特許 7532420 ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-02

(45)【発行日】2024-08-13

(54)【発明の名称】４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240805BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240805BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240805BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20240805BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 144

A61K31/506

A61P1/16

A61P31/20

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2021571985

(86)(22)【出願日】2020-06-04

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-04

(86)【国際出願番号】 EP2020065424

(87)【国際公開番号】W WO2020245246

(87)【国際公開日】2020-12-10

【審査請求日】2023-03-10

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/090358

(32)【優先日】2019-06-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100188374

【弁理士】

【氏名又は名称】一宮 維幸

(72)【発明者】

【氏名】フィッシュロック，ダニエル・ビンセント

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ジアンシュウ

(72)【発明者】

【氏名】スパー，ポール

(72)【発明者】

【氏名】ヴィッシック，ゲオルク

(72)【発明者】

【氏名】シュウ，ジーシアーン

(72)【発明者】

【氏名】ジャーン，フグイ

【審査官】藤代 亮

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０２０／１２５７２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／０７６３１０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１７／１４０７５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１８－５０８５５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５０７１８６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｐ １／１６

Ａ６１Ｐ ３１／２０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ^２はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；
ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはジアステレオマーを調製するための方法であって、
以下の工程：
工程ａ）化合物（ＩＩＩ）

【化2】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）の形成、
工程ｂ）化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＶ）

【化3】

の付加反応を介した尿素（Ｖ）

【化4】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）の形成、
工程ｃ）尿素（Ｖ）の環化反応を介した式（ＶＩ）

【化5】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）のヒダントインの形成、
工程ｄ）式（ＶＩ）の化合物の選択的還元を介した式（ＶＩＩＩ）

【化6】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）の尿素の形成、
工程ｅ）および工程ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の加水分解を介した式（ＩＸ）

【化7】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）の化合物の形成、
工程ｇ）式（ＩＸ）の化合物の脱保護による式（Ｘ）

【化8】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）の化合物の形成、
工程ｈ）酸（ＸＶ）の存在下での化合物（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の反応を介した式（ＸＩＶ）の化合物の形成

【化9】

（式中、Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ^２はＣ_１－６アルキルである）
工程ｉ）式（ＸＶＩ）

【化10】

（式中、Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ^２はＣ_１－６アルキルである）
の化合物の形成、
工程ｊ）式（ＸＶＩＩ）

【化11】

（式中、Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ^２はＣ_１－６アルキルであり；Ｘはハロゲンであり、好ましくは塩素である）
の化合物の形成、
工程ｋ）式（ＸＶＩＩＩ）

【化12】

（式中、Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ^２はＣ_１－６アルキルである）
の化合物の形成、
工程ｌ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の臭素化反応を介した式（ＸＩＸ）

【化13】

（式中、Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ^２はＣ_１－６アルキルである）
の化合物の形成、
工程ｍ）式（ＸＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との置換反応を介した式（Ｉ）

【化14】

（式中、Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ^２はＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）
の化合物の形成
の１つ以上を含む、方法。

【請求項2】

Ｒ^１がクロロフルオロフェニル、メチルクロロフェニルもしくはフルオロメチルフェニルであり；Ｒ^２がメチルもしくはエチルであり；Ｒ^３がジメチルエチルであり；またはその薬学的に許容され得る塩もしくはジアステレオマーである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

【化15】

、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはジアステレオマーの合成のための請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

式（Ｘ）の化合物

【化16】

（式中、
Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；
ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）、
またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを調製するための方法であって、
以下の工程：
工程ａ）化合物（ＩＩＩ）

【化17】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）
の形成、
工程ｂ）化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＶ）

【化18】

の付加反応を介した尿素（Ｖ）

【化19】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）
の形成、
工程ｃ）尿素（Ｖ）の環化反応を介した式（ＶＩ）

【化20】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）
のヒダントインの形成、
工程ｄ）式（ＶＩ）の化合物の選択的還元を介した式（ＶＩＩＩ）

【化21】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）
の尿素の形成、
工程ｅ）および工程ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の加水分解を介した式（ＩＸ）

【化22】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）
の化合物の形成、
工程ｇ）式（ＩＸ）の化合物の脱保護による式（Ｘ）

【化23】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）
の化合物の形成
の１つ以上を含む、方法。

【請求項5】

Ｒ^３がジメチルエチルである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

化合物（Ｘ）が、その薬学的に許容され得る塩またはジアステレオマーの形態である、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

工程ａ）における化合物（ＩＩＩ）の形成が、試薬を含む溶媒中、塩基の存在下で行われ、前記溶媒が、２－ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＥＡ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、トルエンおよびアニソールから選択されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＯｔＰｅｎｔ、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）から選択される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記試薬が、ＣＤＩ、ホスゲン、ジホスゲン、ジスクシンイミジルカーボネートおよびトリホスゲンから選択される、請求項７または８に記載の方法。

【請求項10】

工程ｃ）における式（ＶＩ）のヒダントインの形成が、有機溶媒中、酸の存在下で行われ、前記溶媒が、２－ＭｅＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＥＡ、トルエン、ＤＣＭ、アニソールおよびＤＭＦから選択されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記酸が、三フッ化ホウ素エーテラート、リン酸、硫酸、クロロスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＡｌＣｌ_３、ＴｉＣｌ_４、ＳｎＣｌ_４、ＺｒＣｌ_４、ＴＭＳＯＴｆ、塩化ピバロイル、クロロギ酸イソブチルおよび塩化オキサリルから選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

工程ｄ）における式（ＶＩＩＩ）の尿素の形成が、触媒ルイス酸および還元剤の存在下で行われ、前記触媒ルイス酸が、ＩｎＣｌ_３、ＹＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２、ＴＭＳＣｌ、ＴｉＣｌ_４、ＺｒＣｌ_４、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３・ＴＨＦおよびＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏから選択されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記還元剤が、水素化リチウムアルミニウム、ジヒドロ－ビス－（２－メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム、ボランジメチルスルフィド、フェニルシラン、ボラン、ボランジメチルスルフィド錯体およびボランテトラヒドロフラン錯体から選択される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

式（ＩＸ）の化合物が、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＴＢＭＥ、トルエン、アニソール、イソプロパノール、メタノールおよびエタノールならびにそれらの水との混合物から選択される溶媒の存在下で合成されることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

工程ｇ）における式（Ｘ）の化合物の形成が、溶媒中、ＨＣｌの存在下で行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記溶媒が、ＤＣＭ、トルエン、ジオキサン、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＩＰＡ、１－プロパノール、アセトン、ＭＩＢＫおよびＭＩＢＫとアセトンとの混合溶媒から選択される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

工程ｈ）における式（ＸＶ）の酸が、（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェート、（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェート、（Ｒ）－（－）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェート、（Ｒ）－（－）－ＶＡＰＯＬハイドロジェンホスフェート、（＋）－ＣＳＡ、および（Ｓ）－（＋）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェート、（Ｒ）－（－）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

工程ｈ）における式（ＸＶ）の酸が、（Ｒ）－（－）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェートであることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉａ）の化合物：

【化1】

、特に式（Ｉ）：

【化2】

（式中、
Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ^２はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は-Ｃ_ｘＨ_２ｘ-であり；
ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはジアステレオマーを調製するための代替方法であって、Ｂ型肝炎感染またはＢ型肝炎感染によって引き起こされる疾患に関連する患者におけるウイルス性疾患の予防および処置に有用である、方法に関する。

【背景技術】

【0002】

式（Ｉ）の化合物を合成するためのアプローチは、特許国際公開第２０１５／１３２２７６号に開示されている。しかしながら、合成アプローチは、とりわけ、（ｉ）全体的に低い収率、（ｉｉ）高価な出発物質、（ｉｉｉ）キラル中間体および最終生成物の面倒な立体化学的分離および精製、ならびに（ｉｖ）Ｓｗｅｒｎ酸化工程のロバスト性の欠如を含むいくつかの理由のために、商業的プロセスに適していない。

【0003】

技術的規模で適用することもでき、より高い生成物収率および立体化学的純度を可能にするより効率的な合成アプローチが国際公開第２０１７／１４０７５０号に開示された。

【0004】

本発明はここで、プロセス全体の工程数をさらに低減し、廃棄物の発生を実質的に低減し、したがって前述の方法と比較して全体的なコストの面でより好ましい工業規模で適切な式（Ｉａ）の化合物、特に式（Ｉ）の化合物を調製するための、さらに改変された合成アプローチを開示する。

【0005】

本発明の第１の態様は、式（Ｘ）：

【化3】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを調製するための新規方法に関する。

【0006】

本発明の第２の態様は、式（ＸＶＩＩＩ）：

【化4】

（式中、Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ^２はＣ_１－６アルキルである）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを調製するための新規方法に関する。

【0007】

式（Ｘ）および（ＸＩＸ）の化合物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の薬学的に活性な化合物の合成および製造における重要な中間体である。

【0008】

本発明の第３の態様は、式の化合物式（Ｉａ）の化合物：

【化5】

、特に式（Ｉ）：

【化6】

（式中、
Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ^２はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は-Ｃ_ｘＨ_２ｘ-であり；
ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはジアステレオマーを調製するための新規方法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0009】

定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～５個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。特に「Ｃ_１－６アルキル」基は、メチルまたはエチルである。

【0010】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を意味する。

【0011】

「ジアステレオマー」という用語は、キラリティーの中心が２つ以上あり、かつそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を表す。

【0012】

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適切な非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される通常の酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの、ならびにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものなどが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムヒドロキシド、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドに由来するものが含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を改善するために、医薬系化学者に周知の技法である。これは例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００、４、４２７～４３５；またはＡｎｓｅｌ，Ｈ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」第６版（１９９５）１９６頁および１４５６～１４５７頁に記載されている。

【0013】

略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＰＩ 医薬品有効成分
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
（Ｒ）ＢＮＰ酸 （Ｒ）－（－）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェート
ＣＰＭＥ シクロペンチルメチルエーテル
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ｅｑ 当量
ＧＡＢＡ γ－アミノ酪酸
ＩＰＡ イソプロパノール
ＩＰＡｃ イソプロピルアセテート
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ 酢酸エチル
ＭＥＫ ２－ブタノン
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＭＩＢＫ メチルイソブチルケトン
ＭＳＡ メタンスルホン酸
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＰ ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン
ｖ／ｖ 体積比
Ｖ６５ ２，２’－アゾビス－（２，４－ジメチルバレロニトリル）
ｗｔ％ 重量パーセント

【0014】

本発明は、スキーム１に概説される式（Ｘ）の化合物ならびにスキーム２に概説される式（ＸＶＩＩＩ）および（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。

【0015】

【化7】

【0016】

【化8】

式中、Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ^２はＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７であり；酸（ＸＶ）は、（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェート、（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェート、（Ｒ）－（－）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェート、（Ｒ）－（－）－ＶＡＰＯＬハイドロジェンホスフェート、（＋）－ＣＳＡ、または（Ｓ）－（＋）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェート、（Ｒ）－（－）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェートである。好ましくは、工程ｈ）において触媒として機能する式（ＸＶ）の酸は、（Ｒ）－（－）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェートである。

【0017】

合成は、次の工程の１つ以上を含む：
工程ａ）化合物（ＩＩＩ）：

【化9】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）の形成、
工程ｂ）化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＶ）

【化10】

の付加反応を介した尿素（Ｖ）

【化11】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）の形成、
工程ｃ）尿素（Ｖ）の環化反応を介した式（ＶＩ）

【化12】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）のヒダントインの形成、
工程ｄ）式（ＶＩ）の化合物の選択的還元を介した式（ＶＩＩＩ）

【化13】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７であり；ＲはＣ_１－６アルキルである）の尿素の形成、
工程ｅ）および工程ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の加水分解を介した式（ＩＸ）

【化14】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７であり；ＲはＣ_１－６アルキルである）の化合物の形成、
工程ｇ）式（ＩＸ）の化合物の脱保護による式（Ｘ）

【化15】

（式中、Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）の化合物の形成、
工程ｈ）酸（ＸＶ）の存在下での化合物（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）

【化16】

の反応を介した式（ＸＩＶ）
（式中、Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ^２はＣ_１－６アルキルである）の化合物の形成、
工程ｉ）式（ＸＶＩ）

【化17】

（式中、Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ^２はＣ_１－６アルキルである）の化合物の形成、
工程ｊ）式（ＸＶＩＩ）

【化18】

（式中、Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ^２はＣ_１－６アルキルであり；Ｘはハロゲンであり、好ましくは塩素である）の化合物の形成、
工程ｋ）式（ＸＶＩＩＩ）

【化19】

（式中、Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ^２はＣ_１－６アルキルである）の化合物の形成、
工程ｌ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の臭素化反応を介した式（ＸＩＸ）

【化20】

（式中、Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ^２はＣ_１－６アルキルである）の化合物の形成、
工程ｍ）式（ＸＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との置換反応を介した式（Ｉ）

【化21】

（式中、Ｒ^１は、フェニルであり、それは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ^２はＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^３は－Ｃ_ｘＨ_２ｘ－であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である）の化合物の形成。

【0018】

方法工程の本発明の詳細な説明は以下の通りである：

【0019】

工程ａ）化合物（ＩＩＩ）の形成
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）および適切な試薬、好ましくは１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）から、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で形成される。変換は、原則として冷却条件下で行われる。

【0020】

適切な溶媒は、２－ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＥＡ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、トルエンおよびアニソールから選択され、特に適切な溶媒はアニソールである。

【0021】

適切な塩基は、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＯｔＰｅｎｔ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）から選択される。好ましくは、適切な塩基はＴＥＡである。反応の速度は、－２０℃と４０℃の間、特に０℃と５℃の間の温度で制御される。

【0022】

適切な試薬は、ＣＤＩ、ホスゲン、ジホスゲン、ジスクシンイミジルカーボネートおよびトリホスゲンから選択され、好ましくは試薬はＣＤＩである。ＣＤＩの量は式（ＩＩ）の化合物の１．０～２．０当量であり、特に１．１～１．５当量である。

【0023】

国際公開第２０１７／１４０７５０号は、イソシアネート中間体の形成においてホスゲン試薬を使用する化合物Ｘを製造するための代替合成経路を開示している。ホスゲン試薬は、ホスゲン、ジホスゲンおよびトリホスゲンから選択される。これらのホスゲン試薬はすべて非常に毒性が高いことが当技術分野で周知である。本発明による合成プロセスは、いかなるホスゲン試薬も回避し、代わりに、工程ａ）においては例えばＣＤＩを使用する。

【0024】

工程ｂ）化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＶ）の付加反応を介した尿素（Ｖ）の形成
尿素（Ｖ）は、適切な有機溶媒中で合成される。変換は、原則として穏やかな加熱条件下で行われる。

【0025】

縮合反応は、２－ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＥＡ、ＤＭＦ、アニソール、トルエンおよびＤＣＭから選択される適切な有機溶媒中で行われる。特に溶媒はアニソールである。

【0026】

反応は、０℃と８０℃の間、特に０℃と６０℃の間、より詳細には３０℃と５０℃の間の温度で行われる。

【0027】

本合成では、

【化22】

が、前述の合成（国際公開第２０１７／１４０７５０号）での

【化23】

に代わり、工程ｂ）で使用される。ナトリウム化合物は、前述の合成で使用されるメトキシ化合物よりも大幅に安価である。遊離ＮＨが存在するため、遊離酸からエステルを製造することはより面倒である（数工程を必要とする）。したがって、ナトリウム塩はとても大幅に安価である。

【0028】

工程ｃ）尿素（Ｖ）の環化反応を介した式（ＶＩ）のヒダントインの形成
式（ＶＩ）の化合物は、適切な有機溶媒中、適切な酸の存在下で尿素（Ｖ）の環化を介して合成される。変換は、原則として冷却条件下で行われる。

【0029】

適切な溶媒は、２－ＭｅＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＥＡ、トルエン、ＤＣＭ、アニソールおよびＤＭＦから選択される。好ましくは、溶媒はアニソールである。

【0030】

適切な酸性脱水剤は、三フッ化ホウ素エーテラート、リン酸、硫酸、クロロスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＡｌＣｌ_３、ＴｉＣｌ_４、ＳｎＣｌ_４、ＺｒＣｌ_４、ＴＭＳＯＴｆ、塩化ピバロイル、クロロギ酸イソブチルおよび塩化オキサリルから選択される。好ましくは、酸性脱水剤は塩化オキサリルである。反応は、－２０℃と２０℃の間、特に－５℃と５℃の間の温度で行われる。

【0031】

工程ｄ）式（ＶＩ）の化合物の選択的還元を介した式（ＶＩＩＩ）の尿素の形成
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、適切な触媒ルイス酸および適切な還元剤の存在下で合成される。変換は、冷却条件下で行われる。

【0032】

適切な溶媒は、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦおよびシクロペンチルメチルエーテルから選択され、特に溶媒は、ＴＨＦまたは２－ＭｅＴＨＦまたはアニソールである。

【0033】

適切な還元剤は、水素化リチウムアルミニウム、ジヒドロ－ビス－（２－メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム、ボランジメチルスルフィド、フェニルシラン、ボラン、ボランジメチルスルフィド錯体およびボランテトラヒドロフラン錯体から選択され、特に還元試薬はボランテトラヒドロフラン錯体である。ボランテトラヒドロフラン錯体の量は式（ＶＩ）の化合物の１．６～５．０当量であり、特に１．６～２．０当量である。

【0034】

触媒ルイス酸は、ＩｎＣｌ_３、ＹＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２、ＴＭＳＣｌ、ＴｉＣｌ_４、ＺｒＣｌ_４、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３・ＴＨＦおよびＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏから選択され、特にルイス酸はＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏである。ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏの量は式（ＶＩ）の化合物の０．０５～１．１当量であり、特に０．２当量である。

【0035】

反応は、－４０と４０℃の間、特に１０℃と１５℃の間の反応温度で行われる。

【0036】

通常４～５当量のボランテトラヒドロフラン錯体は、１００％の変換をもたらし得るが、他のカルボニル基よりも低い還元選択性を被る。触媒量のＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏを用いると、選択性が改善されるだけでなく、ボランテトラヒドロフラン錯体の量が４～５当量から１．６～２．０当量に減少する。

【0037】

工程ｅ）および工程ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の加水分解を介した式（ＩＸ）の化合物の形成
式（ＩＸ）の化合物は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下、続くワークアップ手順で合成される。

【0038】

適切な溶媒は、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＴＢＭＥ、トルエン、アニソール、イソプロパノール、メタノールおよびエタノールならびにそれらの水との混合物から選択される。特に、溶媒は水とアニソールとの混合物である。

【0039】

加水分解に適した塩基は、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＯＨ、ＮａＯＴＭＳ、ＫＯＴＭＳ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される。特に塩基は水性ＮａＯＨである。

【0040】

反応は、０℃と７０℃の間、特に４０℃と６０℃の間の温度で行われる。

【0041】

式（ＩＸ）の化合物は、相分離、酸性化および得られた遊離酸の単離を含むワークアップ手順を通じて単離される。

【0042】

本発明の一実施形態では、工程ａ）～ｆ）は、いわゆるワンポット合成として単一の反応容器内で実施される。これにより、工程ａ）～ｆ）に関連して形成される中間体のいくつかの精製手順が回避され、それによって化学廃棄物が最小限に抑えられ、時間が節約され、エネルギー消費および装置の使用の削減などの化学プロセスの他の側面が単純化される。

【0043】

工程ｇ）式（ＩＸ）の化合物の脱保護による式（Ｘ）の化合物の形成
式（Ｘ）の化合物は、適切な溶媒中、適切な酸の存在下で合成される。

【0044】

適切な溶媒は、ＤＣＭ、トルエン、ジオキサン、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＩＰＡ、１－プロパノール、アセトン、ＭＩＢＫおよびＭＩＢＫとアセトンとの混合溶媒から選択される。特に溶媒はＭＩＢＫである。

【0045】

適切な酸は、ＴＦＡ、リン酸、ＭＳＡ、硫酸、ＨＢｒおよびＨＣｌから選択される。特に、酸はＴＦＡまたはＨＣｌであり、より詳細には、酸はＨＣｌである。

【0046】

ガス放出を制御することができる間、反応温度を０℃と６０℃の間、特に２０℃と３０℃の間に維持しながら、酸の添加速度を制御する。

【0047】

酸の量は式（ＩＸ）の化合物の３～１０当量であり、特に３～４当量である。

【0048】

適切な時間、通常０．５～２時間後、ＨＰＬＣによりモニタリングしながら、反応を完了させる。式（Ｘ）の化合物を反応混合物から固体として単離する。式（Ｘ）の化合物は反応混合物中に沈殿し、濾過、続いて反応が行われた溶媒を使用した１回以上の洗浄工程によって分離される。

【0049】

本発明の一態様は、少なくとも１つの工程ａ）～ｇ）を含む式（Ｘ）の化合物を製造するための合成プロセスに関する。

【0050】

工程ｈ）酸（ＸＶ）の存在下での化合物（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の反応を介した式（ＸＩＶ）の化合物の形成
式（ＸＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中、適切な触媒の存在下で合成される。変換は、原則としてディーンスターク水除去条件下（減圧）で行われる。

【0051】

適切な溶媒は、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ、２，２，２－トリフルオロエタノール、ベンゼン、キシレン、アニソール、クロロベンゼンおよびトルエンから選択され、特に溶媒はトルエンである。

【0052】

エナンチオ選択的なビギネリ反応に使用される適切な有機酸触媒は、（Ｓ）－（＋）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェン－ホスフェート、（Ｒ）－（－）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェン－ホスフェート、Ｄ－（＋）－ＤＴＴＡ、Ｌ－ＤＴＴＡ、Ｌ－酒石酸、Ｄ－ＤＢＴＡ、（＋）－ＣＳＡ、（Ｓ）－（＋）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェートおよび（Ｒ）－（－）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェート、（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェート、（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェート、（Ｒ）－（－）－ＶＡＰＯＬハイドロジェンホスフェートから選択され、特に有機酸は（Ｒ）－（－）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェートである。

【0053】

国際公開第２０１７／１４０７５０号は、式（ＸＶＩ）の化合物のエナンチオマー塩の形成および再結晶化において、好ましくは（Ｓ）－（＋）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェートまたは（Ｒ）－（－）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェートのいずれかが使用される、化合物（ＸＩＸ）を製造するための代替合成経路を開示している。本発明の一実施形態では、（Ｓ）－（＋）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェン－ホスフェートまたは（Ｒ）－（－）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェン－ホスフェート、好ましくは（Ｒ）－（－）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェン－ホスフェートのいずれかが工程ｈ）で使用され、式（ＸＩＶ）の化合物がエナンチオ特異的に形成される。等モル量の（Ｓ）－（＋）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェン－ホスフェートまたは（Ｒ）－（－）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェン－ホスフェートのいずれかが必要である国際公開第２０１７／１４０７５０号の教示とは対照的に、本発明によるプロセス工程ｈ）で必要とされる対応する１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェートの量は、ちょうど０．０１等モルである。したがって、本発明による合成経路を用いると、当技術分野で前述した方法を超えるプロセス廃棄物およびコストの大幅な削減が可能である。

【0054】

工程ｉ）式（ＸＶＩ）の化合物の形成
式（ＸＶＩ）の化合物は、適切な溶媒中、適切な試薬を使用して、適切な触媒の存在下、適切なｐＨで合成される。

【0055】

適切な溶媒は、水とメタノール、エタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、トルエン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＥｔＯＡｃまたはジメチルカーボネートのいずれか２種との混合物から選択され、特に溶媒は水、エタノールおよびＡＣＮの混合物である。

【0056】

反応に使用される適切な試薬は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ギ酸、酢酸から選択され、特に触媒は炭酸水素ナトリウムである。

【0057】

この反応に適したｐＨは５と１２の間であり、特にｐＨは７と１０の間である。

【0058】

反応に使用される適切な試薬は、ｍＣＰＢＡ、ｔＢｕＯＯＨ、尿素過酸化水素錯体、ジベンゾイルペルオキシド、オキソン、および過酸化水素の水溶液から選択され、特に試薬は過酸化水素の水溶液である。

【0059】

工程ｊ）式（ＸＶＩＩ）の化合物の形成
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、適切な試薬を使用して合成される。

【0060】

適切な溶媒は、トルエン、キシレネス、クロロベンゼン、ヘプタン、ＡＣＮ、ジクロロメタンから選択され、特に溶媒はトルエンである。

【0061】

適切な試薬は、塩化オキサリル、ＰＣｌ_５、ＰＯＣｌ_３、ＳＯＣｌ_２およびＭｓＣｌから選択され、特に試薬はＰＯＣｌ_３である。

【0062】

工程ｋ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の形成
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、適切な触媒および適切な試薬を使用して合成され、適切な塩として、好ましくはＨＢｒ塩として単離される。

【0063】

適切な触媒は、Ｘａｎｔｐｈｏｓまたはｄｐｐｆのいずれかとパラジウム（ＩＩ）塩との錯体から選択され、特に触媒はＸａｎｔｐｈｏｓＰｄＣｌ_２である。

【0064】

適切な試薬は、ブロモ（チアゾール－２－イル）マグネシウム、チアゾール－２－イルボロン酸およびブロモ（チアゾール－２－イル）亜鉛から選択され、特に試薬はブロモ（チアゾール－２－イル）亜鉛である。

【0065】

適切な溶媒は、トルエン、キシレネス、クロロベンゼン、ＴＨＦ、２－メチルテトラヒドロフラン、ＡＣＮ、ジクロロメタンから選択され、特に溶媒はトルエンである。

【0066】

工程ｌ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の臭素化反応を介した式（ＸＩＸ）の化合物の形成
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、適切な有機溶媒中、適切な臭素化試薬の存在下、適切な添加剤とともに、または添加剤なしで合成される。変換は、原則として加熱条件下で行われる。

【0067】

適切な臭素化試薬は、ＮＢＳ、臭素、ピリジントリブロミドおよび１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインから選択され、特に臭素化試薬はＮＢＳである。臭素化反応は、０℃と８０℃の間、特に３５℃と４０℃の間の温度で行われる。

【0068】

反応は、通常、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、ＡＣＮ、酢酸、フルオロベンゼン、クロロベンゼンおよびＤＣＭから選択される有機溶媒中で行われ、特に有機溶媒はＤＣＭである。

【0069】

本発明の別の態様は、少なくとも１つの工程ｈ）～ｌ）を含む式（ＸＩＸ）の化合物を製造するための合成プロセスに関する。

【0070】

国際公開第２０１７／１４０７５０号は、化合物（ＸＩＸ）を製造するための代替合成経路を開示している。しかしながら、本発明による合成プロセスは、国際公開第２０１７／１４０７５０号に開示されている方法よりも（ｉ）５０％超の廃棄物削減、（ｉｉ）２０％超の低コスト、および（ｉｉｉ）３工程以上短い大幅に短縮された方法を提供すると推定される。

【0071】

工程ｍ）式（ＸＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との置換反応を介した式（Ｉ）の化合物の形成
式（Ｉ）の化合物は、適切な有機溶媒中、適切な塩基の存在下で合成される。

【0072】

適切な塩基は、ＴＭＰ、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン、ＤＢＵ、ＮＭＭ、２，６－ルチジン、１－メチルイミダゾール、１，２－ジメチルイミダゾール、テトラメチルピペリジン－４－オール、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３およびトリス（２－ヒドロキシエチル）アミンから選択され；特に、塩基はＴＭＰまたはトリス（２－ヒドロキシエチル）アミンであり；より詳細には、塩基はトリス（２－ヒドロキシエチル）アミンである。

【0073】

塩基の適切なｐＫａおよび求核性は、この工程における収率および不純物形成に直接関係する。ＴＭＰとトリス（２－ヒドロキシエチル）アミンの両方が、高い選択性で良好な収率をもたらすことができたが、ＴＭＰを塩基として使用する場合、ヒドラジン関連不純物が最終ＡＰＩに導入される可能性がある。

【0074】

適切な有機溶媒は、ＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＭＴＢＥ、フルオロベンゼン、クロロベンゼンおよびＤＣＭから選択され、特に有機溶媒はＤＣＭである。

【0075】

置換反応は、原則として０℃と４０℃の間の温度で、特に１０℃と２５℃の間の温度で行われる。

【0076】

ＡＰＩの純度を確保するためには、酸－塩基ワークアップおよび再結晶化を通じた効率的な精製手順が必要である。

【0077】

式（Ｉ）の化合物の精製手順は以下を含む：１）適切な溶媒中、適切な酸および適切な塩基を用いた酸－塩基ワークアップ；および２）適切な有機溶媒中、適切なシードの有無にかかわらず実施される再結晶化。

【0078】

式（Ｉ）の化合物の精製のための酸－塩基ワークアップに使用される酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＭＳＡ、トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸から選択され、特に酸はＨ_３ＰＯ_４である。水性Ｈ_３ＰＯ_４の濃度は、１５重量％～６０重量％から選択され、特に水性Ｈ_３ＰＯ_４の濃度は３５重量％～４０重量％である。Ｈ_３ＰＯ_４の量は、ＡＰＩの最大回収率および最少の不純物を得るために不可欠であり、慎重に設計される。

【0079】

式（Ｉ）の化合物の精製のための酸－塩基ワークアップに使用される塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３およびＮａ_２ＣＯ_３から選択され、特に塩基はＮａＯＨである。

【0080】

式（Ｉ）の化合物の精製のための酸－塩基ワークアップにおいて不純物を抽出するために使用される適切な有機溶媒は、ＭＴＢＥ、ＥＡ、ＩＰＡｃ、酢酸ブチル、トルエンおよびＤＣＭから選択され；特に有機溶媒はＥＡまたはＤＣＭであり；より詳細には、溶媒はＤＣＭである。

【0081】

式（Ｉ）の化合物の再結晶化に適した溶媒は、ＩＰＡ、エタノール、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、酢酸ブチル、トルエン、ＭＩＢＫ、アセトンと水の混合溶媒、ＩＰＡと水の混合溶媒、およびエタノールと水の混合溶媒から選択され、特に溶媒はエタノールと水との混合溶媒である。シーズ量は、０．１～５重量％の式（Ｉ）の化合物であり、特にシーズ量は１重量％である。

【実施例】

【0082】

実施例１
Ｃ１５０５０７９４－Ｇの調製（実施例１）：

【化24】

表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：

【化25】

【0083】

Ｃ１５０５０７９４－Ｇの製造を２バッチで実施した。Ｃ１５０５０７９４－Ｇ１７６０１については、１２４３．４ｋｇのＣ１５０５０７９４－Ｇのアニソール溶液を、１１８．３５ｋｇのＣ１５０５０７９４－ＳＭ６および９０．０ｋｇのＣ１５０５０７９４－ＳＭ５から、９２．８％の純度、１２．６％のアッセイ、９６．６％ ｅ．ｅ．、収率８７％で得た。Ｃ１５０５０７９４－Ｇ１７６０２については、１２１４．６ｋｇのＣ１５０５０７９４－Ｇのアニソール溶液を、１１７．３５ｋｇのＣ１５０５０７９４－ＳＭ６および８８．９ｋｇのＣ１５０５０７９４－ＳＭ５から、９３．３％の純度、１２．２％のアッセイ、９７．５％ ｅ．ｅ．、収率８３％で得た。詳細を以下の表に要約する。
Ｃ１５０５０７９４－Ｇ１７６０１の調製のための原料

【表1】

Ｃ１５０５０７９４－Ｇ１７６０２の調製のための原料

【表2】

Ｃ１５０５０７９４－Ｇの調製のためのプラント結果

【表3】

Ｃ１５０５０７９４－Ｇ１７６０１～Ｇ１７６０２の調製用装置

【表4】

Ｃ１５０５０７９４－Ｇの詳細な方法の説明

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【0084】

Ｃ１５０５０７９４－Ｇ（実施例１）：
ＭＳ計算値Ｃ１８ Ｈ２９ Ｎ３ Ｏ６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：４０６．２、実測値：４０６．４、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２３－４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｄｔ、Ｊ＝３．８、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１－２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５５－１．４２（ｍ、９Ｈ）、１．３７－１．２３（ｍ、６Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）

【0085】

実施例２
Ｃ１５０５０７９４－Ｋの調製（実施例２）：

【化26】

表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：

【化27】

【0086】

Ｃ１５０５０７９４－Ｋの製造を２バッチで実施した。Ｃ１５０５０７９４－Ｋ１７６０１については、５６．７５ｋｇ（純度：１００．０％、アッセイ：１００．０％、ｅ．ｅ．％：９９．２％）および３６．７０ｋｇ（純度：１００．０％、アッセイ：９９．５％、ｅ．ｅ．％：９９．１％）のＣ１５０５０７９４－Ｋを、１２３９．０ｋｇのＣ１５０５０７９４－Ｇのアニソール溶液（アッセイ：１２．６０％）から収率６７％で得た。Ｃ１５０５０７９４－Ｋ１７６０２については、５４．４５ｋｇ（純度：１００．０％、アッセイ：９８．６％、ｅ．ｅ．％：９９．４％）および５０．０５ｋｇ（純度：１００．０％、アッセイ：９９．６％、ｅ．ｅ．％：９９．４％）のＣ１５０５０７９４－Ｋを、１２１４．６ｋｇのＣ１５０５０７９４－Ｇのアニソール溶液（アッセイ：１２．２０％）から収率７８％で得た。詳細を以下の表に要約する。
Ｃ１５０５０７９４－Ｋ１７６０１の調製のための原料

【表6】

Ｃ１５０５０７９４－Ｋ１７６０２の調製のための原料

【表7】

Ｃ１５０５０７９４－Ｋの調製のためのプラント結果

【表8】

Ｃ１５０５０７９４－Ｋ１７６０１～Ｋ１７６０２の調製用装置

【表9】

Ｃ１５０５０７９４－Ｋの詳細な方法の説明

【表10-1】

【表10-2】

【表10-3】

【表10-4】

【表10-5】

【0087】

Ｃ１５０５０７９４－Ｋ（実施例２）：
ＨＲＭＳ計算値Ｃ１６ Ｈ２７ Ｎ３ Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．１９５１、実測値：３４１．１９７６、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ３．９０－４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．７０－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５３－３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４６－３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２９－３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６－２．９２（ｍ、３Ｈ）、１．４０－１．５０（ｍ、９Ｈ）、１．１５－１．３０（ｍ、６Ｈ）

【0088】

実施例３
Ｃ１５０５０７９４－ＳＭ２の調製（実施例３）：

【化28】

表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：

【化29】

【0089】

Ｃ１５０５０７９４－ＳＭ２の製造を１バッチで実施した。Ｃ１５０５０７９４－ＳＭ２ １７６０１については、１５７．２５ｋｇのＣ１５０５０７９４－ＳＭ２を１９７．２０ｋｇのＣ１５０５０７９４－Ｋから、９９．９％の純度、９２．１％のアッセイ、９９．３％ ｅ．ｅ．、収率９０％で得た。詳細を以下の表に要約する。
Ｃ１５０５０７９４－ＳＭ２ １７６０１の調製のための原料

【表11】

Ｃ１５０５０７９４－ＳＭ２ １７６０１の調製のためのプラント結果

【表12】

Ｃ１５０５０７９４－ＳＭ２ １７６０１の調製用装置

【表13】

Ｃ１５０５０７９４－ＳＭ２ １７６０１の詳細な方法の説明

【表14-1】

【表14-2】

【0090】

Ｃ１５０５０７９４－ＳＭ２（実施例３）：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１０－１２．５９（ｍ、１Ｈ）、９．３２－９．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８５－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７５－３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６８－３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４１－３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２３－３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１５－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１３－３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１３－３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．００－３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６９－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値Ｃ１１ Ｈ１９ Ｎ３ Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．１４２６、実測値：２４１．１４２９

【0091】

実施例４
エチル４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－６－メチル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートの調製（実施例４）：

【化30】

表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：

【化31】

【0092】

ディーンスターク水除去用に構成された反応器中で、チオ尿素（１２．７３ｇ、１６７．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）、３－フルオロ－２－メチル－ベンズアルデヒド（２２．０ｇ、１５９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびアセト酢酸エチル（２４．８７ｇ、１９１．１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（Ｒ）－（－）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェン－ホスフェート（１．３８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、０．０１当量）およびトルエン（７６．１ｇ）から懸濁液を調製した。この混合物を減圧下、８０℃のジャケット温度で撹拌して、１５～１８時間にわたって反応中に生成した水の穏やかな還流およびディーンスターク除去を達成した。反応が完了したら、懸濁液を１５℃に冷却し、少なくとも２時間撹拌した。結晶をフィルタにかけ、予冷したトルエン（２６ｇ）で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させた。単離収率は、９５％の光学純度で４０．６ｇ（８２％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．３０（ｍ、１Ｈ）、９．５６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ＨＲＭＳ計算値Ｃ１５ Ｈ１７ Ｎ２ Ｏ２ Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．０９９５、実測値：３０８．１００２

【0093】

実施例５
エチル（４Ｓ）－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－６－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリミジン－５－カルボキシレートの調製（実施例５）：

【化32】

表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：

【化33】

【0094】

アセトニトリル（５９．９ｇ）、エタノール（５８．９５ｇ）、重炭酸ナトリウム（３２．７９ｇ、３８９．１ｍｍｏｌ、４当量）および水（３９０ｇ）に懸濁したエチル（４Ｓ）－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－６－メチル－２－チオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリミジン－５－カルボキシレート（３０ｇ、９７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で３０分間撹拌した。懸濁液を５～１０℃に冷却し、過酸化水素（ｈｙｄｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）（水中３重量％の溶液、７５．６４ｇ、７７８ｍｍｏｌ、８当量）を４時間にわたって添加した。この添加速度で最小の発泡が観察された。得られた懸濁液を、５～１０℃で１５～１８時間撹拌した。反応が完了したら、水（１５０ｇ）を添加し、懸濁液を２５℃に加温し、さらに５時間撹拌した。結晶をフィルタにかけ、９：１ ｖ／ｖの水／アセトニトリル（合計１２０ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させた。単離収率は、約９２％のアッセイで２５．８ｇ（９０．８％）であった。出発物質で観察されたキラル純度は保存されていた。

【0095】

この材料を再結晶化するために、粗固体（２５．８ｇ）をＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、ポリッシュ濾過し、次いで、減圧下（ジャケット温度３０℃）で約３００ｍＬに部分的に濃縮した。ｎ－ヘプタン（６００ｍＬ）を３０分間かけて添加し、得られた白色懸濁液を１０～１５℃（内部温度）に冷却し、フィルタにかけ、乾燥させた。全収量は、約１００％のアッセイで２１．４ｇ（７５．３％）でであった。キラル純度は変化しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９８－７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値Ｃ１５ Ｈ１７ Ｎ２ Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９．１２９６、実測値：２９３．１３０１

【0096】

実施例６
エチル（４Ｓ）－２－クロロ－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートの調製（実施例６）：

【化34】

表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：

【化35】

【0097】

エチル（４Ｓ）－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－６－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリミジン－５－カルボキシレート（２０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ、１．０当量、アッセイ最小９２％）をトルエン（４３．２ｇ）および塩化ホスホリル（３４．４７ｇ、２０５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）に懸濁した。追加のトルエン（８．７ｇ）を使用して添加漏斗をすすいだ。白色懸濁液を１００℃（内部温度）に加熱し、約１５分後に黄色溶液が得られ、最終的に赤色溶液になった。反応物を２４時間撹拌し、次いで、トルエン（５１．９ｇ）で希釈し、０℃に冷却した。この溶液を、トルエン（５１．９ｇ）およびＫ_２ＨＰＯ_４（５％ ｗ／ｗの水溶液、６０．０ｇ）の激しく撹拌している混合物を含む第２の容器に０℃で６０分間にわたって投入した。クエンチ容器を１５℃（内部温度）未満に維持し、ＫＯＨ（４８％ ｗ／ｗの水溶液、２３０．３ｇ）の可変速度共投入によってｐＨを７．０～８．５の範囲に維持した。ＫＯＨ溶液の添加速度を反応混合物の投入の後も継続して、ｐＨ範囲を維持した（終端ｐＨは約７．８であった）。得られた二相混合物を２３℃（ジャケット温度）に加温し、１時間撹拌した。下部の水層を除去し、有機層をＫ_２ＨＰＯ_４（５％ ｗ／ｗの水溶液、合計２００ｇ）で２回洗浄した。有機溶液をポリッシュ濾過し、フィルタをトルエン（１７．３ｇ）ですすいだ。トルエン溶液を２５℃（ジャケット温度）を維持しながら減圧下で蒸留し、無水になるまで新鮮なトルエンと置換し、２００ｍＬの最終体積とした。トルエン中、０．３４Ｍのエチル（４Ｓ）－２－クロロ－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート溶液を直接使用した（アッセイのために補正せず）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８１－１０．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１６－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４－２．３８（ｍ、６Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値Ｃ１５ Ｈ１６ Ｃｌ Ｆ Ｎ２ Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．０８９８、実測値：３１０．０８８４

【0098】

実施例７
ＴＨＦ中のブロモ（チアゾール－２－イル）亜鉛溶液の調製（実施例７）：

【化36】

表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：

【化37】

【0099】

不活性雰囲気下で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を含む反応器に亜鉛（２１．９ｇ、３３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、添加ポートを追加のＴＨＦ（５０ｍＬ）ですすいだ。２３℃（内部温度）で激しく撹拌しながら、ＴＭＳＣｌ（１．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を約２５分間にわたってゆっくり添加し、添加ラインをＴＨＦ（１０ｍＬ）ですすいだ。激しい撹拌を３０分間継続し、次いで、２－ブロモチアゾール（５０ｇ、３０４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を２時間にわたって添加し、添加ラインをＴＨＦ（１０ｍＬ）ですすいだ。撹拌を継続し、反応を、２－ブロモチアゾール出発物質の完全な消費についてＧＣ分析によってモニターした。必要に応じて、反応物を加熱還流して、変換を完了させた。ＴＨＦ中のブロモ（チアゾール－２－イル）亜鉛の溶液は、周囲温度で不活性雰囲気下でフィルタにかけ、残留亜鉛を除去するか、または濾過せずに直接使用することができる。ＴＨＦの添加によって体積を調整して３０５ｍＬの最終体積とし、不活性雰囲気下で保存した場合に室温で安定な１Ｍのストック溶液を得た。

【0100】

実施例８
エチル（４Ｓ）－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－６－メチル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートハイドロブロミドの調製（実施例８）：

【化38】

表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：

【化39】

【0101】

不活性雰囲気下の反応器に、エチル（４Ｓ）－２－クロロ－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２１．２６ｇ、６８．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（０．３６Ｍ溶液、総体積２００ｍＬ）中溶液、次いで、ＴＨＦ（６．８ｍＬ、０．１当量）中の一部のブロモ（チアゾール－２－イル）亜鉛の１Ｍ溶液を加え、次いで、触媒ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（１．０３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を固体として添加し、添加ポートをＴＨＦ（８．９ｇ）ですすいだ。得られた赤色溶液を７０℃（内部温度）に加熱した。ＴＨＦ（１３０ｍＬ、１．９当量）中のブロモ（チアゾール－２－イル）亜鉛１Ｍ溶液の残りの部分を注入ポンプを介して２時間にわたって添加し、添加ラインをＴＨＦ（８．９ｇ）ですすいだ。反応物をさらに１時間撹拌し、その時点で、反応は典型的には完了していた。反応物を２３℃（ジャケット温度）に冷却することによって迅速にワークアップし、次いで、クエン酸水溶液（１００ｇの水に溶解した１３．１４ｇのクエン酸）で洗浄し、続いて水（合計２００ｍＬ）で２回洗浄した。有機溶液を６０ｍＬの体積に減圧下で部分的に濃縮し、次いで、アセトニトリル（１５７．２ｇ）を添加し、反応混合物を再び６０ｍＬに濃縮した。アセトニトリル（１２５．８ｇ）を添加し、得られた混合物をポリッシュ濾過した。濾過したアセトニトリル溶液を６５℃に加温し、次いで、水性ＨＢｒ（水中１１．５３ｇの４８％ ｗ／ｗの溶液、６８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。水を減圧下（７５～８５℃のジャケット温度）での蒸留によって除去し、アセトニトリルで溶媒を置換した。反応物を最小体積（約４０ｍＬ）に濃縮し、次いで、トルエン（１００ｍＬ）を２０分間にわたって添加した（ジャケット温度８５℃）。得られたスラリーを１時間撹拌し、次いで、３時間にわたって０℃に冷却し、１時間撹拌し、オフホワイトから茶色の固体を濾過によって単離した。固体を５：１のトルエン：アセトニトリル（全体積４０ｍＬ）の３つの部分で洗浄し、次いで、減圧下、５０℃で乾燥させて、１８．７８ｇ（２工程で収率６７．７％）の表題化合物を得た。（注：エチル（４Ｓ）－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－６－メチル－２－チオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリミジン－５－カルボキシレート出発物質の９２％アッセイに対して補正した収率）１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１８－１２．２５（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１８－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０８－７．１５（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８５－４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値Ｃ１８ Ｈ１８ Ｆ Ｎ３ Ｏ２ Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．１１７７、実測値：３６０．１１８１

【0102】

実施例９
３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｓ）－５－エトキシカルボニル－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸の調製（実施例９）：

【化40】

表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：

【化41】

工程１）エチル（４Ｓ）－６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（化合物１０－ｂ）の調製：

【0103】

メカニカルスターラー、温度計および窒素バブラーを備えた１０Ｌフラスコに、工程１）のエチル（４Ｓ）－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－６－メチル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（７０６ｍｍｏｌ、化合物１０－ａ））のＤＣＭ（４．０Ｌ）溶液を加えた。３２^℃～３７^℃に加熱した反応混合物に、温度を３５^℃～４０^℃で維持しながら、ＮＢＳ（１２５．６ｇ、７０６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。０．５時間後、さらなるバッチのＮＢＳ（１２．６ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを変換率が９５％超になるまでＨＰＬＣで慎重にモニターした。得られた化合物１０－ｂの溶液を１０～２０^℃に冷却し、次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｅ＝４３６．１／４３８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２）３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｓ）－５－エトキシカルボニル－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸の調製（実施例９）：

【0104】

メカニカルスターラー、温度計および窒素バブラーを備えた１０Ｌフラスコに、最後の工程からのエチル（４Ｓ）－６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートのＤＣＭ溶液を加えた。１０～２０℃に冷却した反応混合物に、３－［（８ａＳ）－３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸塩酸塩（１９３ｇ、６３５ｍｍｏｌ、純度：９１．６ｗｔ％、実施例３）を添加し、続いてＤＣＭ（３５０ｍＬ）中のトリエタノールアミン（３２９ｇ、２．３３モル）を２５℃未満で小分けにして添加した。反応混合物を２０℃～３０℃で１６時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物に水（１．２５Ｌ）を添加し、水層をＨ_３ＰＯ_４（８５ｗｔ％）を使用してｐＨ＝３～４に調整した。相分離後、有機相を酸性水（１．２５Ｌ、ｐＨ＝２～３のＨ_３ＰＯ_４溶液）で洗浄した。相分離後、有機相をＨ_３ＰＯ_４水溶液（３５ｗｔ％、１９８０ｇ）で１回、Ｈ_３ＰＯ_４水溶液（３５ｗｔ％、９９０ｇ）で１回抽出した。合わせた水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。０^℃～１０^℃に冷却した水層に、ＤＣＭ（２．０Ｌ）を添加した。次いで、水層をＮａＯＨ水溶液（５０ｗｔ％、７７０ｇ）でｐＨ＝３～４に調整した。相分離後、有機相を水（１．５Ｌ）で洗浄し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）（２５ｇ）を通してフィルタにかけ、次いで、真空中で約５００ｍＬに濃縮した。残渣をエタノール（５００ｍＬ）で希釈し、真空中で約５００ｍＬに濃縮し、この方法をもう一度繰り返した。次いで、残渣をエタノール（１７００ｍＬ）で再び希釈し、すべての固体が溶解するまで７０～８０℃に加熱した。内部温度を６０℃と７８℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して水（２．２０Ｌ）を前の溶液に添加した。次いで、反応混合物を２時間にわたって５５℃に冷却し、５０℃～５５℃で１時間維持し、次いで、３時間にわたって２５℃に冷却し、２５℃でさらに１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、エタノール／水（ｖ／ｖ＝１／１、２５０ｇ）で洗浄した。ウェットケーキを真空オーブン（４５℃～５５℃／窒素ブリードを伴うおよそ０．１ＭＰａ）で３５時間乾燥させて、生成物実施例９（２６０．０ｇ、純度：９９．１％、キラル純度：９９．８％、収率：６１．５％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ^６）δ １２．３５（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０１－７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、３．８７－４．００（ｍ、４Ｈ）、３．６２－３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３－３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７７－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０３－１．０８（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ＝５９９．６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0105】

実施例１０
工程ｌ）の酸－塩基ワークアップにおけるＨ_３ＰＯ_４濃度および当量スクリーニング
工程ｌ）の酸－塩基ワークアップにおけるＨ_３ＰＯ_４の量は、ＡＰＩの最大回収率および最少の不純物を得るために不可欠であり、慎重に設計される。実施例９の工程２）におけるＨ_３ＰＯ_４の濃度および当量を表１に従ってスクリーニングした。主な不純物は、以下に示す不純物２であった。

【化42】

【0106】

最初のＨ_３ＰＯ_４溶液の洗浄（ｐＨ＝３～４およびｐＨ＝２～３）後、有機層中の純度は生成物／不純物２（Ｒｔ_{（不純物）}＝１９．４分）＝７１．９／１．３８（ピーク面積％）であり、様々なＨ_３ＰＯ_４濃度および当量を用いたさらなる抽出の選択した例を試験し、表１に示した。

【表15】

【0107】

上記の研究を、表２に示す以下のＨＰＬＣパラメータで試験した。

【表16】

【0108】

表１に示される結果によれば、工程ｍ）の酸－塩基ワークアップにおけるＨ_３ＰＯ_４の量は、ＡＰＩの回収および不純物の量に直接関係している。したがって、Ｈ_３ＰＯ_４の特定の濃度は、３５重量％～４０重量％および１０～１５当量の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物であった。