特許7532021ムスカリン性受容体活性化によって改善される疾患の治療のための方法および組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-02
(45)【発行日】2024-08-13
(54)【発明の名称】ムスカリン性受容体活性化によって改善される疾患の治療のための方法および組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/46 20060101AFI20240805BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20240805BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20240805BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240805BHJP
【ＦＩ】
A61K31/46
A61K31/4439
A61P25/18
A61P43/00 121
【請求項の数】
10
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2019166743
(22)【出願日】2019-09-13
(62)【分割の表示】P 2017197340の分割
【原出願日】2010-07-21
(65)【公開番号】P2020023494
(43)【公開日】2020-02-13
【審査請求日】2019-10-11
【審判番号】
【審判請求日】2022-09-08
(31)【優先権主張番号】61/282,658
(32)【優先日】2010-03-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】61/213,853
(32)【優先日】2009-07-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】510121710
【氏名又は名称】ピュアテック ヘルス エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】エレンコ，エリック
(72)【発明者】
【氏名】ミラー，アンドリュー，シー．
(72)【発明者】
【氏名】ムレイ，フィリップ，イー．サード
【合議体】
【審判長】藤原 浩子
【審判官】吉田 佳代子
【審判官】渕野 留香
(56)【参考文献】
【文献】独国特許出願公開第１９６１２５０４（ＤＥ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２００５／０２５０７６７（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２００５－５３０７４２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００９－５０７０２１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００４－５０２６５５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００７－５１０６５６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０００－５１６２１３（ＪＰ，Ａ）
【文献】Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌ Ｔｅｒａｔｏｌ、１９９５年、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．３、ｐ．２８９－２９５
【文献】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９５年、Ｖｏｌ．３５、ｐ．８００－８０６
【文献】最新医学大辞典第３版、２００５年、ｐ．１００２
【文献】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００８年、Ｖｏｌ．１１７、ｐ．２３２－２４３
【文献】分子精神医学、２００４年、Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．１、ｐ．６９－７６
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
A61K31/00-31/80
ＣＡ／ＢＩＯＳＩＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ）
ＪＭＥＤＰＬＵＳ／ＪＳＴ７５８０／ＪＳＴＰＬＵＳ（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
キサノメリンと塩化トロスピウムとの組合せ、ならびに薬学的に許容可能な担体
を含む、分裂情動性障害、及び双極性障害から選択される疾患の治療に使用するための薬剤。
【請求項2】
２５～３００ミリグラムのキサノメリンを含む、請求項１に記載の薬剤。
【請求項3】
６．５～２００ミリグラムの塩化トロスピウムを含む、請求項１に記載の薬剤。
【請求項4】
ａ）７５ミリグラムのキサノメリンおよび２０ミリグラムの塩化トロスピウム、またはｂ）２２５ミリグラムのキサノメリンおよび６０ミリグラムの塩化トロスピウム
を含む、請求項１に記載の薬剤。
【請求項5】
ａ）７５ミリグラムのキサノメリンおよび２０ミリグラムの塩化トロスピウムを含む単一カプセル製剤、またはｂ）２２５ミリグラムのキサノメリンおよび６０ミリグラムの塩化トロスピウムを含む単一カプセル製剤
の形態である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項6】
錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、ジェルカプセル、クリーム、ゲル、軟膏、フォーム、エアロゾル、坐薬、かん腸剤、または膣リングの形態である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項7】
即放性製剤として製剤化される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項8】
徐放性製剤として製剤化される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項9】
前記キサノメリンが徐放性製剤として製剤化され、前記塩化トロスピウムが即放性製剤として製剤化される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項10】
キサノメリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を含む、分裂情動性障害、及び双極性障害から選択される疾患の治療に使用するための薬剤であって、塩化トロスピウムと併用される薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、１）ムスカリン性受容体の活性化によって改善される疾病（例えば、統合失
調症および関連疾患）の治療のために１種以上のムスカリン作動薬と１種以上のムスカリ
ン拮抗薬との組合せを使用する方法；２）１種以上のムスカリン作動薬と１種以上のムス
カリン拮抗薬とを含む薬剤に関する。
本発明は、１）ムスカリン性受容体の活性化によって改善される疾病（例えば、統合失
調症および関連疾患）の治療のために１種以上のムスカリン作動薬と１種以上のムスカリ
ン拮抗薬との組合せを使用する方法；２）１種以上のムスカリン作動薬と１種以上のムス
カリン拮抗薬とを含む薬剤に関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
アセチルコリン神経伝達物質系は、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢機能におい
て重要な役割を果たす。ニコチン性受容体およびムスカリン性受容体の２つの異なる種類
の受容体によってアセチルコリンのシグナル伝達が行われる。ムスカリン性コリン受容体
は、５つの異なる受容体サブタイプ（Ｍ１～Ｍ５）を有するＧタンパク質共役受容体であ
り（Raedler et al. American Journal of Psychiatry. 160:118. 2003）、受容体サブタ
イプの各々はＣＮＳに見られるが、異なる組織分布を有する。ムスカリン作動薬を使用す
ることによるムスカリン系の活性化は、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害お
よび薬物嗜癖を含むいくつかの疾病を治療する可能性を有することが示唆されている（米
国特許出願公開第２００５／００８５４６３号；Langmead et al. Pharmacology & Exper
imental Therapeutics. 117:232:2008）。遺伝学的証明により、ムスカリン系と、アルコ
ール嗜癖（Luo X. Et al. Hum Mol Genet. 14:2421. 2005）およびニコチン嗜癖（Mobasc
her A et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 5:684. 2010）の両方との間の
直接的関連が示唆されている。Ｍ１およびＭ４サブタイプは、様々な疾病の治療標的とし
て特に関心を集めてきた。例えば、双極性うつ病を治療するのに用いられる気分安定剤で
あるリチウムおよびバルプロ酸は、特にＭ４サブタイプの受容体を通してムスカリン系を
介して効果を発揮することができる（Bymaster & Felder. Mol Psychiatry. 7 Suppl 1:S
57. 2002）。
アセチルコリン神経伝達物質系は、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢機能におい
て重要な役割を果たす。ニコチン性受容体およびムスカリン性受容体の２つの異なる種類
の受容体によってアセチルコリンのシグナル伝達が行われる。ムスカリン性コリン受容体
は、５つの異なる受容体サブタイプ（Ｍ１～Ｍ５）を有するＧタンパク質共役受容体であ
り（Raedler et al. American Journal of Psychiatry. 160:118. 2003）、受容体サブタ
イプの各々はＣＮＳに見られるが、異なる組織分布を有する。ムスカリン作動薬を使用す
ることによるムスカリン系の活性化は、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害お
よび薬物嗜癖を含むいくつかの疾病を治療する可能性を有することが示唆されている（米
国特許出願公開第２００５／００８５４６３号；Langmead et al. Pharmacology & Exper
imental Therapeutics. 117:232:2008）。遺伝学的証明により、ムスカリン系と、アルコ
ール嗜癖（Luo X. Et al. Hum Mol Genet. 14:2421. 2005）およびニコチン嗜癖（Mobasc
her A et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 5:684. 2010）の両方との間の
直接的関連が示唆されている。Ｍ１およびＭ４サブタイプは、様々な疾病の治療標的とし
て特に関心を集めてきた。例えば、双極性うつ病を治療するのに用いられる気分安定剤で
あるリチウムおよびバルプロ酸は、特にＭ４サブタイプの受容体を通してムスカリン系を
介して効果を発揮することができる（Bymaster & Felder. Mol Psychiatry. 7 Suppl 1:S
57. 2002）。
【0003】
ムスカリン系と最も関連性が高いものの中には、人口の約０．５～１％を侵す深刻な精
神疾患である統合失調症がある（Arehart-Treichel. Psych News. 40:9. 2005）。この疾
病は、一般に次の３つのカテゴリーに分類される一連の症状を特徴とする：１）陽性症状
（例えば、幻覚、妄想など）；２）陰性症状（例えば、社会的孤立、無快感症など）；お
よび３）認知症状（例えば、情報処理能力の喪失、ワーキングメモリの低下など）（Schu
ltz. Am Fam Physician. 75:1821. 2007）。統合失調症の患者は、生活の質が大幅に低下
し、かつ自殺率の上昇などのいくつかの要因による死亡のリスクが高い（Brown et al. B
ritish Journal of Psychiatry. 177:212. 2000）。統合失調症の患者は、投獄されたり
、ホームレスになったり、または失業したりする可能性がはるかに高いため、統合失調症
による社会に対する損失も大きい。
神疾患である統合失調症がある（Arehart-Treichel. Psych News. 40:9. 2005）。この疾
病は、一般に次の３つのカテゴリーに分類される一連の症状を特徴とする：１）陽性症状
（例えば、幻覚、妄想など）；２）陰性症状（例えば、社会的孤立、無快感症など）；お
よび３）認知症状（例えば、情報処理能力の喪失、ワーキングメモリの低下など）（Schu
ltz. Am Fam Physician. 75:1821. 2007）。統合失調症の患者は、生活の質が大幅に低下
し、かつ自殺率の上昇などのいくつかの要因による死亡のリスクが高い（Brown et al. B
ritish Journal of Psychiatry. 177:212. 2000）。統合失調症の患者は、投獄されたり
、ホームレスになったり、または失業したりする可能性がはるかに高いため、統合失調症
による社会に対する損失も大きい。
【0004】
現在、抗精神病薬が、統合失調症の治療の主力なものである。第一世代抗精神病薬が一
般に「定型抗精神病薬」として知られているのに対し、新しい抗精神病薬は一般に「非定
型抗精神病薬」と呼ばれている。定型抗精神病薬および非定型抗精神病薬は両方とも効能
が限られ、重い副作用がある。定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬との効能の差はほとん
ど乃至全くないが、その理由は、両方の種類の薬物が同じ薬理学的機構によってその治療
効果を発揮する（例えば、ドーパミン受容体拮抗薬として作用する）ことによるものであ
る可能性が高い（Nikam et al. Curr Opin Investig Drugs. 9:37. 2008）。定型抗精神
病薬の副作用には、異常運動（例えば、硬直）が含まれる一方、非定型抗精神病薬には、
それとは異なるが同様に重い副作用（例えば、大きな体重増加、心血管作用など）がある
。現在の抗精神病薬の副作用プロフィールは、多くの場合は既にコンプライアンスが低い
患者集団のコンプライアンスをさらに低下させる。このため、統合失調症および関連疾患
（例えば、統合失調性感情障害）を治療するための新規な治療法が明らかに必要とされて
いる。
般に「定型抗精神病薬」として知られているのに対し、新しい抗精神病薬は一般に「非定
型抗精神病薬」と呼ばれている。定型抗精神病薬および非定型抗精神病薬は両方とも効能
が限られ、重い副作用がある。定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬との効能の差はほとん
ど乃至全くないが、その理由は、両方の種類の薬物が同じ薬理学的機構によってその治療
効果を発揮する（例えば、ドーパミン受容体拮抗薬として作用する）ことによるものであ
る可能性が高い（Nikam et al. Curr Opin Investig Drugs. 9:37. 2008）。定型抗精神
病薬の副作用には、異常運動（例えば、硬直）が含まれる一方、非定型抗精神病薬には、
それとは異なるが同様に重い副作用（例えば、大きな体重増加、心血管作用など）がある
。現在の抗精神病薬の副作用プロフィールは、多くの場合は既にコンプライアンスが低い
患者集団のコンプライアンスをさらに低下させる。このため、統合失調症および関連疾患
（例えば、統合失調性感情障害）を治療するための新規な治療法が明らかに必要とされて
いる。
【0005】
クロザピンは、患者の最大５４％に起こる流涎症（過流涎）を含む重い副作用がある抗
精神病薬の一例である（DavydovおよびBotts、Ann Pharmacother. 34:662. 2000）。過流
涎の正確な機構はまだ分かっていない（RogersおよびShramko. Pharmacotherapy. 20:109
. 2000）。クロザピンは、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、アドレナリン受容体、
ムスカリン性受容体および場合により他の受容体を含む様々な受容体においてかなりの活
性を有する複雑な薬理作用を有する（Coward. Br J Psychiatry Suppl. 17:5. 1992）。
研究者は、抗精神病薬アミスルプリド（Croissant et al. Pharmacopsychiatry. 38:38.
2005）およびスルピリド（Kreinin et al. Isr J Psychiatry Relat Sci. 42:61. 2005）
に加えてボツリヌス毒素（Kahl et al. Nervenarzt. 76:205. 2005）を含め、流涎症を防
ぐために様々な薬理学的手法を試みてきた。取り組みは、主にα２アドレナリン作動薬な
らびに抗コリン薬に重点が置かれてきた。クロザピンがこれらの受容体と相互作用するこ
とが知られているためである。ピレンゼピンなどの抗ムスカリン薬は、小規模試験では効
能を示したが（Schneider et al. Pharmacopsychiatry. 37:43. 2004）、同じ剤を用いた
他の試験では効果が確認されていない（Liu et al. J Clin Psychopharmacol. 21.:608.
2001）。クロニジンなどのα２アドレナリン作動薬（Singh et al., J Psychopharmacol.
19:426. 2005）も、小規模試験で流涎症を軽減する効能を示した。しかしながら、Syed
らは、２００８年のレビューの中で、臨床診療の指針とするにはデータが不十分であるこ
とを報告した（Syed et al. Cochrane Database Syst Rev. 16:3. 2008）。
精神病薬の一例である（DavydovおよびBotts、Ann Pharmacother. 34:662. 2000）。過流
涎の正確な機構はまだ分かっていない（RogersおよびShramko. Pharmacotherapy. 20:109
. 2000）。クロザピンは、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、アドレナリン受容体、
ムスカリン性受容体および場合により他の受容体を含む様々な受容体においてかなりの活
性を有する複雑な薬理作用を有する（Coward. Br J Psychiatry Suppl. 17:5. 1992）。
研究者は、抗精神病薬アミスルプリド（Croissant et al. Pharmacopsychiatry. 38:38.
2005）およびスルピリド（Kreinin et al. Isr J Psychiatry Relat Sci. 42:61. 2005）
に加えてボツリヌス毒素（Kahl et al. Nervenarzt. 76:205. 2005）を含め、流涎症を防
ぐために様々な薬理学的手法を試みてきた。取り組みは、主にα２アドレナリン作動薬な
らびに抗コリン薬に重点が置かれてきた。クロザピンがこれらの受容体と相互作用するこ
とが知られているためである。ピレンゼピンなどの抗ムスカリン薬は、小規模試験では効
能を示したが（Schneider et al. Pharmacopsychiatry. 37:43. 2004）、同じ剤を用いた
他の試験では効果が確認されていない（Liu et al. J Clin Psychopharmacol. 21.:608.
2001）。クロニジンなどのα２アドレナリン作動薬（Singh et al., J Psychopharmacol.
19:426. 2005）も、小規模試験で流涎症を軽減する効能を示した。しかしながら、Syed
らは、２００８年のレビューの中で、臨床診療の指針とするにはデータが不十分であるこ
とを報告した（Syed et al. Cochrane Database Syst Rev. 16:3. 2008）。
【0006】
統合失調症の治療のための別の手法は、ムスカリン作動薬の使用であった。ムスカリン
性受容体は、神経伝達物質アセチルコリンを結合するＧタンパク質共役受容体である（Eg
len RM. Auton Autacoid Pharmacol 26:219. 2006）。これまでに、ムスカリン性受容体
の５つのサブタイプが特定されており、一般にそれぞれＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、および
Ｍ５と表示される（Caulfield MP et al. Pharmacol. Rev. 50:279. 1998）。これらのム
スカリンサブタイプは、受容体のための様々な作動薬および拮抗薬の親和性に関して様々
である。いくつかの一連の証拠により、ムスカリン系が統合失調症の病状に大きな役割を
果たすことが示唆されている。特に、死亡した統合失調症患者の死後研究においてＭ１お
よびＭ４受容体サブタイプの発現の低下が指摘された（Dean et al. Mol Psych. 1:54. 1
996）。同様に、ＳＰＥＣＴ画像診断により、統合失調症におけるムスカリンの利用（mus
carinic availability）の低下が示された（Raedler et al. Am J Psych.160:118. 2003
）。
性受容体は、神経伝達物質アセチルコリンを結合するＧタンパク質共役受容体である（Eg
len RM. Auton Autacoid Pharmacol 26:219. 2006）。これまでに、ムスカリン性受容体
の５つのサブタイプが特定されており、一般にそれぞれＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、および
Ｍ５と表示される（Caulfield MP et al. Pharmacol. Rev. 50:279. 1998）。これらのム
スカリンサブタイプは、受容体のための様々な作動薬および拮抗薬の親和性に関して様々
である。いくつかの一連の証拠により、ムスカリン系が統合失調症の病状に大きな役割を
果たすことが示唆されている。特に、死亡した統合失調症患者の死後研究においてＭ１お
よびＭ４受容体サブタイプの発現の低下が指摘された（Dean et al. Mol Psych. 1:54. 1
996）。同様に、ＳＰＥＣＴ画像診断により、統合失調症におけるムスカリンの利用（mus
carinic availability）の低下が示された（Raedler et al. Am J Psych.160:118. 2003
）。
【0007】
ムスカリン性受容体の活性化を統合失調症のための潜在的な治療手法として示唆する薬
理学的証拠もある。例えば、乗り物酔いを治療するのに用いられるムスカリン拮抗薬スコ
ポラミンは、統合失調症に見られるタイプの認識機能障害および妄想を引き起こす（Elli
s et al. Int. J. Neuropsychopharmacol. 9:175. 2006）。より選択的なＭ１作動薬が、
治療効果を発揮させるのに役立ち得るグルタミン酸シグナル伝達を促進することが示唆さ
れている（Jones et al. J. Neurosci. 28:10422. 2008）。Ｍ１およびＭ４受容体におい
て選択的活性を有するキサノメリンを用いた統合失調症患者の二重盲検プラセボ対照試験
において、統合失調症の緩和が観察された（Shekhar et al. Am. J. Psych. 165:1033. 2
008）。しかしながら、キサノメリンはＭ１以外の受容体のサブタイプにも結合するため
、唾液分泌過多とともに、胃腸（ＧＩ）の副作用、心臓の副作用および障害を含むいくつ
かの様々な重篤な副作用が観察された。
理学的証拠もある。例えば、乗り物酔いを治療するのに用いられるムスカリン拮抗薬スコ
ポラミンは、統合失調症に見られるタイプの認識機能障害および妄想を引き起こす（Elli
s et al. Int. J. Neuropsychopharmacol. 9:175. 2006）。より選択的なＭ１作動薬が、
治療効果を発揮させるのに役立ち得るグルタミン酸シグナル伝達を促進することが示唆さ
れている（Jones et al. J. Neurosci. 28:10422. 2008）。Ｍ１およびＭ４受容体におい
て選択的活性を有するキサノメリンを用いた統合失調症患者の二重盲検プラセボ対照試験
において、統合失調症の緩和が観察された（Shekhar et al. Am. J. Psych. 165:1033. 2
008）。しかしながら、キサノメリンはＭ１以外の受容体のサブタイプにも結合するため
、唾液分泌過多とともに、胃腸（ＧＩ）の副作用、心臓の副作用および障害を含むいくつ
かの様々な重篤な副作用が観察された。
【0008】
ムスカリン作動薬が特定のムスカリン性受容体サブタイプと結合することに付随する副
作用のため、これまで誰もムスカリン作動薬を用いた手法を活用できなかった。より少な
い副作用で、ムスカリン性受容体の活性化に関連した治療効果を可能にし得る、ムスカリ
ン作動薬を使用する方法およびこのようなムスカリン作動薬を用いた薬剤が必要とされて
いる。
作用のため、これまで誰もムスカリン作動薬を用いた手法を活用できなかった。より少な
い副作用で、ムスカリン性受容体の活性化に関連した治療効果を可能にし得る、ムスカリ
ン作動薬を使用する方法およびこのようなムスカリン作動薬を用いた薬剤が必要とされて
いる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
発明の概要
一実施形態において、本発明は、１種以上のムスカリン「活性剤」（例えば、作動薬、
部分作動薬、共作動薬（co-agonist）、生理的作用薬、増強剤、刺激剤、アロステリック
増強剤、ポジティブアロステリックモジュレータまたはアロステリック作動薬）および１
種以上のムスカリン「阻害剤」（例えば、拮抗薬、部分拮抗薬、競合的拮抗薬、非競合的
（non-competitive）拮抗薬、不競合的（uncompetitive）拮抗薬、サイレントアンタゴニ
スト、逆作動薬、可逆的拮抗薬、生理的拮抗薬、非可逆的拮抗薬、阻害剤、可逆的阻害剤
、非可逆的阻害剤、ネガティブアロステリックモジュレータ、またはアロステリック拮抗
薬）を投与することによって、ムスカリン系の活性化によって改善される疾病または病態
を治療する方法に関する。好ましい実施形態において、このような疾病には、統合失調症
および関連疾患が含まれる。好ましい実施形態において、１種のムスカリン活性剤および
１種のムスカリン阻害剤が用いられる。好ましい実施形態において、活性剤と阻害剤との
組合せは、本明細書に記載される独自のアルゴリズムを用いたインシリコ（in silico）
試験によって判定した際に２３０を超えるスコア（「θスコア（Theta score）」）を有
する。別の実施形態において、２種以上のムスカリン活性剤および／または２種以上のム
スカリン阻害剤が用いられる。
一実施形態において、本発明は、１種以上のムスカリン「活性剤」（例えば、作動薬、
部分作動薬、共作動薬（co-agonist）、生理的作用薬、増強剤、刺激剤、アロステリック
増強剤、ポジティブアロステリックモジュレータまたはアロステリック作動薬）および１
種以上のムスカリン「阻害剤」（例えば、拮抗薬、部分拮抗薬、競合的拮抗薬、非競合的
（non-competitive）拮抗薬、不競合的（uncompetitive）拮抗薬、サイレントアンタゴニ
スト、逆作動薬、可逆的拮抗薬、生理的拮抗薬、非可逆的拮抗薬、阻害剤、可逆的阻害剤
、非可逆的阻害剤、ネガティブアロステリックモジュレータ、またはアロステリック拮抗
薬）を投与することによって、ムスカリン系の活性化によって改善される疾病または病態
を治療する方法に関する。好ましい実施形態において、このような疾病には、統合失調症
および関連疾患が含まれる。好ましい実施形態において、１種のムスカリン活性剤および
１種のムスカリン阻害剤が用いられる。好ましい実施形態において、活性剤と阻害剤との
組合せは、本明細書に記載される独自のアルゴリズムを用いたインシリコ（in silico）
試験によって判定した際に２３０を超えるスコア（「θスコア（Theta score）」）を有
する。別の実施形態において、２種以上のムスカリン活性剤および／または２種以上のム
スカリン阻害剤が用いられる。
【0010】
本発明の別の実施形態において、治療方法は、哺乳動物に適用され得る。別の実施形態
において、哺乳動物はヒトである。
において、哺乳動物はヒトである。
【0011】
本発明の一実施形態において、阻害剤の使用により、活性剤の使用に付随する副作用が
軽減される。別の実施形態において、阻害剤の使用により、活性剤のより高い最大耐性量
(tolerated dose）が可能になる。
軽減される。別の実施形態において、阻害剤の使用により、活性剤のより高い最大耐性量
(tolerated dose）が可能になる。
【0012】
一実施形態において、ムスカリン活性剤は、阻害剤と連続して摂取されてもよい。本発
明の別の実施形態において、ムスカリン活性剤は、阻害剤と同時に摂取されてもよい。本
発明の好ましい実施形態において、活性剤および阻害剤は、同じ剤形または投与媒体（do
sage vehicle）に含まれるように製剤化される。本発明の別の実施形態において、ムスカ
リン活性剤およびムスカリン阻害剤は、別個の剤形または投与媒体中で製剤化される。一
実施形態において、活性剤および阻害剤は、即放性剤形に製剤化される。別の実施形態に
おいて、活性剤および阻害剤は、徐放性剤形に製剤化される。別の実施形態において、活
性剤または阻害剤のいずれかが即放性剤形に製剤化される一方、他方が徐放性剤形に製剤
化される。
明の別の実施形態において、ムスカリン活性剤は、阻害剤と同時に摂取されてもよい。本
発明の好ましい実施形態において、活性剤および阻害剤は、同じ剤形または投与媒体（do
sage vehicle）に含まれるように製剤化される。本発明の別の実施形態において、ムスカ
リン活性剤およびムスカリン阻害剤は、別個の剤形または投与媒体中で製剤化される。一
実施形態において、活性剤および阻害剤は、即放性剤形に製剤化される。別の実施形態に
おいて、活性剤および阻害剤は、徐放性剤形に製剤化される。別の実施形態において、活
性剤または阻害剤のいずれかが即放性剤形に製剤化される一方、他方が徐放性剤形に製剤
化される。
【0013】
本発明の別の実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、経口摂
取することができる。活性剤および阻害剤は、錠剤、トローチ、液剤、滴下剤（drops）
、カプセル、カプレットおよびジェルカプセル（gel cap）または当業者に公知の他のこ
のような製剤で経口投与され得る。他の投与経路には、非経口、局所、経皮、眼内、直腸
、舌下、および膣内が含まれ得るがこれらに限定されない。
取することができる。活性剤および阻害剤は、錠剤、トローチ、液剤、滴下剤（drops）
、カプセル、カプレットおよびジェルカプセル（gel cap）または当業者に公知の他のこ
のような製剤で経口投与され得る。他の投与経路には、非経口、局所、経皮、眼内、直腸
、舌下、および膣内が含まれ得るがこれらに限定されない。
【0014】
本発明の別の実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、統合失
調症の他の治療法と同時にまたは連続して投与される。本発明の一実施形態において、ム
スカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、精神療法と同時にまたは連続して用いられる
。本発明の別の実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、他の薬
物療法と同時にまたは連続して投与される。薬物療法には、抗精神病薬、抗不安薬、抗う
つ剤、鎮静剤、精神安定剤および当業者に公知の他の薬理学的介入が含まれ得るがこれら
に限定されない。
調症の他の治療法と同時にまたは連続して投与される。本発明の一実施形態において、ム
スカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、精神療法と同時にまたは連続して用いられる
。本発明の別の実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、他の薬
物療法と同時にまたは連続して投与される。薬物療法には、抗精神病薬、抗不安薬、抗う
つ剤、鎮静剤、精神安定剤および当業者に公知の他の薬理学的介入が含まれ得るがこれら
に限定されない。
【0015】
本発明の別の実施形態は、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤の両方を含む薬剤
である。好ましい実施形態において、活性剤と阻害剤との組合せは、本明細書に記載され
る独自のアルゴリズムを用いたインシリコ試験によって判定した際に２３０を超えるθス
コアを有する。
である。好ましい実施形態において、活性剤と阻害剤との組合せは、本明細書に記載され
る独自のアルゴリズムを用いたインシリコ試験によって判定した際に２３０を超えるθス
コアを有する。
【0016】
本発明の別の実施形態において、薬剤は、経口摂取することができる。薬剤は、錠剤、
トローチ、液剤、滴下剤、カプセル、カプレットおよびジェルカプセルまたは当業者に公
知の他のこのような製剤で経口投与され得る。他の投与経路には、非経口、局所、経皮、
眼内、直腸、舌下、および膣内が含まれ得るがこれらに限定されない。
トローチ、液剤、滴下剤、カプセル、カプレットおよびジェルカプセルまたは当業者に公
知の他のこのような製剤で経口投与され得る。他の投与経路には、非経口、局所、経皮、
眼内、直腸、舌下、および膣内が含まれ得るがこれらに限定されない。
【0017】
本発明の別の実施形態において、薬剤は、他の治療法と併用して投与することができる
。本発明の一実施形態において、薬剤は、精神療法と同時にまたは連続して用いられる。
本発明の別の実施形態において、薬剤は、他の薬物療法と同時にまたは連続して投与され
る。このような薬物療法には、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ剤、鎮静剤、精神安定剤お
よび当業者に公知の他の薬理学的介入が含まれ得るがこれらに限定されない。
。本発明の一実施形態において、薬剤は、精神療法と同時にまたは連続して用いられる。
本発明の別の実施形態において、薬剤は、他の薬物療法と同時にまたは連続して投与され
る。このような薬物療法には、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ剤、鎮静剤、精神安定剤お
よび当業者に公知の他の薬理学的介入が含まれ得るがこれらに限定されない。
【0018】
本発明のこれらのおよび他の実施形態、ならびにそれらの特徴および特性は、本明細書
およびそれに続く特許請求の範囲においてさらに詳細に説明される。
およびそれに続く特許請求の範囲においてさらに詳細に説明される。
【発明を実施するための形態】
【0019】
発明の詳細な説明
定義
便宜上、本発明のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲
で用いられるいくつかの用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分に
照らして読まれ、当業者によって理解されるように理解されるべきである。特に定義しな
い限り、本明細書に用いられる全ての専門用語および科学用語は、当業者によって理解さ
れ得るのと同じ意味を有する。
定義
便宜上、本発明のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲
で用いられるいくつかの用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分に
照らして読まれ、当業者によって理解されるように理解されるべきである。特に定義しな
い限り、本明細書に用いられる全ての専門用語および科学用語は、当業者によって理解さ
れ得るのと同じ意味を有する。
【0020】
本明細書において、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、この冠詞の文法上の対象物の１つま
たは２つ以上（すなわち少なくとも１つ）を言及するのに用いられる。例として、「要素
（an element)」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
たは２つ以上（すなわち少なくとも１つ）を言及するのに用いられる。例として、「要素
（an element)」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【0021】
用語「含む（comprise）」および「含む（comprising）」は、包括的な限定されない（
open）意味で用いられ、さらなる要素が含まれ得ることを意味する。
open）意味で用いられ、さらなる要素が含まれ得ることを意味する。
【0022】
用語「からなる（consisting）」は、通常付随する不純物を除いて、指定されたものに
要素を限定するのに用いられる。
要素を限定するのに用いられる。
【0023】
用語「から本質的になる」は、要素を指定されたもの及び材料または工程の基本かつ新
規な特性に実質的に影響しないものに限定するのに用いられる。
規な特性に実質的に影響しないものに限定するのに用いられる。
【0024】
本明細書において用いられる際、特に規定がない限り、用語「徐放性（controlled rel
ease）」は、薬剤が一定期間にわたって放出されるような１種以上の薬剤の持続放出（pr
olonged release）パターンと定義される。徐放性製剤は、静脈注射の後または即放性経
口剤形の投与の後にかかり得る期間より長い期間にわたって薬物の測定可能な血中濃度が
得られる放出速度を有する製剤である。徐放性、徐放出（slow release）、持続放出（su
stained release）、徐放出性（extended release）、持効性放出（prolonged release）
、および遅延放出は、本発明について同じ定義を有する。
ease）」は、薬剤が一定期間にわたって放出されるような１種以上の薬剤の持続放出（pr
olonged release）パターンと定義される。徐放性製剤は、静脈注射の後または即放性経
口剤形の投与の後にかかり得る期間より長い期間にわたって薬物の測定可能な血中濃度が
得られる放出速度を有する製剤である。徐放性、徐放出（slow release）、持続放出（su
stained release）、徐放出性（extended release）、持効性放出（prolonged release）
、および遅延放出は、本発明について同じ定義を有する。
【0025】
本明細書において、用語「含む（including）」は、「含むがこれらに限定されない」
を意味するのに用いられる。「含む」および「含むがこれらに限定されない」は同義的に
用いられる。
を意味するのに用いられる。「含む」および「含むがこれらに限定されない」は同義的に
用いられる。
【0026】
用語「哺乳動物」は、当該技術分野で公知であり、例示的な哺乳動物には、ヒト、霊長
類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびげっ歯類（例えば、ネズミおよびラット）が含まれ
る。
類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびげっ歯類（例えば、ネズミおよびラット）が含まれ
る。
【0027】
用語「非経口投与」および「非経口投与される」は、当該技術分野において認識されて
おり、通常は注射による、腸内投与および局所投与以外の投与形態を指し、静脈内、筋肉
内、動脈内、脊髄内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関
節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、ならびに胸骨内注射および点滴を含むがこれらに限定
されない。
おり、通常は注射による、腸内投与および局所投与以外の投与形態を指し、静脈内、筋肉
内、動脈内、脊髄内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関
節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、ならびに胸骨内注射および点滴を含むがこれらに限定
されない。
【0028】
本発明の方法によって治療される「患者」、「被験者」または「宿主」は、ヒトまたは
非ヒト哺乳動物のいずれかを意味し得る。
非ヒト哺乳動物のいずれかを意味し得る。
【0029】
用語「薬学的に許容可能な担体」は、当該技術分野において認識されており、任意の本
発明の組成物またはその成分を１つの器官または身体の一部から、別の器官または身体の
一部へと運ぶまたは輸送するのに関わる液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒
または封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物、または媒体を指す。各担体は、
本発明の組成物およびその成分と適合し、かつ患者に有害でないという意味で「許容可能
」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として働くことができる材料のいくつか
の例には、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプン
およびジャガイモデンプンなどのでんぷん；セルロース、ならびにナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースの誘導体；
粉末状のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦
形剤；ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および
大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、
マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよび
ラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム
などの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコ
ール；リン酸緩衝液；および医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合性物質が含まれる。
発明の組成物またはその成分を１つの器官または身体の一部から、別の器官または身体の
一部へと運ぶまたは輸送するのに関わる液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒
または封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物、または媒体を指す。各担体は、
本発明の組成物およびその成分と適合し、かつ患者に有害でないという意味で「許容可能
」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として働くことができる材料のいくつか
の例には、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプン
およびジャガイモデンプンなどのでんぷん；セルロース、ならびにナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースの誘導体；
粉末状のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦
形剤；ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および
大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、
マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよび
ラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム
などの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコ
ール；リン酸緩衝液；および医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合性物質が含まれる。
【0030】
「塩」と同義的に用いられる用語「薬学的に許容可能な塩」は、当該技術分野において
認識されており、例えば、本発明の組成物に含まれるものを含む、無機酸および無機塩基
ならびに有機酸および有機塩基を含む比較的非毒性の酸または塩基から調製される塩を指
す。好適な非毒性の酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン
酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、
塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘
液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸などの無機酸および有機酸が含まれ
る。
認識されており、例えば、本発明の組成物に含まれるものを含む、無機酸および無機塩基
ならびに有機酸および有機塩基を含む比較的非毒性の酸または塩基から調製される塩を指
す。好適な非毒性の酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン
酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、
塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘
液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸などの無機酸および有機酸が含まれ
る。
【0031】
用語「治療」は、当該技術分野において認識されており、任意の病態または疾患の少な
くとも１つの症状を治すことならびに改善することを指す。
くとも１つの症状を治すことならびに改善することを指す。
【0032】
用語「治療剤」は、当該技術分野において認識されており、被験者において局所的にま
たは全身的に作用する生物学的に、生理学的に、または薬理学的に活性な物質である任意
の化学部分を指す。「薬物」とも呼ばれる治療剤の例は、the Merck Index（第１４版）
、the Physicians' Desk Reference（第６４版）、およびThe Pharmacological Basis of
Therapeutics（第１２版）などの周知の参考文献に記載されており、薬剤；ビタミン；
ミネラルサプリメント；疾病または病気の治療、予防、診断、治癒または緩和に用いられ
る物質；身体の構造または機能に作用する物質、あるいは生理環境に置かれた後、生物学
的に活性またはより活性になるプロドラッグを含むがこれらに限定されない。
たは全身的に作用する生物学的に、生理学的に、または薬理学的に活性な物質である任意
の化学部分を指す。「薬物」とも呼ばれる治療剤の例は、the Merck Index（第１４版）
、the Physicians' Desk Reference（第６４版）、およびThe Pharmacological Basis of
Therapeutics（第１２版）などの周知の参考文献に記載されており、薬剤；ビタミン；
ミネラルサプリメント；疾病または病気の治療、予防、診断、治癒または緩和に用いられ
る物質；身体の構造または機能に作用する物質、あるいは生理環境に置かれた後、生物学
的に活性またはより活性になるプロドラッグを含むがこれらに限定されない。
【0033】
用語「精神療法」は、プラスの治療結果に影響を及ぼすための患者との言葉のやりとり
および他のやりとりを含む様々な技術を当業者が用いる非薬物療法の使用を指す。このよ
うな技術には、行動療法、認知療法、精神力動療法、精神分析療法、集団療法、家族のカ
ウンセリング、芸術療法、音楽療法、職業療法、人間主義的療法、実存療法、トランスパ
ーソナル療法、来談者中心療法（人間中心療法とも呼ばれる）、ゲシュタルト療法、バイ
オフィードバック療法、論理情動行動療法、現実療法、応答療法（response based thera
py）、箱庭療法、ステータスダイナミクス療法（status dynamics therapy）、催眠およ
び確認療法が含まれるがこれらに限定されない。精神療法が２つ以上の技術を組み合わせ
ることを含み得ることおよび治療専門家が個別の患者のニーズおよび患者の反応に基づい
て技術を選択および調節できることがさらに理解される。
および他のやりとりを含む様々な技術を当業者が用いる非薬物療法の使用を指す。このよ
うな技術には、行動療法、認知療法、精神力動療法、精神分析療法、集団療法、家族のカ
ウンセリング、芸術療法、音楽療法、職業療法、人間主義的療法、実存療法、トランスパ
ーソナル療法、来談者中心療法（人間中心療法とも呼ばれる）、ゲシュタルト療法、バイ
オフィードバック療法、論理情動行動療法、現実療法、応答療法（response based thera
py）、箱庭療法、ステータスダイナミクス療法（status dynamics therapy）、催眠およ
び確認療法が含まれるがこれらに限定されない。精神療法が２つ以上の技術を組み合わせ
ることを含み得ることおよび治療専門家が個別の患者のニーズおよび患者の反応に基づい
て技術を選択および調節できることがさらに理解される。
【0034】
用語「ムスカリン様の疾患（Muscarinic Disorder）」は、ムスカリン系の活性化によ
って改善される任意の疾病または病態を指す。このような疾病は、ムスカリン性受容体自
体の直接の活性化またはコリンエステラーゼ酵素の阻害が治療効果を生み出している疾病
を含む。
って改善される任意の疾病または病態を指す。このような疾病は、ムスカリン性受容体自
体の直接の活性化またはコリンエステラーゼ酵素の阻害が治療効果を生み出している疾病
を含む。
【0035】
用語「統合失調症に関連する疾病」および「統合失調症に関連する疾患」には、分裂情
動性障害、精神病、妄想性障害、アルツハイマー病に関連する精神病、パーキンソン病に
関連する精神病、精神病性うつ病、双極性障害、精神病を伴う躁うつ病または精神病性特
徴を有する任意の他の疾病が含まれるがこれらに限定されない。
動性障害、精神病、妄想性障害、アルツハイマー病に関連する精神病、パーキンソン病に
関連する精神病、精神病性うつ病、双極性障害、精神病を伴う躁うつ病または精神病性特
徴を有する任意の他の疾病が含まれるがこれらに限定されない。
【0036】
用語「運動障害」には、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、フリードライヒ運動失調症
、ハンチントン舞踏病、むずむず脚症候群ならびに過剰な運動、チック（ticks）および
けいれんを含む症状を有する他の疾病または疾患が含まれるがこれらに限定されない。
、ハンチントン舞踏病、むずむず脚症候群ならびに過剰な運動、チック（ticks）および
けいれんを含む症状を有する他の疾病または疾患が含まれるがこれらに限定されない。
【0037】
用語「気分障害」には、大うつ病性障害、気分変調症、再発性軽度うつ病、軽度のうつ
病性障害（minor depression disorder）、双極性障害、躁病および不安症が含まれる。
病性障害（minor depression disorder）、双極性障害、躁病および不安症が含まれる。
【0038】
用語「認知障害」は、認知障害（例えば、異常なワーキングメモリ、問題解決能力など
を有する）を特徴とする疾病または疾患を指す。これらの疾病には、アルツハイマー病、
パーキンソン病、認知症（ＡＩＤＳ関連の認知症、血管性認知症、加齢による認知症、レ
ビー小体病に関連する認知症および突発性認知症を含むがこれらに限定されない）、ピッ
ク病、精神錯乱、疲労に関連する認知障害、学習障害、外傷性脳損傷、自閉症、加齢によ
る認知低下、およびクッシング病、自己免疫疾患に関連する認識機能障害が含まれるがこ
れらに限定されない。
を有する）を特徴とする疾病または疾患を指す。これらの疾病には、アルツハイマー病、
パーキンソン病、認知症（ＡＩＤＳ関連の認知症、血管性認知症、加齢による認知症、レ
ビー小体病に関連する認知症および突発性認知症を含むがこれらに限定されない）、ピッ
ク病、精神錯乱、疲労に関連する認知障害、学習障害、外傷性脳損傷、自閉症、加齢によ
る認知低下、およびクッシング病、自己免疫疾患に関連する認識機能障害が含まれるがこ
れらに限定されない。
【0039】
用語「注意障害」は、注意持続時間の異常または短縮を有することを特徴とする疾病ま
たは病態を指す。この疾病には、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、デュボヴィッツ症
候群、ＦＧ症候群、ダウン症、インスリン様成長因子Ｉの不足による成長遅延、肝性脳症
症候群、およびストラウス症候群が含まれるがこれらに限定されない。
たは病態を指す。この疾病には、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、デュボヴィッツ症
候群、ＦＧ症候群、ダウン症、インスリン様成長因子Ｉの不足による成長遅延、肝性脳症
症候群、およびストラウス症候群が含まれるがこれらに限定されない。
【0040】
用語「嗜癖障害」は、Diagnostic & Statistical Manual IVによって定義される嗜癖ま
たは物質依存を特徴とする疾病または病態を指す。このような疾患は、特定の物質に対す
る身体的依存、禁断症状および耐性を特徴とする。このような物質には、アルコール、コ
カイン、アンフェタミン、オピオイド、ベンゾジアゼピン、吸入抗原、ニコチン、バルビ
ツレート、コカインおよび大麻が含まれるがこれらに限定されない。嗜癖障害は、明らか
なマイナスの結果にもかかわらず、患者が強迫的に継続して行う行動も包含し得る。例え
ば、問題賭博は、破滅的な結果をもたらすことが多い嗜癖行動として当業者によって認識
されている。
たは物質依存を特徴とする疾病または病態を指す。このような疾患は、特定の物質に対す
る身体的依存、禁断症状および耐性を特徴とする。このような物質には、アルコール、コ
カイン、アンフェタミン、オピオイド、ベンゾジアゼピン、吸入抗原、ニコチン、バルビ
ツレート、コカインおよび大麻が含まれるがこれらに限定されない。嗜癖障害は、明らか
なマイナスの結果にもかかわらず、患者が強迫的に継続して行う行動も包含し得る。例え
ば、問題賭博は、破滅的な結果をもたらすことが多い嗜癖行動として当業者によって認識
されている。
【0041】
用語「活性剤」は、作動薬、部分作動薬、共作動薬、生理的作用薬、増強剤、刺激剤、
アロステリック増強剤、ポジティブアロステリックモジュレータ、アロステリック作動薬
として表され得る分子あるいは直接的または間接的手段によってムスカリン性受容体の活
性またはシグナル伝達を高める分子を意味する。
アロステリック増強剤、ポジティブアロステリックモジュレータ、アロステリック作動薬
として表され得る分子あるいは直接的または間接的手段によってムスカリン性受容体の活
性またはシグナル伝達を高める分子を意味する。
【0042】
用語「阻害剤」は、拮抗薬、部分拮抗薬、競合的拮抗薬、非競合的拮抗薬、不競合的拮
抗薬、サイレントアンタゴニスト、逆作動薬、可逆的拮抗薬、生理的拮抗薬、非可逆的拮
抗薬、阻害剤、可逆的阻害剤、非可逆的阻害剤、ネガティブアロステリックモジュレータ
、アロステリック拮抗薬として表され得る分子あるいは直接的または間接的手段によって
ムスカリン性受容体の活性またはシグナル伝達を低下させる分子を意味する。
抗薬、サイレントアンタゴニスト、逆作動薬、可逆的拮抗薬、生理的拮抗薬、非可逆的拮
抗薬、阻害剤、可逆的阻害剤、非可逆的阻害剤、ネガティブアロステリックモジュレータ
、アロステリック拮抗薬として表され得る分子あるいは直接的または間接的手段によって
ムスカリン性受容体の活性またはシグナル伝達を低下させる分子を意味する。
【0043】
用語「最大耐性量」は、患者が耐えがたい副作用を受けずに摂取できる薬物または治療
薬の最高用量を意味する。最大耐性量は、通常、臨床試験で実験的に決定される。
薬の最高用量を意味する。最大耐性量は、通常、臨床試験で実験的に決定される。
【0044】
用語「ムスカリン性受容体」は、神経伝達物質アセチルコリンを結合するＧタンパク質
共役受容体を指し、これまでに、ムスカリン性受容体の５つのサブタイプが特定されてい
る。「Ｍ１」は、サブタイプ１のムスカリン性受容体を意味する。「Ｍ２」は、サブタイ
プ２のムスカリン性受容体を意味する。「Ｍ３」は、サブタイプ３のムスカリン性受容体
を意味する。「Ｍ４」は、サブタイプ４のムスカリン性受容体を意味する。「Ｍ５」は、
サブタイプ５のムスカリン性受容体を意味する。
共役受容体を指し、これまでに、ムスカリン性受容体の５つのサブタイプが特定されてい
る。「Ｍ１」は、サブタイプ１のムスカリン性受容体を意味する。「Ｍ２」は、サブタイ
プ２のムスカリン性受容体を意味する。「Ｍ３」は、サブタイプ３のムスカリン性受容体
を意味する。「Ｍ４」は、サブタイプ４のムスカリン性受容体を意味する。「Ｍ５」は、
サブタイプ５のムスカリン性受容体を意味する。
【0045】
用語「抗精神病薬」は、精神病、幻覚または妄想を軽減する薬物を指す。抗精神病薬に
は、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナ
ジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、ペリシ
アジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド
、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、ク
ロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド
、アセナピン、パリペリドン、ゾテピン、アリピプラゾール、ビフェプルノックス、およ
びテトラベナジンが含まれ得るがこれらに限定されない。
は、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナ
ジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、ペリシ
アジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド
、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、ク
ロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド
、アセナピン、パリペリドン、ゾテピン、アリピプラゾール、ビフェプルノックス、およ
びテトラベナジンが含まれ得るがこれらに限定されない。
【0046】
用語「抗不安薬」は、不安、恐怖、パニックまたは関連する感情を軽減する薬物を指す
。このような薬物には、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキ
シド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ロラゼパム）、ブスピロン、バルビ
ツレート（例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、フェノ
バルビタール）およびヒドロキシジンが含まれるがこれらに限定されない。
。このような薬物には、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキ
シド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ロラゼパム）、ブスピロン、バルビ
ツレート（例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、フェノ
バルビタール）およびヒドロキシジンが含まれるがこれらに限定されない。
【0047】
用語「抗うつ剤」は、うつ病および関連疾患（例えば、気分変調症）を緩和する薬物を
指し、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、
フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン）、セロトニン－ノルエ
ピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナ
シプラン、ベンラファクシン）、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルエピネフリン再取り
込み阻害剤（例えば、アトモキセチン、マジンドール、レボキセチン、ビロキサジン）、
ブプロピオン、チアネプチン、アゴメラチン、三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリ
ン、クロミプラミン、ドクセピン、イミプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ノル
トリプチリン、プロトリプチリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカル
ボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン）を含むが
これらに限定されない。
指し、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、
フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン）、セロトニン－ノルエ
ピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナ
シプラン、ベンラファクシン）、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルエピネフリン再取り
込み阻害剤（例えば、アトモキセチン、マジンドール、レボキセチン、ビロキサジン）、
ブプロピオン、チアネプチン、アゴメラチン、三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリ
ン、クロミプラミン、ドクセピン、イミプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ノル
トリプチリン、プロトリプチリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカル
ボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン）を含むが
これらに限定されない。
【0048】
用語「鎮静剤」または「精神安定剤」は、眠気を引き起こし、倦怠感または睡眠欲を促
進し、または無意識状態を促進する薬物を指す。このような薬物には、ベンゾジアゼピン
、バルビツレート（例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール
、フェノバルビタール）、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロンが含ま
れるがこれらに限定されない。
進し、または無意識状態を促進する薬物を指す。このような薬物には、ベンゾジアゼピン
、バルビツレート（例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール
、フェノバルビタール）、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロンが含ま
れるがこれらに限定されない。
【0049】
用語「θスコア」は、ムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤との任意の所与の組合せの
全体的な効能および副作用を予測するのに用いられる本明細書に記載されるインシリコの
アルゴリズムによって割り当てられる数値と定義される。
全体的な効能および副作用を予測するのに用いられる本明細書に記載されるインシリコの
アルゴリズムによって割り当てられる数値と定義される。
【0050】
導入部
本発明は、ムスカリン系の活性化によって改善することができる様々な疾患の治療にム
スカリン性受容体の１種以上の活性剤および阻害剤を併用する方法に関する。本発明は、
ムスカリン性受容体の１種以上の活性剤と１種以上の阻害剤とを含む薬剤も記載する。ム
スカリン活性剤の使用が様々な中枢神経系関連疾患に有用であることは既に仮説を立てら
れている。特に、Ｍ１およびＭ４受容体サブタイプの活性化は、治療効果があることが判
明しているであろう。しかしながら、許容できない副作用のため、Ｍ１およびＭ４ムスカ
リン活性剤を、臨床開発によって、ＣＮＳ適応症のための規制機関の承認を受けるまで進
展させることは誰もできていない。例えば、Ｍ１およびＭ４ムスカリン性受容体の活性剤
は、統合失調症の有効な治療であることが示唆されているが（Shekhar et al. Am J Psyc
hiatry. 165:1033. 2008; Shirey et el. Nature Chem Biol. 4:41. 2007）、Ｍ１および
Ｍ４だけでなくムスカリン性受容体のサブタイプへのそれらの活性剤による結合は副作用
をもたらし、このことが、診療所におけるムスカリン活性剤の使用を妨げてきた（Shekha
r et al. Am. J. Psych. 165:1033.2008）。例えば、第一相試験およびその後の試験の両
方において、ムスカリン作動薬キサノメリンには、Ｍ１およびＭ４だけでなくムスカリン
性受容体の結合に主に関連する許容できない胃腸（ＧＩ）の副作用ならびに他の副作用が
あった（Sramek et al. The Journal of Clinical Pharmacology. 35:800. 1995）、（Cu
tler & Sramek. Eur. J. Clin. Pharmacol. 48:421-428. 1995）、（Bodick et al. Arch
Neuro 54:465-473. 1997）。ムスカリン活性剤を阻害剤と組み合わせることによって、
好ましくないサブタイプの結合に関連する副作用を軽減するかまたはなくしつつ、所望の
治療効果を得ることが可能である。
本発明は、ムスカリン系の活性化によって改善することができる様々な疾患の治療にム
スカリン性受容体の１種以上の活性剤および阻害剤を併用する方法に関する。本発明は、
ムスカリン性受容体の１種以上の活性剤と１種以上の阻害剤とを含む薬剤も記載する。ム
スカリン活性剤の使用が様々な中枢神経系関連疾患に有用であることは既に仮説を立てら
れている。特に、Ｍ１およびＭ４受容体サブタイプの活性化は、治療効果があることが判
明しているであろう。しかしながら、許容できない副作用のため、Ｍ１およびＭ４ムスカ
リン活性剤を、臨床開発によって、ＣＮＳ適応症のための規制機関の承認を受けるまで進
展させることは誰もできていない。例えば、Ｍ１およびＭ４ムスカリン性受容体の活性剤
は、統合失調症の有効な治療であることが示唆されているが（Shekhar et al. Am J Psyc
hiatry. 165:1033. 2008; Shirey et el. Nature Chem Biol. 4:41. 2007）、Ｍ１および
Ｍ４だけでなくムスカリン性受容体のサブタイプへのそれらの活性剤による結合は副作用
をもたらし、このことが、診療所におけるムスカリン活性剤の使用を妨げてきた（Shekha
r et al. Am. J. Psych. 165:1033.2008）。例えば、第一相試験およびその後の試験の両
方において、ムスカリン作動薬キサノメリンには、Ｍ１およびＭ４だけでなくムスカリン
性受容体の結合に主に関連する許容できない胃腸（ＧＩ）の副作用ならびに他の副作用が
あった（Sramek et al. The Journal of Clinical Pharmacology. 35:800. 1995）、（Cu
tler & Sramek. Eur. J. Clin. Pharmacol. 48:421-428. 1995）、（Bodick et al. Arch
Neuro 54:465-473. 1997）。ムスカリン活性剤を阻害剤と組み合わせることによって、
好ましくないサブタイプの結合に関連する副作用を軽減するかまたはなくしつつ、所望の
治療効果を得ることが可能である。
【0051】
ムスカリン阻害剤は、過活動膀胱および肺疾患の治療に使用され、他の疾患の治療につ
いても提案されている（Witte LP et al. Curr. Opin. Urol. 1:13. 2009）。複数のグル
ープが、疾病の治療により高い効果を得るための他の種類の薬物とムスカリン阻害剤との
併用について概説している。例えば、国際公開第２００８／１２１２６８号には、β－３
アドレナリン作動薬（それ自体がＬＵＴＳの治療について研究されている）と、ムスカリ
ン拮抗薬とからなる、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の治療のための組合せが示唆されている
。他の文献には、治療効果をさらに与えるために、特定のムスカリン活性剤またはムスカ
リン阻害剤を、ムスカリン様作用薬以外の他の特定の治療剤と組み合わせることが示唆さ
れている（例えば、国際公開第２００９／０３７５０３号、国際公開第２００９／０３６
２４３号、国際公開第２００８／１０４７７６号、国際公開第２００８／０９６１３６号
、国際公開第２００８／０９６１２６号、国際公開第２００８／０９６１２１号、国際公
開第２００８／０９６１１１号、国際公開第２００７／１２７１９６号、国際公開第２０
０７／１２５２９３号、欧州特許第２００２８４３号、欧州特許第２００２８４４号、米
国特許第５７４４４７６号、米国特許第７５２４９６５号、米国特許出願公開第２００５
／０２６７０７８号、米国特許出願公開第２００６／０１８９６５１号、および米国特許
出願公開第２００８／００４５５６５号）。米国特許出願公開第２００６／０２８７２９
４ Ａ１号には、認知障害の改善を含む、様々な疾病の治療のためのアスパルチルプロテ
アーゼ阻害剤と、Ｍ１作動薬またはＭ２拮抗薬のいずれかとの併用が概説されている。Ｍ
１活性剤およびＭ２阻害剤は両方ともそれ自体（Carey et al. Eur J Pharmacol 431:198
. 2001）が、認知障害の治療に有用であることが示唆されており、アスパルチルプロテア
ーゼ阻害剤との組合せの理由は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤の効果を促進すること
であった。Ｍ１活性剤をＭ２阻害剤と組み合わせることは示唆されておらず、両方の化合
物は、中枢神経系に達することが可能であり、中枢神経系において活性であろう。米国特
許第５４８０６５１号には、シナプス中のアセチルコリンを増加するかまたはニコチン性
アセチルコリン受容体を活性化する剤を使用した後、アセチルコリン受容体拮抗薬を投与
してニコチン嗜癖に関連する渇望を軽減するためのすることが開示されている。好ましい
組成物は、ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化しないであろうムスカリン活性剤と
は対照的に、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤であるフィゾスチグミンを使用する。
国際公開第０３／０９２５８０号には、特定の受容体サブタイプにおいてムスカリン活性
剤として作用し得るのと同時に他の受容体サブタイプにおいて拮抗薬として作用し得る化
合物が開示されている。複数のグループが、組合せの治療的使用を示唆せずに、薬物薬理
学または正常生理学における様々なムスカリンサブタイプの役割を区別しようとする文脈
において、様々なムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤とを併用している。このような研
究には、動物性物質から出発する細胞アッセイの使用が含まれる（例えば、Iwanaga K. e
t al. J. Pharmacol. Sci. 110:306. 2009）。米国特許出願公開第２００９／０３１８５
２２号では、Paborjiが、過活動膀胱の治療のために、Ｍ２およびＭ３受容体を標的とし
た末梢作用ムスカリン拮抗薬の使用を開示している。Paborjiの公報には、末梢作用Ｍ２
／Ｍ３ムスカリン拮抗薬と関連する口渇を防ぐための末梢作用ムスカリンＭ２／Ｍ３作動
薬の使用も開示されている。しかしながら、Paborjiの手法は、本明細書に記載される研
究に決定的に重要である、ＣＮＳ内のムスカリン性受容体における活性に関連せず、Ｍ１
またはＭ４受容体のいずれかにおける活性にも関連しない。Paborjiの手法は、特定のム
スカリン阻害剤に極めて限定され、実験的試験を行い得る可能な組合せが非常に多いにも
かかわらず、ムスカリン活性剤とムスカリン拮抗薬との好ましいまたは規定の組合せを特
定するための選択基準を全く提供していない。
いても提案されている（Witte LP et al. Curr. Opin. Urol. 1:13. 2009）。複数のグル
ープが、疾病の治療により高い効果を得るための他の種類の薬物とムスカリン阻害剤との
併用について概説している。例えば、国際公開第２００８／１２１２６８号には、β－３
アドレナリン作動薬（それ自体がＬＵＴＳの治療について研究されている）と、ムスカリ
ン拮抗薬とからなる、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の治療のための組合せが示唆されている
。他の文献には、治療効果をさらに与えるために、特定のムスカリン活性剤またはムスカ
リン阻害剤を、ムスカリン様作用薬以外の他の特定の治療剤と組み合わせることが示唆さ
れている（例えば、国際公開第２００９／０３７５０３号、国際公開第２００９／０３６
２４３号、国際公開第２００８／１０４７７６号、国際公開第２００８／０９６１３６号
、国際公開第２００８／０９６１２６号、国際公開第２００８／０９６１２１号、国際公
開第２００８／０９６１１１号、国際公開第２００７／１２７１９６号、国際公開第２０
０７／１２５２９３号、欧州特許第２００２８４３号、欧州特許第２００２８４４号、米
国特許第５７４４４７６号、米国特許第７５２４９６５号、米国特許出願公開第２００５
／０２６７０７８号、米国特許出願公開第２００６／０１８９６５１号、および米国特許
出願公開第２００８／００４５５６５号）。米国特許出願公開第２００６／０２８７２９
４ Ａ１号には、認知障害の改善を含む、様々な疾病の治療のためのアスパルチルプロテ
アーゼ阻害剤と、Ｍ１作動薬またはＭ２拮抗薬のいずれかとの併用が概説されている。Ｍ
１活性剤およびＭ２阻害剤は両方ともそれ自体（Carey et al. Eur J Pharmacol 431:198
. 2001）が、認知障害の治療に有用であることが示唆されており、アスパルチルプロテア
ーゼ阻害剤との組合せの理由は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤の効果を促進すること
であった。Ｍ１活性剤をＭ２阻害剤と組み合わせることは示唆されておらず、両方の化合
物は、中枢神経系に達することが可能であり、中枢神経系において活性であろう。米国特
許第５４８０６５１号には、シナプス中のアセチルコリンを増加するかまたはニコチン性
アセチルコリン受容体を活性化する剤を使用した後、アセチルコリン受容体拮抗薬を投与
してニコチン嗜癖に関連する渇望を軽減するためのすることが開示されている。好ましい
組成物は、ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化しないであろうムスカリン活性剤と
は対照的に、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤であるフィゾスチグミンを使用する。
国際公開第０３／０９２５８０号には、特定の受容体サブタイプにおいてムスカリン活性
剤として作用し得るのと同時に他の受容体サブタイプにおいて拮抗薬として作用し得る化
合物が開示されている。複数のグループが、組合せの治療的使用を示唆せずに、薬物薬理
学または正常生理学における様々なムスカリンサブタイプの役割を区別しようとする文脈
において、様々なムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤とを併用している。このような研
究には、動物性物質から出発する細胞アッセイの使用が含まれる（例えば、Iwanaga K. e
t al. J. Pharmacol. Sci. 110:306. 2009）。米国特許出願公開第２００９／０３１８５
２２号では、Paborjiが、過活動膀胱の治療のために、Ｍ２およびＭ３受容体を標的とし
た末梢作用ムスカリン拮抗薬の使用を開示している。Paborjiの公報には、末梢作用Ｍ２
／Ｍ３ムスカリン拮抗薬と関連する口渇を防ぐための末梢作用ムスカリンＭ２／Ｍ３作動
薬の使用も開示されている。しかしながら、Paborjiの手法は、本明細書に記載される研
究に決定的に重要である、ＣＮＳ内のムスカリン性受容体における活性に関連せず、Ｍ１
またはＭ４受容体のいずれかにおける活性にも関連しない。Paborjiの手法は、特定のム
スカリン阻害剤に極めて限定され、実験的試験を行い得る可能な組合せが非常に多いにも
かかわらず、ムスカリン活性剤とムスカリン拮抗薬との好ましいまたは規定の組合せを特
定するための選択基準を全く提供していない。
【0052】
ムスカリン活性剤をムスカリン阻害剤と併用する方法
本発明の一実施形態において、ムスカリン様の疾患の治療のために、１種以上のムスカ
リン活性剤が、１種以上のムスカリン阻害剤と併用される。好ましい実施形態において、
このような疾病または疾患には、統合失調症および統合失調症に関連する疾病が含まれる
。別の実施形態において、気分障害の治療のために、１種以上のムスカリン活性剤が、１
種以上のムスカリン阻害剤と併用される。別の実施形態において、運動障害を治療するた
めに、１種以上のムスカリン活性剤が、１種以上のムスカリン阻害剤と併用される。別の
実施形態において、特定の病変に関連しない認知機能を高めるための組合せを用いること
を含めて、認知障害を治療するために、１種以上のムスカリン活性剤が、１種以上のムス
カリン阻害剤と併用される。例えば、認識力の改善は、複雑な作業を行う際に重要であり
得る。別の実施形態において、注意障害を治療するために、１種以上のムスカリン活性剤
が、１種以上のムスカリン阻害剤と併用される。疾病治療の他に、注意力を高めることは
、学習を改善し、睡眠不足および時差ぼけなどの概日リズムの乱れの両方による疲労に関
連する症状を軽減し得る。別の実施形態において、嗜癖障害を治療するために、１種以上
のムスカリン活性剤が、１種以上のムスカリン阻害剤と併用される。
本発明の一実施形態において、ムスカリン様の疾患の治療のために、１種以上のムスカ
リン活性剤が、１種以上のムスカリン阻害剤と併用される。好ましい実施形態において、
このような疾病または疾患には、統合失調症および統合失調症に関連する疾病が含まれる
。別の実施形態において、気分障害の治療のために、１種以上のムスカリン活性剤が、１
種以上のムスカリン阻害剤と併用される。別の実施形態において、運動障害を治療するた
めに、１種以上のムスカリン活性剤が、１種以上のムスカリン阻害剤と併用される。別の
実施形態において、特定の病変に関連しない認知機能を高めるための組合せを用いること
を含めて、認知障害を治療するために、１種以上のムスカリン活性剤が、１種以上のムス
カリン阻害剤と併用される。例えば、認識力の改善は、複雑な作業を行う際に重要であり
得る。別の実施形態において、注意障害を治療するために、１種以上のムスカリン活性剤
が、１種以上のムスカリン阻害剤と併用される。疾病治療の他に、注意力を高めることは
、学習を改善し、睡眠不足および時差ぼけなどの概日リズムの乱れの両方による疲労に関
連する症状を軽減し得る。別の実施形態において、嗜癖障害を治療するために、１種以上
のムスカリン活性剤が、１種以上のムスカリン阻害剤と併用される。
【0053】
別の実施形態において、１種以上のムスカリン活性剤と１種以上のムスカリン阻害剤と
の組合せを用いて、コリンエステラーゼ酵素の阻害剤に反応して症状が改善されることを
特徴とするムスカリン様の疾患を治療することができる。コリンエステラーゼ阻害剤は、
特定の疾病（例えば、アルツハイマー病）に対する治療効果があることが分かっているが
、このような阻害剤の使用は、毒性のために制限される。実際に、サリンガスなどの強力
な化学兵器は、アセチルコリンエステラーゼを阻害することによってそれらの毒性作用を
発揮する（サリンガスの製品安全データシート103d Congress, 2d Session. United Stat
es Senate. May 25, 1994. http://www.gulfweb.org/bigdoc/report/appgb.html）。１種
以上のムスカリン活性剤と１種以上のムスカリン阻害剤との組合せは、コリンエステラー
ゼ阻害剤に反応することが示されている疾病を治療するより安全な方法であるだけでなく
、現在のコリンエステラーゼ阻害剤に対する制限を考えるとより有効な方法でもある。
の組合せを用いて、コリンエステラーゼ酵素の阻害剤に反応して症状が改善されることを
特徴とするムスカリン様の疾患を治療することができる。コリンエステラーゼ阻害剤は、
特定の疾病（例えば、アルツハイマー病）に対する治療効果があることが分かっているが
、このような阻害剤の使用は、毒性のために制限される。実際に、サリンガスなどの強力
な化学兵器は、アセチルコリンエステラーゼを阻害することによってそれらの毒性作用を
発揮する（サリンガスの製品安全データシート103d Congress, 2d Session. United Stat
es Senate. May 25, 1994. http://www.gulfweb.org/bigdoc/report/appgb.html）。１種
以上のムスカリン活性剤と１種以上のムスカリン阻害剤との組合せは、コリンエステラー
ゼ阻害剤に反応することが示されている疾病を治療するより安全な方法であるだけでなく
、現在のコリンエステラーゼ阻害剤に対する制限を考えるとより有効な方法でもある。
【0054】
一実施形態において、１種以上のムスカリン活性剤と１種以上のムスカリン阻害剤との
組合せを用いて動物を治療する。さらなる実施形態において、動物は哺乳動物である。好
ましい実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、１種のムスカリ
ン活性剤および１種のムスカリン阻害剤が用いられる。別の実施形態において、２種以上
のムスカリン活性剤および／または２種以上のムスカリン阻害剤が用いられる。
組合せを用いて動物を治療する。さらなる実施形態において、動物は哺乳動物である。好
ましい実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、１種のムスカリ
ン活性剤および１種のムスカリン阻害剤が用いられる。別の実施形態において、２種以上
のムスカリン活性剤および／または２種以上のムスカリン阻害剤が用いられる。
【0055】
一実施形態において、阻害剤の使用により、活性剤の使用に伴う副作用が軽減される。
このような副作用には、胃腸（ＧＩ）の副作用、心臓の副作用、多汗および唾液分泌過剰
が含まれるがこれらに限定されない。活性剤がその副作用のために本来であれば臨床的に
使用できない場合、１種以上の阻害剤と１種以上の活性剤との併用により、その活性剤を
臨床的に使用することが可能になる。別の実施形態において、阻害剤と活性剤との併用に
より、活性剤が本来達成するであろう最大耐性量より高い最大耐性量を達成することが可
能になる。
このような副作用には、胃腸（ＧＩ）の副作用、心臓の副作用、多汗および唾液分泌過剰
が含まれるがこれらに限定されない。活性剤がその副作用のために本来であれば臨床的に
使用できない場合、１種以上の阻害剤と１種以上の活性剤との併用により、その活性剤を
臨床的に使用することが可能になる。別の実施形態において、阻害剤と活性剤との併用に
より、活性剤が本来達成するであろう最大耐性量より高い最大耐性量を達成することが可
能になる。
【0056】
上述した実施形態の活性剤と阻害剤との組合せの両方の効能を実証するために、時間も
資源もかかる様々な方法が用いられることがある。統合失調症の新規な治療法の効能を実
証するために、例えば、薬理学モデル（例えば、ケタミンモデル）および遺伝モデル（例
えば、ＤＩＳＣＩマウス）（Dawe GS et al. Ann Acad Med Singapore. 38:425. 2009; D
esbonnet L. Biochem Soc Trans. 37:308. 2009; Geyer MA. Neurotox Res. 14:71. 2008
）の両方を含む動物モデルが用いられている。同様に、薬剤の副作用プロフィールを実証
するために、げっ歯類、イヌおよび非ヒト霊長類を含む動物モデルが用いられ得る。動物
モデルは、実験上のヒトの代わりとしての役割を果たすが、ヒトと動物との生理学的差異
に関連する欠陥があり得るため、特に中枢神経系疾患の臨床実験への移行に対する予測力
が限られ得る。あるいは、この組合せは、ヒトの比較臨床試験において試験され得る。当
業者が患者の自己報告に基づいた標準的な尺度を用いて、胃腸（ＧＩ）の不快感などの様
々な副作用を評価することができる。別の例として、当業者が客観的な生理学的尺度（例
えば、ＥＫＧ）を用いてもよい。簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）、陽性・陰性症状評
価尺度（ＰＡＮＳＳ）および臨床全般印象（ＣＧＩ）を含む、統合失調症の症状を評価す
るための一連の標準的な尺度も開発されている（Mortimer AM. Br J Psychiatry Suppl.
50:s7. 2007）。通常、臨床試験は、一方のグループの患者が偽薬を摂取し、他方のグル
ープが積極的な介入を受ける二重盲検法で行われる。
資源もかかる様々な方法が用いられることがある。統合失調症の新規な治療法の効能を実
証するために、例えば、薬理学モデル（例えば、ケタミンモデル）および遺伝モデル（例
えば、ＤＩＳＣＩマウス）（Dawe GS et al. Ann Acad Med Singapore. 38:425. 2009; D
esbonnet L. Biochem Soc Trans. 37:308. 2009; Geyer MA. Neurotox Res. 14:71. 2008
）の両方を含む動物モデルが用いられている。同様に、薬剤の副作用プロフィールを実証
するために、げっ歯類、イヌおよび非ヒト霊長類を含む動物モデルが用いられ得る。動物
モデルは、実験上のヒトの代わりとしての役割を果たすが、ヒトと動物との生理学的差異
に関連する欠陥があり得るため、特に中枢神経系疾患の臨床実験への移行に対する予測力
が限られ得る。あるいは、この組合せは、ヒトの比較臨床試験において試験され得る。当
業者が患者の自己報告に基づいた標準的な尺度を用いて、胃腸（ＧＩ）の不快感などの様
々な副作用を評価することができる。別の例として、当業者が客観的な生理学的尺度（例
えば、ＥＫＧ）を用いてもよい。簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）、陽性・陰性症状評
価尺度（ＰＡＮＳＳ）および臨床全般印象（ＣＧＩ）を含む、統合失調症の症状を評価す
るための一連の標準的な尺度も開発されている（Mortimer AM. Br J Psychiatry Suppl.
50:s7. 2007）。通常、臨床試験は、一方のグループの患者が偽薬を摂取し、他方のグル
ープが積極的な介入を受ける二重盲検法で行われる。
【0057】
本発明の一実施形態において、ムスカリン活性剤は、ムスカリン阻害剤と同時に投与さ
れる。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は、活性剤と連続して投与される。さら
なる実施形態において、ムスカリン活性剤は、ムスカリン阻害剤の投与の前に投与される
。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカリン活性剤の投与の前に投与され
る。一実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカリン活性剤の投与の１時間以内に
投与される。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカリン活性剤の投与の３
０分以内に投与される。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカリン活性剤
の投与の１０分以内に投与される。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカ
リン活性剤の投与の１分以内に投与される。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は
、ムスカリン活性剤の投与の３０秒以内に投与される。上に概説したタイプの投薬計画の
開始の前に、１日～１４日間続く導入期間（lead-in period）があり得る。この導入期間
中、ムスカリン阻害剤は、組合せの投与を開始する前に単独で与えられてもよい。
れる。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は、活性剤と連続して投与される。さら
なる実施形態において、ムスカリン活性剤は、ムスカリン阻害剤の投与の前に投与される
。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカリン活性剤の投与の前に投与され
る。一実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカリン活性剤の投与の１時間以内に
投与される。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカリン活性剤の投与の３
０分以内に投与される。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカリン活性剤
の投与の１０分以内に投与される。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカ
リン活性剤の投与の１分以内に投与される。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は
、ムスカリン活性剤の投与の３０秒以内に投与される。上に概説したタイプの投薬計画の
開始の前に、１日～１４日間続く導入期間（lead-in period）があり得る。この導入期間
中、ムスカリン阻害剤は、組合せの投与を開始する前に単独で与えられてもよい。
【0058】
一実施形態において、１０マイクログラム～１０グラムの活性剤が、阻害剤と併用され
る。別の実施形態において、１ミリグラム～１グラムの活性剤が、阻害剤と併用される。
好ましい実施形態において、５～５００ミリグラムの活性剤が用いられる。一実施形態に
おいて、１０マイクログラム～１０グラムの阻害剤が、活性剤と併用される。別の実施形
態において、１ミリグラム～１グラムの阻害剤が、活性剤と併用される。好ましい実施形
態において、２．５ミリグラム～２００ミリグラムの阻害剤が用いられる。
る。別の実施形態において、１ミリグラム～１グラムの活性剤が、阻害剤と併用される。
好ましい実施形態において、５～５００ミリグラムの活性剤が用いられる。一実施形態に
おいて、１０マイクログラム～１０グラムの阻害剤が、活性剤と併用される。別の実施形
態において、１ミリグラム～１グラムの阻害剤が、活性剤と併用される。好ましい実施形
態において、２．５ミリグラム～２００ミリグラムの阻害剤が用いられる。
【0059】
一実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、２４時間に６回患
者に投与される。別の実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、
２４時間に５回患者に投与される。別の実施形態において、ムスカリン活性剤およびムス
カリン阻害剤は、２４時間に４回患者に投与される。好ましい実施形態において、ムスカ
リン活性剤およびムスカリン阻害剤は、２４時間に３回患者に投与される。別の好ましい
実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、２４時間に２回患者に
投与される。別の好ましい実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤
は、２４時間に１回患者に投与される。
者に投与される。別の実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、
２４時間に５回患者に投与される。別の実施形態において、ムスカリン活性剤およびムス
カリン阻害剤は、２４時間に４回患者に投与される。好ましい実施形態において、ムスカ
リン活性剤およびムスカリン阻害剤は、２４時間に３回患者に投与される。別の好ましい
実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、２４時間に２回患者に
投与される。別の好ましい実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤
は、２４時間に１回患者に投与される。
【0060】
ムスカリンの組合せのインシリコ試験
現在知られている６５種の特有のムスカリン活性剤および１１４種の特有のムスカリン
阻害剤がある（Adis R&D Insight（商標）、Pubmed、Web of Science、U.S. FDA Orange
Book、米国特許第５,８５２,０２９号）。したがって、１種のムスカリン活性剤が１種の
ムスカリン阻害剤と組み合わせられ得る可能な組合せが７,４１０通り存在する。２種以
上のムスカリン活性剤を１種以上のムスカリン阻害剤と組み合わせるとすれば、組合せの
数はさらに多くなるであろう。統合失調症などの関連する疾病のためのいくつかの動物モ
デルが存在するが（Dawe GS et al. Ann Acad Med Singapore. 38:425. 2009; Desbonnet
L. Biochem Soc Trans. 37:308. 2009; Geyer MA. Neurotox Res. 14:71. 2008）、統合
失調症などの複雑な疾病の動物モデルは不完全であるため、動物データに基づいてヒトで
の効能および副作用の負担を予測する能力は限られたものとなり得る。同様に、疾病の治
療の効能ならびに副作用の両方について標準的な測定尺度（Mortimer AM. Br J Psychiat
ry Suppl. 50:s7. 2007）が存在する場合、統合失調症などの特定の疾病を患っているヒ
トにおいて組合せを試験することが可能である。しかしながら、疾病の動物モデルまたは
より重要にはヒトの臨床試験のいずれかにおいてこのような多数の組合せを試験すること
は、非常にコストがかかるであろうことから実際には不可能であり、存在する熟練した調
査者の数および患者の動員に必要な時間における制約のために数十年かかり得る。
現在知られている６５種の特有のムスカリン活性剤および１１４種の特有のムスカリン
阻害剤がある（Adis R&D Insight（商標）、Pubmed、Web of Science、U.S. FDA Orange
Book、米国特許第５,８５２,０２９号）。したがって、１種のムスカリン活性剤が１種の
ムスカリン阻害剤と組み合わせられ得る可能な組合せが７,４１０通り存在する。２種以
上のムスカリン活性剤を１種以上のムスカリン阻害剤と組み合わせるとすれば、組合せの
数はさらに多くなるであろう。統合失調症などの関連する疾病のためのいくつかの動物モ
デルが存在するが（Dawe GS et al. Ann Acad Med Singapore. 38:425. 2009; Desbonnet
L. Biochem Soc Trans. 37:308. 2009; Geyer MA. Neurotox Res. 14:71. 2008）、統合
失調症などの複雑な疾病の動物モデルは不完全であるため、動物データに基づいてヒトで
の効能および副作用の負担を予測する能力は限られたものとなり得る。同様に、疾病の治
療の効能ならびに副作用の両方について標準的な測定尺度（Mortimer AM. Br J Psychiat
ry Suppl. 50:s7. 2007）が存在する場合、統合失調症などの特定の疾病を患っているヒ
トにおいて組合せを試験することが可能である。しかしながら、疾病の動物モデルまたは
より重要にはヒトの臨床試験のいずれかにおいてこのような多数の組合せを試験すること
は、非常にコストがかかるであろうことから実際には不可能であり、存在する熟練した調
査者の数および患者の動員に必要な時間における制約のために数十年かかり得る。
【0061】
所与の組合せの効能を試験し、予測する方法がなければ、このような組合せが有効であ
るかどうかを事前に予測するのが極めて難しい。例えば、Medinaらは、キサノメリンで観
察される副作用である失神がムスカリン拮抗薬によって調整され得るかどうかを調べるた
めに、ムスカリン作動薬のキサノメリンおよびムスカリン拮抗薬のメトスコポラミンを与
えた（Medina et al. Hypertension. 29:828. 1997）。このグループは、失神に効果がな
いことを観察した。このことは、ムスカリン系が失神に関わりがないことを反映し得るか
、あるいは、ムスカリンの組合せの選択が不適切であることを反映し得る。同様に、Mara
lらは、アルツハイマー病の治療のための、ムスカリン作動薬ＲＳ－８６と抗コリン剤グ
リコピロレートとの併用を実証した（Maral et al. Neurology. 38:606. 1988）。この手
法は、ＲＳ－８６の使用量を漸増したにもかかわらず認識力を全く改善しなかった。米国
特許出願公開第２００６／０１９４８３１号には、ムスカリン性受容体を活性化するため
のクロザピンの誘導体の使用が開示されている。米国特許出願公開第２００６／０１９４
８３１号には、クロザピンの誘導体の使用を、ムスカリン拮抗薬の使用を含む治療法の広
いリストから選択される別の治療法と組み合わせることができることが開示されているが
、この公報は、例えば、特定の剤がクロザピンの誘導体との組合せの広いリストから選択
されるべき理由、またはこのような組合せが有用であろう理由についての指針または根拠
を提供していない。特定のムスカリン作動薬を開示している米国特許第５８５２０２９号
には、副作用をなくすのに役立つムスカリン拮抗薬と特定の作動薬との併用の可能性が記
載されているが、適切な拮抗薬を選択するための基準を全く提供していない。
るかどうかを事前に予測するのが極めて難しい。例えば、Medinaらは、キサノメリンで観
察される副作用である失神がムスカリン拮抗薬によって調整され得るかどうかを調べるた
めに、ムスカリン作動薬のキサノメリンおよびムスカリン拮抗薬のメトスコポラミンを与
えた（Medina et al. Hypertension. 29:828. 1997）。このグループは、失神に効果がな
いことを観察した。このことは、ムスカリン系が失神に関わりがないことを反映し得るか
、あるいは、ムスカリンの組合せの選択が不適切であることを反映し得る。同様に、Mara
lらは、アルツハイマー病の治療のための、ムスカリン作動薬ＲＳ－８６と抗コリン剤グ
リコピロレートとの併用を実証した（Maral et al. Neurology. 38:606. 1988）。この手
法は、ＲＳ－８６の使用量を漸増したにもかかわらず認識力を全く改善しなかった。米国
特許出願公開第２００６／０１９４８３１号には、ムスカリン性受容体を活性化するため
のクロザピンの誘導体の使用が開示されている。米国特許出願公開第２００６／０１９４
８３１号には、クロザピンの誘導体の使用を、ムスカリン拮抗薬の使用を含む治療法の広
いリストから選択される別の治療法と組み合わせることができることが開示されているが
、この公報は、例えば、特定の剤がクロザピンの誘導体との組合せの広いリストから選択
されるべき理由、またはこのような組合せが有用であろう理由についての指針または根拠
を提供していない。特定のムスカリン作動薬を開示している米国特許第５８５２０２９号
には、副作用をなくすのに役立つムスカリン拮抗薬と特定の作動薬との併用の可能性が記
載されているが、適切な拮抗薬を選択するための基準を全く提供していない。
【0062】
Maralらなどのグループによる失敗は、ムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤との組合
せを慎重に選択し、理想的に試験する必要があることを示している。このような多数の組
合せを物理的に試験することの非現実的な性質を考えて、所与の組合せが有効かつ安全で
あるかどうかを、生体内試験を行わずに事前に予測するという極めて困難な作業を行うた
めに、本発明者らは、インシリコ試験のためのアルゴリズムを作成した。このアルゴリズ
ムに基づいてインシリコ試験を行うために、本発明者らは、ムスカリン活性剤およびムス
カリン阻害剤についての公知の情報を集めた広範囲のデータベースを作成した。本発明者
らがこの独自のアルゴリズム、ならびにムスカリン様作用薬およびその特性のデータベー
スを作成した方法は、多段階でかつ資源集約的なものであった。まず、本発明者らは、全
ての公知のムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤のリストを作成した。次に、本発明
者らは、有効でかつ安全な組合せを予測するのに有用であるムスカリン様作用薬の特性を
選択し、各特性の相対的な重要度を判定した。次に、本発明者らは、各々のムスカリン活
性剤およびムスカリン阻害剤の各特性に関連するデータを可能な限り収集するための広範
囲にわたるデータ収集プロセスに取り組んだ。本発明者らは、このデータを取得してから
、コンピューターベースのアルゴリズムを作成し、それによって、各特性および各組合せ
についてのスコアが計算され、次にこれらのスコアを用いて各組合せについての総合スコ
アを生成するようになっている。より高い合計スコア（「θスコア」）が、許容できる副
作用で有効である可能性がより高い組合せに適用されるように評価システムは作成された
。したがって、本発明者らは、このアルゴリズムを用いて各組合せを試験することによっ
て、組合せの優先順位リストを作成し、それによって、より高いスコアの組合せが臨床試
験のためのより魅力的な候補となる。考えられるあらゆる組合せを生体内で試験すること
の非現実性を考えると、ヒトにおいて試験するための組合せを選択するための優先順位付
けは重要である。
せを慎重に選択し、理想的に試験する必要があることを示している。このような多数の組
合せを物理的に試験することの非現実的な性質を考えて、所与の組合せが有効かつ安全で
あるかどうかを、生体内試験を行わずに事前に予測するという極めて困難な作業を行うた
めに、本発明者らは、インシリコ試験のためのアルゴリズムを作成した。このアルゴリズ
ムに基づいてインシリコ試験を行うために、本発明者らは、ムスカリン活性剤およびムス
カリン阻害剤についての公知の情報を集めた広範囲のデータベースを作成した。本発明者
らがこの独自のアルゴリズム、ならびにムスカリン様作用薬およびその特性のデータベー
スを作成した方法は、多段階でかつ資源集約的なものであった。まず、本発明者らは、全
ての公知のムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤のリストを作成した。次に、本発明
者らは、有効でかつ安全な組合せを予測するのに有用であるムスカリン様作用薬の特性を
選択し、各特性の相対的な重要度を判定した。次に、本発明者らは、各々のムスカリン活
性剤およびムスカリン阻害剤の各特性に関連するデータを可能な限り収集するための広範
囲にわたるデータ収集プロセスに取り組んだ。本発明者らは、このデータを取得してから
、コンピューターベースのアルゴリズムを作成し、それによって、各特性および各組合せ
についてのスコアが計算され、次にこれらのスコアを用いて各組合せについての総合スコ
アを生成するようになっている。より高い合計スコア（「θスコア」）が、許容できる副
作用で有効である可能性がより高い組合せに適用されるように評価システムは作成された
。したがって、本発明者らは、このアルゴリズムを用いて各組合せを試験することによっ
て、組合せの優先順位リストを作成し、それによって、より高いスコアの組合せが臨床試
験のためのより魅力的な候補となる。考えられるあらゆる組合せを生体内で試験すること
の非現実性を考えると、ヒトにおいて試験するための組合せを選択するための優先順位付
けは重要である。
【0063】
ムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤との様々な組合せを評価するために、本発明者ら
は、全ての公知のムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤の独自のデータベースを作成
した（表２および３を参照）。このデータベースは、ムスカリン活性剤およびムスカリン
阻害剤に関連する全ての現在および過去のプログラムを探して様々なリソースを系統的に
調査することによって作成された。本発明者らの調査は、Pubmed and Web of Scienceな
どの学術文献データベース、Delphionなどの特許データベース、およびAdis R&D Insight
（商標）などの医薬品の研究開発データベースを含むものとした。本発明者らは、薬物容
器に同封されている添付文書、新聞データベース、企業のウェブサイト、および会議抄録
も調査した。本発明者らは、６５種のムスカリン活性剤および１１４種のムスカリン阻害
剤の総合データベースを作成するために、合計で数千の雑誌刊行物、特許、Adisレコード
、および他の文献を調査した。
は、全ての公知のムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤の独自のデータベースを作成
した（表２および３を参照）。このデータベースは、ムスカリン活性剤およびムスカリン
阻害剤に関連する全ての現在および過去のプログラムを探して様々なリソースを系統的に
調査することによって作成された。本発明者らの調査は、Pubmed and Web of Scienceな
どの学術文献データベース、Delphionなどの特許データベース、およびAdis R&D Insight
（商標）などの医薬品の研究開発データベースを含むものとした。本発明者らは、薬物容
器に同封されている添付文書、新聞データベース、企業のウェブサイト、および会議抄録
も調査した。本発明者らは、６５種のムスカリン活性剤および１１４種のムスカリン阻害
剤の総合データベースを作成するために、合計で数千の雑誌刊行物、特許、Adisレコード
、および他の文献を調査した。
【0064】
次に、本発明者らは、所与の組合せが許容できる副作用で有効であるかどうかを予測す
るのに有用な特性を選択した。言い換えると、本発明者らは、定量的な予測評価を行うた
めに各組合せを評価することができる基準を決定した。関連する特性を選択するこの方法
は、厳密な内部分析によって進められ、通常は考慮されないか、および／または通常は好
ましくないと考えられているが、本発明者らが好ましいとみなしたいくつかの特性を特定
した。本出願における併用療法の手法は、２種の剤の相乗的な効能を探す必要のある通常
の併用療法の手法とかなり異なっている。本発明において、本発明者らは、もう１つの剤
の効果を打ち消す１つの剤を探し、これにより異例の薬物選択基準が得られる。例えば、
本発明者らは、場合によっては、低いまたは弱い効能データが見直される（rewarded）よ
うに、効能データに基づいて各ムスカリン阻害剤を評価した。また、通常の手法と対照的
に、本発明者らは、場合によっては、臨床開発中に示された副作用についてムスカリン阻
害剤を見直した。ほとんどのムスカリン阻害剤は、過活動膀胱などの関連のない適応症に
ついて試験されたため、これらの関連のない適応症に対する効能は望ましくないことがあ
り、許容できない副作用を有する可能性のある組合せを予測し得る。例えば、多尿は、ム
スカリン活性剤の一般的に報告される副作用ではない。したがって、排尿を低減する最大
の能力を有する阻害剤を与えることは、組合せの利点を与えることなく、尿閉を引き起こ
す最大のリスクとなり得る。
るのに有用な特性を選択した。言い換えると、本発明者らは、定量的な予測評価を行うた
めに各組合せを評価することができる基準を決定した。関連する特性を選択するこの方法
は、厳密な内部分析によって進められ、通常は考慮されないか、および／または通常は好
ましくないと考えられているが、本発明者らが好ましいとみなしたいくつかの特性を特定
した。本出願における併用療法の手法は、２種の剤の相乗的な効能を探す必要のある通常
の併用療法の手法とかなり異なっている。本発明において、本発明者らは、もう１つの剤
の効果を打ち消す１つの剤を探し、これにより異例の薬物選択基準が得られる。例えば、
本発明者らは、場合によっては、低いまたは弱い効能データが見直される（rewarded）よ
うに、効能データに基づいて各ムスカリン阻害剤を評価した。また、通常の手法と対照的
に、本発明者らは、場合によっては、臨床開発中に示された副作用についてムスカリン阻
害剤を見直した。ほとんどのムスカリン阻害剤は、過活動膀胱などの関連のない適応症に
ついて試験されたため、これらの関連のない適応症に対する効能は望ましくないことがあ
り、許容できない副作用を有する可能性のある組合せを予測し得る。例えば、多尿は、ム
スカリン活性剤の一般的に報告される副作用ではない。したがって、排尿を低減する最大
の能力を有する阻害剤を与えることは、組合せの利点を与えることなく、尿閉を引き起こ
す最大のリスクとなり得る。
【0065】
本発明者らは、特定の副作用、特に抹消性抗コリン作用と関連することが知られている
副作用を見直したが、その理由は、抹消性抗コリン作用は、ムスカリン活性剤の副作用の
影響を解消または軽減し得るためである。見直した副作用と見直した弱い効能とをこのよ
うに組み合わせることは、ムスカリン活性剤の副作用をなくすのに望ましい抹消にわたっ
て生理作用を有するムスカリン阻害剤の選択につながる。例えば、ある化合物が、全く副
作用がなく過活動膀胱の治療に効能を示した場合、このことは、その化合物が膀胱におい
てムスカリン性受容体を阻害しているが、胃腸管または唾液腺においてはそれほど阻害し
なかったことを示唆するであろう。このような化合物は、意図する目的が過活動膀胱の治
療である薬物には理想的であろうが、このような化合物は、本明細書に記載される使用に
は好ましくないであろう。想定される組合せのためのより好ましい阻害剤は、活性剤が望
ましくない副作用を引き起こす同じ器官（例えば胃腸管）において薬理作用（すなわち、
過活動膀胱を治療するときに観察される副作用）を示すであろう。副作用の見直しおよび
効能の不利な評価は、医薬品を選択するための通常の方法と対照的である。
副作用を見直したが、その理由は、抹消性抗コリン作用は、ムスカリン活性剤の副作用の
影響を解消または軽減し得るためである。見直した副作用と見直した弱い効能とをこのよ
うに組み合わせることは、ムスカリン活性剤の副作用をなくすのに望ましい抹消にわたっ
て生理作用を有するムスカリン阻害剤の選択につながる。例えば、ある化合物が、全く副
作用がなく過活動膀胱の治療に効能を示した場合、このことは、その化合物が膀胱におい
てムスカリン性受容体を阻害しているが、胃腸管または唾液腺においてはそれほど阻害し
なかったことを示唆するであろう。このような化合物は、意図する目的が過活動膀胱の治
療である薬物には理想的であろうが、このような化合物は、本明細書に記載される使用に
は好ましくないであろう。想定される組合せのためのより好ましい阻害剤は、活性剤が望
ましくない副作用を引き起こす同じ器官（例えば胃腸管）において薬理作用（すなわち、
過活動膀胱を治療するときに観察される副作用）を示すであろう。副作用の見直しおよび
効能の不利な評価は、医薬品を選択するための通常の方法と対照的である。
【0066】
本発明者らの徹底的な選択プロセスにより、９５の関連する特性が得られ、それに基づ
いて、公知のムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤との７,４１０通りの組合せの各々が
評価され得る。これらの特性は、次の３つのカテゴリー、すなわち、ムスカリン活性剤の
みに関連する特性；ムスカリン阻害剤のみに関連する特性；ならびに活性剤および阻害剤
の両方の特質を組み合わせた特性に分類される。これらの分類は、以下で詳細に説明され
る。
いて、公知のムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤との７,４１０通りの組合せの各々が
評価され得る。これらの特性は、次の３つのカテゴリー、すなわち、ムスカリン活性剤の
みに関連する特性；ムスカリン阻害剤のみに関連する特性；ならびに活性剤および阻害剤
の両方の特質を組み合わせた特性に分類される。これらの分類は、以下で詳細に説明され
る。
【0067】
各特性に基づいて各々のムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤のデータを収集する
ために、本発明者らは、全ての公知のムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤のデータ
ベースを作成するのに用いられるものと同じリソースの多くを用いて、厳密なデータ収集
プロセスに取り組んだ。また、本発明者らの調査は、Pubmed and Web of Scienceなどの
学術文献データベース、Delphionなどの特許データベース、Adis R&D Insight（商標）お
よびthe U.S. FDA Orange Bookなどの医薬品の研究開発データベース、ならびに薬物容器
に同封されている添付文書および他のリソースにわたった。しかしながら、このプロセス
は、抽出される情報の詳細でかつ多くの場合は定量的な性質の点で異なっていた。例えば
、本発明者らは、各々のムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤の全ての公知の効能お
よび副作用データを収集し、分類した。本発明者らは、薬物動態学および薬力学に関する
全ての公知のデータも収集した。本発明者らのデータベースに現在存在する化合物の新た
なデータが入ったとき、または本発明者らのデータベースの新たなエントリの見込みに関
する情報が入ったとき、データベースの更新を行うことができ、これにより新たなθスコ
アが得られることとなる。例えば、ＭＣＤ ３８６は、データの追加により、ＭＣＤ ３
８６を含むムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤の組合せについてのθスコアを高め
ることができたムスカリン活性剤である。
ために、本発明者らは、全ての公知のムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤のデータ
ベースを作成するのに用いられるものと同じリソースの多くを用いて、厳密なデータ収集
プロセスに取り組んだ。また、本発明者らの調査は、Pubmed and Web of Scienceなどの
学術文献データベース、Delphionなどの特許データベース、Adis R&D Insight（商標）お
よびthe U.S. FDA Orange Bookなどの医薬品の研究開発データベース、ならびに薬物容器
に同封されている添付文書および他のリソースにわたった。しかしながら、このプロセス
は、抽出される情報の詳細でかつ多くの場合は定量的な性質の点で異なっていた。例えば
、本発明者らは、各々のムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤の全ての公知の効能お
よび副作用データを収集し、分類した。本発明者らは、薬物動態学および薬力学に関する
全ての公知のデータも収集した。本発明者らのデータベースに現在存在する化合物の新た
なデータが入ったとき、または本発明者らのデータベースの新たなエントリの見込みに関
する情報が入ったとき、データベースの更新を行うことができ、これにより新たなθスコ
アが得られることとなる。例えば、ＭＣＤ ３８６は、データの追加により、ＭＣＤ ３
８６を含むムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤の組合せについてのθスコアを高め
ることができたムスカリン活性剤である。
【0068】
本発明者らは、次に、これらのデータを用いて、各々のムスカリン活性剤およびムスカ
リン阻害剤の組合せが、許容できる副作用で有効である相対的確率を定量するためにコン
ピューターベースのアルゴリズムを作成した。この評価システムは、各特性に基づいて各
組合せにスコアを適用することによって機能し、本発明者らはこれをｐスコアと呼ぶ。各
ｐスコアは全体の計算に寄与し、高いｐスコアは、組合せが所与の特性に基づいて許容で
きる副作用で有効である可能性が高いことを示すようになっていた。このアルゴリズムは
、各々が９５のｐスコアに基づいて評価された７,４１０通りの可能な組合せの全てを試
験したため、このアルゴリズムは、各組合せについて独自の総合スコア（「θスコア」）
を計算した際に合計で７０３,９５０のｐスコアをまとめたものであった（表１を参照）
。
リン阻害剤の組合せが、許容できる副作用で有効である相対的確率を定量するためにコン
ピューターベースのアルゴリズムを作成した。この評価システムは、各特性に基づいて各
組合せにスコアを適用することによって機能し、本発明者らはこれをｐスコアと呼ぶ。各
ｐスコアは全体の計算に寄与し、高いｐスコアは、組合せが所与の特性に基づいて許容で
きる副作用で有効である可能性が高いことを示すようになっていた。このアルゴリズムは
、各々が９５のｐスコアに基づいて評価された７,４１０通りの可能な組合せの全てを試
験したため、このアルゴリズムは、各組合せについて独自の総合スコア（「θスコア」）
を計算した際に合計で７０３,９５０のｐスコアをまとめたものであった（表１を参照）
。
【0069】
特性ごとにデータの性質が様々であることを考えて、様々な評価方法を用いてｐスコア
を生成した。いずれの場合も、評価方法は、所与の特性の範囲内で一貫しており、１０の
最大値を生じ、これにさらに「重み因子（weight factor）」を掛けた。組合せが、許容
できる副作用で有効である確率を予測する際に、重み因子を用いて各特性の重要度を反映
した。作動薬の効能の実証に関する特性などのいくつかの特性は、好ましい組合せを評価
する際により強い影響を有するため、より重く重み付けされた。全ての特性のベースライ
ンの重み因子は１であり、用いられる最大重み因子は２であった。
を生成した。いずれの場合も、評価方法は、所与の特性の範囲内で一貫しており、１０の
最大値を生じ、これにさらに「重み因子（weight factor）」を掛けた。組合せが、許容
できる副作用で有効である確率を予測する際に、重み因子を用いて各特性の重要度を反映
した。作動薬の効能の実証に関する特性などのいくつかの特性は、好ましい組合せを評価
する際により強い影響を有するため、より重く重み付けされた。全ての特性のベースライ
ンの重み因子は１であり、用いられる最大重み因子は２であった。
【0070】
ｐスコアを生成するのに用いられる主な方法は、順位付けに基づくスコアリング、二元
スコアリング（binary scoring）、およびカットオフ値（value cut-off）によるスコア
リングであった。これらの方法の各々の機構が以下に詳述される：
・順位付けに基づくｐスコアを、効能の測定などの定量的データを用いて生成し、最高
値（例えば、１０のスコア）を最も好ましいデータ点に与え、最低値（例えば、０のスコ
ア）を最も好ましくないデータ点に与えた。次に、より好ましくないデータ点に、比例的
により低いスコアが与えられるように、残りの値を線形に分配した。最後に、各スコアに
、所与の特性の重要度を反映した所定の重みを掛けることによって、重み因子を各値に適
用した。最小限の減少、または最も低い効能が必要とされるような、３種のムスカリン阻
害剤（阻害剤Ａ、阻害剤Ｂ、および阻害剤Ｃ）が尿意頻数（２４時間当たりの排尿の回数
）の示された減少に基づいて評価される場合を例にとる。この場合、阻害剤Ａは、２４時
間で１回の排尿の減少を示す一方、阻害剤ＢおよびＣは、それぞれ２回および４回の値を
示す。各ｐスコアを計算するために、阻害剤Ａが最も望ましい結果を示したため、本発明
者らはまず、阻害剤ＡにＢまたはＣより比例的に高い値を与えなければならない（例えば
、阻害剤Ａ、Ｂ、およびＣには、それぞれ１、１／２、および１／４の値が与えられる）
。次に、本発明者らは、阻害剤Ａが１０のスコアを受け、阻害剤Ｂが５のスコアを受け、
阻害剤Ｃが２．５のスコアを受けるようにこれらの値を線形に分配する。最後に、これら
のスコアに重み因子（この場合、１であり得る）を掛けて、１０、５、および２．５の最
終的なｐスコアを得る。
・二元ｐスコアを、二元特性に関連する２つの値のうちの１つを割り当てることによっ
て生成した。臨床試験において効能を示したかどうかに基づいて評価される２種のムスカ
リン活性剤、ＡおよびＢの場合を例にとる。効能を示したムスカリン活性剤Ａに１０の値
を与える一方、効能を示さなかったＢは０のスコアを受ける。この重要な特性が２の重み
因子を有するため、ムスカリン活性剤ＡおよびＢは、それぞれ２０および０の最終的なｐ
スコアを受ける。
・カットオフ値によるｐスコアを、所与の値が分類されるグループに基づいて適用した
。この方法を、順位付けの方法が好ましくないかまたは可能でない非二元の場合に用いた
（例えば、定性的データのスコアリング、またはカットオフが関連する定量的データのス
コアリング）。これらの場合、値が最も望ましいカテゴリーに分類されるムスカリン活性
剤またはムスカリン阻害剤に１０の値を与える（対応する重み因子を掛ける前に）。
スコアリング（binary scoring）、およびカットオフ値（value cut-off）によるスコア
リングであった。これらの方法の各々の機構が以下に詳述される：
・順位付けに基づくｐスコアを、効能の測定などの定量的データを用いて生成し、最高
値（例えば、１０のスコア）を最も好ましいデータ点に与え、最低値（例えば、０のスコ
ア）を最も好ましくないデータ点に与えた。次に、より好ましくないデータ点に、比例的
により低いスコアが与えられるように、残りの値を線形に分配した。最後に、各スコアに
、所与の特性の重要度を反映した所定の重みを掛けることによって、重み因子を各値に適
用した。最小限の減少、または最も低い効能が必要とされるような、３種のムスカリン阻
害剤（阻害剤Ａ、阻害剤Ｂ、および阻害剤Ｃ）が尿意頻数（２４時間当たりの排尿の回数
）の示された減少に基づいて評価される場合を例にとる。この場合、阻害剤Ａは、２４時
間で１回の排尿の減少を示す一方、阻害剤ＢおよびＣは、それぞれ２回および４回の値を
示す。各ｐスコアを計算するために、阻害剤Ａが最も望ましい結果を示したため、本発明
者らはまず、阻害剤ＡにＢまたはＣより比例的に高い値を与えなければならない（例えば
、阻害剤Ａ、Ｂ、およびＣには、それぞれ１、１／２、および１／４の値が与えられる）
。次に、本発明者らは、阻害剤Ａが１０のスコアを受け、阻害剤Ｂが５のスコアを受け、
阻害剤Ｃが２．５のスコアを受けるようにこれらの値を線形に分配する。最後に、これら
のスコアに重み因子（この場合、１であり得る）を掛けて、１０、５、および２．５の最
終的なｐスコアを得る。
・二元ｐスコアを、二元特性に関連する２つの値のうちの１つを割り当てることによっ
て生成した。臨床試験において効能を示したかどうかに基づいて評価される２種のムスカ
リン活性剤、ＡおよびＢの場合を例にとる。効能を示したムスカリン活性剤Ａに１０の値
を与える一方、効能を示さなかったＢは０のスコアを受ける。この重要な特性が２の重み
因子を有するため、ムスカリン活性剤ＡおよびＢは、それぞれ２０および０の最終的なｐ
スコアを受ける。
・カットオフ値によるｐスコアを、所与の値が分類されるグループに基づいて適用した
。この方法を、順位付けの方法が好ましくないかまたは可能でない非二元の場合に用いた
（例えば、定性的データのスコアリング、またはカットオフが関連する定量的データのス
コアリング）。これらの場合、値が最も望ましいカテゴリーに分類されるムスカリン活性
剤またはムスカリン阻害剤に１０の値を与える（対応する重み因子を掛ける前に）。
【0071】
各組合せに適用されたｐスコアを合計して、以下の３つの独自のサブスコア、すなわち
、活性剤独立サブスコア（Activator Independent Subscore)、阻害剤独立サブスコア（I
nhibitor Independent Subscore)、および組合せのサブスコアを生成した。活性剤独立サ
ブスコアは、作動薬が組み合わされる拮抗薬から独立した特性（例えば、臨床試験におけ
る効能の実証）に基づいた各作動薬の評価を表す。同様に、阻害剤独立サブスコアは、拮
抗薬が組み合わされる作動薬から独立した特性（（例えば、ＣＮＳ浸透のレベル）に基づ
いた各拮抗薬の評価を表す。これに対し、組合せのサブスコアは、作動薬および拮抗薬の
両方の特徴が関連する特性（例えば、薬物動態学的研究に基づいたＴｍａｘの類似性）に
基づいた評価を表す。活性剤独立サブスコアおよび阻害剤独立サブスコアの両方について
、各ｐスコアを合計し、次に最高順位のエントリに１００のスコアが与えられるように各
スコアを正規化することによって値を計算した。この際、各々のより低い順位のエントリ
を、最高順位のエントリと同じ因子によって比例的に増加または減少させた。組合せのサ
ブスコアを計算する際、同じ原理を適用したが；与えられた最大スコアは５０であった。
、活性剤独立サブスコア（Activator Independent Subscore)、阻害剤独立サブスコア（I
nhibitor Independent Subscore)、および組合せのサブスコアを生成した。活性剤独立サ
ブスコアは、作動薬が組み合わされる拮抗薬から独立した特性（例えば、臨床試験におけ
る効能の実証）に基づいた各作動薬の評価を表す。同様に、阻害剤独立サブスコアは、拮
抗薬が組み合わされる作動薬から独立した特性（（例えば、ＣＮＳ浸透のレベル）に基づ
いた各拮抗薬の評価を表す。これに対し、組合せのサブスコアは、作動薬および拮抗薬の
両方の特徴が関連する特性（例えば、薬物動態学的研究に基づいたＴｍａｘの類似性）に
基づいた評価を表す。活性剤独立サブスコアおよび阻害剤独立サブスコアの両方について
、各ｐスコアを合計し、次に最高順位のエントリに１００のスコアが与えられるように各
スコアを正規化することによって値を計算した。この際、各々のより低い順位のエントリ
を、最高順位のエントリと同じ因子によって比例的に増加または減少させた。組合せのサ
ブスコアを計算する際、同じ原理を適用したが；与えられた最大スコアは５０であった。
【0072】
最後に、このアルゴリズムは、θスコアが増加するにしたがい、組合せが許容できる副
作用で効能が得られる確率も上がるように、各組合せについて最終的な「θスコア」を生
成した。３つのサブスコアを合計することによってθスコアを計算した。
作用で効能が得られる確率も上がるように、各組合せについて最終的な「θスコア」を生
成した。３つのサブスコアを合計することによってθスコアを計算した。
【0073】
【表1】
【0074】
【表2】
【0075】
【表3】
【0076】
以下の３つの表に記載の入力データを用いてアルゴリズムを構築した。各表における特
性、スコアリング方法、高いスコアの基準、および重みの列は、各サブスコアを計算する
際に用いられる基本的な入力データおよび機構を表す。
性、スコアリング方法、高いスコアの基準、および重みの列は、各サブスコアを計算する
際に用いられる基本的な入力データおよび機構を表す。
【0077】
【表4】
【0078】
【表5】
【0079】
【表6】
【0080】
【表7】
【0081】
【表8】
【0082】
【表9】
【0083】
本発明の好ましい実施形態において、上記のアルゴリズムを用いたインシリコ試験によ
って判定した際に２３０以上のθスコアを有するムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤と
の組合せが用いられる。本発明の別の実施形態において、上記のアルゴリズムを用いたイ
ンシリコ試験によって判定した際に２００以上のθスコアを有するムスカリン活性剤とム
スカリン阻害剤との組合せが用いられる。本発明の別の実施形態において、上記のアルゴ
リズムを用いたインシリコ試験によって判定した際に１５０以上のθスコアを有するムス
カリン活性剤とムスカリン阻害剤との組合せが用いられる。本発明のさらなる実施形態に
おいて、上記のアルゴリズムを用いたインシリコ試験によって判定した際に１４９以下の
θスコアを有するムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤との組合せが用いられる。
って判定した際に２３０以上のθスコアを有するムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤と
の組合せが用いられる。本発明の別の実施形態において、上記のアルゴリズムを用いたイ
ンシリコ試験によって判定した際に２００以上のθスコアを有するムスカリン活性剤とム
スカリン阻害剤との組合せが用いられる。本発明の別の実施形態において、上記のアルゴ
リズムを用いたインシリコ試験によって判定した際に１５０以上のθスコアを有するムス
カリン活性剤とムスカリン阻害剤との組合せが用いられる。本発明のさらなる実施形態に
おいて、上記のアルゴリズムを用いたインシリコ試験によって判定した際に１４９以下の
θスコアを有するムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤との組合せが用いられる。
【0084】
一実施形態において、キサノメリンが、ムスカリン活性剤として、ムスカリン阻害剤と
併用される。別の実施形態において、キサノメリンが、２４時間に１～５回、患者に投与
される。好ましい実施形態において、キサノメリンが、２４時間に１～３回投与される。
別の実施形態において、２５ミリグラム～７００ミリグラムのキサノメリンが、２４時間
の間に用いられる。好ましい実施形態において、７５ミリグラム～３００ミリグラムのキ
サノメリンが、２４時間の間に用いられる。
併用される。別の実施形態において、キサノメリンが、２４時間に１～５回、患者に投与
される。好ましい実施形態において、キサノメリンが、２４時間に１～３回投与される。
別の実施形態において、２５ミリグラム～７００ミリグラムのキサノメリンが、２４時間
の間に用いられる。好ましい実施形態において、７５ミリグラム～３００ミリグラムのキ
サノメリンが、２４時間の間に用いられる。
【0085】
一実施形態において、サブコメリンが、ムスカリン活性剤として、ムスカリン阻害剤と
併用される。別の実施形態において、サブコメリンが、２４時間に１～５回、患者に投与
される。好ましい実施形態において、サブコメリンが、２４時間に１～３回投与される。
別の実施形態において、５０マイクログラム～５ミリグラムのサブコメリンが、２４時間
の間に用いられる。好ましい実施形態において、１５０マイクログラム～４５０マイクロ
グラムのサブコメリンが、２４時間の間に用いられる。
併用される。別の実施形態において、サブコメリンが、２４時間に１～５回、患者に投与
される。好ましい実施形態において、サブコメリンが、２４時間に１～３回投与される。
別の実施形態において、５０マイクログラム～５ミリグラムのサブコメリンが、２４時間
の間に用いられる。好ましい実施形態において、１５０マイクログラム～４５０マイクロ
グラムのサブコメリンが、２４時間の間に用いられる。
【0086】
一実施形態において、ミラメリンが、ムスカリン活性剤として、ムスカリン阻害剤と併
用される。別の実施形態において、ミラメリンが、２４時間に１～５回、患者に投与され
る。好ましい実施形態において、ミラメリンが、２４時間に１～３回投与される。別の実
施形態において、０．５ミリグラム～５０ミリグラムのミラメリンが、２４時間の間に用
いられる。好ましい実施形態において、４ミリグラム～１６ミリグラムのミラメリンが、
２４時間の間に用いられる。
用される。別の実施形態において、ミラメリンが、２４時間に１～５回、患者に投与され
る。好ましい実施形態において、ミラメリンが、２４時間に１～３回投与される。別の実
施形態において、０．５ミリグラム～５０ミリグラムのミラメリンが、２４時間の間に用
いられる。好ましい実施形態において、４ミリグラム～１６ミリグラムのミラメリンが、
２４時間の間に用いられる。
【0087】
一実施形態において、タルサクリジンが、ムスカリン活性剤として、ムスカリン阻害剤
と併用される。別の実施形態において、タルサクリジンが、２４時間に１～５回、患者に
投与される。好ましい実施形態において、タルサクリジンが、２４時間に１～３回投与さ
れる。別の実施形態において、５ミリグラム～１グラムのタルサクリジンが、２４時間の
間に用いられる。好ましい実施形態において、１２０ミリグラム～４８０ミリグラムのタ
ルサクリジンが、２４時間の間に用いられる。
と併用される。別の実施形態において、タルサクリジンが、２４時間に１～５回、患者に
投与される。好ましい実施形態において、タルサクリジンが、２４時間に１～３回投与さ
れる。別の実施形態において、５ミリグラム～１グラムのタルサクリジンが、２４時間の
間に用いられる。好ましい実施形態において、１２０ミリグラム～４８０ミリグラムのタ
ルサクリジンが、２４時間の間に用いられる。
【0088】
一実施形態において、セビメリンが、ムスカリン活性剤として、ムスカリン阻害剤と併
用される。別の実施形態において、セビメリンが、２４時間に１～５回、患者に投与され
る。好ましい実施形態において、セビメリンが、２４時間に１～３回投与される。別の実
施形態において、４５ミリグラム～７５０ミリグラムのセビメリンが、２４時間の間に用
いられる。好ましい実施形態において、９０ミリグラム～３６０ミリグラムのセビメリン
が、２４時間の間に用いられる。
用される。別の実施形態において、セビメリンが、２４時間に１～５回、患者に投与され
る。好ましい実施形態において、セビメリンが、２４時間に１～３回投与される。別の実
施形態において、４５ミリグラム～７５０ミリグラムのセビメリンが、２４時間の間に用
いられる。好ましい実施形態において、９０ミリグラム～３６０ミリグラムのセビメリン
が、２４時間の間に用いられる。
【0089】
一実施形態において、ピロカルピンが、ムスカリン活性剤として、ムスカリン阻害剤と
併用される。別の実施形態において、ピロカルピンが、２４時間に１～５回、患者に投与
される。好ましい実施形態において、ピロカルピンが、２４時間に１～３回投与される。
別の実施形態において、７．５ミリグラム～５００ミリグラムのピロカルピンが、２４時
間の間に用いられる。好ましい実施形態において、３０ミリグラム～２００ミリグラムの
ピロカルピンが、２４時間の間に用いられる。
併用される。別の実施形態において、ピロカルピンが、２４時間に１～５回、患者に投与
される。好ましい実施形態において、ピロカルピンが、２４時間に１～３回投与される。
別の実施形態において、７．５ミリグラム～５００ミリグラムのピロカルピンが、２４時
間の間に用いられる。好ましい実施形態において、３０ミリグラム～２００ミリグラムの
ピロカルピンが、２４時間の間に用いられる。
【0090】
一実施形態において、塩化トロスピウムが、ムスカリン阻害剤として、ムスカリン活性
剤と併用される。別の実施形態において、塩化トロスピウムが、２４時間に１～５回、患
者に投与される。好ましい実施形態において、塩化トロスピウムが、２４時間に１～３回
投与される。別の実施形態において、５ミリグラム～４００ミリグラムの塩化トロスピウ
ムが、２４時間の間に用いられる。好ましい実施形態において、２０ミリグラム～２００
ミリグラムの塩化トロスピウムが、２４時間の間に用いられる。
剤と併用される。別の実施形態において、塩化トロスピウムが、２４時間に１～５回、患
者に投与される。好ましい実施形態において、塩化トロスピウムが、２４時間に１～３回
投与される。別の実施形態において、５ミリグラム～４００ミリグラムの塩化トロスピウ
ムが、２４時間の間に用いられる。好ましい実施形態において、２０ミリグラム～２００
ミリグラムの塩化トロスピウムが、２４時間の間に用いられる。
【0091】
一実施形態において、徐放出性塩化トロスピウムが、ムスカリン阻害剤として、ムスカ
リン活性剤と併用される。別の実施形態において、徐放出性塩化トロスピウムが、２４時
間に１～５回、患者に投与される。好ましい実施形態において、徐放出性塩化トロスピウ
ムが、２４時間に１～３回投与される。別の実施形態において、５ミリグラム～４００ミ
リグラムの徐放出性塩化トロスピウムが、２４時間の間に用いられる。好ましい実施形態
において、２０ミリグラム～２００ミリグラムの徐放出性塩化トロスピウムが、２４時間
の間に用いられる。
リン活性剤と併用される。別の実施形態において、徐放出性塩化トロスピウムが、２４時
間に１～５回、患者に投与される。好ましい実施形態において、徐放出性塩化トロスピウ
ムが、２４時間に１～３回投与される。別の実施形態において、５ミリグラム～４００ミ
リグラムの徐放出性塩化トロスピウムが、２４時間の間に用いられる。好ましい実施形態
において、２０ミリグラム～２００ミリグラムの徐放出性塩化トロスピウムが、２４時間
の間に用いられる。
【0092】
一実施形態において、ソリフェナシンが、ムスカリン阻害剤として、ムスカリン活性剤
と併用される。別の実施形態において、ソリフェナシンが、２４時間に１～５回、患者に
投与される。好ましい実施形態において、ソリフェナシンが、２４時間に１～３回投与さ
れる。別の実施形態において、０．２５ミリグラム～１００ミリグラムのソリフェナシン
が、２４時間の間に用いられる。好ましい実施形態において、１ミリグラム～３０ミリグ
ラムのソリフェナシンが、２４時間の間に用いられる。
と併用される。別の実施形態において、ソリフェナシンが、２４時間に１～５回、患者に
投与される。好ましい実施形態において、ソリフェナシンが、２４時間に１～３回投与さ
れる。別の実施形態において、０．２５ミリグラム～１００ミリグラムのソリフェナシン
が、２４時間の間に用いられる。好ましい実施形態において、１ミリグラム～３０ミリグ
ラムのソリフェナシンが、２４時間の間に用いられる。
【0093】
一実施形態において、トルテロジンが、ムスカリン阻害剤として、ムスカリン活性剤と
併用される。別の実施形態において、トルテロジンが、２４時間に１～５回、患者に投与
される。好ましい実施形態において、トルテロジンが、２４時間に１～３回投与される。
別の実施形態において、１ミリグラム～１６ミリグラムのトルテロジンが、２４時間の間
に用いられる。好ましい実施形態において、２ミリグラム～８ミリグラムのトルテロジン
が、２４時間の間に用いられる。
併用される。別の実施形態において、トルテロジンが、２４時間に１～５回、患者に投与
される。好ましい実施形態において、トルテロジンが、２４時間に１～３回投与される。
別の実施形態において、１ミリグラム～１６ミリグラムのトルテロジンが、２４時間の間
に用いられる。好ましい実施形態において、２ミリグラム～８ミリグラムのトルテロジン
が、２４時間の間に用いられる。
【0094】
一実施形態において、フェソテロジンが、ムスカリン阻害剤として、ムスカリン活性剤
と併用される。別の実施形態において、フェソテロジンが、２４時間に１～５回、患者に
投与される。好ましい実施形態において、フェソテロジンが、２４時間に１～３回投与さ
れる。別の実施形態において、２ミリグラム～５６ミリグラムのフェソテロジンが、２４
時間の間に用いられる。好ましい実施形態において、４ミリグラム～２８ミリグラムのフ
ェソテロジンが、２４時間の間に用いられる。
と併用される。別の実施形態において、フェソテロジンが、２４時間に１～５回、患者に
投与される。好ましい実施形態において、フェソテロジンが、２４時間に１～３回投与さ
れる。別の実施形態において、２ミリグラム～５６ミリグラムのフェソテロジンが、２４
時間の間に用いられる。好ましい実施形態において、４ミリグラム～２８ミリグラムのフ
ェソテロジンが、２４時間の間に用いられる。
【0095】
一実施形態において、ダリフェナシンが、ムスカリン阻害剤として、ムスカリン活性剤
と併用される。別の実施形態において、ダリフェナシンが、２４時間に１～５回、患者に
投与される。好ましい実施形態において、ダリフェナシンが、２４時間に１～３回投与さ
れる。別の実施形態において、３．７５ミリグラム～１５０ミリグラムのダリフェナシン
が、２４時間の間に用いられる。好ましい実施形態において、７．５ミリグラム～３０ミ
リグラムのダリフェナシンが、２４時間の間に用いられる。
と併用される。別の実施形態において、ダリフェナシンが、２４時間に１～５回、患者に
投与される。好ましい実施形態において、ダリフェナシンが、２４時間に１～３回投与さ
れる。別の実施形態において、３．７５ミリグラム～１５０ミリグラムのダリフェナシン
が、２４時間の間に用いられる。好ましい実施形態において、７．５ミリグラム～３０ミ
リグラムのダリフェナシンが、２４時間の間に用いられる。
【0096】
被験者が治療されている間、患者の健康は、治療期間中、所定の時間に関連する指標の
うちの１つ以上を測定することによってモニタリングされ得る。投与および製剤の組成、
量、回数を含め、治療は、このようなモニタリングの結果に応じて最適化することができ
る。患者は、同じパラメータを測定することによって改善の程度を判定するために定期的
に再評価され得る。投与される本発明の組成物の量および場合により投与の回数の調節は
、これらの再評価に基づいて行うことができる。
うちの１つ以上を測定することによってモニタリングされ得る。投与および製剤の組成、
量、回数を含め、治療は、このようなモニタリングの結果に応じて最適化することができ
る。患者は、同じパラメータを測定することによって改善の程度を判定するために定期的
に再評価され得る。投与される本発明の組成物の量および場合により投与の回数の調節は
、これらの再評価に基づいて行うことができる。
【0097】
治療は、化合物の適量未満であるより少ない用量から開始され得る。その後、用量は、
治療効果と副作用との間の最適なバランスが得られるまで少しずつ増加させることができ
る。
治療効果と副作用との間の最適なバランスが得られるまで少しずつ増加させることができ
る。
【0098】
組合せの剤形
一実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、剤形または投与媒
体が異なる。好ましい実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、
剤形または投与媒体が同じである。剤形は、１種以上の薬学的に許容可能な担体を含み得
る。剤形は、１種以上の薬学的に許容可能な塩も含み得る。剤形は、経口投与され得る。
活性剤および阻害剤は、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、カプ
レットまたはジェルカプセルおよび当業者に公知の他の経口投与方法を用いて経口送達さ
れ得る。また、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、非経口投与されてもよい。
他の投与経路には、局所、経皮、経鼻、眼内、直腸、舌下、吸入、および膣内が含まれる
がこれらに限定されない。局所および経皮投与の場合、活性剤および阻害剤は、クリーム
、ゲル、軟膏、スプレー、懸濁剤、乳剤、フォーム、またはパッチで、あるいは当業者に
公知の他の方法によって送達され得る。経鼻投与の場合、活性剤および阻害剤は、スプレ
ー、滴下剤、乳剤、フォーム、クリーム、軟膏または当業者に公知の他の方法によって送
達され得る。経鼻投与の場合、吸入用の製剤は、活性剤が噴射剤などの担体に可溶化され
ている溶液エアロゾル、または活性剤が担体および任意選択の溶媒全体にわたって懸濁ま
たは分散されている分散エアロゾルのいずれかのエアロゾルとして調製され得る。眼内投
与の場合、活性剤および阻害剤は、滴下剤、スプレー、注射、溶液、乳剤、懸濁剤、また
は軟膏で、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。直腸投与の場合、活
性剤および阻害剤は、坐薬、かん腸剤、クリーム、フォーム、ゲル、または軟膏を用いて
、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。舌下投与の場合、活性剤およ
び阻害剤は、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、カプレットまた
はジェルカプセルで、および当業者に公知の他の経口投与方法によって送達され得る。吸
入による投与の場合、活性剤および阻害剤は、蒸気、噴霧、粉末、エアロゾル、または霧
化形態で、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。膣内投与の場合、活
性剤および阻害剤は、溶液、乳剤、懸濁剤、軟膏、ゲル、フォーム、または膣リングで、
あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。
一実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、剤形または投与媒
体が異なる。好ましい実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、
剤形または投与媒体が同じである。剤形は、１種以上の薬学的に許容可能な担体を含み得
る。剤形は、１種以上の薬学的に許容可能な塩も含み得る。剤形は、経口投与され得る。
活性剤および阻害剤は、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、カプ
レットまたはジェルカプセルおよび当業者に公知の他の経口投与方法を用いて経口送達さ
れ得る。また、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、非経口投与されてもよい。
他の投与経路には、局所、経皮、経鼻、眼内、直腸、舌下、吸入、および膣内が含まれる
がこれらに限定されない。局所および経皮投与の場合、活性剤および阻害剤は、クリーム
、ゲル、軟膏、スプレー、懸濁剤、乳剤、フォーム、またはパッチで、あるいは当業者に
公知の他の方法によって送達され得る。経鼻投与の場合、活性剤および阻害剤は、スプレ
ー、滴下剤、乳剤、フォーム、クリーム、軟膏または当業者に公知の他の方法によって送
達され得る。経鼻投与の場合、吸入用の製剤は、活性剤が噴射剤などの担体に可溶化され
ている溶液エアロゾル、または活性剤が担体および任意選択の溶媒全体にわたって懸濁ま
たは分散されている分散エアロゾルのいずれかのエアロゾルとして調製され得る。眼内投
与の場合、活性剤および阻害剤は、滴下剤、スプレー、注射、溶液、乳剤、懸濁剤、また
は軟膏で、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。直腸投与の場合、活
性剤および阻害剤は、坐薬、かん腸剤、クリーム、フォーム、ゲル、または軟膏を用いて
、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。舌下投与の場合、活性剤およ
び阻害剤は、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、カプレットまた
はジェルカプセルで、および当業者に公知の他の経口投与方法によって送達され得る。吸
入による投与の場合、活性剤および阻害剤は、蒸気、噴霧、粉末、エアロゾル、または霧
化形態で、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。膣内投与の場合、活
性剤および阻害剤は、溶液、乳剤、懸濁剤、軟膏、ゲル、フォーム、または膣リングで、
あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。
【0099】
ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、薬物を即時放出する剤形であり得る。代
替的な実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、徐放性剤形であ
る。徐放性剤形の一実施形態において、活性剤および阻害剤は、類似の放出速度を有する
。別の実施形態において、阻害剤は、活性剤が放出される前に放出される。別の実施形態
において、阻害剤が即時放出された後、活性剤が徐放され、次に阻害剤が徐放されるよう
に、３段階の放出プロファイルが用いられる。一実施形態において、ムスカリン活性剤お
よびムスカリン阻害剤は、リポソームに入れられる。さらなる実施形態において、リポソ
ームはリン脂質を含む。さらなる実施形態において、リポソーム中のリン脂質は、ホスフ
ァチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシ
トール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（Ｐ
Ｅ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、卵ホスファチジ
ルグリセロール（ＥＰＧ）、卵ホスファチジルイノシトール（ＥＰＩ）、卵ホスファチジ
ルセリン（ＥＰＳ）、卵ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）、卵ホスファチジン
酸（ＥＰＡ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、大豆ホスファチジルグリセロール
（ＳＰＧ）、大豆ホスファチジルセリン（ＳＰＳ）、大豆ホスファチジルイノシトール（
ＳＰＩ）、大豆ホスファチジルエタノールアミン（ＳＰＥ）、大豆ホスファチジン酸（Ｓ
ＰＡ）、水素化卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン
（ＨＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスフ
ァチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミ
リストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグ
リセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＱ）、ジステア
ロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルエタノー
ルアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、
パルミトイルステアロールホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）、モノオレオイルホ
スファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）、ジラウロイルエチルホスホコリン（ＤＬＥ
Ｐ）、ジミリストイルエチルホスホコリン（ＤＭＥＰ）、ジパルミトイルエチルホスホコ
リン（ＤＰＥＰ）、ジステアロイルエチルホスホコリン（ＤＳＥＰ）、ジミリストイルホ
スファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、ジステア
ロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）、ジミリストイルホスファチジルイノシトール（Ｄ
ＭＰＩ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰＰＩ）、ジステアロイルホ
スファチジルイノシトール（ＤＳＰＩ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰ
Ｓ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジステアロイルホスファチジ
ルセリン（ＤＳＰＳ）、Ｎ－アシル化ホスホリルエタノールアミン（ＮＡＰＥ）、および
それらの組合せから選択される。
替的な実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、徐放性剤形であ
る。徐放性剤形の一実施形態において、活性剤および阻害剤は、類似の放出速度を有する
。別の実施形態において、阻害剤は、活性剤が放出される前に放出される。別の実施形態
において、阻害剤が即時放出された後、活性剤が徐放され、次に阻害剤が徐放されるよう
に、３段階の放出プロファイルが用いられる。一実施形態において、ムスカリン活性剤お
よびムスカリン阻害剤は、リポソームに入れられる。さらなる実施形態において、リポソ
ームはリン脂質を含む。さらなる実施形態において、リポソーム中のリン脂質は、ホスフ
ァチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシ
トール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（Ｐ
Ｅ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、卵ホスファチジ
ルグリセロール（ＥＰＧ）、卵ホスファチジルイノシトール（ＥＰＩ）、卵ホスファチジ
ルセリン（ＥＰＳ）、卵ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）、卵ホスファチジン
酸（ＥＰＡ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、大豆ホスファチジルグリセロール
（ＳＰＧ）、大豆ホスファチジルセリン（ＳＰＳ）、大豆ホスファチジルイノシトール（
ＳＰＩ）、大豆ホスファチジルエタノールアミン（ＳＰＥ）、大豆ホスファチジン酸（Ｓ
ＰＡ）、水素化卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン
（ＨＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスフ
ァチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミ
リストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグ
リセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＱ）、ジステア
ロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルエタノー
ルアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、
パルミトイルステアロールホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）、モノオレオイルホ
スファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）、ジラウロイルエチルホスホコリン（ＤＬＥ
Ｐ）、ジミリストイルエチルホスホコリン（ＤＭＥＰ）、ジパルミトイルエチルホスホコ
リン（ＤＰＥＰ）、ジステアロイルエチルホスホコリン（ＤＳＥＰ）、ジミリストイルホ
スファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、ジステア
ロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）、ジミリストイルホスファチジルイノシトール（Ｄ
ＭＰＩ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰＰＩ）、ジステアロイルホ
スファチジルイノシトール（ＤＳＰＩ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰ
Ｓ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジステアロイルホスファチジ
ルセリン（ＤＳＰＳ）、Ｎ－アシル化ホスホリルエタノールアミン（ＮＡＰＥ）、および
それらの組合せから選択される。
【0100】
さらなる実施形態において、徐放性製剤は半透膜を含む。ムスカリン活性剤およびムス
カリン阻害剤は、同じ製剤中の異なる膜内にあってもよい。別の実施形態において、ムス
カリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、異なる製剤または投与媒体において異なる膜内
にあり得る。さらなる実施形態において、半透膜はポリマーを含む。さらなる実施形態に
おいて、徐放性製剤は、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤を懸濁するマトリック
ス（matrix）を含む。ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、同じ薬剤内で別のマ
トリックス内にあってもよい。さらなる実施形態において、マトリックスはポリマーを含
む。さらなる実施形態において、ポリマーは水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態に
おいて、水溶性ポリマーは、オイドラギット（Eudragit）RL、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物から選択され
る。さらなる実施形態において、ポリマーは、不水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形
態において、不水溶性ポリマーは、オイドラギット（Eudragit）RS、エチルセルロース、
酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セル
ロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、
ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタ
クリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、
ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアク
リレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポ
リ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度
ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニ
ルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリウレタン、お
よびそれらの混合物から選択される。さらなる実施形態において、マトリックスは脂肪族
化合物を含む。さらなる実施形態において、脂肪族化合物は、ワックスまたはトリステア
リン酸グリセリルである。さらなる実施形態において、ポリマーは、水溶性ポリマーおよ
び不水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態において、マトリックスは、脂肪族化合物
をさらに含む。
カリン阻害剤は、同じ製剤中の異なる膜内にあってもよい。別の実施形態において、ムス
カリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、異なる製剤または投与媒体において異なる膜内
にあり得る。さらなる実施形態において、半透膜はポリマーを含む。さらなる実施形態に
おいて、徐放性製剤は、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤を懸濁するマトリック
ス（matrix）を含む。ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、同じ薬剤内で別のマ
トリックス内にあってもよい。さらなる実施形態において、マトリックスはポリマーを含
む。さらなる実施形態において、ポリマーは水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態に
おいて、水溶性ポリマーは、オイドラギット（Eudragit）RL、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物から選択され
る。さらなる実施形態において、ポリマーは、不水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形
態において、不水溶性ポリマーは、オイドラギット（Eudragit）RS、エチルセルロース、
酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セル
ロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、
ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタ
クリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、
ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアク
リレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポ
リ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度
ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニ
ルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリウレタン、お
よびそれらの混合物から選択される。さらなる実施形態において、マトリックスは脂肪族
化合物を含む。さらなる実施形態において、脂肪族化合物は、ワックスまたはトリステア
リン酸グリセリルである。さらなる実施形態において、ポリマーは、水溶性ポリマーおよ
び不水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態において、マトリックスは、脂肪族化合物
をさらに含む。
【0101】
ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、当業者に公知の徐放性製剤の他の方法を
使用する剤形であり得る（例えば、Dixit & Puthli. J. Control Release. 2:94. 2009；
Mizrahi & Domb. Recent Pat Drug Deliv Formul. 2:108. 2008; Forqueri & Singh. Rec
ent Pat Drug Deliv Formul. 3:40. 2009；Kalantzi et al. Recent Pat Drug Deliv For
mul. 3:49. 2009；Iconomopoulou et al. Recent Pat Drug Deliv Formul. 2:94. 2008;
Panos et al. Curr Drug Discov Technol. 5:333. 2008；2008. Wan et al. Nanomed. 2:
483. 2007. Wang et al. Drug Delivery:Principles & Applications. Wiley 2005）。
使用する剤形であり得る（例えば、Dixit & Puthli. J. Control Release. 2:94. 2009；
Mizrahi & Domb. Recent Pat Drug Deliv Formul. 2:108. 2008; Forqueri & Singh. Rec
ent Pat Drug Deliv Formul. 3:40. 2009；Kalantzi et al. Recent Pat Drug Deliv For
mul. 3:49. 2009；Iconomopoulou et al. Recent Pat Drug Deliv Formul. 2:94. 2008;
Panos et al. Curr Drug Discov Technol. 5:333. 2008；2008. Wan et al. Nanomed. 2:
483. 2007. Wang et al. Drug Delivery:Principles & Applications. Wiley 2005）。
【0102】
別の実施形態において、ムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤との組合せは、精神療法
および薬物の両方を含み得る１つ以上の治療法と併用される。治療剤には、抗精神病薬、
抗不安薬、抗うつ剤、鎮静剤、精神安定剤および当業者に公知の他の薬理学的介入が含ま
れるがこれらに限定されない。治療剤は、２種以上の薬物のカテゴリーに分類され得る。
例えば、ベンゾジアゼピンは、抗不安薬、鎮静剤および精神安定剤とみなすことができる
。
および薬物の両方を含み得る１つ以上の治療法と併用される。治療剤には、抗精神病薬、
抗不安薬、抗うつ剤、鎮静剤、精神安定剤および当業者に公知の他の薬理学的介入が含ま
れるがこれらに限定されない。治療剤は、２種以上の薬物のカテゴリーに分類され得る。
例えば、ベンゾジアゼピンは、抗不安薬、鎮静剤および精神安定剤とみなすことができる
。
【0103】
１種以上のムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤を含有する薬剤
本発明の一実施形態は、１種以上のムスカリン活性剤と、１種以上のムスカリン阻害剤
とを含む薬剤である。
本発明の一実施形態は、１種以上のムスカリン活性剤と、１種以上のムスカリン阻害剤
とを含む薬剤である。
【0104】
一実施形態において、薬剤において、１０マイクログラム～１０グラムの活性剤が、阻
害剤と併用される。別の実施形態において、１ミリグラム～１グラムの活性剤が、阻害剤
と併用される。別の実施形態において、１０マイクログラム～１０グラムの阻害剤が、活
性剤と併用される。別の実施形態において、１ミリグラム～１グラムの阻害剤が、活性剤
と併用される。
害剤と併用される。別の実施形態において、１ミリグラム～１グラムの活性剤が、阻害剤
と併用される。別の実施形態において、１０マイクログラム～１０グラムの阻害剤が、活
性剤と併用される。別の実施形態において、１ミリグラム～１グラムの阻害剤が、活性剤
と併用される。
【0105】
一実施形態において、薬剤は、２４時間に６回、患者に投与される。別の実施形態にお
いて、薬剤は、２４時間に５回、患者に投与される。別の実施形態において、薬剤は、２
４時間に４回、患者に投与される。別の実施形態において、薬剤は、２４時間に３回、患
者に投与される。別の実施形態において、薬剤は、２４時間に２回、患者に投与される。
別の実施形態において、薬剤は、２４時間に１回、患者に投与される。好ましい実施形態
において、薬剤は、２４時間に１～３回投与される。
いて、薬剤は、２４時間に５回、患者に投与される。別の実施形態において、薬剤は、２
４時間に４回、患者に投与される。別の実施形態において、薬剤は、２４時間に３回、患
者に投与される。別の実施形態において、薬剤は、２４時間に２回、患者に投与される。
別の実施形態において、薬剤は、２４時間に１回、患者に投与される。好ましい実施形態
において、薬剤は、２４時間に１～３回投与される。
【0106】
本発明の一実施形態において、薬剤は、上記のアルゴリズムを用いたインシリコ試験に
よって判定した際に２３０以上のθスコアを有するムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤
との組合せを含有する。本発明の別の実施形態において、薬剤は、上記のアルゴリズムを
用いたインシリコ試験によって判定した際に２００以上のθスコアを有するムスカリン活
性剤とムスカリン阻害剤との組合せを含有する。本発明の別の実施形態において、薬剤は
、上記のアルゴリズムを用いたインシリコ試験によって判定した際に１５０以上のθスコ
アを有するムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤との組合せを含有する。本発明のさらな
る実施形態において、薬剤は、上記のアルゴリズムを用いたインシリコ試験によって判定
した際に１４９以下のθスコアを有するムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤との組合せ
を含有する。さらなる実施形態において、キサノメリンが、薬剤におけるムスカリン活性
剤として用いられる。別の実施形態において、薬剤は、５ミリグラム～７００ミリグラム
のキサノメリンを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、２５ミリグラム～３０
０ミリグラムのキサノメリンを含有する。
よって判定した際に２３０以上のθスコアを有するムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤
との組合せを含有する。本発明の別の実施形態において、薬剤は、上記のアルゴリズムを
用いたインシリコ試験によって判定した際に２００以上のθスコアを有するムスカリン活
性剤とムスカリン阻害剤との組合せを含有する。本発明の別の実施形態において、薬剤は
、上記のアルゴリズムを用いたインシリコ試験によって判定した際に１５０以上のθスコ
アを有するムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤との組合せを含有する。本発明のさらな
る実施形態において、薬剤は、上記のアルゴリズムを用いたインシリコ試験によって判定
した際に１４９以下のθスコアを有するムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤との組合せ
を含有する。さらなる実施形態において、キサノメリンが、薬剤におけるムスカリン活性
剤として用いられる。別の実施形態において、薬剤は、５ミリグラム～７００ミリグラム
のキサノメリンを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、２５ミリグラム～３０
０ミリグラムのキサノメリンを含有する。
【0107】
一実施形態において、サブコメリンが、薬剤におけるムスカリン活性剤として用いられ
る。別の実施形態において、薬剤は、１０マイクログラム～５ミリグラムのサブコメリン
を含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、５０マイクログラム～４５０マイクロ
グラムのサブコメリンを含有する。
る。別の実施形態において、薬剤は、１０マイクログラム～５ミリグラムのサブコメリン
を含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、５０マイクログラム～４５０マイクロ
グラムのサブコメリンを含有する。
【0108】
一実施形態において、ミラメリンが、薬剤におけるムスカリン活性剤として用いられる
。別の実施形態において、薬剤は、０．１ミリグラム～５０ミリグラムのミラメリンを含
有する。好ましい実施形態において、薬剤は、１ミリグラム～１６ミリグラムのミラメリ
ンを含有する。
。別の実施形態において、薬剤は、０．１ミリグラム～５０ミリグラムのミラメリンを含
有する。好ましい実施形態において、薬剤は、１ミリグラム～１６ミリグラムのミラメリ
ンを含有する。
【0109】
一実施形態において、タルサクリジンが、薬剤におけるムスカリン活性剤として用いら
れる。別の実施形態において、薬剤は、１ミリグラム～１グラムのタルサクリジンを含有
する。好ましい実施形態において、薬剤は、４０ミリグラム～４８０ミリグラムのタルサ
クリジンを含有する。
れる。別の実施形態において、薬剤は、１ミリグラム～１グラムのタルサクリジンを含有
する。好ましい実施形態において、薬剤は、４０ミリグラム～４８０ミリグラムのタルサ
クリジンを含有する。
【0110】
一実施形態において、セビメリンが、薬剤におけるムスカリン活性剤として用いられる
。別の実施形態において、薬剤は、９ミリグラム～７５０ミリグラムのセビメリンを含有
する。好ましい実施形態において、薬剤は、３０ミリグラム～３６０ミリグラムのセビメ
リンを含有する。
。別の実施形態において、薬剤は、９ミリグラム～７５０ミリグラムのセビメリンを含有
する。好ましい実施形態において、薬剤は、３０ミリグラム～３６０ミリグラムのセビメ
リンを含有する。
【0111】
一実施形態において、ピロカルピンが、薬剤におけるムスカリン活性剤として用いられ
る。別の実施形態において、薬剤は、１．５ミリグラム～５００ミリグラムのピロカルピ
ンを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、１０ミリグラム～２００ミリグラム
のピロカルピンを含有する。
る。別の実施形態において、薬剤は、１．５ミリグラム～５００ミリグラムのピロカルピ
ンを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、１０ミリグラム～２００ミリグラム
のピロカルピンを含有する。
【0112】
一実施形態において、塩化トロスピウムが、薬剤におけるムスカリン阻害剤として用い
られる。別の実施形態において、薬剤は、１ミリグラム～４００ミリグラムの塩化トロス
ピウムを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、６．５ミリグラム～２００ミリ
グラムの塩化トロスピウムを含有する。
られる。別の実施形態において、薬剤は、１ミリグラム～４００ミリグラムの塩化トロス
ピウムを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、６．５ミリグラム～２００ミリ
グラムの塩化トロスピウムを含有する。
【0113】
一実施形態において、徐放出性塩化トロスピウムが、薬剤におけるムスカリン阻害剤と
して用いられる。別の実施形態において、薬剤は、１ミリグラム～４００ミリグラムの徐
放出性塩化トロスピウムを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、６．５ミリグ
ラム～２００ミリグラムの徐放出性塩化トロスピウムを含有する。
して用いられる。別の実施形態において、薬剤は、１ミリグラム～４００ミリグラムの徐
放出性塩化トロスピウムを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、６．５ミリグ
ラム～２００ミリグラムの徐放出性塩化トロスピウムを含有する。
【0114】
一実施形態において、ソリフェナシンが、薬剤におけるムスカリン阻害剤として用いら
れる。別の実施形態において、薬剤は、０．２５ミリグラム～１００ミリグラムのソリフ
ェナシンを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、１ミリグラム～３０ミリグラ
ムのソリフェナシンを含有する。
れる。別の実施形態において、薬剤は、０．２５ミリグラム～１００ミリグラムのソリフ
ェナシンを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、１ミリグラム～３０ミリグラ
ムのソリフェナシンを含有する。
【0115】
一実施形態において、トルテロジンが、薬剤におけるムスカリン阻害剤として用いられ
る。別の実施形態において、薬剤は、０．２ミリグラム～１６ミリグラムのトルテロジン
を含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、０．７ミリグラム～８ミリグラムのト
ルテロジンを含有する。
る。別の実施形態において、薬剤は、０．２ミリグラム～１６ミリグラムのトルテロジン
を含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、０．７ミリグラム～８ミリグラムのト
ルテロジンを含有する。
【0116】
一実施形態において、フェソテロジンが、薬剤におけるムスカリン阻害剤として用いら
れる。別の実施形態において、薬剤は、０．４ミリグラム～５６ミリグラムのフェソテロ
ジンを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、１ミリグラム～２８ミリグラムの
フェソテロジンを含有する。
れる。別の実施形態において、薬剤は、０．４ミリグラム～５６ミリグラムのフェソテロ
ジンを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、１ミリグラム～２８ミリグラムの
フェソテロジンを含有する。
【0117】
一実施形態において、ダリフェナシンが、薬剤におけるムスカリン阻害剤として用いら
れる。別の実施形態において、薬剤は、０．８ミリグラム～１５０ミリグラムのダリフェ
ナシンを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、２．５ミリグラム～３０ミリグ
ラムのダリフェナシンを含有する。
れる。別の実施形態において、薬剤は、０．８ミリグラム～１５０ミリグラムのダリフェ
ナシンを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、２．５ミリグラム～３０ミリグ
ラムのダリフェナシンを含有する。
【0118】
被験者が治療されている間、患者の健康は、治療期間中、所定の時間に関連する指標の
うちの１つ以上を測定することによってモニタリングされ得る。投与および製剤の組成、
量、回数を含め、治療は、このようなモニタリングの結果に応じて最適化することができ
る。患者は、同じパラメータを測定することによって改善の程度を判定するために定期的
に再評価され得る。投与される本発明の組成物の量および場合により投与の回数の調節は
、これらの再評価に基づいて行うことができる。
うちの１つ以上を測定することによってモニタリングされ得る。投与および製剤の組成、
量、回数を含め、治療は、このようなモニタリングの結果に応じて最適化することができ
る。患者は、同じパラメータを測定することによって改善の程度を判定するために定期的
に再評価され得る。投与される本発明の組成物の量および場合により投与の回数の調節は
、これらの再評価に基づいて行うことができる。
【0119】
治療は、化合物の適量未満であるより少ない用量から開始され得る。その後、用量は、
治療効果と副作用との間の最適なバランスが得られるまで少しずつ増加させることができ
る。薬物滴定のこの原則は、当業者によってよく理解される。
治療効果と副作用との間の最適なバランスが得られるまで少しずつ増加させることができ
る。薬物滴定のこの原則は、当業者によってよく理解される。
【0120】
薬剤は、１種以上の薬学的に許容可能な塩も含み得る。薬剤は、１種以上の薬学的に許
容可能な担体を含み得る。薬剤は、経口投与され得る。薬剤は、錠剤、トローチ、液剤、
乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、カプレットまたはジェルカプセルおよび当業者に公知
の他の経口投与方法を用いて経口送達され得る。また、薬剤は、非経口投与されてもよい
。他の投与経路には、局所、経皮、経鼻、直腸、眼内、舌下、吸入、および膣内が含まれ
るがこれらに限定されない。局所および経皮投与の場合、薬剤は、クリーム、ゲル、軟膏
、スプレー、懸濁剤、乳剤、フォーム、またはパッチで、あるいは当業者に公知の他の方
法によって送達され得る。経鼻投与の場合、薬剤は、スプレー、滴下剤、乳剤、フォーム
、クリーム、または軟膏あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。経鼻投
与の場合、吸入用の製剤は、活性剤が噴射剤などの担体に可溶化されている溶液エアロゾ
ル、または活性剤が担体および任意選択の溶媒全体にわたって懸濁または分散されている
分散エアロゾルのいずれかのエアロゾルとして調製され得る。直腸投与の場合、薬剤は、
坐薬、かん腸剤、クリーム、フォーム、ゲル、または軟膏を用いて、あるいは当業者に公
知の他の方法によって送達され得る。眼内投与の場合、薬剤は、滴下剤、スプレー、注射
、溶液、乳剤、懸濁剤、または軟膏で、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達さ
れ得る。舌下投与の場合、薬剤は、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプ
セル、カプレットまたはジェルカプセルで、および当業者に公知の他の経口投与方法によ
って送達され得る。吸入による投与の場合、薬剤は、蒸気、噴霧、粉末、エアロゾル、ま
たは霧化形態で、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。膣内投与の場
合、薬剤は、溶液、乳剤、懸濁剤、軟膏、ゲル、フォーム、または膣リングで、あるいは
当業者に公知の他の方法によって送達され得る。
容可能な担体を含み得る。薬剤は、経口投与され得る。薬剤は、錠剤、トローチ、液剤、
乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、カプレットまたはジェルカプセルおよび当業者に公知
の他の経口投与方法を用いて経口送達され得る。また、薬剤は、非経口投与されてもよい
。他の投与経路には、局所、経皮、経鼻、直腸、眼内、舌下、吸入、および膣内が含まれ
るがこれらに限定されない。局所および経皮投与の場合、薬剤は、クリーム、ゲル、軟膏
、スプレー、懸濁剤、乳剤、フォーム、またはパッチで、あるいは当業者に公知の他の方
法によって送達され得る。経鼻投与の場合、薬剤は、スプレー、滴下剤、乳剤、フォーム
、クリーム、または軟膏あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。経鼻投
与の場合、吸入用の製剤は、活性剤が噴射剤などの担体に可溶化されている溶液エアロゾ
ル、または活性剤が担体および任意選択の溶媒全体にわたって懸濁または分散されている
分散エアロゾルのいずれかのエアロゾルとして調製され得る。直腸投与の場合、薬剤は、
坐薬、かん腸剤、クリーム、フォーム、ゲル、または軟膏を用いて、あるいは当業者に公
知の他の方法によって送達され得る。眼内投与の場合、薬剤は、滴下剤、スプレー、注射
、溶液、乳剤、懸濁剤、または軟膏で、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達さ
れ得る。舌下投与の場合、薬剤は、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプ
セル、カプレットまたはジェルカプセルで、および当業者に公知の他の経口投与方法によ
って送達され得る。吸入による投与の場合、薬剤は、蒸気、噴霧、粉末、エアロゾル、ま
たは霧化形態で、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。膣内投与の場
合、薬剤は、溶液、乳剤、懸濁剤、軟膏、ゲル、フォーム、または膣リングで、あるいは
当業者に公知の他の方法によって送達され得る。
【0121】
薬剤は、薬物を即時放出する剤形であり得る。代替的な実施形態において、薬剤は、徐
放性剤形を有し得る。一実施形態において、薬剤は、リポソームに入れられる。さらなる
実施形態において、リポソームはリン脂質を含む。さらなる実施形態において、リポソー
ム中のリン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ
）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチ
ジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、卵ホスファチジルコリン（
ＥＰＣ）、卵ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）、卵ホスファチジルイノシトール（
ＥＰＩ）、卵ホスファチジルセリン（ＥＰＳ）、卵ホスファチジルエタノールアミン（Ｅ
ＰＥ）、卵ホスファチジン酸（ＥＰＡ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、大豆ホ
スファチジルグリセロール（ＳＰＧ）、大豆ホスファチジルセリン（ＳＰＳ）、大豆ホス
ファチジルイノシトール（ＳＰＩ）、大豆ホスファチジルエタノールアミン（ＳＰＥ）、
大豆ホスファチジン酸（ＳＰＡ）、水素化卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、水素化
大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰ
Ｃ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジル
コリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパル
ミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリ
ン（ＤＳＰＱ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイ
ルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルステアロイルホスファチ
ジルコリン（ＰＳＰＣ）、パルミトイルステアロールホスファチジルグリセロール（ＰＳ
ＰＧ）、モノオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）、ジラウロイルエ
チルホスホコリン（ＤＬＥＰ）、ジミリストイルエチルホスホコリン（ＤＭＥＰ）、ジパ
ルミトイルエチルホスホコリン（ＤＰＥＰ）、ジステアロイルエチルホスホコリン（ＤＳ
ＥＰ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジン
酸（ＤＰＰＡ）、ジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）、ジミリストイルホスフ
ァチジルイノシトール（ＤＭＰＩ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰ
ＰＩ）、ジステアロイルホスファチジルイノシトール（ＤＳＰＩ）、ジミリストイルホス
ファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジ
ステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、Ｎ－アシル化ホスホリルエタノールア
ミン（ＮＡＰＥ）、およびそれらの組合せから選択される。
放性剤形を有し得る。一実施形態において、薬剤は、リポソームに入れられる。さらなる
実施形態において、リポソームはリン脂質を含む。さらなる実施形態において、リポソー
ム中のリン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ
）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチ
ジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、卵ホスファチジルコリン（
ＥＰＣ）、卵ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）、卵ホスファチジルイノシトール（
ＥＰＩ）、卵ホスファチジルセリン（ＥＰＳ）、卵ホスファチジルエタノールアミン（Ｅ
ＰＥ）、卵ホスファチジン酸（ＥＰＡ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、大豆ホ
スファチジルグリセロール（ＳＰＧ）、大豆ホスファチジルセリン（ＳＰＳ）、大豆ホス
ファチジルイノシトール（ＳＰＩ）、大豆ホスファチジルエタノールアミン（ＳＰＥ）、
大豆ホスファチジン酸（ＳＰＡ）、水素化卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、水素化
大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰ
Ｃ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジル
コリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパル
ミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリ
ン（ＤＳＰＱ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイ
ルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルステアロイルホスファチ
ジルコリン（ＰＳＰＣ）、パルミトイルステアロールホスファチジルグリセロール（ＰＳ
ＰＧ）、モノオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）、ジラウロイルエ
チルホスホコリン（ＤＬＥＰ）、ジミリストイルエチルホスホコリン（ＤＭＥＰ）、ジパ
ルミトイルエチルホスホコリン（ＤＰＥＰ）、ジステアロイルエチルホスホコリン（ＤＳ
ＥＰ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジン
酸（ＤＰＰＡ）、ジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）、ジミリストイルホスフ
ァチジルイノシトール（ＤＭＰＩ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰ
ＰＩ）、ジステアロイルホスファチジルイノシトール（ＤＳＰＩ）、ジミリストイルホス
ファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジ
ステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、Ｎ－アシル化ホスホリルエタノールア
ミン（ＮＡＰＥ）、およびそれらの組合せから選択される。
【0122】
さらなる実施形態において、徐放性製剤は半透膜を含む。ムスカリン活性剤およびムス
カリン阻害剤は、同じ製剤中の異なる膜内にあってもよい。別の実施形態において、ムス
カリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、異なる製剤または投与媒体において異なる膜内
にあり得る。さらなる実施形態において、半透膜はポリマーを含む。さらなる実施形態に
おいて、徐放性製剤は、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤を懸濁するマトリック
スを含む。ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、同じ薬剤内で別のマトリックス
内にあってもよい。さらなる実施形態において、マトリックスはポリマーを含む。さらな
る実施形態において、ポリマーは水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態において、水
溶性ポリマーは、オイドラギット（Eudragit）RL、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物から選択される。さらな
る実施形態において、ポリマーは、不水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態において
、不水溶性ポリマーは、オイドラギット（Eudragit）RS、エチルセルロース、酢酸セルロ
ース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢
酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチ
ルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート
）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウ
リルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）
、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタ
デシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチ
レン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチ
ルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリウレタン、およびそれら
の混合物から選択される。さらなる実施形態において、マトリックスは脂肪族化合物を含
む。さらなる実施形態において、脂肪族化合物は、ワックスまたはトリステアリン酸グリ
セリルである。さらなる実施形態において、ポリマーは、水溶性ポリマーおよび不水溶性
ポリマーを含む。さらなる実施形態において、マトリックスは、脂肪族化合物をさらに含
む。
カリン阻害剤は、同じ製剤中の異なる膜内にあってもよい。別の実施形態において、ムス
カリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、異なる製剤または投与媒体において異なる膜内
にあり得る。さらなる実施形態において、半透膜はポリマーを含む。さらなる実施形態に
おいて、徐放性製剤は、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤を懸濁するマトリック
スを含む。ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、同じ薬剤内で別のマトリックス
内にあってもよい。さらなる実施形態において、マトリックスはポリマーを含む。さらな
る実施形態において、ポリマーは水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態において、水
溶性ポリマーは、オイドラギット（Eudragit）RL、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物から選択される。さらな
る実施形態において、ポリマーは、不水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態において
、不水溶性ポリマーは、オイドラギット（Eudragit）RS、エチルセルロース、酢酸セルロ
ース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢
酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチ
ルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート
）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウ
リルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）
、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタ
デシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチ
レン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチ
ルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリウレタン、およびそれら
の混合物から選択される。さらなる実施形態において、マトリックスは脂肪族化合物を含
む。さらなる実施形態において、脂肪族化合物は、ワックスまたはトリステアリン酸グリ
セリルである。さらなる実施形態において、ポリマーは、水溶性ポリマーおよび不水溶性
ポリマーを含む。さらなる実施形態において、マトリックスは、脂肪族化合物をさらに含
む。
【0123】
薬剤は、当業者に公知の徐放性製剤の他の方法を使用する剤形であり得る（例えば、Di
xit & Puthli. J. Control Release. 2:94. 2009；Mizrahi & Domb. Recent Pat Drug De
liv Formul. 2:108. 2008；Forqueri & Singh. Recent Pat Drug Deliv Formul. 3:40. 2
009；Kalantzi et al. Recent Pat Drug Deliv Formul. 3:49. 2009；Iconomopoulou et
al. Recent Pat Drug Deliv Formul. 2:94. 2008；Panos et al. Curr Drug Discov Tech
nol. 5:333. 2008；Wan et al. Nanomed. 2:483. 2007. Wang et al. Drug Delivery:Pri
nciples & Applications. Wiley 2005）。
xit & Puthli. J. Control Release. 2:94. 2009；Mizrahi & Domb. Recent Pat Drug De
liv Formul. 2:108. 2008；Forqueri & Singh. Recent Pat Drug Deliv Formul. 3:40. 2
009；Kalantzi et al. Recent Pat Drug Deliv Formul. 3:49. 2009；Iconomopoulou et
al. Recent Pat Drug Deliv Formul. 2:94. 2008；Panos et al. Curr Drug Discov Tech
nol. 5:333. 2008；Wan et al. Nanomed. 2:483. 2007. Wang et al. Drug Delivery:Pri
nciples & Applications. Wiley 2005）。
【0124】
別の実施形態において、薬剤は、精神療法および薬物の両方を含み得る１つ以上の治療
法と併用される。治療剤には、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ剤、鎮静剤、精神安定剤お
よび当業者に公知の他の薬理学的介入が含まれるがこれらに限定されない。治療剤は、２
種以上の薬物のカテゴリーに分類され得る。例えば、ベンゾジアゼピンは、抗不安薬、鎮
静剤および精神安定剤とみなすことができる。
法と併用される。治療剤には、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ剤、鎮静剤、精神安定剤お
よび当業者に公知の他の薬理学的介入が含まれるがこれらに限定されない。治療剤は、２
種以上の薬物のカテゴリーに分類され得る。例えば、ベンゾジアゼピンは、抗不安薬、鎮
静剤および精神安定剤とみなすことができる。
【0125】
本発明の新規な方法および組成物の上述した利点は、以下の非限定的な実施例によって
例示される。
例示される。
【実施例】
【0126】
実施例１
１つの実施例において、本発明は、７５ミリグラムのキサノメリンおよび２０ミリグラ
ムの塩化トロスピウムを含有する単一カプセル製剤である。カプセルは、活性化合物、媒
体、界面活性剤および調整剤で構成される充填材料を囲むゼラチンシェルからなる。媒体
は、５００～１０,０００ダルトンの範囲の分子量を有するポリエチレングリコールであ
り、充填材料の１０重量％である。界面活性剤は、ポリソルベート８０であり、充填材料
の０．１重量％に相当する。調整剤は、充填材料の０．２５重量％で存在するヒュームド
シリカである。全充填材料は、カプセルの総重量の５０％に相当し、ゼラチンシェルは、
カプセルの総重量の５０％である。
１つの実施例において、本発明は、７５ミリグラムのキサノメリンおよび２０ミリグラ
ムの塩化トロスピウムを含有する単一カプセル製剤である。カプセルは、活性化合物、媒
体、界面活性剤および調整剤で構成される充填材料を囲むゼラチンシェルからなる。媒体
は、５００～１０,０００ダルトンの範囲の分子量を有するポリエチレングリコールであ
り、充填材料の１０重量％である。界面活性剤は、ポリソルベート８０であり、充填材料
の０．１重量％に相当する。調整剤は、充填材料の０．２５重量％で存在するヒュームド
シリカである。全充填材料は、カプセルの総重量の５０％に相当し、ゼラチンシェルは、
カプセルの総重量の５０％である。
【0127】
実施例２
第２の製剤は、腸溶性材料（胃の酸性環境において比較的不溶性の材料）を含む外側の
徐放性層が追加された実施例１のカプセルである。当業者に公知の様々な腸溶性材料があ
る。この特定の製剤のために、本発明者らは、カプセルの総重量の２０％を構成し得るヒ
ドロキシエチルセルロースを使用する。
第２の製剤は、腸溶性材料（胃の酸性環境において比較的不溶性の材料）を含む外側の
徐放性層が追加された実施例１のカプセルである。当業者に公知の様々な腸溶性材料があ
る。この特定の製剤のために、本発明者らは、カプセルの総重量の２０％を構成し得るヒ
ドロキシエチルセルロースを使用する。
【0128】
実施例３
第３の実施例は、カプセルが２２５ｍｇのキサノメリンおよび６０ミリグラムの塩化ト
ロスピウムを含有する、実施例２のように調製される製剤である。
第３の実施例は、カプセルが２２５ｍｇのキサノメリンおよび６０ミリグラムの塩化ト
ロスピウムを含有する、実施例２のように調製される製剤である。
【0129】
実施例４
１つの実施例において、本発明は、７５ミリグラムのキサノメリンおよび５ミリグラム
のソリフェナシンを含有する単一カプセル製剤である。カプセルは、活性化合物、媒体、
界面活性剤および調整剤で構成される充填材料を囲むゼラチンシェルからなる。媒体は、
５００～１０,０００ダルトンの範囲の分子量を有するポリエチレングリコールであり、
充填材料の１０重量％である。界面活性剤は、ポリソルベート８０であり、充填材料の０
．１重量％に相当する。調整剤は、充填材料の０．２５重量％で存在するヒュームドシリ
カである。全充填材料は、カプセルの総重量の５０％に相当し、ゼラチンシェルは、カプ
セルの総重量の５０％である。
１つの実施例において、本発明は、７５ミリグラムのキサノメリンおよび５ミリグラム
のソリフェナシンを含有する単一カプセル製剤である。カプセルは、活性化合物、媒体、
界面活性剤および調整剤で構成される充填材料を囲むゼラチンシェルからなる。媒体は、
５００～１０,０００ダルトンの範囲の分子量を有するポリエチレングリコールであり、
充填材料の１０重量％である。界面活性剤は、ポリソルベート８０であり、充填材料の０
．１重量％に相当する。調整剤は、充填材料の０．２５重量％で存在するヒュームドシリ
カである。全充填材料は、カプセルの総重量の５０％に相当し、ゼラチンシェルは、カプ
セルの総重量の５０％である。
【0130】
実施例５
第２の製剤は、腸溶性材料（胃の酸性環境において比較的不溶性の材料）を含む外側の
徐放性層が追加された実施例４のカプセルである。当業者に公知の様々な腸溶性材料があ
る。この特定の製剤のために、本発明者らは、カプセルの総重量の２０％を構成し得るヒ
ドロキシエチルセルロースを使用する。
第２の製剤は、腸溶性材料（胃の酸性環境において比較的不溶性の材料）を含む外側の
徐放性層が追加された実施例４のカプセルである。当業者に公知の様々な腸溶性材料があ
る。この特定の製剤のために、本発明者らは、カプセルの総重量の２０％を構成し得るヒ
ドロキシエチルセルロースを使用する。
【0131】
実施例６
第３の実施例は、カプセルが２２５ｍｇのキサノメリンおよび１０ミリグラムのソリフ
ェナシンを含有する、実施例５のように調製される製剤である。
第３の実施例は、カプセルが２２５ｍｇのキサノメリンおよび１０ミリグラムのソリフ
ェナシンを含有する、実施例５のように調製される製剤である。
【0132】
引用文献
本明細書に記載される全ての刊行物および特許は、各々の個々の刊行物または特許が具
体的にかつ個別に参照により援用されているかのように、全体が参照により本明細書に援
用される。矛盾が生じた場合、本明細書に記載の定義を含めて、本出願が優先するものと
する。
本明細書に記載される全ての刊行物および特許は、各々の個々の刊行物または特許が具
体的にかつ個別に参照により援用されているかのように、全体が参照により本明細書に援
用される。矛盾が生じた場合、本明細書に記載の定義を含めて、本出願が優先するものと
する。
【0133】
均等物
本発明の特定の実施形態を説明したが、上記の明細書は例示であり、限定されるもので
はない。本発明の多くの変形は、本明細書を検討することにより当業者に明らかになるで
あろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲とともに、および本明
細書をこのような変形とともに参照することによって決定されるべきである。
本発明の特定の実施形態を説明したが、上記の明細書は例示であり、限定されるもので
はない。本発明の多くの変形は、本明細書を検討することにより当業者に明らかになるで
あろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲とともに、および本明
細書をこのような変形とともに参照することによって決定されるべきである。
【0134】
特に示されない限り、明細書および特許請求の範囲に用いられる成分の量、反応条件な
どを表す全ての数値は、いずれの場合も、「約」という用語により修飾されるものと理解
されるべきである。したがって、相反する記載がない限り、本明細書および添付の特許請
求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じ
て変化し得る近似値である。
どを表す全ての数値は、いずれの場合も、「約」という用語により修飾されるものと理解
されるべきである。したがって、相反する記載がない限り、本明細書および添付の特許請
求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じ
て変化し得る近似値である。