特許7531492細菌感染症の処置および予防のためのオキソピリド［１，２－ａ］ピリミジン化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-01
(45)【発行日】2024-08-09
(54)【発明の名称】細菌感染症の処置および予防のためのオキソピリド［１，２－ａ］ピリミジン化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20240802BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240802BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240802BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20240802BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240802BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 311
C07D519/00 CSP
A61K31/519
A61P31/04
A61K31/5383
A61K31/5377
【請求項の数】
16
(21)【出願番号】P 2021534990
(86)(22)【出願日】2019-12-19
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-10
(86)【国際出願番号】 EP2019086151
(87)【国際公開番号】W WO2020127624
(87)【国際公開日】2020-06-25
【審査請求日】2022-12-16
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2018/122365
(32)【優先日】2018-12-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100188374
【弁理士】
【氏名又は名称】一宮 維幸
(72)【発明者】
【氏名】デイ，ファビアン
(72)【発明者】
【氏名】ディーン，シヤオ
(72)【発明者】
【氏名】フー，イミン
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ヨーンチエン
(72)【発明者】
【氏名】シェン，ホーン
(72)【発明者】
【氏名】シー，ホウグワーン
(72)【発明者】
【氏名】タン，シュエフェイ
(72)【発明者】
【氏名】ジョウ，チェンガーン
(72)【発明者】
【氏名】ジョウ，ミーンウエイ
【審査官】三須 大樹
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１８／１７８０４１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１５－５２８５０２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００３－０１２６７０（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物であって、【化1】
Ｒ１が、Ｈ；（Ｃ１～６アルキル）２アミノＣ１～６アルキル；Ｃ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキル；Ｃ１～６アルキル；Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルＣ１～６アルキル；モルホリニル；モルホリニルＣ１～６アルキルまたはピロリジニルＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２が、（（Ｃ１～６アルキル）２アミノ）Ｃ１～６アルキルハロピロリジニル；（（Ｃ１～６アルキル）２アミノ）Ｃ１～６アルキルピロリジニル；（Ｃ１～６アルキル）２アミノ；（Ｃ１～６アルキル）２アミノピロリジニル；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノ；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル；Ｃ３～７シクロアルキル；Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；シアノ；ハロＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノ；ハロＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；ハロＣ１～６アルキルピラゾリル；ハロピロリジニル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル；モルホリニル；フェニルピロリジニル、もしくはピロリジニルであり、
Ｒ３が、Ｈもしくはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈもしくはハロゲンであり、
Ｒ５が、Ｈもしくはハロゲンであり、
Ｒ６が、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｒ１が、Ｈ；ジメチルアミノメチル；メトキシ；メトキシエチル（メチル）アミノメチル；メチル；メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルメチル；モルホリニル；モルホリニルメチル、もしくはピロリジニルメチルであり、Ｒ２が、（ジメチルアミノ）メチル（ジフルオロ）ピロリジニル；（ジメチルアミノ）メチル（フルオロ）ピロリジニル；ジメチルアミノ）メチルピロリジニル；シアノ；シクロプロピル；シクロプロピル（メチル）アミノメチルピロリジニル；ジフルオロエチル（メチル）アミノメチルピロリジニル；ジフルオロピロリジニル；ジメチルアミノ；ジメチルアミノピロリジニル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル；メトキシエチル（メチル）アミノ；メトキシエチル（メチル）アミノメチルピロリジニル；メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル；モルホリニル；フェニルピロリジニル；ピロリジニル；トリフルオロエチル（メチル）アミノ、もしくはトリフルオロメチルピラゾリルであり、
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、もしくはフルオロであり、
Ｒ４が、Ｈ、クロロ、もしくはフルオロであり、
Ｒ５が、Ｈもしくはフルオロであり、
Ｒ６が、メチルもしくはエチルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、請求項１の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ２が、Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルもしくは（Ｃ１～６アルキル）２アミノである、請求項１もしくは３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ２が、メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルもしくはジメチルアミノである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルもしくは（Ｃ１～６アルキル）２アミノであり、
Ｒ３が、Ｈもしくはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈもしくはハロゲンであり、
Ｒ５が、Ｈもしくはハロゲンであり、
Ｒ６が、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルもしくはジメチルアミノであり、
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、もしくはフルオロであり、
Ｒ４が、Ｈ、クロロ、もしくはフルオロであり、
Ｒ５が、Ｈもしくはフルオロであり、
Ｒ６が、メチルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、請求項６に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メトキシ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－ピロリジン－１－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［５，６－ジフルオロ－４－（５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－モルホリノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－モルホリノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（ジメチルアミノ）－６，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（６，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－モルホリノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－モルホリノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－９－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－（ピロリジン－１－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－９－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（６－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（ジメチルアミノ）－５，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－４－（３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（３－（（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（３－（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－（３－フェニルピロリジン－１－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
（Ｓ）－７－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
（Ｒ）－７－（４－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－４－（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸とギ酸の化合物；
７－［８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－４－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－４－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
８－［８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－４－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［５，６－ジフルオロ－４－（５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－［［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］メチル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－９－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－ピロリジン－１－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－［（５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル）メチル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；および
７－［４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
式（Ｉｉ）、【化2】
【請求項10】
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項11】
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、治療的に不活性な担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項12】
ＤＮＡジャイレースまたはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての使用のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項13】
ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての使用のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項14】
細菌感染症の処置または予防のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項15】
細菌感染症の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項16】
非ヒト哺乳動物における細菌感染症の処置または予防のための方法であって、有効量の請求項１～８のいずれか一項で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、哺乳動物の処置および／または予防に有用な有機化合物、特に細菌感染症の処置および／または予防に有用なＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶの阻害剤に関する。
【0002】
細菌感染症は、抗菌薬が最終的にそれらが使用される細菌に耐性を生じさせるため、継続的な医学的問題を引き起こす。事実上全ての現在の抗生物質に対する細菌耐性が高まっている。抗生物質耐性の多くの形態は、国際的な境界を越えて、驚くべき速度で広がる可能性さえある。そのため、新規なクラスの抗菌化合物が緊急に必要とされている。
【0003】
抗菌薬開発のターゲットの１つは、細胞の生命に不可欠なＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶ（細菌のＩＩＡ型トポイソメラーゼ）であり、ＤＮＡの複製、転写、組換えに起因するＤＮＡトポロジーの問題を解決する。ＤＮＡジャイレースは、ＤＮＡスーパーコイル形成を制御し、複製中などにＤＮＡ鎖がねじれていないときに発生するトポロジーストレスを緩和する。トポイソメラーゼＩＶは、主にＤＮＡ複製の終了時にリンクされた染色体二量体を分解する。どちらの酵素も二本鎖ＤＮＡ破損を引き起こす可能性がある。２番目のＤＮＡ鎖が破損し、破損した鎖を再結合する。両方の酵素の活性は、ＡＴＰの結合と加水分解によって駆動される。細菌のＤＮＡジャイレースは、２つのＡ（ＧｙｒＡ）サブユニットと２つのＢ（ＧｙｒＢ）サブユニットで構成されている。ＤＮＡの結合と切断はＧｙｒＡに関連しているが、ＡＴＰはＧｙｒＢに結合して加水分解される。細菌のトポイソメラーゼＩＶも、２つのＣ（ＰａｒＣ）サブユニットと２つのＥ（ＰａｒＥ）サブユニットからなるヘテロ四量体である。後者のサブユニットは、酵素の触媒的代謝回転に必要なエネルギーを供給するために、ＧｙｒＢのようにＡＴＰに結合する。
【0004】
ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶの阻害は、広範囲の抗生物質の開発に対する可能性を有する。酵素は、グラム陽性およびグラム陰性病原体の広範囲にわたり、高度に保存されている。そのような作用機序を示した抗生物質には２つのクラスがある。１番目は、キノロンによってよく表され、切断されたＤＮＡ－酵素複合体を安定化することによってＧｙｒＡおよびＰａｒＣサブユニットを阻害し、したがって全体的なジャイレース機能を阻害し、細胞死をもたらす。２番目のクラスで唯一市販されている薬剤であるノボビオシンは、酵素のＡＴＰａｓｅ活性をブロックすることによってその効果を発揮する。ノボビオシンは１９５０年代に同定された。しかし、その使用は急速に減少し、主に多くの細菌株での透過性の低さ、自発的耐性発現の上昇、ならびにペニシリナーゼ安定ペニシリンおよび１９６０年代と１９７０年代における最初のセファロスポリンなどの、より効果的な薬剤の開発により、最終的に市場から撤退した。
【0005】
最近、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶの強力な阻害が、酵素の阻害剤で処理された細菌株の低耐性発現に重要であることが認識されている。広く使用されているキノロンと比較して作用機序が異なる細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶの阻害剤は、最小限の交差耐性を示し、過去数年間で大幅に増加したキノロン耐性と戦うのに潜在的に有用であろう。
【発明の概要】
【0006】
本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物であって、
式中、
Ｒ１が、Ｈ；（Ｃ１～６アルキル）２アミノＣ１～６アルキル；Ｃ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキル；Ｃ１～６アルキル；Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルＣ１～６アルキル；モルホリニル；モルホリニルＣ１～６アルキルまたはピロリジニルＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２が、（（Ｃ１～６アルキル）２アミノ）Ｃ１～６アルキルハロピロリジニル；（（Ｃ１～６アルキル）２アミノ）Ｃ１～６アルキルピロリジニル；（Ｃ１～６アルキル）２アミノ；（Ｃ１～６アルキル）２アミノピロリジニル；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノ；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル；Ｃ３～７シクロアルキル；Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；シアノ；ハロＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノ；ハロＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；ハロＣ１～６アルキルピラゾリル；ハロピロリジニル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル；モルホリニル；フェニルピロリジニルまたはピロリジニルであり、
Ｒ３が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ６が、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、新規な化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化1】
Ｒ１が、Ｈ；（Ｃ１～６アルキル）２アミノＣ１～６アルキル；Ｃ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキル；Ｃ１～６アルキル；Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルＣ１～６アルキル；モルホリニル；モルホリニルＣ１～６アルキルまたはピロリジニルＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２が、（（Ｃ１～６アルキル）２アミノ）Ｃ１～６アルキルハロピロリジニル；（（Ｃ１～６アルキル）２アミノ）Ｃ１～６アルキルピロリジニル；（Ｃ１～６アルキル）２アミノ；（Ｃ１～６アルキル）２アミノピロリジニル；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノ；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル；Ｃ３～７シクロアルキル；Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；シアノ；ハロＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノ；ハロＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；ハロＣ１～６アルキルピラゾリル；ハロピロリジニル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル；モルホリニル；フェニルピロリジニルまたはピロリジニルであり、
Ｒ３が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ６が、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、新規な化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0007】
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬、ならびに細菌感染症を処置または予防するための式（Ｉ）の化合物の使用である。ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的の１つである。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗菌活性、良好な溶解性、良好なＣＣ５０プロファイル、改善されたミクロソーム安定性および／または改善されたＰＫプロファイルを示した。
【発明を実施するための形態】
【0008】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。さらに、以下の定義は、本発明を説明するために使用される様々な用語の意味および範囲を説明および定義するために示されている。
【0009】
定義
「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和、直鎖、または分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１～６アルキル」基は、メチル、エチル、およびプロピルである。
「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和、直鎖、または分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１～６アルキル」基は、メチル、エチル、およびプロピルである。
【0010】
「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－を意味する。Ｃ１～６アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。特定の「Ｃ１～６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシである。
【0011】
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【0012】
「ハロＣ１～６アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロＣ１～６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、もしくはトリフルオロエチル、またはモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、もしくはトリフルオロプロピル、例えば３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロエチルが挙げられる。
【0013】
「ハロピロリジニル」という用語は、ハロゲンで１回、２回または３回置換されたピロリジニルを意味する。ハロピロリジニルの例としては、ジフルオロピロリジニルが挙げられるが、これに限定されない。
【0014】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
【0015】
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
【0016】
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機塩基または無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。
【0017】
「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させる、本発明の化合物または分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、治療される病状、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、主治医または獣医師の判断、ならびに他の要因に応じて異なる。
【0018】
「薬学的組成物」という用語は、治療有効量の活性薬学的成分と、薬学的に許容される賦形剤を含み、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される混合物または溶液を意味する。
【0019】
ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶの阻害剤
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、Ｈ；（Ｃ１～６アルキル）２アミノＣ１～６アルキル；Ｃ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキル；Ｃ１～６アルキル；Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルＣ１～６アルキル；モルホリニル；モルホリニルＣ１～６アルキルまたはピロリジニルＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２が、（（Ｃ１～６アルキル）２アミノ）Ｃ１～６アルキルハロピロリジニル；（（Ｃ１～６アルキル）２アミノ）Ｃ１～６アルキルピロリジニル；（Ｃ１～６アルキル）２アミノ；（Ｃ１～６アルキル）２アミノピロリジニル；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノ；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル；Ｃ３～７シクロアルキル；Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；シアノ；ハロＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノ；ハロＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；ハロＣ１～６アルキルピラゾリル；ハロピロリジニル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル；モルホリニル；フェニルピロリジニルまたはピロリジニルであり、
Ｒ３が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ６が、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
【化2】
Ｒ１が、Ｈ；（Ｃ１～６アルキル）２アミノＣ１～６アルキル；Ｃ１～６アルコキシ；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキル；Ｃ１～６アルキル；Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルＣ１～６アルキル；モルホリニル；モルホリニルＣ１～６アルキルまたはピロリジニルＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２が、（（Ｃ１～６アルキル）２アミノ）Ｃ１～６アルキルハロピロリジニル；（（Ｃ１～６アルキル）２アミノ）Ｃ１～６アルキルピロリジニル；（Ｃ１～６アルキル）２アミノ；（Ｃ１～６アルキル）２アミノピロリジニル；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノ；Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル；Ｃ３～７シクロアルキル；Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；シアノ；ハロＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノ；ハロＣ１～６アルキル（Ｃ１～６アルキル）アミノＣ１～６アルキルピロリジニル；ハロＣ１～６アルキルピラゾリル；ハロピロリジニル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル；モルホリニル；フェニルピロリジニルまたはピロリジニルであり、
Ｒ３が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ６が、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0020】
本発明のさらなる実施形態は，（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ；ジメチルアミノメチル；メトキシ；メトキシエチル（メチル）アミノメチル；メチル；メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルメチル；モルホリニル；モルホリニルメチルまたはピロリジニルメチルであり、
Ｒ２が、（ジメチルアミノ）メチル（ジフルオロ）ピロリジニル；（ジメチルアミノ）メチル（フルオロ）ピロリジニル；ジメチルアミノ）メチルピロリジニル；シアノ；シクロプロピル；シクロプロピル（メチル）アミノメチルピロリジニル；ジフルオロエチル（メチル）アミノメチルピロリジニル；ジフルオロピロリジニル；ジメチルアミノ；ジメチルアミノピロリジニル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル；メトキシエチル（メチル）アミノ；メトキシエチル（メチル）アミノメチルピロリジニル；メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル；モルホリニル；フェニルピロリジニル；ピロリジニル；トリフルオロエチル（メチル）アミノまたはトリフルオロメチルピラゾリルであり、
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、もしくはフルオロであり、
Ｒ４が、Ｈ、クロロ、もしくはフルオロであり、
Ｒ５が、Ｈもしくはフルオロであり、
Ｒ６が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
Ｒ１が、Ｈ；ジメチルアミノメチル；メトキシ；メトキシエチル（メチル）アミノメチル；メチル；メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルメチル；モルホリニル；モルホリニルメチルまたはピロリジニルメチルであり、
Ｒ２が、（ジメチルアミノ）メチル（ジフルオロ）ピロリジニル；（ジメチルアミノ）メチル（フルオロ）ピロリジニル；ジメチルアミノ）メチルピロリジニル；シアノ；シクロプロピル；シクロプロピル（メチル）アミノメチルピロリジニル；ジフルオロエチル（メチル）アミノメチルピロリジニル；ジフルオロピロリジニル；ジメチルアミノ；ジメチルアミノピロリジニル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル；メトキシエチル（メチル）アミノ；メトキシエチル（メチル）アミノメチルピロリジニル；メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル；モルホリニル；フェニルピロリジニル；ピロリジニル；トリフルオロエチル（メチル）アミノまたはトリフルオロメチルピラゾリルであり、
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、もしくはフルオロであり、
Ｒ４が、Ｈ、クロロ、もしくはフルオロであり、
Ｒ５が、Ｈもしくはフルオロであり、
Ｒ６が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【0021】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１がＨである。
【0022】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）（ｉ）または（ｉｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２が、Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルまたは（Ｃ１～６アルキル）２アミノである。
【0023】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）（ｉｖ）に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２はメチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２、３－ｃ］ピロリルまたはジメチルアミノである。
【0024】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルまたは（Ｃ１～６アルキル）２アミノであり、
Ｒ３が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ６が、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、Ｃ１～６アルキル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルまたは（Ｃ１～６アルキル）２アミノであり、
Ｒ３が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ６が、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【0025】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｖｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルまたはジメチルアミノであり、
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、もしくはフルオロであり、
Ｒ４が、Ｈ、クロロ、もしくはフルオロであり、
Ｒ５が、Ｈもしくはフルオロであり、
Ｒ６が、メチルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルまたはジメチルアミノであり、
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、もしくはフルオロであり、
Ｒ４が、Ｈ、クロロ、もしくはフルオロであり、
Ｒ５が、Ｈもしくはフルオロであり、
Ｒ６が、メチルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【0026】
本発明の別の実施形態は、（ｖｉｉｉ）以下の
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メトキシ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－ピロリジン－１－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［５，６－ジフルオロ－４－（５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－モルホリノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－モルホリノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（ジメチルアミノ）－６，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（６，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－モルホリノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－モルホリノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－９－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－（ピロリジン－１－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－９－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（６－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（ジメチルアミノ）－５，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－４－（３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（３－（（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（３－（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－（３－フェニルピロリジン－１－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
（Ｓ）－７－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
（Ｒ）－７－（４－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－４－（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸とギ酸の化合物；
７－［８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－４－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－４－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
８－［８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－４－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［５，６－ジフルオロ－４－（５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－［［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］メチル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－９－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－ピロリジン－１－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－［（５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル）メチル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；および
７－［４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；から選択される式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メトキシ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－ピロリジン－１－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［５，６－ジフルオロ－４－（５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－モルホリノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－モルホリノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（ジメチルアミノ）－６，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（６，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－モルホリノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－モルホリノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－９－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－（ピロリジン－１－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－９－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（６－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（ジメチルアミノ）－５，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－４－（３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（３－（（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（３－（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－（３－フェニルピロリジン－１－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
（Ｓ）－７－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
（Ｒ）－７－（４－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（５，６－ジフルオロ－４－（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸とギ酸の化合物；
７－［８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－４－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－４－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
８－［８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－４－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［５，６－ジフルオロ－４－（５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル）－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－［［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］メチル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－９－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－ピロリジン－１－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－（４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－［（５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル）メチル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；および
７－［４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸；から選択される式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【0027】
合成
スキーム１
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、ハロゲンである。
スキーム１
【化3】
【0028】
式（Ｉｇ）の化合物は、スキーム１に従って調製することができる。オルトフルオロニトロベンゼン（Ｉａ）をアミンＲ６－ＮＨ２で求核置換すると、アニリン（Ｉｂ）が得られる。アニリン（Ｉｂ）は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネートで保護されて、保護されたアニリン（Ｉｃ）を得ることができる。アニリン（Ｉｃ）のニトロ基は、パラジウム触媒を用いたＨ２などの還元剤によって還元され、式（Ｉｄ）の化合物が得られる。式（Ｉｄ）の化合物とトリハロゲン化ピリジンとのカップリングは、パラジウム触媒およびホスフィン配位子を使用して達成して、式（Ｉｅ）の化合物を得ることができる。パラジウム触媒およびホスフィン配位子を使用して式（Ｉｅ）の化合物を環化すると、式（Ｉｆ）の化合物が得られる。式（Ｉｇ）の化合物は、三環系コアのピリジン部分の酸化、続いてＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３の処理などのハロゲン化によって、式（Ｉｆ）から得ることができる。
【0029】
スキーム２
式中、Ｘ３およびＸ４が、ハロゲンであり、Ｘ５が、ハロゲンまたはＯＴｆであり、Ｑ１およびＱ２が、ボロン酸またはエステルである。
【化4】
【0030】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って調製することができる。式（Ｉｇ）の化合物へのＲ２の導入は、アミンおよび特定のＣＮ結合形成のための塩基（求核Ｎを有するＲ２）による求核置換、または特定のＣＮ結合形成（塩基Ｎを有するＲ２）のためのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応を達成し、式（Ｉｈ）の化合物が得られる。式（Ｉｈ）の化合物を式（Ｉｏ）の化合物とさらにカップリングさせて式（Ｉｉ）の化合物を得ることは、パラジウム触媒による鈴木カップリングを使用して達成することができる。キラル分離は、式（Ｉｈ）の化合物または式（Ｉｉ）の化合物で達成することができる。式（Ｉｉ）のいくつかの特別な化合物は、式（Ｉｈ）の化合物をボロン酸エステルまたはボロン酸として式（Ｉｊ）の化合物に変換し、次に式（Ｉｐ）の化合物とカップリングすることにより、Ｃ－Ｃ結合形成のための鈴木カップリングを逆転させる必要がある。次に、エタノール中でのＮａＯＨなどのエステル加水分解と、それに続くトリフルオロ酢酸などの酸の存在下での式（Ｉｉ）の化合物の脱保護により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、式（Ｉｉ）
の化合物の、例えばトリフルオロ酢酸であり得る酸との反応を含み、
式中、Ｒ１～Ｒ７は、上記に定義されるとおりである、プロセスに関する。上記のプロセスに従って製造されたときの式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の目的となる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、式（Ｉｉ）
【化5】
式中、Ｒ１～Ｒ７は、上記に定義されるとおりである、プロセスに関する。上記のプロセスに従って製造されたときの式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の目的となる。
【0031】
薬学的組成物および投与
別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤または賦形剤とを含有する薬学的組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤に製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤または賦形剤とを含有する薬学的組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤に製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
【0032】
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、および投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配され、細菌の負荷を低減するか、または細菌のＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶの阻害を通じて宿主の生存を改善するために必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
【0033】
一例では、用量ごとに非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり患者の体重の約０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ、代替的に約１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。別の実施形態では、錠剤およびカプセル剤などの経口単位剤形が、好ましくは約５～約５０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【0034】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、ならびに硬膜外および鼻腔内、ならびに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または皮下投与が含まれる。
【0035】
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤などで、投与されることができる。このような組成物は、薬学的調製物において従来的である構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性剤を含有することができる。
【0036】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の的確な提示を提供する、または薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。
【0037】
好適な経口剤形の例は、約４０～４００ｍｇの無水ラクトース、約５～５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～５０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０および約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約１０～５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５～１０００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝剤に溶解し、所望される場合、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物および汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用して濾過され得る。
【0038】
したがって、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む薬学的組成物を含む。
【0039】
別の実施形態は、細菌感染症の処置および／または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を含む。
【0040】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、単一または複数回投与レジメンの一部として、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的、直腸的、経鼻的、頬側、膣内に、または移植されたリザーバーを介して投与され得る。使用される非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内および頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。典型的には、本発明の薬学的組成物は、１日当たり約１～５回、または代替的に、患者の状態の改善時に持続注入として投与されるであろう。
【0041】
適応症および処置方法
本発明の化合物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーを必要とする対象に投与することにより、ヒトまたは他の動物における細菌感染症の処置および／または予防に有用である。本発明の化合物および方法は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む病原体に感染したヒト患者に特によく適している。本発明の化合物によっても制御され得る細菌性生物の例には、以下のグラム陽性およびグラム陰性生物が含まれるが、これらに限定されない。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．種、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ．種、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｃｏａｇ．Ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｅｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．種 Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ。
本発明の化合物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーを必要とする対象に投与することにより、ヒトまたは他の動物における細菌感染症の処置および／または予防に有用である。本発明の化合物および方法は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む病原体に感染したヒト患者に特によく適している。本発明の化合物によっても制御され得る細菌性生物の例には、以下のグラム陽性およびグラム陰性生物が含まれるが、これらに限定されない。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．種、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ．種、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｃｏａｇ．Ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｅｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．種 Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ。
【0042】
細菌感染症の例としては、上気道感染症、下呼吸器感染症、耳感染症、胸膜肺および気管支感染症、複雑な尿路感染症、合併症のない尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、細菌血症、ＣＮＳ感染症、皮膚および軟組織感染症、ＧＩ感染症、骨および関節感染症、生殖器感染症、眼感染症、または肉芽腫性感染症を挙げることができるが、これらに限定されない。特定の細菌感染症の例としては、合併症のない皮膚および皮膚構造感染症（ｕＳＳＳＩ）、複雑な皮膚および皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、カテーテル感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、気腫、肺炎、地域感染性細菌性肺炎（ＣＡＢＰ）、病院性肺炎（ＨＡＰ）、病院性細菌性肺炎、換気装置関連肺炎（ＶＡＰ）、糖尿病性足感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、嚢胞炎および腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、複雑な腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）および他の腹腔内感染症、透析関連腹膜炎、内臓膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍尿道炎、膣炎、頸部炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、嚢胞性感染症線維症患者、または発熱性好中球減少症患者の感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
【0043】
さらに、本発明は、細菌感染症の処置および／または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明は、細菌感染症の処置および／または予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。別の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、またはそれらのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを投与することを含む、細菌感染症の処置または予防のための方法を含む。
【実施例】
【0044】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【0045】
略語
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡｃＯＫ 酢酸カリウム
Ｂ２Ｐｉｎ２ ビス（ピナコラート）ジボロン
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
ＣＡＭＨＢ Ｃａｕｔｉｏｎ－Ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ
ＣＣ５０ 濃度は細胞の５０パーセントの死をもたらす
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＨＰＬＣ－ＵＶ：紫外線検出器を備えた高速液体クロマトグラフィ
ＭＩＣ 最小発育阻止濃度
Ｐｄ－Ａｄ２ｎＢｕＰビフェニル
クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
Ｐｒｅｃａｔ プレ触媒
分取ＨＰＬＣ
分取高速液体クロマトグラフィ
ｒｔ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィ
ＳＭ 出発物質
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
ＵＶ 紫外線検出器
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡｃＯＫ 酢酸カリウム
Ｂ２Ｐｉｎ２ ビス（ピナコラート）ジボロン
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
ＣＡＭＨＢ Ｃａｕｔｉｏｎ－Ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ
ＣＣ５０ 濃度は細胞の５０パーセントの死をもたらす
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＨＰＬＣ－ＵＶ：紫外線検出器を備えた高速液体クロマトグラフィ
ＭＩＣ 最小発育阻止濃度
Ｐｄ－Ａｄ２ｎＢｕＰビフェニル
クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
Ｐｒｅｃａｔ プレ触媒
分取ＨＰＬＣ
分取高速液体クロマトグラフィ
ｒｔ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィ
ＳＭ 出発物質
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
ＵＶ 紫外線検出器
【0046】
一般的な実験条件
中間体および最終化合物を、以下の機器のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール；ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィ機器。シリカゲルブランドおよび細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒子径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒子サイズ：４７～６０ミクロンのシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００－３００または３００－４００。
中間体および最終化合物を、以下の機器のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール；ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィ機器。シリカゲルブランドおよび細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒子径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒子サイズ：４７～６０ミクロンのシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００－３００または３００－４００。
【0047】
中間体および最終化合物を、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して逆相カラムで分取ＨＰＬＣによって精製した。
【0048】
キラル分離は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－１０μ（２００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）を使用し、ＣＯ２に移動相Ａおよびエタノールに移動相Ｂを使用して、Ｔｈａｒ ３５０分取ＳＦＣで実施した。ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ－ＳＱＤ Ｍａｓｓを使用して取得した。Ｓｔａｎｄａｒｄ ＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりだった（実行時間：３分）：
【0049】
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸および１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
【0050】
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【0051】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【0052】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
【0053】
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
【0054】
調製実施例
中間体Ａ１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した。
中間体Ａ１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
【化6】
【化7】
【0055】
ステップ（ａ）５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（化合物Ａ１．２）の調製
メチルアミン溶液（３５５ｇ、２．８６６ｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２５％）を２，４－ジフルオロニトロベンゼン（１４７ｇ、０．９２４ｍｏｌ）に０℃で１５分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液をエタノール（５００ｍＬ）で希釈し、２Ｌの氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空中で乾燥して、５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（１４３ｇ、６３％収率）を黄色固体として得た。
メチルアミン溶液（３５５ｇ、２．８６６ｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２５％）を２，４－ジフルオロニトロベンゼン（１４７ｇ、０．９２４ｍｏｌ）に０℃で１５分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液をエタノール（５００ｍＬ）で希釈し、２Ｌの氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空中で乾燥して、５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（１４３ｇ、６３％収率）を黄色固体として得た。
【0056】
ステップ（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ１．３）の調製
乾燥ＴＨＦ（２Ｌ）中の水素化ナトリウム（１４１ｇ、３．５モル、鉱油中６０％分散液）の懸濁液に、０℃で、５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（６０ｇ、０．３５モル、化合物Ａ１．２）を少しずつ添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（０．５Ｌ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｇ、０．５３モル）の溶液を滴下して添加し、反応混合物を１５℃でさらに１５時間撹拌し続けた。反応混合物を１．６Ｌの氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中の１～５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（７０ｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、１７１．０（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２ ＋Ｈ］＋）。
乾燥ＴＨＦ（２Ｌ）中の水素化ナトリウム（１４１ｇ、３．５モル、鉱油中６０％分散液）の懸濁液に、０℃で、５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（６０ｇ、０．３５モル、化合物Ａ１．２）を少しずつ添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（０．５Ｌ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｇ、０．５３モル）の溶液を滴下して添加し、反応混合物を１５℃でさらに１５時間撹拌し続けた。反応混合物を１．６Ｌの氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中の１～５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（７０ｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、１７１．０（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２ ＋Ｈ］＋）。
【0057】
ステップ（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ１．４）の調製
ＭｅＯＨ（１Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（７０ｇ、２５９ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．３）の溶液に、パラジウム炭素（５ｇ、１０重量％負荷）を添加した。この反応混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１６℃で１８時間撹拌した。残りのパラジウム触媒を濾過により除去した後、濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（６０ｇ、収率９６％）を白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、１８５．０（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）、１４１．０（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２＋Ｈ］＋）。
ステップ（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ１．５）の調製
ＭｅＯＨ（１Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（７０ｇ、２５９ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．３）の溶液に、パラジウム炭素（５ｇ、１０重量％負荷）を添加した。この反応混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１６℃で１８時間撹拌した。残りのパラジウム触媒を濾過により除去した後、濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（６０ｇ、収率９６％）を白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、１８５．０（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）、１４１．０（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２＋Ｈ］＋）。
ステップ（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ１．５）の調製
【0058】
ジオキサン（２Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（８０ｇ、３３３ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．４）および２，３，５－トリクロロピリジン（６６．８ｇ、３６６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１６０６３－７０－０）の溶液に、炭酸セシウム（２１７ｇ、６６６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．７４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（２０．７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９８３２７－８７－８）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、それをＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中の０．２％～５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３，５－ジクロロ－２－ピリジル）アミノ］－５－フルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（７５ｇ、収率５８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８８．１（［｛３７Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８６．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0059】
次に、ｏ－キシレン（７．５ｍＬ）とＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（７．５ｍＬ）との混合物中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３，５－ジクロロ－２－ピリジル）アミノ］－５－フルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）とＤＢＵとの溶液（３．９４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６６７４－２２－２）に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（２．３８ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１６０℃で６時間撹拌した後、室温に戻し、水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を収集し、水（５０ｍＬ）で２回、ブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。分離した有機層を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０．５％～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（８７３ｍｇ、収率１９．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0060】
ステップ（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ１）の調製
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（４．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．５）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で３－クロロ過安息香酸（９．４７ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を３０℃まで加温し、１２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温へ冷却して戻し、水に注ぎ、亜硫酸ナトリウム溶液（１０％、１５０ｍＬ）を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物を重炭酸ナトリウム水溶液（５Ｎ、２００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメートの粗生成物（４．８ｇ、９６％収率）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３６６．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（４．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．５）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で３－クロロ過安息香酸（９．４７ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を３０℃まで加温し、１２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温へ冷却して戻し、水に注ぎ、亜硫酸ナトリウム溶液（１０％、１５０ｍＬ）を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物を重炭酸ナトリウム水溶液（５Ｎ、２００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメートの粗生成物（４．８ｇ、９６％収率）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３６６．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0061】
次に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメートの溶液（４．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（Ｖ）（２２．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を－５℃で滴下して添加した。混合物を－５℃～０℃で１時間撹拌した後、０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）に注いだ。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機物を水（２００ｍＬ）で３回、ブライン（１５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。次に、粗生成物をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）で洗浄することにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）Ｎ－メチルカルバメート（２．１６ｇ、収率４２．９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．１（［｛３７Ｃｌ＋３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８６．１（［｛３７Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８４．１（［｛３５Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）３．２６（ｓ、３Ｈ）１．１９－１．６２（ｍ、９Ｈ）。
【0062】
中間体Ａ２
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（３，４，６－トリクロロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（３，４，６－トリクロロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）カルバメート
【化8】
【0063】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ１）の合成と同様に、ステップ（ａ）で２，４－ジフルオロニトロベンゼンを４－クロロ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼンに置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６６５（ｓ、１Ｈ）、８．７２８（ｓ、１Ｈ）、８．２６７（ｓ、１Ｈ）、７．６０２（ｓ、１Ｈ）、３．２５９（ｓ、３Ｈ）、１．１５５～１．５０８（ｍ、３Ｈ）。
【0064】
中間体Ａ３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ１）の合成と同様に、ステップ（ａ）で２，４－ジフルオロニトロベンゼンを２，４，５－トリフルオロニトロベンゼンに置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１（［｛３７Ｃｌ＋３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４０４．１（［｛３７Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４０２．１（［｛３５Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．８４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．２２－１．５０（ｍ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
【化9】
【0065】
中間体Ａ４
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６，７－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６，７－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
【化10】
【0066】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ１）の合成と同様に、ステップ（ａ）で２，４－ジフルオロニトロベンゼンを２，３，４－トリフルオロニトロベンゼンに置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．２（［｛３７Ｃｌ＋３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４０４．２（［｛３７Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４０２．１（［｛３５Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．６１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、１．２２－１．５０（ｍ、９Ｈ）。
【0067】
中間体Ａ５
ｔｅｒｔ－ブチル－（３，４－ジクロロ－５，７－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル－（３，４－ジクロロ－５，７－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－メチル－カルバメート
【化11】
【0068】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ１）の合成と同様に、ステップ（ａ）で２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼンを１，２，５－トリフルオロ－３－ニトロベンゼンに置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２．０（［｛３７Ｃｌ＋３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．８４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．２２～１．５０（ｍ、９Ｈ）。
【0069】
中間体Ａ６
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）カルバメート
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した。
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）カルバメート
【化12】
【化13】
【0070】
ステップ（ａ）３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン（化合物Ａ６．１）の調製
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（５ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、中間体Ａ１）の撹拌溶液に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（２．２７ｇ、３９．０６ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸（４．４８ｍｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ－ＭＳが出発物質が完全に消費されたことを示すまで、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温に戻し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）で精製して、３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン（３ｇ、７１．９％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９．９（Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（５ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、中間体Ａ１）の撹拌溶液に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（２．２７ｇ、３９．０６ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸（４．４８ｍｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ－ＭＳが出発物質が完全に消費されたことを示すまで、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温に戻し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）で精製して、３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン（３ｇ、７１．９％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９．９（Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0071】
ステップ（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）カルバメート（中間体Ａ６）の調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン（３ｇ、９．４１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．５ｇ、４７．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６．２ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）およびＬＣ－ＭＳが出発物質が完全に消費されたことを示すまで、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）カルバメート（２．１ｇ；収率５３．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１７．９｛Ｍ－５６｝＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２７～７．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、９Ｈ）。
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン（３ｇ、９．４１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．５ｇ、４７．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６．２ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）およびＬＣ－ＭＳが出発物質が完全に消費されたことを示すまで、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）カルバメート（２．１ｇ；収率５３．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１７．９｛Ｍ－５６｝＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２７～７．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、９Ｈ）。
【0072】
中間体Ａ７
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６，７－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６，７－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
【化14】
【0073】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ１）の合成と同様に、ステップ（ａ）で２，４－ジフルオロニトロベンゼンを２，５，６－トリフルオロニトロベンゼンに置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１（［｛３７Ｃｌ＋３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４０４．１（［｛３７Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４０２．１（［｛３５Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．２２－１．５０（ｍ、９Ｈ）。
【0074】
中間体Ｂ１
（３－エトキシカルボニル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した。
（３－エトキシカルボニル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸
【化15】
【化16】
【0075】
ステップ（ａ）ジエチル２－［［（５－ブロモ－２－ピリジル）アミノ］メチレン］プロパンジオエート（化合物Ｂ１．２）の調製
５－ブロモピリジン－２－アミン（１１．２３ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）と２－（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１４ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却して戻し、その間に多くの白色固体が形成された。その固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＭＳ：３４３．０（Ｂｒ７９［Ｍ＋Ｈ］＋）、３４５．１（Ｂｒ８１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
５－ブロモピリジン－２－アミン（１１．２３ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）と２－（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１４ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却して戻し、その間に多くの白色固体が形成された。その固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＭＳ：３４３．０（Ｂｒ７９［Ｍ＋Ｈ］＋）、３４５．１（Ｂｒ８１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0076】
ステップ（ｂ）エチル７－ブロモ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（化合物Ｂ１．３）の調製
２－（（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（２２．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（６５．９ｇ、３１．４ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８０１７－１６－１）を１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。分離された有機層は、無水物上で乾燥した。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、エチル７－ブロモ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（６．７２ｇ、３４．８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ：２９７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２－（（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（２２．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（６５．９ｇ、３１．４ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８０１７－１６－１）を１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。分離された有機層は、無水物上で乾燥した。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、エチル７－ブロモ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（６．７２ｇ、３４．８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ：２９７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0077】
ステップ（ｃ）（３－エトキシカルボニル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸（中間体Ｂ１）の調製
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル７－ブロモ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（４０１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５１４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＫ（３９７ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で６時間撹拌した後、室温に戻した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製して、（３－エトキシカルボニル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸（１６８ｍｇ、収率４７．５％）を白色固体として得た。ＭＳ：２６３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル７－ブロモ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（４０１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５１４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＫ（３９７ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で６時間撹拌した後、室温に戻した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製して、（３－エトキシカルボニル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸（１６８ｍｇ、収率４７．５％）を白色固体として得た。ＭＳ：２６３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0078】
中間体Ｂ２
（３－エトキシカルボニル－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した。
（３－エトキシカルボニル－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸
【化17】
【化18】
【0079】
ステップ（ａ）２－（（（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（化合物Ｂ２．２）の調製
２－［［（５－ブロモ－２－ピリジル）アミノ］メチレン］プロパンジオエートジエチル（化合物Ｂ１．２）の合成と同様に、５－ブロモピリジン－２－アミンを５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミンに置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
２－［［（５－ブロモ－２－ピリジル）アミノ］メチレン］プロパンジオエートジエチル（化合物Ｂ１．２）の合成と同様に、５－ブロモピリジン－２－アミンを５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミンに置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0080】
ステップ（ｂ）エチル７－ブロモ－９－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（化合物Ｂ２．３）の調製
エチル７－ブロモ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（化合物Ｂ１．３）の合成と同様に、表題化合物は、２－（（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチルを２－（（（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチルで置き換えることにより調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１０．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ（ｃ）（３－エトキシカルボニル－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸（中間体Ｂ２）の調製
（３－エトキシカルボニル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸（中間体Ｂ１）の合成と同様に、表題化合物は、エチル７－ブロモ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレートをエチル７－ブロモ－９－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレートで置き換えることにより調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エチル７－ブロモ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（化合物Ｂ１．３）の合成と同様に、表題化合物は、２－（（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチルを２－（（（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチルで置き換えることにより調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１０．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ（ｃ）（３－エトキシカルボニル－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸（中間体Ｂ２）の調製
（３－エトキシカルボニル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸（中間体Ｂ１）の合成と同様に、表題化合物は、エチル７－ブロモ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレートをエチル７－ブロモ－９－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレートで置き換えることにより調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0081】
中間体Ｂ３
（３－エトキシカルボニル－９－メトキシ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸
（３－エトキシカルボニル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸（中間体Ｂ１）の合成と同様に、ステップ（ａ）において、５－ブロモピリジン－２－アミンを５－ブロモ－３－メトキシ－ピリジン－２－アミンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（３－エトキシカルボニル－９－メトキシ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸
【化19】
【0082】
中間体Ｂ４
（３－エトキシカルボニル－９－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸
（３－エトキシカルボニル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸（中間体Ｂ１）の合成と同様に、ステップ（ａ）において、５－ブロモピリジン－２－アミンを５－ブロモ－３－モルホリノ－ピリジン－２－アミンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（３－エトキシカルボニル－９－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸
【化20】
【0083】
中間体Ｂ５
エチル７－ブロモ－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した。
エチル７－ブロモ－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
【化21】
【化22】
【0084】
ステップ（ａ）エチル７－ブロモ－９－（ブロモメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（化合物Ｂ５．１）の調製
エチル７－ブロモ－９－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、化合物Ｂ２．３）、ＮＢＳ（６８６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、およびＢＰＯ（１５６ｍｇ、６４３μｍｏｌ）の混合物をＣＣｌ４（１５ｍｌ）中で２時間還流した。その後、混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。次に、分離した有機層を無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して、エチル７－ブロモ－９－（ブロモメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレートの粗生成物を得た。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＭＳ：３９１．０（Ｂｒ７９［Ｍ＋Ｈ］＋）、３９３．１（Ｂｒ８１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エチル７－ブロモ－９－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、化合物Ｂ２．３）、ＮＢＳ（６８６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、およびＢＰＯ（１５６ｍｇ、６４３μｍｏｌ）の混合物をＣＣｌ４（１５ｍｌ）中で２時間還流した。その後、混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。次に、分離した有機層を無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して、エチル７－ブロモ－９－（ブロモメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレートの粗生成物を得た。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＭＳ：３９１．０（Ｂｒ７９［Ｍ＋Ｈ］＋）、３９３．１（Ｂｒ８１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0085】
ステップ（ｂ）エチル７－ブロモ－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ５）の調製
エチル７－ブロモ－９－（ブロモメチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１．２５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（５５８ｍｇ、５５８μｌ、６．４１ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（８２８ｍｇ、１．１２ｍｌ、６．４１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中で室温で１時間撹拌した。その後、その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。分離した有機層を無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、エチル７－ブロモ－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（０．３７６ｇ、収率２９．６％）を得た。ＭＳ：３９６．１（Ｂｒ７９［Ｍ＋Ｈ］＋）、３９８．０（Ｂｒ８１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エチル７－ブロモ－９－（ブロモメチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１．２５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（５５８ｍｇ、５５８μｌ、６．４１ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（８２８ｍｇ、１．１２ｍｌ、６．４１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中で室温で１時間撹拌した。その後、その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。分離した有機層を無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、エチル７－ブロモ－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（０．３７６ｇ、収率２９．６％）を得た。ＭＳ：３９６．１（Ｂｒ７９［Ｍ＋Ｈ］＋）、３９８．０（Ｂｒ８１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0086】
中間体Ｂ６
エチル７－ブロモ－９－［［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］メチル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
エチル７－ブロモ－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ５）の合成と同様に、ステップ（ｂ）において、モルホリンを２－メトキシ－Ｎ－メチル－エタンアミンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ：３９８．１（Ｂｒ７９［Ｍ＋Ｈ］＋）、４００．０（Ｂｒ８１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エチル７－ブロモ－９－［［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］メチル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
【化23】
【0087】
中間体Ｂ７
エチル７－ブロモ－４－オキソ－９－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
エチル７－ブロモ－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ５）の合成と同様に、ステップ（ｂ）において、モルホリンをピロリジンに置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ：３８０．０（Ｂｒ７９［Ｍ＋Ｈ］＋）、３８２．１（Ｂｒ８１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エチル７－ブロモ－４－オキソ－９－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
【化24】
【0088】
中間体Ｂ８
エチル９－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した。
エチル９－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
【化25】
【化26】
【0089】
ステップ（ａ）エチル７－ブロモ－９－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（化合物Ｂ８．１）の調製
エチル７－ブロモ－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ５）の合成と同様に、ステップ（ｂ）において、モルホリンをジメチルアミンに置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３７７．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｎａ］＋）。
エチル７－ブロモ－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ５）の合成と同様に、ステップ（ｂ）において、モルホリンをジメチルアミンに置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３７７．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【0090】
ステップ（ｄ）エチル９－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ８）の調製
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のエチル７－ブロモ－９－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＫ（０．４８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）をＮ２で５回脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１６．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（１２１．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ２下で、その混合物に添加した。反応溶液を再びＮ２で５回脱気し、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却して室温に戻し、真空で濃縮して残留物を得て、それをＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈して、濾過した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（０．５％ ＴＦＡ）によって精製して、エチル９－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１ｇ、収率８２．３％））を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４ ４００ＭＨｚ）：δ ９．４９４～９．４９７（ｍ、１Ｈ）、９．０５７～９．０６６（ｍ、１Ｈ）、８．４４６（ｓ、１Ｈ）、４．７２０～４．７４０（ｍ、２Ｈ）、４．３８１～４．４３４（ｍ、２Ｈ）、３．０６６～３．０７９（ｍ、６Ｈ）、１．２６４～１．２７２（ｍ、１５Ｈ）。
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のエチル７－ブロモ－９－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＫ（０．４８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）をＮ２で５回脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１６．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（１２１．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ２下で、その混合物に添加した。反応溶液を再びＮ２で５回脱気し、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却して室温に戻し、真空で濃縮して残留物を得て、それをＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈して、濾過した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（０．５％ ＴＦＡ）によって精製して、エチル９－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１ｇ、収率８２．３％））を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４ ４００ＭＨｚ）：δ ９．４９４～９．４９７（ｍ、１Ｈ）、９．０５７～９．０６６（ｍ、１Ｈ）、８．４４６（ｓ、１Ｈ）、４．７２０～４．７４０（ｍ、２Ｈ）、４．３８１～４．４３４（ｍ、２Ｈ）、３．０６６～３．０７９（ｍ、６Ｈ）、１．２６４～１．２７２（ｍ、１５Ｈ）。
【0091】
中間体Ｂ９
エチル７－ブロモ－９－［（５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１－イル）メチル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
エチル７－ブロモ－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ５）の合成と同様に、ステップ（ｂ）において、モルホリンを５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロールに置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ：４３５．２（Ｂｒ７９［Ｍ＋Ｈ］＋）、４３７．１（Ｂｒ８１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エチル７－ブロモ－９－［（５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１－イル）メチル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
【化27】
【0092】
中間体Ｃ１
１－（３－フルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルメタンアミン塩酸塩
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した。
１－（３－フルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルメタンアミン塩酸塩
【化28】
【化29】
【0093】
ステップ（ａ）１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピロリジン－３－カルボン酸（化合物Ｃ１．２）の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル３－フルオロピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（３．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。その混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝３に調整し、次にＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピロリジン－３－カルボン酸の粗生成物（３．２ｇ、収率９６．９％）を白色固体として得た。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル３－フルオロピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（３．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。その混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝３に調整し、次にＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピロリジン－３－カルボン酸の粗生成物（３．２ｇ、収率９６．９％）を白色固体として得た。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
【0094】
ステップ（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（ジメチルカルバモイル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．３）の調製
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピロリジン－３－カルボン酸（２．９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（５．１ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）、および６．５ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で２０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳが出発物質が消費されたことを示した後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ジメチルカルバモイル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ）の粗生成物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．１（［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］＋）。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピロリジン－３－カルボン酸（２．９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（５．１ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）、および６．５ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で２０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳが出発物質が消費されたことを示した後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ジメチルカルバモイル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ）の粗生成物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．１（［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］＋）。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
【0095】
ステップ（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．４）の調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ジメチルカルバモイル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でボラン－メチルスルフィド複合体（８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を２０℃まで加温し、１２時間撹拌した。次に、その混合物を冷ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に注ぎ、さらに１時間撹拌した後、それを真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ）の粗生成物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１９１．０（［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］＋）。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ジメチルカルバモイル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でボラン－メチルスルフィド複合体（８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を２０℃まで加温し、１２時間撹拌した。次に、その混合物を冷ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に注ぎ、さらに１時間撹拌した後、それを真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ）の粗生成物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１９１．０（［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］＋）。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
【0096】
ステップ（ｄ）１－（３－フルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルメタンアミン塩酸塩（化合物Ｃ１）の調製
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳが出発物質が消費されたことを示した後、混合溶液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（ｖ：ｖ＝１：１０、１０ｍＬ）中で再結晶化して、１－（３－３－フルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルメタンアミン塩酸塩（９１０ｍｇ、収率８５．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳが出発物質が消費されたことを示した後、混合溶液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（ｖ：ｖ＝１：１０、１０ｍＬ）中で再結晶化して、１－（３－３－フルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルメタンアミン塩酸塩（９１０ｍｇ、収率８５．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0097】
中間体Ｃ２
２－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）エタンアミン二塩酸塩
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した。
２－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）エタンアミン二塩酸塩
【化30】
【化31】
【0098】
ステップ（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ２．２）の調製
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－Ｎ－メチルエタンアミン（２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した後、ＮａＢＨ４（１．６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加して、１５℃でさらに１２時間撹拌した。次に、反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１～１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、収率９２．６％）を淡黄色の油として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ３．３７３～３．４０２（ｔ、２Ｈ）、３．３４２（ｓ、２Ｈ）、３．２７７～３．３１５（ｍ、１Ｈ）、３．２６８（ｓ、３Ｈ）、３．２２８（ｓ、１Ｈ）、２．４９９（ｓ、１Ｈ）、２．４５８～２．４８３（ｓ、１Ｈ）、２．２６１～２．２７６（ｍ、２Ｈ）、２．１７７（ｓ、３Ｈ）、１．８４０～１．８６７（ｍ、１Ｈ）、１．４７６～１．４９６（ｍ、１Ｈ）、１．２４０（ｓ、９Ｈ）。
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－Ｎ－メチルエタンアミン（２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した後、ＮａＢＨ４（１．６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加して、１５℃でさらに１２時間撹拌した。次に、反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１～１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、収率９２．６％）を淡黄色の油として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ３．３７３～３．４０２（ｔ、２Ｈ）、３．３４２（ｓ、２Ｈ）、３．２７７～３．３１５（ｍ、１Ｈ）、３．２６８（ｓ、３Ｈ）、３．２２８（ｓ、１Ｈ）、２．４９９（ｓ、１Ｈ）、２．４５８～２．４８３（ｓ、１Ｈ）、２．２６１～２．２７６（ｍ、２Ｈ）、２．１７７（ｓ、３Ｈ）、１．８４０～１．８６７（ｍ、１Ｈ）、１．４７６～１．４９６（ｍ、１Ｈ）、１．２４０（ｓ、９Ｈ）。
【0099】
ステップ（ｂ）２－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）エタンアミン二塩酸塩（中間体Ｃ２）の調製
ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、９．１７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮して、２－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）エタンアミン二塩酸塩（１．５ｇ）の粗生成物を濃黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、９．１７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮して、２－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）エタンアミン二塩酸塩（１．５ｇ）の粗生成物を濃黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
【0100】
中間体Ｃ３
２，２－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）エタンアミン二塩酸塩
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した。
２，２－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）エタンアミン二塩酸塩
【化32】
【化33】
【0101】
ステップ（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ３．２）の調製
ＣＨ３ＮＨ２／ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．４ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ後（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）が出発物質が消費されたことを示した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの粗生成物（３．８ｇ、収率８８．４％）黄色油として得た。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ＣＨ３ＮＨ２／ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．４ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ後（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）が出発物質が消費されたことを示した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの粗生成物（３．８ｇ、収率８８．４％）黄色油として得た。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
【0102】
ステップ（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ３．３）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（２．７ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。その反応物を室温に冷却した後、混合溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、収率５３．５％）を淡黄色の油として得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（２．７ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。その反応物を室温に冷却した後、混合溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、収率５３．５％）を淡黄色の油として得た。
【0103】
ステップ（ｃ）２，２－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）エタンアミン二塩酸塩（中間体Ｃ３）の調製
ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２５ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、８．２６４ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮して、２，２－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）エタンアミン二塩酸塩（１．５ｇ）の粗生成物を濃黄色の油として得た。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．６１３～５．８８０（ｔ、１Ｈ）、３．０４５～３．０７８（ｍ、２Ｈ）、２．８６０～２．８６９（ｍ、２Ｈ）、２．７３４～２．７４５（ｓ、３Ｈ）、２．６９２（ｓ、１Ｈ）、２．２９８（ｓ、３Ｈ）、２．１３６（ｓ、１Ｈ）、１．６０５～１．６３０（ｍ、１Ｈ）、１．０４６～１．１００（ｍ、１Ｈ）。
ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２５ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、８．２６４ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮して、２，２－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）エタンアミン二塩酸塩（１．５ｇ）の粗生成物を濃黄色の油として得た。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．６１３～５．８８０（ｔ、１Ｈ）、３．０４５～３．０７８（ｍ、２Ｈ）、２．８６０～２．８６９（ｍ、２Ｈ）、２．７３４～２．７４５（ｓ、３Ｈ）、２．６９２（ｓ、１Ｈ）、２．２９８（ｓ、３Ｈ）、２．１３６（ｓ、１Ｈ）、１．６０５～１．６３０（ｍ、１Ｈ）、１．０４６～１．１００（ｍ、１Ｈ）。
【0104】
中間体Ｃ４
１－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルメタンアミン
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した。
１－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルメタンアミン
【化34】
【化35】
【0105】
ステップ（ａ）エチル３，３－ジフルオロアクリレート（化合物Ｃ４．２）の調製
ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロプロパン酸エチル（１０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７．８ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＳＯＴｆ（１７．４ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、反応物を氷浴で冷却し、ＤＣＭ中のＴｉＣｌ４の溶液を添加した（９．６１ｍＬ、１Ｍ）。得られた反応混合物を室温まで加温し、水（１００ｍＬ）を添加して氷浴下で反応をクエンチする前に１時間撹拌した。次に、分離した有機層を無水物上で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して、３，３－ジフルオロアクリレートエチルの粗生成物を得た。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロプロパン酸エチル（１０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７．８ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＳＯＴｆ（１７．４ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、反応物を氷浴で冷却し、ＤＣＭ中のＴｉＣｌ４の溶液を添加した（９．６１ｍＬ、１Ｍ）。得られた反応混合物を室温まで加温し、水（１００ｍＬ）を添加して氷浴下で反応をクエンチする前に１時間撹拌した。次に、分離した有機層を無水物上で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して、３，３－ジフルオロアクリレートエチルの粗生成物を得た。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
【0106】
ステップ（ｂ）エチル１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－カルボキシレート（化合物Ｃ４．３）の調製
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中のＮ－（メトキシメチル）－１－フェニル－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）メタンアミン（５．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３，３－ジフルオロアクリレート（１．３ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を氷浴中で添加した。得られた反応混合物を氷浴中で１時間撹拌した後、室温まで加温した。さらに２時間撹拌した。反応をクエンチするためにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄した。ＣａＣｌ２溶液（１００ｍＬ、１Ｎ）を２回、ブライン（１００ｍＬ）、無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４０：１～２０：１）で精製して、エチル１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－カルボキシレート（１０．９ｇ、収率７４．７％）を油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中のＮ－（メトキシメチル）－１－フェニル－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）メタンアミン（５．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３，３－ジフルオロアクリレート（１．３ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を氷浴中で添加した。得られた反応混合物を氷浴中で１時間撹拌した後、室温まで加温した。さらに２時間撹拌した。反応をクエンチするためにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄した。ＣａＣｌ２溶液（１００ｍＬ、１Ｎ）を２回、ブライン（１００ｍＬ）、無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４０：１～２０：１）で精製して、エチル１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－カルボキシレート（１０．９ｇ、収率７４．７％）を油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0107】
ステップ（ｃ）（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メタノール（化合物Ｃ４．４）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－カルボキシレート（４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ４（５．６ｇ、１４８．６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。その後、反応をＮａＯＨ水溶液でクエンチして、濾過した。濾液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をＣａＣｌ２水溶液（５０ｍＬ、１Ｎ）で２回、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して、（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メタノール（３．１ｇ）の粗生成物を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－カルボキシレート（４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ４（５．６ｇ、１４８．６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。その後、反応をＮａＯＨ水溶液でクエンチして、濾過した。濾液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をＣａＣｌ２水溶液（５０ｍＬ、１Ｎ）で２回、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して、（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メタノール（３．１ｇ）の粗生成物を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0108】
ステップ（ｄ）（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（化合物Ｃ４．５）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メタノール（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｏｓＣｌ（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ ＴＦＡ）によって精製して、（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１．２ｇ、収率７０．６％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メタノール（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｏｓＣｌ（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ ＴＦＡ）によって精製して、（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１．２ｇ、収率７０．６％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0109】
ステップ（ｄ）１－（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルメタンアミン（化合物Ｃ４．６）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（３０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に、その混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（水中の０．５％ ＴＦＡ）によって精製して、１－（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎジメチルメタンアミン（０．６５ｇ、収率８１．２％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（３０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に、その混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（水中の０．５％ ＴＦＡ）によって精製して、１－（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎジメチルメタンアミン（０．６５ｇ、収率８１．２％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0110】
ステップ（ｅ）１－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体Ｃ４）の調製
脱気し、Ｈ２で数回パージした後、１－（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．６５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）２（０．３６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）との溶液を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で６０℃で１２時間撹拌した。その後、反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で４回洗浄し、合わせた有機物を真空で濃縮して、１－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．７９ｇ）の粗生成物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
脱気し、Ｈ２で数回パージした後、１－（１－ベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．６５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）２（０．３６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）との溶液を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で６０℃で１２時間撹拌した。その後、反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で４回洗浄し、合わせた有機物を真空で濃縮して、１－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．７９ｇ）の粗生成物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
【0111】
実施例１．０１
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
【化36】
【0112】
ステップ（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ３、４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、表１の「ＣＯＲＥ」として）の溶液に、Ｎ－メチルメタンアミン塩酸塩（１０５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、表１の「アミン」として）およびＤＩＰＥＡ（７７１ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、薄いセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（２４１ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．１。
【化37】
【0113】
ステップ（ｂ）エチル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、（３－エトキシカルボニル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸（３２．１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、表１の「ボロン酸試薬」として）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３１０５８４－１４－５）、表１の「触媒」として、およびリン酸三カリウム（４３．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で６０℃で１２時間撹拌した。その後、その混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物を無水物上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、真空で濃縮して、エチル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ）の粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
【化38】
【0114】
ステップ（ｃ）７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸の調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（０．０６ｇ、１０１μモル）の撹拌溶液に、室温で水酸化ナトリウム（４０．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を真空で濃縮して、７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸の粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
【化39】
【0115】
ステップ（ｄ）７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．０５７ｇ、１０１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｇ、２ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２．６ｍｇ、収率５．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４、４００ＭＨｚ）δ ９．１－９．２（ｍ、１Ｈ）、９．０－９．１（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、２Ｈ）、７．９－８．０（ｍ、１Ｈ）、６．５－６．６（ｍ、１Ｈ）、２．９－２．９（ｍ、３Ｈ）、２．８－２．９（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．０５７ｇ、１０１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｇ、２ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２．６ｍｇ、収率５．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４、４００ＭＨｚ）δ ９．１－９．２（ｍ、１Ｈ）、９．０－９．１（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、２Ｈ）、７．９－８．０（ｍ、１Ｈ）、６．５－６．６（ｍ、１Ｈ）、２．９－２．９（ｍ、３Ｈ）、２．８－２．９（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0116】
以下の実施例は、実施例１．０１と同様に、ステップ（ａ）の「ＣＯＲＥ」として、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（中間体Ａ３）、ステップ（ａ）の「ＡＭＩＮＥ」として、Ｎ－メチルメタンアミン塩酸塩、ステップ（ｂ）の「ボロン酸試薬」として、（３－エトキシカルボニル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸、および表１に示す試薬によるステップ（ｂ）の「触媒」として、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（ＣＡＳ：１３１０５８４－１４－５）で置き換えることによって調製された。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【0117】
実施例２．０１
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
【化40】
【0118】
ステップ（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製
【化41】
【0119】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ３、１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、表２の「ＣＯＲＥ」として）、Ｎ－メチルメタンアミン塩酸塩（７３０ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ、表２の「アミン」として）およびＴＥＡ（１．１３ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）を１１０℃で、Ｎ２雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）に注いだ後、それをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎメチルカルバメート（５３６ｍｇ、収率５２．６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５５．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４５７．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0120】
ステップ（ｂ）［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ボロン酸の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（０．３ｇ、６５９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化マグネシウムプロパン－２－イデ－ＬｉＣｌ（５．０７ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下して添加した。添加後、その混合物を加温し、室温で３時間撹拌した。次に、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６１３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空で濃縮して、［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ボロン酸の粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
【化42】
【0121】
ステップ（ｃ）エチル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレートの調製
【化43】
【0122】
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３００μｌ）中の（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ボロン酸（０．２７７ｇ、６５９μｍｏｌ）および（エチル７－ブロモ－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（２６１ｍｇ、６５９μｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｐｄ－Ａｄｎ－ｎＢｕＰビフェニルＧ２（１５６ｍｇ、１９８μｍｏｌ、ＣＡＳ：１３７５４７７－２９－４）およびＫ３ＰＯ４（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）にグローブボックス下で添加した。混合物を最初に室温で１０分間撹拌し、次に６０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却して戻した後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製してエチル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（０．２１６ｇ、収率４７．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９２．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0123】
ステップ（ｄ）７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．２０７ｇ、３１２μｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｇ、２ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、７－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２０ｍｇ、収率１１．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．６－１１．８（ｍ、１Ｈ）、８．８－９．０（ｍ、２Ｈ）、８．０－８．２（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、１３．５Ｈｚ）、５．５－５．７（ｍ、１Ｈ）、３．９－４．０（ｍ、２Ｈ）、３．５－３．６（ｍ、４Ｈ）、２．８－２．９（ｍ、３Ｈ）、２．７－２．８（ｍ、６Ｈ）、２．５－２．５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【化44】
【0124】
以下の実施例は、実施例２．０１と同様に、表２に示す試薬により、ステップ（ａ）の「ＣＯＲＥ」をｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（中間体Ａ３）に、ステップ（ａ）の「ＡＭＩＮＥ」をＮ－メチルメタンアミン塩酸塩に、ステップ（ｃ）の「ＢＲＯＭＩＤＥ」をエチル７－ブロモ－９－（モルホリノメチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレートに、ステップ（ｃ）の「ＣＡＴＡＬＹＳＴ」をＸＰｈｏｓＰｄＧ２に、置き換えることによって調製された。
【表2-1】
【表2-2】
【0125】
実施例３．０１
７－［４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
ステップ（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメートの調製
トルエン（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（０．４１３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１３２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（３７８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（６５４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を脱気し、Ｎ２で５回パージした後、得られた混合物を一晩１１０℃で加熱した。反応物を室温に冷却した後、それを減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（０．２４１ｇ、収率５７．５％）を白色固体として得た。ＭＳ：４０８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
７－［４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
【化45】
【化46】
【0126】
ステップ（ｂ）エチル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（５．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（０．１０１ｇ、２４８μｍｏｌ）および（３－（エトキシカルボニル）－９－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸（８２ｍｇ、２９７μｍｏｌ）の撹拌溶液にＸｐｈｏＰｄＧ２（３９ｍｇ、４９．５μｍｏｌ、ＣＡＳ：１３１０５８４－１４－５）、およびリン酸カリウム（１０５ｍｇ、４９５μｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を脱気し、アルゴンで５回パージし、混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却して戻した後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製してエチル７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（０．０６３ｇ、収率４２．１％）を白色固体として得た。ＭＳ：６０４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【化47】
【0127】
ステップ（ｃ）７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸の調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－９－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（０．０６３ｇ、１０４μモル）の撹拌溶液に、水中の水酸化ナトリウム（８３．５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）（３ｍＬ）を添加して、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、その混合物を真空で濃縮して残留物を得て、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮して、７－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（６０ｍｇ）の粗生成物を得た。ＭＳ：５７６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
【化48】
【0128】
ステップ（ｄ）７－［４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－９－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．０６ｇ、１０４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｇ、２ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、その反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、７－［４－シクロプロピル－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－９－メチル－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（８ｍｇ、収率１６．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．７－１１．９（ｍ、１Ｈ）、９．１－９．１（ｍ、１Ｈ）、８．９－９．０（ｍ、１Ｈ）、８．５－８．５（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、６．５－６．６（ｍ、１Ｈ）、５．５－５．７（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．６－２．７（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、０．８－０．９（ｍ、２Ｈ）、０．１５（ｂｒ ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。ＭＳ：４７６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【化49】
【0129】
生物学的実施例
実施例４
５０％成長阻害濃度（ＩＣ５０）測定アッセイ：
Ｅ．ｃｏｌｉ（ＢＷ２５１１３、Ｃｏｌｉ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｔｏｃｋ Ｃｅｎｔｅｒ、＃７６３６から入手）およびＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＡＴＣＣ１００３１）に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗菌活性は、以下の手順に従って決定された。
実施例４
５０％成長阻害濃度（ＩＣ５０）測定アッセイ：
Ｅ．ｃｏｌｉ（ＢＷ２５１１３、Ｃｏｌｉ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｔｏｃｋ Ｃｅｎｔｅｒ、＃７６３６から入手）およびＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＡＴＣＣ１００３１）に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗菌活性は、以下の手順に従って決定された。
【0130】
このアッセイでは、１０ポイントのＩｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地を使用して、Ｅ．ｃｏｌｉ ＢＷ２５１１３およびＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＡＴＣＣ１００３１に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を定量的に測定した。
【0131】
ＤＭＳＯ中のストック化合物を３８４ウェルマイクロタイタプレートで段階的に２倍に希釈し（最終濃度５０～０．０９７μＭの範囲）、Ｉｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地中の細菌懸濁液４９μＬを接種して、最終細胞濃度を５０μＬ／ウェルの最終容量／ウェルでの約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬにした。マイクロタイタプレートを３５±２℃でインキュベートした。
【0132】
細菌細胞の増殖は、１６時間の時間経過にわたって２０分ごとにλ＝６００ｎｍでの光学密度の測定によって決定された。
【0133】
増殖阻害は、細菌細胞の対数増殖中に計算され、増殖の５０％（ＩＣ５０）を阻害する濃度が決定された。
【0134】
ＧＰ－６（ＷＯ２０１２／１２５７４６Ａ１に開示されている実施例４．１３１）を表５～１０の参照化合物として使用した。
【化50】
【0135】
本発明の化合物は、５０％（ＩＣ５０）を阻害するそれらの濃度について試験された。Ｅ．ｃｏｌｉ（ＢＷ２５１１３）およびＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＡＴＣＣ１００３１）に対するＩＣ５０のデータを表３に示す。本発明の特定の化合物は、ＩＣ５０≦１μＭを有することが見出された。
【表3】
【0136】
実施例５
最小発育阻害濃度プロトコル（ＭＩＣ）アッセイ：
Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ２５９２２）の増殖を阻害する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの効力は、ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）アッセイによって評価された。サンプルは１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液から調製した。マスタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号：６５１２０１）でＤＭＳＯで２倍段階希釈した後、サンプルの各アリコート２０μＬに１８０μＬの無菌蒸留水を添加した。次に、１０μＬの希釈化合物を新しいアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ、３５９９）に移した。
最小発育阻害濃度プロトコル（ＭＩＣ）アッセイ：
Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ２５９２２）の増殖を阻害する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの効力は、ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）アッセイによって評価された。サンプルは１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液から調製した。マスタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号：６５１２０１）でＤＭＳＯで２倍段階希釈した後、サンプルの各アリコート２０μＬに１８０μＬの無菌蒸留水を添加した。次に、１０μＬの希釈化合物を新しいアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ、３５９９）に移した。
【0137】
増殖培地Ｃａｕｔｉｏｎ－Ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ）は、２０ｍｇ／ＬのＣａＣｌ２と２０ｍｇ／ＬのＭｇＣｌ２をＭＨＢ培地（Ｊｉａｎｇｌａｉ Ｃｏｍｐａｎｙ、滅菌済み）に添加して調製した。
【0138】
各試験微生物のバイアルは、液体窒素冷凍庫の気相で凍結状態に保たれた。液体窒素冷凍庫から細菌Ｅ．ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ２５９２２（ＫＷＩＫＳＴＩＫ、０３３５Ｋ）を取り出し、室温で解凍し、ＣＡＭＨＢ培地で細菌を希釈して、５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの最終接種を達成した。バクテリアを含む９０μＬのＣＡＭＨＢをアッセイプレートに分注し、５回ピペットで移した。
【0139】
次に、アッセイプレートを周囲空気中３５℃で２０時間インキュベートした。インキュベーション後、微生物の目に見える成長を阻害する薬物の最低濃度であるＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）を読み取り、顕微鏡で記録した。
【表4】
【0140】
実施例６
凍結乾燥溶解度アッセイ（ＬＹＳＡ）：
本発明の化合物の溶解度は、ＬＹＳＡアッセイによって評価された。サンプルは、３０μＬの純粋なＤＭＳＯで希釈した１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液（２０μＬ）から２回ずつ調製した。遠心真空蒸発器でＤＭＳＯを蒸発させた後、残留物を０．０５Ｍリン酸緩衝液（１５０μＬ、ｐＨ６．５）に溶解し、１時間撹拌し、２時間振盪した。一晩後、マイクロタイタフィルタプレートを使用して溶液を濾過した。次に、濾液およびその１／１０希釈液を、ＨＰＬＣ－ＵＶで分析した。さらに、１０ｍＭストック溶液から４点較正曲線を作成し、化合物の溶解度測定に使用した。結果は、μｇ／ｍＬで示し、表５に要約した。本発明の特定の化合物は、ＧＰ－６と比較してはるかに改善された溶解度で、ＬＹＳＡ＞１０μｇ／ｍＬを有することが見出された。
凍結乾燥溶解度アッセイ（ＬＹＳＡ）：
本発明の化合物の溶解度は、ＬＹＳＡアッセイによって評価された。サンプルは、３０μＬの純粋なＤＭＳＯで希釈した１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液（２０μＬ）から２回ずつ調製した。遠心真空蒸発器でＤＭＳＯを蒸発させた後、残留物を０．０５Ｍリン酸緩衝液（１５０μＬ、ｐＨ６．５）に溶解し、１時間撹拌し、２時間振盪した。一晩後、マイクロタイタフィルタプレートを使用して溶液を濾過した。次に、濾液およびその１／１０希釈液を、ＨＰＬＣ－ＵＶで分析した。さらに、１０ｍＭストック溶液から４点較正曲線を作成し、化合物の溶解度測定に使用した。結果は、μｇ／ｍＬで示し、表５に要約した。本発明の特定の化合物は、ＧＰ－６と比較してはるかに改善された溶解度で、ＬＹＳＡ＞１０μｇ／ｍＬを有することが見出された。
【表5】
【0141】
実施例７
細胞傷害性アッセイ
本発明の化合物の細胞毒性は、ＨｅｐＧ２アッセイによって評価された。ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ ＨＢ－８０６５（商標））を９６ウェルプレートに播種し（ウェル当たり１．２×１０４細胞）、化合物で３日間処理し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標）Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ８０８２）を使用して、化合物処理後３日目に細胞生存率を測定した。２０μＬのセルタイタブルーバッファを細胞の各ウェルに添加し、３７℃で３時間インキュベートし、プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２）で蛍光値を測定した。各化合物のＣＣ５０値は、４つのパラメーターロジスティック方程式を使用してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍでプロットされる。細胞毒性の結果を表６に示す。
細胞傷害性アッセイ
本発明の化合物の細胞毒性は、ＨｅｐＧ２アッセイによって評価された。ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ ＨＢ－８０６５（商標））を９６ウェルプレートに播種し（ウェル当たり１．２×１０４細胞）、化合物で３日間処理し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標）Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ８０８２）を使用して、化合物処理後３日目に細胞生存率を測定した。２０μＬのセルタイタブルーバッファを細胞の各ウェルに添加し、３７℃で３時間インキュベートし、プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２）で蛍光値を測定した。各化合物のＣＣ５０値は、４つのパラメーターロジスティック方程式を使用してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍでプロットされる。細胞毒性の結果を表６に示す。
【表6】