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特許7530384（Ｒ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル ４－ブロモベンゼンスルホネート
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-07-30
(45)【発行日】2024-08-07
(54)【発明の名称】（Ｒ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル ４－ブロモベンゼンスルホネート
(51)【国際特許分類】
C07D 303/08 20060101AFI20240731BHJP
C07B 53/00 20060101ALN20240731BHJP
【ＦＩ】
C07D303/08
C07B53/00 G
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2021563661
(86)(22)【出願日】2020-04-29
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-01
(86)【国際出願番号】 US2020030337
(87)【国際公開番号】W WO2020223267
(87)【国際公開日】2020-11-05
【審査請求日】2023-03-20
(31)【優先権主張番号】62/841,419
(32)【優先日】2019-05-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100156982
【弁理士】
【氏名又は名称】秋澤 慈
(72)【発明者】
【氏名】パテル ニティンチャンドラ ディー
【審査官】早乙女 智美
(56)【参考文献】
【文献】特開２００７－２９７３０５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１１－５３０６２１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００４－２６９５００（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００４－５０７４６１（ＪＰ，Ａ）
【文献】MIKLEUSEVIC, A. et al.，Oxazolidinone Synthesis through Halohydrin Dehalogenase-Catalyzed Dynamic Kinetic Resolution，Advanced Synthesis & Catalysis，2015年，357(8)，pp. 1709-1714
【文献】KLUNDER, Janice M. et al.，Arenesulfonate Derivatives of Homochiral Glycidol: Versatile Chiral Building Blocks for Organic Synthesis，Journal of Organic Chemistry，1989年，54(6)，pp. 1295-1304
【文献】飛田 満彦，気体および液体の精製技術（8） 有機溶媒の精製（その1），電気化学，1965年，33，pp. 458-462
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ３０３
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ：
【化1】
【化2】
を含む、方法。
【請求項2】
Ｘがヨードであり、生成物が式：
【化3】
【請求項3】
前記好適な希釈剤／溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
下記工程
（ｉ）メチルアリルアルコール、（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（Ｌ－ＤＩＰＴ）及び溶媒／希釈剤を含む混合物をモレキュラーシーブスと接触させて、第１の無水混合物を得ること；
（ｉｉ）前記第１の無水混合物を冷却すること；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で冷却された無水混合物にＴｉ（Ｏ－ｉＰｒ） 4 を加えて、第２の無水混合物を得ること；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の第２の無水混合物にクメンヒドロペルオキシドを加えて、第１の反応混合物を得ること；
（ｖ）前記第１の反応混合物の内容物を反応させて、ＩＮＴ－１
【化4】
（ｖｉ）工程（ｖ）から得られた混合物を濾過して、ＩＮＴ－１を含む濾液を得ること；
（ｖｉｉ）所望により、工程（ｖｉ）から得られた濾液を亜リン酸トリメチルで処理して、未反応のクメンヒドロペルオキシドをクエンチすること（「クエンチされた濾液」）；
（ｖｉｉｉ）工程（ｖｉ）からの濾液又は工程（ｖｉｉ）の所望によりクエンチされた濾液をトリエチルアミン（Ｅｔ 3 Ｎ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＢｒｓＣｌ）で処理して、第２の反応混合物を得ること；及び
（ｉｘ）前記第２の反応混合物の内容物を反応させて、化合物１を含む混合物を得ること
を更に含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
工程（ｉ）で使用される、水スカベンジャー法のモレキュラーシーブスが４Åモレキュラーシーブスである、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
工程（ｉ）で使用される、水スカベンジャー法の溶媒／希釈剤が塩化メチレン又はトルエンである、請求項４及び５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
（ｘ）工程（ｉｘ）の混合物から化合物１を単離すること
を更に含む、請求項４～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
下記工程
（ｉ）クメンヒドロペルオキシド、及び共沸混合物を形成することが可能な溶媒を含む溶液の共沸蒸留を実施して、第１の無水溶液を得ること；
（ｉｉ）前記第１の無水溶液を冷却すること；
（ｉｉｉ）メチルアリルアルコール、（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（Ｌ－ＤＩＰＴ）、及び共沸混合物を形成することが可能な溶媒を含む溶液の共沸蒸留を実施して、第２の無水溶液を得ること；
（ｉｖ）前記第２の無水溶液を冷却すること；
（ｖ）工程（ｉｖ）で冷却された第２の無水溶液にチタンテトライソプロキシド（Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ） 4 ）を加えること；
（ｖｉ）工程（ｉｉ）からの冷却された第１の溶液を工程（ｖ）からの冷却された第２の無水溶液と合わせて、第１の反応溶液を得ること；
（ｖｉｉ）工程（ｖｉ）からの第１の反応溶液の内容物を反応させて、ＩＮＴ－１
【化5】
（ｖｉｉｉ）所望により、工程（ｖｉｉ）から得られた溶液を亜リン酸トリメチルで処理して、未反応のクメンヒドロペルオキシドをクエンチすること；及び
（ｉｘ）工程（ｖｉｉ）から得られた溶液、又は工程（ｖｉｉｉ）の所望によりクエンチされた溶液をトリエチルアミン（Ｅｔ 3 Ｎ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＢｒｓＣｌ）で処理して、化合物１を含む反応溶液を得ること
を更に含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、（Ｒ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル－４－ブロモベンゼンスルホネート及びそのハロ類似体、これらの化合物を製造するための方法、並びに有機変換を実施する際のそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
化合物（Ｒ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル－４－ニトロベンゼンスルホネート（Ａ）は、以下に示す構造を有し、例えば、米国特許第２０１８１６２８７８号、国際公開第２００５／０３７８１４号、及び欧州特許第１５５３０８８号に記載されているようなより複雑な化学化合物の調製のための出発材料又は中間体として有用である。
しかしながら、化合物Ａは、エネルギーが高く、この化合物が関与する反応には特別な取り扱い及び処理装置が必要である。従って、有機変換を実施するための化合物Ａの低エネルギーの代替物が必要である。
【化1】
【発明の概要】
【0003】
第１の態様（実施形態１）において、本発明は、式Ｉ：
式中、Ｒ1は、クロロ、ブロモ、ヨード又は以下の構造：
を有するブロシレート基であり、アスタリスク（*）は結合点を示す、の化合物
に関する。
【化2】
【化3】
に関する。
【0004】
式Ｉの化合物は、不斉有機変換、例えば、そうでなければ高エネルギー化合物Ａを利用する可能性がある有機変換の出発材料及び中間体として使用することができる。式Ｉの化合物が関与する有機変換は、化合物Ａが関与する同様の有機変換よりも発熱が少ない。従って、式Ｉの化合物は、有機変換を実施するための化合物Ａのより安全な代替物であり、大規模な（商業的）工程での使用により適している。
【0005】
別の実施形態（実施形態２）では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｒ1がブロシレートであり（以下「化合物１」）、以下の構造を有する：
別の実施形態（実施形態３）では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘがヨードであり（以下「化合物２」）、以下の構造を有する：
本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物を製造する方法及び有機変換におけるそれらの使用に関する。
【化4】
【化5】
【0006】
水スカベンジャー法
一実施形態（実施形態４）では、本発明の方法は、化合物１を製造するための方法であって、以下を含む方法に関する：
（ｉ）メチルアリルアルコール、（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（Ｌ－ＤＩＰＴ）及び溶媒／希釈剤を含む混合物をモレキュラーシーブスと接触させて、第１の無水混合物を得ること；
（ｉｉ）前記第１の無水混合物を冷却すること；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で冷却された無水混合物にＴｉ（Ｏ－ｉＰｒ）4を加えて、第２の無水混合物を得ること；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の第２の無水混合物にクメンヒドロペルオキシドを加えて、第１の反応混合物を得ること；
（ｖ）前記第１の反応混合物の内容物を反応させて、ＩＮＴ－１
を含む混合物を得ること；
（ｖｉ）工程（ｖ）から得られた混合物を濾過して、ＩＮＴ－１を含む濾液を得ること；
（ｖｉｉ）所望により、工程（ｖｉ）から得られた濾液を亜リン酸トリメチルで処理して、未反応のクメンヒドロペルオキシドをクエンチすること（「クエンチされた濾液」）；及び
（ｖｉｉｉ）工程（ｖｉ）からの濾液又は工程（ｖｉｉ）の所望によりクエンチされた濾液をトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＢｒｓＣｌ）で処理して、第２の反応混合物を得ること；及び
（ｉｘ）前記第２の反応混合物の内容物を反応させて、化合物１を含む混合物を得ること。
実施形態４などの水スカベンジャーを含む本発明の実施形態は、本明細書では「水スカベンジャー法」とも呼ばれる。
一実施形態（実施形態４）では、本発明の方法は、化合物１を製造するための方法であって、以下を含む方法に関する：
（ｉ）メチルアリルアルコール、（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（Ｌ－ＤＩＰＴ）及び溶媒／希釈剤を含む混合物をモレキュラーシーブスと接触させて、第１の無水混合物を得ること；
（ｉｉ）前記第１の無水混合物を冷却すること；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で冷却された無水混合物にＴｉ（Ｏ－ｉＰｒ）4を加えて、第２の無水混合物を得ること；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の第２の無水混合物にクメンヒドロペルオキシドを加えて、第１の反応混合物を得ること；
（ｖ）前記第１の反応混合物の内容物を反応させて、ＩＮＴ－１
【化6】
（ｖｉ）工程（ｖ）から得られた混合物を濾過して、ＩＮＴ－１を含む濾液を得ること；
（ｖｉｉ）所望により、工程（ｖｉ）から得られた濾液を亜リン酸トリメチルで処理して、未反応のクメンヒドロペルオキシドをクエンチすること（「クエンチされた濾液」）；及び
（ｖｉｉｉ）工程（ｖｉ）からの濾液又は工程（ｖｉｉ）の所望によりクエンチされた濾液をトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＢｒｓＣｌ）で処理して、第２の反応混合物を得ること；及び
（ｉｘ）前記第２の反応混合物の内容物を反応させて、化合物１を含む混合物を得ること。
実施形態４などの水スカベンジャーを含む本発明の実施形態は、本明細書では「水スカベンジャー法」とも呼ばれる。
【0007】
別の実施形態（実施形態５）では、工程（ｉ）で使用される、水スカベンジャー法のモレキュラーシーブスが４Åモレキュラーシーブスである。
別の実施形態（実施形態６）では、工程（ｉ）で使用される、水スカベンジャー法の溶媒／希釈剤が塩化メチレン又はトルエンである。
別の実施形態（実施形態７）では、工程（ｉ）で使用される、水スカベンジャー法の溶媒／希釈剤が塩化メチレン又はトルエンである。
別の実施形態（実施形態８）では、本発明は、
（ｘ）工程（ｉｘ）の混合物から化合物１を単離すること
を更に含む実施形態４～７のいずれか１つに関する。
別の実施形態（実施形態６）では、工程（ｉ）で使用される、水スカベンジャー法の溶媒／希釈剤が塩化メチレン又はトルエンである。
別の実施形態（実施形態７）では、工程（ｉ）で使用される、水スカベンジャー法の溶媒／希釈剤が塩化メチレン又はトルエンである。
別の実施形態（実施形態８）では、本発明は、
（ｘ）工程（ｉｘ）の混合物から化合物１を単離すること
を更に含む実施形態４～７のいずれか１つに関する。
【0008】
別の実施形態（実施形態９）では、本発明は、化合物１を製造するための方法であって、以下を含む方法に関する：
（ｉ）メチルアリルアルコール、（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（Ｌ－ＤＩＰＴ）及び溶媒／希釈剤を含む混合物を４Åモレキュラーシーブスと接触させて、第１の無水混合物を得ること；
（ｉｉ）前記第１の無水混合物を冷却すること；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で冷却された第１の無水混合物にＴｉ（Ｏ－ｉＰｒ）4を加えて、第２の無水混合物を得ること；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の第２の無水混合物にクメンヒドロペルオキシドを加えて、第１の反応混合物を得ること；
（ｖ）前記第１の反応混合物の内容物を反応させて、ＩＮＴ－１
を含む混合物を得ること；
（ｖｉ）工程（ｖ）から得られた混合物を濾過して、ＩＮＴ－１を含む濾液を得ること；
（ｖｉｉ）工程（ｖｉ）から得られた濾液を亜リン酸トリメチルで処理して、未反応のクメンヒドロペルオキシドをクエンチすること（「クエンチされた濾液」）；及び
（ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）のクエンチされた濾液をトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＢｒｓＣｌ）で処理して、第２の反応混合物を得ること；
（ｉｘ）前記第２の反応混合物の内容物を反応させて、化合物１を含む混合物を得ること；及び
（ｘ）工程（ｉｘ）の混合物から化合物１を単離すること。
（ｉ）メチルアリルアルコール、（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（Ｌ－ＤＩＰＴ）及び溶媒／希釈剤を含む混合物を４Åモレキュラーシーブスと接触させて、第１の無水混合物を得ること；
（ｉｉ）前記第１の無水混合物を冷却すること；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で冷却された第１の無水混合物にＴｉ（Ｏ－ｉＰｒ）4を加えて、第２の無水混合物を得ること；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の第２の無水混合物にクメンヒドロペルオキシドを加えて、第１の反応混合物を得ること；
（ｖ）前記第１の反応混合物の内容物を反応させて、ＩＮＴ－１
【化7】
（ｖｉ）工程（ｖ）から得られた混合物を濾過して、ＩＮＴ－１を含む濾液を得ること；
（ｖｉｉ）工程（ｖｉ）から得られた濾液を亜リン酸トリメチルで処理して、未反応のクメンヒドロペルオキシドをクエンチすること（「クエンチされた濾液」）；及び
（ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）のクエンチされた濾液をトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＢｒｓＣｌ）で処理して、第２の反応混合物を得ること；
（ｉｘ）前記第２の反応混合物の内容物を反応させて、化合物１を含む混合物を得ること；及び
（ｘ）工程（ｉｘ）の混合物から化合物１を単離すること。
【0009】
共沸蒸留法
更に別の実施形態（実施形態１０）では、本発明の方法は、化合物１を製造するための方法であって、以下を含む方法に関する：
（ｉ）クメンヒドロペルオキシド、及び共沸混合物を形成することが可能な溶媒を含む溶液の共沸蒸留を実施して、第１の無水溶液を得ること；
（ｉｉ）前記第１の無水溶液を冷却すること；
（ｉｉｉ）メチルアリルアルコール、（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（Ｌ－ＤＩＰＴ）、及び共沸混合物を形成することが可能な溶媒を含む溶液の共沸蒸留を実施して、第２の無水溶液を得ること；
（ｉｖ）前記第２の無水溶液を冷却すること；
（ｖ）工程（ｉｖ）で冷却された第２の無水溶液にチタンテトライソプロキシド（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｘｉｄｅ）（Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）4）を加えること；
（ｖｉ）工程（ｉｉ）からの冷却された第１の溶液を工程（ｖ）からの冷却された第２の無水溶液と合わせて、第１の反応溶液を得ること；
（ｖｉｉ）工程（ｖｉ）からの第１の反応溶液の内容物を反応させて、ＩＮＴ－１を含む溶液を得ること；
（ｖｉｉｉ）所望により、工程（ｖｉｉ）から得られた溶液を亜リン酸トリメチルで処理して、未反応のクメンヒドロペルオキシドをクエンチすること；及び
（ｉｘ）工程（ｖｉｉ）から得られた溶液、又は工程（ｖｉｉｉ）の所望によりクエンチされた溶液をトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＢｒｓＣｌ）で処理して、化合物１を含む反応溶液を得ること。
実施形態１０などの共沸蒸留を含む本発明の実施形態は、本明細書では「共沸蒸留法」とも呼ばれる。
更に別の実施形態（実施形態１０）では、本発明の方法は、化合物１を製造するための方法であって、以下を含む方法に関する：
（ｉ）クメンヒドロペルオキシド、及び共沸混合物を形成することが可能な溶媒を含む溶液の共沸蒸留を実施して、第１の無水溶液を得ること；
（ｉｉ）前記第１の無水溶液を冷却すること；
（ｉｉｉ）メチルアリルアルコール、（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（Ｌ－ＤＩＰＴ）、及び共沸混合物を形成することが可能な溶媒を含む溶液の共沸蒸留を実施して、第２の無水溶液を得ること；
（ｉｖ）前記第２の無水溶液を冷却すること；
（ｖ）工程（ｉｖ）で冷却された第２の無水溶液にチタンテトライソプロキシド（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｘｉｄｅ）（Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）4）を加えること；
（ｖｉ）工程（ｉｉ）からの冷却された第１の溶液を工程（ｖ）からの冷却された第２の無水溶液と合わせて、第１の反応溶液を得ること；
（ｖｉｉ）工程（ｖｉ）からの第１の反応溶液の内容物を反応させて、ＩＮＴ－１を含む溶液を得ること；
（ｖｉｉｉ）所望により、工程（ｖｉｉ）から得られた溶液を亜リン酸トリメチルで処理して、未反応のクメンヒドロペルオキシドをクエンチすること；及び
（ｉｘ）工程（ｖｉｉ）から得られた溶液、又は工程（ｖｉｉｉ）の所望によりクエンチされた溶液をトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＢｒｓＣｌ）で処理して、化合物１を含む反応溶液を得ること。
実施形態１０などの共沸蒸留を含む本発明の実施形態は、本明細書では「共沸蒸留法」とも呼ばれる。
【0010】
別の実施形態（実施形態１１）では、共沸混合物を形成することが可能な、工程（ｉ）及び工程（ｉｉｉ）で使用される、共沸蒸留法の溶媒が塩化メチレン又はトルエンである。
別の実施形態（実施形態１２）では、本発明は、
（ｘ）工程（ｉｘ）の反応溶液から化合物１を単離すること
を更に含む、実施形態１０又は１１に関する。
別の実施形態（実施形態１２）では、本発明は、
（ｘ）工程（ｉｘ）の反応溶液から化合物１を単離すること
を更に含む、実施形態１０又は１１に関する。
【0011】
別の実施形態では、（実施形態１３）、本発明の方法は、化合物１を製造するための方法であって、以下を含む方法に関する：
（ｉ）クメンヒドロペルオキシド及び塩化メチレンを含む溶液の共沸蒸留を実施して、第１の無水溶液を得ること；
（ｉｉ）前記第１の無水溶液を冷却すること；
（ｉｉｉ）メチルアリルアルコール、（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（Ｌ－ＤＩＰＴ）、及び塩化メチレンを含む溶液の共沸蒸留を実施して、第２の無水溶液を得ること；
（ｉｖ）前記第２の無水溶液を冷却すること；
（ｖ）工程（ｉｖ）で冷却された第２の無水溶液にチタンテトライソプロキシド（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｘｉｄｅ）（Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）4）を加えること；
（ｖｉ）工程（ｉｉ）からの冷却された第１の無水溶液を工程（ｖ）からの冷却された第２の無水溶液と合わせて、第１の反応溶液を得ること；
（ｖｉｉ）工程（ｖｉ）からの第１の反応溶液の内容物を反応させて、ＩＮＴ－１を含む溶液を得ること；
（ｖｉｉｉ）所望により、工程（ｖｉｉ）から得られた溶液を亜リン酸トリメチルで処理して、未反応のクメンヒドロペルオキシドをクエンチすること；
（ｉｘ）工程（ｖｉｉ）から得られた溶液、又は工程（ｖｉｉｉ）の所望によりクエンチされた溶液をトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＢｒｓＣｌ）で処理して、化合物１を含む混合物を得ること；及び
（ｘ）工程（ｉｘ）の混合物から化合物１を単離すること。
（ｉ）クメンヒドロペルオキシド及び塩化メチレンを含む溶液の共沸蒸留を実施して、第１の無水溶液を得ること；
（ｉｉ）前記第１の無水溶液を冷却すること；
（ｉｉｉ）メチルアリルアルコール、（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（Ｌ－ＤＩＰＴ）、及び塩化メチレンを含む溶液の共沸蒸留を実施して、第２の無水溶液を得ること；
（ｉｖ）前記第２の無水溶液を冷却すること；
（ｖ）工程（ｉｖ）で冷却された第２の無水溶液にチタンテトライソプロキシド（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｘｉｄｅ）（Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）4）を加えること；
（ｖｉ）工程（ｉｉ）からの冷却された第１の無水溶液を工程（ｖ）からの冷却された第２の無水溶液と合わせて、第１の反応溶液を得ること；
（ｖｉｉ）工程（ｖｉ）からの第１の反応溶液の内容物を反応させて、ＩＮＴ－１を含む溶液を得ること；
（ｖｉｉｉ）所望により、工程（ｖｉｉ）から得られた溶液を亜リン酸トリメチルで処理して、未反応のクメンヒドロペルオキシドをクエンチすること；
（ｉｘ）工程（ｖｉｉ）から得られた溶液、又は工程（ｖｉｉｉ）の所望によりクエンチされた溶液をトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＢｒｓＣｌ）で処理して、化合物１を含む混合物を得ること；及び
（ｘ）工程（ｉｘ）の混合物から化合物１を単離すること。
【0012】
別の実施形態（実施形態１４）では、本発明の方法は、Ｒ1がクロロ、ブロモ又はヨードである式Ｉの化合物を製造するための方法であって、以下を含む方法に関する：
化合物１をテトラエチルアンモニウムハリド（ＴＥＡＸ）と反応させて、Ｘ（ハリド）がクロリド、ブロミド又はヨージドである式Ｉの化合物を得ること
ここで、Ｘは、クロリド、ブロミド又はヨージドである。
別の実施形態（実施形態１５）では、本発明は、ＸがＩ（ヨード）である実施形態１４の方法に関する。
本発明の追加の実施形態は、以下の発明の詳細な説明及び実施例に記載されている。
化合物１をテトラエチルアンモニウムハリド（ＴＥＡＸ）と反応させて、Ｘ（ハリド）がクロリド、ブロミド又はヨージドである式Ｉの化合物を得ること
【化8】
別の実施形態（実施形態１５）では、本発明は、ＸがＩ（ヨード）である実施形態１４の方法に関する。
本発明の追加の実施形態は、以下の発明の詳細な説明及び実施例に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【0013】
略語：
【表1】
【0014】
上記のように、本発明は、式Ｉの化合物及びそのような化合物を製造及び使用するための方法に関する。本発明は、化合物Ａを使用する方法のより安全で低エネルギーの代替物の必要性から生じる。出願人は、化合物Ａを使用する有機変換の代わりに使用できることを見出した。有利には、式Ｉの化合物が関与する反応は、化合物Ａが関与する反応よりも発熱が少ない。従って、化合物１を使用する有機変換は、商業規模の工程により適している。
【0015】
化合物Ａを製造する方法は、一般に、エポキシ化工程中に存在する可能性のある水を除去するためにモレキュラーシーブスを使用する必要がある。例えば、国際公開第２００５／０３７８１４Ａ１号、欧州特許第１５５３０８８Ａ１号、及び米国公開特許第２０１８１６２８７８号を参照。水スカベンジャーとしてのモレキュラーシーブスの使用は、本明細書で水スカベンジング法と呼ばれる化合物１を調製するために使用することができる。この方法はスキーム１に示す。
【化9】
【0016】
スキーム１に示されるように、メチルアリルアルコール（１モル当量）をジクロロメタン希釈剤中、無水条件下及び低温、例えば、－１５℃～０℃で過剰なクメンヒドロペルオキシド（約１．９モル当量）と反応させて、ＩＮＴ－１及び水（示していない）を形成する。スキーム１に示されるように、この反応は、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド及び（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピルからｉｎ ｓｉｔｕで形成される触媒（約０．０６モル当量）の存在下で実施される。この触媒は、反応混合物中に存在する可能性のある水と反応し、触媒を不活性にする。従って、ＩＮＴ－１を形成するための反応は又、反応工程中に低含水量を維持するのに十分な量、例えば、液体希釈剤中１００ｐｐｍ未満又は約６０ｐｐｍ(60 about ppm)の４Åモレキュラーシーブスの存在下で実施される。反応は、ＩＮＴ－１を形成するのに十分な時間及び十分な温度で実施される。次に、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過して、モレキュラーシーブスを除去する。ＩＮＴ－１を含有する濾液を冷却し（例えば、－１５℃～－５℃）、亜リン酸トリメチル（約１モル当量）で処理して、未反応のクメンヒドロペルオキシドをクエンチする。次に、冷却（クエンチ）された濾液を４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（１モル当量）、トリメチルアミン（約１.２モル当量）、及び４－ジメチルアミノピリジン（約０.０５９モル当量）で処理し、実質的にすべての４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリドを反応させるのに十分な時間（例えば、６時間）及び十分な温度（例えば、－５℃）で撹拌して、化合物１を得る。次に、化合物１は、実施例節に記載されているか又は当業者に公知の手順を用いて、反応混合物から単離することができる。
【0017】
化合物１を製造するための代替方法（本明細書では共沸蒸留法として記載）は、モレキュラーシーブスを必要とせず、有利には、モレキュラーシーブススカベンジャー法で上記に論じた濾過工程を回避する。出願人は、水スカベンジャーに頼る代わりに、ＩＮＴ－１の形成中に発生又は存在する水を共沸蒸留によって除去できることを見出した。共沸蒸留法に従って化合物１を製造するための限定されない実施形態がスキーム２に示されている。
【化10】
【0018】
スキーム２に示されるように、ジクロロメタン中のメチルアリルアルコール（１モル当量）、（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（０．０６モル当量）の溶液を蒸留して、含水量が６０ｐｐｍ未満になるまで水を除去する。次に、反応器の内容物を０～－１５℃に冷却し、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4（０．０５モル当量）で処理する。別の反応器で、ジクロロメタン中のＣＨＰ（１．１モル当量）の溶液を蒸留して、ジクロロメタンの共沸蒸留によって水を除去する。次に。ＣＨＰ溶液を－１５℃に冷却し、メチルアリルアルコールが入った反応器にゆっくりと加える。反応は、実質的にすべてのメチルアリルアルコールを反応させるのに十分な時間（例えば、２４時間）及び十分な温度（例えば、－１５℃～－５℃）で進行させる。反応器の内容物を冷却し（例えば、－１５℃）、亜リン酸トリメチル（０．４５モル当量）で処理して、未反応のクメンヒドロペルオキシドをクエンチする。更に、クエンチされた溶液を低温（－１５℃～－５℃）でトリエチルアミン（１．１モル当量）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０５モル当量）及び４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．９５モル当量）で処理し、実質的にすべての４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリドを反応させるのに十分な時間（例えば、２～６時間）及び十分な温度（例えば、－５℃）で撹拌して、化合物１を得る。次に、化合物１は、実施例節に記載されているか又は当業者に公知の手順を用いて、反応混合物から単離することができる。一実施形態では、化合物１は、ｎ－ブタノール及びヘプタンから結晶化される。
【0019】
化合物１の使用方法
本発明は又、化合物１を有機変換のための試薬として使用する方法に関する。限定されない例には、例えば、米国特許第２０１８１６２８７８号、国際公開第２００５／０３７８１４号、及び欧州特許第１５５３０８８号に記載されているように、化合物１が化合物Ａの代替物（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ／ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）として使用されるものが含まれる。
本発明は又、化合物１を有機変換のための試薬として使用する方法に関する。限定されない例には、例えば、米国特許第２０１８１６２８７８号、国際公開第２００５／０３７８１４号、及び欧州特許第１５５３０８８号に記載されているように、化合物１が化合物Ａの代替物（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ／ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）として使用されるものが含まれる。
【0020】
化合物１を使用して有機変換を実施するための限定されない方法を以下に化合物２を調製するためのスキーム３において示す。
ここで、ＴＥＡＩはテトラエチルアンモニウムヨージドである。
【化11】
ここで、ＴＥＡＩはテトラエチルアンモニウムヨージドである。
【実施例】
【0021】
実施例１
化合物１の調製（方法Ａ）
機械撹拌器、熱電対及び窒素入口を備えたマルチネック１Ｌジャケット付き反応器にモレキュラーシーブス（４Å）粉末（４０．０ｇ）を投入する。反応器の排気及び窒素再充填を３回行う。ジクロロメタン（４００ｍＬ）を反応器に投入し、続いて、メチルアリルアルコール（４０．０ｇ、５５５．０ミリモル）及び（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（６．９５５ｍＬ、３３．２８ミリモル、６．０モル％）を投入する。得られた混合物を－１５℃に冷却し、－１５℃でチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（８．２１ｍＬ、２８．０ミリモル、５．０モル％）で処理し、更に０．５時間撹拌する。９０％工業用クメンヒドロペルオキシド（１９４．６． １０５４．０ミリモル、１．９当量）を－１５℃～－５℃で反応器に滴下し、０℃で２４時間撹拌する。反応混合物をセライト（登録商標）のショートパッドで濾過し、亜リン酸トリメチル（６５．４ｍＬ、５５５．０ミリモル、１．０当量）を－１５℃～－５℃で濾液に滴下して、過剰なクメンヒドロペルオキシドをクエンチする。クエンチされた濾液反応体をトリエチルアミン（９２．７９ｍＬ、６６６．０ミリモル、１．２当量）、４－ジメチルアミノピリジン（４．０６ｇ、３３．０ミリモル、６．０モル％）で処理し、続いて、ジクロロメタン（３２０ｍＬ）中の４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（１４１．７５ｇ、５５５．０ミリモル、１．０当量）の溶液の滴加を－１５℃～－５℃で行う。反応器の内容物を－５℃で更に６時間維持した後、ＨＰＬＣ分析で＞９７％の変換が示される。反応混合物を、１３％酒石酸水溶液（４６０ｇ、４００．０ミリモル、０．７２当量）、７％重炭酸ナトリウム水溶液（４３１．０ｇ、３６９．０ミリモル、０．６６当量）、次いで、飽和ブライン水溶液（２７０．０ｇ、１１９８．０ミリモル、２．１５当量）でこの順に洗浄する。得られた有機層を硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得る（３７５．０ｇ）。粗生成物を、ヘキサン中２０％～５０％ＥｔＯＡｃで溶出することによるシリカゲルパッド濾過（３３５ｇ）により精製する。合わせた生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３２７ｇの透明な油状物を得、これに、ヘキサン（１５０ｍＬ）を加える。得られた混合物を５００ｍＬマルチネックジャケット付き反応器へ移し、－２℃に冷却し、０℃で２０時間撹拌して、白色のスラリーを得る。固体を濾取し、ヘキサン（５０ｍＬ）ですすぎ、続いて、窒素流を用いて周囲温度で真空乾燥を行い、化合物１を白色の固体として得（収量：７８．０ｇ、４６．０％）、ＨＰＬＣ面積純度は＞９９％である。光学純度：９６．０％ｅ．ｅ．（鏡像体過剰率）（Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ－３、９４％ヘプタン及び６％ＩＰＡ）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）：δ１３４．８，１３２．７，１２９．４，１２９．３，７３．５，５４．２，５１．７，１７．９．
化合物１の調製（方法Ａ）
機械撹拌器、熱電対及び窒素入口を備えたマルチネック１Ｌジャケット付き反応器にモレキュラーシーブス（４Å）粉末（４０．０ｇ）を投入する。反応器の排気及び窒素再充填を３回行う。ジクロロメタン（４００ｍＬ）を反応器に投入し、続いて、メチルアリルアルコール（４０．０ｇ、５５５．０ミリモル）及び（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（６．９５５ｍＬ、３３．２８ミリモル、６．０モル％）を投入する。得られた混合物を－１５℃に冷却し、－１５℃でチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（８．２１ｍＬ、２８．０ミリモル、５．０モル％）で処理し、更に０．５時間撹拌する。９０％工業用クメンヒドロペルオキシド（１９４．６． １０５４．０ミリモル、１．９当量）を－１５℃～－５℃で反応器に滴下し、０℃で２４時間撹拌する。反応混合物をセライト（登録商標）のショートパッドで濾過し、亜リン酸トリメチル（６５．４ｍＬ、５５５．０ミリモル、１．０当量）を－１５℃～－５℃で濾液に滴下して、過剰なクメンヒドロペルオキシドをクエンチする。クエンチされた濾液反応体をトリエチルアミン（９２．７９ｍＬ、６６６．０ミリモル、１．２当量）、４－ジメチルアミノピリジン（４．０６ｇ、３３．０ミリモル、６．０モル％）で処理し、続いて、ジクロロメタン（３２０ｍＬ）中の４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（１４１．７５ｇ、５５５．０ミリモル、１．０当量）の溶液の滴加を－１５℃～－５℃で行う。反応器の内容物を－５℃で更に６時間維持した後、ＨＰＬＣ分析で＞９７％の変換が示される。反応混合物を、１３％酒石酸水溶液（４６０ｇ、４００．０ミリモル、０．７２当量）、７％重炭酸ナトリウム水溶液（４３１．０ｇ、３６９．０ミリモル、０．６６当量）、次いで、飽和ブライン水溶液（２７０．０ｇ、１１９８．０ミリモル、２．１５当量）でこの順に洗浄する。得られた有機層を硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得る（３７５．０ｇ）。粗生成物を、ヘキサン中２０％～５０％ＥｔＯＡｃで溶出することによるシリカゲルパッド濾過（３３５ｇ）により精製する。合わせた生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３２７ｇの透明な油状物を得、これに、ヘキサン（１５０ｍＬ）を加える。得られた混合物を５００ｍＬマルチネックジャケット付き反応器へ移し、－２℃に冷却し、０℃で２０時間撹拌して、白色のスラリーを得る。固体を濾取し、ヘキサン（５０ｍＬ）ですすぎ、続いて、窒素流を用いて周囲温度で真空乾燥を行い、化合物１を白色の固体として得（収量：７８．０ｇ、４６．０％）、ＨＰＬＣ面積純度は＞９９％である。光学純度：９６．０％ｅ．ｅ．（鏡像体過剰率）（Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ－３、９４％ヘプタン及び６％ＩＰＡ）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）：δ１３４．８，１３２．７，１２９．４，１２９．３，７３．５，５４．２，５１．７，１７．９．
【0022】
実施例２
化合物１の調製（方法Ｂ）
反応器１：熱電対、機械撹拌、コンデンサー及び窒素入口を備えた三ツ口２Ｌジャケット付き反応器１（反応器１）に、８０％の工業等級クメンヒドロペルオキシド（ＣＨＰ）溶液（２１１．８． １．１１モル、１．１当量）、続いて、ジクロロメタン（１７４１ｇ）を投入する。ジャケット温度を３５℃に上げ、内部温度を１５℃～２５℃に保ちながらジクロロメタンを減圧下で蒸留して、バッチ容量を約５３０ｍＬに調整する。追加のジクロロメタン（１３０６ｇ）を反応器１に投入し、蒸留を上記条件でバッチ容量約５３０ｍＬまで続ける。
反応器（２）：別の反応器（反応器２）（反応器１と同様のサイズ及びセットアップ）に、メチルアリルアルコール（７２．４４ｇ、１．０モル）、（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（１４．４４ｇ、０．０６モル、６．０モル％）及びジクロロメタン（１７４２ｇ）を投入する。ジャケット温度を３５℃に上げ、内部温度を１５℃～２５℃に保ちながらジクロロメタンを減圧下で蒸留して、バッチ容量を約４３０ｍＬに調整する。追加のジクロロメタン（１３０６ｇ）を反応器に投入し、蒸留を上記条件でバッチ容量約４３０ｍＬまで続けて、混合物の含水量を６０ｐｐｍ未満にする（カール・フィッシャー滴定により確認）。反応器の内容物を２℃～－１５℃に冷却し、温度を－５℃未満に保ちながらチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１２．９２ｇ、０．０５モル、５．０モル％）を投入する。得られた混合物を更に１５分間撹拌し、１５℃に冷却する。
反応器１からのＣＨＰ溶液を冷却し（－１５℃）、内部温度を－５℃未満に保ちながら反応器２にゆっくりと加える。反応混合物を更に１８時間撹拌した後、ＧＣ分析でエポキシドアルコール（（Ｓ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）メタノール）（ＩＮＴ－１）への変換＞９３％が示される。
化合物１の調製（方法Ｂ）
反応器１：熱電対、機械撹拌、コンデンサー及び窒素入口を備えた三ツ口２Ｌジャケット付き反応器１（反応器１）に、８０％の工業等級クメンヒドロペルオキシド（ＣＨＰ）溶液（２１１．８． １．１１モル、１．１当量）、続いて、ジクロロメタン（１７４１ｇ）を投入する。ジャケット温度を３５℃に上げ、内部温度を１５℃～２５℃に保ちながらジクロロメタンを減圧下で蒸留して、バッチ容量を約５３０ｍＬに調整する。追加のジクロロメタン（１３０６ｇ）を反応器１に投入し、蒸留を上記条件でバッチ容量約５３０ｍＬまで続ける。
反応器（２）：別の反応器（反応器２）（反応器１と同様のサイズ及びセットアップ）に、メチルアリルアルコール（７２．４４ｇ、１．０モル）、（＋）－Ｌ－酒石酸ジイソプロピル（１４．４４ｇ、０．０６モル、６．０モル％）及びジクロロメタン（１７４２ｇ）を投入する。ジャケット温度を３５℃に上げ、内部温度を１５℃～２５℃に保ちながらジクロロメタンを減圧下で蒸留して、バッチ容量を約４３０ｍＬに調整する。追加のジクロロメタン（１３０６ｇ）を反応器に投入し、蒸留を上記条件でバッチ容量約４３０ｍＬまで続けて、混合物の含水量を６０ｐｐｍ未満にする（カール・フィッシャー滴定により確認）。反応器の内容物を２℃～－１５℃に冷却し、温度を－５℃未満に保ちながらチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１２．９２ｇ、０．０５モル、５．０モル％）を投入する。得られた混合物を更に１５分間撹拌し、１５℃に冷却する。
反応器１からのＣＨＰ溶液を冷却し（－１５℃）、内部温度を－５℃未満に保ちながら反応器２にゆっくりと加える。反応混合物を更に１８時間撹拌した後、ＧＣ分析でエポキシドアルコール（（Ｓ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）メタノール）（ＩＮＴ－１）への変換＞９３％が示される。
【0023】
ＩＮＴ－１を含有する反応混合物を－１５℃に冷却し、－１５℃～－５℃で亜リン酸トリメチル（５５．８３ｇ、０．４５モル、０．４５当量）で滴下処理して、過剰なＣＨＰをクエンチする。トリエチルアミン（１１１．６ｇ、１．１モル、１．１当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（６．５８ｇ、０．０５モル、６．０モル％）を、クエンチした混合物に投入する。反応器の内容物を－１５℃～－５℃の温度で維持し、ジクロロメタン（６９５ｇ）中の４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（２３８．０ｇ、０．９１モル、０．９１当量）で滴下処理する。ＨＰＬＣ分析で４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリドの消費が＞９９％に示されるまで反応器の内容物を－５℃で２～６時間撹拌する。反応混合物を、１３％酒石酸水溶液（７５４ｇ、０．６６モル、０．６５当量）、７％重炭酸ナトリウム水溶液（７０６ｇ、０．６モル、０．６当量）、次いで、飽和ブライン水溶液（３７１ｇ、０．６３モル、０．６３当量）でこの順に洗浄する。得られたジクロロメタン層を減圧下で蒸留し、蒸留の最初の部分では内部温度を２０℃～２５℃に維持し、真空を上げながら３０℃にゆっくりと上げて、橙色の油状物を得る（５１０．０ｇ）。ヘプタン（１８１ｇ）を粗油状物に加え、内部温度を２５℃未満に保ちながら蒸留を減圧下で続けて暗褐色の油状物を得、これを研磨濾過し、清浄な２Ｌ反応器（反応器３）に移す。
【0024】
反応器３．第３の反応器（反応器３）に、真上からの暗褐色の油状物、ｎ－ブタノール（３８９ｇ）、及びヘプタン（５８４ｇ）を投入する。反応器の内容物を２０℃に冷却し、化合物１の純粋な種晶（１～２質量％）（例えば、実施例１から得たもの）を播種し、２０℃で３～４時間撹拌し、４時間かけて０℃に冷却し、０℃で１８時間保持する。固体を吸引濾過により収集し、湿潤ケークをｎ－ブタノール（９８ｇ）及びヘプタン（３８９ｇ）の混合物、続いて、ヘプタン（４８６ｇ）で洗浄する。湿潤固体を真空下２０℃で乾燥させて、化合物１を白色の固体として得（収量：１６０ｇ、５１．９％）、ＨＰＬＣ面積純度は＞９９％である。光学純度：９８．２％ｅ．ｅ．（鏡像体過剰率）（Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ－３、９４％ヘプタン及び６％ＩＰＡ）。
【0025】
実施例３
デラマニドの調製
化合物１は、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）の治療に有用な化合物であるデラマニドを調製するために使用される。以下に示すように、化合物１を２－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールを反応させて、中間体（Ｓ）－２－ブロモ－１－（（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールを得る。次に、ＥＰ１５５３０８８に記載され、以下に示すように、この中間体を使用して、デラマニドを調製する。
デラマニドの調製
化合物１は、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）の治療に有用な化合物であるデラマニドを調製するために使用される。以下に示すように、化合物１を２－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールを反応させて、中間体（Ｓ）－２－ブロモ－１－（（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールを得る。次に、ＥＰ１５５３０８８に記載され、以下に示すように、この中間体を使用して、デラマニドを調製する。
【化12】
【0026】
（Ｓ）－２－ブロモ－１－（（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールの調製：
２－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（０．５ｇ、２．６１ミリモル、１当量）、化合物１（０．９２ｇ、２．９９５ミリモル、１．１５当量）、Ｋ2ＣＯ3（１．０８ｇ、７．８１ミリモル、３．０当量）、及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）を窒素下で５０ｍＬ丸底フラスコに投入し、窒素下で５５℃に１２時間加熱する。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌの冷溶液（８ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈する。得られた混合物をフリット漏斗に通して、２層を得る。上部の有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、得られた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾液を減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃ；１００％ＥｔＯＡｃ中Ｒf０．６７）を使用して精製して、（Ｓ）－２－ブロモ－１－（（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールを６０％収率（０．４１０ｇ、１．５７ミリモル）で淡黄色の油状物として得、これを冷却すると固化してベージュ色の固体が得られる。上記のように、この生成物は、欧州特許第１５５３０８８号に記載されるように、デラミニド（ｄｅｌａｍｉｎｉｄ）を調製するために使用することができる。
２－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（０．５ｇ、２．６１ミリモル、１当量）、化合物１（０．９２ｇ、２．９９５ミリモル、１．１５当量）、Ｋ2ＣＯ3（１．０８ｇ、７．８１ミリモル、３．０当量）、及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）を窒素下で５０ｍＬ丸底フラスコに投入し、窒素下で５５℃に１２時間加熱する。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌの冷溶液（８ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈する。得られた混合物をフリット漏斗に通して、２層を得る。上部の有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、得られた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾液を減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃ；１００％ＥｔＯＡｃ中Ｒf０．６７）を使用して精製して、（Ｓ）－２－ブロモ－１－（（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールを６０％収率（０．４１０ｇ、１．５７ミリモル）で淡黄色の油状物として得、これを冷却すると固化してベージュ色の固体が得られる。上記のように、この生成物は、欧州特許第１５５３０８８号に記載されるように、デラミニド（ｄｅｌａｍｉｎｉｄ）を調製するために使用することができる。
【0027】
実施例４
（Ｒ）－２－（ヨードメチル）－２－メチルオキシラン（化合物２）の調製
（Ｒ）－２－（ヨードメチル）－２－メチルオキシラン（化合物２）の調製
【化13】
【0028】
テトラエチルアンモニウムヨージド（ＴＥＡＩ）（４．６ｇ、１７．９１ミリモル、１１０モル％）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３．３ｍＬ）を、撹拌子及び窒素ラインを備えた三ツ口丸底フラスコに投入する。得られた混合物を５℃に冷却し、内部温度を１２℃未満に保ちながらＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．８ｍＬ）中の化合物１（５．０ｇ、１６．３ミリモル、１．０当量）の溶液を投入する。得られた混合物を２０℃～３０℃で更に２４時間撹拌した後、ＨＰＬＣで＞９８％の変換が示される。粗生成物（化合物２）は、次の工程のためにそれ以上精製せずにそのまま使用する。
【0029】
実施例５
（Ｓ）－２－ブロモ－１－（（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールの調製の代替法
実施例３に記載されたものと同様の方法で、化合物２を使用して、（Ｓ）－２－ブロモ－１－（（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールを調製することができる。
（Ｓ）－２－ブロモ－１－（（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールの調製の代替法
実施例３に記載されたものと同様の方法で、化合物２を使用して、（Ｓ）－２－ブロモ－１－（（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールを調製することができる。
【化14】
【0030】
２－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（０．７３４ｇ、３．８３ミリモル、１当量）、実施例４からの化合物２の粗混合物（ＤＭＦ中９質量％で９．７ｇ、４．４ミリモル、１．１５当量）、Ｋ2ＣＯ3（１．５９ｇ、１１．５ミリモル、３．０当量）、及びＤＭＦ（４．０ｍＬ）を窒素雰囲気下で５０ｍＬ丸底フラスコに投入し、４５℃に１２時間加熱する。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）の冷溶液でクエンチし、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈する。上部の有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、得られた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾液を減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃ；１００％ＥｔＯＡｃ中Ｒf０．６７）を使用して精製して、（Ｓ）－２－ブロモ－１－（（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル）－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールを７０％収率（０．７ｇ、２．６８ミリモル）で淡黄色の油状物として得、これを冷却すると固化してベージュ色の固体が得られる。上記の実施例３に記載されているように、この生成物は、欧州特許第１５５３０８８号に記載されるように、デラミニド（ｄｅｌａｍｉｎｉｄ）を調製するために使用することができる。