特許 7532367 イロペリドンの持効性投与

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-02

(45)【発行日】2024-08-13

(54)【発明の名称】イロペリドンの持効性投与

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/454 20060101AFI20240805BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20240805BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240805BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240805BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240805BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20240805BHJP

   A61P 29/02 20060101ALI20240805BHJP

【ＦＩ】

A61K31/454

A61K9/10

A61K47/10

A61K47/38

A61K47/26

A61P25/18

A61P29/02

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2021532063

(86)(22)【出願日】2019-12-04

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-26

(86)【国際出願番号】 US2019064401

(87)【国際公開番号】W WO2020117901

(87)【国際公開日】2020-06-11

【審査請求日】2022-12-05

(31)【優先権主張番号】62/774,979

(32)【優先日】2018-12-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】313006588

【氏名又は名称】バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＶＡＮＤＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ポリメロプロス、ミハエル エイチ．

【審査官】榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】特表２００５－５３３０９３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

水性媒体中に懸濁された結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤であって、
前記持効性製剤が、１２０μｍ以下のＤｖ５０により特徴付けられる結晶性イロペリドン及び水性媒体を、水性媒体溶液１ｍＬ当たり１６６．６７ｍｇ～２００ｍｇの結晶性イロペリドン濃度となるように含み、
前記持効性製剤が、注射器を用いた、５秒以内の時間にわたる筋肉内注射に用いられる、
前記注射可能な持効性製剤。

【請求項2】

前記結晶性イロペリドンの粒径が９１μｍ～１１８μｍのＤｖ５０により特徴付けられる、請求項１に記載の注射可能な持効性製剤。

【請求項3】

前記結晶性イロペリドンの粒径が９８μｍ～１０５μｍのＤｖ５０により特徴付けられる、請求項２に記載の注射可能な持効性製剤。

【請求項4】

前記水性媒体が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、マンニトール、及び水を含む、
請求項１～３のいずれか１項に記載の注射可能な持効性製剤。

【請求項5】

前記水性媒体が、水性媒体２ｍＬ当たり、４.００ｍｇの量のＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、１４．００ｍｇの量のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、９０．００ｍｇの量のマンニトール、及び総量を２ｍＬとするのに適量の水を含む、
請求項４に記載の注射可能な持効性製剤。

【請求項6】

前記結晶性イロペリドンの量が６００ｍｇであり、且つ、前記水性媒体の量が３．０ｍＬ～３．６ｍＬである、請求項１に記載の注射可能な持効性製剤。

【請求項7】

前記５秒以内の時間にわたって注射される前記持効性製剤の量が２．５ｍＬ～３．０ｍＬである、
請求項１に記載の注射可能な持効性製剤。

【請求項8】

前記注射量中に含まれている結晶性イロペリドンの用量が５００ｍｇである、
請求項７に記載の注射可能な持効性製剤。

【請求項9】

前記５秒以内の時間にわたって注射される前記持効性製剤の量が１．２５ｍＬ～１．５ｍＬである、
請求項１に記載の注射可能な持効性製剤。

【請求項10】

前記注射量中に含まれている結晶性イロペリドンの用量が２５０ｍｇである、
請求項９に記載の注射可能な持効性製剤。

【請求項11】

前記５秒以内の時間が４秒以内である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の注射可能な持効性製剤。

【請求項12】

前記４秒以内の時間が３秒以内である、請求項１１に記載の注射可能な持効性製剤。

【請求項13】

前記３秒以内の時間が２秒以内である、請求項１２に記載の注射可能な持効性製剤。

【請求項14】

前記筋肉内注射が、注射器を用いた、一定の速さで行われる１回の押し込む動きを介した投与のための注射である、
請求項１～１３のいずれか１項に記載の注射可能な持効性製剤。

【請求項15】

前記注射器が１８Ｇ（ゲージ）の針を含む、
請求項１～１４のいずれか１項に記載の注射可能な持効性製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年１２月４日に出願された米国仮特許出願第６２／７７４，９７９号の優先権を主張する。

【背景技術】

【0002】

本発明は概して、非定型抗精神病剤であるイロペリドンの調製方法及び投与方法、特に、結晶性イロペリドンの懸濁液の調製方法及び投与方法に関する。

【0003】

イロペリドン（１－［４－［３－［４－（６－フルオロ－１，２－ベンゾイソキサゾール－３－イル）－１－ピペリジニル］プロポキシ］－３－メトキシフェニル］エタノン）は、米国再発行特許第３９１９８号に記載されている非定型抗精神病剤であり、抗精神病剤及び鎮痛剤として有用であると記載されている。イロペリドンは米国において統合失調症の治療における使用について承認されている。統合失調症は、重症の長期慢性精神疾患である。通常、統合失調症の治療は、症状の抑制を効果的に維持し、再発を予防するために、抗精神病薬の持続的な長期使用を含む。患者が規定の長期薬物治療計画を遵守することは、統合失調症の治療において最も重要な課題の一つであると認識されている。

【0004】

患者の服薬順守を改善するため、イロペリドンなどの抗精神病薬の放出制御型持効性製剤の開発の努力がなされてきた。例えば、イロペリドンとポリ乳酸－グリコール酸共重合体のマイクロカプセル化持効性製剤が、米国特許第７，７６７，２３０号及び同第８，８１５，２９３号に記載されている。さらに、水性媒体中に懸濁されたイロペリドン又はイロペリドン代謝物の結晶を含み、血漿中での結晶の放出及び吸収が結晶のサイズと関連している注射可能な持効性製剤が、米国特許第８，２９３，７６５号、同第８，２２７，４８８号、及び同第８，６１４，２３２号に記載されている。

【0005】

持効性製剤の筋肉内注射に関連する課題の一つは、注射中に針が目詰まりする（clogging）ことである。そのような目詰まりは、予め混合されているか、又は予め構成されている持効性製剤と特に関連している。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本明細書に開示される発明の種々の態様は、媒体中に懸濁された結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤の調製方法及び投与方法に関する。

【0007】

第１の態様では、結晶性イロペリドンを懸濁媒体と合わせて、媒体溶液１ｍＬ当たりの結晶性イロペリドンの濃度が１６６．６７ｍｇ～２００ｍｇである懸濁液を作成することによる、結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤の調製方法が提供される。結晶性イロペリドンは、例えば、撹拌、ボルテックス、又は手動振盪（manually shaking）によって、媒体中に懸濁されてもよい。結晶が懸濁される懸濁媒体は、例えば、水溶液であってもよく、結晶性イロペリドンは、約１２０μｍ以下、約９１μｍ～約１１８μｍ、又は約９８μｍ～約１０５μｍのＤｖ５０により特徴付けられていてもよい。

【0008】

第２の態様では、媒体中に懸濁された結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤の投与方法が提供される。この方法に、注射器を用いて、注射器のプランジャーを１回、素早く押し込むことにより持効性製剤を筋肉内（ＩＭ）注射することを含む。例えば、約２．５ｍＬ～約３．０ｍＬ、又は約１．２５ｍＬ～約１．５ｍＬの懸濁液量が、約５秒以内の時間でＩＭ注射により投与される。持効性製剤はさらに、約１２０μｍ以下、約９１μｍ～約１１８μｍ、又は約９８μｍ～約１０５μｍのＤｖ５０により特徴付けられる結晶性イロペリドン及び媒体を、媒体１ｍＬ当たり約１６６．６７ｍｇ～２００ｍｇの結晶性イロペリドン濃度で含んでいてもよい。投与は、結晶の媒体中への懸濁後、２４時間未満以内又は４８時間未満以内に行われてもよい。

【0009】

第３の態様では、結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤の調製及び投与の方法が提供される。この方法によれば、約１２０μｍ以下、約９１μｍ～約１１８μｍ、又は約９８μｍ～約１０５μｍのＤｖ５０により特徴付けられる結晶性イロペリドンが、媒体溶液１ｍＬ当たり１６６．６７ｍｇ～２００ｍｇの結晶性イロペリドン濃度で懸濁媒体と合わせられる。結晶性イロペリドンは、例えば、撹拌、ボルテックス、又は手動振盪によって、媒体中に懸濁されてもよい。結晶が懸濁される懸濁媒体は、例えば、水溶液であってもよい。懸濁に続いて、持効性製剤は、注射器を用いて、注射器のプランジャーを１回、素早く押し込むことによって持効性製剤を筋肉内（ＩＭ）注射することにより投与される。例えば、約２．５ｍＬ～約３．０ｍＬの懸濁液量が、約５秒以内の時間でＩＭ注射により投与される。投与は、結晶の媒体中への懸濁後、２４時間未満以内又は４８時間未満以内に行われてもよい。

【0010】

第４の態様では、結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤が本明細書で提供され、これは、例えば、上記の第一の態様又は以下のいずれかに記載されるような、本明細書に記載されるプロセスにより調製される。

【0011】

本発明のこれらの態様及び他の態様、利点、並びに顕著な特徴は、本発明の実施形態を開示する以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明の種々の実施形態において、本明細書に記載される方法には、結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤の調製方法、これらのプロセスにより調製される生成物、及び結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤の投与方法が含まれる。本明細書に記載される方法において使用される結晶性イロペリドンは、当該技術分野において周知であるか、又は周知の方法により調製され得る。例えば、約１μｍ～約２００μｍ、約１０μｍ～約１７０μｍ、又は約１５μｍ～約７０μｍのＤ_５０を有するイロペリドン結晶を記載する米国特許第８，２９３，７６５号、同第８，２２７，４８８号、及び同第８，６１４，２３２号を参照のこと。

【0013】

懸濁のためのイロペリドン結晶は、針状形状、三方晶形状、正方晶形状、扁平桿状、立方体、平行六面体、又は板状であってもよい。結晶の粒径分布は、Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、及びＤｖ９０など、多くの手段によって特徴付けられていてもよい。この文脈において、Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、及びＤｖ９０は、当業者に理解される通常の意味を有する。すなわち、Ｄｖ５０値は、体積による中間粒子サイズ、又はその値以下に試料体積の５０％が存在する最大粒径を表す。Ｄｖ１０値は、その値以下に試料体積の１０％が存在する最大粒径を表し、Ｄｖ９０は、その値以下に試料体積の９０％が存在する最大粒径を表す。本発明の実施形態において、イロペリドン結晶は、約１２０μｍ以下、約９１μｍ～約１１８μｍ、又は約９８μｍ～約１０５μｍであってもよいＤｖ５０により特徴付けられていてもよい。Ｄｖ５０に加えて、イロペリドンの結晶は、Ｄｖ１０及びＤｚ９０、例えば、約１４μｍ～約５０μｍ又は約２２μｍ～約２９μｍのＤｖ１０、及び約１８８μｍ～約２４１μｍ又は約１７４μｍ～約１８０μｍのＤｖ９０によりさらに特徴付けられていてもよい。以下の粒子サイズは、本明細書の実施例１に記載されるような方法を用いて決定されてもよい。数量に関連して使用される「約」との修飾語句は、明言された値を含み、且つ、文脈によって左右される意味を有し、例えば、「約１８０μｍ」は、１８０μｍ±特定の数量の測定に関連する誤差の程度を含む。結晶性イロペリドンは、単一の単位用量剤形（例えば、バイアル）に含まれていてもよく、約６００ｍｇの結晶性イロペリドンを含んでいてもよい。

【0014】

ある実施形態では、筋肉内注射のための結晶性イロペリドンの適切な再構築をもたらす、上記結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤の調製方法が本明細書において提供される。本明細書において提供される調製方法によれば、結晶性イロペリドンは懸濁媒体と合わせられる。

【0015】

様々な実施形態では、懸濁媒体としては、湿潤剤、増粘剤、浸透圧性薬剤、溶媒が挙げられ、処理ガスであってもよい。具体的には、湿潤剤は、２ｍＬ当たり４.００ｍｇの量で存在していてもよいＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８であってもよく、増粘剤は、２ｍＬ当たり１４．００ｍｇの量で存在していてもよいカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウムであってもよく、浸透圧性薬剤は、２ｍＬ当たり９０．００ｍｇの量で存在していてもよいマンニトールであってもよく、溶媒は、２ｍＬまでの適量で存在していてもよい（０．２ｍＬの過充填を含まない）水であってもよく、処理ガスは、適量で存在し得る窒素であってもよい。処理ガスは、省略されてもよく、結晶性イロペリドンの懸濁に先立つ処理の間に除去されてもよい。

【0016】

結晶性イロペリドンと媒体を合わせることは、例えば、注射器によって、適当な量の媒体を１本又は複数本の媒体アンプルから吸い込むことにより達成される。例えば、６００ｍｇの結晶性イロペリドンを懸濁するために、約３．０ｍＬ～約３．６ｍＬ（例えば、３．３ｍＬ又は３．４ｍＬ）の媒体が用いられる。必要であれば、過剰な量の媒体及び空気を注射器から取り除き、注射筒を必要に応じてタッピングしてもよい。

【0017】

上記のように、結晶性イロペリドンは、容器又は机の表面に対しておよそ４５°の角度で置かれてもよいバイアル中に含まれていてもよい。結晶を流動させるため、バイアルの端は、例えば４回、表面に対してしっかりとタッピングされる。次にバイアルはおよそ３分の１回転されて、タッピングプロセスが繰り返される。回転及びタッピングプロセスは、１５～３０秒の時間で約３回～約５回、又はバイアル中の大部分の結晶が自由に流動するまで行われてもよい。

【0018】

所望の量の媒体を含む注射器を用いて結晶性イロペリドンを含むバイアル中に媒体がゆっくりと注入され、このプロセスでバイアルの全ての壁が湿る。例えば上記のように注入することにより、結晶性イロペリドンを懸濁媒体と合わせた後、結晶性イロペリドンは、例えば、結晶性イロペリドンと媒体とを含むバイアルを撹拌、ボルテックス、手動混合、又は振盪することによって、懸濁媒体中に懸濁されてもよい。撹拌、ボルテックス、手動混合、又は振盪は、約３０秒間以上（例えば、６０～９０秒）行ってもよい。目視検査により結晶性イロペリドンが完全に懸濁されていないことが示された（例えば、バイアルの底部に粉末の残渣が残っているか、又は懸濁液が均一でないように見える）場合は、撹拌、ボルテックス、手動混合、又は振盪が繰り返される。

【0019】

目視検査により結晶性イロペリドンが完全に懸濁されたことが示された場合は、懸濁液は任意に１５分間静置してもよい。１５分間の経過後、例えば、撹拌、ボルテックス、手動混合、又は振盪せずに、バイアルを１０～１５秒間、ゆっくりと上下逆さまにすることにより、懸濁液を穏やかに再分散してもよい。

【0020】

上記のように媒体中での結晶の懸濁に続いて、結晶性イロペリドン及び懸濁媒体は、結果として生じた懸濁液中に、媒体溶液１ｍＬ当たり約１６６．６７ｍｇ～約２００ｍｇの結晶性イロペリドン濃度で存在していてもよい。この濃度は、６００ｍｇの結晶性イロペリドンを３．０ｍＬ～３．６ｍＬに懸濁した結果、又はより多い若しくはより少ない用量の結晶性イロペリドンを（それぞれ）より多い若しくはより少ない媒体量中に懸濁した結果であってもよい。３．０ｍＬ～３．６ｍＬの媒体中の６００ｍｇの結晶性イロペリドンにより、調製及び投与の間、容器中（例えば、バイアル中、注射筒中、又は針中）に残存する過多量を構成した後、５００ｍｇ用量のイロペリドンに対する適切な必要量（fill）が提供される。例えば、１２５ｍｇ～５００ｍｇ、１２５～２５０ｍｇ、又は約２５０ｍｇなどの少量の所望の用量のイロペリドンについては、使用されるイロペリドンの量及び媒体の量は、本明細書に記載される割合を維持したまま、減少させてもよい。

【0021】

媒体中への結晶の懸濁に続いて、任意の１５分間の静置及びそれに続く穏やかな再分散ステップが行われたかにかかわらず、対象への投与のために懸濁液の投与量は直ちに注射器に吸い込まれてもよい。任意の１５分間の静置及び穏やかな再分散ステップを含む方法においては、懸濁液の投与量は、例えば、穏やかな再分散ステップの完了後約２０秒以内に、注射器に吸い込まれてもよい。

【0022】

注射器中に含まれる懸濁液の所望の量は、投与される正確な投与量に依存する。ある実施形態では、約２．５ｍＬ～約３．０ｍＬの懸濁液量中に含まれる、５００ｍｇの結晶性イロペリドン用量が所望される。これは、２．５ｍＬ～３．０ｍＬ（例えば、約２．８ｍＬ）の懸濁液を注射器に吸い込むこと、又は所望の量より多い量の懸濁液を注射器に吸い込み、余分な懸濁液量及び注射器内に存在する気泡を取り除くことにより達成されてもよい。他の例では、約１．２５ｍＬ～約１．５ｍＬの懸濁液量中に含まれる、２５０ｍｇの結晶性イロペリドン用量が所望される。これは、約１．２５ｍＬ～約１．５ｍＬの懸濁液を注射器に吸い込むこと、又は所望の量より多い量の懸濁液を注射器に吸い込み、余分な懸濁液量及び注射器内に存在する気泡を取り除くことにより達成されてもよい。以下で類似的に調製される他の例は、以下の表１に示される。いずれにしても、続いて、結晶性イロペリドンの完全な懸濁を確実にするために投与の前に最終的な目視検査が行われる。必要であれば、可能な限りの沈殿物を再懸濁するために、注射器を、例えば、２回、穏やかに反転させてもよい。

【0023】

【表1】

【0024】

他の実施形態では、媒体中に懸濁された結晶性イロペリドン又はその代謝物の注射可能な持効性製剤の投与方法が提供される。注射可能な持効性製剤は、例えば、本明細書に記載される方法を用いて調製されていてもよく、特に、注射可能な持効性製剤の投与のための本明細書に記載されるステップを行う前の４８時間未満以内又は２４時間未満以内に調製されていてもよい。より具体的には、注射可能な持効性製剤は、注射可能な持効性製剤の投与のための本明細書に記載されるステップを行う直前又は実質的に直前に、本明細書に記載される方法を用いて調製されていてもよい。「実質的に直前」は、例えば、投与の１分以内、５分以内、１０分以内、又は１５分以内を指し得る。

【0025】

持効性製剤の投与は、例えば、１８Ｇ×１．５インチＴＷ（薄壁）（１．２ｍｍ×４０ｍｍ）針などの注射器を用いる、深部筋肉内（例えば、臀部内）注射によるものである。注射は、約５秒以内の時間で行われる。様々な実施形態では、前記約５秒以内の時間は、約４秒以内、約３秒以内、又は約２秒以内であってもよい。

【0026】

筋肉内注射は、注射器のプランジャーロッドが１回の連続的な動きで押し下げられる、注射器を１回押し込む動きを用いて行われ、全投与量が５秒以内の時間で供給される。前記押し込む動きは実質的に一定の速さで行われる。

【0027】

５秒未満の時間で投与される懸濁液の量は、１回用量を含んでおり、約２．５ｍＬ～約３．０ｍＬ、又は約１．２５ｍＬ～約１．５ｍＬであってもよい。投与される量は、例えば、媒体中に懸濁された１２５ｍｇ～５００ｍｇ、２５０～５００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約２５０ｍｇの結晶性イロペリドンを、媒体１ｍＬ当たり約１６６．６７ｍｇ～約２００ｍｇの結晶性イロペリドン濃度で含んでいてもよい。

【0028】

さらに他の実施形態では、前述の結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤の調製方法及び投与方法は組み合わされてもよく、例えば、本明細書に記載される調製方法を行った直後に投与方法が実行される。

【0029】

さらに他の実施形態では、結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤が提供され、前記注射可能な持効性製剤は上記に記載されるプロセスにしたがって調製される。

【0030】

当業者であれば、追加の好ましい実施形態が上記の好ましい実施形態を組み合わせることにより、又は本明細書に記載される実施例を参照にして選択されてもよいことを十分理解するであろう。

【実施例】

【0031】

実施例１：結晶性イロペリドンの粒径の決定
結晶性イロペリドンの粒径は、以下の実施例にしたがって決定される。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、イギリス、マルヴァーン）レーザー光散乱粒径分析器及びＨｙｄｒｏ ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、イギリス、マルヴァーン）湿試料分散ユニットを作動させ、レーザーが暖まるまで（例えば、約３０分間）時間をとる。ＰＣを作動させ、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００ソフトウェアを開き、ソーティング結果のためのファイルを作成する。Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００のＳＧＳ ＳＯＰ ＥＱＰ－５２５－１０ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎにしたがって、機器の検証検査を実施する。結果の保存のための新しいファイルを作成し、機器はイロペリドンについてＥｘｉｓｔｉｎｇ ＳＯＰに設定される。ＳＯＰ下に列挙されるパラメーターにより、精度、すなわち、試料材料の名称「注射用イロペリドン持効性製剤」、屈折係数「１．５３」、吸収「０．１」、分散媒体「０．１％（ｗ/ｖ）試料で飽和させた０．１％ Ｔｗｅｅｎ ８０（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社、ミズーリ州、セントルイス）」、反射率「１．３３」、結果モデル「汎用」、粒子形状「不規則」、感度「標準」、ポンプ速度「２０００ＲＰＭ」、試料測定時間「１２秒（１２，０００スナップ）」、バックグラウンド測定時間「１２秒（１２，０００スナップ）」、サイズ範囲「０．０２０～２０００．０００μｍ」、ＳＯＰ当たりのアリコートが「１」、測定サイクル数「５（レポート平均）」、遮蔽限界「１０～２０％」であることが検証される。分散ユニットの排出管が廃棄タンク中にあること、及びタンクが満杯ではないことも検証され、廃棄容器は必要に応じて空にされる。ＳＯＰ ＥＱＰ－５２５Ｄ－１０の“Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ， Ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００”を用いてＱｕａｌｉｔｙ Ａｕｄｉｔ Ｓｔａｎｄａｒｄが試験され、機器の検証検査基準はＳＯＰ ＥＱＰ－５２５Ｄ－１０によって合格する。

【0032】

０．１％ Ｔｗｅｅｎ ８０（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、ミズーリ州、セントルイス）ポリソルベート８０を０．１％（ｗ/ｖ）の結晶性イロペリドンで飽和させることにより試料を調製する。約９５０ｍＬのＥ－ｐｕｒｅ水を含む１０００ｍＬのメスフラスコ中に１．０ｇのＴｗｅｅｎ ８０を秤量し、Ｔｗｅｅｎ ８０が完全に溶解するまで混合する。次に、１．０ｍｇの試料を秤量し、同じメスフラスコに添加する。メスフラスコを３０分間撹拌し、３０分間超音波処理する。混合物をＥ－ｐｕｒｅ水で容量まで希釈し、十分に混合し、真空を用いて０．２μｍフィルターを通して濾過する。２００ｍｇの試料をプラスチックの２０ｍＬ容器に移す。数滴のＤｉｓｐｅｒｓａｎｔ Ｍｅｄｉａを添加し、ボルテックスにより３０秒間混合する。約５．０ｍＬのＤｉｓｐｅｒｓａｎｔ Ｍｅｄｉａを添加し、試料スラリーをボルテックスで３０秒間混合し、１５秒間超音波処理して内容物を完全に分散させる。ＱＡＳ３００１Ｂ標準的測定の後、Ｅ－ｐｕｒｅ水でセルを３回洗浄する。セルの水気を切り、Ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ Ｍｅｄｉａを手動で満たす。撹拌速度を２５００ＲＰＭまで上昇させ、少なくとも３０秒間、媒体をセル中で循環させる。撹拌を止め、Ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ Ｍｅｄｉａを排出する。次に、セルをＤｉｓｐｅｒｓａｎｔ Ｍｅｄｉａで満たし、少なくとも３０秒間平衡化する。Ｈｙｄｒｏ ２０００ユニットに試料が導入されるとすぐに機器が測定を実行できるように、試料についてのパラメーターを用いてＳＯＰを開始する。自動モードでバックグラウンド測定を実行する。外付けの超音波処理の直後に試料スラリーをＨｙｄｒｏユニットに添加して遮蔽範囲間で遮蔽を行い、測定を開始する。各試料を（１回の調製に対して）２回測定する。

【0033】

次に、結果として得られるヒストグラムを評価する。均一性が０．９以上である場合、測定を破棄して、Ｅ－ｐｕｒｅ水でセルを３回リンスする前述のステップから開始して測定を繰り返す。必要であれば、新たな試料を調製してもよい。２回の試料測定のＤｖ５０についての結果は、２５％以上の相対的差異（％ＲＤ）で互いに異なっていてはならない。

【0034】

【数1】

【0035】

Ｄｖ５０についての結果が２５％以上異なっている場合は、同じ試料の３番目のレプリケートを測定する。どちらのレプリケートが傾向と一致していないのかを確認するため、３番目のレプリケートを（二つ一組で）最初の２つのレプリケートと比較する。同様の試験を用いて平均Ｄｖ１０値、平均Ｄｖ５０値、及び平均Ｄｖ９０値を計算する。前述の方法によれば、平均Ｄｖ１０値は１４～５０μｍであり、平均Ｄｖ５０値は９１～１１８μｍであり、平均Ｄｖ９０値は１８８～２４１μｍであることが分かる。平均値は、ｎ＝２回の試験に基づいて計算され、各試験は同一の測定からのｎ＝５回の獲得の平均（ソフトウェアにより報告される平均）である。

【0036】

実施例２：注入性試験
注入性（injectability）試験は、６００ｍｇの結晶性イロペリドンを本明細書に記載される手順にしたがって媒体中に懸濁し、注射特性を評価するために豚肉に注射することにより行われる。結果は以下の表２に示される。

【0037】

【表2-1】

【0038】

【表2-2】

【0039】

【表2-3】

【0040】

【表2-4】

【0041】

表２に記載される観察は、媒体中の結晶性イロペリドン濃度が媒体１ｍＬ当たり１６６．６７ｍｇ～２００ｍｇの結晶性イロペリドンである、本明細書に記載される調製方法により、過度の抵抗又は針の目詰まりを伴わずに投与され得る、例えば、２５０ｍｇ用量又は５００ｍｇ用量の結晶性イロペリドンの持効性製剤がもたらされることを実証する。表２のデータは、懸濁液量が５秒未満の時間で注射される投与方法により注射量の投与の成功がもたらされることをさらに実証する。さらに、前記観察は、懸濁後の静置時間が有る場合又は無い場合のいずれにおいても、媒体中に結晶性イロペリドンを懸濁するために手動振盪及びボルテックの使用を支持する。

【0042】

種々の実施形態が本明細書に記載されるが、当業者により、本発明の範囲内で、要素の種々の組み合わせ、変形、又は改善が行われてもよいことが明細書から十分に理解されるだろう。さらに、本発明の主要な範囲から逸脱することなく、本発明の開示に対して特定の状況又は材料に適合させるために多くの改変が行われ得る。したがって、本発明は開示される特定の実施形態に限定されないが、本発明は添付の特許請求の範囲の範囲内の全ての実施形態が含まれることになることが意図される。
本発明の態様は以下を含む。
＜１＞
結晶性イロペリドンを懸濁媒体と合わせることを含み、ここで、前記結晶性イロペリドンは、媒体溶液１ｍＬ当たり１６６．６７ｍｇ～２００ｍｇの結晶性イロペリドン濃度で前記懸濁媒体中に存在する、
結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤を調製する方法。
＜２＞
前記懸濁媒体と合わせる前記結晶性イロペリドンの量が約６００ｍｇである、＜１＞に記載の方法。
＜３＞
前記結晶性イロペリドンと合わせる前記懸濁媒体の量が約３．０ｍＬ～約３．６ｍＬである、＜１＞に記載の方法。
＜４＞
前記結晶性イロペリドンの粒径が約１２０μｍ以下のＤｖ５０により特徴付けられる、＜１＞に記載の方法。
＜５＞
前記結晶性イロペリドンの粒径が約９１μｍ～約１１８μｍのＤｖ５０により特徴付けられる、＜４＞に記載の方法。
＜６＞
前記結晶性イロペリドンの粒径が約９８μｍ～約１０５μｍのＤｖ５０により特徴付けられる、＜５＞に記載の方法。
＜７＞
前記懸濁媒体が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、マンニトール、及び水を含む、＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の方法。
＜８＞
前記懸濁媒体が、懸濁媒体２ｍＬ当たり、４.００ｍｇの量のＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、１４．００ｍｇの量のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、９０．００ｍｇの量のマンニトール、及び２ｍＬまでの適量の水を含む、＜７＞に記載の方法。
＜９＞
前記結晶性イロペリドンを前記懸濁媒体と合わせた後に、撹拌、ボルテックス、又は振盪により前記結晶性イロペリドンを前記懸濁媒体中に懸濁することをさらに含む、＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の方法。
＜１０＞
前記懸濁に続いて、前記懸濁液を１５分間静置することをさらに含む、＜９＞に記載の方法。
＜１１＞
前記１５分間の経過後に、前記懸濁液を穏やかに再分散することをさらに含む、＜１０＞に記載の方法。
＜１２＞
投与のために注射器中に前記懸濁液の投与量を吸い込むことをさらに含む、＜９＞に記載の方法。
＜１３＞
前記再分散から２０秒以内に注射器中に前記懸濁液の投与量を吸い込むことをさらに含む、＜１１＞に記載の方法。
＜１４＞
余分な懸濁液量及び気泡を前記注射器から除去することをさらに含み、ここで、前記除去ステップの後に投与対象の注射量が約２．５ｍＬ～約３．０ｍＬとなる、
＜１２＞又は＜１３＞に記載の方法。
＜１５＞
前記注射量中に含まれている結晶性イロペリドンの用量が約５００ｍｇである、＜１４＞に記載の方法。
＜１６＞
余分な懸濁液量及び気泡を前記注射器から除去することさらに含み、ここで、前記除去ステップの後に投与対象の注射量が約１．２５ｍＬ～約１．５ｍＬとなる、
＜１２＞又は＜１３＞に記載の方法。
＜１７＞
前記注射量中に含まれている結晶性イロペリドンの用量が約２５０ｍｇである、＜１６＞に記載の方法。
＜１８＞
媒体中に懸濁された結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤を投与する方法であって、
注射器を用いて、前記持効性製剤を約５秒以内の時間で筋肉内注射することを含む、
前記方法。
＜１９＞
前記結晶性イロペリドンの粒径が約１２０μｍ以下のＤｖ５０により特徴付けられる、＜１８＞に記載の方法。
＜２０＞
前記結晶性イロペリドンの粒径が約９１μｍ～約１１８μｍのＤｖ５０により特徴付けられる、＜１９＞に記載の方法。
＜２１＞
前記結晶性イロペリドンの粒径が約９８μｍ～約１０５μｍのＤｖ５０により特徴付けられる、＜２０＞に記載の方法。
＜２２＞
前記持効性製剤が、結晶性イロペリドン及び前記媒体を媒体溶液１ｍＬ当たり約１６６．６７ｍｇ～約２００ｍｇの結晶性イロペリドン濃度で含む、＜１８＞に記載の方法。
＜２３＞
前記５秒未満の時間で注射される前記持効性製剤の量が約２．５ｍＬ～約３．０ｍＬである、＜２２＞に記載の方法。
＜２４＞
前記結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤が、約５００ｍｇの用量の結晶性イロペリドンを含む、＜２３＞に記載の方法。
＜２５＞
前記５秒未満の時間で注射される前記持効性製剤の量が約１．２５ｍＬ～約１．５ｍＬである、＜２２＞に記載の方法。
＜２６＞
前記結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤が、約２５０ｍｇの用量の結晶性イロペリドンを含む、＜２５＞に記載の方法。
＜２７＞
前記懸濁媒体が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、マンニトール、及び水を含む、＜１８＞～＜２６＞のいずれかに記載の方法。
＜２８＞
前記懸濁媒体が、懸濁媒体２ｍＬ当たり、４.００ｍｇの量のＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、１４．００ｍｇの量のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、９０．００ｍｇの量のマンニトール、及び２ｍＬまでの適量の水を含む、＜２７＞に記載の方法。
＜２９＞
前記約５秒以内の時間が約４秒以内である、＜１８＞～＜２６＞のいずれかに記載の方法。
＜３０＞
前記約４秒以内の時間が約３秒以内である、＜２９＞に記載の方法。
＜３１＞
前記約３秒以内の時間が約２秒以内である、＜３０＞に記載の方法。
＜３２＞
注射器を用いて、前記持効性製剤を約５秒以内の時間で１回の押し込む動きを用いて筋肉内注射することをさらに含む、＜１８＞～＜２６＞のいずれかに記載の方法。
＜３３＞
前記１回の押し込む動きが一定の速さで行われる、＜３２＞に記載の方法。
＜３４＞
前記注射が前記結晶性イロペリドンの前記媒体中への懸濁後の４８時間未満以内に行われる、＜１８＞～＜２６＞のいずれかに記載の方法。
＜３５＞
前記注射が前記結晶性イロペリドンの前記媒体中への懸濁後の２４時間未満以内に行われる、＜３４＞に記載の方法。
＜３６＞
結晶性イロペリドンを水性媒体と合わせて懸濁液を形成すること、ここで、前記結晶性イロペリドン及び前記水性媒体は、水性媒体１ｍＬ当たり１６６．６７ｍｇ～２００ｍｇの結晶性イロペリドン濃度で前記懸濁液中に存在する、及び
注射器を用いて、前記懸濁液を約５秒以内の時間で筋肉内注射することを含む、
水性媒体中に懸濁された結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤を調製及び投与する方法。
＜３７＞
前記結晶性イロペリドンの粒径が約１２０μｍ以下のＤｖ５０により特徴付けられる、＜３６＞に記載の方法。
＜３８＞
前記結晶性イロペリドンの粒径が約９１μｍ～約１１８μｍのＤｖ５０により特徴付けられる、＜３７＞に記載の方法。
＜３９＞
前記結晶性イロペリドンの粒径が約９８μｍ～約１０５μｍのＤｖ５０により特徴付けられる、＜３８＞に記載の方法。
＜４０＞
前記懸濁媒体が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、マンニトール、及び水を含む、＜３６＞のいずれかに記載の方法。
＜４１＞
前記懸濁媒体が、懸濁媒体２ｍＬ当たり、４.００ｍｇの量のＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、１４．００ｍｇの量のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、９０．００ｍｇの量のマンニトール、及び２ｍＬまでの適量の水を含む、＜４０＞に記載の方法。
＜４２＞
前記結晶性イロペリドンの量が約６００ｍｇであり、且つ、前記水性媒体の量が約３．０ｍＬ～約３．６ｍＬである、＜３６＞に記載の方法。
＜４３＞
前記懸濁液の形成後、前記懸濁液の筋肉内注射の前に、前記懸濁液を１５分間静置することをさらに含む、＜３６＞～＜４２＞のいずれかに記載の方法。
＜４４＞
前記１５分間の経過後に、前記懸濁液を穏やかに再分散することをさらに含む、＜４３＞に記載の方法。
＜４５＞
投与のために注射器中に前記懸濁液の投与量を吸い込むことをさらに含む、＜３６＞～＜４２＞のいずれかに記載の方法。
＜４６＞
余分な懸濁液量及び気泡を前記注射器から除去することをさらに含む、＜３６＞～＜４２＞のいずれかに記載の方法。
＜４７＞
前記５秒未満の時間で注射される前記持効性製剤の量が約２．５ｍＬ～約３．０ｍＬである、＜４６＞に記載の方法。
＜４８＞
前記注射量中に含まれている結晶性イロペリドンの用量が約５００ｍｇである、＜４８＞に記載の方法。
＜４９＞
前記５秒未満の時間で注射される前記持効性製剤の量が約１．２５ｍＬ～約１．５ｍＬである、＜４６＞に記載の方法。
＜５０＞
前記注射量中に含まれている結晶性イロペリドンの用量が約２５０ｍｇである、＜４９＞に記載の方法。
＜５１＞
前記約５秒以内の時間が約４秒以内である、＜３６＞～＜４２＞のいずれかに記載の方法。
＜５２＞
前記約４秒以内の時間が約３秒以内である、＜５１＞に記載の方法。
＜５３＞
前記約３秒以内の時間が約２秒以内である、＜５２＞に記載の方法。
＜５４＞
前記持効性製剤を約５秒以内の時間で１回の押し込む動きを用いて筋肉内注射することをさらに含む、＜３６＞～＜４２＞のいずれかに記載の方法。
＜５５＞
前記１回の押し込む動きが一定の速さで行われる、＜５４＞に記載の方法。
＜５６＞
前記筋肉内注射するステップが前記結晶性イロペリドンを前記水性媒体と合わせるステップ後の４８時間未満以内に行われる、＜３６＞～＜４２＞のいずれかに記載の方法。
＜５７＞
前記筋肉内注射するステップが前記結晶性イロペリドンを前記水性媒体と合わせるステップ後の２４時間未満以内に行われる、＜５６＞に記載の方法。
＜５８＞
＜１＞～＜６＞のいずれかの方法により調製された結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤。
＜５９＞
＜１５＞のいずれかの方法により調製された結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤。
＜６０＞
＜１７＞のいずれかの方法により調製された結晶性イロペリドンの注射可能な持効性製剤。