7534418 フルバチニブ又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形およびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-05

(45)【発行日】2024-08-14

(54)【発明の名称】フルバチニブ又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形およびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 215/48 20060101AFI20240806BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240806BHJP

【ＦＩ】

C07D215/48 CSP

A61K31/47

A61P35/00

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2022543726

(86)(22)【出願日】2021-03-16

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-28

(86)【国際出願番号】 CN2021081023

(87)【国際公開番号】W WO2021143954

(87)【国際公開日】2021-07-22

【審査請求日】2022-07-19

(31)【優先権主張番号】202010063033.6

(32)【優先日】2020-01-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】517221354

【氏名又は名称】重慶医薬工業研究院有限責任公司

(73)【特許権者】

【識別番号】521412559

【氏名又は名称】重▲慶▼葯友制葯有限責任公司

【氏名又は名称原語表記】ＹＡＯＰＨＡＲＭＡ ＣＯ．，ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】賀帥

(72)【発明者】

【氏名】張楊

(72)【発明者】

【氏名】劉強

(72)【発明者】

【氏名】陳正霞

(72)【発明者】

【氏名】戴美碧

(72)【発明者】

【氏名】樊斌

(72)【発明者】

【氏名】謝佩▲ユ▼

【審査官】長谷川 莉慧霞

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／０６２６３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１９－５２９４７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１９－５２９４１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５２０２０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】Organic Process Research & Development，2009, Vol.13, No.6，p.1241-1253

【文献】浅原 照三，溶剤ハンドブック，株式会社 講談社，1985年，pp.47-51

【文献】芦澤 一英，塩・結晶形の最適化と結晶化技術，Pharm Tech Japan，2002年，Vol. 18, No. 10，pp. 81-96

【文献】平山令明，有機化合物結晶作製ハンドブック，丸善株式会社，2008年，pp. 17-23,37-40,45-51,57-65，ISBN 978-4-621-07991-1

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

粉末Ｘ線回折パターンが６．２８±０．２°、１０．６５±０．２°、１７．８７±０．２°、１９．４８±０．２°、２３．５７±０．２°、２４．３８±０．２°の２θ値で特徴的な回折ピークを有する、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶ＩＩＩ。

【請求項2】

さらに、粉末Ｘ線回折パターンが１０．２５±０．２°、１４．４４±０．２°、１５．２８±０．２°、１８．９１±０．２°、１９．９８±０．２°、２０．８６±０．２°、２１．７７±０．２°、２２．７８±０．２°、２４．９８±０．２°の２θ値で特徴的な回折ピークをさらに有する、請求項１に記載の結晶ＩＩＩ。

【請求項3】

請求項１又は２に記載のメタンスルホン酸フルバチニブの結晶ＩＩＩを製造する方法であって、
メタンスルホン酸フルバチニブをエタノールと混合して混合液を得、前記混合液を温度が２０℃－６５℃の条件下で攪拌しろ過して固体を得、前記固体を乾燥させてメタンスルホン酸フルバチニブの結晶ＩＩＩを得ることを含む、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶ＩＩＩの製造方法。

【請求項4】

前記混合液は、２０－３０℃で少なくとも１６時間、又は３０－６５℃で１－４時間、撹拌する、請求項３に記載のメタンスルホン酸フルバチニブの結晶ＩＩＩの製造方法。

【請求項5】

請求項１又は２に記載のメタンスルホン酸フルバチニブの結晶ＩＩＩと、薬学的に許容される添加物とを含む、医薬組成物。

【請求項6】

腫瘍を治療するための薬剤として使用するための、請求項５に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

〔相互参照〕
本願は、２０２０年１月１９日に中国特許庁へ出願された、出願番号２０２０１００６３０３３．６、発明の名称「フルバチニブ又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形およびその製造方法」の中国特許出願の優先権を主張し、その全内容を援用により本願に組み込まれる。

【0002】

〔技術分野〕
本発明は、医薬品化学分野に関し、特に、フルバチニブ又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形およびその製造方法に関する。

【0003】

〔背景技術〕
肝臓癌は、中国でよく見られる悪性腫瘍であり、２０１７版の国家がんセンターが発表したデータによると、２０１３年に中国で３６．２万の新しい肝臓癌の症例が発生し、発生率が全国第３位になり、また、肝臓癌による死亡者数は３１．６万人に達し、第２位になった。肝細胞癌（ＨＣＣ）は、潜行性発症であり、初期症状が明らかではないから、ほとんどの患者が受診したときに手術の機会も失っており、手術、介入療法または化学療法のいずれかが肝臓癌への治療効果がまだあまり満足のいくものではなく、現在の肝臓癌の５年生存率が非常に低い。

【0004】

科学技術の発展に伴い、標的薬による薬物治療ＨＣＣは必要に応じて現れてきた。現在、肝臓癌に対する標的薬物には、主に表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）拮抗薬、マルチキナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル経路、肝細胞増殖因子受容体（Ｍｅｔ）阻害剤、ＴＧＦβ受容体阻害剤などが含まれる。現在、承認されている標的ＴＫＩ薬としては、主にソラフェニブ、レンバチニブ及びレゴラフェニブなどである。従って、治療薬は非常に限られている。

【0005】

ＣＮ１０９１３４３６５には、ＶＥＧＦＲ１～３型、線維芽細胞増殖因子受容体１～３型、ＲＥＴ、Ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲの複数のターゲットに作用する活性化合物又は薬用塩が開示されており、その化学構造式は下記の式Ｉで示される。

【0006】

【化1】

【0007】

化学名：４－（２－フルオロ－３クロロ－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド、薬名：フルバチニブ（ｆｌｕｖａｔｉｎｉｂ）。この化合物は活性が強く、肝臓や腎臓などの腫瘍のある患者に潜在的な新しい治療オプションを提供する。

【0008】

しかし、本発明者は、研究により、フルバチニブの遊離塩基体であれ、その薬用塩であれ、特にそのメタンスルホン酸塩は、多結晶形態を有し、異なる結晶形が例えば安定性、溶解性、創薬可能性などの点で全て異なるという多形性の性質を示すので、薬物の品質管理に大きな影響を及ぼすことが見出した。従って、安定的かつ創薬可能性の良い結晶形を開発することが非常に必要である。

【0009】

〔発明の概要〕
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明は、４－（２－フルオロ－３－クロロ－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド（式Ｉで示されるフルバチニブ（ｆｌｕｖａｔｉｎｉｂ））又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形を提供することを目的とする。

【0010】

【化2】

【0011】

前記フルバチニブのメタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸フルバチニブ、フルバチニブメシレート（ｆｌｕｖａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）とも呼ばれ、いずれも同一の化合物を指す。）は、下記の式ＩＩで示される化合物であり、

【0012】

【化3】

【0013】

。

【0014】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが１１．６０±０．２°、１６．７２±０．２°、２０．２５±０．２°の２θ値で特徴的な回折ピークを有し、さらに、粉末Ｘ線回折パターンが８．２８±０．２°、１１．６０±０．２°、１５．４２±０．２°、１６．７２±０．２°、２０．２５±０．２°、２１．８１±０．２°、２２．３６±０．２°及び２４．０８±０．２°の２θ値で特徴的な回折ピークを有する、フルバチニブの結晶形を提供する。

【0015】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが９．６０±０．２°、２２．４９±０．２°及び２３．０７±０．２°の２θ値で特徴的な回折ピークを有し、さらに、粉末Ｘ線回折パターンが１０．７４±０．２°、１６．７９±０．２°、１７．５１±０．２°、１８．５０±０．２°、２０．６４±０．２°、２０．８５±０．２°、２１．５１±０．２°、２３．７３±０．２°、２４．８４±０．２°、２６．５１±０．２°、２７．０５±０．２°、２７．８８±０．２°、２８．６０±０．２°及び２９．７４±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形を提供する。

【0016】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが図７に示すような特徴的な回折ピークを有するメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形を提供する。

【0017】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが６．２８±０．２°、１０．６５±０．２°、１７．８７±０．２°、１９．４８±０．２°、２３．５７±０．２°、２４．３８±０．２°の２θ値で特徴的な回折ピークを有するメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形を提供する。さらに、その粉末Ｘ線回折パターンが１０．２５±０．２°、１４．４４±０．２°、１５．２８±０．２°、１８．９１±０．２°、１９．９８±０．２°、２０．８６±０．２°、２１．７７±０．２°、２２．７８±０．２°、２４．９８±０．２°の２θ値で特徴的な回折ピークを有する。

【0018】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが図１１に示すような特徴的なピークを有するメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形を提供する。

【0019】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが図１２に示すような特徴的なピークを有するメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形を提供する。

【0020】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが図１３に示すような特徴的なピークを有するメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形を提供する。

【0021】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが図１４に示すような特徴的なピークを有するメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形を提供する。

【0022】

別の態様では、本発明は、メタンスルホン酸フルバチニブを有機溶剤と混合し、混合液を温度が２０℃を超える条件下で攪拌し、ろ過し、得られた固体を乾燥させてメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形を得ることを含む、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形の製造方法を提供する。

【0023】

好ましくは、上記の本発明に係る方法では、前記温度が２０℃を超えて７０℃未満である。

【0024】

好ましくは、上記の本発明に係る方法では、前記攪拌は、攪拌時間が少なくとも１時間である。

【0025】

好ましくは、上記の本発明に係る方法では、前記攪拌時間が２～４８時間である。

【0026】

好ましくは、上記の本発明に係る方法では、前記温度が２０～３０℃である。

【0027】

好ましくは、上記の本発明に係る方法では、前記有機溶剤は、メタノール、エタノール、アセトン、ＴＨＦ、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、シクロへキサン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン及びそれらの任意の組み合わせの混合溶剤からなる群より選択される。

【0028】

より好ましくは、上記の本発明に係る方法では、前記有機溶剤がエタノールである。

【0029】

より好ましくは、上記の本発明に係る方法では、前記温度が２０～３０℃、攪拌時間が少なくとも２時間又は少なくとも１２時間、又は少なくとも１６時間、又は少なくとも２４時間、又は４８時間である。

【0030】

より好ましくは、上記の本発明に係る方法では、前記温度が３０℃を超えて７０℃未満、攪拌時間が１～３時間である。

【0031】

より好ましくは、上記の本発明に係る方法では、前記温度が２０～３０℃であり、攪拌時間が１～２時間である。

【0032】

より好ましくは、上記のいずれかの本発明による方法では、有機溶剤がエタノールである。

【0033】

より好ましくは、任意に選択で、上記の本発明に係る方法では、前記有機溶剤は、水を含む混合溶剤であってもよく、好ましくは、エタノールと水又はＴＨＦと水の混合溶剤であってもよい。

【0034】

上記の本発明に係る方法では、プロセスを制御することにより異なるメタンスルホン酸フルバチニブの晶体形態を得ることができる。

【0035】

いくつかの実施形態においては、以下の実施形態も提供される。

【0036】

一実施形態では、本発明に係るフルバチニブの結晶形Ｉは、粉末Ｘ線回折パターンが１１．６０±０．２°、１６．７２±０．２°、２０．２５±０．２°の２θ値で特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。

【0037】

さらに、前記のフルバチニブの結晶形Ｉは、粉末Ｘ線回折パターンが８．２８±０．２°、１１．６０±０．２°、１５．４２±０．２°、１６．７２±０．２°、２０．２５±０．２°、２１．８１±０．２°、２２．３６±０．２°及び２４．０８±０．２°の２θ値で特徴的な回折ピークを有する。

【0038】

好ましくは、前記のフルバチニブの結晶形Ｉは、粉末Ｘ線回折パターンが図１に示すような特徴的な回折ピークを有する。

【0039】

いくつかの実施形態においては、本発明は、フルバチニブを有機溶剤に溶解して懸濁液を形成し、攪拌し、ろ過して結晶形Ｉを得ることを含む、フルバチニブの結晶形Ｉの製造方法を提供する。好ましくは、前記有機溶剤は、メタノール、エタノール、アセトン、ＴＨＦ、イソプロパノール、酢酸エチル及びそれらの任意の混合溶剤からなる群より選択される。

【0040】

一実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが９．６０±０．２°、２２．４９±０．２°及び２３．０７±０．２°の２θ値で特徴的な回折ピークを有するメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形Ｉを提供する。

【0041】

さらに、上記のメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形Ｉは、粉末Ｘ線回折パターンが１０．７４、１６．７９、１７．５１、１８．５０、２０．６４、２０．８５、２１．５１、２３．７３、２４．８４、２６．５１、２７．０５、２７．８８、２８．６０及び２９．７４の２θ（±０．２°）値で特徴的な回折ピークをさらに有する。

【0042】

好ましくは、前記のメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形Ｉは、粉末Ｘ線回折パターンが図４に示すような特徴的な回折ピークを有する。

【0043】

いくつかの実施形態においては、本発明は、フルバチニブを有機溶剤に溶解し、メタンスルホン酸を加えて反応させ、反応終了後、２０～３０^ＯＣで１～２時間攪拌し、ろ過し、乾燥させてメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形Ｉを得ることを含む、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形Ｉの製造方法をさらに提供する。好ましくは、前記有機溶剤は、メタノール、エタノール、アセトン、ＴＨＦ、イソプロパノール、酢酸エチル及びそれらの任意の混合溶剤からなる群より選択される。前記乾燥は減圧下での乾燥であり、乾燥温度は４０～５０^ＯＣである。

【0044】

一実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが４．８８±０．２°、６．９３±０．２°、９．７７±０．２°、１０．９３±０．２°の２θ（±０．２°）値で特徴的な回折ピークを有し、さらに、粉末Ｘ線回折パターンが１２．０７、１４．８１、１５．５６、１７．７２、１８．５６、１９．７４、２１．１１、２１．７３、２２．７３、２４．６８、２５．７０、６．１９及び２７．４９±０．２°の２θ（±０．２°）値で特徴的な回折ピークをさらに有する、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＩＩを提供する。

【0045】

好ましくは、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＩＩは、粉末Ｘ線回折パターンが図７に示すような特徴的なピークを有する。

【0046】

いくつかの実施形態においては、本発明は、フルバチニブを有機溶剤中でメタンスルホン酸塩と反応させた後、１０～２０^ＯＣで２時間攪拌し、固体析出し、ろ過し、乾燥させてメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形を得ることを含む、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＩＩの製造方法をさらに提供する。

【0047】

上記の本発明に係る方法では、前記有機溶剤には、メタノール、エタノール、アセトン、ＴＨＦ又はイソプロパノールが含まれるが、これらに限定されない。

【0048】

さらに別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが６．２８±０．２°、１０．６５±０．２°、１７．８７±０．２°、１９．４８±０．２°、２３．５７±０．２°、２４．３８±０．２°の２θ値で特徴的な回折ピークを有するメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＩＩＩを提供する。

【0049】

さらに、上記のメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＩＩＩは、粉末Ｘ線回折パターンが１０．２５±０．２°、１４．４４±０．２°、１５．２８±０．２°、１８．９１±０．２°、１９．９８±０．２°、２０．８６±０．２°、２１．７７±０．２°、２２．７８±０．２°、２４．９８±０．２°の２θ値で特徴的な回折ピークをさらに有する。

【0050】

好ましくは、上記の本発明のメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＩＩＩは、粉末Ｘ線回折パターンが図９に示すような特徴的な回折ピークを有する。

【0051】

いくつかの実施形態においては、本発明は、メタンスルホン酸フルバチニブを有機溶剤中で少なくとも２時間攪拌してメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＩＩＩを得ることを含む、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＩＩＩの製造方法をさらに提供する。

【0052】

いくつかの実施形態においては、上記したメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＩＩＩの製造方法は、メタンスルホン酸フルバチニブを有機溶剤に溶解し、２０～３０℃で少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも１６時間、２４時間又は４８時間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させることを含む。

【0053】

いくつかの実施形態においては、上記したメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＩＩＩの製造方法は、メタンスルホン酸フルバチニブを有機溶剤に溶解し、３０～６５℃で２～３時間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて得られることを含む。

【0054】

上記の本発明に係る方法では、前記乾燥は減圧下での乾燥であり、乾燥温度は４０～５０℃である。前記有機溶剤は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、ＴＨＦ、シクロへキサン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン及び酢酸エチルから選択され、エタノール、アセトン及び酢酸エチルであることが好ましい。

【0055】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが６．２２±０．２°、１０．５９±０．２°、１１．５８±０．２°、１４．４１±０．２°、１７．９３±０．２°、２０．３２±０．２°、２３．５８±０．２°、２４．０９±０．２°、２４．５９±０．２°、２５．７９±０．２°の２θ（±０．２°）値で特徴的な回折ピークを有するメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＩＶをさらに提供する。好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、それぞれ図１１に示すような特徴的な回折ピークを有する。

【0056】

本発明は、フルバチニブメシレートをエタノール／水の混合溶剤系に溶解し、２０～３０℃で２０～４８時間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させてメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＩＶを得ることを含む、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＩＶの製造方法を提供する。

【0057】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが４．８１±０．２°、１０．６４±０．２°、１０．９９±０．２°、１６．００±０．２°、２０．５０±０．２°、２１．１０±０．２°、２４．５９±０．２°、２５．５７±０．２°及び２６．４６±０．２°の２θ値で特徴的な回折ピークを有するメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形Ｖをさらに提供する。好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、それぞれ図１２に示すような特徴的な回折ピークを有する。

【0058】

本発明は、フルバチニブメシレートをテトラヒドロフラン／水の混合溶剤系に溶解し、２０～３０℃で２０～４８時間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させてメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形Ｖを得ることを含む、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形Ｖの製造方法を提供する。

【0059】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが５．６１±０．２°、９．９８±０．２°、１０．６１±０．２°、１６．８４±０．２°、２０．１４±０．２°、２０．８９±０．２°の２θ（±０．２°）値で特徴的な回折ピークを有するメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＶＩをさらに提供する。好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、それぞれ図１３に示すような特徴的な回折ピークを有する。

【0060】

本発明は、フルバチニブの遊離塩基体をメタノール溶剤に加え、撹拌しながらメタンスルホン酸をさらに加えて反応を行い、反応液を２０～３０℃で２～１０時間、好ましくは４時間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させてメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＶＩを得ることを含む、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＶＩの製造方法を提供する。

【0061】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが５．５７±０．２°、６．１７±０．２°、９．９３±０．２°、１０．５６±０．２°、１４．３４±０．２°、１６．８１±０．２°、１７．７６±０．２°、２０．１０±０．２°、２０．８１±０．２°、２４．８５±０．２°、２５．６０±０．２°の２θ値で特徴的な回折ピークを有するメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＶＩＩをさらに提供する。好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、それぞれ図１４に示すような特徴的なピークを有する。

【0062】

本発明は、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＶＩをエタノール溶剤に溶解し、２０～３０℃で２～１０時間攪拌した後、ろ過し、フィルターケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させてメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＶＩＩを得ることを含む、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形ＶＩＩの製造方法を提供する。

【0063】

腫瘍を治療するための薬剤の製造における上記の本発明に係るフルバチニブの結晶形Ｉ及びメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩの使用であって、前記腫瘍には、肝臓癌、腎がん、胃癌、結腸・直腸癌、膵臓がん、肺癌などが含まれるが、これらに限定されない。

【0064】

本発明は、有効量の上記の本発明に係るフルバチニブ又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形と、薬学的に許容される添加物とを含む医薬組成物をさらに提供する。前記の結晶形は、フルバチニブの結晶形Ｉ及びメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩからなる群より選択される。好ましくは、前記の結晶形は、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形Ｉ又はの結晶形ＩＩＩである。

【0065】

上記の本発明に係る組成物では、前記添加物には、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、着色剤、矯味剤、乳化剤、界面活性剤、助溶剤、懸濁剤、等張剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、吸收促進剤などが含まれるが、これらに限定されず、組成物の異なる製剤形態の要求に応じて上記の添加物を適宜組み合わせて使用することができる。

【0066】

具体的には、上記の充填剤は、乳糖、白糖、グルコース、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、αデンプン、デキストリン、結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸、アルミニウムシリケート、カルシウムシリケート、アルミニウムマグネシウムシリケート、リン酸水素カルシウムからなる群より選択される一つまたは複数である。上記の崩壊剤は、結晶性セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン及びカルボキシメチルデンプンナトリウムからなる群より選択される一つまたは複数である。上記の結合剤は、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントガム、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールからなる群より選択される一つまたは複数である。上記の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール及びコロイダルシリカからなる群より選択される一つまたは複数である。上記の着色剤は、酸化第二鉄、黄色酸化第二鉄、カーマイン、キャラメル、β－カロテン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム及びサンセットイエローなどの医薬用着色剤からなる群より選択される。上記の矯味剤は、カカオ粉末、メントール、芳香性粉末、ペパーミントオイル、ボルネオール及びシナモン粉末などからなる群より選択される。上記の界面活性剤は、オクタデシルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、グリセリンモノステアレート、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどからなる群より選択される。上記の助溶剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びツイン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）などからなる群より選択される。

【0067】

上記の酸化防止剤は、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロールなどであってもよい。

【0068】

上記の本発明に係る組成物は、製剤形態が錠剤、散剤、粒剤、カプセル剤、シロップ剤、錠含有剤、吸入剤などの経口製剤、又は注射剤であってもよい。

【0069】

上記の経口製剤は、必要に応じて、上記の製剤の表面がコーティングされることもできる。

【0070】

上記の注射剤には、乳化剤、界面活性剤、助溶剤、懸濁剤、等張剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、吸收促進剤などの適切な添加剤を添加することができる。

【0071】

本発明の結晶を医薬品として使用する場合、使用量は症状、年齢、投与方法により異なるが、通常、成人には１日１００μｇ～１０ｇを投与し、１回又は数回に分けて投与する。

【0072】

本発明に係る結晶形は、血管新生阻害剤として非常に有用であり、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、血管腫治療剤、癌転位阻害剤などの、血管新生阻害作用により効果的に治療できる疾患の予防剤又は治療剤として有用である。

【0073】

また、上記の本発明に係る組成物を抗腫瘍剤として使用する場合、前記腫瘍には、肝臓癌、膵臓がん、胃癌、甲状腺がん、大腸癌、乳癌、前立腺がん、肺癌、腎がん、脳腫瘍、血液癌又は卵巣がんが含まれ、特に、肝臓癌、甲状腺がん、胃癌、結腸・直腸癌、前立腺がん、肺癌又は腎がんであることが好ましい。

【0074】

本発明に係る結晶形は報告されていない。ここで、フルバチニブは高温高湿条件下で半月、３ヶ月にわたって安定性を調査した結果、結晶転移の現象は発生しておらず、関連する不純物含有量に明らかな変化はなかった。また、メタノール、エタノール、アセトン、ＴＨＦ、イソプロパノール、酢酸エチルなどの有機溶剤、およびそれらと水との混合溶剤で少なくとも２日間攪拌したところ、結晶転移の現象は発生しておらず、水を含む溶剤条件下で安定を維持し、その製剤の加工過程に適応するのに有利であることが示された。

【0075】

本発明に係るフルバチニブメタンスルホン酸の結晶形は、典型的な多結晶形形態を呈し、本発明ではすでに７つの結晶形態が見出されており、その中で結晶形Ｉ及びＩＩＩは、比較的良好な特定の特性を示し、高温高湿の過酷な実験条件下で少なくとも半月、３ヶ月放置してその安定性を調査したところ、フルバチニブメシレートの結晶形Ｉ及びの結晶形ＩＩＩは結晶転移の現象が発生しておらず、関連物質の含有量が調査前と比較して明らかな変化はなく、物理的及び化学的安定性を示すことが分かった。特に、結晶形ＩＩＩは、良好な流動性、吸湿性などの製剤製造特徴を示す。

【0076】

フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＶＩ、結晶形ＶＩＩはエタノール中で２～４日間攪拌すると、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩ、の結晶形ＶＩ、晶ＶＩＩは結晶形ＩＩＩに転移したが、結晶形ＩＩＩはこの条件下で結晶転移の現象が発生しなかったから、結晶形ＩＩＩは、結晶形ＩＩ、ＶＩ及びＶＩＩより良い安定性を持ち、製剤の加工過程により適し、適応していることが分かった。また、溶解性もレンバチニブより優れる。

【0077】

〔図面の簡単な説明〕
〔図１〕図１は、フルバチニブの結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。

【0078】

〔図２〕図２は、フルバチニブの結晶形ＩのＤＳＣ曲線である。

【0079】

〔図３〕図３は、フルバチニブの結晶形ＩのＴＧＡ曲線である。

【0080】

〔図４〕図４は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。

【0081】

〔図５〕図５は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩのＤＳＣ及びＴＧＡ曲線である。

【0082】

〔図６〕図６は、フルバチニブメシレートの結晶形Ｉの吸湿性のＤＶＳ曲線である。

【0083】

〔図７〕図７は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンである。

【0084】

〔図８〕図８は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩのＤＳＣ及びＴＧＡ曲線である。

【0085】

〔図９〕図９は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。

【0086】

〔図１０〕図１０は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩのＤＳＣ及びＴＧＡ曲線である。

【0087】

〔図１１〕図１１は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＶのＸＲＰＤパターンである。

【0088】

〔図１２〕図１２は、フルバチニブメシレートの結晶形ＶのＸＲＰＤパターンである。

【0089】

〔図１３〕図１３は、フルバチニブメシレートの結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンである。

【0090】

〔図１４〕図１４は、フルバチニブメシレートの結晶形ＶＩＩのＸＲＰＤパターンである。

【0091】

〔図１５〕図１５は、実施例９のフルバチニブの結晶形Ｉの結晶転移試験後のサンプルのＸＰＲＤパターンである。

【0092】

〔図１６〕図１６は、実施例１０のフルバチニブメシレートの結晶形ＩのＤＶＳ試験の前後のサンプルのＸＰＲＤパターンである。

【0093】

〔図１７〕図１７は、実施例１１の結晶転移の実験により得られたフルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。

【0094】

〔図１８〕図１８は、実施例１１の高温懸濁結晶形実験のＸＲＰＤパターンである。

【0095】

〔図１９〕図１９は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩのＤＶＳ曲線である。

【0096】

〔図２０〕図２０は、フルバチニブメシレートの結晶形Ｉの打錠前、打錠後及び６ヶ月間放置した結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【0097】

〔図２１〕図２１は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩの打錠前、打錠後及び６ヶ月間放置した結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【0098】

〔発明を実施するための形態〕
以下の実施例は代表的なものに過ぎず、本発明の精神をさらに説明又は理解するために使用されるが、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の精神の範囲内での任意の簡単な修正も、本発明の範囲に属する。

【0099】

本明細書では、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、ＤＳＣ及びＴＧＡなどの結晶形パラメータに対する測定は、いずれも当分野での従来の手段であり、具体的に採用される検出機器は以下の通りである。ただし、機器及び検出による誤差があるため、ＸＲＰＤなどの検出結果には＋０．２の誤差がある。

【0100】

＜粉末Ｘ線回折法（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）＞
機器モデル：ブルック Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折装置
試験方法：約１０～２０ｍｇのサンプルをＸＲＰＤの検出に使用した。

【0101】

詳細なＸＲＰＤパラメータは次のとおりであり：
ライトチューブ：Ｃｕ、ｋα（λ＝１．５４０５６Å）
ライトチューブ電圧：４０ｋＶ、ライトチューブ電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出器スリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４～４０ｄｅｇ
ステップ：０．０２ｄｅｇ
ステップサイズ：０．１２秒。

【0102】

＜示差走査熱量計（ＤＳＣ）＞
試験条件：約０．５～１ｍｇのサンプルをＤＳＣの検出に使用した。

【0103】

方法：５０ｍＬ／ｍｉｎＮ_２条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度でサンプルを室温から３００℃又は３５０℃まで加熱した。

【0104】

＜熱重量分析装置（ＴＧＡ）＞
試験条件：約２～５ｍｇのサンプルをＴＧＡの検出に使用した。

【0105】

方法：２５ｍＬ／ｍｉｎＮ_２条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度でサンプルを室温から２０％の重量損失又は３００℃まで加熱する。

【0106】

【表1】

【0107】

サンプルをスライドガラス上に置き、カバーガラスで分散させて観察した。対物レンズ：２０／５０倍。

【0108】

以下、実施例を参照して本発明をさらに説明する。

【0109】

＜実施例１ フルバチニブの結晶形Ｉの製造＞
式Ｉのフルバチニブの遊離塩基体（５０ｍｇ、１１２．４０ｕｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に加え、１５～２０℃で１２時間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを得、フィルターケーキをアセトン２００ｍＬに加え、１５～２０℃で１２時間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを４０℃で減圧下でスピン乾燥させ、フルバチニブ固体を得、ＸＲＰＤによって検出した。その結果を図１に示す。該フルバチニブ固体は、フルバチニブの結晶形Ｉと命名し、そのＤＳＣ及びＴＧＡの検出結果が図２及び図３に示した。

【0110】

＜実施例２ フルバチニブメシレート（本明細書では「メタンスルホン酸フルバチニブ」とも呼ばれる）の結晶形Ｉの製造＞
４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニルアミノ）－２－フルオロ－フェノキシ］－７－メトキシ－キノリン－６－カルボキサミドであるフルバチニブ（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶剤に加え、５５～６０℃まで加熱し、この温度で撹拌しながら、メタンスルホン酸（１０８．０２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、８０．０２μＬ、１ｅｑ）をフラスコに加え、反応液が清澄になると、反応液を２０～３０℃まで冷却し、この温度で１時間攪拌し、茶褐色固体が析出し、減圧下で吸引濾過し、フィルターケーキをエタノール（２ｍＬ×２）ですすぎ、フィルターケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させて固体生成物を得た。この固体生成物は、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形Ｉと命名し、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ、ＴＧＡによって検出した。ＸＲＰＤの検出結果を以下の表１及び図４、ＤＳＣ及びＴＧＡの検出結果を図５に示した。熔点は約２３２～２３７^ｏＣであった。

【0111】

【表2】

【0112】

＜実施例３ フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩの製造＞
フルバチニブの遊離塩基体（５５ｇ）をＥｔＯＨ（１．１Ｌ）溶剤に加え、５５～６０℃まで加熱し、撹拌（３００ｒｐｍ）しながら、メタンスルホン酸（１１．８８ｇ）をフラスコに加え、反応終了後に１０～２０℃まで冷却し、この温度で２時間攪拌し、茶褐色固体が析出し、減圧下で吸引濾過し、フィルターケーキをエタノール（５０ｍＬ×２）ですすぎ、フィルターケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させて、生成物として茶褐色固体の結晶形（５２．５ｇ）を得た。次に、この結晶形は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣによって検出し、結果を表２、図７及び図８に示し、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩ（Ｆｏｒｍ ＩＩ）と命名した。

【0113】

【表3】

【0114】

＜実施例４ フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩの製造＞
方法一：フルバチニブ（遊離体）１００ｇをＭｅＯＨ（２．２Ｌ）溶剤に加え、撹拌しながら、メタンスルホン酸（１６．６４ｍＬ）をフラスコに加えて反応させた後、２０～３０℃で４時間攪拌し、茶褐色固体が析出し、減圧下で吸引濾過し、フィルターケーキをエタノール（５０ｍＬ×２）ですすぎ、得られたフィルターケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させて固体生成物（１０６．２ｇ）を得た。固体生成物（１０５ｇ）を１Ｌのエタノールを入れたフラスコに加え、２０～３０℃で４８時間攪拌し、減圧下で吸引濾過し、フィルターケーキを得、フィルターケーキを４０～５０℃で減圧下で乾燥させて固体結晶生成物を得た。この生成物は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣによって検出し、結果を表３、図９及び図１０を示す。ＸＲＰＤデータにより、生成物の結晶形がフルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩ（Ｆｏｒｍ ＩＩＩ）であったことが分かった。熔点は約２２０～２２６^ｏＣであった。

【0115】

方法二：実施例３で得られたフルバチニブメシレートの結晶形ＩＩ（５２ｇ）を４２０ｍＬのエタノールに加え、２０～３０℃で機械的攪拌（３００ｒｐｍ）で１６時間攪拌し、減圧下で吸引濾過し、フィルターケーキを４０～５０℃で減圧下で乾燥させて生成物を得た。ＸＲＰＤで検出した結果、そのＸＲＰＤの２θ値は図９とほぼ一致しており、得られた結晶形がＦｏｒｍ ＩＩＩであることが分かった。

【0116】

方法三：０．５ｇのフルバチニブメチル遊離塩基体を１０ｍＬのエタノールに加え、それに０．１ｍＬのメタンスルホン酸を加え、４０℃で３～４時間懸濁し、遠心ろ過し、４０℃のオーブンで乾燥させた。検出したところ、製造された生成物がメシレートの結晶形ＩＩＩであった。そのＸＲＰＤの２θ値は図９とほぼ一致していた。

【0117】

方法四：０．９ｇのフルバチニブメシレートを、撹拌しながら、７．２ｍＬのエタノールを入れたフラスコに加え、添加後、温度を５５～６５℃に上げ、この温度で約２～３時間攪拌した。減圧下で吸引濾過し、フィルターケーキをエタノール（０．５ｍＬ×２）ですすぎ、フィルターケーキを得、４５℃真空乾燥させて生成物を得た。その生成物のＸＲＰＤの２θ値は図９とほぼ一致していた。

【0118】

【表4】

【0119】

＜実施例５ フルバチニブメシレートの結晶形ＩＶの製造＞
約１．０ｇのフルバチニブメシレートを秤量して４ｍＬのエタノール／４ｍＬの水（１：１）の混合溶剤系に加え、懸濁液を形成した。この懸濁液をマグネチックスターラー（２０～３０℃）に置いて攪拌し、４８ｈ後に茶褐色懸濁液となり、減圧下で吸引濾過し、フィルターケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させた。得られた乾燥の固体結晶生成物が６２５ｍｇ、収率が６２．５％であった。生成物はＸＲＰＤで検出し、結果を以下の表４及び図１１に示し、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＶであった。

【0120】

【表5】

【0121】

＜実施例６ フルバチニブメシレートの結晶形Ｖの製造＞
約１．０ｇのフルバチニブメシレートを秤量して４ｍＬのテトラヒドロフラン／４ｍＬの水（１：１）の混合溶剤系に加え、懸濁液を形成した。２０～３０℃の温度で懸濁液サンプルをマグネチックスターラーに置いて攪拌し、４８ｈ後に茶褐色懸濁液となり、ろ過し、フィルターケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させた。得られた乾燥サンプルが４３０ｍｇ、収率が４３．００％であった。サンプルは、ＸＲＰＤで検出し、結果を以下の表５及び図１２に示す。このサンプルは、フルバチニブメシレートの結晶形Ｖであった。

【0122】

【表6】

【0123】

＜実施例７ フルバチニブメシレートの結晶形ＶＩの製造＞
約２．０ｇのフルバチニブの遊離塩基体を秤量してメタノールを入れたフラスコに加え、懸濁液を形成し、２０～３０℃で攪拌し、０．３２ｍＬのメタンスルホン酸を加え、反応液を２０～３０℃で４時間攪拌した。ろ過し、フィルターケーキを４０～５０℃減圧下でスピン乾燥させ、乾燥サンプルを得た。サンプルはＸＲＰＤで検出し、結果を表６及び図１３に示す。このサンプルは、フルバチニブメシレートの結晶形ＶＩ（Ｆｏｒｍ ＶＩ）であった。

【0124】

【表7】

【0125】

＜実施例８ フルバチニブメシレートの結晶形ＶＩＩの製造＞
約０．２ｇの実施例７のフルバチニブメシレートの結晶形ＶＩを秤量してエタノール溶剤に加えて懸濁液を形成し、懸濁液を２０～３０℃で磁気的に撹拌し、４ｈ後にろ過し、フィルターケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させた。得られた乾燥サンプルは、ＸＲＰＤで検出し、結果を表７及び図１４に示す。このサンプルはフルバチニブメシレートの結晶形ＶＩＩ（Ｆｏｒｍ ＶＩＩ）であった。

【0126】

【表8】

【0127】

＜実施例９ フルバチニブの結晶形Ｉの安定性に関する調査＞
フルバチニブの結晶形Ｉを有機溶剤及び含水有機溶剤に入れ、４０℃で２日間攪拌し、結晶転移の現象の有無を調査した。

【0128】

幾つかの約３０ｍｇのフルバチニブの結晶形Ｉ（Ｆｏｒｍ Ｉ）を秤量してそれぞれ異なるガラス瓶に加え、それぞれ適量の単一有機溶剤又は含水溶剤混合物（表８参照）を加えて懸濁液とした。上記の懸濁液サンプルをマグネチックスターラー（４０℃）に置いて攪拌試験を行った。懸濁液サンプルを４０℃で２日間攪拌してからろ過した後、フィルターケーキサンプルを真空乾燥オーブン（４０℃）に入れて一晩乾燥させ、乾燥されたサンプルをＸＲＰＤで検出した（表８及び図１５参照）。その結果は、フルバチニブの結晶形Ｉが様々な溶剤（特に水を含む溶剤）環境で安定し、結晶転移の現象が発生せず、その製剤の工業化生産に適していることを示した。

【0129】

【表9】

【0130】

＜実施例１０ フルバチニブメシレートの結晶形Ｉの安定性に関する調査＞
フルバチニブメシレートの結晶形Ｉをアセトン、エタノール、酢酸エチルに保存して結晶転移の現象の有無を調査した。

【0131】

約５０ｍｇのフルバチニブメシレートの結晶形Ｉを３部秤量してそれぞれ適量のアセトン、エタノール、酢酸エチル溶剤を入れたフラスコに加えた。懸濁液サンプルをマグネチックスターラーに置き、室温で１０時間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを４０～５０度で減圧下でスピン乾燥させ、得られた乾燥サンプルをＸＲＰＤで検出した結果、そのＸＲＰＤの２θ値は図４とほぼ一致していた（誤差範囲内）。結論：フルバチニブメシレートの結晶形Ｉの形態は、単一溶剤のエタノール、アセトン、酢酸エチルの条件下で維持された。フルバチニブメシレートの結晶形Ｉが安定していることは示された。

【0132】

同時に、フルバチニブメシレートの結晶形Ｉの水含有量を動的吸湿試験ＤＶＳで検出したところ、フルバチニブのメタンスルホン酸塩は、２５℃／８０％ＲＨ条件下で吸湿性重量が１．３％増加し（図６に参照）、サンプルがわずかに吸湿性を有することが分かり、また、ＤＶＳ試験が終了した後、サンプルは結晶形転移が見られなかった（図１６に参照）。これにより、フルバチニブメシレートの結晶形Ｉの安定性が良いことが示された。

【0133】

＜実施例１１ フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩの安定性に関する調査＞
１、空気（酸素）中のフルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩの安定性を調査した。

【0134】

フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩ（ＦｏｒｍＩＩＩ）について安定性を調査し、ＦｏｒｍＩＩＩを空気中に曝し、酸素と接触させ、結果を表９に示した。結果から、フルバチニブのメタンスルホン酸塩は、２０～３０℃及び６０℃の条件下で空気中に曝されても、安定して存在することができ、メタンスルホン酸塩の酸化防止性が安定しており、明らかに新たな不純物が生成しなかった。

【0135】

【表10】

【0136】

２、有機溶剤における結晶転移の現象の有無
エタノール中のフルバチニブメシレートの結晶形の安定性、結晶転移の現象があるかどうかを調査した。

【0137】

フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩ（Ｆｏｒｍ ＩＩ）、ＩＩＩ（Ｆｏｒｍ ＩＩＩ）、ＶＩ（Ｆｏｒｍ ＶＩ）及びＶＩＩ（Ｆｏｒｍ ＶＩＩ）をそれぞれ約０．１５ｇ秤量し、エタノールを入れたフラスコに加え、室温で２日間磁気的に撹拌した。ろ過し、フィルターケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させ、得られた乾燥サンプルをＸＲＰＤで検出した。その結果、サンプルがすべてＦｏｒｍ ＩＩＩであり、それにより、Ｆｏｒｍ ＩＩＩは結晶転移の現象が発生していないが、Ｆｏｒｍ ＩＩ、Ｆｏｒｍ ＶＩ及びＦｏｒｍ ＶＩＩは結晶転移の現象が発生し、図１７に示されるＦｏｒｍ ＩＩＩに転移したことが示された。フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩは、安定性が良く、特に製剤の加工過程に適合・適応しており、また、特にエタノールを結合剤又は湿潤剤として含む造粒及び打錠プロセスを使用するフルバチニブメシレートの錠剤又は粒剤の製造に適していることが分かった。

【0138】

３、様々な有機溶剤中のフルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩの安定性に関する調査
フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩに対して高温懸濁実験（５０℃）を実行した。フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩが様々な種類の一般的な有機溶剤中で結晶転移の現象があるかどうか、安定しているかどうかを調査した。具体的には、以下の表１０に示される１２種類の有機溶剤及び水を使用し、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩをそれらの１２種類の有機溶剤及び水に懸濁し、懸濁温度を５０度、懸濁量を２５ｍｇ程度、溶剤を１ｍＬ、懸濁時間を２４時間とした。実験条件及び結果を以下の表１０に示した。有機溶剤に懸濁された後の固体は、ＸＲＰＤによって検出したところ、いずれも結晶形ＩＩＩの２θ特徴を持っていた。その結果を図１８に示す。

【0139】

【表11】

【0140】

＜実施例１２ フルバチニブメシレートの結晶形の湿熱安定性に関する調査＞
本発明に係るフルバチニブメシレートの結晶形Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩを２５℃ ９２．５％Ｒ．Ｈで７日間放置、４０℃ ７５％Ｒ．Ｈで１４日間放置、６０℃で１４日間放置という高温高湿条件での過酷な環境に置き、それらの安定性を調査した。次に、調査されたサンプルに対してＸＲＰＤ試験を行い、その結果を以下の表１１に示した。

【0141】

【表12】

【0142】

表１１の結果から分かるように、フルバチニブメシレートの結晶形Ｉ及びの結晶形ＩＩＩは、高温高湿条件下で結晶転移の現象が発生せず、良好な安定性を示した。一方、メタンスルホン酸メチルフルバチニブの結晶形Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩは高温、高湿下で結晶転移の現象が発生し、高温高湿に対する不安定性を示した。

【0143】

＜実施例１３ 吸湿性の調査＞
２５^ｏＣ、０～９０％ＲＨの湿度条件下でのフルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩの吸湿性を動的水分計（ＤＶＳ）で測定した。結果を図１９に示した。

【0144】

図１９の結果により、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩは吸湿重量が０．４４％であり、低い吸湿性を示し、水分に対して安定性を示すことが分かった。

【0145】

＜実施例１４ 製剤＞
製剤成分 重量百分比
フルバチニブメシレートの結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩＩ ３０％
無水乳糖 ４５％
直接プレスデンプン ２３％
ステアリン酸マグネシウム ２％。

【0146】

処方量のフルバチニブメシレートの結晶形、無水乳糖、直接プレスデンプンを混合し、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、直接打錠法で錠剤を製造し、各錠剤の重量を２００ｍｇとした。

【0147】

製造された錠剤を打錠前と打錠後にサンプリングし、４０^ｏＣ、７５％ＲＨ環境下で６ヶ月間放置した後にサンプリングしてＸＲＰＤ試験を行い、結果を図２０及び２１に示す。ただし、図中のＡ、Ｂ、Ｃは、それぞれ打錠前、打錠後及び錠剤が６ヶ月間放置された後の結晶形のＸＲＰＤパターンを表す。試験パターンをそれに対応する原料薬（ＡＰＩ）結晶形のＸＲＰＤパターンと比較した結果、フルバチニブメシレートの結晶形Ｉであれ、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩであれ、その錠剤製造過程において結晶転移の現象が発生せず、錠剤が６ヶ月間放置された後にも結晶転移の現象が発生しなかったことが分かった。

【0148】

以上の試験結果から分かるように、フルバチニブメシレートの結晶形Ｉ及びＩＩＩは、製剤の加工過程で安定を維持し、特に高温及び高湿度環境でも良好な安定性を示し、結晶形Ｉ及びＩＩＩの優れた安定性特性を示した。

【図面の簡単な説明】

【0149】

【図1】図１は、フルバチニブの結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。

【図2】図２は、フルバチニブの結晶形ＩのＤＳＣ曲線である。

【図3】図３は、フルバチニブの結晶形ＩのＴＧＡ曲線である。

【図4】図４は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。

【図5】図５は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩのＤＳＣ及びＴＧＡ曲線である。

【図6】図６は、フルバチニブメシレートの結晶形Ｉの吸湿性のＤＶＳ曲線である。

【図7】図７は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンである。

【図8】図８は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩのＤＳＣ及びＴＧＡ曲線である。

【図9】図９は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。

【図10】図１０は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩのＤＳＣ及びＴＧＡ曲線である。

【図11】図１１は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＶのＸＲＰＤパターンである。

【図12】図１２は、フルバチニブメシレートの結晶形ＶのＸＲＰＤパターンである。

【図13】図１３は、フルバチニブメシレートの結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンである。

【図14】図１４は、フルバチニブメシレートの結晶形ＶＩＩのＸＲＰＤパターンである。

【図15】図１５は、実施例９のフルバチニブの結晶形Ｉの結晶転移試験後のサンプルのＸＰＲＤパターンである。

【図16】図１６は、実施例１０のフルバチニブメシレートの結晶形ＩのＤＶＳ試験の前後のサンプルのＸＰＲＤパターンである。

【図17】図１７は、実施例１１の結晶転移の実験により得られたフルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。

【図18】図１８は、実施例１１の高温懸濁結晶形実験のＸＲＰＤパターンである。

【図19】図１９は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩのＤＶＳ曲線である。

【図20】図２０は、フルバチニブメシレートの結晶形Ｉの打錠前、打錠後及び６ヶ月間放置した結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図21】図２１は、フルバチニブメシレートの結晶形ＩＩＩの打錠前、打錠後及び６ヶ月間放置した結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】