特許 7531506 アクリル含有核輸送モジュレーターおよびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-01

(45)【発行日】2024-08-09

(54)【発明の名称】アクリル含有核輸送モジュレーターおよびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20240802BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20240802BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20240802BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240802BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20240802BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20240802BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20240802BHJP

   A61K 31/5355 20060101ALI20240802BHJP

   A61K 31/537 20060101ALI20240802BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240802BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240802BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240802BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240802BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20240802BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20240802BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240802BHJP

   C07D 471/08 20060101ALI20240802BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20240802BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20240802BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20240802BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20240802BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12 CSP

A61K31/4192

A61K31/454

A61K31/496

A61K31/4985

A61K31/501

A61K31/505

A61K31/5355

A61K31/537

A61P29/00

A61P31/12

A61P35/00

A61P35/02

C07D403/12

C07D413/12

C07D471/04 102

C07D471/04 104H

C07D471/04 104Z

C07D471/08

C07D471/10 101

C07D487/04 144

C07D487/10

C07D491/107

【請求項の数】 14

(21)【出願番号】P 2021550008

(86)(22)【出願日】2020-02-25

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-22

(86)【国際出願番号】 CN2020076525

(87)【国際公開番号】W WO2020173417

(87)【国際公開日】2020-09-03

【審査請求日】2023-01-19

(31)【優先権主張番号】201910144005.4

(32)【優先日】2019-02-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】519416819

【氏名又は名称】ウィゲン・バイオメディシン・テクノロジー・（シャンハイ）・カンパニー・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＷＩＧＥＮ ＢＩＯＭＥＤＩＣＩＮＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ （ＳＨＡＮＧＨＡＩ） ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】ＢＵＩＬＤＩＮＧ １１， ＬＩＢＩＮＧ ＲＯＡＤ ６７， ＺＨＡＮＧＪＩＡＮＧ ＨＩ‐ＴＥＣＨ ＰＡＲＫ， ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２０１２０３， ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】110001818

【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ

(72)【発明者】

【氏名】ファン，ホウシン

(72)【発明者】

【氏名】シエ，ユリ

【審査官】土橋 敬介

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１４－５２１６５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５１６４３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１４／１４４７７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１４／２０５３９３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１）の化合物、またはその光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【化1】

式中、
Ｘは－ＮＨ－または結合であり、
Ｘが－ＮＨ－である場合、Ｒが－ＮＲ^１ＣＯＲ^２であり、Ｒ^１およびＲ^２はそれらに連結されたアミド基と一緒になって、４－７員の飽和、不飽和または部分飽和複素環を形成し、前記複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＮ、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＨ、Ｒ^３、ＯＲ^３およびＮＲ^３Ｒ^３′からなる群から選択される１つまたは２つの官能基によって任意に置換され、式中、Ｒ^３およびＲ^３′はＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、および置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立に選択され、または、
Ｒ^１およびＲ^２はそれらに連結したアミド基と一緒になって、５－６員芳香族複素環と縮合した５－７員非芳香族複素環、３－６員非芳香族複素環と縮合した５－７員非芳香族複素環、５－７員非芳香族複素環および３－６員非芳香族複素環によって形成されるスピロ環、または５－７員非芳香族複素環および４－６員非芳香族複素環によって形成される架橋環を形成し、前記５－６員芳香族複素環と縮合した５－７員非芳香族複素環、前記３－６員非芳香族複素環と縮合した５－７員非芳香族複素環、前記スピロ環、および前記架橋環はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＨ、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から選択される１つまたは２つの官能基によって任意に置換され、式中、Ｒ^３は置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。
Ｘが結合である場合、Ｒは－ＮＲ^４ＮＲ^５ＣＯＲ^６であり、Ｒ^５はＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換５－７員芳香族複素環、および置換または非置換５－７員非芳香族複素環からなる群から選択され、Ｒ^４およびＲ^６はそれらに結合したヒドラジド基と一緒になって５－７員の非芳香族複素環を形成し、これはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から選択される１つまたは２つの官能基によって任意に置換され、かつ、Ｒ^３は置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、または、
Ｘが結合である場合、Ｒは以下の基であり、

【化2】

式中、ｎは１または２であり、
Ｙは結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ^８）－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）－、および－ＣＯＣＯＮ（Ｒ^８）－からなる群から選択され、式中、Ｒ^８はＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ^７はＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換５－７員芳香族複素環、および置換または非置換５－７員非芳香族複素環からなる群から選択される。

【請求項2】

一般式（１）の化合物が以下の式（１Ａ）で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【化3】

式中、
Ｒ^１およびＲ^２がそれらに連結したアミド基と一緒になって、４－７員の飽和、不飽和または部分飽和複素環を形成し、前記複素環はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＮ、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＨ、Ｒ^３、ＯＲ^３およびＮＲ^３Ｒ^３′からなる群から選択される官能基によって任意に置換され、式中、Ｒ^３およびＲ^３′はＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、および置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立に選択され、または、
Ｒ^１およびＲ^２がそれらに連結したアミド基と一緒になって、５－６員芳香族複素環と縮合した５－７員非芳香族複素環、３－６員非芳香族複素環と縮合した５－７員非芳香族複素環、５－７員非芳香族複素環および３－６員非芳香族複素環によって形成されるスピロ環、５－７員非芳香族複素環および４－６員非芳香族複素環によって形成される架橋環を形成し、前記５－６員芳香族複素環と縮合した５－７員非芳香族複素環、前記３－６員非芳香族複素環と縮合した５－７員非芳香族複素環、前記スピロ環、および前記架橋環はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＨ、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から選択される１つまたは２つの官能基によって任意に置換され、式中、Ｒ^３は置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【請求項3】

一般式（１）の化合物が以下の式（１Ｂ）で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【化4】

式中、
Ｒ^５がＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換５－７員芳香族複素環、および置換または非置換５－７員非芳香族複素環からなる群から選択され、Ｒ^４およびＲ^６はそれらに連結したヒドラジド基と一緒になって、５－７員非芳香族複素環を形成し、前記複素環はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から選択される１つまたは２つの官能基によって任意に置換され、式中、Ｒ^３は置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【請求項4】

一般式（１）の化合物が以下の式（１Ｃ）で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【化5】

式中、
ｎは１または２であり、
Ｙは結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ^８）－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）－、および－ＣＯＣＯＮ（Ｒ^８）－からなる群から選択され、式中、Ｒ^８はＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^７はＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換５－７員芳香族複素環、および置換または非置換５－７員非芳香族複素環からなる群から選択される。

【請求項5】

以下の式（１ＡＡ）で表される化合物、またはその光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【化6】

式中、
ｍは０、１、２または３であり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＭｅ_２、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から独立に選択され、式中、Ｒ^３はＣ１－Ｃ３アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
または、Ｒ^ａとＲ^ｂはそれらに連結した炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基または３－６員非芳香族複素環を形成し、
または、Ｒ^ｃとＲ^ｄはそれらに連結した炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基または３－６員非芳香族複素環を形成し、
または、Ｒ^ａ（またはＲ^ｂ）およびＲ^ｃ（またはＲ^ｄ）はそれらと連結したＣ－Ｃ結合と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３－６員非芳香族複素環を形成し、
前記３－６員非芳香族複素環はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から選択される１つまたは２つの官能基によって任意に置換され、式中、Ｒ^３は置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【請求項6】

式（１Ａ）の化合物が以下の式（１ＡＢ）で表される請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【化7】

式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆはＨ、ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から独立に選択され、式中、Ｒ^３は置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【請求項7】

以下の式（１ＡＣ）で表される化合物、またはその光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【化8】

式中、
Ｍは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^３－または－ＣＯＮＲ^３－であり、式中、Ｒ^３はＣ１－Ｃ３アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊはＨ、Ｒ^３、およびＯＲ^３からなる群から独立に選択され、式中、Ｒ^３は置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
または、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはそれらと連結した炭素原子と一緒になって、－ＣＯ－基、もしくはＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
または、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊはそれらと連結した炭素原子と一緒になって、－ＣＯ－基、もしくはＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。

【請求項8】

式（１Ｂ）の化合物が以下の式（１ＢＡ）で表される請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【化9】

式中、
ｎは１または２であり、
Ｑは－ＣＨ_２－または－ＣＯ－であり、
Ｒ^９はＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、重水素化Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アミノ置換Ｃ１－Ｃ３アルキル－アミノ、アルコキシ置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、５－７員芳香族複素環、および５－７員非芳香族複素環からなる群から選択される。

【請求項9】

化合物が以下からなる群から選択される化合物、またはその光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【化10-1】

【化10-2】

【化10-3】

【化10-4】

【化10-5】

【請求項10】

前記薬学的に許容される塩が無機酸塩、有機酸塩、または酸性アミノ酸塩であり、前記無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、およびリン酸塩からなる群から選択され、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩からなる群から選択され、前記酸性アミノ酸塩はアスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

ＣＲＭ１タンパク質に関連する生理学的状態に関連する疾患を治療、調節および／または予防するための組合せ医薬組成物であって、該組合せ医薬組成物が、薬学的に許容される賦形剤または担体、および有効成分としての請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む、組合せ医薬組成物。

【請求項12】

医薬組成物が経口剤形である請求項１１に記載の組み合わせ医薬組成物。

【請求項13】

ＣＲＭ１に関連する生理学的状態に関連する疾患の治療、調節および／または予防のための組合せ医薬組成物の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその光学異性体、結晶形態、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。

【請求項14】

ＣＲＭ１に関連する生理学的状態に関連する疾患の治療、調節および／または予防のための医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその光学異性体、結晶形態、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、平成３１年２月２６日に出願された中国特許出願第２０１９１０１４４００５４号の利益を主張する。

【0002】

本発明は医薬、医薬化学および薬理学の分野に属し、より具体的には、一種のアクリル含有ＣＲＭ１タンパク質レギュレーター、その調製方法および使用に関する。

【背景技術】

【0003】

適切な細胞位置は、適切なタンパク質機能に必須である。その中で、タンパク質の核からの出入りは、細胞内の恒常性を維持するために極めて重要である。細胞質ゾルと核の間の輸送は、それぞれ積み荷を核内外に輸送するインポーチンやエクスポーチンを含む特異的な輸送タンパク質に依存している。ＣＲＭ１またはＸＰＯ１としても知られるエクスポーチン１は２００を超えるタンエクスポーチン送を媒介し、その大部分は、ｐ５３、ｐ２１、Ｒｂ１、ＡＰＣ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＦＯＸＯ、サイクリンＢ１およびサバイビン１などの、腫瘍抑制因子および細胞周期およびアポトーシスの調節因子である。正常細胞では、これらのタンパク質の調節された核外輸送がそれらの活性化または不活性化を制御する。一方、腫瘍細胞では、これらのタンパク質の過剰な核外輸送が発がん性のトランスフォーメーションを促進する。［Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，１５（２６）：２６４８－２６５５］。

【0004】

ＣＲＭ１は乳癌［Ｃａｎｃｅｒ，２００８，１１２（８）：１７３３－１７４３］、子宮頸癌［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１２４（８）：１８２９－１８４０］、胃癌［Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１３，３０（４）：７２６］、骨肉腫［Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２００９，２１（１）：２２９－２３５］、膠芽腫［Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，２００９，６５（１）：１５３－１６０］、肺癌［Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（２０１４）１１１，２８１－２９１］、膵癌［Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１３，４４７（２）：４４７－４５６］、肝癌［Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１４，７４（３）：４８７－４９５］，腎癌［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，２０１３，１８９（６）：２３１７－２３２６］，食道癌［Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔ，３２（２）：７３０－７３８］，リンパ腫［Ｂｌｏｏｄ，１２０（２３）：４６２１－４６３４］、多発性骨髄腫［Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１４，２８（１））：１５５－１６５］、および白血病［Ｂｌｏｏｄ，２０１３，１２１（２０）：４１６６－４１７４］を含む、多様な腫瘍において過剰発現され、また、ＣＲＭ１の高発現は予後不良と相関する。ＣＲＭ１の過剰発現により、腫瘍抑制因子が細胞質ゾルに輸送され、分解され、結果として不活性化されることが、腫瘍細胞がアポトーシスを回避するメカニズムの一つと考えられている［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１２，８３（８）：１０２１－１０３２；Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１４，２７：７４－８６］。さらに、ＫＲＡＳの変異により、肺癌細胞はＫＰＴ－１８５及びＫＰＴ－３３０を含むＣＲＭ１阻害薬に対してより脆弱になるが、ＫＲＡＳ変異のない肺癌細胞はより抵抗性を示す。比較遺伝子セット分析は、ＮＦ－κＢ活性化がＫＲＡＳ変異肺癌のＣＲＭ１阻害薬に対する感受性増加の根底にある可能性があることを明らかにする［Ｎａｔｕｒｅ，２０１６，５３８：１１４－１１７］。

【0005】

ＣＲＭ１は、腫瘍抑制因子に加えて、ＩκＢ、ＮＦ－κＢ、Ｃｏｘ－２、ＲＸＲα、Ｃｏｍｍｄ１、ＨＩＦ１、ＨＭＧＢ１、ＦＯＸＯおよびＦＯＸＰを含む、炎症および免疫における多くの重要なタンパク質の核外輸送を媒介する。ＩκＢはＮＦ－κＢの阻害因子である。核内のＮＦ－κＢに結合して不活性化し、それによってＮＦ－κＢ経路の活性化を調節し、炎症や免疫と密接に絡み合っている。ＣＲＭ１はＩκＢを細胞質ゾルに輸送し、そこでＩκＢは分解され、ＮＦ－κＢを阻害できなくなる［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，２７４（１３）：９１０８－９１１５；Ｓｈｏｃｋ，２００８，２９（２）：１６０－１６６］。ＮＦ－κＢ、ＨＩＦ－１およびＲＸＲαシグナル伝達経路におけるＣＲＭ１媒介核外輸送の必須の役割は、核外輸送の遮断が血管炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、関節炎、ループス、および強皮症を含む、複数の組織器官を傷める、様々な炎症性疾患の治療に有益であり得ることを示唆する。

【0006】

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザウイルス（ＨＩＮ１）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマ（ＨＰＶ）、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、デング熱ウイルス（Ｄｕｎｇｅｅ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、西ナイルウイルス（ＷＮＥ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）及びメルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ）等の複数のウイルスのアセンブリー及び成熟にもＣＲＭ１が必要である［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００２、９９（２２）：１４４４０－１４４４５；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００８，８２（２１）：１０９４６－１０９５２； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，２８４（２３）：１５５８９－１５５９７；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００９，８３（１１）：５３５３－５３６２］。これらのウイルスの多くは、がんの発生に関連している。例えば、ＨＢＶまたはＨＣＶの慢性感染は肝細胞癌を引き起こし、ＨＰＶ感染は子宮頸癌を引き起こす。したがって、ＣＲＭ１の阻害はウイルス感染を阻止し、ウイルスによる悪性化を妨げることができる。

【0007】

天然産物レプトマイシンＢ（ＬＭＢ）は、多くの研究においてＣＲＭ１阻害剤として広く使用されている。ＬＭＢは腫瘍細胞に対して強力な活性を示すが、動物実験では忍容性が低い。ＬＭＢの第Ｉ相試験は、その明白な毒性のために早期に終了した［Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００７，１７（４）：１９３－２０１］。ＸＰＯ１のＮＥＳドメインの疎水性ポケットに基づいて、一連の化合物をＫａｒｙｏｐｈａｒｍにより分子ドッキングにより設計し、それらの抗腫瘍活性を評価した。ＫＰＴ－１８５、ＫＰＴ－２７６、ＫＰＴ－３３０（セリネクソル）およびＫＰＴ－２５１［ＷＯ２０１２０９９８０７；ＷＯ２０１３０１９５４８；ＷＯ２０１３０１９５６１；ＷＯ２０１３１７００６８］を含む、より良好な水溶性および定義された立体配置を有するいくつかのゆっくりと可逆的なＣＲＭ１阻害剤が出現した。それらの化学構造を以下に列挙する。

【化1】

【0008】

ＫＰＴ－２７６およびＫＰＴ－２５１と比較して、ＫＰＴ－３３０は経口バイオアベイラビリティ、ならびに薬物動態学的、薬力学的および安全性プロファイルの改善を示した。ＫＰＴ－３３０は現在、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、婦人科癌、前立腺癌および頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の治療のために臨床開発中である。しかし、ＫＰＴ－３３０は血液脳関門を通過する可能性があり、薬物動態および安全性の責任と関連している。本発明は、より良好な水溶性、薬物動態特性および安全性プロフィールを有するＣＲＭ１阻害剤の新しい世代を提供する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は、一般式（１）の化合物、光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、その水和物または溶媒和物を提供する。

【化2】

【0010】

式（１）中、
Ｘは－ＮＨ－または結合である。

【0011】

Ｘが－ＮＨ－である場合、Ｒが－ＮＲ^１ＣＯＲ^２であり、式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれらに連結されたアミド基と一緒になって、４－７員の飽和、非飽和または部分飽和複素環を形成し、複素環はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＮ、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＨ、Ｒ^３、ＯＲ^３およびＮＲ^３Ｒ^３’からなる群から選択される１つまたは２つの官能基によって任意に置換され、式中、Ｒ^３およびＲ^３’はＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立に選択される。

【0012】

または、Ｒ^１およびＲ^２はそれに連結されたアミド基と一緒になって、５－７員非芳香族複素環と５－６員芳香族複素環からなる縮合環、５－７員非芳香族複素環と３－６員非芳香族複素環からなる縮合環、５－７員非芳香族複素環と３－６員非芳香族複素環からなるスピロ環、または５－７員非芳香族複素環と３－６員非芳香族複素環からなる架橋環、を形成する。縮合５－７員非芳香族複素環、縮合５－７員非芳香族複素環、スピロ環、および架橋環はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＨ、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から選択される１つまたは２つの官能基によって任意に置換され、式中、Ｒ^３は置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【0013】

Ｘが結合である場合、Ｒは－ＮＲ^４ＮＲ^５ＣＯＲ^６であり、Ｒ^５はＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換５－７員芳香族複素環、および置換または非置換５－７員非芳香族複素環からなる群から選択され、Ｒ^４およびＲ^６はそれらに連結されたヒドラジド基と一緒になって、５－７員非芳香族複素環を形成し、これはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から選択される１つまたは２つの官能基によって任意に置換され、Ｒ^３は置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【0014】

または、Ｘが結合である場合、Ｒは以下の基である。

【化3】

【0015】

式中、ｎは１または２である。

【0016】

Ｙは結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ^８）－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）－、および－ＣＯＣＯＮ（Ｒ^８）－からなる群から選択され、Ｒ^８はＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【0017】

Ｒ^７は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換５－７員芳香族複素環、および置換または非置換５－７員非芳香族複素環からなる群から選択される。

【0018】

好ましい実施形態において、一般式（１）の化合物は以下の式（１Ａ）で表されるか、、またはその薬学的に許容される塩である。

【化4】

【0019】

式中、
Ｒ^１およびＲ^２はそれに連結されたアミド基と一緒になって、４－７員の飽和、不飽和または部分飽和複素環を形成し、複素環はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＮ、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＨ、Ｒ^３、ＯＲ^３またはＮＲ^３Ｒ^３’からなる群から選択される官能基によって任意に置換され、式中、Ｒ^３およびＲ^３’はＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、および置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立に選択される。

【0020】

Ｒ^１およびＲ^２はそれに結合したアミド基と一緒になって、５－７員の非芳香族複素環と５－６員の芳香族複素環からなる縮合環、５－７員の非芳香族複素環と３－６員の非芳香族複素環からなる縮合環、５－７員非芳香族複素環と３－６員非芳香族複素環からなるスピロ環、または５－７員非芳香族複素環と３－６員非芳香族複素環からなる架橋環、を形成すし、縮合５－７員非芳香族複素環、縮合５－７員非芳香族複素環、スピロ環、および架橋環はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＨ、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から選択される１つまたは２つの官能基によって任意に置換され、式中、Ｒ^３は置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【0021】

別の好ましい実施形態では、一般式（１）の化合物が以下の式（１Ｂ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【化5】

【0022】

式中、
Ｒ^５はＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換５－７員芳香族複素環、および置換または非置換５－７員非芳香族複素環からなる群から選択され、Ｒ^４およびＲ^６はそれらに連結されたヒドラジド基と一緒になって５－７員非芳香族複素環を形成し、複素環はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から選択される１つまたは２つの官能基によって任意に置換され、式中、Ｒ^３は置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【0023】

別の好ましい実施形態において、一般式（１）の化合物は、以下の式（１Ｃ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【化6】

【0024】

式中、
ｎは１または２である。

【0025】

Ｙは結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ^８）－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）－、および－ＣＯＣＯＮ（Ｒ^８）－からなる群から選択され、式中、Ｒ^８はＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【0026】

および、Ｒ^７はＨ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換５－７員芳香族複素環、および置換または非置換５－７員非芳香族複素環からなる群から選択される。

【0027】

別の好ましい実施形態において、式（１Ａ）の化合物は、以下の式（１ＡＡ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【化7】

【0028】

式中、
ｍは、０、１、２または３である。

【0029】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＭｅ_２、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から独立に選択され、式中、Ｒ^３はＣ１－Ｃ３アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である。

【0030】

または、Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれらに連結された炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基または３－６員の非芳香族複素環を形成する。

【0031】

または、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれらに連結された炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基または３－６員の非芳香族複素環を形成する。

【0032】

または、Ｒ^ａ（またはＲ^ｂ）およびＲ^ｃ（またはＲ^ｄ）はそれらに連結されたＣ－Ｃ結合と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３－６員の非芳香族複素環を形成する。

【0033】

３－６員非芳香族複素環はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から選択される１つまたは２つの官能基によって任意に置換され、式中、Ｒ^３は置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【0034】

別の好ましい実施形態において、式（１Ａ）の化合物は、以下の式（１ＡＢ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【化8】

【0035】

式中、
ｎは１または２である。

【0036】

Ｒ^ｅおよびＲ^ｆはＨ、ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から独立して選択され、式中、Ｒ^３は置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【0037】

別の好ましい実施形態において、一般式（１Ａ）の化合物は、以下の式（１ＡＣ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【化9】

【0038】

式中、
Ｍは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^３－または－ＣＯＮＲ^３－であり、式中、Ｒ^３はＣ１－Ｃ３アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【0039】

Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊはＨ、Ｒ^３およびＯＲ^３からなる群から独立に選択され、式中、Ｒ^３は置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【0040】

または、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈが一緒になって－ＣＯ－となる、または、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはそれらに連結された炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。

【0041】

または、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊが一緒になって－ＣＯ－となる、または、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊはそれらに連結された炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。

【0042】

別の好ましい実施形態において、式（１Ｂ）の化合物は、以下の式（１ＢＡ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【化10】

【0043】

式中、
ｎは１または２である。

【0044】

Ｑは－ＣＨ_２－または－ＣＯ－である。

【0045】

Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、重水素化Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アミノ置換Ｃ１－Ｃ３アルキル－アミノ、アルコキシ置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、５－７員芳香族複素環、および５－７員非芳香族複素環からなる群から選択される。

【0046】

別の好ましい実施形態において、一般式（１）の化合物は、表１に列挙される化合物から選択される。
表１ 本発明の化合物

【化11】

【0047】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【表1-12】

【表1-13】

【表1-14】

【表1-15】

【表1-16】

【0048】

別の実施形態では、本発明が薬理学的に許容される賦形剤または担体、および本発明の式（１）の化合物、光学異性体、またはその薬学的に許容される無機もしくは有機塩を有効成分として含有する組み合わせ医薬組成物を提供する。

【0049】

別の実施形態では、本発明がＸＰＯ１タンパク質に関連する疾患を治療するための抗腫瘍薬の製造における、化合物、光学異性体、またはその薬学的に許容される無機もしくは有機塩の使用を提供する。

【0050】

本発明の上記の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は例示的かつ説明的であり、特許請求される本発明のさらなる説明を提供することが意図されることが理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【0051】

本発明の技術的な実施の形態における技術的なスキームをより明確に示すために、以下に、実施の形態の技術的な説明に必要な図面を簡単に紹介する。以下の説明における図面は、本発明のいくつかの実施形態に過ぎないことは明らかである。

【図1】ＢｘＰＣ－３異種移植におけるビヒクル対照、ＫＰＴ－３３０、化合物３８、７９および６２の腫瘍増殖阻害効果のグラフである。

【図2】ヌードマウスにおけるＢｘＰＣ－３異種移植におけるビヒクル対照、ＫＰＴ－３３０、化合物３８、７９および６２の体重変化のグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0052】

一般式（１）の化合物の調製方法を以下に具体的に記載するが、これらの具体的な方法は本発明を限定するものではない。

【0053】

上記の式（１）の化合物は、標準的な合成技術、周知の技術または本明細書中の方法の組み合わせを使用して合成され得る。さらに、本明細書に記載される溶媒、温度および他の反応条件は変化し得る。式（１）の化合物の合成のための出発物質は、合成され得るか、またはＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）またはＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ（ＳｔＬｏｕｉｓ、Ｍｏ）のような（これらに限定されない）商業的供給源から得られ得る。本明細書に記載の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、Ｍａｒｃｈ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ，Ｖｏｌｓ．ＡおよびＢ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１），Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）に見出されるものを含む、周知の技術および出発物質を使用して合成され得る。化合物の一般的な調製方法は、本明細書中に提供される分子式中に異なる基を導入するための適切な試薬および条件を使用することによって変化させることができる。

【0054】

１つの局面において、本明細書に記載の化合物は、周知の方法に従って得られる。しかし、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応に要する時間などのプロセスの条件は、以下の説明に限定されない。本発明の化合物はまた、本明細書に記載される種々の合成方法または周知の方法と任意に組み合わせて、都合よく調製され得、このような組み合わせは、当業者によって容易に実施される。他の局面において、本発明はまた、以下の方法Ａ、方法Ｂまたは方法Ｃによって調製される、一般式（１）に示される化合物の調製方法を提供する。

【0055】

方法Ａは、以下の工程を含む。出発物質Ｉ－１およびＩ－２を、縮合剤および塩基の存在下で縮合反応を実施して、式（１Ａ）の化合物を得た。

【化12】

【0056】

上記の反応では、Ｒ^１とＲ^２の定義は上記の定義と同じである。

【0057】

方法Ｂは、以下の工程を含む。出発物質Ｉ－１およびＩＩ－１を、縮合剤および塩基の存在下で縮合反応を実施して、式（１Ｂ）の化合物を得た。

【化13】

【0058】

上記の反応では、Ｒ^４、Ｒ^５とＲ^６の定義は上記の定義と同じである。

【0059】

方法Ｂは、以下の工程を含む。出発物質Ｉ－１およびＩＩＩ－１を、縮合剤および塩基の存在下で縮合反応を実施して、式（１Ｃ）の化合物を得た。

【化14】

【0060】

上記の反応では、ｎ、ＹおよびＲ^７は上記の定義と同じ定義になっている。

【0061】

化合物のさらなる形態
いくつかの実施形態では、式（１）の化合物が化合物の遊離塩基を、薬学的に許容される無機酸、有機酸またはアミノ酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩（薬学的に許容される塩）として調製される。使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などの有機酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸、を含むが、これらに限定されない。

【0062】

本明細書において「薬学的に許容される」という用語は本発明の化合物の生物学的活性または特性を不活性化しない、担体または希釈剤などの比較的無毒性の物質を表す。例えば、対象への物質の投与は、望ましくない生物学的効果またはその含有成分のいずれかとの有害な相互作用を引き起こさない。

【0063】

用語「薬学的に許容される塩」は、投与された被験体に有意な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を排除しない化合物の形態をいう。特定の局面において、薬学的に許容される塩は式（１）の化合物を、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸または硝酸）、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸）、および酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）と反応させることによって得られる。

【0064】

薬学的に許容される塩は、溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことを理解されたい。溶媒和物は化学量論的または非化学量論的溶媒を含み、水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との結晶化中に選択的に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、またはアルコラートは溶媒がエタノールである場合に形成される。式（１）の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の方法に従って都合よく調製または形成することができる。例えば、式（１）の化合物の水和物は便宜上、水／有機溶媒の混合溶媒から再結晶することによって調製され、使用される有機溶媒はジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノールまたはメタノールを含むが、これらに限定されない。さらに、本明細書で言及される化合物は、非溶媒和または溶媒和形態で存在することができる。要約すると、本明細書中に提供される化合物および方法の目的のために、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。

【0065】

他の特定の実施形態では、式（１）の化合物が非晶質、粉砕およびナノ粒子サイズ形態を含むがこれらに限定されない、異なる形態で調製される。さらに、式（１）の化合物は、結晶形態および多形形態を含む。多形形態は、化合物の同じ元素組成の異なる格子配列を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形態、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および貯蔵温度のような異なる因子は、主に形成される特定の結晶を引き起こし得る。

【0066】

他方の態様では、式（１）の化合物が１つ以上の立体中心を有し、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物および単一ジアステレオマーの形態で現れる。存在し得る不斉中心は、分子上の種々の置換基の特性に依存する。それぞれのそのような不斉中心は独立して２つの光学異性体を生成し、全ての可能な光学異性体およびジアステレオマー混合物、ならびに純粋または部分的に純粋な化合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を含むことを意味する。

【0067】

ターミノロジー
特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲を含む本出願で使用される用語は、以下のように定義される。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」および「ａｎ」は文脈において特に明記しない限り、複数の意味を含む。特に明記しない限り、マススペクトロメトリー、核磁気共鳴、ＨＰＬＣ、蛋白質化学、生化学、組換えＤＮＡテクノロジーおよび薬理学のような従来の方法が使用された。本出願において、「または」または「および」は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。

【0068】

「式（１）の化合物」は、式（１）の構造の化合物を指す。

【0069】

「アルキル」とは飽和脂肪族炭化水素基をいい、１－６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基、好ましくは１－４個の炭素原子を含む低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルを包含し、本明細書で使用される場合、「アルキル」は非置換および置換アルキル、特に１つ以上のハロゲンにより置換されたアルキルを包含する。好ましくは、アルキル基は、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２、^ｉＰｒ、^ｎＰｒ、^ｉＢｕ、^ｃＰｒ、^ｎＢｕ、または^ｔＢｕから選択される。

【0070】

「シクロアルキル」は３－６個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式脂肪族炭化水素基を指し、ここで、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含み得るが、いずれの環も、完全に共役したπ電子系を有さない。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキサン、シクロヘキサジエンなどである。

【0071】

「アルコキシ」はエーテル酸素原子を介して分子の残りの部分に結合したアルキル基を指し、典型的なアルコキシ基は１－６個の炭素原子を有するアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシであり、本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、非置換および置換アルコキシ、特に１つ以上のハロゲンによって置換されたアルコキシを含む。好ましくは、アルコキシグループは、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨＦ_２Ｏ、ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ、^ｉＰｒＯ、^ｎＰｒＯ、^ｉＢｕＯ、^ｃＰｒＯ、^ｎＢｕＯ、^ｔＢｕＯから選択される。

【0072】

「アリール」は少なくとも１つの芳香環構造を有する基、すなわち、ベンジルおよびナフチルなどの共役π電子系を有する炭素環アリールを指す。

【0073】

「芳香族複素環」とは１個以上のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を含む芳香族基をいい、芳香族複素環は単環式または多環式であり、例えば、単環式芳香族複素環は１個以上の炭素環式芳香族基または他の単環式複素環式基と縮合している。芳香族複素環の例としてはピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピリジルおよびピロロピリミジルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0074】

「アルケニル」は２－１２個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する飽和直鎖または分岐非環式アルキル基を指す。

【0075】

「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

【0076】

“Ｏｘｏ”は“＝Ｏ”を指す。

【0077】

「重水素化（ｄｅｕｔｅｒａｔｉｏｎ）」（または「重水素化された（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ）」）は、置換基上のＨ原子の全部または一部がＤで置換されていることを意味する。

【0078】

「結合」または「単結合」という用語は、２つの原子または２つの断片（結合によって連結された原子が大きな構造の一部であると考えられる場合）の間の化学結合を指す。一方、本明細書に記載される基が結合である場合、参照基は存在せず、残りの確定基の間に結合が形成されることを可能にする。

【0079】

「環」という用語は任意の環構造を含み、「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味する。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジル、ピラニルおよびチオピラニルは６員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニルおよびチエニルは５員環である。

【0080】

「断片」という用語は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学断片は一般に、分子中に含まれるか、または分子に付着した化学的実体とみなされる。

【0081】

医薬品・医療用語
本明細書で使用される「許容できる」という語は、処方箋の構成要素または活性成分が被験者の健康に過度に有害な影響を及ぼさないことを意味する。

【0082】

本明細書中で使用される、用語「治療」、「治療の経過」または「治療」は、疾患の症状または状態を緩和、阻害または改善すること、合併症の発生を阻害すること、潜在的なメタボリックシンドロームを改善または予防すること、疾患または状態の発生を制御するような疾患または症状の発生を抑制すること、疾患または症状を軽減すること、疾患または症状を軽減すること、疾患または症状によって引き起こされる合併症を軽減すること、または疾患または症状によって引き起こされる症状を予防または治療することを含む。

【0083】

本明細書中で使用される場合、投与後に特定の疾患、症状または状態を改善し得る、特定の化合物または医薬組成物は、特にその重症度を減少させ、発症を遅延させ、疾患の進行を遅らせ、または疾患の持続期間を短縮し得る。固定投与であろうと一時投与であろうと、持続投与であろうと、間欠投与であろうと、関連する投与に起因し得る。

【0084】

用語「活性成分」は、一般式（１）で表される化合物、および一般式（１）の化合物の薬学的に許容される無機または有機塩を指す。本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物または単一ジアステレオマーの形態で現れる。存在し得る不斉中心は、分子上の種々の置換基の特性に依存する。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、全ての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物、および純粋または部分的に純粋な化合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を含むことを意味する。

【0085】

一般式（１）に示す化合物はシスアクリルアミドであり、便宜上、本願における一般式（１）の化合物を単にアクリルアミドと呼ぶ。

【0086】

さらに、必要に応じて、本発明の化合物は薬学的に許容される塩を生成するために、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどの極性プロトン性溶媒中で薬学的に許容される酸と反応させることによって調製することができる。薬学的に許容される無機または有機酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、またはグルタミン酸などから選択することができる。

【0087】

「化合物」、「組成物」、「薬剤」または「医薬または医薬」などの用語は本明細書では互換的に使用することができ、すべて、ヒト（ヒトまたは動物）に適用された場合に局所的および／または全身的作用によって所望の医薬および／または生理学的応答を誘導することができる化合物または組成物を指す。

【0088】

「投与された」、「投与する」または「投与」という用語は、本明細書では化合物もしくは組成物の直接投与、または対象の体内でかなりの量の活性化合物を形成することができる活性化合物のプロドラッグ、誘導体または類似体の投与を指す。

【0089】

「対象」または「患者」という用語は本明細書では化合物および／または方法による治療を受けられる動物（ヒトを含む）を指すために互換的に使用される。本明細書では「個体」または「患者」という用語が特に明記しない限り、オスおよびメスの両方を包含する。したがって、「個体」または「患者」は化合物による治療から利益を得ることができる、ヒト、ヒト以外の霊長類（例えば、哺乳動物）、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ウシなどを含むがこれらに限定されない任意の哺乳動物を含む。本発明の化合物および／または方法による治療に適した動物は好ましくはヒトである。一般に、「患者」という用語および「個体」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。

【0090】

本発明の広い範囲を定義するために使用される数値範囲およびパラメータは近似値であるが、特定の実施形態における関連する値は本明細書において可能な限り正確に提示されている。ただし、各試験方法に起因する標準偏差は、必然的に数値に含まれる。ここで、「約」とは通常、実際の値が特定の値又は範囲の±１０％、５％、１％又は０．５％の範囲内にあることを意味する。あるいは「約」という語が当業者の考察に応じて、実際の値が平均値の許容基準誤差の範囲内にあることを意味する。実験例を除き、又は特に断らない限り、本明細書で使用される全ての範囲、量、値及び百分率（例えば、材料の量、時間の長さ、温度、運転条件、量の割合及び他の類似のものを記載するために）が「約」によって修正されることが理解される。したがって、本明細書および特許請求の範囲に開示されている数値パラメータは特に断らない限り、近似値であり、適宜変更することができる。少なくともこれらの数値パラメータは、示された有効数字および一般桁上げ法を適用することによって得られる数値として理解されるべきである。

【0091】

本明細書で特に定義されない限り、本明細書で使用される科学用語および技術用語の意味は、当業者によって理解され使用されるものと同じである。さらに、本明細書で使用される単数名詞は文脈と矛盾することなく、名詞の複数形を包含し、使用される複数名詞は、名詞の単数形も包含する。

【0092】

治療用途
本明細書中に記載される化合物または組成物は一般に、ＣＲＭ１を阻害するために使用され得、したがって、ＣＲＭ１タンパク質に関連する１つ以上の疾患を処置するために使用され得る。したがって、特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ＣＲＭ１媒介疾患を治療するための方法を提供する。

【0093】

本明細書中で使用される場合、用語「ＣＲＭ１媒介」疾患は、ＣＲＭ１タンパク質が役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態をいう。したがって、本発明の別の実施形態は、ＣＲＭ１タンパク質が役割を果たすことが知られている１つまたは複数の疾患の治療または重症度の低減に関する。特定の実施形態では、本発明が対象におけるＰ５３、Ｐ２１、Ｒｂ１、ＡＰＣ、ｃ－ＡＢＬ、ＦＯＸＯ、ＩκＢ、ＮＦ－κＢ、ＣＯＸ－２またはＨＤＡＣの発現または活性に関連する疾患を治療するための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は増殖性疾患（例えば、癌）、炎症性障害、自己免疫疾患、ウイルス感染症または神経変性障害から選択される疾患または状態の重症度を処置または減少させる方法に関し、ここで、この方法は、本発明の化合物または組成物を、それを必要とする患者に投与することを包含する。より具体的な実施形態において、本発明は、癌を処置するか、またはその重症度を減少させる方法に関する。

【0094】

本発明の化合物で治療することができる癌には血液学的悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫を含む骨髄腫、骨髄異形成症候群または骨髄異形成症候群）および固形腫瘍（前立腺、乳房、肺、結腸、膵臓、腎臓、卵巣、軟部組織癌および骨肉腫または間質腫瘍などの癌）が含まれるが、これらに限定されない。

【0095】

投与の経路
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を安全かつ有効な量範囲で含有する種々の調製物にすることができる。これらの中で、「安全かつ有効量」は、化合物の量が重篤な副作用を引き起こすことなく、状態を明らかに改善することができることを意味する。化合物の安全かつ有効な用量は、対象の年齢、疾患、治療の経過および他の特定の状態に従って決定される。

【0096】

「医薬上許容される賦形剤又は担体」とはヒトでの使用に適し、かつ、充分な純度及び低毒性を有していなければならない、一つ以上の適合性のある固形又は液状の充填剤又はゲル物質をいう。ここで「適合性」とは化合物の効力を著しく低下させることなく、組成物中の各成分を本発明の化合物と、及びそれらの間で混合することができることを意味する。薬学的に許容される賦形剤または担体の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、アセチルセルロースなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ）、湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、発熱物質を含まない水などが挙げられる。

【0097】

本発明の化合物は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）または局所的に投与することができる。

【0098】

経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が含まれる。これらの固体投薬形態では、その活性化合物が少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（または担体）（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）と、または（ａ）充填剤または相溶化剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）。（ｂ）結合剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア）。（ｃ）保湿剤（例えば、グリセリン）。（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム）。（ｅ）遅い溶媒（例えば、パラフィン）。（ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アミン化合物）。（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセリルモノステアレート）。（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン）ならびに（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はこれらの混合物。）と混合される。カプセル、錠剤および丸剤において、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。

【0099】

錠剤、糖丸剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のような固体投薬形態は、当技術分野で周知のケーシングおよび他の材料のようなコーティングおよびシェル材料を使用して調製され得る。それらは不透明化剤を含んでもよく、そのような組成物中の活性化合物または化合物の放出は消化管の一部において遅延様式で放出されてもよい。使用され得る埋め込み成分の例は、ポリマー物質およびワックスである。所望であれば、活性化合物はまた、１つ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセルを形成し得る。

【0100】

経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に受容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油またはこれらの混合物などの、当技術分野で従来使用されている不活性希釈剤を含み得る。

【0101】

これらの不活性希釈剤に加えて、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香味剤などのアジュバントを含有する可能性がある。

【0102】

活性化合物に加えて、懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメトキシド、寒天またはこれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。

【0103】

非経口注射用組成物は、生理学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌の注射用溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤には、水、エタノール、ポリオールおよびそれらの適切な混合物が含まれる。

【0104】

局所投与のための本発明の化合物の投薬形態には、軟膏、粉末、パッチ、スプレーおよび吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体および必要に応じて任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合される。

【0105】

本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に受容可能な化合物と組み合わせて投与され得る。

【0106】

医薬組成物が使用される場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の用量は薬学的に許容される有効用量であり、６０ｋｇ体重のヒトについては、１日用量が一般に１－１０００ｍｇ、好ましくは１０－５００ｍｇである。もちろん、特定の用量はまた、投与経路、患者の健康などのような因子を考慮に入れるべきであり、これらは熟練した医師の技術の範囲内である。

【0107】

なお、本発明において上述した特徴、または実施の形態において上述した特徴は、ランダムに組み合わせることができる。本明細書に開示される特徴の全ては任意の構成形態で使用されてもよく、本明細書に開示される様々な特徴は同じ、同等の、または同様の目的を提供する任意の代替の特徴で置き換えられてもよい。したがって、特に明記しない限り、開示された特徴は、同等または類似の特徴の一般的な例にすぎない。

【0108】

上記の化合物、方法、および医薬組成物の種々の特定の局面、特徴および利点は、以下のように詳細に記載される。以下の詳細な説明および実施例は、参考のためにのみ特定の実施形態を記載することが理解されるべきである。本発明の説明を読んだ後、様々な変更または修正が当業者に思い浮かぶことがあり、そのような均等物は本出願の範囲内に入る。

【0109】

全ての実施例において、^１Ｈ－ＮＭＲはバリアンＭｅｒｃｕｒｙ４００ＮＭＲ分光計で記録され、化学シフトはδ（ｐｐｍ）として表され、分離のためのシリカゲルは具体的な記載なしに２００－３００メッシュであり、溶離剤の比率は体積比である。

【0110】

本発明の略語は以下の通りである。ＣＤＣｌ_３は重水素化クロロホルムを表し、ＣＤ_３ＯＤは重水素化メタノールを表し、ＤＡＢＣＯは１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥＡは酢酸エチルを表し、ｈは時を表し、ＬｉＯＨは水酸化リチウムを表し、ＭｇＣｌ_２は塩化マグネシウムを表し、ｍｉｎｓは分を表し、ＭＳはマススペクトルを表し、ＮａＳＨは硫化水素ナトリウムを表し、ＮＭＲは核磁気共鳴を表し、Ｔ_３Ｐはプロピルホスホン酸無水物を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。

【0111】

広範な研究を通して、本発明者らは多数の化合物を合成し、評価し、式（１）の化合物が強力な抗腫瘍活性、良好な水溶性、より優れた薬物動態特性およびインビボ抗腫瘍活性を有することを初めて見出した。以上のように、本発明者らは、本発明を完成させた。

【0112】

調製例１、（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アクリル酸（Ｉ－１）の合成

【化15】

【0113】

３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド（Ｍ２）の合成
３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４７．８２ｇ、０．２ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＳＨ（２２．４２ｇ、２．０当量）およびＭｇＣｌ_２（３８．０８ｇ、２．０当量）を加え、室温で３時間攪拌した後、混合物を氷水（２Ｌ）に注ぎ、ＥＡ（２５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。最後に、３，５－ビス（トリフルオロメチル）チオベンズアミドの粗生成物（４６．９７ｇ、収率８６％）を得た。

【0114】

３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｍ３）の合成
３，５－ビス（トリフルオロメチル）チオベンズアミド（４６．４４ｇ、０．１７ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１６．５ｍＬ、２．０当量）を滴下した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＨＣＯＯＨ（２００ｍＬ）を滴下した。次に、混合物を９０℃に加熱して３時間反応させた。室温まで冷ました後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１．２Ｌ）に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをさらに石油エーテル（４００ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、乾燥して、目的化合物３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３４．４０ｇ、収率７２％）、ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。

【0115】

イソプロピル（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アクリレート（Ｍ４）の合成
３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３３．７４ｇ、０．１２ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＤＡＢＣＯ（２６．９２ｇ、２．０当量）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、０℃に冷却し、（Ｚ）－３－ヨードアクリル酸イソプロピル（３１．６８ｇ、１．１当量）を滴下し、次いで混合物を室温で１時間反応させた。混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソプロピルアクリレートの粗生成物（２８．３２ｇ、収率６０％）を得た。

【0116】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アクリル酸（Ｉ－１）の合成
イソプロピル（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アクリレート（２７．５３ｇ、７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ（８．４ｇ、５．０当量、２００ｍＬ水中）の溶液を反応溶液に滴下し、続いて室温で４時間撹拌し、氷水混合物（１００ｍＬ）を反応物に添加した。希塩酸でｐＨ値を２－３に調整し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アクリル酸（２３．３６ｇ、収率９５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9.54 (s, 1H), 8.63-8.56 (m, 2H), 8.04 (tt, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 10.6 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 352.1 [M+H]⁺.

【0117】

実施例１（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－オキソアゼチジン－１－イル）アクリルアミド（化合物１）の合成

【化16】

【0118】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アクリル酸（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１－アミノアザシクロブチル－２－オン（３９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＥＡ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで保護し、－６０℃に冷却し、Ｔ_３Ｐ（０．３ｍＬ、２ＭのＥＡ溶液）を滴下した。次いで、ＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を撹拌しながら３時間続け、反応を少量の氷水でクエンチし、水（２０ｍＬ）で洗い、水相をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／１００－１／３０）によって精製して、所望の生成物（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－オキソアザシクロブチル－１－イル）アクリルアミド（１５．１ｍｇ、収率１２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.70 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 4.2 Hz, 2H); MS (ESI, m/z): 352.1 [M+H]⁺.

【0119】

実施例２－実施例８９、化合物２－化合物８９の合成
化合物１の合成と類似し、化合物２－８９は出発物質としてＩ－１を使用し、異なるヒドラジドと反応させることによって合成した。

【0120】

表２ 化合物２－８９の質量分析およびＮＭＲデータ

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

【表2-9】

【0121】

実施例９０（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１－（ピラゾリジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物９０）の合成

【化17】

【0122】

１００ｍＬの三つ口フラスコに、ピラゾリジン二塩酸塩（１．５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．２３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７２ｍＬ）を充填し、次いで混合物をＡｒガス雰囲気下で－５０℃に冷却した。化合物Ｉ－１（２．４２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、Ｔ_３Ｐ（６．５８ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）を－５０℃で滴下した。滴下後、混合物を－５０℃で１２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１－ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）およびＬＣ－ＭＳによってモニターした。反応が完了した後、系を水（１４５ｍＬ）で－５０℃でクエンチし、室温で３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（各回１０ｍＬ）で３回洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物９０の白色様固体を得た（１．９７ｇ、収率７１．６％）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.60-8.55 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.26 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 406.1 [M+H]⁺.

【0123】

実施例９１（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１－（２－メチルピラゾリジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物９１）の合成

【化18】

【0124】

化合物９０（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を１０ｍＬの単口フラスコに加えた。Ａｒガスで置換した後、ＭｅＩ（３５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を５０℃に加熱し、さらに２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）およびＬＣ－ＭＳによってモニターし、反応の完了後、混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（各回１０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を乾燥するまで濃縮し、残渣をプレＴＬＣによって精製して、化合物９１の白色固体を得た（３１ｍｇ、収率６０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.76 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 420.1 [M+H]⁺

【0125】

実施例９２－実施例１０３、化合物９２－化合物１０３の合成
化合物９１の合成と類似し、化合物９２－１０３は出発物質として９０を使用し、塩基性条件下で異なるハロゲン、アミド、スルホンアミドなどと反応させることによって合成した。

【0126】

表３ 化合物９２－１０３の質量分析およびＮＭＲデータ

【表3-1】

【表3-2】

【0127】

実施例１０４ Ｒｅｖ－ＧＦＰ核外輸送アッセイ
ＨＩＶ由来のＲｅｖ蛋白質はそのＣ末端に核外輸送配列（ＮＥＳ）とそのＮ末端に核局在配列（ＮＬＳ）を含む。Ｒｅｖタンパク質の核局在はＣＲＭ１に依存している。ＧＦＰと融合したＲｅｖタンパク質（Ｒｅｖ－ＧＦＰ）を発現するＵ２ＯＳ細胞を、処理の１日前に、透明な底部を有する黒色３８４プレートにプレーティングした。化合物を、３８４プレート中でＤＭＥＭで４０μＭから２倍に連続希釈し、次いでＵ２ＯＳ細胞と共に１時間インキュベートした。その後、細胞を３．７％ホルムアルデヒドで固定し、核をＨｏｅｃｈｓｔ３３２５８で染色した。Ｒｅｖ－ＧＦＰの核残留を調べ、ＩＣ_５０を計算した。Ｒｅｖ－ＧＦＰアッセイの結果を表４に要約した。本開示の複合物は実施例に例示されるように、以下の範囲でＩＣ_５０を示した。Ａ＝ＩＣ_５０≦１μＭ、Ｂ＝１μＭ＜ＩＣ_５０≦１０μＭ、Ｃ＝ＩＣ_５０＞１０μＭ。

【0128】

実施例１０５ 癌細胞増殖アッセイ
ＢｘＰＣ－３細胞（膵癌）およびＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（乳癌細胞）を指数期培養物から採取し、ウェル当たり２×１０^４の細胞濃度で９６ウェルプレートに播種した。一晩付着させた後、陽性対照を含む化合物を５つの濃度で細胞に適用し、３日間インキュベートした。インキュベーションの最後の４時間の間に、２０μＬの５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴを添加し、続いて１００μＬのＤＭＳＯをさらに添加した。続いて、プレートを１０分間振盪して、不溶性紫色ホルマザンを溶解した。５７０ｎｍの波長における吸光度（Ａ）を定量した。阻害率を用いて、Ｂｌｉｓｓ法に基づき、ＩＣ_５０を算出した。

【0129】

表４ 核外輸送試験及び増殖試験におけるＩＣ_５０値の例
（Ａ＝＜１μＭ、Ｂ＝１－１０μＭ、Ｃ＝＞１０μＭ、ＮＴ＝試験なし）

【表4】

【0130】

上記の表に示されるように、本発明の化合物は、Ｒｅｖ－ＧＦＰの核外輸送および腫瘍細胞の増殖を阻害する際に増強された活性を示す。例えば、ＢｘＰＣ－３およびＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞において、ＫＰＴ－３３０のＩＣ_５０は７０５および４５５ｎＭであるのに比べて、実施例８７の化合物はそれぞれ４１および２１ｎＭであり、抗増殖アッセイにおいて２０倍の活性増強を示した。

【0131】

実施例１０６ 水溶性アッセイ
化合物１０－３０ｍｇをそれぞれ水およびｐＨ１．２のＨＣｌ溶液に溶解し、次いで３日間連続的に振盪し、続いて１００００ｒｐｍ／分で５分間遠心分離した。上清の２ｍＬアリコートを取り出し、５０ｍＬに希釈して試料溶液を調製した。２．５ｍｇの化合物をメタノールに溶解した対照溶液を調製し、続いてこれを水で５０ｍＬの最終容量に希釈した。２０μＬの対照溶液およびサンプル溶液をＨＰＬＣに注入した。試料溶液の曲線下面積（Ａ）を対照溶液の面積と比較し、濃度を測定した。溶解度は、以下の式により算出した。
溶解度（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｃ（対照）＊２５＊Ａ（試料）／Ａ（対照）
Ｃ（対照）：対照溶液の濃度
Ａ（試料）：試料溶液の曲線下面積
Ａ（対照）：対照溶液の曲線下面積

【0132】

表５ 水系溶液中の化合物の溶解度

【表5】

【0133】

表５に示すように、本発明の化合物は、ＫＰＴ－３３０よりも水およびｐＨ１．２のＨＣｌ溶液においての溶解性が良い。より良好な水溶性は薬物の薬物動態特性を著しく改善し、製剤開発を容易にすることができる。

【0134】

実施例１０７ 生体内薬物動態解析
９匹のＩＣＲマウスのグループに、０．５％ＣＭＣ中５ｍｇ／ｋｇの化合物を強制経口投与した。血液を、処置の前、および処置後の５分、３０分、１、２、４、８、１２および２４時間後に採取した。８０μＬ全血を眼窩後出血または心臓穿刺によりサンプリングした（各時点でｎ＝３）。血液サンプルをＥＤＴＡチューブに回収し、１５００－１６００年ｒｐｍで１０分間、４℃で遠心分離することにより血漿を得た。遠心分離後、血漿試料を新しい試験管に移し、将来の分析のために－６０－－９０℃で保存した。タンデム質量分析検出（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）に結合した液体クロマトグラフィーに基づく方法によって化合物の血漿濃度を定量した。ノンコンパートメント薬物動態パラメータを算出した。

【0135】

表６ マウスにおける化合物（５ｍｇ／ｋｇ）の薬物動態パラメータ

【表6】

【0136】

上のテーブルに示されるように、ＫＰＴ－３３０と比較して、本発明に開示される実施例の化合物はより長いｔ_1/2、より高いＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－ｔを示し、これは、有効性、投与量低減および費用削減に重大な意味を持つ可能性がある。

【0137】

実施例１０８ 膵腫瘍ＢｘＰＣ３ヌードマウス異種移植モデルにおける抗腫瘍増殖効果
ＢｘＰＣ－３細胞を１０％ＦＢＳを含む１６４０培地中、３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。８×１０^６ＢｘＰｃ－３細胞を４０匹のヌードマウスの左側脇腹に皮下移植した。平均腫瘍体積が６５－６６ｍｍ^３に達したとき、３０匹のマウスを腫瘍体積によって５群（ｎ＝６）に無作為にグループ化し、ビヒクル（５％ＤＭＳＯ／４５％ＰＥＧ４００／５０％水）、ＫＰＴ－３３０、化合物３８、７９および６２で処置した。化合物６２を毎日（ｑｄ）１０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、一方、ＫＰＴ－３３０および化合物３８を週３回（ｔｉｗ、月曜日、水曜日および金曜日）１０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与し、化合物７９を週３回（ｔｉｗ、月曜日、水曜日および金曜日）２．５ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した。腫瘍体積および体重を１日おきに測定した。２１日目にマウスを屠殺し、腫瘍および最終体重を記録した。相対腫瘍体積、パーセント治療／対照値および腫瘍増殖阻害を計算し、統計を行った。

【0138】

表７ ＢｘＰＣ－３異種移植モデルの腫瘍増殖及び体重の要約

【表7】

【0139】

＊：Ｐ＜０．０５ｖｓビヒクル群；Ｄ１：薬物治療の初日；ＲＴＶ：相対腫瘍体積；ＲＴＶ＝Ｖ_Ｔ／Ｖ_０；Ｔ／Ｃ（％）＝Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶＸ１００；Ｔ_ＲＴＶ：治療群のＲＴＶ；Ｃ_ＲＴＶ：ビヒクル群のＲＴＶ。ＴＧＩ（％）：腫瘍増殖抑制（％）。Ｔ／Ｃ（％）＞６０を無効とし、Ｔ／Ｃ（％）≦６０かつＰ＜０．０５を有効とする。

【0140】

表７、ならびに図１および２に示されるように、実施例７９は、ＢｘＰＣ－３異種移植モデルにおいて有意な抗腫瘍増殖活性を実証する。１０ｍｇ／ｋｇのＫＰＴ－３３０と比較して、実施例７９の２．５ｍｇ／ｋｇは、腫瘍増殖の阻害においてより強力である。１０ｍｇ／ｋｇでは、実施例３８がＫＰＴ－３３０よりも有効性が高く、体重に対する影響が少なく、安全域がより大きいことを示唆している。

【0141】

以上、本発明の特定の実施形態について説明したが、これらは単なる例であり、本発明の原理および精神から逸脱することなく、これらの実施形態に様々な変更または修正を行うことができることが当業者には理解されよう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。

【図1】

【図2】