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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-02
(45)【発行日】2024-08-13
(54)【発明の名称】化合物、エンドセリンＡ受容体拮抗剤及び医薬組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 405/14 20060101AFI20240805BHJP
C07D 413/14 20060101ALI20240805BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20240805BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20240805BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240805BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20240805BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240805BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240805BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240805BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240805BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240805BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20240805BHJP
A61P 27/16 20060101ALI20240805BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20240805BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240805BHJP
【ＦＩ】
C07D405/14 CSP
C07D413/14
A61K31/4439
A61K31/497
A61P43/00 111
A61P9/12
A61P11/00
A61P13/12
A61P1/16
A61P35/00
A61P37/06
A61P25/02
A61P27/16
A61P9/04
A61P9/00
【請求項の数】
16
(21)【出願番号】P 2023530474
(86)(22)【出願日】2022-06-21
(86)【国際出願番号】 JP2022024638
(87)【国際公開番号】W WO2022270487
(87)【国際公開日】2022-12-29
【審査請求日】2023-08-01
(31)【優先権主張番号】P 2021103047
(32)【優先日】2021-06-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】519305627
【氏名又は名称】株式会社アークメディスン
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100152331
【弁理士】
【氏名又は名称】山田 拓
(74)【代理人】
【識別番号】100168893
【弁理士】
【氏名又は名称】岩崎 正路
(72)【発明者】
【氏名】田中 圭悟
(72)【発明者】
【氏名】二宮 智尚
(72)【発明者】
【氏名】遠又 慶英
【審査官】三木 寛
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１３／１１５１６２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１５－５１２８７９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００６－５１０６０５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００３－５１９２３０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００２－５１３３９７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００１－５２０６４３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表平１１－５０９１７５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表平０８－５１０７４４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０８－１８３７８６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０６－０４９０４６（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４０５／１４
Ｃ０７Ｄ ４１３／１４
Ａ６１Ｋ ３１／４４３９
Ａ６１Ｐ ４３／００
Ａ６１Ｐ ９／１２
Ａ６１Ｐ １１／００
Ａ６１Ｐ １３／１２
Ａ６１Ｐ １／１６
Ａ６１Ｐ ３５／００
Ａ６１Ｐ ３７／０６
Ａ６１Ｐ ２５／０２
Ａ６１Ｐ ２７／１６
Ａ６１Ｐ ９／０４
Ａ６１Ｐ ９／００
Ａ６１Ｋ ３１／４９７
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１）：【化1】
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであり、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又は
Ｒ3及びＲ4は、一緒になって、オキソであり、
Ｒ5～Ｒ7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、
Ｒ8は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
ｎは、０～３の整数であり、
Ａｒは、下記式（Ａｒ１）又は（Ａｒ２）：
【化2】
Ｘ及びＹは、それぞれ、窒素及び酸素、又は酸素及び窒素であり、
Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ11は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、
ｍは、０～３の整数である）
である］
で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩。
【請求項2】
Ｒ1及びＲ2が、水素である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
【請求項3】
Ｒ5及びＲ7が、水素であり、Ｒ6が、アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
【請求項4】
ｎが、０である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
【請求項5】
Ａｒが、式（Ａｒ１）である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
【請求項6】
Ｒ9及びＲ10が、アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
【請求項7】
Ｘ及びＹが、それぞれ、窒素及び酸素である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
【請求項8】
Ｘ及びＹが、それぞれ、酸素及び窒素である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
【請求項9】
Ａｒが、式（Ａｒ２）である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
【請求項10】
Ｒ11が、それぞれ独立して、アルキル又はアルコキシである、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
【請求項11】
ｍが、２である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
【請求項12】
下記化合物：【化3-1】
【化3-2】
【請求項13】
請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、エンドセリンＡ受容体拮抗剤。
【請求項14】
エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、請求項１３に記載のエンドセリンＡ受容体拮抗剤。
【請求項15】
請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項16】
肺高血圧症、腎症、高血圧、肝炎、がん、疼痛、自己免疫疾患に伴う合併症、心不全、及び血管攣縮からなる群から選択される疾患を予防又は治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、化合物、エンドセリンＡ受容体拮抗剤及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮細胞に由来するペプチドであり、血管収縮作用を有する。エンドセリンの受容体としては、エンドセリンＡ（ＥＴＡ）受容体及びエンドセリンＢ（ＥＴＢ）受容体が知られている。ＥＴＡ受容体は、血管収縮、中枢交感神経活性化、アルドステロン分泌促進等に関与している。ＥＴＢ受容体は、血管拡張、エンドセリンのクリアランス等に関与している。
【0003】
ＥＴＡ受容体は、様々な疾患に関連していると報告されている。例えば、肺高血圧症（例えば、非特許文献１及び２）、巣状分節性糸球体硬化症（例えば、非特許文献３）、ＩｇＡ腎症（例えば非特許文献４）、慢性腎臓病（糖尿病性腎症を含む。）（例えば、非特許文献５及び６）、鎌状赤血症に伴う腎障害（例えば、非特許文献７）、急性腎障害（例えば非特許文献８）、高血圧（例えば、非特許文献９）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）（例えば、非特許文献１０～１２）、がん（例えば、非特許文献１３）、子宮内膜症に伴う疼痛（例えば、非特許文献１４及び１５）、強皮症に伴う合併症（例えば、非特許文献１６及び１７）、脳血管攣縮（例えば、非特許文献１８）、及び肥大型心筋症（例えば、非特許文献１９）と、ＥＴＡ受容体との関連が報告されている。
【0004】
ＥＴＡ受容体拮抗作用を有する様々な化合物が報告されている（例えば、特許文献１～１１）。特に、ＥＴＡ受容体拮抗作用を有するシタキセンタンは、ＥＴＢ受容体を対照として、ＥＴＡ受容体を選択的に阻害することが知られており、膠原病に伴う肺高血圧症の臨床試験において有意な薬効を示したこと（非特許文献２０）、血中のエンドセリン濃度を増加させないこと（非特許文献２１）、及び抹消性浮腫を生じさせないこと（非特許文献２２）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】米国特許第５５１４６９６号公報
【文献】米国特許第５６１２３５９号公報
【文献】国際公開第１９９６／４０６８１号公報
【文献】国際公開第１９９６／３１４９２号公報
【文献】国際公開第１９９８／４９１６２号公報
【文献】国際公開第１９９８／１３３６６号公報
【文献】国際公開第１９９８／３３７８０号公報
【文献】国際公開第１９９８／３３７８１号公報
【文献】国際公開第２００１／４９６８５号公報
【文献】国際公開第２００４／３５０５７号公報
【文献】国際公開第２０１３／１１５１６２号公報
【0006】
【文献】The New England Journal of Medicine, 2002, 346, pp 896-903.
【文献】International Heart Journal, 2020, 61, pp 799-805.
【文献】Journal of the American society of Nephrology, 2018, 29, pp 2745-2754.
【文献】Nephron, 1996, 72, pp 454-460.
【文献】The Lancet, 2019, 393, pp 1937-1947.
【文献】Hypertension, 2011, 57, pp 772-779.
【文献】Journal of the American society of Nephrology, 2017, 28, pp 2443-2458.
【文献】Transplantation, 2001, 71, pp 211-216.
【文献】Hypertension, 2008, 52, pp 452-459.
【文献】Drug Research, 2015, 65, pp 272-280.
【文献】World Journal of Hepatology, 2016, 8, pp 933-941.
【文献】Digestive Diseases and Sciences, 2007, 52, pp 2622-2628.
【文献】Nature reviews cancer, 2013, 13, pp 637-651.
【文献】European Journal of Pain, 2018, 22, pp 501-510.
【文献】Fertility and Sterility, 1994, 61, pp 1083- 1087.
【文献】Inflammation & Allergy - Drug Targets, 2011, 10, pp 19-26.
【文献】Annals of the Rheumatic Diseases, 2011, 70, pp 32-38.
【文献】Molecular medicine reports, 2018, 18, pp 5229-5236.
【文献】Journal of the American Heart Association, 2014, 3, e001263.
【文献】European Heart Journal, 2008, 29, pp 1936-1948.
【文献】Pharmacological Reviews, 2016, 68, pp. 357-418.
【文献】Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2007, 47, pp 731-759.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、ＥＴＡ受容体拮抗作用を有する化合物、又は前記化合物を含むＥＴＡ受容体拮抗剤若しくは医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者等が鋭意検討した結果、所定の構造を有する化合物がＥＴＡ受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【0009】
本発明は以下の実施形態を含む。
［１］
下記式（１）：
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、オキソであり、
Ｒ５～Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、
Ｒ８は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
ｎは、０～３の整数であり、
Ａｒは、下記式（Ａｒ１）又は（Ａｒ２）：
（式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ、窒素及び酸素、又は酸素及び窒素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、
ｍは、０～３の整数である）
である］
で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２］
Ｒ１及びＲ２が、水素である、［１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［３］
Ｒ５及びＲ７が、水素であり、Ｒ６が、アルキルである、［１］又は［２］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［４］
ｎが、０である、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［５］
Ａｒが、式（Ａｒ１）である、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［６］
Ｒ９及びＲ１０が、アルキルである、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［７］
Ｘ及びＹが、それぞれ、窒素及び酸素である、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［８］
Ｘ及びＹが、それぞれ、酸素及び窒素である、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［９］
Ａｒが、式（Ａｒ２）である、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［１０］
Ｒ１１が、それぞれ独立して、アルキル又はアルコキシである、［１］～［４］及び［９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［１１］
ｍが、２である、［１］～［４］、［９］及び［１０］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［１２］
下記化合物：
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［１３］
［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、エンドセリンＡ受容体拮抗剤。
［１４］
エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［１３］に記載のエンドセリンＡ受容体拮抗剤。
［１５］
［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、医薬組成物。
［１６］
肺高血圧症、腎症、高血圧、肝炎、がん、疼痛、自己免疫疾患に伴う合併症、心不全、及び血管攣縮からなる群から選択される疾患を予防又は治療するための、［１５］に記載の医薬組成物。
［１］
下記式（１）：
【化1】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、オキソであり、
Ｒ５～Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、
Ｒ８は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
ｎは、０～３の整数であり、
Ａｒは、下記式（Ａｒ１）又は（Ａｒ２）：
【化2】
（式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ、窒素及び酸素、又は酸素及び窒素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、
ｍは、０～３の整数である）
である］
で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２］
Ｒ１及びＲ２が、水素である、［１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［３］
Ｒ５及びＲ７が、水素であり、Ｒ６が、アルキルである、［１］又は［２］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［４］
ｎが、０である、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［５］
Ａｒが、式（Ａｒ１）である、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［６］
Ｒ９及びＲ１０が、アルキルである、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［７］
Ｘ及びＹが、それぞれ、窒素及び酸素である、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［８］
Ｘ及びＹが、それぞれ、酸素及び窒素である、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［９］
Ａｒが、式（Ａｒ２）である、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［１０］
Ｒ１１が、それぞれ独立して、アルキル又はアルコキシである、［１］～［４］及び［９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［１１］
ｍが、２である、［１］～［４］、［９］及び［１０］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［１２］
下記化合物：
【化3-1】
【化3-2】
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［１３］
［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、エンドセリンＡ受容体拮抗剤。
［１４］
エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［１３］に記載のエンドセリンＡ受容体拮抗剤。
［１５］
［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、医薬組成物。
［１６］
肺高血圧症、腎症、高血圧、肝炎、がん、疼痛、自己免疫疾患に伴う合併症、心不全、及び血管攣縮からなる群から選択される疾患を予防又は治療するための、［１５］に記載の医薬組成物。
【0010】
また、本発明は以下の実施形態も含む。
［Ａ１］
エンドセリンＡ受容体を阻害する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ２］
エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ａ１］に記載の方法。
［Ａ３］
疾患を予防又は治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ４］
前記疾患が、肺高血圧症、腎症、高血圧、肝炎、がん、疼痛、自己免疫疾患に伴う合併症、心不全、及び血管攣縮からなる群から選択される、［Ａ３］に記載の方法。
［Ａ１］
エンドセリンＡ受容体を阻害する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ２］
エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ａ１］に記載の方法。
［Ａ３］
疾患を予防又は治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ４］
前記疾患が、肺高血圧症、腎症、高血圧、肝炎、がん、疼痛、自己免疫疾患に伴う合併症、心不全、及び血管攣縮からなる群から選択される、［Ａ３］に記載の方法。
【0011】
［Ｂ１］
エンドセリンＡ受容体の阻害に使用するための、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ２］
エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ｂ１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ３］
疾患の予防又は治療に使用するための、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ４］
前記疾患が、肺高血圧症、腎症、高血圧、肝炎、がん、疼痛、自己免疫疾患に伴う合併症、心不全、及び血管攣縮からなる群から選択される、［Ｂ３］に記載の記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
エンドセリンＡ受容体の阻害に使用するための、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ２］
エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ｂ１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ３］
疾患の予防又は治療に使用するための、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ４］
前記疾患が、肺高血圧症、腎症、高血圧、肝炎、がん、疼痛、自己免疫疾患に伴う合併症、心不全、及び血管攣縮からなる群から選択される、［Ｂ３］に記載の記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
【0012】
［Ｃ１］
エンドセリンＡ受容体を阻害するための、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ２］
エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ｃ１］に記載の使用。
［Ｃ３］
疾患を予防又は治療するための、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ４］
前記疾患が、肺高血圧症、腎症、高血圧、肝炎、がん、疼痛、自己免疫疾患に伴う合併症、心不全、及び血管攣縮からなる群から選択される、［Ｃ３］に記載の使用。
エンドセリンＡ受容体を阻害するための、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ２］
エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ｃ１］に記載の使用。
［Ｃ３］
疾患を予防又は治療するための、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ４］
前記疾患が、肺高血圧症、腎症、高血圧、肝炎、がん、疼痛、自己免疫疾患に伴う合併症、心不全、及び血管攣縮からなる群から選択される、［Ｃ３］に記載の使用。
【0013】
［Ｄ１］
エンドセリンＡ受容体拮抗剤の製造における、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ２］
前記エンドセリンＡ受容体拮抗剤が、エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ｄ１］に記載の使用。
［Ｄ３］
疾患を予防又は治療するための医薬組成物の製造における、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ４］
前記疾患が、肺高血圧症、腎症、高血圧、肝炎、がん、疼痛、自己免疫疾患に伴う合併症、心不全、及び血管攣縮からなる群から選択される、［Ｄ３］に記載の使用。
エンドセリンＡ受容体拮抗剤の製造における、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ２］
前記エンドセリンＡ受容体拮抗剤が、エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ｄ１］に記載の使用。
［Ｄ３］
疾患を予防又は治療するための医薬組成物の製造における、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ４］
前記疾患が、肺高血圧症、腎症、高血圧、肝炎、がん、疼痛、自己免疫疾患に伴う合併症、心不全、及び血管攣縮からなる群から選択される、［Ｄ３］に記載の使用。
【発明の効果】
【0014】
本発明によれば、ＥＴＡ受容体拮抗作用を有する化合物、又は前記化合物を含むＥＴＡ受容体拮抗剤若しくは医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0015】
以下、本発明の実施形態について具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
【0016】
＜化合物＞
本発明の一実施形態は、下記式（１）：
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、オキソであり、
Ｒ５～Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、
Ｒ８は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
ｎは、０～３の整数であり、
Ａｒは、下記式（Ａｒ１）又は（Ａｒ２）：
（式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ、窒素及び酸素、又は酸素及び窒素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、
ｍは、０～３の整数である）
である］
で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に関する。
本発明の一実施形態は、下記式（１）：
【化4】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、オキソであり、
Ｒ５～Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、
Ｒ８は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
ｎは、０～３の整数であり、
Ａｒは、下記式（Ａｒ１）又は（Ａｒ２）：
【化5】
（式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ、窒素及び酸素、又は酸素及び窒素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、
ｍは、０～３の整数である）
である］
で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に関する。
【0017】
本明細書において、アルキル（ハロアルキルにおけるアルキルを含む。以下同じ。）は、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよく、環状であってもよい。
本明細書において、アルコキシ（ハロアルコキシにおけるアルコキシを含む。以下同じ。）におけるアルキル部分は、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよく、環状であってもよい。
本明細書において、アルキル及びアルコキシは、置換基で置換されていてもよいし、非置換であってもよい。置換基としては、ハロゲンに加えて、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、及びカルボニルが挙げられる。
本明細書において、アルコキシ（ハロアルコキシにおけるアルコキシを含む。以下同じ。）におけるアルキル部分は、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよく、環状であってもよい。
本明細書において、アルキル及びアルコキシは、置換基で置換されていてもよいし、非置換であってもよい。置換基としては、ハロゲンに加えて、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、及びカルボニルが挙げられる。
【0018】
式（１）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであり、好ましくは水素である。
Ｒ１及びＲ２のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ１及びＲ２のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
【0019】
式（１）において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になって、オキソ（＝Ｏ）であり、好ましくはＲ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである。
Ｒ３及びＲ４のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ３及びＲ４のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
【0020】
式（１）において、Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、好ましくは水素である。
Ｒ５のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ５のアルコキシは、好ましくは炭素数１～６のアルコキシであり、より好ましくは炭素数１～３のアルコキシであり、更に好ましくはメトキシである。
Ｒ５のハロゲン、並びにハロアルキル及びハロアルコキシにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
Ｒ５のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ５のアルコキシは、好ましくは炭素数１～６のアルコキシであり、より好ましくは炭素数１～３のアルコキシであり、更に好ましくはメトキシである。
Ｒ５のハロゲン、並びにハロアルキル及びハロアルコキシにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
【0021】
式（１）において、Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、好ましくはアルキルである。
Ｒ６のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ６のアルコキシは、好ましくは炭素数１～６のアルコキシであり、より好ましくは炭素数１～３のアルコキシであり、更に好ましくはメトキシである。
Ｒ６のハロゲン、並びにハロアルキル及びハロアルコキシにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
Ｒ６のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ６のアルコキシは、好ましくは炭素数１～６のアルコキシであり、より好ましくは炭素数１～３のアルコキシであり、更に好ましくはメトキシである。
Ｒ６のハロゲン、並びにハロアルキル及びハロアルコキシにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
【0022】
式（１）において、Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、好ましくは水素である。
Ｒ７のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ７のアルコキシは、好ましくは炭素数１～６のアルコキシであり、より好ましくは炭素数１～３のアルコキシであり、更に好ましくはメトキシである。
Ｒ７のハロゲン、並びにハロアルキル及びハロアルコキシにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
Ｒ７のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ７のアルコキシは、好ましくは炭素数１～６のアルコキシであり、より好ましくは炭素数１～３のアルコキシであり、更に好ましくはメトキシである。
Ｒ７のハロゲン、並びにハロアルキル及びハロアルコキシにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
【0023】
式（１）において、Ｒ８は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、好ましくはアルキル又はハロゲンである。
Ｒ８のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ８のハロゲン、及びハロアルキルにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
Ｒ８のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ８のハロゲン、及びハロアルキルにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
【0024】
式（１）において、ｎは、０～３の整数であり、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０である。
【0025】
式（１）において、Ａｒは、上記式（Ａｒ１）又は（Ａｒ２）である。
【0026】
式（Ａｒ１）において、Ｘ及びＹは、それぞれ、窒素及び酸素、又は酸素及び窒素である。
【0027】
式（Ａｒ１）において、Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、好ましくはアルキルである。
Ｒ９のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ９のハロゲン、及びハロアルキルにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
Ｒ９のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ９のハロゲン、及びハロアルキルにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
【0028】
式（Ａｒ１）において、Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、好ましくはアルキルである。
Ｒ１０のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ１０のハロゲン、及びハロアルキルにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
Ｒ１０のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ１０のハロゲン、及びハロアルキルにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
【0029】
式（Ａｒ２）において、Ｒ１１は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、好ましくはアルキル又はアルコキシであり、より好ましくはアルキル及びアルコキシである。
Ｒ１１のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ１１のアルコキシは、好ましくは炭素数１～６のアルコキシであり、より好ましくは炭素数１～３のアルコキシであり、更に好ましくはメトキシである。
Ｒ１１のハロゲン、並びにハロアルキル及びハロアルコキシにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
Ｒ１１のアルキルは、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ１１のアルコキシは、好ましくは炭素数１～６のアルコキシであり、より好ましくは炭素数１～３のアルコキシであり、更に好ましくはメトキシである。
Ｒ１１のハロゲン、並びにハロアルキル及びハロアルコキシにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
【0030】
式（Ａｒ２）において、ｍは、０～３の整数であり、好ましくは２である。
【0031】
式（１）で表される化合物は、特に限定するものではないが、下記の化合物であることが好ましい。
【化6-1】
【化6-2】
【0032】
式（１）で表される化合物の医薬上許容可能な塩は、医薬として使用可能なものであれば特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、パルミチン酸塩等の有機酸塩；アルカリ金属塩；及びアルカリ土類金属塩を挙げることができる。
【0033】
式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩は、水和物等の溶媒和物を形成していてもよい。本明細書において、溶媒和物は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に包含されるものとする。
【0034】
式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に立体異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）が存在する場合、個々の立体異性体及びこれらの混合物（例えば、ラセミ体）は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に包含されるものとする。
【0035】
式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩の形態は特に限定されない。式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩は、結晶の形態でもよいし、非晶質の形態でもよい。式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に結晶多形が存在する場合、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩はいずれの結晶形でもよい。
【0036】
＜エンドセリンＡ受容体拮抗剤＞
本発明の一実施形態は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、ＥＴＡ受容体拮抗剤に関する。エンドセリン受容体には、ＥＴＡ受容体及びＥＴＢ受容体が知られているが、ＥＴＢ受容体を阻害すると血中エンドセリンの上昇、末梢性浮腫の発生等の問題が生じることがある。本実施形態のＥＴＡ受容体拮抗剤は、好ましくは、エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害することができる。
本発明の一実施形態は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、ＥＴＡ受容体拮抗剤に関する。エンドセリン受容体には、ＥＴＡ受容体及びＥＴＢ受容体が知られているが、ＥＴＢ受容体を阻害すると血中エンドセリンの上昇、末梢性浮腫の発生等の問題が生じることがある。本実施形態のＥＴＡ受容体拮抗剤は、好ましくは、エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害することができる。
【0037】
具体的には、ＥＴＢ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）／ＥＴＡ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）が、２，０００以上であることが好ましく、４，０００以上であることがより好ましく、６，０００以上であることが更に好ましく、８，０００以上であることがより更に好ましく、１０，０００以上であることが特に好ましい。ＥＴＢ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）／ＥＴＡ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）の上限は特に限定されないが、例えば、１００，０００、８０，０００、６０，０００、４０，０００等としてもよい。ＥＴＢ受容体阻害濃度、及びＥＴＡ受容体阻害濃度は、実施例に記載の方法により測定することができる。
【0038】
本実施形態のＥＴＡ受容体拮抗剤のＥＴＡ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）は、１０ｎＭ以下であることが好ましく、８．０ｎＭ以下であることがより好ましく、６．０ｎＭ以下であることが更に好ましく、４．０ｎＭ以下であることがより更に好ましく、２．０ｎＭ以下であることが特に好ましい。ＥＴＡ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）の下限は特に限定されないが、例えば、０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ、０．０５ｎＭ等としてもよい。
【0039】
本実施形態のＥＴＡ受容体拮抗剤のＥＴＢ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）は、１，０００ｎＭ以上であることが好ましく、２，０００ｎＭ以上であることがより好ましく、３，０００ｎＭ以上であることが更に好ましく、４，０００ｎＭ以上であることがより更に好ましく、５，０００ｎＭ以上であることが特に好ましい。ＥＴＢ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）の上限は特に限定されないが、例えば、１０，０００ｎＭ、１５，０００ｎＭ、２０，０００ｎＭ等としてもよい。
【0040】
本実施形態のＥＴＡ受容体拮抗剤を使用することにより、ＥＴＡ受容体が関連（介在）する疾患を治療及び／又は予防することができる。
【0041】
＜医薬組成物＞
本発明の一実施形態は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、医薬組成物に関する。
本発明の一実施形態は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、医薬組成物に関する。
【0042】
本実施形態の医薬組成物が対象とする疾患としては、例えば、肺高血圧症、腎症、高血圧、肝炎、がん、疼痛、自己免疫疾患に伴う合併症、心不全、及び血管攣縮を挙げることができる。
腎症としては、例えば、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、慢性腎臓病（糖尿病性腎症を含む。）、及び鎌状赤血症に伴う腎障害を挙げることができる。
肝炎としては、例えば、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、及びアルコール性肝炎を挙げることができる。
がんとしては、例えば、前立腺がん、扁平上皮がん、非小細胞肺がん、及びメラノーマを挙げることができる。
疼痛としては、例えば、子宮内膜症に伴う疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、がん性疼痛、及び炎症性疼痛を挙げることができる。
自己免疫疾患に伴う合併症としては、例えば、強皮症に伴う合併症、及び血管炎に伴う合併症を挙げることができる。
心不全としては、例えば、右心不全、左心不全、肥大型心筋症に伴う心不全、拡張型心筋症に伴う心不全、拡張障害型心不全、及び収縮不全型心不全を挙げることができる。
血管攣縮としては、例えば、脳血管攣縮、及び血管攣縮性狭心症を挙げることができる。
腎症としては、例えば、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、慢性腎臓病（糖尿病性腎症を含む。）、及び鎌状赤血症に伴う腎障害を挙げることができる。
肝炎としては、例えば、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、及びアルコール性肝炎を挙げることができる。
がんとしては、例えば、前立腺がん、扁平上皮がん、非小細胞肺がん、及びメラノーマを挙げることができる。
疼痛としては、例えば、子宮内膜症に伴う疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、がん性疼痛、及び炎症性疼痛を挙げることができる。
自己免疫疾患に伴う合併症としては、例えば、強皮症に伴う合併症、及び血管炎に伴う合併症を挙げることができる。
心不全としては、例えば、右心不全、左心不全、肥大型心筋症に伴う心不全、拡張型心筋症に伴う心不全、拡張障害型心不全、及び収縮不全型心不全を挙げることができる。
血管攣縮としては、例えば、脳血管攣縮、及び血管攣縮性狭心症を挙げることができる。
【0043】
本実施形態の医薬組成物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与用の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、及び懸濁剤が挙げられる。非経口投与用の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、点眼剤及び坐剤が挙げられる。
【0044】
本実施形態の医薬組成物は、必要に応じて、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を含んでいてもよい。
【0045】
本実施形態の医薬組成物の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、疾患の種類、投与経路等によって異なり、適切な量を医師が決定することができる。
【0046】
＜化合物の製造方法＞
式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩は、公知の方法を適宜利用して合成することができる。合成方法の一例として、下記のスキームＡ～Ｃを挙げることができる。
式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩は、公知の方法を適宜利用して合成することができる。合成方法の一例として、下記のスキームＡ～Ｃを挙げることができる。
【化7】
【化8】
【化9】
【0047】
スキームＡ～Ｃにおいて、Ｒ１～Ｒ８、ｎ及びＡｒは上記のとおりであり、Ｚ１及びＺ２はハロゲンであり、Ｐｒｏは保護基である。
【0048】
スキームＡにおいて、化合物（１）を、例えば水素化ナトリウムと反応させて化合物（２）を得る（工程１）。化合物（２）を、ハロゲン（例えば、ヨウ素）と反応させて化合物（３）を得る（工程２）。
【0049】
スキームＢにおいて、化合物（４）を、アミノ基の保護基（例えば、メトキシメチル基）で保護して化合物（５）を得る（工程３）。化合物（５）を、トリイソプロピルシリルアセチレンと反応させて化合物（６）を得る（工程４）。化合物（６）を、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させて化合物（７）を得る（工程５）。
【0050】
スキームＣにおいて、化合物（３）と化合物（７）とを反応させて化合物（８）を得る（工程６）。化合物（８）を脱保護して、化合物（９）を得る（工程７）。
【0051】
式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に立体異性体が存在する場合、各異性体を公知の方法で分割することができる。公知の方法としては、例えば、クロマトグラフィー法、酵素法、及び結晶化法を挙げることができる。
【実施例】
【0052】
以下、実施例及び比較例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれに限定されるものではない。
【0053】
［製造例１－１］
６－ブロモ－５－メチルイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン
３－ブロモ－４－メチル安息香酸（１．５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及び１，１－ジブロモメタン（２０ｍＬ）の混合物にりん酸水素二カリウム（３．６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１４０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。濾液を減圧下溶媒留去し、残渣をエタノールで粉砕洗浄し、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
６－ブロモ－５－メチルイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン
【化10】
３－ブロモ－４－メチル安息香酸（１．５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及び１，１－ジブロモメタン（２０ｍＬ）の混合物にりん酸水素二カリウム（３．６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１４０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。濾液を減圧下溶媒留去し、残渣をエタノールで粉砕洗浄し、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
【0054】
［製造例１－２］
６－ブロモ－１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
６－ブロモ－５－メチルイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（１．００ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物にメチルマグネシウムヨージド（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、４．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を－１５℃で加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（６１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J =5.2 Hz, 2H), 2.37 (d, J =5.2 Hz, 3H), 1.68 (d, J =5.2 Hz, 6H).
６－ブロモ－１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
【化11】
６－ブロモ－５－メチルイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（１．００ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物にメチルマグネシウムヨージド（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、４．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を－１５℃で加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（６１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J =5.2 Hz, 2H), 2.37 (d, J =5.2 Hz, 3H), 1.68 (d, J =5.2 Hz, 6H).
【0055】
［製造例１－３］
２－クロロ－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－アミン（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０．０ｍＬ）の混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（１０９ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及び２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（２．８４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、標記化合物（１．５０ｇ）を粗体として得た。これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
ESI-MS: m/z 288.0 [M+1]+
２－クロロ－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化12】
４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－アミン（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０．０ｍＬ）の混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（１０９ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及び２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（２．８４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、標記化合物（１．５０ｇ）を粗体として得た。これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
ESI-MS: m/z 288.0 [M+1]+
【0056】
［製造例１－４］
２－クロロ－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
２－クロロ－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．８０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０．０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（６９５ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（１．０６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．２０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 332.07 [M+1]+
２－クロロ－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化13】
２－クロロ－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．８０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０．０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（６９５ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（１．０６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．２０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 332.07 [M+1]+
【0057】
［製造例１－５］
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、２－クロロ－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルアセチレン（４４０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５．００ｍＬ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８４．６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１．５ｍｇ、０．０３６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．１５０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.63-7.60 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.14 (bs, 21 H).
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化14】
アルゴン雰囲気下、２－クロロ－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルアセチレン（４４０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５．００ｍＬ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８４．６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１．５ｍｇ、０．０３６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．１５０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.63-7.60 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.14 (bs, 21 H).
【0058】
［製造例１－６］
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（１５０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．００ｍＬ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．９４２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．０６０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 322.19 [M+1]+
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化15】
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（１５０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．００ｍＬ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．９４２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．０６０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 322.19 [M+1]+
【0059】
［製造例１－７］
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に６－ブロモ－１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（０．３６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（７．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｆ５、（２５０ｘ５０ｍｍ）５μｍ、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリルーメタノール（１：１）混合液）により精製し、標記化合物（６１５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 482.29 [M+1]+
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化16】
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に６－ブロモ－１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（０．３６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（７．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｆ５、（２５０ｘ５０ｍｍ）５μｍ、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリルーメタノール（１：１）混合液）により精製し、標記化合物（６１５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 482.29 [M+1]+
【0060】
［実施例１］
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｏｍｅｇａ Ｐｓ Ｃ１８（２５０ｘ２１．２ｍｍ）５μｍ、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリルーメタノール（１：１）混合液）により精製し、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 438.24 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.06 (s, 1H), 8.83 (d, J =4.8 Hz, 2H), 8.35 (d, J =8 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化17】
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｏｍｅｇａ Ｐｓ Ｃ１８（２５０ｘ２１．２ｍｍ）５μｍ、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリルーメタノール（１：１）混合液）により精製し、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 438.24 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.06 (s, 1H), 8.83 (d, J =4.8 Hz, 2H), 8.35 (d, J =8 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
【0061】
［製造例２－１］
（Ｅ）－Ｎ’－（２－ヒドロキシ－５－メチルベンジリデン）アセトヒドラジド
２－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒド（１０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）及びエタノール（５０ｍＬ）の混合物にアセトヒドラジド（５．４４ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣をヘキサンで洗浄し、標記化合物（１０ｇ）を粗体として得た。これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
（Ｅ）－Ｎ’－（２－ヒドロキシ－５－メチルベンジリデン）アセトヒドラジド
【化18】
２－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒド（１０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）及びエタノール（５０ｍＬ）の混合物にアセトヒドラジド（５．４４ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣をヘキサンで洗浄し、標記化合物（１０ｇ）を粗体として得た。これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
【0062】
［製造例２－２］
２－アセチル－５－メチルベンズアルデヒド
（Ｅ）－Ｎ’－（２－ヒドロキシ－５－メチルベンジリデン）アセトヒドラジド（６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）の混合物に酢酸鉛（ＩＶ）（１５．１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。セライトを用いて酢酸エチルで洗浄しながら濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 163.1 [M+1]+
２－アセチル－５－メチルベンズアルデヒド
【化19】
（Ｅ）－Ｎ’－（２－ヒドロキシ－５－メチルベンジリデン）アセトヒドラジド（６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）の混合物に酢酸鉛（ＩＶ）（１５．１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。セライトを用いて酢酸エチルで洗浄しながら濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 163.1 [M+1]+
【0063】
［製造例２－３］
１－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）エタン－１－オール
２－アセチルー５－メチルベンズアルデヒド（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）の混合物に水素化ほう素ナトリウム（２．９ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.35 (m, 1H), 7.16 (d, J =2.4 Hz, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.81 (t, J =8 Hz, 1H), 4.63 (d, J =12 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.35 (d, J =4.8 Hz, 3H), 2.45 (d, J =5.2 Hz, 2H).
１－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）エタン－１－オール
【化20】
２－アセチルー５－メチルベンズアルデヒド（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）の混合物に水素化ほう素ナトリウム（２．９ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.35 (m, 1H), 7.16 (d, J =2.4 Hz, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.81 (t, J =8 Hz, 1H), 4.63 (d, J =12 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.35 (d, J =4.8 Hz, 3H), 2.45 (d, J =5.2 Hz, 2H).
【0064】
［製造例２－４］
１，５－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
１－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）エタン－１－オール（１．６ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（１．０７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にりん酸トリメチル（３．５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12-7.06 (m, 3H), 5.31 (d, J =6.4 Hz, 1H), 5.14-5.01 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (d, J =6.4 Hz, 3H).
１，５－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
【化21】
１－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）エタン－１－オール（１．６ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（１．０７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にりん酸トリメチル（３．５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12-7.06 (m, 3H), 5.31 (d, J =6.4 Hz, 1H), 5.14-5.01 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (d, J =6.4 Hz, 3H).
【0065】
［製造例２－５］
６－ブロモ－１，５－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
１，５－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（７００ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７ｍＬ）の混合物に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８４２ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（７００ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．７ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (dd, J =8.4 Hz, J =9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J =8 Hz, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.95 (t, J =7.6 Hz, 1H), 2.41 (d, J =8.4 Hz, 3H), 1.49-1.46 (m, 3H).
６－ブロモ－１，５－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
【化22】
１，５－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（７００ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７ｍＬ）の混合物に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８４２ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（７００ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．７ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (dd, J =8.4 Hz, J =9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J =8 Hz, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.95 (t, J =7.6 Hz, 1H), 2.41 (d, J =8.4 Hz, 3H), 1.49-1.46 (m, 3H).
【0066】
［製造例２－６］
２－（（３，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に６－ブロモ－１，５－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（０．５４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（８３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 468.27 [M+1]+
２－（（３，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化23】
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に６－ブロモ－１，５－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（０．５４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（８３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 468.27 [M+1]+
【0067】
［実施例２］
２－（（３，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
２－（（３，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 424.31 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.06 (s, 1H), 8.82 (d, J =4 Hz, 1H), 8.34 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.47 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.05-5.00 (m,1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.09 (d, J =4.8 Hz, 3H), 1.81 (d, J =4.8 Hz, 3H), 1.42 (t, J =5.2 Hz, 3H).
２－（（３，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化24】
２－（（３，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 424.31 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.06 (s, 1H), 8.82 (d, J =4 Hz, 1H), 8.34 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.47 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.05-5.00 (m,1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.09 (d, J =4.8 Hz, 3H), 1.81 (d, J =4.8 Hz, 3H), 1.42 (t, J =5.2 Hz, 3H).
【0068】
［製造例３－１］
（４－メチル－１，２－フェニレン）ジメタノール
５－メチルイソベンゾフラン－１，３－ジオン（１００ｇ、６１７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０００ｍＬ）の混合物にジメチルスルフィドボラン（１５６ｍＬ、１．８５ｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、反応混合物にメタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（４０．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 (br s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.02 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.98 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.49 (dd, 4H, J = 8.4, 14 Hz), 2.27 (s, 3H).
（４－メチル－１，２－フェニレン）ジメタノール
【化25】
５－メチルイソベンゾフラン－１，３－ジオン（１００ｇ、６１７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０００ｍＬ）の混合物にジメチルスルフィドボラン（１５６ｍＬ、１．８５ｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、反応混合物にメタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（４０．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 (br s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.02 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.98 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.49 (dd, 4H, J = 8.4, 14 Hz), 2.27 (s, 3H).
【0069】
［製造例３－２］
５－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
（４－メチル－１，２－フェニレン）ジメタノール（４０．０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物に、５０％水素化ナトリウム（１５．８ｇ、６５７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にトリメチルホスファート（９２．０ｇ、６５７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２０．５０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.08 (br s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.08 (s, 4H), 2.37 (s, 3H).
５－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
【化26】
（４－メチル－１，２－フェニレン）ジメタノール（４０．０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物に、５０％水素化ナトリウム（１５．８ｇ、６５７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にトリメチルホスファート（９２．０ｇ、６５７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２０．５０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.08 (br s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.08 (s, 4H), 2.37 (s, 3H).
【0070】
［製造例３－３］
５－ヨード－６－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
５－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１．００ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、メタノール（５．００ｍＬ）及びエタノール（５．００ｍＬ）の混合物に硫酸銀（４．６５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．８９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.03 (d, 4H, J = 5.2 Hz), 2.44 (s, 3H).
５－ヨード－６－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
【化27】
５－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１．００ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、メタノール（５．００ｍＬ）及びエタノール（５．００ｍＬ）の混合物に硫酸銀（４．６５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．８９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.03 (d, 4H, J = 5.2 Hz), 2.44 (s, 3H).
【0071】
［製造例３－４］
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（６－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２．５０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、５－ヨード－６－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（２．２３ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１９ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０．０ｍＬ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８９９ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１４８ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．６０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 454.27 [M+1]+
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（６－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化28】
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２．５０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、５－ヨード－６－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（２．２３ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１９ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０．０ｍＬ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８９９ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１４８ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．６０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 454.27 [M+1]+
【0072】
［実施例３］
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－（（６－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（６－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０．０ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．０ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下で溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．１１０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.29 (bs, 1H), 5.00 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－（（６－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化29】
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（６－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０．０ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．０ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下で溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．１１０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.29 (bs, 1H), 5.00 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
【0073】
［製造例４－１］
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（６－メチル－３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に６－ブロモ－５－メチルイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（０．３６６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 468.24 [M+1]+
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（６－メチル－３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化30】
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に６－ブロモ－５－メチルイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（０．３６６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 468.24 [M+1]+
【0074】
［実施例４］
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－（（６－メチル－３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（６－メチル－３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 424.18 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.21 (s, 1H), 8.86 (t, J =5.2 Hz, 1H), 8.37 (t, J =5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J =4.8 Hz, 2H), 5.45 (d, J =5.2 Hz, 2H), 2.61 (d, J =5.2 Hz, 3H), 2.11 (d, J =5.2 Hz, 3H), 1.81 (d, J =5.2 Hz, 3H).
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－（（６－メチル－３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化31】
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（６－メチル－３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 424.18 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.21 (s, 1H), 8.86 (t, J =5.2 Hz, 1H), 8.37 (t, J =5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J =4.8 Hz, 2H), 5.45 (d, J =5.2 Hz, 2H), 2.61 (d, J =5.2 Hz, 3H), 2.11 (d, J =5.2 Hz, 3H), 1.81 (d, J =5.2 Hz, 3H).
【0075】
［製造例５－１］
２－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）の混合物に５－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１７０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 440.27 [M+1]+
２－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化32】
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）の混合物に５－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１７０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 440.27 [M+1]+
【0076】
［実施例５］
２－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
２－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を５０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 396.23 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.10 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.34 (t, J =6.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J =13.2 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.44 (t, J =6.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J =8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
２－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化33】
２－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を５０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 396.23 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.10 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.34 (t, J =6.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J =13.2 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.44 (t, J =6.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J =8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
【0077】
［製造例６－１］
５－クロロ－６－ヨードイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン
アルゴン雰囲気下、４－クロロ－３－ヨード安息香酸（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、１，１－ジブロモメタン（１５ｍＬ）、りん酸水素二カリウム（２．２５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。濾液を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.34 (s, 2H).
５－クロロ－６－ヨードイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン
【化34】
アルゴン雰囲気下、４－クロロ－３－ヨード安息香酸（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、１，１－ジブロモメタン（１５ｍＬ）、りん酸水素二カリウム（２．２５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。濾液を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.34 (s, 2H).
【0078】
［製造例６－２］
５－クロロ－６－ヨード－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－オール
５－クロロ－６－ヨードイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物にジイソブチルアルミニウムヒドリド（２０％トルエン溶液、１．７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトを用いて酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。濾液を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (s, 1H), 7.61 (s,1H) ,6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 1H) ,4.99 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.6 Hz, 1H).
５－クロロ－６－ヨード－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－オール
【化35】
５－クロロ－６－ヨードイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物にジイソブチルアルミニウムヒドリド（２０％トルエン溶液、１．７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトを用いて酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。濾液を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (s, 1H), 7.61 (s,1H) ,6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 1H) ,4.99 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.6 Hz, 1H).
【0079】
［製造例６－３］
５－クロロ－６－ヨード－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
５－クロロ－６－ヨード－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－オール（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２６ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルシラン（０．４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.94 (s, 4H).
５－クロロ－６－ヨード－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
【化36】
５－クロロ－６－ヨード－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－オール（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２６ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルシラン（０．４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.94 (s, 4H).
【0080】
［製造例６－４］
２－（（６－クロロ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に５－クロロ－６－ヨード－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１２６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（７．０８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（９５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 473.9 [M+1]+
２－（（６－クロロ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化37】
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に５－クロロ－６－ヨード－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１２６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（７．０８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（９５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 473.9 [M+1]+
【0081】
［実施例６］
２－（（６－クロロ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
２－（（６－クロロ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）の混合物に５０％硫酸（１．２ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｋｉｎｅｔｅｘ ｐｅｎｔａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）５μｍ、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 430.01 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.64 (s,1H) ,7.61 (s,1H), 4.14 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.79 (s,3H).
２－（（６－クロロ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化38】
２－（（６－クロロ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）の混合物に５０％硫酸（１．２ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｋｉｎｅｔｅｘ ｐｅｎｔａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）５μｍ、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 430.01 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.64 (s,1H) ,7.61 (s,1H), 4.14 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.79 (s,3H).
【0082】
［製造例７－１］
２－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパン－２－オール
５－メチルイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（２．４０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物にメチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍエーテル溶液、１６．２ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．３０ｇ）を得た。
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).
２－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパン－２－オール
【化39】
５－メチルイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（２．４０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物にメチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍエーテル溶液、１６．２ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．３０ｇ）を得た。
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).
【0083】
［製造例７－２］
１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
２－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパン－２－オール（１．３０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に、５０％水素化ナトリウム（０．６９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物にりん酸トリメチル（２．０１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、同温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
【化40】
２－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパン－２－オール（１．３０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に、５０％水素化ナトリウム（０．６９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物にりん酸トリメチル（２．０１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、同温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
【0084】
［製造例７－３］
６－ヨード－１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（０．６０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．６０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（１．１０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．３０ｇ）を得た。
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
６－ヨード－１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
【化41】
１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（０．６０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．６０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（１．１０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．３０ｇ）を得た。
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
【0085】
［製造例７－４］
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－アミン（２．９８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）とピリジン（５０ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（０．６９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－３－スルホニル クロリド（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒留去し、標記化合物（１．９０ｇ）を粗体として得た。これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
ESI-MS: m/z 307.98 [M+1]+
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化42】
４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－アミン（２．９８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）とピリジン（５０ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（０．６９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－３－スルホニル クロリド（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒留去し、標記化合物（１．９０ｇ）を粗体として得た。これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
ESI-MS: m/z 307.98 [M+1]+
【0086】
［製造例７－５］
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．９０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）の混合物に、５０％水素化ナトリウム（５９４ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（０．６９ｍL、９．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化43】
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．９０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）の混合物に、５０％水素化ナトリウム（５９４ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（０．６９ｍL、９．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
【0087】
［製造例７－６］
Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．２０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルアセチレン（１．２４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．７０ｇ）を得た。
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.28 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.10 (d, J = 3.6 Hz, 21H).
Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化44】
アルゴン雰囲気下、２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．２０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルアセチレン（１．２４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．７０ｇ）を得た。
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.28 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.10 (d, J = 3.6 Hz, 21H).
【0088】
［製造例７－７］
Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．７０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド （１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２．８１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．３８ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 342.15 [M+1]+
Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化45】
Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．７０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド （１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２．８１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．３８ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 342.15 [M+1]+
【0089】
［製造例７－８］
Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）の混合物に６－ヨード－１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（０．３２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（６．３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 502.10 [M+1]+
Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化46】
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）の混合物に６－ヨード－１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（０．３２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（６．３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 502.10 [M+1]+
【0090】
［実施例７］
Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 458.08 [M+1]+
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化47】
Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 458.08 [M+1]+
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【0091】
［製造例８－１］
２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－アミン（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（１０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－３－スルホニル クロリド（２．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 287.9 [M+1]+
２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化48】
３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－アミン（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（１０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－３－スルホニル クロリド（２．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 287.9 [M+1]+
【0092】
［製造例８－２］
２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（３３４ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（０．８３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 332.18 [M+1]+
２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化49】
２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（３３４ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（０．８３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 332.18 [M+1]+
【0093】
［製造例８－３］
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルアセチレン（１．６５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１４ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 478.1 [M+1]+
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化50】
アルゴン雰囲気下、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルアセチレン（１．６５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１４ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 478.1 [M+1]+
【0094】
［製造例８－４］
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３５０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 322.0 [M+1]+
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化51】
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３５０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 322.0 [M+1]+
【0095】
［製造例８－５］
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物に６－ヨード－１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（２９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 482.39 [M+1]+
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化52】
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物に６－ヨード－１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（２９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 482.39 [M+1]+
【0096】
［実施例８］
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）の混合物に５０％硫酸（４ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 438.31 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.609 (s, 1H), 7.390 (s, 1H), 7.224 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.46 (s, 3H),1.82 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化53】
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）の混合物に５０％硫酸（４ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 438.31 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.609 (s, 1H), 7.390 (s, 1H), 7.224 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.46 (s, 3H),1.82 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
【0097】
［製造例９－１］
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－アミン（１．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（９０９ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、および２－クロロピリジン－３－スルホニル クロリド（２．８９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 307.9 [M+1]+
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化54】
４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－アミン（１．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（９０９ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、および２－クロロピリジン－３－スルホニル クロリド（２．８９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 307.9 [M+1]+
【0098】
［製造例９－２］
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（４６７ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（０．５４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 352.27 [M+1]+
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化55】
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（４６７ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（０．５４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 352.27 [M+1]+
【0099】
［製造例９－３］
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４６ｍL、１１．１ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルアセチレン（０．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。濾液を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 498.51 [M+1]+
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化56】
アルゴン雰囲気下、２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４６ｍL、１１．１ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルアセチレン（０．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。濾液を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 498.51 [M+1]+
【0100】
［製造例９－４］
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（６００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 342.0 [M+1]+
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化57】
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（６００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 342.0 [M+1]+
【0101】
［製造例９－５］
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に６－ヨード－１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（２３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 502.56 [M+1]+
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化58】
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に６－ヨード－１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（２３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 502.56 [M+1]+
【0102】
［実施例９］
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）の混合物に５０％硫酸（２ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をジエチルエーテルから再結晶し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 458.36 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化59】
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）の混合物に５０％硫酸（２ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をジエチルエーテルから再結晶し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 458.36 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【0103】
［製造例１０－１］
２－クロロ－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－アミン（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）とピリジン（５ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（１７．５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－３－スルホニル クロリド（３６６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を６Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 315.0 [M+1]+
２－クロロ－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化60】
３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－アミン（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）とピリジン（５ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（１７．５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－３－スルホニル クロリド（３６６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を６Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 315.0 [M+1]+
【0104】
［製造例１０－２］
２－クロロ－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド
２－クロロ－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 445.0 [M+1]+
２－クロロ－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化61】
２－クロロ－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 445.0 [M+1]+
【0105】
［製造例１０－３］
Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、２－クロロ－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍL、２．７ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルアセチレン（０．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３４．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。濾液を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 591.55 [M+1]+
Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化62】
アルゴン雰囲気下、２－クロロ－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍL、２．７ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルアセチレン（０．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３４．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。濾液を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 591.55 [M+1]+
【0106】
［製造例１０－４］
２－エチニル－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 435.2 [M+1]+
２－エチニル－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化63】
Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 435.2 [M+1]+
【0107】
［製造例１０－５］
Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、２－エチニル－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に６－ヨード－１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１４６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 595.4 [M+1]+
Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化64】
アルゴン雰囲気下、２－エチニル－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に６－ヨード－１，１，５－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１４６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 595.4 [M+1]+
【0108】
［実施例１０］
Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物に５０％硫酸（３ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 465.35 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.8,8.4 Hz, 1H) 7.51 (s, 1H), 7.22 (s,1H), 4.95 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 6H).
Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化65】
Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物に５０％硫酸（３ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 465.35 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.8,8.4 Hz, 1H) 7.51 (s, 1H), 7.22 (s,1H), 4.95 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 6H).
【0109】
［製造例１１－１］
（Ｅ）－Ｎ’－（２－ヒドロキシ－４－メチルベンジリデン）アセトヒドラジド
２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒド（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）とエタノール（４０ｍＬ）との混合物に、アセトヒドラジド（１．６４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣をヘキサンで洗浄し、標記化合物（３．０ｇ）を粗体として得た。これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
（Ｅ）－Ｎ’－（２－ヒドロキシ－４－メチルベンジリデン）アセトヒドラジド
【化66】
２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒド（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）とエタノール（４０ｍＬ）との混合物に、アセトヒドラジド（１．６４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣をヘキサンで洗浄し、標記化合物（３．０ｇ）を粗体として得た。これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
【0110】
［製造例１１－２］
２－アセチル－４－メチルベンズアルデヒド
（Ｅ）－Ｎ’－（２－ヒドロキシ－４－メチルベンジリデン）アセトヒドラジド（４．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に酢酸鉛（ＩＶ）（１１．７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。セライトを用いて酢酸エチルで洗浄しながら濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.19 (d, J =4 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.46 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.65 (d, J =4 Hz, 3H), 2.50 (d, J =3.6 Hz, 3H).
２－アセチル－４－メチルベンズアルデヒド
【化67】
（Ｅ）－Ｎ’－（２－ヒドロキシ－４－メチルベンジリデン）アセトヒドラジド（４．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に酢酸鉛（ＩＶ）（１１．７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。セライトを用いて酢酸エチルで洗浄しながら濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.19 (d, J =4 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.46 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.65 (d, J =4 Hz, 3H), 2.50 (d, J =3.6 Hz, 3H).
【0111】
［製造例１１－３］
１－（２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェニル）エタン－１－オール
２－アセチル－４－メチルベンズアルデヒド（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）、エタノール（１１．２ｍＬ）の混合物に水素化ほう素ナトリウム（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．８５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.83(d, J =7.2 Hz, 1H), 5.01-4.91 (m, 3H), 4.53-4.46 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.28 (d, J =6.4 Hz, 3H).
１－（２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェニル）エタン－１－オール
【化68】
２－アセチル－４－メチルベンズアルデヒド（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）、エタノール（１１．２ｍＬ）の混合物に水素化ほう素ナトリウム（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．８５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.83(d, J =7.2 Hz, 1H), 5.01-4.91 (m, 3H), 4.53-4.46 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.28 (d, J =6.4 Hz, 3H).
【0112】
［製造例１１－４］
１，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
１－（２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェニル）エタン－１－オール（０．９０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（０．５２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にりん酸トリメチル（１．５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．６ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.12-7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 5.13-5.00 (m, 2H), 2.39 (d, J =5.2 Hz, 3H), 1.52-1.48 (m, 3H).
１，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
【化69】
１－（２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェニル）エタン－１－オール（０．９０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（０．５２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にりん酸トリメチル（１．５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．６ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.12-7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 5.13-5.00 (m, 2H), 2.39 (d, J =5.2 Hz, 3H), 1.52-1.48 (m, 3H).
【0113】
［製造例１１－５］
５－ブロモ－１，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
１，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（６００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７２１ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（１．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.51 (d, J =5.2Hz, 1H), 7.26 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.96 (d, J =12.8 Hz, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 2.35 (d, J =5.2 Hz, 3H), 1.37 (t, J =6 Hz, 3H).
５－ブロモ－１，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
【化70】
１，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（６００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７２１ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（１．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.51 (d, J =5.2Hz, 1H), 7.26 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.96 (d, J =12.8 Hz, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 2.35 (d, J =5.2 Hz, 3H), 1.37 (t, J =6 Hz, 3H).
【0114】
［製造例１１－６］
２－（（１，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に５－ブロモ－１，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（０．３３７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（４７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 468.23 [M+1]+
２－（（１，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化71】
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－エチニル－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に５－ブロモ－１，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（０．３３７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（４７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 468.23 [M+1]+
【0115】
［実施例１１］
２－（（１，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
２－（（１，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 424.0 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.02 (s, 1H), 8.81 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.34 (t, J =8 Hz, 1H), 7.63 (t, J =4.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J =5.6 Hz, 1H), 5.22(d, J =5.6 Hz, 1H), 5.05-5.00 (m,1H), 4.92 (t, J =6.4 Hz, 1H), 2.48 (d, J =8.8 Hz, 3H), 2.09 (d, J =6.4 Hz, 3H), 1.81 (d, J =6.4 Hz, 3H), 1.41 (t, J =6 Hz, 3H).
２－（（１，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
【化72】
２－（（１，６－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 424.0 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.02 (s, 1H), 8.81 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.34 (t, J =8 Hz, 1H), 7.63 (t, J =4.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J =5.6 Hz, 1H), 5.22(d, J =5.6 Hz, 1H), 5.05-5.00 (m,1H), 4.92 (t, J =6.4 Hz, 1H), 2.48 (d, J =8.8 Hz, 3H), 2.09 (d, J =6.4 Hz, 3H), 1.81 (d, J =6.4 Hz, 3H), 1.41 (t, J =6 Hz, 3H).
【0116】
［比較例１］
比較例１として、下記式で表されるシタキセンタンを使用した。
比較例１として、下記式で表されるシタキセンタンを使用した。
【化73】
【0117】
［比較例２］
比較例２として、下記式で表される化合物を使用した。本化合物は、国際公開第２０１３／１１５１６２号公報の実施例１に記載の化合物である。
比較例２として、下記式で表される化合物を使用した。本化合物は、国際公開第２０１３／１１５１６２号公報の実施例１に記載の化合物である。
【化74】
【0118】
［試験例１－１：エンドセリンＡ受容体阻害作用］
エンドセリンＡ受容体の阻害作用を以下の方法で検討した。
ヒトＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ａ受容体（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ ＮＰ＿００１９４８．１）を強制発現させたＣＨＯ－Ｋ１－ｍｔ ａｅｑｕｏｒｉｎ細胞を抗生剤無添加の培地で１８時間培養した後、ＰＢＳ－ＥＤＴＡ（５ｍＭ ＥＤＴＡ）で処理し、遠心分離後（２分、４０５×ｇ、室温）アッセイバッファー（ＤＭＥＭ／ＨＡＭ‘ｓ Ｆ１２ ｗｉｔｈ ＨＥＰＥＳ＋０．１％ ＢＳＡ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｆｒｅｅ）に懸濁させた。
エンドセリンＡ受容体の阻害作用を以下の方法で検討した。
ヒトＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ａ受容体（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ ＮＰ＿００１９４８．１）を強制発現させたＣＨＯ－Ｋ１－ｍｔ ａｅｑｕｏｒｉｎ細胞を抗生剤無添加の培地で１８時間培養した後、ＰＢＳ－ＥＤＴＡ（５ｍＭ ＥＤＴＡ）で処理し、遠心分離後（２分、４０５×ｇ、室温）アッセイバッファー（ＤＭＥＭ／ＨＡＭ‘ｓ Ｆ１２ ｗｉｔｈ ＨＥＰＥＳ＋０．１％ ＢＳＡ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｆｒｅｅ）に懸濁させた。
【0119】
１×１０６個／ｍＬの細胞を終濃度５μＭのＣｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎｅ ｈ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）存在下４時間室温でインキュベートし、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎによるアゴニスト反応を確認し、ＥＣ８０に相当するＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎ濃度を求めた。
【0120】
続いて９６穴プレートに１００００個／ｗｅｌｌのＣｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎｅ ｈ処置した細胞懸濁液を５０μＬと被験物質（終濃度０．５％ＤＭＳＯ）を含むアッセイバッファー５０μＬ添加し、１５分後に終濃度がＥＣ８０濃度になるようにＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎを添加し、ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）にて受容体活性を発光量で測定した。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を用いて算出した。
【0121】
ＩＣ５０値が１．０ｎＭ以下、又は１．０ｎＭで５０％以上の阻害作用を示した場合「Ａ」、ＩＣ５０値が１０ｎＭより大きい、又は１０ｎＭで５０％より小さい阻害作用を示した場合「Ｃ」、「Ａ」と「Ｃ」の間のものを「Ｂ」とした。結果を表１－１に示す。
【表1-1】
【0122】
［試験例１－２：エンドセリンＢ受容体阻害作用］
エンドセリンＢ受容体の阻害作用を以下の方法で検討した。
ヒトＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｂ受容体（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ ＮＰ＿０００１０６．１）を強制発現させたＣＨＯ－Ｋ１－ｍｔ ａｅｑｕｏｒｉｎ細胞を抗生剤無添加の培地で１８時間培養した後、ＰＢＳ－ＥＤＴＡ（５ｍＭ ＥＤＴＡ）で処理し、遠心分離後（２分、４０５×ｇ、室温）アッセイバッファー（ＤＭＥＭ／ＨＡＭ‘ｓ Ｆ１２ ｗｉｔｈ ＨＥＰＥＳ＋０．１％ ＢＳＡ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｆｒｅｅ）に懸濁させた。
エンドセリンＢ受容体の阻害作用を以下の方法で検討した。
ヒトＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｂ受容体（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ ＮＰ＿０００１０６．１）を強制発現させたＣＨＯ－Ｋ１－ｍｔ ａｅｑｕｏｒｉｎ細胞を抗生剤無添加の培地で１８時間培養した後、ＰＢＳ－ＥＤＴＡ（５ｍＭ ＥＤＴＡ）で処理し、遠心分離後（２分、４０５×ｇ、室温）アッセイバッファー（ＤＭＥＭ／ＨＡＭ‘ｓ Ｆ１２ ｗｉｔｈ ＨＥＰＥＳ＋０．１％ ＢＳＡ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｆｒｅｅ）に懸濁させた。
【0123】
１×１０６個／ｍＬの細胞を終濃度５μＭのＣｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎｅ ｈ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）存在下４時間室温でインキュベートし、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎによるアゴニスト反応を確認し、ＥＣ８０に相当するＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎ濃度を求めた。
【0124】
続いて９６穴プレートに１００００個／ｗｅｌｌのＣｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎｅ ｈ処置した細胞懸濁液を５０μＬと被験物質（終濃度０．５％ＤＭＳＯ）を含むアッセイバッファー５０μＬ添加し、１５分後に終濃度がＥＣ８０濃度になるようにＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎを添加し、ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）にて受容体活性を発光量で測定した。
【0125】
ＩＣ５０値が１０００ｎＭ以下、又は１０００ｎＭで５０％以上の阻害作用を示した場合「Ａ」、ＩＣ５０値が５０００ｎＭより大きい、又は５０００ｎＭで５０％より小さい阻害作用を示した場合「Ｃ」、「Ａ」と「Ｃ」の間のものを「Ｂ」とした。結果を表１－２に示す。
【表1-2】
【0126】
ＥＴＡ選択性に関して、以下のどちらかを満たす場合「＋＋」とした。
１．ＥＴＢのＩＣ５０値／ＥＴＡのＩＣ５０値が５０００より大きい。
２．１．０ｎＭで５０％以上のＥＴＡ阻害作用を示し、かつ５０００ｎＭで５０％より小さいＥＴＢ阻害作用を示す。
ＥＴＢのＩＣ５０値／ＥＴＡのＩＣ５０値が１０００より大きく、５０００以下の場合「＋」とした。
結果を表１－３に示す。
１．ＥＴＢのＩＣ５０値／ＥＴＡのＩＣ５０値が５０００より大きい。
２．１．０ｎＭで５０％以上のＥＴＡ阻害作用を示し、かつ５０００ｎＭで５０％より小さいＥＴＢ阻害作用を示す。
ＥＴＢのＩＣ５０値／ＥＴＡのＩＣ５０値が１０００より大きく、５０００以下の場合「＋」とした。
結果を表１－３に示す。
【表1-3】
【0127】
［試験例２：ＣＹＰ２Ｃ９阻害作用］
ＣＹＰ２Ｃ９に対する阻害作用を以下の方法により評価した。
（１）凍結しておいた肝ミクロソーム画分を氷上で溶解し、終濃度が０．５ｍｇ／ｍＬになるようにＰｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ＰＰＢ）で希釈した。
（２）評価用基質（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ：Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社Ｄ６８９９）を終濃度２．５μＭとなるように添加した。
（３）ゆっくりと混和し、３７±１℃で５分間インキュベートし、反応液とした。
（４）反応液を８０１μＬずつチューブに分取し、０．９μＬのＤＭＳＯで段階希釈した評価化合物を終濃度９．１～２００００ｎＭ（１／３希釈８濃度）になるように添加した。このとき、陰性コントロール群には０．９μＬのＤＭＳＯを添加し、陽性コントロール群には終濃度１μＭになるようにＤＭＳＯで調整したＳｕｌｆａｐｈｅｎａｚｏｌｅ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社Ｓ０７５８）を０．９μＬ添加した。
（５）混和後、２７０μＬずつ別のチューブ２本に移し、３７±１℃で５分間振盪水浴でインキュベートした。
（６）３０μＬの１０ｍＭ ＮＡＤＰＨを添加し、反応を開始し、３７℃±１℃で１０分間インキュベートした。
（７）振盪水浴からチューブを取り出し、３００μＬの反応停止液を加えて反応を停止し、混和後１０２１×ｇで２０分間４℃で遠心分離した。
（８）評価用基質の代謝量をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにて求めることで、評価化合物の各濃度の阻害率を算出した。
（９）ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５を用いて算出した。ＩＣ５０値が１μＭ以下であれば「＋＋」、１μＭより大きく、かつ１０μＭ以下の範囲であれば「＋」、１０μＭよりも大きければ「－」とした。結果を表２に示す。
ＣＹＰ２Ｃ９に対する阻害作用を以下の方法により評価した。
（１）凍結しておいた肝ミクロソーム画分を氷上で溶解し、終濃度が０．５ｍｇ／ｍＬになるようにＰｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ＰＰＢ）で希釈した。
（２）評価用基質（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ：Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社Ｄ６８９９）を終濃度２．５μＭとなるように添加した。
（３）ゆっくりと混和し、３７±１℃で５分間インキュベートし、反応液とした。
（４）反応液を８０１μＬずつチューブに分取し、０．９μＬのＤＭＳＯで段階希釈した評価化合物を終濃度９．１～２００００ｎＭ（１／３希釈８濃度）になるように添加した。このとき、陰性コントロール群には０．９μＬのＤＭＳＯを添加し、陽性コントロール群には終濃度１μＭになるようにＤＭＳＯで調整したＳｕｌｆａｐｈｅｎａｚｏｌｅ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社Ｓ０７５８）を０．９μＬ添加した。
（５）混和後、２７０μＬずつ別のチューブ２本に移し、３７±１℃で５分間振盪水浴でインキュベートした。
（６）３０μＬの１０ｍＭ ＮＡＤＰＨを添加し、反応を開始し、３７℃±１℃で１０分間インキュベートした。
（７）振盪水浴からチューブを取り出し、３００μＬの反応停止液を加えて反応を停止し、混和後１０２１×ｇで２０分間４℃で遠心分離した。
（８）評価用基質の代謝量をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにて求めることで、評価化合物の各濃度の阻害率を算出した。
（９）ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５を用いて算出した。ＩＣ５０値が１μＭ以下であれば「＋＋」、１μＭより大きく、かつ１０μＭ以下の範囲であれば「＋」、１０μＭよりも大きければ「－」とした。結果を表２に示す。
【0128】
【表2】
【0129】
［試験例３：ヒト及びマウス肝ミクロソームを用いた代謝安定性］
ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性を以下の方法により評価した。
１．材料
（１）ヒト肝ミクロソーム：２０ｍｇ／ｍＬ
（２）試験化合物：１．１ｍＭ ＤＭＳＯ溶液
（３）リン酸カリウム緩衝液：６６．７ｍＭ（ｐＨ７．４）
（４）ＮＡＤＰＨ溶液：１０ｍＭ ｉｎ リン酸カリウム緩衝液
（５）クエンチング溶液：内部標準物質としてワルファリン入りの０．５％ギ酸－アセトニトリル溶液
ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性を以下の方法により評価した。
１．材料
（１）ヒト肝ミクロソーム：２０ｍｇ／ｍＬ
（２）試験化合物：１．１ｍＭ ＤＭＳＯ溶液
（３）リン酸カリウム緩衝液：６６．７ｍＭ（ｐＨ７．４）
（４）ＮＡＤＰＨ溶液：１０ｍＭ ｉｎ リン酸カリウム緩衝液
（５）クエンチング溶液：内部標準物質としてワルファリン入りの０．５％ギ酸－アセトニトリル溶液
【0130】
２．方法
プロピレンチューブ中に、９７１．５μＬのリン酸カリウム緩衝液と２７．５μＬのヒト肝ミクロソームを入れ、懸濁させた。ここに、１μＬの試験化合物を加え、この混合物のうち１８０μＬを別のチューブに移した。混合物を３７℃で５分間プレインキュベーションし、その後、２０μＬのＮＡＤＰＨ溶液（インキュベーション時間３０分の場合）又は２０μＬのリン酸カリウム緩衝液（インキュベーション時間０分の場合）を加えた。インキュベーション後に、２００μＬのクエンチング溶液を加え、反応を停止させた。続いて、３２２０×ｇで２０分間遠心分離し、２００μＬの上清中の試験化合物の未変化体濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。得られた未変化体のピーク面積に基づき、インキュベーション時間０分を１００％として未変化体の残存率（％）を算出した。
プロピレンチューブ中に、９７１．５μＬのリン酸カリウム緩衝液と２７．５μＬのヒト肝ミクロソームを入れ、懸濁させた。ここに、１μＬの試験化合物を加え、この混合物のうち１８０μＬを別のチューブに移した。混合物を３７℃で５分間プレインキュベーションし、その後、２０μＬのＮＡＤＰＨ溶液（インキュベーション時間３０分の場合）又は２０μＬのリン酸カリウム緩衝液（インキュベーション時間０分の場合）を加えた。インキュベーション後に、２００μＬのクエンチング溶液を加え、反応を停止させた。続いて、３２２０×ｇで２０分間遠心分離し、２００μＬの上清中の試験化合物の未変化体濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。得られた未変化体のピーク面積に基づき、インキュベーション時間０分を１００％として未変化体の残存率（％）を算出した。
【0131】
マウス肝ミクロソームにおける代謝安定性は、ヒト肝ミクロソームの代わりにマウス肝ミクロソームを用いて、上記と同様の方法により評価した。３０分後の未変化体の残存率（％）を表３に示す。
【表3】
【0132】
［試験例４：ＰＡＭＰＡ膜透過性試験］
ＰＡＭＰＡを用いた膜透過性試験を検討した。具体的な方法は以下のとおりである。
（１）ドデカン液中にレシチンを２％（ｗ／ｖ）となるように加え、完全に溶解させた。（２）５μＬのレシチン／ドデカン液をドナープレートに添加した。この時ピペットチップが膜に触れないようにした。
（３）すぐに１５０μＬの評価化合物（１０μＭ）を含むドナー溶液（５％ＤＭＳＯ－ＰＢＳ）をドナープレートの各ウェルに添加し、３００μＬの水性バッファーをＰＴＦＥアクセプタープレートの各ウェルに添加した。
（４）評価化合物を含むドナー溶液で満たしたドナープレートをアクセプタープレートの上にゆっくりと設置し、膜の下面が全てのウェルでバッファーと接していることを確認した。
（５）蓋をして、装置を１６時間室温でインキュベートした。
（６）インキュベート後、アクセプタープレートの膜の上面と下面から１００μＬずつ溶液を回収し、等量の内部標準を含むアセトニトリルを添加した。
（７）評価化合物の濃度を測定し、透過速度を算出した。
結果を表４に示す。膜透過速度の値が１ｘ１０－８ｃｍ／ｓｅｃ以下であれば「Ｃ」、１ｘ１０－８ｃｍ／ｓｅｃより大きく，かつ１０ｘ１０－８ｃｍ／ｓｅｃ以下の範囲であれば「Ｂ」、１０ｘ１０－８ｃｍ／ｓｅｃよりも大きければ「Ａ」とした。
ＰＡＭＰＡを用いた膜透過性試験を検討した。具体的な方法は以下のとおりである。
（１）ドデカン液中にレシチンを２％（ｗ／ｖ）となるように加え、完全に溶解させた。（２）５μＬのレシチン／ドデカン液をドナープレートに添加した。この時ピペットチップが膜に触れないようにした。
（３）すぐに１５０μＬの評価化合物（１０μＭ）を含むドナー溶液（５％ＤＭＳＯ－ＰＢＳ）をドナープレートの各ウェルに添加し、３００μＬの水性バッファーをＰＴＦＥアクセプタープレートの各ウェルに添加した。
（４）評価化合物を含むドナー溶液で満たしたドナープレートをアクセプタープレートの上にゆっくりと設置し、膜の下面が全てのウェルでバッファーと接していることを確認した。
（５）蓋をして、装置を１６時間室温でインキュベートした。
（６）インキュベート後、アクセプタープレートの膜の上面と下面から１００μＬずつ溶液を回収し、等量の内部標準を含むアセトニトリルを添加した。
（７）評価化合物の濃度を測定し、透過速度を算出した。
結果を表４に示す。膜透過速度の値が１ｘ１０－８ｃｍ／ｓｅｃ以下であれば「Ｃ」、１ｘ１０－８ｃｍ／ｓｅｃより大きく，かつ１０ｘ１０－８ｃｍ／ｓｅｃ以下の範囲であれば「Ｂ」、１０ｘ１０－８ｃｍ／ｓｅｃよりも大きければ「Ａ」とした。
【0133】
【表4】
【0134】
［試験例５：ＢｉｇＥＴ－１誘発血圧評価試験］
８～２０週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラットに、鎮痛剤処置とウレタン麻酔下にて、気管へ気道確保用カテーテル処置、頸動脈へ血圧測定用カテーテル処置、大腿静脈へＢｉｇＥＴ－１投与用カテーテル処置、十二指腸へ被験物質投与用カテーテル処置を行った。血圧および心拍数が安定したことを確認後、溶媒（０．５％メチルセルロース４００溶液）または溶媒で調整した被験物質３０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）を十二指腸内に投与し、その１時間後にＢｉｇＥＴ－１（２０μｇ／ｋｇ）を投与し、ＢｉｇＥＴ－１投与６０分後まで血圧をモニタリングした。各群ｎ＝６で実施し、解析はＢｉｇＥＴ－１投与５分前から６０分後まで、５分毎に２０秒間の収縮期血圧、拡張期血圧を求め、ＢｉｇＥＴ－１投与５分前からの差分（デルタ値）を用いてＢｉｇＥＴ－１投与後６０分間のＡＵＣ０－６０ｍｉｎ（ｍｍＨｇ＊ｍｉｎ）を算出した。溶媒投与群と被験物質投与群のＡＵＣの比較にはＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いた。
８～２０週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラットに、鎮痛剤処置とウレタン麻酔下にて、気管へ気道確保用カテーテル処置、頸動脈へ血圧測定用カテーテル処置、大腿静脈へＢｉｇＥＴ－１投与用カテーテル処置、十二指腸へ被験物質投与用カテーテル処置を行った。血圧および心拍数が安定したことを確認後、溶媒（０．５％メチルセルロース４００溶液）または溶媒で調整した被験物質３０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）を十二指腸内に投与し、その１時間後にＢｉｇＥＴ－１（２０μｇ／ｋｇ）を投与し、ＢｉｇＥＴ－１投与６０分後まで血圧をモニタリングした。各群ｎ＝６で実施し、解析はＢｉｇＥＴ－１投与５分前から６０分後まで、５分毎に２０秒間の収縮期血圧、拡張期血圧を求め、ＢｉｇＥＴ－１投与５分前からの差分（デルタ値）を用いてＢｉｇＥＴ－１投与後６０分間のＡＵＣ０－６０ｍｉｎ（ｍｍＨｇ＊ｍｉｎ）を算出した。溶媒投与群と被験物質投与群のＡＵＣの比較にはＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いた。
【表5】