特許 7532465 注意欠陥障害及び２２ｑ症候群の治療のための非選択的代謝型グルタメート受容体アクチベーター

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-02

(45)【発行日】2024-08-13

(54)【発明の名称】注意欠陥障害及び２２ｑ症候群の治療のための非選択的代謝型グルタメート受容体アクチベーター

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/454 20060101AFI20240805BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20240805BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240805BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240805BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240805BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20240805BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20240805BHJP

【ＦＩ】

A61K31/454

A61P25/14

A61K45/00

A61P43/00 121

A61P25/00

A61P25/20

A61P25/22

【請求項の数】 41

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022155714

(22)【出願日】2022-09-29

(62)【分割の表示】P 2018512234の分割

【原出願日】2016-09-07

(65)【公開番号】P2023011558

(43)【公開日】2023-01-24

【審査請求日】2022-10-31

(31)【優先権主張番号】62/215,628

(32)【優先日】2015-09-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/215,633

(32)【優先日】2015-09-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/215,636

(32)【優先日】2015-09-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/215,673

(32)【優先日】2015-09-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】301040958

【氏名又は名称】ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィア

【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＣＨＩＬＤＲＥＮ’Ｓ ＨＯＳＰＩＴＡＬ ＯＦ ＰＨＩＬＡＤＥＬＰＨＩＡ

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】ハゥコーナルソン， ホーコン

(72)【発明者】

【氏名】カオ， チャーリー

【審査官】濱田 光浩

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１３－５３５９８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１２／０１４９６７７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】Am. J. Psychiatry, (2014), Vol. 171, p. 627-639

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／４５４

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｐ ２５／１４

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２５／２０

Ａ６１Ｐ ２５／２２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療有効量のファソラセタムを含む、対象における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療するための医薬であって、前記ファソラセタムが、対象に投与され、それによりＡＤＨＤが治療され、
対象は、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子における、少なくとも１の以下の遺伝子変化：
（ａ）少なくとも１のＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子におけるコピー数多様性（ＣＮＶ）であって、Ｔｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、図１に記載のＴｉｅｒ１遺伝子である、ＣＮＶ、
（ｂ）少なくとも１のＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子におけるＣＮＶであって、Ｔｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、図２に記載のＴｉｅｒ２遺伝子である、ＣＮＶ、及び
（ｃ）少なくとも１のＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子におけるＣＮＶであって、Ｔｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、図３に記載のＴｉｅｒ３遺伝子である、ＣＮＶ、
を有する、医薬。

【請求項2】

ファソラセタムを含む、対象におけるＡＤＨＤを治療するための医薬であって、
ファソラセタムは、ＡＤＨＤを有する対象に、少なくとも１臨床試験の対象の大部分において少なくとも４週間の治療後に１若しくは２の臨床的総合印象－改善（ＣＧＩ－Ｉ）スコア及び／又は少なくとも４週間の治療後にＡＤＨＤ評価尺度スコアの少なくとも２５％、例えば、少なくとも３０％、少なくとも３５％若しくは少なくとも４０％の改善をもたらすのに有効な量で、投与され、
対象は、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子における、少なくとも１の以下の遺伝子変化：
（ａ）少なくとも１のＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子におけるコピー数多様性（ＣＮＶ）であって、Ｔｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、図１に記載のＴｉｅｒ１遺伝子である、ＣＮＶ、
（ｂ）少なくとも１のＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子におけるＣＮＶであって、Ｔｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、図２に記載のＴｉｅｒ２遺伝子である、ＣＮＶ、及び
（ｃ）少なくとも１のＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子におけるＣＮＶであって、Ｔｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、図３に記載のＴｉｅｒ３遺伝子である、ＣＮＶ、
を有する、医薬。

【請求項3】

前記ＣＮＶが、欠失又は重複である、請求項１又は２に記載の医薬。

【請求項4】

前記対象が、少なくとも２のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子における遺伝子変化を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項5】

前記対象が、小児又は青年対象、例えば、年齢が、５歳から１７歳の間、８歳から１７歳の間、５歳から１２歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１２歳の間又は１２歳から１７歳の間の対象である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項6】

前記対象が成人である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項7】

ファソラセタムは、ファソラセタム一水和物である、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項8】

前記ファソラセタムが、以下の
（ｉ）刺激薬、例えば、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、若しくはリスデキサンフェタミン；
（ｉｉ）非刺激薬、例えば、アトモキセチン、クロニジン、若しくはグアンファシン；
（ｉｉｉ）抗うつ薬、例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、ブプロピオン、ミルタザピン、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、セルトラリン、パロキセチン、三環式抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤、若しくはモノアミンオキシダーゼ阻害剤；
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、バルビツレート類、プレガバリン、若しくはベンゾジアゼピン類（クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム、ロプラゾラム若しくはミダゾラムを含む）；
（ｖ）抗精神病薬、例えば、アリピプラゾール若しくはリスペリドン；及び
（ｖｉ）ベータ遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、ネビボロール、メトプロロール、カルテロール、ペンブトロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メチプラノロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、若しくはチモロール
の少なくとも１と組み合わせて投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項9】

前記ファソラセタムが、非薬物療法、例えば、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、及び／又は脳深部刺激と組み合わせて投与される、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項10】

前記対象が、ＡＤＨＤに加えて、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、２２ｑ欠失／重複症候群、不安障害、気分障害、恐怖症、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害、又は運動障害のうちの少なくとも１を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項11】

前記対象が、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、２２ｑ欠失／重複症候群、不安障害、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、気分障害、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害、又は運動障害のうちの少なくとも１を有しない、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項12】

前記対象が、ＯＤＤ、２２ｑ欠失／重複症候群、不安障害、気分障害、恐怖症、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害、及び運動障害のいずれも有しない、請求項１１に記載の医薬。

【請求項13】

前記対象が、ＯＤＤを有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項14】

対象におけるＯＤＤを、例えば、怒り及び易怒性、口論及び反抗的態度、並びに／又は執念深さの症状を低減させることにより治療する、請求項１３に記載の医薬。

【請求項15】

前記遺伝子変化が、前記対象から得られた試料中の核酸を少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化について分析することを含むプロセスにより検出される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項16】

前記プロセスが、前記核酸を少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、又は全てのＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶについて分析することを含む、請求項１５に記載の医薬。

【請求項17】

前記プロセスが、前記核酸を少なくとも５、１０、２０、３０、５０、１００、１５０、１７５、又は全てのＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶについて分析することを含む、請求項１５又は１６に記載の医薬。

【請求項18】

前記プロセスが、前記核酸を少なくとも５、１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、又は全てのＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶについて分析することを含む、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項19】

前記プロセスが、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを評価しない、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項20】

前記対象が、Ｔｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子におけるＣＮＶを有するが、Ｔｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子におけるＣＮＶを有しない、請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項21】

前記対象においてＡＤＨＤを治療することが、前記対象における少なくとも１のＡＤＨＤ症状、例えば、不注意、多動性又は衝動性を低減させることを含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項22】

前記対象が、前記ファソラセタムでの少なくとも１、２、３又は４週間の治療後に症状における以下の変化：
ａ．前記対象が怒り制御困難の症状を有し、該怒り制御症状が低減される；
ｂ．前記対象が破壊行動の症状を有し、該破壊行動症状が低減される；
ｃ．前記対象のＣＧＩ－Ｉが少なくとも１又は少なくとも２低下される；
ｄ．１、２、３又は４週間の治療後の前記対象のＣＧＩ－Ｉスコアが１又は２である；
ｅ．１、２、３又は４週間の治療後の前記対象のＣＧＩ－Ｓスコアが１である；
ｆ．前記対象のＡＤＨＤ評価尺度スコアが、少なくとも２５％、例えば、少なくとも３０％、少なくとも３５％又は少なくとも４０％低下される；
ｇ．前記対象が不注意の症状を有し、該不注意症状が低減される；
ｈ．前記対象が多動性の症状を有し、該多動性症状が低減される；
ｉ．前記対象が衝動性の症状を有し、該衝動性症状が低減される；
ｊ．前記対象が、ＯＤＤの症状、例えば、怒り及び易怒性、口論及び反抗的態度、及び／又は執念深さを有し、該ＯＤＤ症状が低減される；
ｋ．前記対象が素行障害の症状を有し、該素行障害症状が低減される；
ｌ．前記対象が不安の症状を有し、該不安症状が低減される；
ｍ．前記対象が、トゥレット症候群の症状を有し、該トゥレット症候群症状が低減される；
ｎ．前記対象が自閉症の症状を有し、該自閉症症状が低減される；並びに
ｏ．前記対象が運動障害の症状を有し、該運動障害症状が低減される
のうちの一又は複数を有する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項23】

治療上有効量のファソラセタムを含む、対象における２２ｑ欠失及び／又は重複症候群を治療するための医薬であって、ファソラセタムは、２２ｑ欠失及び／又は重複症候群を有する対象に投与され、それにより２２ｑ欠失及び／又は重複症候群が治療され、
対象は、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子における、少なくとも１の以下の遺伝子変化：
（ａ）少なくとも１のＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子におけるコピー数多様性（ＣＮＶ）であって、Ｔｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、図１に記載のＴｉｅｒ１遺伝子である、ＣＮＶ、
（ｂ）少なくとも１のＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子におけるＣＮＶであって、Ｔｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、図２に記載のＴｉｅｒ２遺伝子である、ＣＮＶ、及び
（ｃ）少なくとも１のＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子におけるＣＮＶであって、Ｔｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、図３に記載のＴｉｅｒ３遺伝子である、ＣＮＶ、
を有する、医薬。

【請求項24】

前記対象が、ＲＡＮＢＰ１におけるコピー数多様性（ＣＮＶ）を有する、請求項２３に記載の医薬。

【請求項25】

前記対象が、２２ｑ１１．２における欠失又は重複を有する、請求項２３又は２４に記載の医薬。

【請求項26】

前記対象が、Ｔｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２又はＴｉｅｒ３などの、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子における遺伝子変化を有する、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項27】

前記対象が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を有する、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項28】

前記対象が、小児又は青年対象、例えば、年齢が５歳から１７歳の間、８歳から１７歳の間、５歳から１２歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１２歳の間、又は１２歳から１７歳の間の対象である、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項29】

前記対象が、成人対象である、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項30】

前記ファソラセタムが、ファソラセタム一水和物である、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項31】

前記ファソラセタムが、以下の
（ｉ）刺激薬、例えば、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、若しくはリスデキサンフェタミン；
（ｉｉ）非刺激薬、例えば、アトモキセチン、クロニジン、若しくはグアンファシン；
（ｉｉｉ）抗うつ薬、例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、ブプロピオン、ミルタザピン、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、セルトラリン、パロキセチン、三環式抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤、若しくはモノアミンオキシダーゼ阻害剤；
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、バルビツレート類、プレガバリン、若しくはベンゾジアゼピン類（クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム、ロプラゾラム若しくはミダゾラムを含む）；
（ｖ）抗精神病薬、例えば、アリピプラゾール若しくはリスペリドン；及び
（ｖｉ）ベータ遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、ネビボロール、メトプロロール、カルテロール、ペンブトロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メチプラノロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、若しくはチモロール；
の１つ以上と組み合わせて投与される、請求項２３から３０のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項32】

前記ファソラセタムが、非薬物療法、例えば、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、及び／又は脳深部刺激と組み合わせて投与される、請求項２３から３１のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項33】

前記対象が、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、不安障害、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、気分障害、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害、又は運動障害のうちの少なくとも１を有する、請求項２３から３２のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項34】

前記対象が、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、不安障害、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、気分障害、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害、又は運動障害のうちの少なくとも１を有しない、請求項２３から３２のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項35】

前記対象が、ＡＤＨＤを有するが、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、気分障害、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、又は運動障害のうちの少なくとも１を有しない、請求項３４に記載の医薬。

【請求項36】

前記対象が、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、気分障害、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害、及び運動障害のいずれも有しない、請求項３４又は３５に記載の医薬。

【請求項37】

前記対象が、ＯＤＤを有する、請求項２３から３４のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項38】

前記対象におけるＯＤＤを、例えば、怒り及び易怒性、口論及び反抗的態度、並びに／又は執念深さの症状を低減させることにより治療する、請求項３７に記載の医薬。

【請求項39】

２２ｑ欠失及び／又は重複症候群が、前記対象からの試料において２２ｑ１１．２における欠失若しくは重複の有無並びに／又はＲＡＮＢＰ１の遺伝子変化の有無を検出するための遺伝子検査を含むプロセスにより診断される、請求項２３から３８のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項40】

前記ファソラセタムが、少なくとも１臨床試験の対象の大部分において４週間の治療後に１若しくは２の臨床的総合印象－改善（ＣＧＩ－Ｉ）スコア、及び／又は４週間の治療後にＡＤＨＤ評価尺度スコアの少なくとも２５％、例えば、少なくとも３０％、少なくとも３５％若しくは少なくとも４０％の改善をもたらすのに有効な量で投与される、請求項２３から３９のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項41】

２２ｑ欠失及び／又は重複症候群が、前記対象におけるＡＤＨＤの少なくとも１の症状、例えば、衝動性、多動性又は不注意が改善された場合、治療されたと見なされる、請求項２３から４０のいずれか一項に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願とのクロスリファレンス
本願は、２０１５年９月８日に各々出願した米国特許仮出願第６２／２１５６２８号、同第６２／２１５６３３号、同第６２／２１５６３６号及び同第６２／２１５６７３号という４米国特許仮出願の優先権を主張するものであり、前記米国特許仮出願の各々は、その全内容が本明細書に参照により援用される。

【0002】

本願は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び２２ｑ症候群を、例えば、少なくとも１の代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有する対象において、代謝型グルタメート受容体の非選択的アクチベーターで治療することに関する。

【背景技術】

【0003】

注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、小児期及びその後の人生において有意な障害を引き起こし得る神経発達障害である。ＡＤＨＤの症状は、不注意、多動性及び衝動性を含む。

【0004】

本発明者らは、約１３，０００のコントロールと比較して約３５００のＡＤＨＤ症例におけるコピー数多様性（ＣＮＶ）を比較する大規模全ゲノム研究を以前に行い、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲタンパク質又はＧＲＭ遺伝子）をコードする遺伝子のＣＮＶ並びにｍＧｌｕＲと相互作用するタンパク質をコードする遺伝子のＣＮＶが、コントロールと比較してＡＤＨＤ症例におけるほうが有意に高頻度に存在することを見いだした。（国際公開第２０１２／０２７４９１号及び米国特許出願公開第２０１３／０２０３８１４号；Elia等、Nature Genetics, 44(1)：78-84(2012)を参照されたい）。個々の遺伝子変化各々の頻度は、極めて低いように思われる。しかし、総合的には、コントロールの約１％と比較してＡＤＨＤ症例の約１１％以上が、ｍＧｌｕＲネットワークタンパク質をコードする遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する。したがって、ＡＤＨＤ患者は、一又は複数のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子に影響を与える遺伝子変化を有する可能性がコントロール個体より約１０倍高い。さらに、ヨーロッパ系アメリカ人集団におけるおおよそ１０００症例及び４０００コントロールのｍＧｌｕＲ経路のネットワーク分析により、ｍＧｌｕＲシグナル伝達経路に関与するタンパク質及びそれらの相互作用タンパク質をコードする遺伝子のコピー数多様性（ＣＮＶ）が、コントロールと比較してＡＤＨＤ症例の約２０％に影響を及ぼすことが明らかになった。

【0005】

ＡＤＨＤの治療法はないが、行動療法と薬物療法の組合せにより症状を管理することができる。ＡＨＤＨのための現在認可されている治療薬は、いくつかの神経刺激薬及び非精神刺激薬を含む。現行の薬物、特に刺激薬は、潜在的に有害な多数の副作用を有し、且つ短い活性半減期を有するので、理想的ではない。その上、刺激薬は、適格な患者によっても不適格な患者によっても同様に誤用及び乱用されることが多い。それ故、さらなるＡＤＨＤ薬が必要とされている。加えて、ＡＤＨＤ患者の遺伝的不均一性を考えれば、患者の根本的遺伝子プロファイルに基づいて確かな薬物療法スキームを患者に合わせて作ることによりＡＤＨＤ治療が改善される可能性もある。

【0006】

本発明者らは、ＮＦＣ－１又はファソラセタム一水和物とも呼ばれる、ｍＧｌｕＲタンパク質の非選択的アクチベーターを試験する臨床試験を、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子をコードする遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する小児ＡＤＨＤ患者において行った。

【0007】

この治験には、２２番染色体の２２ｑ１１．２領域における欠失を特徴とする２２ｑ症候群（２２ｑ欠失症候群）又は重複を特徴とする２２ｑ症候群（２２ｑ重複症候群）を有するＡＤＨＤ患者も組み入れた。これらの症候群は、児童２０００－４０００のうち少なくとも約１に起こり得るものであり、３０－４０もの遺伝子の破壊を伴い得る。影響を受け得る遺伝子には、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子であるＲＡＮＢＰ１がある。２２ｑ１１．２における欠失又は重複を有する児童は、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム（ＡＳＤ）及び不安障害をはじめとする精神障害率が平均率より高く、かなりの割合が、後年に統合失調症等の精神病を発症し得る。その領域の欠失又は重複を有する児童は、様々な知的障害に罹患していることもある。

【0008】

２２ｑ症候群患者における精神症状の治療は、心奇形をはじめとするこれらの患者の身体的異常のため、複雑であり得る。例えば、２２ｑ症候群集団におけるマイナスの副作用のため、他では広く処方されている神経刺激薬の使用を回避する必要があり得る。したがって、改善された治療的処置が、特に、基礎をなす２２ｑ遺伝子症候群を有するＡＤＨＤ、ＡＳＤ、不安障害又は他の状態の患者には、必要である。

【発明の概要】

【0009】

対象における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法であって、非選択的代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）アクチベーターの治療有効量を対象に投与することによってＡＤＨＤを治療することを含む方法を本明細書において提供する。

【0010】

対象における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法であって、非選択的代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）アクチベーターの治療有効量を、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する対象に投与することによってＡＤＨＤを治療することを含む方法も提供する。

【0011】

さらに、対象におけるＡＤＨＤを治療する方法であって、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを、ＡＤＨＤを有する対象に、少なくとも１の臨床試験の対象の大部分において少なくとも４週間の治療後に１若しくは２の臨床的総合印象－改善（ＣＧＩ－Ｉ）スコア、及び／又は少なくとも４週間の治療後にＡＤＨＤ評価尺度スコアの少なくとも２５％、例えば、少なくとも３０％、少なくとも３５％若しくは少なくとも４０％の改善を得るために有効であることが証明された量又は投与レジメンで、投与することを含む方法を、本明細書において提供する。

【0012】

一部の実施態様では、対象は、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有する。一部の実施態様では、対象は、少なくとも２のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有する。

【0013】

一部の実施態様では、対象は、小児又は青年対象、例えば、年齢が５歳から１７歳の間、８歳から１７歳の間、５歳から１２歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１２歳の間、１２歳から１８歳の間、１３歳から１８歳の間、又は１２歳から１７歳の間の対象である。他の実施態様では、対象は、成人である。

【0014】

一部の実施態様では、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターは、ファソラセタム、例えば、ファソラセタム一水和物（ＮＦＣ－１）である。

【0015】

アクチベーターがファソラセタムである一部の実施態様では、ファソラセタムは、５０－４００ｍｇ、例えば、１００－４００ｍｇ、又は１００－２００ｍｇ、又は２００－４００ｍｇ、又は１００ｍｇ、又は２００ｍｇ、又は３００ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で投与され、前記用量は、１日１回、２回又は３回投与される。一部の実施態様では、ファソラセタムは、１日２回１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇ、例えば、１日２回１００－２００ｍｇの用量で投与される。

【0016】

上記ＡＤＨＤ治療方法の、一部の実施態様では、アクチベーターは、刺激薬、例えば、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、若しくはリスデキサンフェタミンと組み合わせて、及び／又は非刺激薬、例えば、アトモキセチン、クロニジン、若しくはグアンファシンと組み合わせて、及び／又は抗うつ薬、例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、ブプロピオン、ミルタザピン、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、セルトラリン、パロキセチン、三環式抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤、若しくはモノアミンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて、及び／又は抗不安薬、例えば、バルビツレート類、プレガバリン、若しくはベンゾジアゼピン類（クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム、ロプラゾラム若しくはミダゾラムを含む）と組み合わせて、及び／又は抗精神病薬、例えば、アリピプラゾール若しくはリスペリドンと組み合わせて、及び／又はベータ遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、ネビボロール、メトプロロール、カルテロール、ペンブトロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メチプラノロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、若しくはチモロールと組み合わせて投与される。

【0017】

一部の実施態様では、アクチベーターは、非薬物療法、例えば、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、及び／又は脳深部刺激と組み合わせて投与される。

【0018】

一部の実施態様では、ＡＤＨＤ対象は、少なくとも１の併存症表現型又は状態、例えば、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、不安障害、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害、又は運動障害を有する。一部の実施態様では、ＡＤＨＤ対象は、２２ｑ欠失又は重複症候群を有する。一部の実施態様では、対象は、ＯＤＤ、不安障害、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、２２ｑ欠失若しくは重複症候群、怒りの制御困難、破壊行動、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害又は運動障害のうちの少なくとも１を有さないか、或いはこれらのいずれも有さない。一部の実施態様では、対象は、ＯＤＤを有する。一部の実施態様では、方法は、対象におけるＯＤＤを、例えば、理屈っぽさ及び反抗的態度、執念深さ並びに／又は怒り及び易怒性の症状を低減させることにより治療する。一部の実施態様では、ＡＤＨＤ対象は、併存症表現型、例えば、気分障害又は睡眠障害、例えば不眠症を有する。場合によっては、方法は、気分又は睡眠障害を、例えば、その症状を低減させることにより治療する。一部の実施態様では、対象は、併存症状、例えば、怒りの制御困難及び／又は破壊行動を有する。場合によっては、方法は、これらの症状の一方又は両方を低減させる。一部の実施態様では、対象は、不安の併存症状を有し、場合によっては、方法は、不安症状を低減させる。一部の実施態様では、対象は、ＯＣＤを有し、場合によっては、方法は、ＯＣＤ症状を低減させる。場合によっては、対象は、過剰な皮膚むしり等の、自傷性皮膚症の併存症状を有し、方法は、それらの症状を低減させる。一部の実施態様では、対象は、一又は複数の併存発達障害を有し、場合によっては、方法は、発達障害に関係する症状の重症度を低下させる。

【0019】

一部の実施態様では、方法は、ＡＤＨＤの行動症状、例えば、不注意、多動性及び／又は衝動性を低減させることができる。一部の実施態様では、方法は、投与中又は投与後の症状、例えば、不注意、多動性及び／又は衝動性を、例えば、対象におけるそれらの症状のうちの一又は複数が低減されたかどうかを判定するために評価することも含む。一部の方法では、そのような評価をＡＤＨＤ評価尺度に基づいて行うことができ、又は臨床全般印象（ＣＧＩ）尺度、例えば、ＣＧＩ－重症度若しくはＣＧＩ－改善尺度に基づいて行うことができる。例えば、一部の実施態様では、方法は、投与中又は投与後の対象の重症度又は改善についての臨床全般印象を得ることをさらに含む。一部の実施態様では、方法は、対象における臨床全般改善スコア及び／又はＡＤＨＤ評価尺度スコアを改善することができる。場合によっては、症状は、アクチベーターでの少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間又は少なくとも４週間の治療後に低減され得る。

【0020】

上記ＡＤＨＤ治療方法の一部の実施態様では、対象は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、点突然変異、挿入、欠失、又はコピー数多様性（ＣＮＶ）を有する。一部の実施態様では、対象は、２以上のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有する。一部の実施態様では、遺伝子変化は、対象から試料を得ること、前記試料から核酸を任意選択的に単離すること、前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び前記核酸を少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化について分析することを含む遺伝子検査を含むプロセスによって検出される。

【0021】

一部の実施態様では、治療方法は、アクチベーターの初回投与の前に遺伝子検査の結果を得ることをさらに含む。一部の実施態様では、遺伝子検査は、核酸を少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、又は全てのＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子（本願における図１）のＣＮＶ又はＳＮＶについて分析することを含む。

【0022】

一部の実施態様では、遺伝子検査は、核酸を少なくとも５、１０、２０、３０、５０、１００、１５０、１７５、又は全てのＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子（図２）のＣＮＶ又はＳＮＶについて分析することを含む。一部の実施態様では、方法は、核酸を少なくとも５、１０、２０、５０、１００、２００ ３００、４００、５００、又は全てのＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子（図３）のＣＮＶ又はＳＮＶについて分析することを含む。一部の実施態様では、遺伝子検査は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶ及びＳＮＶを評価しない。一部の実施態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶ及びＳＮＶを有さない。

【0023】

対象におけるＡＤＨＤを治療する方法であって、ファソラセタムを対象に１日１回、２回又は３回投与される５０－４００ｍｇ、例えば、１００－４００ｍｇ、又は１００－２００ｍｇ、又は２００－４００ｍｇ、又は１００ｍｇ、又は２００ｍｇ、又は３００ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で投与することによってＡＤＨＤを治療することを含む方法を、本明細書においてさらに提供する。一部のそのような実施態様では、ファソラセタムは、１日２回１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇ、例えば、１日２回１００－２００ｍｇの用量で投与される。

【0024】

上記ＡＤＨＤ治療方法の一部の実施態様では、対象は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、点突然変異、挿入、欠失、一塩基多様性（ＳＮＶ）又はコピー数多様性（ＣＮＶ）を有する。一部の実施態様では、対象は、２以上のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有する。一部の実施態様では、遺伝子変化は、対象から試料を得ること、前記試料から核酸を任意選択的に単離すること、前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び前記核酸を少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化について分析することを含む遺伝子検査を含むプロセスによって検出される。

【0025】

一部の実施態様では、治療方法は、アクチベーターの初回投与の前に遺伝子検査の結果を得ることをさらに含む。一部の実施態様では、遺伝子検査は、核酸を少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、又は全てのＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子（本願における図１）のＣＮＶ又はＳＮＶについて分析することを含む。一部の実施態様では、遺伝子検査は、核酸を少なくとも５、１０、２０、３０、５０、１００、１５０、１７５、又は全てのＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子（図２）のＣＮＶ又はＳＮＶについて分析することを含む。

【0026】

一部の実施態様では、方法は、核酸を少なくとも５、１０、２０、５０、１００、２００ ３００、４００、５００、又は全てのＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子（図３）のＣＮＶ又はＳＮＶについて分析することを含む。一部の実施態様では、遺伝子検査は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶ及びＳＮＶを評価しない。

【0027】

一部の実施態様では、ＡＤＨＤ対象は、Ｔｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するが、Ｔｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有さない。一部の実施態様では、検査は、遺伝子のＣＮＶ及び／又はＳＮＶの存在を検出するための適切なプローブを含有する固体支持体、マイクロアレイ又はチップを利用する。

【0028】

一部の実施態様では、対象は、小児又は青年対象、例えば、年齢が５歳から１７歳の間、８歳から１７歳の間、５歳から１２歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１２歳の間、１２歳から１８歳の間、１３歳から１８歳の間、又は１２歳から１７歳の間の対象である。他の実施態様では、対象は、成人である。

【0029】

一部の実施態様では、ファソラセタムは、刺激薬、例えば、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、若しくはリスデキサンフェタミンと組み合わせて、及び／又は非刺激薬、例えば、アトモキセチン、クロニジン、若しくはグアンファシンと組み合わせて、及び／又は抗うつ薬、例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、ブプロピオン、ミルタザピン、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、セルトラリン、パロキセチン、三環式抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤、若しくはモノアミンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて、及び／又は抗不安薬、例えば、バルビツレート類、プレガバリン、若しくはベンゾジアゼピン類（クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム、ロプラゾラム若しくはミダゾラムを含む）と組み合わせて、及び／又は抗精神病薬、例えば、アリピプラゾール若しくはリスペリドンと組み合わせて、及び／又はベータ遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、ネビボロール、メトプロロール、カルテロール、ペンブトロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メチプラノロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、若しくはチモロールと組み合わせて投与される。

【0030】

一部の実施態様では、ファソラセタムは、非薬物療法、例えば、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、及び／又は脳深部刺激と組み合わせて投与される。

【0031】

一部の実施態様では、ＡＤＨＤ対象は、少なくとも１の併存症表現型又は状態、例えば、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、不安障害、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、２２ｑ欠失若しくは重複症候群、怒りの制御困難、破壊行動、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害、又は運動障害を有する。一部の実施態様では、対象は、少なくとも１の併存症表現型、例えば、ＯＤＤ、不安障害、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、２２ｑ欠失若しくは重複症候群、怒りの制御困難、破壊行動、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害又は運動障害を有さないか、或いはいずれのそのような併存症表現型も有さない。

【0032】

一部の実施態様では、対象は、ＯＤＤを有する。一部のそのような実施態様では、方法は、対象におけるＯＤＤを、例えば、理屈っぽさ及び反抗的態度、執念深さ並びに／又は怒り及び易怒性の症状を低減させることにより治療する。一部の実施態様では、対象は、ＯＤＤ及びＡＤＨＤを有する。

【0033】

一部の実施態様では、ＡＤＨＤ対象は、併存症表現型、例えば、気分障害又は睡眠障害、例えば不眠症を有する。場合によっては、方法は、気分又は睡眠障害を、例えば、その症状を低減させることにより治療する。一部の実施態様では、対象は、不安の併存症状を有し、場合によっては、方法は、不安症状を低減させる。一部の実施態様では、対象は、ＯＣＤを有し、場合によっては、方法は、ＯＣＤ症状を低減させる。場合によっては、対象は、過剰な皮膚むしり等の自傷性皮膚症の併存症状を有し、方法は、それらの症状を低減させる。一部の実施態様では、対象は、一又は複数の併存発達障害を有し、場合によっては、方法は、発達障害に関係する症状の重症度を低下させる。

【0034】

例えば、一部の実施態様では、方法は、ＡＤＨＤの行動症状、例えば、不注意、多動性及び／又は衝動性を低減させることができる。一部の実施態様では、方法は、投与中又は投与後の症状、例えば、不注意、多動性及び／又は衝動性を、例えば、対象におけるそれらの症状のうちの一又は複数が低減されたかどうかを判定するために評価することも含む。一部の方法では、そのような評価をＡＤＨＤ評価尺度に基づいて行うことができ、又は臨床全般印象（ＣＧＩ）尺度、例えば、ＣＧＩ－重症度若しくはＣＧＩ－改善尺度に基づいて行うことができる。例えば、一部の実施態様では、方法は、投与中又は投与後の対象の重症度又は改善についての臨床全般印象を得ることをさらに含む。場合によっては、症状は、アクチベーターでの少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間又は少なくとも４週間の治療後に低減され得る。

【0035】

一部の実施態様では、方法は、対象の臨床全般改善スコア及び／又はＡＤＨＤ評価尺度スコアを改善することができる。例えば、上記ＡＤＨＤ治療方法のいずれにおいても、対象は、アクチベーターでの少なくとも１、２、３又は４週間の治療後に症状に関する以下の変化のうちの一又は複数を有し得る：（ａ）対象は、怒り制御の症状を有し、それらの怒り制御症状が低減される；（ｂ）対象は、破壊行動の症状を有し、それらの破壊行動症状が低減される；（ｃ）対象のＣＧＩ－Ｉが、少なくとも１又は少なくとも２低下される；（ｄ）１、２、３又は４週間の治療後の対象のＣＧＩ－Ｉスコアは１又は２である；（ｅ）１、２、３又は４週間の治療後の対象のＣＧＩ－Ｓスコアは１である；（ｆ）対象のＡＤＨＤ評価尺度スコアが、少なくとも２５％、例えば、少なくとも３０％、少なくとも３５％又は少なくとも４０％低下される；（ｇ）対象は、不注意の症状を有し、それらの不注意症状が低減される；（ｈ）対象は、多動性の症状を有し、それらの多動性症状が低減される；（ｉ）対象は、衝動性の症状を有し、それらの衝動性症状が低減される；（ｊ）対象は、ＯＤＤの症状、例えば、怒り及び易怒性、口論及び反抗的態度、及び／又は執念深さを有し、それらのＯＤＤ症状が低減される；（ｋ）対象は、素行障害の症状を有し、それらの素行障害症状が低減される；（ｌ）対象は、不安の症状を有し、それらの不安症状が低減される；（ｍ）対象は、トゥレット症候群の症状を有し、それらのトゥレット症候群症状が低減される；（ｎ）対象は、自閉症の症状を有し、それらの自閉症症状が低減される；並びに（ｏ）対象は、運動障害の症状を有し、それらの運動障害症状が低減される。

【0036】

ＡＤＨＤ対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する一部の実施態様では、遺伝子変化は、対象から試料を得ること、前記試料から核酸を任意選択的に単離すること、前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び前記核酸を少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化について分析することを含む遺伝子検査を含むプロセスによって検出される。

【0037】

一部の実施態様では、治療方法は、アクチベーターの初回投与の前に遺伝子検査の結果を得ることをさらに含む。一部の実施態様では、遺伝子検査は、核酸を少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、又は全てのＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子（本願における図１）のＣＮＶ又はＳＮＶについて分析することを含む。

【0038】

一部の実施態様では、遺伝子検査は、核酸を少なくとも５、１０、２０、３０、５０、１００、１５０、１７５、又は全てのＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子（図２）のＣＮＶ又はＳＮＶについて分析することを含む。一部の実施態様では、方法は、核酸を少なくとも５、１０、２０、５０、１００、２００ ３００、４００、５００、又は全てのＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子（図３）のＣＮＶ又はＳＮＶについて分析することを含む。

【0039】

一部の実施態様では、遺伝子検査は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶ及びＳＮＶを評価しない。一部の実施態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶ及びＳＮＶを有さない。一部の実施態様では、ＡＤＨＤ対象は、Ｔｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するが、Ｔｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有さない。

【0040】

対象における２２ｑ症候群を治療する方法であって、２２ｑ症候群を有する対象に、非選択的代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）アクチベーターの有効量を投与することによって２２ｑ症候群を治療することを含む方法も、本明細書において提供する。一部の実施態様では、対象は、遺伝子ＲＡＮＢＰ１の遺伝子変化、例えば、点突然変異、挿入、欠失、又はコピー数多様性（ＣＮＶ）を有する。例えば、対象は、２２ｑ１１．２の欠失又は重複、すなわち、２２ｑ欠失又は２２ｑ重複症候群を有し得る。一部の実施態様において提供する方法は、対象における２２ｑ欠失症候群を治療することを含み、この治療は、２２ｑ欠失症候群を有する対象に、非選択的代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）アクチベーターの有効量を投与することによって２２ｑ欠失症候群を治療することを含む。

【0041】

一部の実施態様において提供する方法は、対象における２２ｑ重複症候群を治療する方法であって、２２ｑ重複症候群を有する対象に、非選択的代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）アクチベーターの有効量を投与することによって２２ｑ欠失症候群を治療することを含む。一部の実施態様では、対象は、ＲＡＮＢＰ１の遺伝子変化を有し、少なくとも１のさらなるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子、例えば、本願における図１－３において開示するようなＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２又はＴｉｅｒ３遺伝子の遺伝子変化を有する。一部の実施態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶ及び一塩基多様性（ＳＮＶ）を有さない。

【0042】

一部の実施態様では、２２ｑ症候群対象は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を有し、前記対象を治療することは、ＡＤＨＤを治療すること、例えば、不注意、多動性多動性及び衝動性を含む、前記対象における少なくとも１のＡＤＨＤ症状を緩和することを含み得る。一部の実施態様では、対象は、小児又は青年対象、例えば、年齢が５歳から１７歳の間、８歳から１７歳の間、５歳から１２歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１２歳の間、１２歳から１８歳の間、１３歳から１８歳の間、又は１２歳から１７歳の間の対象である。他の実施態様では、対象は、成人である。

【0043】

一部の実施態様では、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターは、ファソラセタム、例えば、ファソラセタム一水和物（ＮＦＣ－１）である。

【0044】

アクチベーターがファソラセタムである一部の実施態様では、ファソラセタムは、５０－４００ｍｇ、例えば、１００－４００ｍｇ、又は１００－２００ｍｇ、又は２００－４００ｍｇ、又は１００ｍｇ、又は２００ｍｇ、又は３００ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で投与され、１日１回、２回又は３回投与される。一部の実施態様では、ファソラセタムは、１日２回１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇ、例えば、１日２回１００－２００ｍｇの用量で投与される。

【0045】

一部の実施態様では、アクチベーターは、別の医薬品、例えば、刺激薬、例えば、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、若しくはリスデキサンフェタミンと組み合わせて、及び／又は非刺激薬、例えば、アトモキセチン、クロニジン、若しくはグアンファシンと組み合わせて、及び／又は抗うつ薬、例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、ブプロピオン、ミルタザピン、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、セルトラリン、パロキセチン、三環式抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤、若しくはモノアミンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて、及び／又は抗不安薬、例えば、バルビツレート類、プレガバリン、若しくはベンゾジアゼピン類（クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム、ロプラゾラム若しくはミダゾラムを含む）と組み合わせて、及び／又は抗精神病薬、例えば、アリピプラゾール若しくはリスペリドンと組み合わせて、及び／又はベータ遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、ネビボロール、メトプロロール、カルテロール、ペンブトロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メチプラノロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、若しくはチモロールと組み合わせて投与される。

【0046】

一部の実施態様では、アクチベーターは、非薬物療法、例えば、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、及び／又は脳深部刺激と組み合わせて投与される。

【0047】

一部の実施態様では、２２ｑ欠失及び／又は重複症候群対象は、少なくとも１の併存症表現型又は状態、例えば、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、不安障害、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害、又は運動障害を有し得る。一部の実施態様では、対象は、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、不安障害、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害、若しくは運動障害のうちの少なくとも１を有さず、又は一部の実施態様では、これらの併存状態のいずれも有さない。

【0048】

２２ｑ欠失及び／又は重複対象がＡＤＨＤを有する一部の実施態様では、対象は、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害又は運動障害のうちの少なくとも１を有さない。一部の実施態様では、対象は、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害及び運動障害のいずれも有さない。一部の実施態様では、２２ｑ欠失及び／又は重複対象は、気分障害又は睡眠障害、例えば不眠症も有する。一部のそのような実施態様では、方法は、気分又は睡眠障害を、例えば、その症状を低減させることにより治療する。一部の実施態様では、対象は、ＯＤＤを有する。一部のそのような実施態様では、方法は、対象におけるＯＤＤを、例えば、理屈っぽさ及び反抗的態度、執念深さ並びに／又は怒り及び易怒性の症状を低減させることにより治療する。一部の実施態様では、対象は、不安の併存症状を有し、場合によっては、方法は、不安症状を低減させる。一部の実施態様では、対象は、ＯＣＤを有し、場合によっては、方法は、ＯＣＤ症状を低減させる。場合によっては、対象は、過剰な皮膚むしり等の、自傷性皮膚症の併存症状を有し、方法は、それらの症状を低減させる。一部の実施態様では、対象は、一又は複数の併存発達障害を有し、場合によっては、方法は、発達障害に関係する症状の重症度を低下させる。

【0049】

２２ｑ症候群は、２２ｑ欠失又は重複の存在を判定するために現在使用されている検査により対象に診断することができる。一部の実施態様では、対象は、該対象からの試料の２２ｑ１１．２における欠失若しくは重複の有無及び／又はＲＡＮＢＰ１の遺伝子変化の有無を検出するための遺伝子検査を含むプロセスにより診断される。一部の実施態様では、治療方法は、アクチベーターの初回投与の前に２２ｑについて（例えば、対象からの試料の２２ｑ１１．２における欠失若しくは重複の有無及び／又はＲＡＮＢＰ１の遺伝子変化の有無について）の遺伝子検査の結果を得ることを含む。一部の実施態様では、アクチベーターは、少なくとも１の臨床試験の対象の大部分において４週間の治療後に１若しくは２の臨床的総合印象－改善（ＣＧＩ－Ｉ）スコア、及び／又は４週間の治療後にＡＤＨＤ評価尺度スコアの少なくとも２５％、例えば、少なくとも３０％、少なくとも３５％若しくは少なくとも４０％の改善を得るために有効であることが証明された量又は投与レジメンで投与される。上記実施態様のいずれにおいても、２２ｑ症候群は、一部の症例では、２２ｑ欠失及び／又は重複症候群に関連する神経行動、神経精神及び神経発達症状が緩和された場合、治療されたと見なされ得る。そのような症状としては、記憶、注意、認知、不安の改善、並びに気分障害、自閉症スペクトラム障害、精神病及び多動性の安定化又は好転が挙げられるが、これらに限定されない。上記実施態様のいずれにおいても、２２ｑ欠失及び／又は重複症候群は、一部の症例では、ＡＤＨＤの少なくとも１症状が対象において改善された場合、治療されたと見なされ得る。例えば、一部の実施態様では、方法は、行動症状、例えば、不注意、多動性及び／又は衝動性を低減させることができる。一部の実施態様では、方法は、例えば、投与中又は投与後の症状、例えば、不注意、多動性及び／又は衝動性並びに怒り制御及び／又は破壊行動を、対象におけるそれらの症状のうちの一又は複数が低減されたかどうかを判定するために評価することも含む。一部の方法では、そのような評価をＡＤＨＤ評価尺度に基づいて行うことができ、又は臨床全般印象（ＣＧＩ）尺度、例えば、ＣＧＩ－重症度若しくはＣＧＩ－改善尺度に基づいて行うことができる。例えば、一部の実施態様では、方法は、投与中又は投与後の対象の重症度又は改善についての臨床全般印象を得ることをさらに含む。一部の実施態様では、方法は、対象における臨床全般改善スコア及び／又はＡＤＨＤ評価尺度スコアを改善することができる。例えば、上記２２ｑ欠失及び／又は重複症候群治療方法のいずれにおいても、対象は、アクチベーターでの少なくとも１、２、３又は４週間の治療後に症状に関する以下の変化のうちの一又は複数を有し得る：（ａ）対象は、怒り制御の症状を有し、それらの怒り制御症状が低減される；（ｂ）対象は、破壊行動の症状を有し、それらの破壊行動症状が低減される；（ｃ）対象のＣＧＩ－Ｉが、少なくとも１又は少なくとも２低下される；（ｄ）１、２、３又は４週間の治療後の対象のＣＧＩ－Ｉスコアは、１又は２である；（ｅ）１、２、３又は４週間の治療後の対象のＣＧＩ－Ｓスコアは、１である；（ｆ）対象のＡＤＨＤ評価尺度スコアが、少なくとも２５％、例えば、少なくとも３０％、少なくとも３５％又は少なくとも４０％低下される；（ｇ）対象は、不注意の症状を有し、それらの不注意症状が低減される；（ｈ）対象は、多動性の症状を有し、それらの多動性症状が低減される；（ｉ）対象は、衝動性の症状を有し、それらの衝動性症状が低減される；（ｊ）対象は、ＯＤＤの症状、例えば、怒り及び易怒性、口論及び反抗的態度、及び／又は執念深さを有し、それらのＯＤＤ症状が低減される；（ｋ）対象は、素行障害の症状を有し、それらの素行障害症状が低減される；（ｌ）対象は、不安の症状を有し、それらの不安症状が低減される；（ｍ）対象は、トゥレット症候群の症状を有し、それらのトゥレット症候群症状が低減される；（ｎ）対象は、自閉症の症状を有し、それらの自閉症症状が低減される；並びに（ｏ）対象は、運動障害の症状を有し、それらの運動障害症状が低減される。

【0050】

さらなる目的及び利点は、一部は、後続の説明で述べることとし、一部は、その説明から明らかとなり、又は実施により学ぶことができる。それらの目的及び利点は、添付の特許請求の範囲において特に指し示す要素及び組み合せによって実現及び達成されることになる。

【0051】

上述の概要及び下記の詳細な説明の両方が例示的及び説明的なものに過ぎず、本特許請求の範囲を制限するものではないことは、理解されるはずである。

【0052】

本明細書に援用され、本明細書の一部を構成する添付の図面は、１（いくつかの）実施形態をその説明と共に例証するものであり、本明細書に記載の原理を説明するのに役立つ。

【図面の簡単な説明】

【0053】

【図1】Ｔｉｅｒ１遺伝子セットに含まれるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を示す図である。これらの遺伝子は、生体分子相互作用ネットワークをハイスループットデータと統合するための（Shannon P (2003) Genome Research 13:2498-2504に記載の）ソフトウェアであるＣｙｔｏｓｃａｐｅ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅに基づき、ｍＧｌｕＲ遺伝子（ＧＲＭ１－８）とのタンパク質間相互作用度２を有する。Ｔｉｅｒ１遺伝子セットは７６の遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ１内の各遺伝子についての正確な座位は、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅバージョン１８（ｈｇ１８）とＨｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）の両方に収載されている。加えて、ｈｇ１９には正確な遺伝子座位＋５００キロベース（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前から５００キロベース後までの範囲）が収載されている。最初の一塩基多型（ＳｔａｒｔＳＮＰ）（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前に位置するＳＮＰ）及びＥｎｄＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース後に位置するＳＮＰ）も収載されている。ｍＧｌｕＲの遺伝子自体は「ＧＲＭ」と記されている。拡張領域（すなわち、５００ｋｇ上流及び下流）は、調節エレメントを担持することが多く、ＣＮＶによる影響を受けた場合、遺伝子発現に対して同じ影響を及ぼし、その遺伝子配列自体に存在するＣＮＶとして機能し得る。

【図2】Ｔｉｅｒ２遺伝子セットに含まれるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を示す図である。これらの遺伝子は、Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍに基づき、ｍＧｌｕＲ遺伝子（ＧＲＭ１－８）とのタンパク質間相互作用度２を有するが、Ｔｉｅｒ１からの遺伝子を含まない。Ｔｉｅｒ２遺伝子セットは１９７の遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ２の各遺伝子についての正確な座位は、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅバージョン１８（ｈｇ１８）とＨｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）の両方に収載されている。加えて、ｈｇ１９には正確な遺伝子座位＋５００キロベース（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前から５００キロベース後までの範囲）が収載されている。最初の一塩基多型（ＳｔａｒｔＳＮＰ）（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前に位置するＳＮＰ）及びＥｎｄＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース後に位置するＳＮＰ）もｈｇ１９に収載されている。

【図3】Ｔｉｅｒ３遺伝子セット内の遺伝子を示す図である。Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍに基づき、ｍＧｌｕＲ遺伝子とのタンパク質間相互作用度２で検索して片割れの遺伝子がある遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ１及び２に含まれる遺伝子は、Ｔｉｅｒ３から除外される。Ｔｉｅｒ３遺伝子セットは５９９の遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ３の各遺伝子についての正確な座位は、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅバージョン１８（ｈｇ１８）とＨｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）の両方に収載されている。加えて、ｈｇ１９には正確な遺伝子座位＋５００キロベース（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前から５００キロベース後までの範囲）が収載されている。ＳｔａｒｔＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前に位置するＳＮＰ）及びＥｎｄＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース後に位置するＳＮＰ）もｈｇ１９に収載されている。

【図4】実施例１に記載の第Ｉｂ相臨床試験における、全研究対象集団と遺伝子Ｔｉｅｒ（１、２又は３）の両方に基づく、臨床試験の第１週（プラセボベースライン）から第５週目の用量漸増期の各週に１又は２の臨床全般印象－改善（ＣＧＩ－Ｉ）スコア（中程度改善又は著明改善）を有したことに基づいてＮＦＣ－１に対する応答者であると見なされた対象の百分率を示す図である。

【図5a-5b】研究前ベースライン（図５ａ）又はプラセボベースライン（第１週目）（図５ｂ）のいずれかと比較してヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの改善を各週に示した臨床試験対象のパーセントを遺伝子Ｔｉｅｒと全研究対象集団の両方に関して示す図である。ヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの少なくとも２５％低下を応答性及び改善と見なす。

【図6a-6b】研究前ベースライン（図６ａ）又はプラセボベースライン（第１週目）（図６ｂ）のいずれかと比較してヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの強い改善を各週に示した臨床試験対象のパーセントを遺伝子ｔｉｅｒと全研究対象集団の両方に関して示す図である。ヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの少なくとも４０％低下を強い改善と見なす。

【図7a-7b】第５週目に１日２回４００ｍｇ ＮＦＣ－１への全用量漸増を完了した臨床試験対象であって、研究前ベースライン（図７ａ）又はプラセボベースライン（第１週目）（図７ｂ）のいずれかと比較したヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの改善を各週に示した臨床試験対象のパーセントを遺伝子ｔｉｅｒと全研究対象集団の両方に関して示す図である。ヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの少なくとも２５％低下を改善と見なす。

【図8a-8b】第５週目に１日２回４００ｍｇ ＮＦＣ－１への全用量漸増を完了した臨床試験対象であって、研究前ベースライン（図８ａ）又はプラセボベースライン（第１週目）（図８ｂ）のいずれかと比較してヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの強い改善を各週に示した臨床試験対象のパーセントを遺伝子ｔｉｅｒと全研究対象集団の両方に関して示す図である。ヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの少なくとも４０％低下を強い改善と見なす。

【図9a】遺伝子ｔｉｅｒ群ごとに臨床試験の対象におけるアクティグラフィー検査からの結果を示す図である。遺伝子Ｔｉｅｒ－１について第１週目（プラセボ）から第５週目にかけて中高強度身体活動（ＭＶＰＡ）に関して観察された低下は、４００ｍｇ ｂｉｄ用量群において最も顕著であった。

【図9b】遺伝子ｔｉｅｒ群ごとに臨床試験の対象におけるアクティグラフィー検査からの結果を示す図である。遺伝子Ｔｉｅｒ－２について第１週目（プラセボ）から第５週目にかけて中高強度身体活動（ＭＶＰＡ）に関して観察された低下は、４００ｍｇ ｂｉｄ用量群において最も顕著であった。

【図9c】遺伝子ｔｉｅｒ群ごとに臨床試験における対象のアクティグラフィー検査からの結果を示す図である。遺伝子Ｔｉｅｒ－３について第１週目（プラセボ）から第５週目にかけて中高強度身体活動（ＭＶＰＡ）に関して観察された低下は、４００ｍｇ ｂｉｄ用量群において最も顕著であった。

【図10】用量漸増の第４週目（１日２回２００ｍｇ）から第５週目（１日２回４００ｍｇ）の間の正規化不注意値１００強から約９０へのＴｉｅｒ－１群における不注意の低減（Ｐ＜０．０５）によって示される通り、Ｔｉｅｒ－１遺伝子群の臨床試験対象が、第１週目（プラセボ）から第５週目（１日２回４００ｍｇ）の間に不注意についてのＱＵＯＴＩＥＮＴ（登録商標）ＡＤＨＤ試験測度の有意な改善を有したことを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0054】

Ｉ．定義
この小節に含まれている定義に加えて、用語のさらなる定義が本文書全体に渡って散在する。

【0055】

本発明において、別途文脈による明らかな指示がない限り、「ａ」又は「ａｎ」は、「少なくとも１」又は「一又は複数」等を意味する。「又は」という用語は、別途指示がない限り、「及び／又は」を意味する。しかし、多項従属請求項の場合、「又は」という用語の使用は、１を超える先行請求項に戻って専ら択一的に該請求項を参照する。

【0056】

「ｍＧｌｕＲ」又は代謝型グルタメート受容体は、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ５、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８という名の、神経組織において発現される８の代謝型グルタメート受容体のうちの１を指す。それらの遺伝子は、ＧＲＭ１からＧＭＲＭ８と略記される。ｍＧｌｕＲタンパク質は、Ｇタンパク質共役型受容体である。それらは、典型的に３サブグループに分類され、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５を含むグループＩ受容体は、緩徐興奮性受容体として分類される。グループＩＩは、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３を含む。グループＩＩＩは、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８を含む。グループＩＩ及びＩＩＩは、緩徐抑制性受容体として分類される。ｍＧｌｕＲは、イオンチャネル結合型グルタメート受容体であって高速興奮性受容体として分類されるイオンチャネル型ＧｌｕＲ又はｉＧｌｕＲとは区別される。

【0057】

「ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子」は、本発明では、ｍＧｌｕＲｍ遺伝子ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のみならず、本明細書の図１－３に収載されている他の遺伝子の各々並びに図１－３に収載されている遺伝子を調節するＤＮＡの領域も含む。加えて、「ｍＧｌｕＲネットワークタンパク質」は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子によりコードされるタンパク質である。

【0058】

ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、Ｔｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２及びＴｉｅｒ３という３サブセットに分類される。（図１－３を参照されたい）。図１に示されているＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、いくつかのＧＲＭ遺伝子自体はもちろん多数の他の遺伝子も含む７６の遺伝子を含む。図２に示されているＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は１９７の遺伝子を含み、Ｔｉｅｒ１遺伝子を含まない。

【0059】

Ｔｉｅｒ１及び２は共に「一次ｍＧｌｕＲネットワーク」に含まれる。ｍＧｌｕＲ遺伝子の「一次ネットワーク」は、合計２７６の遺伝子で、遺伝子４－Ｓｅｐ、ＬＯＣ６４２３９３及びＬＯＣ６５３０９８も含む。４－Ｓｅｐ、ＬＯＣ６４２３９３及びＬＯＣ６５３０９８遺伝子の評価は、現在の技術では困難である。それ故、それらはＴｉｅｒ１及びＴｉｅｒ２に含まれないが、本発明の遺伝子の一次ネットワークにはそれらを含める。Ｔｉｅｒ１及び２遺伝子は、Ｔｉｅｒ１遺伝子の変化が、精神障害に罹患している対象についての以前のジェノタイピング研究で立証されている点で異なる。

【0060】

図３に示されているＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、Ｃｙｔｏｓｃａｐｅソフトウェア（Shannon P等 (2003) Genome Research 13:2498- 2504）により提供されるマージされたヒトインタラクトームに基づきｍＧｌｕＲネットワークの末端部にある５９９の遺伝子を含み、Ｔｉｅｒ１及びＴｉｅｒ２遺伝子を含まない。したがって、Ｔｉｅｒ３遺伝子は、「末端ｍＧｌｕＲネットワーク」の一部である。Ｔｉｅｒ３遺伝子に加えて、遺伝子ＬＯＣ２８５１４７、ＬＯＣ１４７００４及びＬＯＣ９３４４４は、「末端ｍＧｌｕＲネットワーク」に含まれるが、技術的に困難であるため、それらを本研究では評価しておらず、Ｔｉｅｒ３に含めない。

【0061】

本明細書で使用される「遺伝子変化」は、例えば、変化していないＤＮＡから産生された遺伝子産物と比較して機能的に変化した遺伝子産物をもたらし得る、遺伝子のＤＮＡの、又は遺伝子を調節するＤＮＡの、任意の変化を意味する。機能的変化は、例えば、異なる発現レベル（アップレギュレーション又はダウンレギュレーション）であってもよく、又は一若しくは複数の生物活性の喪失若しくは変化であってもよい。遺伝子変化は、これらに限定されないが、コピー数多様性（ＣＮＶ）、一塩基多様性（ＳＮＶ）（本明細書では一塩基多型（ＳＮＰ）とも呼ばれる）、フレームシフト突然変異、又は任意の他の塩基対置換、挿入及び欠失若を含む。

【0062】

「コピー数多様性」又は「ＣＮＶ」は、参照ゲノムと比較した場合のＤＮＡセグメントの重複又は欠失であり、前記ＤＮＡセグメントは、遺伝子（単数）、遺伝子（複数）、遺伝子のセグメント、又は遺伝子を調節するＤＮＡ領域を包含する。一部の実施態様では、ＣＮＶは、正常な二倍体状態からの変化に基づいて判定される。一部の実施態様では、ＣＮＶは、１キロベース（ｋｂ）以上であるＤＮＡ断片に関わるコピー数変化を表す。本明細書に記載のＣＮＶは、転位因子（例えば、６ｋｂ ＫｐｎＩリピート）の挿入／欠失から生じるバリアントを含まない。したがって、ＣＮＶという用語は、大規模コピー数多様性（ＬＣＶ；Iafrate等、2004）、コピー数多型（ＣＮＰ；Sebat等、2004）、及び中間サイズのバリアント（ＩＳＶ；Tuzun等、2005）等の用語を包含するが、レトロトランスポゾン挿入は包含しない。

【0063】

「ＣＮＶ欠失」又は「欠失ＣＮＶ」又は同様の用語は、遺伝子又は遺伝子セグメントが欠失されている、ＣＮＶを指す。「ＣＮＶ重複」又は「重複ＣＮＶ」又は同様の用語は、遺伝子又は遺伝子セグメントが、正常な参照ゲノムにおいて見いだされる単一コピーと比較して少なくとも２コピー、ことによると２を超えるコピー中に存在する、ＣＮＶを指す。

【0064】

「試料」は、本明細書に記載の通り、例えば一又は複数のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子タンパク質のＣＮＶの存在について、検査され得る対象からの試料を指す。試料は、細胞を含むこともあり、体液、例えば、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、涙、胸膜液等を含むこともある。

【0065】

本明細書で使用される「２２ｑ症候群」及び「２２ｑ１１．２症候群」は、同義で使用される。

【0066】

「小児対象」又は「小児患者」という用語は、１８歳未満のヒトを指すために同義で使用される。「成人患者」又は「成人対象」は、１８歳以上のヒトを指す。「青年患者」又は「青年対象」は、典型的には約１２から１８歳、例えば、１２から１７歳、又は１３から１８歳である。

【0067】

ＩＩ．注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）
「注意欠陥多動性障害」又はＡＤＨＤという用語は、少なくとも一部は不注意、多動性及び衝動性を特徴とし得る不均一な障害を指す。ＡＤＨＤの症状としては、集中力を保つこと及び注意を払うことが困難、行動制御困難及び多動性が挙げられる。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ－５）によれば、医師は、対象が、該対象の機能又は発達を妨げる不注意又は多動性－衝動性の持続的パターンを示す場合、ＡＤＨＤの診断を下すことができる。ＡＤＨＤは、集団の少なくとも５％に起こり得るものであり、成人対象にも小児対象にも診断され得る。

【0068】

多動性・衝動性優位型、不注意優位型、及び多動性－衝動性・不注意混合型という、３クラスのＡＤＨＤがある。多動性・衝動性優位型患者は、不注意より顕著な多動性－衝動性を有する。不注意優位型は、注意力を欠くが、より少ない多動性－衝動性症状を有し、これらの患者は、教室で静かに座っていることができることもあるが、行わなければならない課題に対して注意を払っていない。多動性－衝動性・不注意混合型患者は、不注意と多動性－衝動性の両方の有意な症状を有する。混合型ＡＤＨＤは、児童に最もよく見られる型である。本明細書に記載の方法の各々は、全てのクラスのＡＤＨＤの治療を包含する。

【0069】

ＡＤＨＤは、不均一な状態であり、遺伝子、環境因子及び／又は脳損傷等の因子の組合せの結果として生じ得る。加えて、ＡＤＨＤ患者は、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有する可能性が正常個体より有意に高い。（国際公開第２０１２／０２７４９１号及び米国特許出願公開第２０１３／０２０３８１４号；Elia等、Nature Genetics, 44(1)：78-84(2012)を参照されたい）。

【0070】

ＡＤＨＤのための現在認可されている治療薬は、神経刺激薬、例えばメチルフェニデート及びアンフェタミン、並びに非神経刺激薬、例えばアトモキセチンを含む。抗うつ薬、例えば、セロトニン選択的取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、セルトラリン及びシタロプラム、並びにクロニジン及びグアンファシンも、一部の症例では投与され得る。しかし、これらの薬物は、多数の潜在的副作用を有し得、一部は、短い活性半減期も有し得る。

【0071】

ＡＤＨＤを有する一部の対象は、一又は複数の併存障害、例えば、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、不安障害、気分障害、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、うつ病、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、又は運動障害を有し得る。他の場合、ＡＤＨＤ対象は、ＯＤＤ、不安障害、気分障害、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、うつ病、素行障害、トゥレット症候群、自閉症及び運動障害のいずれも有さない。ＡＤＨＤを有する一部の対象は、気分障害又は睡眠障害、例えば不眠症も示し得る。

【0072】

小児ＡＤＨＤ患者の約４０％は、例えば、ＯＤＤも有し、一部のＡＤＨＤ薬は、ＡＤＨＤの治療の一部としてＯＤＤ症状を改善すると考えられている。ＤＳＭ－５によれば、対象は、兄弟姉妹以外の少なくとも１個体に関して起こる、職場、学校又は家庭で有意な問題を引き起こす、及び少なくとも６カ月間持続する、怒り及び易怒気分、理屈っぽい反抗的な態度又は執念深さを示す少なくとも４症状を示した場合、ＯＤＤと診断され得る。怒り及び易怒気分を示す症状としては、次のものが挙げられる：カッとなることが多い；短気であることが多い又は他人にイライラしやすい；怒っている及び憤慨していることが多い。理屈っぽい反抗的な態度を示す症状としては、次のものが挙げられる：大人又は権力者に文句を言うことが多い、大人の要求又は規則に従うことを能動的に無視又は拒絶することが多い、故意に人をイライラさせることが多い、及び彼／彼女自身のミス又は不正行為を他人のせいにすることが多い。執念深さを示す症状としては、次のものが挙げられる：意地悪又は報復的であることが多い、及び過去６カ月以内に少なくとも２回、意地悪な又は報復的な行動を示した。これらの症状は、独自に起こるものでなければならず、薬物乱用、うつ病又は双極性障害等の別の精神衛生上の問題の過程の一部として起こるものであってはならない。５歳以上の人は、前記症状が少なくとも６カ月間、１週間に少なくとも１回起こった場合、ＯＤＤと診断され得る。したがって、「ＯＤＤ」を有する対象は、上記ＤＳＭ－５基準に基づいてＯＤＤを有すると診断された者と本明細書では定義する。

【0073】

ＡＤＨＤを有する対象は、併存障害と診断されたか否かを問わず、様々なさらなる行動表現型、例えば、怒りの制御困難及び破壊行動も示し得る。

【0074】

ＡＤＨＤ対象が罹患し得る他の併存障害としては、強迫性障害（ＯＣＤ）、発達障害、又は自傷性皮膚症が挙げられる。本明細書における「発達障害」は、例えば、国際疾病分類第９版（世界保健機関）のコード２９９．８０、２９９．９０、３１５．２、３１５．３９、３１５．４、３１５．５、３１５．８及び３１５．９に分類されるものであって、学習、協調運動及び会話等の行動に影響を与え得るものを含む。「自傷性皮膚症」は、皮膚むしり症又は皮膚むしりとも呼ばれ、損傷を生じさせるほど過剰に自分自身の皮膚をむしることを伴う障害であり、正常な皮膚はもちろん、現実の又は仮想の皮膚欠損創、例えば、ほくろ、そばかす又はざ創をむしることも含む。

【0075】

ＩＩＩ．２２ｑ症候群
「２２ｑ症候群」又は「２２ｑ１１症候群」又は「２２ｑ１１．２症候群」という用語は、ＲＡＮＢＰ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子座位を含む２２番染色体のｑ１１．２領域のＣＮＶがゲノムにある対象を指すために、本明細書では同義で使用される。ＲＡＮＢＰ１は、ｍＧｌｕＲ３と相互作用するタンパク質をコードする。「２２ｑ欠失症候群」又は「２２ｑＤＳ」又は「２２ｑ１１．２ＤＳ」を有する対象は、その染色体領域に欠失があり、その一方で「２２ｑ重複症候群」又は「２２ｑＤｕｐＳ」又は「２２ｑ１１．２ＤｕｐＳ」を有する対象は、その領域に重複がある。

【0076】

ＲＡＮＢＰ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子座位を含む２２番染色体のｑ１１．２の小片の欠失は、「２２ｑ欠失症候群」又は「２２ｑ１１．２ＤＳ」と呼ばれる。２２ｑ欠失は、ＲＡＮＢＰ１を含むおおよそ３０から４０の遺伝子の欠損を伴う頻度が高く、心臓の欠損、口蓋裂、及び特徴的顔貌、並びに低い知能レベルを特徴とし得る。２２ｑ１１．２ＤＳを有する児童の約３７％は、ＡＤＨＤとも診断される。２２ｑ１１．２ＤＳを有する児童は、自閉症スペクトラム（ＡＳＤ）及び不安障害率も高く、かなりの割合が、後年に統合失調症等の精神病を発症し得る。２２ｑ１１．２ＤＳは、２０００－４０００人中約１人に起こるが、これは、低い見積もりであり得る。軽症例は必ずしも診断され得るとは限らないからである。２２ｑ１１．２ＤＳの遺伝的基礎が理解される前、２２ｑ１１．２ＤＳの症状の異なる群は、以前はディ・ジョージ症候群、口蓋心臓顔面症候群、及び円錐動脈幹異常顔貌症候群と呼ばれていた。

【0077】

ＲＡＮＢＰ１座位を含む２２番染色体上のｑ１１．２位における重複は、「２２ｑ重複症候群」、「２２ｑ１１．２重複症候群」又は「２２ｑ１１．２ＤｕｐＳ」と呼ばれ、知的／学習障害、神経運動発達遅延、成長遅滞、及び筋緊張低下を特徴とし得る。２２ｑ１１．２ＤｕｐＳの高頻度に重複している２２番染色体片は、３０－４０の遺伝子を含む、２２ｑ１１．２ＤＳの高頻度に欠失される頻度が高いものと同じものであることが多い。発育遅延又は知的障害を調査するためにゲノムマイクロアレイ分析で調べられた患者における２２ｑ１１．２ＤｕｐＳの出現率は、３００－７００中約１である。

【0078】

２２ｑ１１．２ＤＳに利用可能な診断検査としては、標的バリアント分析（標的のパネル中のバリアントを探す分析）、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、及び全コード領域の配列コード化が挙げられる。２２ｑ１１．２ＤｕｐＳに利用可能な診断検査としては、染色体マイクロアレイ及びＦＩＳＨ方法が挙げられる。

【0079】

ＩＶ．ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子
本明細書における一部の実施態様では、ＡＤＨＤ患者は、Ｔｉｅｒ１、２及び／又は３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子うちの一又は複数、例えばそのような遺伝子の単一の遺伝子又はパネル、の遺伝子変化について、治療前に評価され得る。一部の実施態様では、遺伝子変化は、遺伝子の一方若しくは両方のコピーの重複若しくは他の多重重複又は遺伝子の一方若しくは両方のコピーの欠失の結果として生じる、コピー数多様性（ＣＮＶ）である。ＣＮＶ欠失又は重複は、結果として生じる遺伝子産物であって、ＣＮＶの中に含まれている遺伝子産物の発現を、この遺伝子のコピー数の変化のため、変化させることができ、したがって、疾患表現型の一因になることがある。しかし、ＣＮＶ欠失又は重複はまた、いずれの組織における遺伝子産物の相対発現にも影響を与えることがない（Henrichsen CNら(2009)Human Molecular Genetics, 2009, Vol. 18(1):R1-R8を参照されたい）。ＣＮＶ欠失又は重複は、ＣＮＶの付近に位置する遺伝子の発現にも影響を与えることがあり、したがって、実際のＣＮＶの外部の遺伝子の発現にも影響を与えることがある。ＣＮＶは、転写物構造の摂動により遺伝発現に影響することもあり得る。例えば、重複ＣＮＶは、コピー数の増加をもたらすこともあるが、正常な転写に干渉するため、実際には遺伝子産物の減少をもたらすことがある。

【0080】

一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、例えば、図１－３に示されているようなＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２及び／又はＴｉｅｒ３遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、少なくとも１のＣＮＶを有するＡＤＨＤ患者が、治療される。一部の実施態様では、患者は、２２ｑ症候群の歳に欠失又は重複され得る遺伝子である遺伝子ＲＡＮＢＰ１を含む遺伝子の変化、例えばＣＮＶ、例えば、欠失又は重複を有する。

【0081】

一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子セット又はパネルは、ＡＤＨＤ又は２２ｑ欠失及び／若しくは重複症候群を有する疑いのある患者からの試料の分析に使用される。一部の実施態様では、これらの遺伝子セット又はパネル内の遺伝子の変化、例えば、ＣＮＶ重複又は欠失の存在が判定される。一部の実施態様では、図１に示されているＴｉｅｒ１遺伝子の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶが判定される。一部の実施態様では、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１遺伝子のパネルが、ＣＮＶの等の遺伝子変化の存在について評価される。これらの実施態様の中の一部の実施態様では、パネルは、ＲＡＮＢＰ１又はＧＲＭ１－８等の特定の遺伝子を含む。任意のそのような遺伝子パネル内の任意の個々の特定のＴｉｅｒ１遺伝子がパネルから除外されることもある。例えば、一部の実施態様では、ＧＲＭ１－８遺伝子のうちの一又は複数は、パネルに含まれない。

【0082】

一部の実施態様では、任意選択的に、上記Ｔｉｅｒ１評価の評価に加えて、又は上で説明したようなＴｉｅｒ１遺伝子のサブセットの評価に加えて、図２に示されているようなＴｉｅｒ２遺伝子がＣＮＶ等の遺伝子変化の存在について分析される。一部の実施態様では、少なくとも５０のＴｉｅｒ２遺伝子が評価されるが、一部の実施態様では、少なくとも１０、２０、３０、５０、１００、１５０、又は全てのＴｉｅｒ２遺伝子が評価される。一部の実施態様では、個々の特定のＴｉｅｒ２遺伝子が評価用の遺伝子セットから除外されることがある。

【0083】

一部の実施態様では、任意選択的に、上記Ｔｉｅｒ１及び／若しくはＴｉｅｒ２評価の評価に加えて、又は上で説明したようなＴｉｅｒ１及び／若しくはＴｉｅｒ２遺伝子のサブセットの評価に加えて、図３に示されている５９９のＴｉｅｒ３遺伝子がＣＮＶ等の遺伝子変化の存在について評価される。Ｔｉｅｒ３遺伝子は、ｍＧｌｕＲネットワークとの広範な潜在的相互作用因子と考えられ、Ｔｉｅｒ３に含まれる遺伝子は、Ｔｉｅｒ１及びＴｉｅｒ２には含まれない。一部の実施態様では、少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、又は全てのＴｉｅｒ３遺伝子が、遺伝子変化を評価するためのパネルに含まれる。

【0084】

Ｖ．ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の評価
血液、尿、血清、胃洗浄液、中枢神経系液、任意の細胞型（例えば、脳細胞、白血球、単核細胞）又は体組織を含むがこれらに限定されない、任意の生物学的試料を使用して、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子変化の有無を判定することができる。ＤＮＡを抽出することができる任意の生物学的供給源を使用して、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子変化の有無を判定することができる。試料は、新たに採取したてのものであってもよく、又は任意の使用／目的のために以前に採取され、遺伝子変化について検査するときまで保存されたものであってもよい。異なる目的で以前に精製されたＤＮＡも使用することができる。

【0085】

遺伝子変化を判定するための様々な方法が公知であり、それらは以下のものを含む。

【0086】

Ａ．一塩基多様性（ＳＮＶ）／一塩基多型（ＳＮＰ）ジェノタイピング
患者が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するかどうかの判定は、Ｉｌｌｕｍｉｎａ又はＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘから市販されているもの等のＳＮＶ／ＳＮＰジェノタイピングアレイを使用して、ＳＮＶ／ＳＮＰジェノタイピングにより行うことができる。「一塩基多様性（ＳＮＶ）」は、本明細書では同義で「一塩基多型（ＳＮＰ）」とも称され、ＤＮＡ中の単一塩基がその位置の通常の塩基と異なる変化を指す。ヒトゲノムの何百万ものＳＮＶの目録が作成されている。一部のＳＮＶは、ゲノムの通常の変異であるが、他のものは、疾患に関連している。特定のＳＮＶは、病状又は易罹患性に関連し得るが、ＳＮＶの配列決定情報を使用して個体の特有の遺伝子構造を決定する、高密度ＳＮＶジェノタイピングに取り組むこともでる。

【0087】

ＳＮＶジェノタイピングでは、相補的ＤＮＡプローブをＳＮＶ部位にハイブリダイズさせることにより、ＳＮＶを判定することができる。広範なプラットフォームをＳＮＶジェノタイピングツールと共に使用して、様々な試料スループット、多重化能力及び化学的性質に対応することができる。高密度ＳＮＶアレイでは、標的ＤＮＡをチップ上で処理するときに同時に多くのＳＮＶを照合することができるように、何十万ものプローブが小型チップ上に配列される。試料中の標的ＤＮＡのアレイ上のプローブ（又は冗長プローブ）へのハイブリダイゼーションの量を決定することにより、特異的ＳＮＶ対立遺伝子を決定することができる。ＳＮＶジェノタイピングのためのアレイの使用は、ＳＮＶの大規模照合を可能にする。

【0088】

ＣＮＶを分析する場合、ＳＮＶを分析した後、コンピュータプログラムを使用して、ＣＮＶデータに到達するようにＳＮＶデータを操作することができる。その場合、ＰｅｎｎＣＮＶ又は同様のプログラムを使用して、ゲノム全体にわたってシグナルパターンを検出し、コピー数変化に関する連続した遺伝子マーカーを同定することができる。（Wang K等(June 2008) Cold Spring Harb Protocを参照されたい）。ＰｅｎｎＣＮＶは、ＣＮＶのキロベース分解能検出を可能にする（Wang K等(Nov 2007) Genome Res.17(11):1665-74を参照されたい）。

【0089】

ＣＮＶ分析では、ＳＮＶジェノタイピングデータを正常な二倍体ＤＮＡの挙動と比較する。ソフトウェアは、ＳＮＶジェノタイピングデータを使用して、シグナル強度データ及びＳＮＶ対立遺伝子比の分布を決定し、次いでこれらのデータを使用して、ＣＮＶを示すＤＮＡの正常な二倍体状態からの逸脱がいつあるのかを決定する。これは、ＳＮＶの２対立遺伝子についての全シグナル強度の正規化された測度であるｌｏｇ Ｒ比（ＬＲＲ）を使用することにより一部は行われる（Wang 2008）。ソフトウェアが０を下回る傾向を示す強度（ＬＲＲ）を有する、近接するＳＮＶの領域を検出した場合、これは、ＣＮＶ欠失を示す。ソフトウェアが０を上回る傾向を示す強度（ＬＲＲ）を有する近接するＳＮＶの領域を検出した場合、これは、ＣＮＶ重複を示す。二倍体ＤＮＡの挙動と比較してＬＲＲの変化が認められなかった場合、配列は、ＣＮＶが存在しない正常な二倍体状態である。ソフトウェアは、ＣＮＶ欠失若しくは重複と同様に、対立遺伝子を失った又は獲得した場合に変化する２対立遺伝子の対立遺伝子強度比の正規化された測度である、Ｂ対立遺伝子頻度（ＢＡＦ）も使用する。例えば、ＣＮＶ欠失は、ＬＲＲ値の減少と、ＢＡＦ値中のヘテロ接合体の欠如との両方により示される。対照的に、ＣＮＶ重複は、ＬＲＲ値の増加と、ヘテロ接合遺伝子型ＢＡＦクラスターの異なる２クラスターへの分割との両方により示される。ソフトウェアは、全ゲノムＳＮＶデータについてＣＮＶ欠失及び重複を検出するためのＬＲＲ及びＢＡＦの計算を自動化する。強度データと遺伝子型データの同時分析により、正常な二倍体状態が正確に定義され、ＣＮＶが判定される。

【0090】

Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ及びＡｇｉｌｅｎｔからのもの等のアレイプラットフォームをＳＮＶジェノタイピングにおいて使用することができる。カスタムアレイを設計することもでき、本明細書に記載のデータに基づいて使用することもできる。

【0091】

Ｂ．比較ゲノムハイブリダイゼーション
比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）は、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価するために使用することができる別の方法である。ＣＧＨは、競合的蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して参照試料との比較でＣＮＶ等の遺伝子変化を分析する分子細胞遺伝学的方法である。患者及び参照供給源からＤＮＡを単離し、ＤＮＡの変性後に蛍光分子（すなわち、フルオロフォア）で独立して標識する。得られた試料へのフルオロフォアのハイブリダイゼーションを各染色体の長さに沿って比較して、２供給源間の染色体の差を同定する。色の不一致は、検査試料の特異的領域内の物質の獲得又は喪失を示し、色の一致は、特定の領域における検査試料と参照試料間のコピー数等の遺伝子変化に差がないことを示す。ある特定の実施態様では、フルオロフォアは、天然に存在しない。

【0092】

Ｃ．全ゲノム配列決定、全エクソーム配列決定、及び標的配列決定
全ゲノム配列決定、全エクソーム配列決定、又は標的配列決定を使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を分析することもできる。全ゲノム配列決定（完全長ゲノム配列決定、完全ゲノム配列決定、又はゲノム全体配列決定としても公知）は、タンパク質をコードする又はコードしない遺伝子を含む、種の完全長ゲノムの配列決定を含む。対照的に、全エクソーム配列決定は、ゲノム内のタンパク質コード遺伝子（ゲノムのおおよそ１％）のみの配列決定である。標的配列決定は、ゲノムの選択された部分のみの配列決定を含む。

【0093】

対象からの精製されたＤＮＡを用いて全ゲノム、全エクソーム又は標的配列決定を行うための広範な技法が当業者に公知であるであろう。同様の技法を異なるタイプの配列決定に使用することができるであろう。全ゲノム配列決定に使用される技法としては、ナノポア技術、フルオロフォア技術、ＤＮＡナノボール技術、及びパイロシークエンシング（すなわち、合成による配列決定）が挙げられる。詳細には、次世代配列決定（ＮＧＳ）は、ＤＮＡの何百万もの小断片の並行した配列決定、続いて、前記断片からの配列決定データをつなぎ合わせるためのバイオインフォマティクス解析の使用を含む。

【0094】

全エクソーム配列決定は、全ゲノム配列決定のような大量のＤＮＡの配列決定を行う必要がないので、広範な技法を使用することができる。全エクソーム配列決定のための方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応法、ＮＧＳ法、分子反転プローブ、マクロアレイを使用するハイブリッドキャプチャー、溶液中キャプチャー、及び古典的サンガー配列決定が挙げられる。標的配列決定は、全ゲノムではなく特定の遺伝子についての配列データを得ることを可能にするものであり、目的の遺伝子の配列決定用の材料を含有する特殊化マイクロアレイを含む、他のタイプの配列決定に使用される任意の技法を使用することができる。

【0095】

Ｄ．遺伝子変化を判定するための他の方法
ゲノムマッピング技術を使用する、ＢｉｏＮａｎｏ又はＯｐＧｅｎからのもの等の、知的財産権を有する方法を使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価することもできる。

【0096】

標準的な分子生物学方法、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、液滴ＰＣＲ、及びＴａｑＭａｎプローブ（すなわち、定量的ＰＣＲの特異性を増大させるために設計された加水分解プローブ）を使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価することができる。蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）プローブを使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価してもよい。患者に存在するＣＮＶ等の遺伝子変化の分析は、ＣＮＶ等の遺伝子変化を判定するまさにその方法によって限定されるものではない。

【0097】

ＶＩ．非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターでのＡＤＨＤ及び２２ｑ症候群の治療
一部の実施態様では、ＡＤＨＤを有する対象は、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターで治療される。他の実施態様では、２２ｑ欠失及び／又は重複症候群を有する対象は、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターで治療される。さらに他の実施態様では、ＡＤＨＤ並びに２２ｑ欠失及び／又は重複症候群を有する対象は、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターで治療される。「対象」及び「患者」という用語は、ヒトを指すために同義で使用される。「小児対象」又は「小児患者」という用語は、１８歳未満のヒトを指すために同義で使用される。一部の実施態様では、対象は、６から１７歳の間、例えば、１２から１７歳の間、又は６から１２歳の間であり得る。「成人対象」又は「成人患者」という用語は、少なくとも１８歳のヒトを指す。「青年」対象は、例えば、１２から１８歳の間、例えば、１２－１７、１３－１７、又は１３－１８歳の間であり得る。

【0098】

本明細書で使用される「治療」という用語は、対象における疾患のための治療の投与又は適用を包含し、疾患を抑制すること、その発症を阻止すること、疾患の一若しくは複数の症状を軽減すること、又は疾患の一若しくは複数の症状の再発を防止することを含む。例えば、２２ｑ欠失及び／又は重複症候群対象の治療は、２２ｑ欠失及び／又は重複症候群に関連する神経行動、神経精神及び神経発達症状を緩和することを含み得る。そのような症状としては、記憶、注意、認知、不安の改善、並びに気分障害、自閉症スペクトラム障害、精神病及び多動性の安定化又は好転が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＤＨＤ又は２２ｑ欠失及び／若しくは重複対象を治療することは、ＡＤＨＤに関連する不注意、多動性及び／又は衝動性の症状を緩和すること、並びに関連表現型、例えば、気分障害及び睡眠障害、怒り制御、及び破壊行動を改善することを含む。

【0099】

ｍＧｌｕＲタンパク質は、典型的に３サブグループに分類され、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５を含むグループＩ受容体は、緩徐興奮性受容体として分類される。グループＩＩは、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３を含む。グループＩＩＩは、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８を含む。グループＩＩ及びＩＩＩは、緩徐抑制性受容体として分類される。ｍＧｌｕＲは、イオンチャネル結合型グルタメート受容体であって高速興奮性受容体として分類されるイオンチャネル型ＧｌｕＲ又はｉＧｌｕＲとは区別される。

【0100】

「ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーター」は、グループＩ、ＩＩ及びＩＩＩカテゴリーのうちの１を超えるカテゴリーからのｍＧｌｕＲを活性化する分子を指す。したがって、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターは、ｍＧｌｕＲネットワークに対する全般的刺激を提供し得る。これは、例えばｍＧｌｕＲ５等の、単一のｍＧｌｕＲを専ら有意に活性化することができる特異的ｍＧｌｕＲアクチベーターとは対照的である。非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターは、例えば、非選択的ｍＧｌｕＲアゴニストを含む。

【0101】

一部の実施態様では、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターは、「ファソラセタム」である。ファソラセタムは、インビトロ研究でグループＩ ｍＧｌｕＲとグループＩＩ／ＩＩＩ ｍＧｌｕＲの両方を刺激することができる向知性（すなわち、認知促進）薬である。（Hirouchi M等 (2000) European Journal of Pharmacology 387:9-17を参照されたい）。ファソラセタムは、グループＩ ｍＧｌｕＲの活性化によってアデニル酸シクラーゼ活性を刺激することができる一方で、グループＩＩ及びＩＩＩ ｍＧｌｕＲを刺激することによりアデニル酸シクラーゼ活性を阻害することもできる。（Oka M等 (1997) Brain Research 754:121-130）。ファソラセタムは、生物学的利用率が高く（７９％－９７％）、５－６．５時間の半減期を有することが以前のヒト研究で認められている（Malykh AG等(2010) Drugs 70(3):287-312を参照されたい）。ファソラセタムは、５炭素オキソピロリドン環を共有する化学物質のラセタムファミリーのメンバーである。

【0102】

ファソラセタムの構造は、

である。

【0103】

本明細書で使用される「ファソラセタム」という用語は、薬学的に許容される水和物及び任意の固体、非晶質又は結晶質形態のファソラセタム分子を包含する。例えば、本明細書におけるファソラセタムという用語は、ファソラセタム一水和物であるＮＦＣ－１等の形態を含む。ＮＦＣ－１に加えて、ファソラセタムは、Ｃ－ＮＳ－１０５、ＮＳ１０５、ＮＳ－１０５及びＬＡＭ－１０５としても公知である。

【0104】

ＮＦＣ－１は、認知症関連認知障害の第Ｉ－ＩＩＩ相臨床試験で以前に研究されているが、第ＩＩＩ相治験で認知症に関して十分な有効性を示さなかった。これらの治験は、ＮＦＣ－１がそれらの適応症のための一般に安全であり且つ良好な耐容性を示すものであることを実証した。第ＩＩＩ相データは、ＮＦＣ－１が脳梗塞患者及び脳血管疾患を有する成人認知症患者における精神症状に対して有益な効果を示すことを示した。ファソラセタムは、化合物のラセタムファミリーのメンバーである。別のラセタム化合物であるピラセタムは、小児ＡＤＨＤ対象において試験され、それらの対象におけるＡＤＨＤ症状をプラセボコントロールと比較して実際に増加させることが判明した。（Akhundian, J., Iranian J. Pediatrics 2001, 11(2)：32-36を参照されたい）。

【0105】

治療実施態様の各々の方法では、代謝型グルタメート受容体陽性アロステリックモジュレーター、代謝型グルタメート受容体陰性アロステリックモジュレーター、又はタキキニン－３／ニューロキニン－３受容体（ＴＡＣＲ－３／ＮＫ３Ｒ）アンタゴニストは、単独で、又は例えばｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターと組み合わせて、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の変化を有する対象に投与され得る。一部の実施態様では、治療剤は、ＡＤＸ６３３６５、ＡＤＸ５０９３８、ＡＤＸ７１１４９、ＡＭＮ０８２、１－（ヘテロ）アリール－３－アミノ－ピロリジン誘導体、ＬＹ３４１４９５、ＡＤＸ４８６２１、ＧＳＫ１１４４８１４又はＳＢ２２３４１２を含む。

【0106】

ＶＩＩ．投与方法及び投薬量
一部の実施態様では、ファソラセタムをファソラセタム一水和物（ＮＦＣ－１）として投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムを口経由で（すなわち、経口）投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムをカプセル、錠剤、カプレット、経口液剤、及び経口懸濁液として投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムカプセル又は錠剤等は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ若しくは８００ｍｇのファソラセタム、又は前記数値のうちの２値により制約される任意の範囲のファソラセタムを含有し得る。

【0107】

一部の実施態様では、ファソラセタムを上記投薬量５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ又は４００ｍｇのいずれかで、１日１回、２回又は３回投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムの全１日用量は、１日１回投与される５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ若しくは４００ｍｇ、又は１日２回投与される５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ若しくは４００ｍｇであり得る。一部の実施態様では、一連の用量漸増を使用してファソラセタム投薬を調整することができる。一部の実施態様では、薬物レベル又は臨床応答に関する薬物動態データは、投薬の変化を判定するために使用される。一部の実施態様では、ファソラセタムの用量漸増は使用されない。一部の実施態様では、対象は、用量漸増プロトコールなしで臨床的に効果的であると予想されるファソラセタム用量で治療される。

【0108】

ＶＩＩＩ．治療の併用
一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワークタンパク質の非選択的アクチベーター、例えば、ファソラセタムは、ＡＤＨＤ並びに２２ｑ欠失及び／又は重複症候群の治療用の他の薬剤と組み合わせて使用される。一部の実施態様では、それは、現行のＡＤＨＤ薬、例えば、神経刺激及び／又は非刺激薬と組み合わせて使用される。ＡＤＨＤの治療に使用される「刺激薬（ｓｔｉｍｕｌａｎｔ）／神経刺激薬（ｓｔｉｍｕｌａｎｔ ｄｒｕｇ）」は、脳内のドーパミン又は他の神経伝達物質のレベルを増加させる薬物である。それらは、短時間放出から持続放出まで様々な放出形態で利用可能である。刺激薬は、注意持続時間及び焦点化を改善する傾向があり、衝動的行動を調節する傾向がある。現在使用されている刺激薬としては、メチルフェニデート（例えば、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）、Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）、Ｄａｙｔｒａｎａ（登録商標）パッチ、Ｍｅｔｈｙｌｉｎ（登録商標）、Ｍｅｔａｄａｔｅ（登録商標））、デクスメチルフェニデート（例えば、Ｆｏｃａｌｉｎ（登録商標））、並びにアンフェタミン、例えば、Ａｄｄｅｒａｌｌ ＸＲ（登録商標）（アンフェタミン混合塩）、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ（登録商標）（デキストロアンフェタミン）、及びＶｙｖａｎｓｅ（登録商標）（リスデキサンフェタミンメシル酸塩）が挙げられる。

【0109】

「ＡＤＨＤのための非刺激薬（ｎｏｎｓｉｍｕｌａｎｔ）／非神経刺激薬（ｎｏｎｓｔｉｍｕｌａｎｔ ｄｒｕｇ）」（本明細書では「非刺激薬（ｎｏｎ－ｓｉｍｕｌａｎｔ）／非神経刺激薬（ｎｏｎ－ｓｔｉｍｕｌａｎｔ ｄｒｕｇ）」とも称する）は、神経伝達物質に作用し得るが、脳内のドーパミンレベルを上昇させない薬物である。非刺激薬は、様々な薬物クラスを包含する。現在使用されている非神経刺激薬としては、脳内のノルエピネフリンの作用を延長することができるアトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標））、並びにＡＤＨＤ患者における精神機能を向上させることもできる血圧薬クロニジン（Ｋａｐｖａｙ（登録商標））及びグアンファシン（Ｉｎｔｕｎｉｖ（登録商標））が挙げられる。

【0110】

一部の実施態様では、アクチベーターは、抗不安薬（例えば、バルビツレート類、プレガバリン、又は次のものを含むベンゾジアゼピン類：クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム、ロプラゾラム若しくはミダゾラム）と組み合わせて投与され得る。アクチベーターはまた、抗うつ薬、例えば、セロトニン選択的取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、セルトラリン及びシタロプラムと組み合わせて投与され得る。抗うつ薬は、例えば、フルオキセチン；エスシタロプラム；ブプロピオン；ミルタザピン；アミトリプチリン；イミプラミン；ベンラファキシン；セルトラリン；パロキセチン；又は次のクラスの中の他の化合物：三環式抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤；又はうつ病の使用に認可されている他の薬物も含む。一部の実施態様では、他の薬剤は、ベータ遮断薬（例えば、アセブトロール 、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、ネビボロール、メトプロロール、カルテロール、ペンブトロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メチプラノロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、又はベータアドレナリン受容体の他の選択的若しくは非選択的遮断薬）であり得る。一部の実施態様では、他の薬剤は、抗精神病薬、例えば、アリピプラゾール又はリスペリドンであり得る。

【0111】

一部の実施態様では、ファソラセタムを、非薬理学的治療、例えば、心理療法又は脳刺激療法と組み合わせて使用することができる。例えば、一部の実施態様では、患者は、脳刺激を用いてさらに治療され、そのような脳刺激は、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、脳深部刺激、又は電気、磁石若しくは留置剤による脳機能の調節を含む任意の他の療法であり得る。

【0112】

ＩＸ．治療への応答性を判定するための有効性評価基準
多数の異なる効果指標及び評価尺度が、臨床試験において例えばＡＤＨＤ治療の有効性を判定するのに妥当であることが確認されている。これらは、注意の評価基準、作業の評価基準、及び患者の重症度又は改善の全般的評価基準を含み得る。小児患者におけるＡＤＨＤ臨床試験に現在使用されている評価尺度としては、ＡＤＨＤ評価尺度ＩＶ、ヴァンダービルト問診票、アクティグラフィー、Ｑｕｏｔｉｅｎｔ ＡＤＨＤ試験尺度、及びＰＥＲＭＰ－Ｍａｔｈ試験尺度が挙げられる。臨床全般印象重症度／改善（ＣＧＩ－Ｓ及びＣＧＩ－Ｉ）スコアも、臨床医がＡＤＨＤ患者の治療の通常の臨床診療において行う全般的な健康状態の判断によく対応するので、副次的な有効性測定法として使用される頻度が高い。

【0113】

ＡＤＨＤ評価尺度ＩＶは、アメリカ精神医学会により発行されたＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版、１９９４年（ＤＳＭ－４）又は第５版、２０１６年（ＤＳＭ－Ｖ）に収載されているＡＤＨＤについての１８の不注意及び多動性／衝動性診断基準に基づく。［ＤＳＭ－ＩＶ及びＤＳＭ－Ｖの質問は本質的に同じか？］１８項目の各々は、無症状を示す０から重度の症状を示す３まである、０、１、２又は３の４段階評価で採点される。したがって、この尺度により０から５４の範囲のスコアを得ることが可能であり、スコアが高いほど病状の重症度が高い。親／教師又は臨床医、誰が情報を記録するのか、及び患者が小児患者であるのか、成人患者であるのかに依存して、数バージョンのＡＤＨＤ評価尺度ＩＶがある。しかし、全てのバージョンは、１８項目の同じセットを評価するように設計されている。

【0114】

ヴァンダービルト評価尺度は、親又は教師によって記入され得る評価基準である（別々の記入用紙、親用ヴァンダービルト評価尺度及び教師用ヴァンダービルト評価尺度を参照されたい）。ヴァンダービルト問診票は、注意、作用を終えること、多動性、待てないこと等の項目、及び素行又は反抗挑戦性障害の評価基準－並びに全体的な学業成績及び他者との意思疎通の評価基準を用いて児童の行動を評価する。ヴァンダービルト問診票の最初の１８項目は、上記ＡＤＨＤ評価尺度ＩＶのものに対応するが、ヴァンダービルト問診票は、ＯＤＤ（項目１９－２６）、素行障害（項目２７－４０）、不安（項目４１、４２及び４７）及びうつ病（項目４３－４６）を含む、他の精神障害に関する項目１９－４７も含む。ヴァンダービルト問診票の行動評価項目の各々は、０、１、２又は３と評価され、０＝決して起こらない、１＝時々ある、２＝よくある、及び３＝非常によくあるである。したがって、ＡＤＨＤ評価尺度ＩＶ、ＡＤＨＤ評価尺度Ｖ、及びヴァンダービルト評価尺度の項目１－１８は、同等の尺度であるが、ヴァンダービルト問診票のさらなる項目は、併存症表現型及び障害を評価する。

【0115】

親用ヴァンダービルト評価尺度の最初の１８項目は、質問票の形であり、次のような項目を含む：（３）直接話しかけたとき聞いているように見えない；（４）指示を与えたとき、（拒絶するためでも、理解できないためでもなく）最後まで従わず、活動を終えることができない；（９）日常活動において物忘れしやすい；（１０）そわそわと手足を動かす、又は座っていてもじもじ動いてしまう；（１６）質問が終わる前に思わず答えてしまう；（１７）自分の順番を待てない。項目の各々は、０、１、２又は３の尺度で評価され、０＝決してない、１＝時々ある、２＝よくある、及び３＝非常によくあるである。０から５４までの合計スコアが、１８の質問に対する回答に基づいて算出される。

【0116】

本明細書で使用される「ＡＤＨＤ評価尺度スコア」、「ＡＤＨＤスコア」又は「ヴァンダービルトＡＤＨＤスコア」は、ＡＤＨＤ評価尺度ＩＶ若しくはＶの１８項目、又はヴァンダービルト評価尺度の関連バージョン、例えば親、教師若しくは臨床医が記入するためのバージョン及び小児対象若しくは大人対象のためのバージョンのいずれかにおける最初の１８項目の算出スコアを指すために同義で使用される。臨床試験は、ＡＤＨＤスコア又はヴァンダービルトＡＤＨＤスコア（すなわち、ＡＤＨＤ又はヴァンダービルト評価尺度の最初の１８項目に基づく０から５４のスコア）に基づいて薬物又はプラセボの影響を評価することができる。場合によっては、臨床試験対象集団の結果を、薬物投与期間にわたっての平均スコア又はスコアの百分率変化を比較することにより、分析することができる。患者は、例えば、彼らのヴァンダービルトＡＨＤＨスコアがプラセボ又は研究前ベースラインと比較して少なくとも２５％低下した場合、「改善された」と見なすことができ、例えば、彼らのスコアがプラセボ又は研究前ベースラインと比較して少なくとも４０％低下した場合「強く改善された」と見なすことができる。

【0117】

本明細書における治療方法の一部の態様は、ある特定の治療期間、例えば、１、２、３、４又は５週間の後、臨床試験対象の大部分においてＡＤＨＤ評価尺度スコア又はヴァンダービルトＡＤＨＤスコアを少なくとも２５％、例えば、少なくとも３０％又は少なくとも３５％又は少なくとも４０％低下させるのに有効な量の非選択的ｍＧｌｕＲネットワークアクチベーターを対象に投与することである。そのような実施態様では、投与の量は、例えば、その量が以前に評価した臨床患者の大部分においてそのような結果をもたらしたことを示す臨床結果に基づいて選択することができる。例えば、治療すべき対象が小児対象である場合、治療量は、小児対象の臨床試験での患者の大部分におけるそのような結果の達成に基づいて選択することができる。

【0118】

臨床全般印象尺度（ＣＧＩ）は、精神医学で広範に使用されている評価手段であり、ＡＤＨＤ臨床試験の一般的な副次的有効性評価基準である。ＣＧＩ尺度は、一般に、ＡＤＨＤ患者に関する臨床医の経験に基づく患者の機能、症状及び有害事象の包括的評価の提供するように臨床医に要請する。ＣＧＩ尺度には、ＣＧＩ－Ｓ（臨床全般印象－重症度；疾患重症度の評価基準）及びＣＧＩ－Ｉ（臨床全般印象－向上；症状の評価基準）という２要素の測定がある。両方の尺度は、１から７にわたる。ＣＧＩ－Ｓ尺度は、１（正常）から３（軽度の疾患）、４（中等度の疾患）、５（顕著な疾患）、６（重度の疾患）そして７（非常に重度の障害）にわたる。ＣＧＩ－Ｉ尺度は、１（著明改善）から、２（中等度改善）、３（軽度改善）、４（不変）、５（軽度悪化）、６（中等度悪化）、７（重度悪化）にわたる。一般に、ベースライン又はプラセボレベルと比較して１又は２のＣＧＩ－Ｉスコアを有する対象は、治療レジメンに対する応答者と見なされる。例えば、場合によっては、投薬レジメンに対する応答者は、ある特定の治療期間、例えば、１、２、３、４又は５週間の後、少なくとも２５％、例えば、少なくとも３０％、少なくとも３５％、又は少なくとも４０％のＡＤＨＤスコア又はヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの低下、並びに１又は２どちらかのＣＧＩ－Ｉスコアを示し得る。場合によっては、応答者は、１、２、３、４又は５週間後にＣＧＩ－Ｉの、例えば１から２点の変化を示し得る。場合によっては、応答者は、１、２、３、４又は５週間後に１又は２又は３のＣＧＩ－Ｓスコアを示し得る。

【0119】

本明細書における方法の一部の実施態様では、対象に投与される非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターの量は、臨床試験、例えば、同様の対象の臨床試験における対象の大部分において１又は２のＣＧＩ－Ｉスコアをもたらす、その量の能力に基づいて選択される。したがって、例えば、小児臨床試験により、特定の量のアクチベーターが特定の期間の後にその治験における患者の大部分において１又は２のＣＧＩ－Ｉスコアをもたらすことが明らかになった場合、その量を治療用量として別の小児対象への投与に選択することができる。同様に、一部の実施態様では、対象に投与される非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターの量は、同様の対象の臨床試験におけるヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの少なくとも２５％、例えば、少なくとも３５％、少なくとも３５％、又は少なくとも４０％の低下をもたらす量に基づいて選択される。一部の実施態様では、治療期間後に対象において１－３、例えば、１－２のＣＧＩ－Ｓスコアを達成した量に基づいて、投与のための量が選択される。場合によっては、臨床試験対象の大部分においてこれらの効果の組合せをもたらす、投与のための量が選択される。

【0120】

成績の恒常結果測定法（ＰＥＲＭＰ）－Ｍａｔｈは、ＡＤＨＤに対する薬物治療を受けている及び受けていないときに定期的に患者が行うことができる個人別数学試験である。これは、例えば、実験検査室の場で学業成績をモニターするために使用される。

【0121】

一般に、ＰＥＲＭＰ試験は、対象が１０分間にわたって取り組むように指示される４００問の５頁を含む。対象に先ず予備試験を行って彼らの数学力レベルを判定することもある。１０分間でできるだけ多くの問題に答えるように対象に指示し、一般に、時間内に取り組んだ問題の数及び正答した問題の数に基づいて０－８００段階評価で試験を採点する。対象は、それぞれの場で異なるバージョンの試験を受ける。

【0122】

Ｑｕｏｔｉｅｎｔ ＡＤＨＤスコアは、医療機器を使用して、ＡＤＨＤの患者における多動性、注意及び衝動性を測定するものである。Ｑｕｏｔｉｅｎｔ ＡＤＨＤツールは、動作追跡技術を使用して、患者が１５－２０分のコンピュータによる試験を完了する間の患者の極小さな動きを追跡する。患者の試験完了後、動作のパターン、回答の正確さ、及び注意状態の変動を分析することができる。

【0123】

アクティグラフィーは、患者が装着したアクティグラフを使用して体の動きを記録する、ヒトの休止／活動サイクルの非侵襲的モニタリングである。アクティグラフは、例えば活動レベルを測定するために、学校に居る間、装着されることもある。アクティグラフィー分析は、ＡＨＤＨの治療で見られることがある睡眠及び多動性の変化を測定することができる。

【0124】

併存症状、例えば、怒り制御及び破壊行動を評価するために、並びに併存病状を評価するために、さらなる質問票が臨床医により使用されることもある。

【0125】

Ｘ．製造品
一部の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法及び治療において使用することができる製造品を含む。一実施態様では、製造物は、図１－３に収載されているｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子（すなわち、Ｔｉｅｒ１－３）の一部又は全ての遺伝子変化の検出に使用するための固体支持体又はマイクロアレイである。一部の実施態様では、複数のＴｉｅｒに含まれる遺伝子が同じ固体支持体又はマイクロアレイ内で評価される。一部の実施態様では、ある特定のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は除外される。一部の実施態様では、ＧＲＭ遺伝子が除外される。

【0126】

したがって、例えば、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子をアッセイして前記遺伝子のうちの一又は複数にＣＮＶ等の遺伝子変化があるかどうかを判定する一部の実施態様では、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するための適切なプローブを含有する固体支持体又はマイクロアレイ、例えば、チップが使用される。一部の実施態様では、固体支持体又はマイクロアレイは、少なくとも１０、２０、３０、５０、１００、１５０又は全てのＴｉｅｒ２遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するための適切なプローブも含み得る。一部の実施態様では、それは、少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００又は全てのＴｉｅｒ３遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するための適切なプローブをさらに含み得る。例えば、そのような固体支持体、マイクロアレイ又はチップは、ＡＤＨＤ又は２２ｑ欠失及び／若しくは重複患者を治療する方法の一部としてＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ１＋２、又はＴｉｅｒ１＋２＋３ ｍＧｌｕＲ遺伝子ネットワークの遺伝子変化、例えば、ＣＮＶ又はＳＮＶの存在を判定するために使用することができる。

【0127】

一部の実施態様では、製造物は、Ｔｉｅｒ１、２及び／又は３からの目的のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のためのプローブセットである。一部の実施態様では、プローブは標識される。ある特定の実施態様では、標識は、天然に存在しない。同様に、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するためのプローブセットを製造することができる。一部の実施態様では、少なくとも１０、２０、３０、５０、１００、１５０又は全てのＴｉｅｒ２遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するためのプローブを製造することができる。一部の実施態様では、プローブは、少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００又は全てのＴｉｅｒ３遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するためのものをさらに含み得る。これらの様々なプローブセットは、ＡＤＨＤ又は２２ｑ欠失及び／若しくは重複患者を治療する方法の一部としてＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ１＋２、又はＴｉｅｒ１＋２＋３ ｍＧｌｕＲ遺伝子ネットワークの遺伝子変化、例えば、ＣＮＶ又はＳＮＶの存在を判定する方法において使用することができる。

【実施例】

【0128】

実施例１：ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有するＡＤＨＤ患者のＮＦＣ－１（ファソラセタム一水和物）での治療
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化も有する、以前にＡＤＨＤと診断された年齢が１２歳から１７歳の間の青年対象において、非盲検第Ｉｂ相臨床試験を開始して、ＮＦＣ－１（ファソラセタム一水和物）の安全性、薬物動態及び有効性を調査した。

【0129】

この研究には、任意の出自又は人種の、その年齢が５から９５パーセンタイル以内の体重の、他の点では良好な医学的健康状態であると判断された、年齢が１２歳から１７歳の間である、３０の対象を組み入れた。対象は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ－５）及びベースラインでの（親又は教師により判定された）１６以上のヴァンダービルトＡＤＨＤスコアによって定義されるＡＤＨＤに罹患しており、従来のＡＤＨＤ治療を受けていることもあり、又は受けていないこともある。対象の遺伝子型を同定し、彼らが、遺伝子の機能を破壊する可能性のある、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のコピー数多様性（欠失又は重複）の形態の少なくとも１の遺伝子変化を有した場合、彼らを治験に組み入れた。３０の対象のうちの１７は、ｔｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有するが、７の対象は、Ｔｉｅｒ２遺伝子のＣＮＶを有し、６はＴｉｅｒ３遺伝子のＣＮＶを有する。治験のＡＤＨＤ対象の３０のうちの２は、２２ｑ症候群にも罹患しており、１は、２２ｑ欠失症候群を有し、１は、２２ｑ重複徴候群を有した。数名の治験対象は、ヴァンダービルト問診票の項目１９－４７の結果に基づき、登録時にＡＤＨＤに加えて併存症表現型、例えば、不安、気分障害、睡眠障害、例えば不眠症、うつ病、ＯＤＤ又は素行障害を証拠を示した。

【0130】

除外基準は、治験責任医師の見解として、研究の結果を混乱させる可能性がある又は研究の完了を妨げる可能性がある、臨床的に有意な精神的若しくは肉体的いずれかの疾患に罹患している対象；妊娠中又は授乳中である対象；薬物乱用の履歴がある、違法薬物についての検査で陽性を示す対象；アルコール飲料を飲む対象；又は別の点で彼らのコンプライアンス若しくは適合性に関して治験責任医師に懸念を持たせる対象を含んだ。

【0131】

ファソラセタム一水和物を有効成分として含む５０ｍｇ又は２００ｍｇのいずれかのＮＦＣ－１カプセル、及びマイクロセルロースを含むプラセボカプセルを研究に使用した。治験の計画は、電話スクリーニング（１日）、登録期（１から２日）、現在ＡＤＨＤ薬で治療中の対象についてのウォッシュアウト期（１－１４日）、薬物動態（ＰＫ）評価（２日）、その後、用量漸増期（３５日）、そして最終投与のおおよそ４週間後の追跡調査期来院、最大１２７日間であった。全てのＡＤＨＤ薬を研究前のウォッシュアウト期の間に中止した。刺激薬のウォッシュアウト期間は、２－３日であり、アトモキセチン又はノルアドレナリンアゴニストのウォッシュアウト期間は、１０－１２日であった。新たなＡＤＨＤ薬を研究中に開始しなかった。

【0132】

全ての対象がＰＫ評価に参加した。治験のＰＫ部については、対象に１回量５０から８００ｍｇのＮＦＣ－１を投与し、血液試料を投薬前並びに投薬の０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２及び２４時間後に採取した。３０の対象をＰＫ及び初期安全性評価のために６の対象の５群に分類し、各群に５０、１００、２００、４００又は８００ｍｇの異なる用量範囲を投与した。ＰＫパラメーターＣｍａｘ、Ｔｍａｘ及びＡＵＣ０－２４ｈを血清中のＮＦＣ－１レベルに基づいて計算した。

【0133】

ＰＫ及び初期安全性評価の後に治験の用量漸増期が続き、５週間にわたってそれを行った。第１週目の間、全ての対象にプラセボカプセルを１日２回投与した。１週間のプラセボ治療後、患者に１週間の５０ｍｇ ｂｉｄ ＮＦＣ－１を開始させた。ファソラセタムの以前の用量レベルからの安全性及び応答性データが適切であった場合には、対象の用量を次のより高い用量（１００、２００又は４００ｍｇ）に上昇させた。５０ｍｇ ｂｉｄ用量への耐容性及び薬物への応答を示した対象は、治験の残りの３週間の間、そのレベルを維持することになった。耐容性を示したが、５０ｍｇ ｂｉｄ用量への応答欠如又は部分的応答を示した対象は、後続の週の間、次のより高い１００ｍｇ用量に上昇させることになった。１００ｍｇで耐容性を示したが、応答の欠如又は部分的応答を示した対象は、後続の週、２００ｍｇ用量に上昇させることになったが、１００ｍｇで耐容性と応答の両方を示した対象は、治験の残りの間、１００ｍｇ ｂｉｄを保つことになった。同様に、耐容性と応答の両方を示した、２００ｍｇ用量に上昇させた対象は、治験の最終週の間２００ｍｇを保つことになったが、耐容性を示したが応答の欠如又は部分的応答を示した対象は、最終週の間、４００ｍｇ用量に変えさせた。３０の治験対象のうち、３は、１００ｍｇの最大容量を摂取し、９は、２００ｍｇの最大容量を摂取し、残りの１８は、４００ｍｇの最大容量を摂取した。

【0134】

アクティグラフィーを除く全ての有効性評価を研究登録時（「登録ベースライン」）に行い、プラセボ週（「第１週目」又は「プラセボベースライン」）については１週間に１回、そして４週間のＮＦＣ－１治療の各週に、アクティグラフィーを含む前記評価を再び行った。これらの有効性評価基準は、不注意及び多動性－衝動性に関する症状を評価するヴァンダービルト問診票の項目１－１８、及び他の行動症状を評価するヴァンダービルト問診票のさらなる質問１９－４７（親により行われる）；活動の定量的測定のためのアクティグラフィー；極小さな動作及び注意状態の移行の客観的測定のためのＱｕｏｔｉｅｎｔ（登録商標）ＡＤＨＤ試験；ＰＥＲＭＰ－Ｍａｔｈ試験；並びに全般的機能の評価のためのＣＧＩ－Ｉ及びＣＧＩ－Ｓを含む。ＰＫ評価用量を投与する前に、対象は、診療所に戻って、ＰＥＲＭＰ－Ｍａｔｈ試験を受け、アクティグラフィー（２日後の初回プラセボ投与時に作動するように設定）を受け、バイタルサイン及び体重、採血及び採尿、並びに女性対象については妊娠検査を含む全身の健康診断を受けた。研究の５週間のプラセボ及び用量漸増期の間に、対象は、各週末に診療所に再び来院して、Ｑｕｏｔｉｅｎｔ（登録商標）及びＰＥＲＭＰ－Ｍａｔｈ試験を受け、アクティグラフィー、ヴァンダービルト及びＢＲＩＥＦ測定（親により行われる）を受け、バイタルサイン及び体重、採血及び採尿、並びに女性対象については妊娠検査を含む全身の健康診断を受けた。

【0135】

データ分析については、対象を全体として、及び遺伝子ｔｉｅｒ（１、２若しくは３）ごとに、又は遺伝子ｔｉｅｒ群（１及び２対３）ごとに考察した。対象番号、投与した最大用量、年齢、遺伝子ｔｉｅｒ、並びに３０の対象全てのプラセボベースライン（すなわち、第１週目）及び最終（すなわち、第５週目）ＣＧＩ－Ｉ、ヴァンダービルト及びＰＥＲＭＰ結果を下の表１に示す。対象１１０及び１２７は、ＡＤＨＤと２２ｑ欠失及び／又は重複症候群の両方に罹患している。１３の対象は、ＯＤＤの診断を受けており、これらの対象のうちの１は、治験を完了しなかった。したがって、番号１０２、１０３、１０８、１１１、１１２、１１４、１１７、１２２、１２５、１２６、１２８及び１３０である１２の対象は、ＡＤＨＤとＯＤＤの両方を有し、且つ治験を完了した。

【0136】

次の頁の表１を参照されたい（頁の残部は故意に空白のままにしておく）。

【0137】

表１に基づいて、３０の対象についての最初のＣＧＩ－Ｉスコアの平均値及び最後のＣＧＩ－Ｉスコアの平均値は、第１週目における３．６７（プラセボベースライン）及び第５週目における２．２７であり、平均改善は１．４であった。これは、一般に、対象には治療の用量漸増期の最後までに平均して「中等度改善」又は「著明改善」（１又は２のＣＧＩ－Ｉ）があったことを示す。３０の治験対象についての登録ベースラインから第５週目にかけてのＣＧＩ－Ｉスコアの変化を下の表２（ａ）－（ｃ）に要約する。下に示すように、全対象についてのＣＧＩ－Ｉスコアの平均改善は１．５７であり、これは、「中等度改善」から「著明改善」状態に相当する。遺伝子Ｔｉｅｒ１及び２の対象は、Ｔｉｅｒ３の対象より大きく改善され、Ｐ＝０．０４０２であった。
表2(a)、(b)、(c):全対象についての、遺伝子tierごとの、及びtier群ごとの、予備研究登録ベースラインでのCGI-Iと比較した第5週目のCGI-I

【0138】

ＣＧＩ－Ｓスコアは、登録から第５週目にかけて平均値約４から平均値約３に低下した。登録ベースラインから第５週目にかけてのＣＧＩ－Ｓの変化を下の表２（ｄ）－（ｆ）に示す。平均変化は、全対象にわたっておおよそ１であった。

【0139】

表３は、応答者と見なされた、すなわち、治験の用量漸増期の各週に１又は２のＣＧＩ－Ｉスコアを有した、全研究対象集団及び遺伝子ｔｉｅｒにおける対象の百分率の分析を提供するものである。これらのデータをグラフで図４にも示す。表３及び図４に示されているように、第４週目に、Ｔｉｅｒ１の５６％及びＴｉｅｒ２の５０％を含む、対象の約５５％は、ＣＧＩ－Ｉスコアに基づき応答者と見なされたが、６のＴｉｅｒ３対象はいずれも有意な応答者ではなかった。用量漸増の第５週目までに、遺伝子Ｔｉｅｒ１及び２の８１％及び８６％並びに遺伝子Ｔｉｅｒ３の４０％を含む、治験対象の８３％は、ＣＧＩ－Ｉスコアに基づき応答者と見なされた。下の表において、「Ｎ」は、ＣＧＩ－Ｉスコアを測定した対象の数を表し、「％」は、遺伝子ｔｉｅｒ群と比較して又は（表の「全体」という行の）全研究対象集団と比較して１又は２のＣＧＩ－Ｉスコアを示した対象の百分率を示す。

【0140】

研究の各週における平均ヴァンダービルトＡＤＨＤスコア（と標準誤差）を表４に示す。これらの値は、反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）を使用して計算したものである。この分析は、実験の効果に寄与し得る変化をより容易に検出するために、反復有効性測定の個体内変化を補正する。標準誤差は、ＲＭＡＮＯＶＡ統計モデルから推定したため、下の表４における毎週の値各々について同一であることに留意されたい。表４が示す通ように、平均ヴァンダービルトＡＤＨＤスコアは、プラセボベースライン（第１週目）から第５週目にかけて毎週低下した。患者内変化も統計的に有意（ｐ＜０．００１）であり、これは、この集団のヴァンダービルトスコアがこの研究への参加の時間経過に伴って低下したという結論を裏付ける。

【0141】

下の表５は、研究前ベースライン又はプラセボベースライン（第１週目）のいずれかと比較してヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの改善を各週に示した対象の数及びパーセントを遺伝子Ｔｉｅｒと全研究対象集団の両方に関して提示するものである。これらの結果をグラフで図５ａ及び５ｂにも示す。ヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの少なくとも２５％の低下を応答性及び改善と見なし、さらに、スコアの少なくとも４０％の低下を強い改善と見なす。

【0142】

表５及び図５に示されているように、対象の７８％は、ヴァンダービルトＡＤＨＤスコアに基づきベースラインと比較して第５週目に治療に応答性であり、さらに５２％は、プラセボベースラインと比較して第５週目に応答性であった。Ｔｉｅｒ３における対象と比較して遺伝子Ｔｉｅｒ１及び２における対象の高い百分率が応答性であった。研究ベースライン及びプラセボベースラインと比較して第５週目に強く改善された患者の割合をグラフで図７ａ及び７ｂに示し、さらに表６に示す。これらの図及び表から分かるように、対象の５２％は、ベースラインと比較して強く改善され、さらに３７％は、プラセボベースラインと比較して強く改善され、これらの全てが遺伝子Ｔｉｅｒ１及び２におけるものであった。

【0143】

表１に示されているように、この研究における３０の対象のうちの１８は、第５週目に４００ｍｇ ｂｉｄへの用量漸増を完了した。研究前ベースラインと又は第１週目プラセボベースラインと比較して第５週目にヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの改善（すなわち、応答）及び強い改善を示す１８の対象の割合を表７及び８並びに図７及び８にそれぞれ示す。

【0144】

表１のデータに基づいて、研究前ベースラインから第５週目にかけてのＰＥＲＭＰスコアの平均変化は、マイナス３．４３であった。遺伝子ｔｉｅｒに基づいて分析した場合、全平均変化との有意差はなかった。Ｔｉｅｒ１及び２における者は、マイナス３．０のＰＥＲＭＰの平均変化（Ｔｉｅｒ１についてマイナス３．３５及びＴｉｅｒ２についてマイナス２．１４の平均）を有したが、Ｔｉｅｒ３における者は、マイナス５．１７の平均変化を有した。ＰＥＲＭＰスコアは殆ど変化を示さなかったが、これは、少なくとも一部は、ＰＥＲＭＰ試験を行った方法に起因する非管理環境因子に起因し得る。この試験は、診療所来院時に行ったため、各対象に対して必ずしも投与後の同じ時刻に又は毎週毎週同じ時刻に行わなかった。この試験はまた、診療所来院中に行い、教室で行わなかった。したがって、例えば、診療所の待合室の気を散らす要因は来院ごとに異なる可能性があり、それを管理しなかった。

【0145】

全体的に見れば、親により評価されるヴァンダービルトＡＤＨＤスコアは、対象の約７５－８０％が、研究の用量漸増期の最後（すなわち、第５週目の終わり）に研究前ベースラインと比較してスコアの少なくとも２５％低下を有したことを示す。対象の約６３％は、強い改善、すなわち、少なくとも４０％のヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの変化を示した。加えて、対象の約８０－８５％は、第５週目に１又は２のＣＧＩ－Ｉスコアを示した。これは、研究前ベースラインと比較して研究の第５週目までに中等度改善又は著明改善が彼らにあったことを示す。ＰＥＲＭＰ結果は、研究の過程で有意な変化を示さなかった。

【0146】

アクティグラフィーからの結果は、ＮＦＣ－１の最高用量（４００ｍｇ ｂｉｄ）でプラセボと比較して中／高強度の動きの突発の有意な低減を示した（Ｐ＜０．００１）。図９ａ－９ｃに示されているように、遺伝子Ｔｉｅｒ－１（図９ａ）、遺伝子Ｔｉｅｒ－２（図９ｂ）及び遺伝子Ｔｉｅｒ－３（図９ｃ）について第１週目（プラセボ）から第５週目にかけて中高強度身体活動（ＭＶＰＡ）に関して観察された低下は、４００ｍｇ ｂｉｄ用量群において最も顕著であった。

【0147】

ＱＵＯＴＩＥＮＴ（登録商標）ＡＤＨＤ試験からの結果は、高いノイズレベルを示した。それにもかかわらず、図１０に示されているように、Ｔｉｅｒ－１遺伝子群の臨床試験対象は、用量漸増の第４週目から第５週目の間の正規化不注意値１００強から約９０へのＴｉｅｒ－１群における不注意の低減（Ｐ＜０．０５）から分かるように、第１週目（プラセボ）から第５週目（１日２回４００ｍｇ）の間に不注意についての試験測度の有意な改善を有した。

【0148】

両者とも遺伝子Ｔｉｅｒ１であるこの研究の対象１１０及び１２７は、ｍＧｌｕＲ３の相互作用因子であるＲＡＮＢＰ１遺伝子を含む２２ｑにおける欠失又は重複のどちらかを有し、したがってＡＤＨＤの診断に加えて２２ｑ症候群を有する。両方の対象は、研究の第５週目までの４００ｍｇ ｂｉｄへの全用量漸増を完了した。対象１１０は、研究前に９１のＩＱ測定値を有し、第１週目と比較して第５週目までに中等度の疾患から軽度の疾患への変化を示すＣＧＩ－Ｓの１点改善を示し、且つ中等度改善を示す２のＣＧＩ－Ｉを示した。対象１１０は、第１週目と比較して第５週目までに２２から１７への５点のヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの変化も示した。

【0149】

対象１２７は、研究前に６５のＩＱ測定値を有し、第１週目に重度の疾患を示す６のＣＧＩ－Ｓを有し、第３週目までに中等度の疾患を示す４へのＣＧＩ－Ｓの２点改善を有し、その改善を第５週までずっと維持した。対象１２７は、対象１１０と同様に、２のＣＧＩ－Ｉも有した。これは、臨床医の見解としてこの対象には用量漸増終了までに中等度改善があったことを示す。対象１２７は、第３週目に４４から２５へのヴァンダービルトＡＤＨＤスコアの強い低下も示したが、第４目のヴァンダービルトＡＤＨＤスコアは得られず、第５週目のスコアは３３であった。対象１１０及び１２７についての全ＣＧＩ、ヴァンダービルトＡＤＨＤ及びＰＥＲＭＰ結果を下の表に示す。これら両方の２２Ｑ対象は、ＮＦＣ－１を摂取している間、社会的交流／意思疎通障害、社会参加の欠如、不安、気分変動、うつ病、不注意、多動性、及び学校での成績（一般には生活における能力）の低下の改善を含む、２２Ｑ症候群の改善を有した。したがって、ＮＦＣ－１は、２２ｑ症候群患者において有用である。

【0150】

治験に登録した３０の対象のうちの１３は、ＡＤＨＤばかりでなくＯＤＤの症状も示した。スクリーニング時に行ったＫ－ＳＡＤＳ－Ｐ Ｖ６並びにスクリーニング時及び第１週目のＯＤＤについてのヴァンダービルトスコア（ＯＤＤを評価する８のヴァンダービルト項目、すなわち項目１９から２６、のうちの少なくとも４項目に関して２又は３のスコア）から、対象をＯＤＤと同定した。第５週目の治験の用量漸増期の終わりまでに、１２の対象のうちの４（番号１０８、１１７、１２５及び１２８）は、もはやＯＤＤのスクリーニング基準を満たさなかった。残りの８のうちの４は、第１週目から第５週目にかけて２点以上の改善を示した。

【0151】

項目１９－２６に関する登録及び第１週目プラセボベースラインスコア（「ヴァンダービルトＯＤＤスコア」）が、最高２４スコア中それぞれ２３及び１９スコアであった対象１０８は、第５週目の終わりまでに２４スコア中７スコアを有し、個々のスコアで２より上のものはなかった。対象１１７は、１９のプラセボベースラインヴァンダービルトＯＤＤスコア及び８の第５週目スコアを有し、１問だけはスコア２であった。対象１２８は、それぞれ２３及び２４の登録及びプラセボヴァンダービルトＯＤＤベースラインスコアを有し、これらのスコアは第５週目までに８／２４に低下し、個々のスコアで１より上のものはなかった。加えて、第５週目の終わりまでに、１３全ての対象についてのヴァンダービルトＯＤＤスコアが第１週目から第５週目にかけて改善された。１３の対象のうちの１１は、少なくとも３点の改善を示し、さらにその１３のうちの６は、第１週目から第５週目にかけて少なくとも８点の改善を示した。

【0152】

加えて、登録時にＯＤＤについてスクリーニング陽性であった１３の対象のうちの３は、登録時もこの研究中も抗精神病薬治療を受けていた。対象１１１及び１２６は、Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）（アリピプラゾール）は受けており、その一方で対象１２２は、Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標）（リスペリドン）を受けていた。それにもかかわらず、これら３の対象の各々についてのヴァンダービルトＯＤＤスコアは、第１週目から第５週目の間に改善した。

【0153】

ＯＤＤについてスクリーニング陽性であった１の対象（番号１３０）は、登録時及び再び第１週目にヴァンダービルト問診票の項目２７－４０により評価した１５行動のうちの３行動についての２又は３のスコアに基づいて、素行障害（ＣＤ）についてもスクリーニング陽性であった。第５週目までに、この個体のヴァンダービルトＯＤＤスコアは、第１週目の２４／２４から２１／２４へと３点改善し、ヴァンダービルトＣＤスコアは、第１週目の１６／１６から第５週目の１２／１６へと４点改善した。

【0154】

この研究におけるある特定の対象は、登録の際及び第１週目に記録した情報によると、他の併存症表現型、例えば、不安、うつ病、気分障害、及び睡眠障害、例えば不眠症も示した。２対象は、登録時に不安に関する３項目のヴァンダービルト項目４１、４２及び４７のうちの２項目に関して最高スコア３を有した。第５週目にこれらの対象は、３項目全てに関してスコア３であった。これらの対象のうちの１はまた、登録時にうつ病に関する４ヴァンダービルト項目（項目４３－４６）のうちの３項目に関してスコア３であり、第１週目に４項目全てに関してスコア３であった。第５週目までに、この対象は、４項目全てに関して１又は２のスコアとなった。これは、うつ病症状の改善を示す。

【0155】

簡易問診票の結果も、３０全ての対象に関して不安／気分スコアの変化について分析した。親により行われる簡易問診票は、不安及び気分に関する項目セット、具体的には以下のものを含む：
１．小さな問題に過剰に反応する；
６．新たな状況に動揺する；
７．急に激怒する；
１２．計画の変更により動揺する；
１３．先生／クラスが変わることで不安になる；
２０．涙もろい；
２３．いつものやり方、食物、計画が変わることに抵抗感がある；
２５．殆ど理由なしに感情が爆発する；
２６．頻繁に気分が変わる；
３０．新たな状況に慣れるのが苦手；
４５．状況に対して他の児童より強く反応する；
５０．気分が状況による影響を受けやすい；
６２．怒り及び涙ながらの感情の爆発が激しいが、突然に終わる；
６４．小さな出来事が大きな反応を誘発する；及び
７０．非常に容易に動揺する。

【0156】

これらの質問に対する答えを「決してない」、「時々ある」又は「よくある」として点数化した。この簡易テストを登録時に施し、プラセボ週から第５週目までの各用量漸増治療週後に再び施した。「決してない」又は「よくある」各々のスコアについて１点を与えて、上記各質問についての３０全ての対象についての全スコアを、登録及び第５週目について合計した。登録時の全ての対象の全ての質問についての「決してない」の合計スコアは１２５であり、第５週目は１９１であることが判明した。これは、改善に向かう傾向を示す。同様に、登録時の「よくある」の合計スコアは１５４であったのに対して、第５週目の「よくある」の合計スコアは７７であった。この場合もやはり、これは、不安及び気分症状の改善に向かう傾向を示す。

【0157】

実施例２：ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有するＡＤＨＤ患者のＮＦＣ－１（ファソラセタム一水和物）での治療の第２相研究
ＮＦＣ－１の安全性及び有効性をプラセボのものと比較するために、１２－１７歳のＡＤＨＤ対象の無作為化、二重盲検、プラセボコントロール、並行群間比較第２相研究を行う。計画通りに研究を完了する８０の対象を得るために、おおよそ９０の男性及び女性対象にＮＦＣ－１又はプラセボでの無作為化治療を施すことになる。対象は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ－５）及びベースラインでの注意欠陥多動性障害評価尺度バージョン５（ＡＤＨＤ ＲＳ－５）＞２８によって定義されるＡＤＨＤを有し、従来のＡＤＨＤ治療を受けていることもあり、又は受けていないこともある。約４５の対象が各治療群に居ることになる。

【0158】

第１日目に対象をＮＦＣ－１又はプラセボどちらかの摂取に無作為に割り当てることになり、対象は、第１日目に１日２回１００ｍｇの用量で製品の摂取を開始することになる。４週間の治療にわたって、臨床応答及び耐容性に基づき、必要に応じて１日２回１００ｍｇ、２００ｍｇ又は３００ｍｇに投薬を最適化することになる（用量最適化期）。対象が、用量に良好な耐容性を示した場合、その用量をさらに２週間維持し（用量維持期）、このとき有効性及び耐容性の一次評価を行うことになる。有効性は、ＡＤＨＤ評価尺度スコア、ＣＧＩ－Ｉ、ＣＧＩ－Ｓ、児童青年睡眠衛生尺度（ＡＳＨＳ）、及び小児期不安関連情動障害尺度（ＳＣＲＥＤ）により評価することになる。ＡＳＨＳは、１２歳以上の年齢の青年における最適な睡眠にとって理論的に重要な睡眠習慣を評価する自己評価質問票である。これは、生理的なこと（例えば、夜間カフェイン摂取）、認知的なこと（例えば、行う必要があることについて就寝前に考えること）、情動的なこと（例えば、動揺を感じる就寝）、睡眠環境（点灯したまま寝入ること）、睡眠安定性（例えば、平日及び週末における異なる就寝／起床時間パターン）、物質使用（例えば、夜間アルコール使用）、日中の睡眠（例えば、昼寝）、並びに入眠儀式を有することを評価する。ＳＣＡＲＥＤは、全般不安障害、分離不安障害、パニック障害及び社会恐怖症を含む、小児期不安障害についてのスクリーニングに使用される－１８歳用の児童自己記入式手段である。加えて、これは、学校恐怖症に関する症状を評価する。ＳＣＡＲＥＤは、４１項目及び不安障害のＤＳＭ－ＩＶ分類に匹敵する５因子からなる。この尺度は、良好な内部整合性、試験－再試験信頼性、及び判別妥当性を有し、治療応答に対する感度が高い。安全性及び有害事象も研究中に評価することになる。

【0159】

実施例３：２２ｑ１１．２欠失障害を有する対象におけるＮＦＣ－１（ファソラセタム一水和物）の１２週間、二重盲検、プラセボコントロール、無作為化治療中止研究
ＮＦＣ－１の１日２回経口用量の安全性及び耐容性を評価するために、神経精神疾患：ＡＤＨＤ及び／又は自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）と合併した、２２ｑ１１．２欠失症候群（２２ｑ１１．２ＤＳ）を有する１２－１７歳の対象において、１２週間の第Ｉ相治験を行うことになる。１２－１７歳の対象において、５週間の非盲検用量最適化後に７週間の二重盲検、プラセボコントロール、無作為化治療中止評価を行うことになる。約４０の対象を参加させ、用量を最適化し、５週間にわたってＮＦＣ－１で維持することになる。

【0160】

用量を１日２回経口投与し、最初の５週間の間に必要に応じて１日２回５０、１００、２００又は４００ｍｇに最適化することになる。治療への応答は、５週間の用量最適化後に＜３のＣＧＩ－Ｉスコア及び＜４のＣＧＩ－Ｓスコアにより示されるような症状の有意な改善の達成と定義する。

【0161】

第５週目の終わりに、対象が＜３のＣＧＩ－Ｉスコア及び＜４のＣＧＩ－Ｓを有した（応答者であった）場合、ＮＦＣ－１又はプラセボに無作為化して、治験の７週間治療中止期を行うことになる。次いで、治療中止期の対象を、その後７週間にわたって有効性の維持又は治療の失敗（第５週目の終わりのスコアと比較してＣＧＩ－Ｓの２点以上の増加と定義する）について評価することになる。再発（第５週目の終わりのＣＧＩ－Ｓスコアに対する少なくとも２点の増加と定義する）を経験する対象は、治療を中止することになる。

【0162】

個々の症状に対するＮＦＣ－１の有効性及び効果は、ＣＧＩ－Ｉ、ＣＧＩ－Ｓ、ＡＤＨＤ評価尺度スコア、小児不安評価尺度（ＰＡＲＳ）、異常行動チェックリスト（ＡＢＣ）、及び小児自閉症評価尺度２（ＣＡＲＳＴＭ－２）を使用して評価することになる。ＡＢＣ試験は、精神遅滞を有する個体における問題行動を評価するための症状チェックリストである。これは、その人の精神遅滞、医学的状態及び現在の病状の程度の臨床評価を含み、その対象についての知識がある親、教育者、心理学者、看護師又は医師によって行われる５８の特異的症状の評価を含む。評価する行動には、易怒性／激越、嗜眠／引きこもり、常同行動、多動性／不服従、及び不適切な発話がある。ＰＡＲＳは、５０の不安関連障害のリストからなる小児対象における不安症状の臨床医評価尺度である。５０項目の各々を、無症状を示す０から重度の症状を示す５までの、０から５までの尺度で採点する。ＣＡＲＳＴＭ－２評価尺度は、小児期自閉症の症状を評価するのに役立つ質問に基づく尺度である。この尺度は、正常に１点、軽度の異常に２点、中等度の異常に３点、及び重度の異常に４点を与える。質問票は、対人関係、模倣、情緒反応、変化への適応、視覚反応、聴取反応、恐れ／神経質、言語及び非言語コミュニケーション、並びに活動レベル等の、１５項目を評価する。スコアは、各項目のスコア（１－４）に依存して１５から６０にわたる。

【0163】

実施例４：ｍＧｌｕＲネットワークＣＮＶについてのバイオレポジトリー試料の盲検スクリーニング及びＡＤＨＤ診断への関連付け
精神鑑定の記録を有するＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ ＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａのＣｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｇｅｎｏｍｉｃｓのバイオレポジトリーからの合計３４４５のバイオレポジトリー試料を、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の一又は複数のＣＮＶを有する試料の数を決定するために研究した。遺伝子型検査者／分析者は、ＣＮＶ分析を行ったが、対象の精神科診断を知らなかった。この研究の目的は、付随する精神鑑定データからＡＤＨＤを有することが以前に確証されたＣＮＶ陽性試料の数を分析することにより、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶの予測値を推定することであった。３４４５試料のうち１５５、又は約４．５％は、Ｔｉｅｒ１若しくはＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の少なくとも１のＣＮＶを有することが確証された。Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有した１５５のうち１３８は、ＡＤＨＤを有することが以前に確証されたものであったが、残りについてはそのような記録がなかった。加えて、１３８のＡＤＨＤ対象の約６０％は、併存不安症状も有した。

【0164】

記録がなかった１７の対象のうち１４の家族に連絡を取ることに成功し、対象がＡＤＨＤと診断されたかどうかに関して質問した。１４家族のうちの１３は、対象が確かにＡＤＨＤと診断されたことを確証した。その１３のうちの１はダウン症候群を有し、この研究ではＡＤＨＤについて陰性と見なされたことに留意されたい。したがって、全体的に見れば、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の少なくとも１のＣＮＶを有した１５５の対象のうち、１３８＋１２の対象（１５０）、又は約９７％は、ＡＤＨＤとも診断されていたが、残りのうちの３についてはデータがなかった。これらのデータは、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶの存在が小児対象におけるＡＤＨＤの強力な指標であり得ることを示す。

【0165】

実施例５：ｍＧｌｕＲネットワークＣＮＶに関連する表現型の研究
年齢が６－１７歳である合計１，０００のＡＤＨＤ患者を治験に登録させて、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶに関連し得る表現型を考察した。研究実施施設がＤＮＡ試料用の唾液を採取した。次いで、各ＤＮＡ試料をＤＮＡ抽出、遺伝子配列決定、及びＤＮＡのバイオバンキングに付した。

【0166】

遺伝子配列決定結果を病歴と共に使用して、遺伝子型（遺伝子配列決定に基づいて）及び表現型（臨床医と対象の親／後見人により行われた問診に基づいて）評価した。対象は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ－Ｖ）により定義された通りのＡＤＨＤ有した。

【0167】

遺伝子型データを知らない単独の臨床医が、親又は対象の法的後見人に、可能性のある行動又は健康表現型に関する一連の質問をした。個々の表現型各々について、親／後見人に「これは現在の懸念事項ですか」と尋ね、ハイ又はイイエの答えを収集した。臨床医は、ハイ又はイイエの返答の頻度を判定して、表現型データを生成した。

【0168】

この研究により、現在の懸念事項としての怒りの制御についての有病率は、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有するＡＤＨＤ対象では５８．９％であったが、そのようなｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有さないＡＤＨＤ対象では４７．４％に過ぎなかった。この差は、統計的に有意であった（１．５９のオッズ比、Ｐ＝０．００３）。１より大きいこのオッズ比は、現在の怒りの制御という懸念事項についての、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有するＡＤＨＤ対象の、そのようなＣＮＶを有さない対象に対する高い有病率を含意する。

【0169】

患者にとっての現在の懸念事項としての破壊行動の有病率は、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有するＡＤＨＤ対象では５７．１％であり、そのようなｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有さないＡＤＨＤ対象では４３．９％であった。この差も統計的に有意であった（１．７０のオッズ比、Ｐ＜０．００１）。この差は、現在の破壊行動という懸念事項についての、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子突然変異も有するＡＤＨＤ対象の、突然変異を有さない対象に対する高い有病率を示す。

【0170】

実施例６：併存障害を有するＡＤＨＤ対象におけるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のコピー数多様性
ＡＤＨＤであることが判明している２７０７の小児対象（平均年齢が１０－１０．５歳）からの試料の遺伝子型を、５５０／６１０ Ｉｌｌｕｍｉｎａチップを用いて同定して、それらがＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２遺伝子の一又は複数のＣＮＶを有するかどうかを判定した。２７０７の対象は、アフリカ系アメリカ人又は白人（それぞれ、１０６３及び１４８３）の７５９の女性及び１７７８の男性を含んだ。２７０７の対象のうちの４３０（１６．９％）は、ｍＧｌｕＲ Ｔｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶを有した。

【0171】

２７０７の対象の記録を点検して、世界保健機関国際疾病分類第９版（ＩＣＤ－９）に従って彼らが併存症と診断されるかどうかも判定した。２７０７の対象のうち、１９０２（約７０％）は併存症を有したが、８０５は有さなかった。併存症を有するこれらの１９０２の対象のうち、約３０％は、１を超える併存症を有し、約２０％は、２以上を有したが、わずかな百分率は、より多数の共存症を有した。

【0172】

各々１００を超える対象に存在した最も有病率の高い共存症を表１０に収載する。この表は、共存症をＩＣＤ－９コードにより収載し、２７０７の対象の中での症例数（「Ｎ」と題する列）及び共存する状態又は障害各々についての名称を提供するものである。

【0173】

表１０中の共存症は、以下の少数の異なる群にクラスター化する傾向がある：不安、うつ病又は気分に関係する障害；有病率の高い発達障害；有病率の低い発達障害；並びに自閉症及び関連障害。

【0174】

次いで、表現型データ及び共存症データを組み合わせて、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する対象のうちの何名が共存症も有するのか判定した。そのようなＣＮＶを有する対象のうちの３１６（ＣＮＶ陽性対象の約１８％又は全対象の１２％）が少なくとも１の共存症も有する一方で、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有さない対象のうちの１１４（ＣＮＶ陰性対象の約１５％又は全対象の４％）が少なくとも１共存症も有することが判明した。この差は、０．１１８のＰ値を示した。したがって、併存症は、全体的に見て、ＣＮＶ陰性対象よりＣＮＶ陽性対象のほうによく見られる傾向があった。白人と同定された対象のみを考えた場合、ｍＧｌｕＲ ＣＮＶとＡＤＨＤ併存症には非常に有意な相関関係があった。具体的には、１４８３の対象のうちの２１８は、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶを有し、これらの２１８の対象のうち、１６９は併存症も有したが、４９は有さなかった。この差は、０．００４のＰ値を示した。

【0175】

上記明細書は、当業者が実施態様を実施できるようにするのに十分なものであると考えられる。上文の説明及び実施例は、ある特定の実施態様を詳述し、本発明者らが企図する最良の形態を説明するものである。しかし、本文中に出現し得る前述の事項がいかに詳述されていようとも、実施態様を多くの方法で実施することができ、添付の特許請求の範囲及びその任意の均等物に従って実施態様を解釈すべきであることは、理解されるであろう。

【0176】

本明細書で使用される約という用語は、例えば、明確に示されているか否かを問わず、整数、分数及び百分率を含む、数値を指す。約という用語は、当業者が、列挙されている値と等価である（例えば、同じ機能又は結果を有する）と考えるであろう数値範囲（例えば、列挙されている範囲の＋／－５－１０％）を、一般に指す。少なくとも及び約等の用語が数値又は範囲のリストの前にある場合、これらの用語は、そのリストに与えられている値又は範囲の全てを修飾する。場合によっては、約という用語は、最近有効数字に丸められた数値を含み得る。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図1-4】

【図2-1】

【図2-2】

【図2-3】

【図2-4】

【図2-5】

【図2-6】

【図2-7】

【図2-8】

【図2-9】

【図2-10】

【図3-1】

【図3-2】

【図3-3】

【図3-4】

【図3-5】

【図3-6】

【図3-7】

【図3-8】

【図3-9】

【図3-10】

【図3-11】

【図3-12】

【図3-13】

【図3-14】

【図3-15】

【図3-16】

【図3-17】

【図3-18】

【図3-19】

【図3-20】

【図3-21】

【図3-22】

【図3-23】

【図3-24】

【図3-25】

【図3-26】

【図3-27】

【図3-28】

【図3-29】

【図4】

【図5a-5b】

【図6a-6b】

【図7a-7b】

【図8a-8b】

【図9a】

【図9b】

【図9c】

【図10】