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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-05
(45)【発行日】2024-08-14
(54)【発明の名称】組織石灰化の処理のための装置および方法
(51)【国際特許分類】
A61B 17/22 20060101AFI20240806BHJP
A61B 17/00 20060101ALI20240806BHJP
【ＦＩ】
A61B17/22
A61B17/00 700
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2021539975
(86)(22)【出願日】2020-01-14
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-10
(86)【国際出願番号】 EP2020050778
(87)【国際公開番号】W WO2020151995
(87)【国際公開日】2020-07-30
【審査請求日】2022-12-20
(31)【優先権主張番号】19153513.7
(32)【優先日】2019-01-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】520085578
【氏名又は名称】アオルティクラブ エスアールエル
【氏名又は名称原語表記】ＡＯＲＴＩＣＬＡＢ ＳＲＬ
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(72)【発明者】
【氏名】フェルミ， エンリコ
(72)【発明者】
【氏名】パスキノ， エンリコ
(72)【発明者】
【氏名】オスタ， ステファノ
(72)【発明者】
【氏名】オスタ， フランコ
(72)【発明者】
【氏名】ベネッティン， ダビデ
(72)【発明者】
【氏名】ボネッティ， フランセスコ
【審査官】鈴木 敏史
(56)【参考文献】
【文献】特表２００８－５２２７５５（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００５／０９４７０１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１１－５１５１８８（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１４／１１４７９６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／２１１３４４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００８－５３２６２０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１１－２３４８６３（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｂ １７／２２
Ａ６１Ｂ １７／００
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
組織石灰化処理装置であって、前記処理に用いられるＭＨｚの周波数の超音波を提供するように構成された第１超音波放射源（４）と、前記処理に用いられるｋＨｚの周波数の超音波を提供するように構成された第２超音波放射源（５）と、を備え、
前記ＭＨｚ周波数を有する超音波とｋＨｚ周波数を有する超音波とを同時に使用し、前記ＭＨｚ周波数が２～４ＭＨｚであり、前記ｋＨｚ周波数が１００ｋＨｚのオーダーであり、
生体組織内部に前記ｋＨｚ周波数を提供することによりキャビテーションを誘発させて大きな気泡の核を形成し、続いて前記ＭＨｚ周波数を提供することにより前記気泡の成長及び爆縮を生じさせることを特徴とする組織石灰化処理装置。
【請求項2】
前記生体組織が大動脈小葉である、請求項１に記載の装置。
【請求項3】
前記第１超音波放射源および前記第２超音波放射源が、大動脈小葉（８）の大動脈側と心室側を同時に処理するように構成される、請求項１または２に記載の装置。
【請求項4】
前記処理中に生成される石灰破片を収集するためのバスケット形状のフィルタを備える、請求項１～３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項5】
前記第１超音波放射源および第２超音波放射源が配置される構造体（２）を備える、請求項１～４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項6】
複数の圧電変換器を備えた第１構造体（１）と、生来の弁座に挿入可能な第２構造体（２）との２つの構造体（１，２）を備える、請求項１～４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項7】
前記第１構造体（１）は、３つのアーム（３）を備える、請求項６に記載の装置。
【請求項8】
前記第１構造体（１）は、６つのアーム（３）を備える、請求項７に記載の装置。
【請求項9】
処理中に一時的に作用する統合人工弁（６）を含む、請求項５～８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項10】
前記人工弁（６）が前記第２構造体（２）に固定されている、請求項９に記載の装置。
【請求項11】
請求項５～９のいずれか一項に記載の装置と、前記第１構造体（１）に一体化された冠状動脈保護デフレクタとを含むアセンブリ。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【0001】
本発明は、一般に、組織石灰化の処理、特に大動脈小葉石灰化の処理に関する。より正確には、超音波による、そのような処理に関する。
【0002】
【技術の状態】
【0003】
炎症状態および特異的な生物学的過程による組織石灰化は、６０歳以降によくみられる。
【0004】
一部の疾患では、カルシウムが靱帯、腱、血管、臓器（特に心臓、僧帽弁輪または大動脈弁尖）に沈着し、それにより生理的機能が変化することがある。頸動脈、前大動脈、総大腿動脈または浅大腿動脈、脛骨動脈、心臓弁における石灰化は、一般集団の生存を低下させる。
【0005】
特に、高齢者に典型的な大動脈弁狭窄症は、地中海地域のみで３％（７４歳以上で４．６％）の有病率を有し、米国および北米では１０％に達する。Carabello、2009によれば、臨床的に重大な狭窄状態の罹患率は、６５－７５年齢群の患者で約２０％、７５－８５年齢群で約３５％、８５％の患者で４８％である。
【0006】
大動脈弁は、各収縮の閉鎖相（約１００mmHg）の間、収縮、その結果としての組織変形、及び弁を通る圧力勾配に起因して、繰り返し機械的ストレスを常に受けている。弁膜の石灰化は、カルシウムおよびリン酸鉱物（肥厚して石灰化結節を形成する可能性のある沈着物）が徐々に蓄積することである。堆積物は、機械的応力を最も受ける領域に集中する。心血行動態の障害に続く。心臓弁石灰化の病因は慢性炎症過程の結果である。
【0007】
大動脈弁狭窄症の３つの基本的な型が認識されており、現在観察されている症例の９５％以上が以下のものである:
【0008】
・異栄養性石灰化による大動脈弁狭窄症（６５－７０YO）：交連融合の欠如を特徴とし、３枚の独立した小葉を保持する。狭窄は小葉の硬化に由来し、小葉の開口運動は顆粒の存在により強く制限される。
【0009】
・二尖弁の異栄養性石灰化による大動脈弁狭窄症（５０－６０YO）：弁の異常な構造によって引き起こされる乱流は弁尖を傷つけ、弁尖は硬化と石灰化を起こす。
【0010】
・慢性的な心臓弁膜症による大動脈弁狭窄症：弁の三尖弁構造は保たれるが、３つの弁尖は交連に沿って融合し、開口部は小さな円形または三角形の中心開口部に縮小する。
【0011】
有意な血行動態変化が起こる前に、大動脈弁口の面積を正常の１／４以下に縮小すべきである。症状の発現から始めて、平均生存期間は２－３年と短い。
【0012】
心筋への不可逆的な損傷を予防するため、石灰化した大動脈弁狭窄症は、可能であれば手術または経カテーテルＴＡＶＩにより処理し、損傷した弁を人工弁に置換する。
【0013】
しかしながら、場合によっては、患者の特定の状態（たとえば、高齢および他の併存疾患）のために、外科手術は特に危険である。
【0014】
ＴＡＶＩは侵襲が少なく、外科的手法ができない患者にも適用できる。しかしながら、非常に高齢で併存症のある症例ではＴＡＶＩも推奨されず、これらの患者は２年生存率が低い唯一の薬物療法である。手法合併症のリスクがある場合、冠状動脈宿主の閉塞のリスク、または経済的理由でさえ、毎年２００，０００人以上の患者が処理されない。
【0015】
TAVIの有効性を改善するための置換操作の遅延、弁機能の一部の回復、または部位の準備は、以下の発明の実現につながる目的である。
【0016】
弁置換のための手術またはTAVIの候補でない患者は、弁機能を部分的に回復させるために「脱灰法」によって利益を得ることができる。
【0017】
超音波、特に衝撃波は、泌尿器または整形外科の分野における石灰化を治療するために、また、程度は低いが、血管または心臓の分野における石灰化を治療するために日常的に使用されている。心臓弁のような埋め込み構造におけるこのような治療の例は、米国特許第8 083 707B2号に開示されている。
【発明の概要】
【0018】
本発明は、既存の装置および方法に対して改善された組織石灰化処理を提供する装置および方法に関する。
【0019】
本発明による装置は、ＭＨｚ周波数の超音波を提供するように構成された第１超音波放射源と、組織石灰化の処理に使用されるＭＨｚ及びｋＨｚ周波数の超音波を提供するように適合された第２超音波放射源とを備える。
【0020】
１つ又は全ての超音波放射源の振幅は、互いに独立して又は協調して変化させることができる。
【0021】
本発明による方法は、ＭＨｚ周波数を有する超音波とｋＨｚ周波数を有する超音波とを同時に使用することを含む。
【0022】
ＭＨｚ周波数は、好ましくは３および４ＭＨｚの間で選択され、ｋＨｚ周波数は、好ましくは１００ｋＨｚのオーダーである。
【0023】
本発明において、「超音波」という表現は、その最も広い定義において理解されなければならない。これは、通常２０ｋＨｚのオーダーの人間の聴覚の上限を超える周波数を有する任意の音波を含む。本発明に用いられる超音波は、連続的又は不連続的に、例えばパルスによって発生させることができる。
【0024】
本発明の好ましい一実施形態では、２つの周波数は、石灰化ゾーンに対して反対方向である。
【0025】
２を超える超音波放射源を、任意の適切なジオメトリおよび／または構成で、本発明で使用することができる。
【0026】
一実施形態では、装置を物理的に動かすことなく、装置で処理される小葉の面積を増加させるために、超音波放射源は、段階的なアレイに構成される。
【0027】
各単一の放射源の起動タイミング（位相シフト）を変化させることによって、発生した単一の超音波場の間に干渉が得られ、これが特定の深さおよび特定の角度での集束につながる。時間遅延を適切に変化させることにより、超音波場の焦点領域を処理に変更し、小葉上のビームを掃引することができる。
【0028】
超音波場を使用する方法、および少なくとも２つの異なる周波数での結合場の選択の数学的正当化については、次章で説明する。
【0029】
大動脈弁の処理に使用される場合、装置は、大腿動脈を介してアクセスするように設計されたカテーテルによって大動脈弁の弁座に導入されることが好ましい。ＭＨｚとｋＨｚの周波数を組み合わせて同時に使用すると、大動脈弁尖におけるカルシウム沈着の効率的な断片化が誘導される。装置は、脱灰処理から生じる残渣を捕捉するためのアンチ塞栓フィルタ（antiembolic filter）を含むことが好ましい。
【0030】
本発明による装置は、いくつかの利点を提供する。
【0031】
・十分な経弁流量／勾配を回復するための弁尖などの処理組織の柔軟性を回復する。
【0032】
・より規則的な移植部位を得て、結果的にＴＡＶＩの移植を最適化するために、生来の大動脈弁から少なくとも部分的にカルシウムを除去する。
【0033】
・進行性石灰化による構造劣化を防ぐため、生体弁からカルシウムを一部除去する。
【図面の簡単な説明】
【0034】
【発明の詳細な説明】
【0035】
以下、本発明は、幾つかの例示的な実施例に関連して、よりよく理解される。
【0036】
第１実施形態において、「アブレータ」と呼ばれる装置は、３つの要素（図５）からなる。
【0037】
１．ピーク電圧が２０－１００Ｖのパルス波発生器
【0038】
２．一時的な人工弁機能を提供することができる、大動脈弁座に直接位置することができる超音波音場放射ユニット
【0039】
３．脱灰処理中に最終的に放出された破片を回収するための多孔質織物製のバスケットフィルタ
【0040】
パルス発生器は、２つの周波数（１つは１００ｋＨｚ付近、もう１つはＭＨｚ単位の第２周波数）で、正のピークに続いて負のピーク（図７）が続く２０－１００Vの範囲で、２つのインパルス信号を同時に発生することができる。
【0041】
ユニット２，３は、カテーテルの内部で完全に折り畳まれ、弁の洞および弁自体に到達し、適所に展開されることを目的として、患者の動脈に導入されると考えられる。超音波音場放射ユニットは２つの構造体を備える。第１構造体１（図１）は、複数のニチノールまたは鋼製アーム３からなり、大腿カテーテルを通して導入され、弁の洞に開口して配置される。構造体のアーム上には、弁尖の大動脈側を処理するために、２－４ＭＨｚ範囲の高周波超音波場を発生する幾つかの圧電変換器４が位置する。
【0042】
圧電変換器４は、電気的に並列に接続されて、全インピーダンスを減少させ、同じ供給電圧で循環する電流を増加させる。
【0043】
この構造体１のアーム３の形状は、処理中に第２構造体２（図３）から開放される弁８の小葉の可変性に適応するためのベル部を有する。
【0044】
大動脈弁の弁尖と交連を同時に処理するには、少なくとも６つのアーム３が必要である。それらの圧電変換器４を有する３つのアーム３は、第２構造体によって発生された音場の反対側に超音波逆音場を生成する小葉を処理するように適合される。他のアーム３は、小葉間三角形の処理に当てられる。
【0045】
第２構造体２は、圧電変換器５と共にインパルス超音波を発生するためのアブレーション機能と、大動脈弁座に配置され、弁尖８を開いたままにして、圧電結晶が弁尖の心室側を処理し、数１０００Hz（例えば、２０ｋＨｚまたは１００ｋＨｚ）のオーダーの低周波数超音波「逆音場」を生成するために位置する幾つかのピラーを備えた交換弁機能とを統合する。
【0046】
前述のように、２つの周波数範囲を有する２つの音場の組合せは、危険な温度上昇を回避するために使用されるエネルギを低く維持して、脱灰処理の有効性を改善する。
【0047】
第２構造体２は、操作中に開いたままにされた生来の弁の弁尖８の脱灰処理中に人工弁６を提供する。
【0048】
弁は、たとえば、特許文献PCT/IB2018/056553に開示されているように、漏れのないコーティングされた布で作られている。
【0049】
この装置は、カルシウム堆積物の破壊手順によって生成された破片を収集することができる「バスケット形状」のフィルタ７を含む。
【0050】
大腿動脈に導入された送達により、弁座に到達する。６アームの第１構造体１が弁の洞に導入されて開かれる。第２構造体２は、生来の弁座に続いて配置され、弁尖８を開く。
【0051】
したがって、弁尖８は、２つの構造体１，２によって抑制される。パルス発生器に接続された電気的に駆動される変換器４，５によって放射される超音波音場が脱灰処理を行う。温度は、パルス発生器にフィードバックを供給する熱電対によって制御され、パルス発生器は、変換器の電力供給を遮断し、その結果、治療的な超音波音場を遮断することができる。
【0052】
処理中に、標準的な方法で収縮期圧勾配を監視し、到達した弁機能の回復レベルに応じて、外科医／介入の心臓専門医が処理を中断できるＥＯＡを決定することが可能である。
【0053】
第２実施形態では、超音波放射ユニットは、３つの構造体（図１１）を備える。
【0054】
－石灰化した交連の処理および開放のために、その上に一つ又は複数のの圧電プレート変換器が収容される台形形状の支持体９
【0055】
－２つの要素を有する第１構造体１０であって、その形状が「花弁」に類似し、その上に、小葉の流出側からの処理のために、幾つかの圧電結晶が収容される、第１構造体１０
【0056】
－第２の２要素構造体１１であって、前のものと同様に、異なる角度であっても、各「花弁」に対して単一の圧電セラミック変換器を備え、超音波「逆音場」を発生する、第２の２要素構造体１１
【0057】
この解決策は、心臓弁の機能をブロックすることなく、各セッションのための交連および２つの隣接する弁尖を処理することを可能にし、特に半月小葉付着の最下点（nadirs）で作用する。
【0058】
また、この実施形態は、カルシウム堆積物の破壊手順によって生み出された破片を収集することができる「バスケット形状」のフィルタ７を含むことができる。
【0059】
第３実施形態では、第２実施形態に由来して、１つの大動脈弁尖８の処理のために、更に、１つの交連の処理のために、一つ又は複数の圧電変換器を有する支持体の１つのアームの処理のために、幾つかの圧電変換器が収容された１つの「花弁ら」構造体１０のみが存在する（図１２）。
【0060】
第４実施形態では、少なくとも２つの周波数（すなわち２－４ＭＨｚのオーダーのものと１００ｋＨｚのオーダーのもの）の組合せによって得られる超音波音場は、それらの間に平行に並んで配置された、処理される大動脈弁尖の背面側の両方に配置された２つの圧電変換器によって発生される。
【0061】
変換器と構造要素の組合せは、互いに相互作用する超音波を生み出す。超音波場は、「構成的」効果、すなわち寄与の合計を有する２つの周波数の組合せによって変調される。
【0062】
変換器を支持するために、二重層構造体を構築した。図１４に代表されるような形で実現可能である。
【0063】
必要な強度および機械的剛性を確保するために、「寝台構造体」は、好ましくは、鋼またはチタン製である。
【0064】
１００ｋＨｚ（± ２０ ＫＨｚ）の周波数で動作する振動子は下部ベース（１３）に収容され、２－４ＭＨｚの周波数で動作する第２振動子は上部ベース（１２）に収容される。
【0065】
超音波振動を発生させるために、下部変換器と上部変換器との間に、圧電効果による変換器の長さの変動の少なくとも2倍の自由空間が残される（通常、変動は、変換器の大きさの０．１％～０．１５％の小さなパーセンテージである。距離は、たとえば０．３ｍｍである）。
【0066】
変換器の電気絶縁は、誘電体コーティング（例えば、パリレン）を「寝台（bunk）構造体」上に堆積し、続いて、組み立てた構造体の全体に絶縁コーティングを堆積することによって行うことができる。
【0067】
変換器の電気的接続は、変換器の導電性電機子にはんだ付けされたエナメル銅線を介して行われる。
【0068】
電気絶縁の他の可能性は、圧電変換器と支持ベースとの間にカプトン（ポリアミド）の可撓性回路を介在させることによって得ることができる。フレキシブル回路は、変換器を電気的に接続するための小さな導電性領域を含むことができる。
【0069】
「寝台構造体」の下側ベースには、構造体を方向付けるために鋼又はニチノールワイヤを据え付けるための要素がある。
【0070】
また、この実施形態は、人工的な仮の弁を含む。図１５は、仮の人工弁を患者の生来の大動脈弁内に配置した状態を示す。変換器支持体（アブレーションユニットと呼ばれる）は、弁小葉の背面側に位置する。一対の変換器の位置決めを助ける、幾つかのネオジム磁石、または同等以上の磁気特性を有する他の材料: バルブ構造体と「寝台構造体」の両方に含まれる磁石が互いに引き合って、位置決めが「自動」になる。磁石は、一対の変換器を小葉と接触させるのに役立つ。図１５では、１つの切除ユニットのみが画像に示されているが、システムは、２または３の小葉の同時処理のために、２または３対の切除ユニットを使用することができる。この実施形態では、弁構造に付けられた変換器はない。
【0071】
第５実施形態では、超音波場は、２つの異なる周波数、１００ｋＨｚおよび２－４ＭＨｚの２つの電気信号が順次印加された単一の圧電変換器によって発生される。
【0072】
供給信号は、上述のように、正のピークに続いて負のピークを有するパルス列であり、ここでは２つの異なる周波数で変調される。信号は、持続時間ｔ１の１００ｋＨｚパルスと、それに続く持続時間ｔ３の２－４ＭＨｚパルスから構成されるシーケンスであり、通常、ｔ３＝２ｔ１（即ち、ｔ＝５ｓ）である（図１６）。
【0073】
２つのインパルス列の間の数ミリ秒から１秒未満の短い休止ｔ２（即ち、１秒または５００ミリ秒、または数ミリ秒）は、異なる周波数を印加する前に変換器が振動を低減することを可能にすると任意に考えることができる。
【0074】
変換器を機械的に支持するために、鋼またはチタン製構造体が設けられる。
【0075】
変換器は、この支持「フレーム」のノッチ内に位置する。
【0076】
この装置は、前の実施形態と同様に組み立てられ、「寝台構造」構造体に装着された２つの変換器に関して単一の変換器を使用することによって与えられる唯一の違いがある（図１７）。
【0077】
なお、この第５実施形態では、使用する周波数に応じて、超音波場が、異なる放射（rays）で一定量の気泡を形成することができる。
【0078】
実際、気泡の初期半径は、Minnaertの方程式（「The Minnaert bubble:anacoustic approach」、European Journal of Physics2008）およびレイトンの近似（「The Acoustic Bubble」、1994）に従って、同じ圧力値に対して使用される周波数の関数である。
【0079】
これらの気泡の持続時間は、発生する超音波の周波数を変化させるのに必要な時間よりも長いので、気泡の膨張および崩壊であるキャビテーションの効果を異なる時間で得ることができる。低周波数場は大きな気泡の核となり、高周波数場は、続いて適用されると、キャビテーション効果を生じ、その結果、気泡の成長及び爆縮が生じ、単一周波数の使用よりもカルシウム堆積物の処理において大きな効果を得る。
【0080】
第６実施形態では、血液からの大量のデブリおよび微小凝集体を血流中で偏向させることができるポリエステル材料または他の同等の材料のフィルタが加えられる。フィルタは、図１８に示すように、圧電変換器の支持構造体の外側に据え付けられる。構造体が開き、ポリエステル繊維または他の同等の材料が伸び、冠状動脈口を保護する。
【0081】
【超音波場の組合せの生物物理学的解析】
【0082】
結石破砕法と同様に、強度、周波数および波形を適切に調節した超音波を用いて、石灰化沈着物に破砕および構造変化を生み出すことができる。
【0083】
血管石灰化の分野で使用できるエネルギ量は、砕石器で使用されるエネルギ量よりはるかに低くなければならない。この方法で用いるパルス波は、図６に代表されるような衝撃波であるが、エネルギは低い。
【0084】
超音波衝撃波は、次の３つのモードで発生できる。
【0085】
・２つの電極で構成される電気油圧式発電機で、電流を放出することによって水を過熱し、水が蒸発して圧力が上昇し、衝撃波が発生する。
【0086】
・電磁波発生器はコイル線で構成され、電流が流れると磁場を発生する金属膜で覆われ、膜が膨張して衝撃波を発生する。
【0087】
・圧電発生器：このシステムでは、水に浸された圧電性結晶（ソノトロデス）を使用する。この結晶は、その容積が収縮したり膨張したりしても、水中にほとんど圧力波を生じない。
【0088】
本発明の目的は、生体組織を損傷しない低エネルギ波を生成するために、圧電結晶に基づく溶液を使用することである。治療的効果、すなわちカルシウム沈着物の破壊を達成するために、この方法は、異なる周波数の組合せおよび反対の位置における変換器の位置決めに基づく。
【0089】
石灰化に「衝突」する音圧パルスまたは衝撃波は、機械的応力の力として、また間接的に、生体組織内部に形成されたキャビテーション気泡の崩壊によって、石灰化に直接的に作用する。
【0090】
衝撃波は短時間の正のパルスであり、その後に負の圧力パルスが続く。衝撃波を記述する圧力曲線は、上昇相によって特徴付けられ、上昇時間（Ｔｒ）は、数ナノ秒（ｎｓ）から数マイクロ秒（μｓ）まで変化し、圧力がその最大値（Ｐmax）の１０％から９０％を占める時間を表す。逆に、負の値をとる前に、曲線の下降相の波動トレンドは遅く不規則である。
【0091】
心臓弁の弁尖のように、組織からカルシウム沈着物を除去する治療的目的のための超音波場は、組織を損傷する熱増加を伴うことができないので、本発明の実施は、機械的振動とキャビテーションの組合せを利用する。
【0092】
科学文献では、石灰化結石を破壊するための超音波の作用機序が記載されている。特に、衝撃波の形のインパルス波は、少なくとも２つの成分、即ち、直接的な圧縮及び負の張力を有し、組織の圧縮、せん断応力及びシュペルフォクシングの境界面で「破砕反応」と呼ばれる力の複合効果を伴ってカルシウム沈着物に作用する。
【0093】
したがって、石灰化沈着物の破壊を生じるのは、入射音波の複数の効果の組合せである。
【0094】
・破砕反応は音波が石灰化を通過して後壁に反射するときに起こる。反射インパルスは、圧縮力（入射インパルス）、圧縮波と横波の組合せによるせん断力よりも効果的な機械的張力になる。
【0095】
・圧縮波と横波の組合せから生じるせん断力
【0096】
カルシウム結石の層状で脆弱な形態は、横せん断力に対する抵抗性が低い。
【0097】
・「屈折」波の反射：結石を通過する圧力波は、幾つかの方向から反射される。
【0098】
・血液中で、結石に隣接して形成される気泡のキャビテーション
【0099】
気泡は、主に、負の振幅を有する場合の超音波の機械的張力の影響により、マイクロジェットの形成と共に形成され、「破裂」（または、膨張し、次いで、崩壊）する傾向がある。
【0100】
・疲労：機械的刺激を受けたすべての固体構造におけるような石灰化堆積物において、通常、衝撃波の効果が集中する不完全性が存在する場所で、疲労により破損が生じる。
【0101】
・最高の焦点は、石灰化のジオメトリによって、その中で焦点を合わせた波の反射と屈折の組合せとして生成される。
【0102】
超音波によって形成された沈着カルシウムの破壊作用は、キャビテーション気泡によって与えられる。
【0103】
キャビテーションの現象は、液体の「破壊」とそれに続く溶解ガスを含む気泡の形成として見ることができる。超音波場の作用は、「慣性」（過渡）と「非慣性」（安定）とに区別される「音響」キャビテーションを生成することができる。気泡が超音波場に曝露されると、音圧はその半径を変化させる外力として作用する。気泡は、内部に含まれるガスによって与えられる弾性と、気泡を取り囲み、気泡自体の壁と共に振動する液体によって与えられる慣性とを有する振動系のように振舞う。したがって、気泡は、（平衡状態において）その半径に反比例する固有の周波数を有する。
【0104】
音場の周波数と気泡の半径の関係は、次のように単純化できる。
【0105】
【数1】
【0106】
音場の周波数が気泡の適切な周波数に近づくと、共鳴現象が発生し、気泡は圧力波の負の位相の間に膨張し、正の圧力が加わると急速に激しく崩壊する。崩壊中、気泡は断片化して破壊するか、または膨張および崩壊サイクルを繰り返すことができる。
【0107】
気泡の爆発は、「集中した」エネルギの放出により、機械的な「浸食」を引き起こす。
【0108】
キャビテーションを誘発するために通常使用される周波数は、数１０ｋＨｚから数ＭＨｚの範囲である。より高い周波数は、波の振幅を減少させることによって制御可能な熱増加を誘発する。本発明に記載された方法では、熱増加が無視できるように低強度を考慮する。
【0109】
キャビテーションは、周波数（および温度）に依存する初期条件を必要とする。
【0110】
キャビテーション現象を誘発する衝撃波源の最小周波数は、機械的指数またはＭＩ（機械的指数）の定義によって与えられる。
【0111】
【数2】
【0112】
ResearchGate,C. Schmitzらによる「衝撃波パルス」。
【0113】
負圧のピークでは、Ｐnegは音波の最大希薄化に対応する。
【0114】
キャビテーションが発生するのは、以下の場合である。
【0115】
【数3】
【0116】
たとえば、周波数１０ＭＨｚにおいて、キャビテーションを発生させる最小慣性圧力は０．８４MPaである（初期半径０．２μｍの気泡がキャビテーションを開始する）（図１３）。
【0117】
３および４ＭＨｚの周波数において、０．５MPa未満の負のピークは、キャビテーションを誘発するのに十分である。
【0118】
キャビテーション気泡は本質的に不安定であるが、インパルスの反復は、超音波場の焦点体積に限定された「気泡雲」を生成する。
【0119】
周波数の組合せは、特にＨＩＦＵ（前立腺癌高密度焦点式超音波療法）使用の分野において、より大きな治療的効果を示しているが、その目的は通常、組織を「破壊する」熱効果である。
【0120】
より高い効率の基礎となる仮説は、超音波場の複数の周波数の組合せがキャビテーションに直接影響するというものである。
【0121】
この仮説を支持する科学文献が幾つか存在する。
【0122】
例えば、Lernetti他、「低周波数刺激による高周波数音響キャビテーション効果の増強」、Ultrason。Sonochem、第４巻、第３号、p.２６３－２６８、１９９７は、７００ｋＨｚと２０ｋＨｚの２つの周波数を組み合わせることによってキャビテーション効果が増大することを示している。特に、低周波数刺激は、より高い周波数によって生成されたキャビテーションの効果を増幅することによって寄与し、また、キャビテーション容積を拡大する。
【0123】
より高い周波数を増加させることによって、さらなる向上が達成される。Fengらの「多周波音波破砕による超音波キャビテーション収率の向上」 Ultrason。Sonochem vol.９、no.５、pp.２３１－２３６、２００５の周波数が使用される（マルチビーム）：２８ｋＨｚ、１ＭＨｚ、１．６６ＭＨｚ。
【0124】
Baileyらは、２５０ｋＨｚの連続波と３ＭＨｚのパルス波を組み合わせてキャビテーション効果を強化している。
【0125】
同じ論文は、２つの異なる周波数における２つのソースの組合せが、強度と帯域幅の両方を増加させ、超音波場の効果を「高める」方法を示している。
【0126】
さらに、２つの周波数の組合せと組み合わされた非線形効果は、キャビテーション効果を発生させる閾値を低減する。「音響キャビテーションを高めるための単一変換器二重周波数超音波発生」において、Lu等、２００８は、等しい電力供給において、８３ｋＨｚおよび２７１ｋＨｚの周波数を組み合わせることによって、８３ｋＨｚの周波数のみと比較して、８３ｋＨｚの周波数においてのみ、泡の数が５倍多くなり、一方、より少ない電力でより多くの泡が得られることを示す。音圧、したがってエネルギは、周波数の組合せと共に、より小さな作用距離に収束する。
【0127】
２つの音場の周波数の組合せにおいて、より高い周波数の値は、少なくとも５００ｋＨｚでなければならず、また、数１０ｋＨｚのオーダーの周波数によって「刺激され」、すなわち変調されなければならない（Guo 等.,2013）。
【0128】
Fengら、Ultrasonic Sonochemistry９（２００２）２３１－２３６の「多周波数音波破砕による超音波キャビテーション収率の向上」では、キャビテーションの向上において、より多くの要素が寄与している。
【0129】
－異なる放射でより多くの数の気泡を形成することになる非線形効果；
【0130】
－気泡同士の相互作用による気泡の破砕を強化するためのBjerknesの力の作用；
【0131】
－より低い周波数による新しいキャビテーション核の形成、より高い周波数による爆縮である（この場合、３つの周波数を使用すると、作用がさらに増幅される）。
【0132】
－周波数の組合せにより、液相-気相間の物質移動がより効率的になる。
【0133】
２－４ＭＨｚ範囲の周波数を使用すると、小径の気泡に作用し、作用をより低い距離で発揮することができる。周波数が高いほど、信号は速く減衰し、短い距離でエネルギを「排出」する。音響減衰と周波数の関係は、
【0134】
α＝α0ｆ2
【0135】
で与えられる。
【0136】
代わりに、距離は、１dB／cm／ＭＨｚ × f x（２×最大深さ）＝６５dBとして計算される。
【0137】
温度は、キャビテーション閾値にも影響し、特に、Ｔが増加すると、蒸気圧が低下し、低音場強度でキャビテーションが発生する。
【0138】
流体の非ゼロ流速と共に音響圧力の十分に大きな値の場合、音響変数の平均値は０ではなく、線形音響効果は適用できない。
【0139】
Ｘ軸に沿って伝播する１次元波の場合、非線形、動的、連続性の方程式は次のとおりである。
【0140】
【数4】
【0141】
ポテンシャル流の関数として、
【0142】
【数5】
【0143】
ここで、
【0144】
【数6】
【0145】
物理理論とは、次の式で与えられる圧力で第１高調波と第２高調波（近似のφ＝φ1＋φ2、 近似の１次と２次を考慮）を提供する方程式「小外乱」理論で近似の解を指す。
【0146】
【数7】
【0147】
ここで、
【0148】
【数8】
【0149】
ここで、角周波数の異なる値と相互作用し、一方が他方よりも大きい（ω2＞ω1）２つの異なるソースを考える。
【0150】
【数9】
【0151】
ここで、
【0152】
ｐ1a ＝ρ0 ω1 φ1a ｅｐ2a ＝ ρ0 ω0 φ2a
【0153】
【数10】
【0154】
【0155】
この方程式は波の効果の相互作用と「増幅」を示している。
【0156】
石灰化した生体組織および血流の存在からなる伝播媒体を考慮するために、これらの条件、特に熱粘性（thermoviscious）液体の存在（非線形伝播）における音波の伝播を記述することができるWestervelt式を適用する。
【0157】
【数11】
【0158】
ここで、
【0159】
ｐは音圧、
【0160】
ｃ0は音速、
【0161】
δは拡散係数、
【0162】
βは非線形係数、
【0163】
ρ0は媒質（環境）の密度である。
【0164】
【数12】
【0165】
ここで、
【0166】
μは、粘度係数剪断力、
【0167】
μBは、体積粘性係数、
【0168】
ｋは熱伝導率、
【0169】
ＣvおよびＣpは、体積および定圧の比熱である。
【0170】
Westervelt式の右側は、非線形寄与に対応し、音波（*「医療における超音波治療の原則と適用」、Cap.６）によって生成される「仮想音源」の空間分布の影響を記述する。
【0171】
Westerveltは、２つのソース間の非線形相互作用は、ソースの空間分布（「仮想」ソース）（**Acoustics Beyond the Wave Equation"、 Ｐ，ペレイラ、２００３）として作用すると述べた。ソースの２つの異なる周波数は、非線形動作のために、それらの合計およびそれらの差によって与えられる効果を生み出す。
【0172】
異なる周波数の２つの音源から結合した超音波場によって発生する音圧の計算は、Rayleigh-Sommerfeld積分によって行うことができる。
【0173】
同じ連続周波数の２つの音源について、積分は、点ｒに対する音源の寄与の合計によって与えられる音圧の推定値を提供し、以下のようになる。
【0174】
【数13】
【0175】
ここで、ρは組織の密度、ｃは音速、ｋは波数（２π／λ）、ｕは複素表面速度である。
【0176】
２つの励起周波数に対して、ｐの絶対値は以下になる。
【0177】
【数14】
【0178】
これは、少なくとも２つの異なる周波数の組合せが、どのように超音波場の効果を増幅することを可能にするかを示している。
【0179】
【圧電変換器の寸法】
【0180】
圧電変換器の寸法は、直列共振周波数（図１）に対応する、発生されるべき音場周波数の関数として選択される。
【0181】
【並列の圧電変換器の電気接続】
【0182】
変換器を並列に接続して、電圧および電源電流を変化させることなく、インピーダンス値を減少させ、それに応じて放射場の電力を増加させることができる。
【0183】
【組合せ超音波場の有効性の所見】
【0184】
多くのインビトロ試験が実施されており、本発明に記載の方法を石灰化弁尖に適用している。２－４ＭＨｚと約１００ｋＨｚの２つの周波数場の組合せは単一の超音波場の使用より高いカルシウム沈着物の除去と減少の効果を生じた。図８および図９は、石灰化小葉の治療前および治療後のＣＴスキャンである。図９は、上述の２つの周波数における超音波場の組合せを用いて実施される処理を示し、図８は、単一の超音波場を用いて得られる効果を示す。図９のＣＴスキャンにおいて、図８で観察される単純な破砕と比較して、カルシウムのより大きな減少が示され、この方法のより大きな有効性が実証されている。
【0185】
同一発明を、靭帯、腱、血管（頸動脈、前大動脈、総大腿動脈または浅大腿動脈、脛骨動脈）、器官におけるもののような一般的な組織石灰化の処理に用いることができる。
【0186】
【符合の説明】
【0187】
１…第１構造体、２…第２構造体、３…アーム、４…圧電変換器第１構造体、５…圧電変換器第２構造体、６…人工弁、７…生来の弁尖、８…バスケット-フィルタ、９…台形支持体、１０…第１花弁構造体、１１…第２花弁構造体、１２…好ましくは２－４ＭＨｚで作動する変換器を収容するための上部ベース、１３…好ましくは１００ＫＨｚに適応させる為の下部ベース、１４…鋼又はニチノールワイヤが「寝台構造」を移動させるためのアンカー構造体、１５…「寝台構造体」ユニット、１６…ネオジム磁石（小正方形）、１７…仮弁、１８…単一変換器、１９…冠状血管心門を保護するデフレクタ。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8Pre】
【図8Post】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】