特許 7535050 カルベトシンの安定的鼻腔内製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-06

(45)【発行日】2024-08-15

(54)【発明の名称】カルベトシンの安定的鼻腔内製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/095 20190101AFI20240807BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240807BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20240807BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240807BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240807BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240807BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20240807BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240807BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20240807BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20240807BHJP

【ＦＩ】

A61K38/095 ZNA

A61K9/08

A61K9/10

A61K47/12

A61K47/18

A61K47/38

A61P3/04

A61P25/00

A61P25/20

A61P25/22

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2021540784

(86)(22)【出願日】2019-09-20

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-10-28

(86)【国際出願番号】 US2019052090

(87)【国際公開番号】W WO2020061414

(87)【国際公開日】2020-03-26

【審査請求日】2021-09-02

【審判番号】

【審判請求日】2022-07-01

(31)【優先権主張番号】62/734,152

(32)【優先日】2018-09-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/876,857

(32)【優先日】2019-07-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】516149181

【氏名又は名称】アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＣＡＤＩＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】マニング， マーク シー．

(72)【発明者】

【氏名】ホルコム， ライアン イー．

(72)【発明者】

【氏名】カタヤマ， デリック エス．

(72)【発明者】

【氏名】ブライアント， クリストファー

【合議体】

【審判長】松波 由美子

【審判官】山村 祥子

【審判官】吉田 佳代子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５３２３１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００２－５０２３８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１７－０６１４２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５４３４９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／１５８２３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに登録された臨床試験「ＮＣＴ０３６４９４７７」について２０１８年８月２４日付けで公開された情報，［ｏｎｌｉｎｅ］，２０１８年８月２４日，検索日：２０２４年２月１３日，ＵＲＬ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０３６４９４７７？ｔａｂ＝ｈｉｓｔｏｒｙ＆ａ＝１

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

A61K38/00

Ｃａｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

プラダー・ウィリ症候群を治療するための、カルベトシンを含む組成物であって、少なくとも１か月間にわたって、プラダー・ウィリ症候群を有する対象に３．２ｍｇ／投与量のカルベトシンが１日当たり３回鼻腔内投与されることを特徴とし、前記投与はプラセボと比較した過食行動の減少をもたらし、前記カルベトシンが１０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬの濃度で前記組成物中に存在し、前記カルベトシンが、
（ａ）２００～５００ｍＭの濃度のニコチンアミド、
（ｂ）サリチル酸塩、または
（ｃ）ＨＰＭＣ
を含む水溶液で投与される、組成物。

【請求項2】

前記投与量は、食事の直前に投与される、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

各投与量は、食事の３０分以内に投与される、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

前記組成物は少なくとも２か月にわたって投与される、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記組成物は少なくとも２か月にわたって投与される、請求項２に記載の組成物。

【請求項6】

前記組成物の前記投与が、（ａ）プラセボと比較した強迫性および衝動性の行動における減少、（ｂ）プラセボと比較した不安感の減少、または（ｃ）プラセボと比較した全般的な臨床上の印象における改善のうちの一つ以上をさらにもたらす、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

前記組成物の前記投与が、（ａ）プラセボと比較した強迫性および衝動性の行動における減少、（ｂ）プラセボと比較した不安感の減少、または（ｃ）プラセボと比較した全般的な臨床上の印象における改善のうちの一つ以上をさらにもたらす、請求項２に記載の組成物。

【請求項8】

前記組成物の前記投与が、不安感の減少をもたらす、請求項２に記載の組成物。

【請求項9】

前記組成物の前記投与が、強迫性および衝動性の行動における減少をもたらす、請求項２に記載の組成物。

【請求項10】

前記組成物の前記投与が、過食行動の減少および強迫性および衝動性の行動における減少をもたらす、請求項１に記載の組成物。

【請求項11】

前記組成物の前記投与が、不安感の減少をもたらす、請求項１に記載の組成物。

【請求項12】

前記対象の年齢が、７歳以上～１８歳以下である、請求項１に記載の組成物。

【請求項13】

前記対象の年齢が、７歳である、請求項１に記載の組成物。

【請求項14】

前記組成物の前記投与が、臨床試験用の過食症質問票（ＨＱ－ＣＴ：Ｈｙｐｅｒｐｈａｇｉａ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ）統合スコアの測定における減少をもたらす、請求項１に記載の組成物。

【請求項15】

前記組成物の前記投与が、ＰＷＳ不安および苦悩に関する質問票（ＰＡＤＱ：ＰＷＳ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）統合スコアの測定における減少をもたらす、請求項１に記載の組成物。

【請求項16】

前記組成物が、ヒドロトロープ
を含む水溶液で投与され、前記溶液は、眼に見える固形物がほとんどないか、または全くない、請求項１に記載の組成物。

【請求項17】

前記組成物は、５℃および／または２５℃で、１、２または３日間にわたる振とう後、眼に見える固形物がほとんどないか、または全くない、請求項１６に記載の組成物。

【請求項18】

前記ヒドロトロープは前記ニコチンアミドである、請求項１６に記載の組成物。

【請求項19】

前記組成物が、
（ａ）前記ニコチンアミド；
（ｂ）前記ＨＰＭＣ；および
（ｃ）１つ以上の追加の賦形剤
を含む水溶液で投与される、請求項１に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１８年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／７３４，１５２号明細書および２０１９年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／８７６，８５７号明細書の利益を主張するものであり、それら出願はその全体で参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、様々な長期保存条件下および／またはストレス加速条件下で安定性の改善を示すものを含む、カルベトシンの安定的な鼻腔内医薬調製物に関する。本開示はまた、そうした医薬調製物の作製方法にも関する。本開示はさらにキット、ならびにプラダー・ウィリ症候群などの神経発達障害、および関連症状の治療のための鼻腔内医薬調製物の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

ペプチドおよびタンパク質は両方ともアミノ酸から構成されているが、ペプチドは、例えば５０アミノ酸未満であるなどの短いアミノ酸配列を有するとしてタンパク質とは区別されることが多い。この大きさの違いのため、ペプチドおよびタンパク質はしばしば異なる三次元構造、異なる特性、および異なる機能を有する。ペプチドは、様々な疾患および状態を治療するために使用される。経口での生体利用効率は低いため、ほとんどのペプチドは非経口的に投与される。（Ｆｒｏｋｊａｅｒ Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．４：２９８－３０６）。非経口薬剤の送達には、静脈内経路、皮下（ｓ．ｃ．）経路、および筋肉内経路の投与が含まれる。非経口注射の代替は、経鼻での薬剤投与である。（Ｐａｔｈａｋ Ｋ．（２０１１）Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．１（２）：６２－６３）。経鼻薬剤送達にはいくつかの利点があり、初回代謝を回避する全身送達であり、投与が簡単で、効果の発現が速く、そして血液脳関門を巧みに回避する可能性などが挙げられる。さらに鼻腔内投与は、患者視点（例えば、非侵襲性であり、原則として無痛であり、薬剤送達が簡単で、そして良好な忍容性プロファイルである）から、または製薬業界視点（例えば、経鼻調製物の滅菌は不要であることが多い）から、いくつかの実用的な利点ももたらしてくれる。

【0004】

効能に応じて、高濃度でペプチドを製剤化する必要があり得るが、そうすることによってペプチド凝集の可能性が増大する場合がある。（Ｓｈｉｒｅ Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．９３：１３９０－１４０２；Ｐａｙｎｅ Ｒ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ８４：５２７－５３３）。ペプチド凝集を軽減する一つの方法は、その等電点から遠く離れたｐＨでペプチドを製剤化して、高い正味電荷を生じさせることである。しかし、イオン性の基がないペプチドについては、ｐＨ最適化が不可能な場合がある。結果として、特にペプチドは一般的に高次構造を有しておらず、したがってその物理的安定性は主にペプチド－ペプチドの相互作用の性質に依存していることから、高いペプチド濃度で充分な安定性を維持することは困難な場合がある。溶液中のペプチドはさらに、例えば、脱アミド化、オリゴマー化、および酸化を介して分解してしまう場合があり、場合によっては冷蔵を必要とする。

【0005】

カルベトシン［（１－デスアミノ－１－モノカルバ－２（Ｏ－メチル）－チロシン）オキシトシン］は、非荷電ペプチドの一例である。カルベトシンは、長期作用型の合成オキシトシンアナログである。カルベトシンの構造を以下に示す。

【化1】

【0006】

カルベトシンは通常とは異なるペプチドである。カルベトシンは小さく（８アミノ酸）、荷電がなく、環状で、高度に脂溶性である。また、カルベトシンは安定的で明確に規定される三次構造が無いことも知られている。カルベトシンは現在、米国外では帝王切開中または帝王切開後の分娩後出血を治療または予防するために使用されている。そのためカルベトシンは、１００μｇの投与量でゆっくりとした単回の静脈内（ＩＶ）注射により投与される。この製剤（Ｄｕｒａｔｏｃｉｎ（商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ社）は冷蔵を必要とし、０．１ｍｇ／ｍＬのカルベトシン、９ｍｇの塩化ナトリウムを含有し、氷酢酸でｐＨ３．８にされ、および注射用水で１ｍＬとされている。（Ｗｉｄｍｅｒ Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｔｒｉａｌｓ．１７：１４３）。カルベトシン（ＩＶ型）は現在、ＰＡＢＡＬ／ＤＵＲＡＴＯＣＩＮ／ＬＯＮＡＣＴＥＮＥ／ＤＵＲＡＴＯＢＡＬという商標名で７０を超える国で登録されている。

【0007】

現在臨床試験中の別の注射用カルベトシン医薬品であるＣＡＲＢＥＴＯＣＩＮ ＲＴＳは、３０℃で少なくとも３年間保存することができる。（Ｗｉｄｍｅｒ Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｔｒｉａｌｓ．１７：１４３）。注射用の熱安定性オキシトシン製剤を開発する過去の他の試みは成功していない。（Ｈａｗｅ Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．２６（７）：１６７９‐１６８８；Ａｖａｎｔｉ Ｃ．ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ．９（３）：５５４‐５６２；Ａｖａｎｔｉ Ｃ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）ＡＡＰＳＪ．１３（２）：２８４‐２９０；Ｇａｒｄ Ｊ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．（２００２）Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ．１８６（３）：４９６‐４９８）。この室温安定性（ＲＴＳ：ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｓｔａｂｌｅ）のカルベトシンバリアントは最近開発され、現在、ＥＵで承認されている。このバリアントは、その賦形剤において現行のカルベトシン製剤とは異なっている。ＣＡＲＢＥＴＯＣＩＮ ＲＴＳは、０．１ｍｇ／ｍＬのカルベトシン、１．１９のコハク酸、４７．０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、１ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニンを含有し、水酸化ナトリウム２ＮでｐＨ５．４５にされ、および注射用水で１ｍＬとされている。（Ｗｉｄｍｅｒ Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｔｒｉａｌｓ．１７：１４３）。

【0008】

典型的なペプチド賦形剤（例えば、界面活性剤）を使用して安定した高カルベトシン製剤を作る他の試みも行われているが、試験された賦形剤はいずれもカルベトシンの凝集を妨げなかった。（Ｈｏｓｔｅｄｔ Ｕ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．（２０１８）．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１０７（３）：８３８－８４７）。上部空間が無い場合に限り、１５ｍＭのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）によって、振とうにより誘導されるカルベトシンの凝集を防ぐことができた。

【0009】

それに加えて、患者への投与前にカルベトシン水溶液が製造、パッケージング、輸送、保管、および取り扱いが行われる場合、それらは機械的ストレスや化学的ストレスを受ける。これらのタイプのストレスは、様々なカルベトシン溶液にとって有害となる可能性がある。

【0010】

カルベトシンは溶液中で凝集しやすい傾向があることを考慮すると、カルベトシンの使用期間を最適化および延長し、比較的高い含量均一性の送達を行う安定的なカルベトシン医薬製剤が望ましい。例えば患者による解凍が可能で、１回の投与から次の投与まで凝集が起こらず、またはカルベトシン含量に変化なく数日間使用することができる鼻腔内製剤は、患者のコンプライアンスおよび安全性を向上させる。
したがってカルベトシンは溶液中で凝集する傾向が強いことを考慮しても、ストレスに対して安定的で、１回以上の凍結融解サイクルの前後で長期間にわたってカルベトシンの比較的高い含量均一性を示し、鼻腔内投与に適しており、利便性と患者のコンプライアンスを提供し、および／または高濃度である医薬調製物を含む、安定的なカルベトシン医薬調製物に対するニーズが依然として存在する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0011】

【文献】Ｆｒｏｋｊａｅｒ Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．４：２９８－３０６

【文献】Ｐａｔｈａｋ Ｋ．（２０１１）Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．１（２）：６２－６３

【文献】Ｓｈｉｒｅ Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．９３：１３９０－１４０２

【文献】Ｐａｙｎｅ Ｒ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ８４：５２７－５３３

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0012】

驚くべきことに、高濃度のカルベトシンを含有し、およびストレス条件下で安定な医薬調製物を含む、改善されたカルベトシン医薬調製物を、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの粘弾性ポリマーなどの特定の可溶化剤および／または表面活性剤を用いて調製できることが見出された。

【0013】

例えば本開示の医薬調製物は、比較的高濃度のカルベトシン（例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ超）で、かつストレス加速条件下であっても、予想外な安定性を維持している。本開示の一部の実施形態では、カルベトシンは、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬調製物中に存在し、この濃度は、上記で参照されるＤＵＲＡＴＯＣＩＮ（登録商標）およびＣＡＲＢＥＴＯＣＩＮ ＲＴＳ製品の濃度よりも１００倍高い。本明細書に開示されるカルベトシン医薬調製物はさらに機械的ストレス条件下であっても長期間にわたり改善された安定性を示す。それに加えて、本開示の医薬調製物は、鼻腔内投与に適している。

【0014】

特定の実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、カルベトシン水溶液、ならびに可溶化剤および／または表面活性剤を含む。少なくとも一つの実施形態では、医薬調製物は、界面活性剤（例えば、ｎ－ドデシル－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）、ポロキサマー１８８、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム）を含まない。少なくとも一つの実施形態では、医薬調製物は、ヘッドスペースが減っていない、すなわち容器は完全には満杯ではない。

【0015】

少なくとも一つの実施形態では、本開示は、カルベトシン水溶液、ならびに可溶化剤および／または表面活性剤を含む安定的な鼻腔内医薬調製物を目的としており、当該溶液は、攪拌ストレス条件を受けた後に、眼に見える固形物が無い。そうした調製物は、長期間にわたるストレス条件下（例えば、振とうおよび攪拌、ポンピング、凍結融解プロセス）であっても充分に安定的であることができ、眼に見える固形物がほとんど、またはまったくない。少なくとも一部の実施形態では、医薬調製物は、写真を含む視覚的評価では、凝集物をほとんどまたは全く有さない。

【0016】

少なくとも一つの実施形態では、本開示は、カルベトシン水溶液、ならびにと可溶化剤および／または例えばＨＰＭＣなどの表面活性剤を含む安定的な鼻腔内医薬調製物を目的としており、得られる調製物は、室温で長期間にわたり、および１回以上の凍結／融解サイクルの後でもカルベトシンの比較的高い含量均一性を呈する。

【0017】

例えば、開示される調製物は、最大７日間（長い保存可能期間および／または使用期間）の解凍後でも、カルベトシン含量の均一性を示す。少なくとも一部の実施形態では、開示されるカルベトシン調製物は安定的であり、１回以上の凍結／融解サイクル後に一定期間、凝集しない。一部の実施形態では、医薬調製物は、写真を含み得る視覚的評価では、凝集物をほとんどまたは全く有さない。一部の実施形態では、開示される調製物中のカルベトシンは、調製物全体で均一に分配され、例えば一つ以上の調製物に調製物が分割された場合、得られる調製物の各々は、確かに等しい用量のカルベトシンを有する。一つの実施形態では、開示されるカルベトシン調製物は、様々な調製物バッチ間で維持される一貫したカルベトシンの用量を有し、その結果、患者は様々な投与にわたって一貫して正しい用量を投与される。少なくとも一つの実施形態では、開示されるカルベトシン調製物は、利便性と患者のコンプライアンスの向上を提供する。

【0018】

少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの濃度は、約１１ｍｇ／ｍＬ～約３６ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの濃度は、約３４．３ｍｇ／ｍＬである。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの濃度は、約１１．４ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、高濃度のカルベトシン医薬調製物は、室温（例えば、２５℃）で長期間にわたり保存されたとき、眼に見える固形物を有さない。例えば、カルベトシン医薬調製物は、最大３年間、眼に見える固形物を有さない。一部の実施形態では、カルベトシン医薬調製物は、２年間、眼に見える固形物を有さない。一部の実施形態では、カルベトシン医薬調製物は、１年間、眼に見える固形物を有さない。一部の実施形態では、カルベトシン医薬調製物は、ヘッドスペースがゼロに近いときには、最大３年間、眼に見える固形物を有さない。一つの実施形態では、カルベトシン医薬調製物は、ヘッドスペースが実質的にゼロであるときには、最大３年間、眼に見える固形物を有さない。

【0019】

少なくとも一部の実施形態では、カルベトシン医薬調製物は、ヒドロトロープおよび／またはＨＰＭＣを含み、調製物中のカルベトシンの濃度は約１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの濃度は、約１ｍｇ／ｍＬである。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの濃度は、約１１．４ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、カルベトシン医薬調製物は、室温（例えば、２５℃）で長期間にわたり保存されたとき、眼に見える固形物を有さない。例えば、カルベトシン医薬調製物は、最大３年間、眼に見える固形物を有さない。一部の実施形態では、カルベトシン医薬調製物は、ヘッドスペースがゼロに近いときには、最大３年間、眼に見える固形物を有さない。一つの実施形態では、カルベトシン医薬調製物は、ヘッドスペースが実質的にゼロであるときには、最大３年間、眼に見える固形物を有さない。

【0020】

一部の実施形態では、医薬調製物中のカルベトシンの濃度は、経時的に変化しない（例えば、４０℃で１週間、４０℃で２週間、４０℃で３週間、４０℃で４週間、４０℃で５週間の保存）。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンは、ＨＰＬＣにより測定されるとき、化学的分解を受けない。例えば、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９８％超である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９％超である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．４％超である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．５％超である。

【0021】

少なくとも一つの実施形態では、カルベトシン医薬調製物は、振とうストレスに対して安定的である。一部の実施形態では、調製物は、ヘッドスペースが限定的であるとき、少なくとも１４日間にわたり振とうストレスを受け、カルベトシン水溶液は、眼に見える粒子をほとんどまたは全く有さず、透明性を維持する。一部の実施形態では、調製物は、少なくとも１４日間にわたり断続的な振とうストレスを受け、カルベトシン水溶液は、眼に見える粒子をほとんどまたは全く有さず、透明性を維持する。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンは、振とうストレスの前後で化学的に分解しない。例えば、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９８％超である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９％超である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．４以上である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．５以上である。そうしたクロマトグラフィー純度は、振とうストレスへの曝露の有無に関わらず生じる。

【0022】

開示されるカルベトシン医薬調製物は、可溶化剤および／またはＨＰＭＣを含む。可溶化剤は、アミノ酸、界面安定剤、またはヒドロトロープから選択される。少なくとも一つの実施形態では、アミノ酸は、天然アミノ酸または非天然のアミノ酸から選択されてもよい。一つの実施形態では、天然アミノ酸は、アルギニンである。少なくとも一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、β－アミノ酸、ホモアミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、３－置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環－置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、直線状コアアミノ酸、またはＮ－メチルアミノ酸から選択されてもよい。一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、Ｌ－２－アミノ－３－グアニジノプロピオン酸塩酸塩および４－グアニジノ酪酸から選択されるアルギニン誘導体である。少なくとも一つの実施形態では、界面安定剤は、シクロデキストリン誘導体である。少なくとも一つの実施形態では、シクロデキストリンは、メチル－β－シクロデキストリン、無作為メチル化－β－シクロデキストリン（ＲＭ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥ－β－ＣＤ）、エピクロロヒドリン－β－シクロデキストリン、およびカルボキシメチルエピクロロヒドリンベータシクロデキストリンから選択されてもよい。少なくとも一つの実施形態では、シクロデキストリンは、メチル－β－シクロデキストリンである。少なくとも一つの実施形態では、ヒドロトロープは、芳香族アニオン性化合物である。少なくとも一つの実施形態では、ヒドロトロープは、ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、およびサリチル酸塩（例えば、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸カリウム、サリチル酸リチウム、サリチル酸アンモニウム、サリチル酸カルシウム、およびサリチル酸マグネシウム）からなる群から選択される。

【0023】

少なくとも一つの実施形態では、医薬調製物は、ニコチンアミドを含む。別の実施形態では、医薬調製物は、サリチル酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬調製物は、ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、サリチル酸塩（例えば、サリチル酸ナトリウム）、メチル－β－シクロデキストリン、またはアルギニンおよびＨＰＭＣを含む。本開示の医薬調製物はさらに、特にソルビトール、マンニトール、グリシン、ラクトース、トレハロース、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビン酸カリウム、酢酸塩、およびメチル－β－シクロデキストリンなどの追加の賦形剤を含んでもよい。少なくとも一つの実施形態では、追加の賦形剤は、ソルビトールである。

【0024】

医薬調製物中に存在する場合、可溶化剤は、シクロデキストリン誘導体から選択されてもよい。少なくとも一部の実施形態では、シクロデキストリン誘導体は、メチル－β－シクロデキストリン、無作為メチル化－β－シクロデキストリン（ＲＭ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥ－β－ＣＤ）、エピクロロヒドリン－β－シクロデキストリン、およびカルボキシメチルエピクロロヒドリンベータシクロデキストリンから選択される。一部の実施形態では、シクロデキストリン誘導体は、メチル－β－シクロデキストリンである。

【0025】

医薬調製物中に存在する場合、表面活性剤は、粘弾性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択されてもよい。少なくとも一部の実施形態では、表面活性剤は、セルロース誘導体である。少なくとも一つの実施形態では、セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）から選択されてもよい。一部の実施形態では、セルロース誘導体は、ＨＰＭＣである。医薬調製物中に存在する場合、ＨＰＭＣは、０．００５％～０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する。少なくとも一つの実施形態では、ＨＰＭＣは、０．００７５％～０．０１２５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する。そして一部の実施形態では、ＨＰＭＣは、０．００７５％～０．０１％ｗ／ｖの範囲の量で存在する。少なくとも一つの実施形態では、ＨＰＭＣは、高粘度グレードである。少なくとも一つの実施形態では、高粘度ＨＰＭＣは、４０００ｃＰである。

【0026】

医薬調製物中に存在する場合、ニコチンアミドは、５０ｍＭ～５００ｍＭの範囲の濃度で存在する。少なくとも一つの実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約４００ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約３００ｍＭである。別の実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約２００ｍＭである。

【0027】

医薬調製物中に存在する場合、サリチル酸ナトリウムは、５０ｍＭ～５００ｍＭの範囲の濃度で存在する。少なくとも一つの実施形態では、サリチル酸ナトリウムの濃度は、約４００ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、サリチル酸ナトリウムの濃度は、約３００ｍＭである。別の実施形態では、サリチル酸ナトリウムの濃度は、約２００ｍＭである。

【0028】

一部の実施形態では、医薬調製物は、張性強化剤をさらに含み、オスモル濃度を約２２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ～約３７０ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整する。少なくとも一つの実施形態では、オスモル濃度は、約２２５ｍＯｓｍ／Ｋｇである。少なくとも一つの実施形態では、オスモル濃度は、約２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇである。少なくとも一つの実施形態では、オスモル濃度は、約３５２ｍＯｓｍ／Ｋｇである。少なくとも一つの実施形態では、オスモル濃度は、約３７０ｍＯｓｍ／Ｋｇである。少なくとも一つの実施形態では、張性強化剤は、ソルビトールである。一部の実施形態では、ソルビトールは、１００ｍＭ～２８７ｍＭの範囲の濃度で存在する。少なくとも一つの実施形態では、ソルビトールの濃度は、約１１０ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、ソルビトールの濃度は、約１３０ｍＭである。

【0029】

少なくとも一つの実施形態では、カルベトシン医薬調製物のｐＨは、３．０～５．８、例えば、３．５～５．７５、５．１５～５．６５、５．２５～５．５５、または５．３５～５．４５の範囲である。少なくとも一つの実施形態では、ｐＨは、５．４±０．５である。別の実施形態では、ｐＨは、５．４±０．３である。一つの実施形態では、ｐＨは、約５．４±０．１である。

【0030】

本開示の安定的医薬調製物は、容器中で製剤化されてもよい。容器は、アンプル、バイアル、または充填済み鼻腔内送達デバイスから選択される。

【0031】

本開示はまた、カルベトシン水溶液、ならびに可溶化剤および／またはＨＰＭＣを容器中で含む安定的医薬調製物を目的としており、この場合においてカルベトシンの濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの範囲であり、容器中のヘッドスペースは、ゼロに近い（すなわち、限定されたヘッドスペース）。一つの実施形態では、容器中のヘッドスペースは、実質的にゼロである。

【0032】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシン水溶液であって、カルベトシンの濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの範囲であるカルベトシン水溶液、および
（ｂ）可溶化剤および／またはＨＰＭＣ、この場合において溶液は、眼に見える固形物を有さない。

【0033】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシン水溶液であって、カルベトシンは、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン水溶液、
（ｂ）アミノ酸、ヒドロトロープ、および／またはＨＰＭＣ、ならびに
（ｃ）任意で追加の賦形剤、この場合において調製物は、約３～約５．８の範囲のｐＨを有する。

【0034】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシン水溶液であって、カルベトシンは、約１ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン水溶液、
（ｂ）ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、およびサリチル酸ナトリウムからなる群から選択されるヒドロトロープ、および
（ｃ）任意で追加の賦形剤。別の実施形態では、調製物は、約３～約５．８の範囲のｐＨを有する。

【0035】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシン水溶液であって、カルベトシンは、約１ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン水溶液、
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であって、０．００５％～０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｃ）任意で追加の賦形剤、この場合において溶液は、約３～約５．８の範囲のｐＨを有する。

【0036】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシン水溶液であって、カルベトシンは、約１ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン水溶液、
（ｂ）ニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトール、この場合において溶液は、約３～約５．８の範囲のｐＨを有する。

【0037】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシン水溶液であって、カルベトシンは、約１ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン水溶液、
（ｂ）メチル－β－シクロデキストリン、
（ｃ）ＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトール、この場合において溶液は、約３～約５．８の範囲のｐＨを有する。

【0038】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシンであって、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン、
（ｂ）ニコチンアミドであって、約２００ｍＭ～約４００ｍＭの範囲の濃度で存在するニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣであって、０．００７５％～０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトールであって、約１１０ｍＭ～約２５０ｍＭの範囲の濃度で存在するソルビトール。

【0039】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシンであって、約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン、
（ｂ）ニコチンアミドであって、約５０ｍＭ～約５００ｍＭの範囲の濃度で存在するニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣであって、約０．０１％ｗ／ｖの量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトール、および任意で、ＥＤＴＡ、ソルビン酸カリウム、およびそれらの組み合わせから選択される追加の賦形剤。

【0040】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシンであって、約１１．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン、
（ｂ）ニコチンアミドであって、約５０ｍＭ～約５００ｍＭの範囲の濃度で存在するニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣであって、約０．０１％ｗ／ｖの量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトール、および任意で、ＥＤＴＡ、ソルビン酸カリウム、およびそれらの組み合わせから選択される追加の賦形剤。

【0041】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシンであって、約１ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン、
（ｂ）ニコチンアミドであって、約５０ｍＭ～約５００ｍＭの範囲の濃度で存在するニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣであって、０．０１％～０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトールであって、約１００ｍＭ～約２８７ｍＭの範囲の濃度で存在するソルビトール。

【0042】

少なくとも一つの実施形態では、本開示の医薬調製物は、一定期間、毎日、鼻腔内投与される。少なくとも一つの実施形態では、医薬調製物は、連用のために最大で毎日３回、鼻腔内投与される。少なくとも一つの実施形態では、医薬調製物は、約５０μＬ～約２００μＬの体積で一つの鼻孔に投与され、その後、約５０μＬ～約２００μＬの体積で第二の鼻孔に投与され、両方の鼻孔に対しては約１００μＬ～約４００μＬの総体積となる。少なくとも一つの実施形態では、医薬調製物は、連続する２０日間、毎日３回、鼻腔内投与される。少なくとも一つの実施形態では、医薬調製物は、約２０μＬ～約２００μＬの体積で一つの鼻孔に投与され、その後、約２０μＬ～約２００μＬの体積で第二の鼻孔に投与され、両方の鼻孔に対しては約４０μＬ～約４００μＬの総体積となる。少なくとも一つの実施形態では、医薬調製物は、約２５μＬ～約３５μＬの体積で一つの鼻孔に投与され、その後、約２５μＬ～約３５μＬの体積で第二の鼻孔に投与され、両方の鼻孔に対しては約５０μＬ～約７０μＬの総体積となる。一つの実施形態では、医薬調製物は、１４０μＬの体積で一つの鼻孔に投与され、その後、１４０μＬの体積で第二の鼻孔に投与され、両方の鼻孔に対しては２８０μＬの総体積となる。

【0043】

少なくとも一つの実施形態では、本開示の医薬調製物は、その必要のある対象における神経発達障害または関連症状の治療または予防における使用（またはそのための医薬品の製造における使用）のためのものであってもよい。少なくとも一つの実施形態では、本開示の医薬調製物の治療有効量は、プラダー・ウィリ症候群と診断された対象に投与される。一つの実施形態では、医薬調製物は、対象に鼻腔内投与される。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの１日総投与量は、約１ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの１日総投与量は、約８．０ｍｇ／日～約３０．０ｍｇ／日である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの１日総投与量は、約９．０ｍｇ／日～約２９．０ｍｇ／日である。一つの実施形態では、カルベトシンの１日総投与量は、約８．０ｍｇ／日、約９．０ｍｇ／日、１０．０ｍｇ／日、約１１．０ｍｇ／日、約１２．０ｍｇ／日、約１３．０ｍｇ／日、約１４．０ｍｇ／日、１５．０ｍｇ／日、１６．０ｍｇ／日、１７．０ｍｇ／日、１８．０ｍｇ／日、１９．０ｍｇ／日、２０．０ｍｇ／日、２１．０ｍｇ／日、２２．０ｍｇ／日、２３．０ｍｇ／日、２４．０ｍｇ／日、２５．０ｍｇ／日、２６．０ｍｇ／日、２７．０ｍｇ／日、２８．０ｍｇ／日、２９．０ｍｇ／日、および約３０．０ｍｇ／日から選択される。別の実施形態では、カルベトシンの１日総投与量は、約９．１ｍｇ／日、約９．２ｍｇ／日、約９．３ｍｇ／日、約９．４ｍｇ／日、約９．５ｍｇ／日、約９．６ｍｇ／日、約９．７ｍｇ／日、約９．８ｍｇ／日、および約９．９ｍｇ／日から選択される。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの１日総投与量は、約９．６ｍｇ／日である。一つの実施形態では、カルベトシンの１日総投与量は、約１１．１ｍｇ／日、約１１．２ｍｇ／日、約１１．３ｍｇ／日、約１１．４ｍｇ／日、約１１．５ｍｇ／日、約１１．６ｍｇ／日、約１１．７ｍｇ／日、約１１．８ｍｇ／日、および約１１．９ｍｇ／日から選択される。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの１日総投与量は、約１１．４ｍｇ／日である。一つの実施形態では、カルベトシンの１日総投与量は、約２８．１ｍｇ／日、約２８．２ｍｇ／日、約２８．３ｍｇ／日、約２８．４ｍｇ／日、約２８．５ｍｇ／日、約２８．６ｍｇ／日、約２８．７ｍｇ／日、約２８．８ｍｇ／日、および約２８．９ｍｇ／日から選択される。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの１日総投与量は、約２８．８ｍｇ／日である。少なくとも一つの実施形態では、１日総投与量は、３回の等量の投与量に分割される。別の実施形態では、開示される医薬調製物は、安定性および生体利用効率の改善を示す。少なくとも一部の実施形態では、医薬調製物は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬのカルベトシンの水溶液であり、この水溶液は、カルベトシンの生理食塩水溶液の生体利用効率を７５－１２５％（曲線下面積および最大濃度によって測定される）に保持するような濃度のヒドロトロープおよび粘弾性ポリマーを含む。

【0044】

別の態様では、本開示は、プラダー・ウィリ症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、この場合において、３．２ｍｇ／投与量のカルベトシンが１日当たり２回または３回の投与で、患者に鼻腔内投与される。この態様によると、本開示は、プラダー・ウィリ症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、この場合において、３．２ｍｇ／投与量のカルベトシンが１日当たり３回の投与で、患者に鼻腔内投与される。本開示はまた、プラダー・ウィリ症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、この場合において各投与量は、食事から３０分以内に、または食事の直前に投与される。別の態様では、本開示は、プラダー・ウィリ症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、この場合においてカルベトシンは、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、またはそれ以上、投与される。

【0045】

本開示はまた、プラダー・ウィリ症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、この場合において、当該投与により、（ａ）任意で臨床試験用の過食症質問票（ＨＱ－ＣＴ：Ｈｙｐｅｒｐｈａｇｉａ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ）統合スコアにより測定される、プラセボと比較した過食行動の減少、（ｂ）任意で小児のエール－ブラウン強迫衝動性スケール（ＣＹ－ＢＯＣＳ：Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’Ｙａｌｅ－Ｂｒｏｗｎ Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ－Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｓｃａｌｅ）統合スコアにより測定される、プラセボと比較した強迫性および衝動性の行動における減少、（ｃ）任意でＰＷＳ不安および苦悩に関する質問票（ＰＡＤＱ：ＰＷＳ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）統合スコアにより測定される、プラセボと比較した不安感の減少、および（ｄ）任意で臨床全般的印象度の変化（ＣＧＩ－Ｃ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ）スコアにより測定される、プラセボと比較した全般的な臨床上の印象における改善、のうちの一つ以上をもたらす。この態様によると、本開示は、プラダー・ウィリ症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、この場合において、投与によって、過食行動の減少がもたらされる。この態様によると、本開示は、プラダー・ウィリ症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、この場合において、投与によって、過食行動の減少、ならびに強迫性および衝動性の行動の減少がもたらされる。

【0046】

別の態様では、本開示は、プラダー・ウィリ症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、この場合において当該対象の年齢は、７歳以上～１８歳以下である。この態様によると、本開示は、プラダー・ウィリ症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、この場合において当該対象は、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、または１８歳である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
安定的な鼻腔内医薬調製物であって、
（ａ）カルベトシン水溶液であって、カルベトシンの濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの範囲であるカルベトシン水溶液、および
（ｂ）可溶化剤および／またはＨＰＭＣ、を含み、
前記溶液が、眼に見える固形物がほとんどないか、または全くない、安定的な鼻腔内医薬調製物。
(項目２)
安定的な鼻腔内医薬調製物であって、
（ａ）カルベトシン水溶液であって、前記カルベトシンは、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン水溶液、
（ｂ）アミノ酸、ヒドロトロープ、および／またはＨＰＭＣ、ならびに
（ｃ）任意で追加の賦形剤、を含む、安定的な鼻腔内医薬調製物。
(項目３)
安定的な鼻腔内医薬調製物であって、
（ａ）カルベトシン水溶液であって、前記カルベトシンは、約１ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン水溶液、
（ｂ）ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、およびサリチル酸ナトリウムからなる群から選択されるヒドロトロープ、および
（ｃ）任意で追加の賦形剤、を含む、安定的な鼻腔内医薬調製物。
(項目４)
安定的な鼻腔内医薬調製物であって、
（ａ）カルベトシン水溶液であって、前記カルベトシンは、約１ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン水溶液、
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であって、０．００５％～０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｃ）任意で追加の賦形剤、を含む、安定的な鼻腔内医薬調製物。
(項目５)
安定的な鼻腔内医薬調製物であって、
（ａ）カルベトシン水溶液であって、前記カルベトシンは、約１ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン水溶液、
（ｂ）ニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトール、を含む、安定的な鼻腔内医薬調製物。
(項目６)
ＨＰＭＣが、前記調製物中に存在する、項目２に記載の医薬調製物。
(項目７)
前記ヒドロトロープが、芳香族アニオン性化合物である、項目２に記載の医薬調製物。
(項目８)
前記芳香族アニオン性化合物が、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、またはニコチンアミドである、項目７に記載の医薬調製物。
(項目９)
前記ヒドロトロープが、ニコチンアミドである、項目８に記載の医薬調製物。
(項目１０)
前記カルベトシンの濃度が、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬの範囲である、項目１～９のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目１１)
前記カルベトシンの濃度が、約１１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬの範囲である、項目１～９のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目１２)
前記カルベトシンの濃度が、約３４．３ｍｇ／ｍＬである、項目１～９のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目１３)
前記カルベトシンの濃度が、約１１．４ｍｇ／ｍＬである、項目１～９のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目１４)
前記ＨＰＭＣが、０．００６％～０．０３％ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目６に記載の医薬調製物。
(項目１５)
前記ＨＰＭＣが、０．００７５％～０．０１２５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目６に記載の医薬調製物。
(項目１６)
前記ＨＰＭＣが、０．００７５％～０．０１％ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目６に記載の医薬調製物。
(項目１７)
前記ＨＰＭＣが、高粘度グレードである、項目４～６および１４～１６のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目１８)
前記ＨＰＭＣの粘度が、４０００ｃＰである、項目１７に記載の医薬調製物。
(項目１９)
前記ニコチンアミドが、５０ｍＭ～５００ｍＭの範囲の濃度で存在する、項目９に記載の医薬調製物。
(項目２０)
前記ニコチンアミドの濃度が、約２００ｍＭである、項目１９に記載の医薬調製物。
(項目２１)
前記ニコチンアミドの濃度が、約３００ｍＭである、項目１９に記載の医薬調製物。
(項目２２)
前記ニコチンアミドの濃度が、約４００ｍＭである、項目１９に記載の医薬調製物。
(項目２３)
前記ヒドロトロープが、サリチル酸ナトリウムである、項目８に記載の医薬調製物。
(項目２４)
前記サリチル酸ナトリウムが、約２００ｍＭ～約４００ｍＭの範囲の濃度で存在する、項目２３に記載の医薬調製物。
(項目２５)
前記調製物が、張性強化剤をさらに含み、オスモル濃度を調整する、項目２～４のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目２６)
前記調製物が、ソルビトールをさらに含む、項目２～４のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目２７)
前記ソルビトールが、約１００ｍＭ～約２８７ｍＭの範囲の濃度で存在する、項目２６に記載の医薬調製物。
(項目２８)
前記ソルビトールの濃度が、約１３０ｍＭである、項目５または２７に記載の医薬調製物。
(項目２９)
前記溶液は、５℃および２５℃の両方で、少なくとも３日間にわたる振とう後、眼に見える固形物がない、項目１に記載の医薬調製物。
(項目３０)
前記溶液は、５℃および２５℃の両方で、１、２または３日間にわたる振とう後、眼に見える固形物がない、項目１に記載の医薬調製物。
(項目３１)
前記医薬調製物は、連続する２０日間にわたり１日３回、鼻腔内投与される、項目１～３０のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目３２)
前記医薬調製物は、１４０μＬの体積で一つの鼻孔に投与され、その後、１４０μＬの体積で第二の鼻孔に投与され、両方の鼻孔に対しては２８０μＬの総体積となる、項目３１に記載の医薬調製物。
(項目３３)
前記調製物が、
（ａ）カルベトシンであって、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン、
（ｂ）ニコチンアミドであって、約２００ｍＭ～約４００ｍＭの範囲の濃度で存在するニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣであって、０．００７５％～０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトールであって、約１１０ｍＭ～約２５０ｍＭの範囲の濃度で存在するソルビトール、を含む、項目５に記載の医薬調製物。
(項目３４)
前記調製物が、
（ａ）カルベトシンであって、約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン、
（ｂ）ニコチンアミドであって、約２００ｍＭ～約４００ｍＭの範囲の濃度で存在するニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣであって、約０．０１％ｗ／ｖの量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトール、および任意で、ＥＤＴＡ、ソルビン酸カリウム、およびそれらの組み合わせから選択される追加の賦形剤、を含む、項目５に記載の医薬調製物。
(項目３５)
前記調製物が、
（ａ）カルベトシンであって、約１１．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン、
（ｂ）ニコチンアミドであって、約２００ｍＭ～約４００ｍＭの範囲の濃度で存在するニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣであって、約０．０１％ｗ／ｖの量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトール、および任意で、ＥＤＴＡ、ソルビン酸カリウム、およびそれらの組み合わせから選択される追加の賦形剤、を含む、項目５に記載の医薬調製物。
(項目３６)
前記調製物が、
（ａ）カルベトシンであって、約１ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン、
（ｂ）ニコチンアミドであって、約２００ｍＭ～約４００ｍＭの範囲の濃度で存在するニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣであって、０．０１％～０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトールであって、約１００ｍＭ～約２８７ｍＭの範囲の濃度で存在するソルビトール、を含む、項目５に記載の医薬調製物。
(項目３７)
前記調製物が、約５．４のｐＨを有する、項目１～３６のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目３８)
前記調製物が、ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ＨＰＭＣ、アルギニン、およびそれらの組み合わせから選択される可溶化剤および／または表面活性剤を含む、項目１に記載の医薬調製物。
(項目３９)
前記調製物が、ソルビトール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビン酸カリウム、酢酸塩、およびそれらの組み合わせから選択される賦形剤を含む、項目２に記載の医薬調製物。
(項目４０)
その必要のある対象において神経発達障害もしくは関連症状を予防する方法または治療する方法であって、項目１～３９のいずれか一項に記載の調製物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目４１)
前記神経発達障害が、プラダー・ウィリ症候群である、項目４０に記載の方法。
(項目４２)
前記医薬調製物が、前記対象に鼻腔内投与される、項目４０または４１に記載の方法。
(項目４３)
カルベトシンの１日総投与量が、２８．８ｍｇ／日である、項目４０～４２のいずれか一項に記載の方法。
(項目４４)
カルベトシンの１日総投与量が、９．６ｍｇ／日である、項目４０～４２のいずれか一項に記載の方法。
(項目４５)
前記１日総投与量が、３回の等量の投与量に分割される、項目４３および４４に記載の方法。
(項目４６)
プラダー・ウィリ症候群を有する対象を治療する方法であって、３．２ｍｇ／投与量のカルベトシンを１日当たり２回または３回、前記対象に鼻腔内投与することを含む、方法。
(項目４７)
３．２ｍｇ／投与量のカルベトシンが１日当たり３回投与される、項目４６に記載の方法。
(項目４８)
各投与量が、食事から３０分以内、または食事の直前に投与される、項目４６または４７に記載の方法。
(項目４９)
前記カルベトシンは、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、またはそれ以上、投与される、項目４６～４８のいずれか一項に記載の方法。
(項目５０)
前記投与は、（ａ）任意で臨床試験用の過食症質問票（ＨＱ－ＣＴ：Ｈｙｐｅｒｐｈａｇｉａ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ）統合スコアにより測定される、プラセボと比較した過食行動の減少、（ｂ）任意で小児のエール－ブラウン強迫衝動性スケール（ＣＹ－ＢＯＣＳ：Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｙａｌｅ－Ｂｒｏｗｎ Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ－Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｓｃａｌｅ）統合スコアにより測定される、プラセボと比較した強迫性および衝動性の行動における減少、（ｃ）任意でＰＷＳ不安および苦悩に関する質問票（ＰＡＤＱ：ＰＷＳ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）統合スコアにより測定される、プラセボと比較した不安感の減少、および（ｄ）任意で臨床全般的印象度の変化（ＣＧＩ－Ｃ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ）スコアにより測定される、プラセボと比較した全般的な臨床上の印象における改善、のうちの一つ以上をもたらす、項目４６～４９のいずれか一項に記載の方法。
(項目５１)
前記投与が、過食行動の減少をもたらす、項目４６～４９のいずれか一項に記載の方法。
(項目５２)
前記投与が、過食行動の減少、ならびに強迫性および衝動性の行動における減少をもたらす、項目４６～４９のいずれか一項に記載の方法。
(項目５３)
前記対象の年齢が、７歳以上～１８歳以下である、項目４６～５２のいずれか一項に記載の方法。
(項目５４)
前記対象は、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、または１８歳である、項目４６～５２のいずれか一項に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0047】

前述の要約、ならびに以下の本開示の詳細な説明は、添付の図面と併せて読み取られたときにより深く理解されるであろう。本開示を解説する目的で添付の図面は、代替的な実施形態の一部を示すが、すべてではない。しかし本開示は、示される正確な配置および手段に限定されないことを理解されたい。これらの図面は本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成するが、本開示の主旨の説明を補助するものである。

【0048】

【図1】図１は、６日間の連続攪拌後の４００ｍＭおよび２００ｍＭのサリチル酸ナトリウムサンプル（それぞれ左バイアルおよび右バイアル）を比較する画像例を示す。２００ｍＭサンプルは、４００ｍＭサンプルよりも多く、大きな粒子を含有する。さらに２００ｍＭのサンプルは、わずかに乳白色の外観を呈する。

【0049】

【図2】図２は、６日間の連続攪拌後に試験された様々なサンプルの画像例を示す。左から右に：６日間の連続攪拌後の、４００ｍＭのサリチル酸ナトリウム、２００ｍＭのサリチル酸ナトリウム、８２ｍＭのカフェイン、および１６０ｍＭの安息香酸ナトリウム。

【0050】

【図3-1】図３は、様々なサンプルのＡ３５０の測定値を示す。図３．（ａ）は、８０％のヘッドスペースを有するサンプルのＡ３５０測定値を示す。

【図3-2】図３．（ａ）は、わずかなヘッドスペースを有するサンプルのＡ３５０測定値を示す。

【0051】

【図4】図４は、左側の２ＨＰＭＣ含有サンプルの「軟質」沈殿物と、右側の２ＨＰＭＣサンプルの「硬質」または顕著な沈殿物の比較の画像例を示す。

【0052】

【図5】図５は、３５０ｍＭおよび４００ｍＭのニコチンアミドサンプル（１９時間の攪拌）に見られるような、“微細”な沈殿物の画像例を示す。

【発明を実施するための形態】

【0053】

本開示は、カルベトシン水溶液、ならびに可溶化剤および／またはＨＰＭＣを含む、安定的な鼻腔内医薬調製物に関する。開示される医薬調製物は、界面活性剤を含んでもよいが、必須ではない。本開示の医薬調製物は、比較的高濃度のカルベトシンであるにもかかわらず、安定性の改善を示す。例えばある実施形態では、医薬調製物は、長期間、室温にあった後に、眼に見える固形物がほとんどないか、または無い。他の実施形態では、本開示の医薬調製物は、振とうストレス後に眼に見える固形物がほとんどないか、または無い。本明細書に開示される医薬調製物は、ヘッドスペースが減少した容器中で製剤化されてもよく、当該様式は、例えば気体－水界面を最小限とするように、ゼロに近いか、または実質的にゼロのヘッドスペースを含んでもよい。しかしながらある実施形態では、安定性の改善を維持するためにヘッドスペースを減少させる必要はない。開示される医薬調製物は、比較的高濃度のカルベトシンであるにもかかわらず、安定性の改善を示す（例えば、１０ｍｇ／ｍＬ以上）。ある実施形態は、例えば、機械的ストレス（例えば、振とうおよび攪拌、ポンピング、凍結融解プロセス）などのストレス条件下で安定的である。本開示の医薬調製物はまた、使用時間および／または保管寿命を患者にとって有利に延長した。例えば、本開示の医薬調製物は、１日～７日の範囲の使用時間を示し、カルベトシンの含量均一性が使用中期間を通して一貫して高いままである実施形態を含む。一部の実施形態では、本開示の医薬調製物はまた、室温で１４日後、良好な局所忍容性を有する。少なくとも一部の実施形態では、本開示の医薬調製物は、室温で３～７日後で、良好な局所忍容性を有する。

【0054】

少なくとも一つの実施形態では、本開示は、カルベトシン水溶液ならびに可溶化剤および／または例えばＨＰＭＣなどの粘弾性ポリマーを含む安定的な医薬調製物を目的としており、この場合においてカルベトシン濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一部の実施形態では、調製物にＨＰＭＣを添加することで、ＨＰＭＣを含有しないカルベトシン水溶液と比較して、カルベトシンの水溶液の凝集を減少させる。一部の実施形態では、カルベトシン調製物中のＨＰＭＣは、ＨＰＭＣを含有しないカルベトシン水溶液と比較して、少なくとも２０％～最大で５０％までカルベトシン溶液の凝集を減少させる。他の実施形態では、カルベトシン調製物中のＨＰＭＣは、ＨＰＭＣを含有しないカルベトシン水溶液と比較して、少なくとも２０％までカルベトシン溶液の凝集を減少させる。一部の実施形態では、カルベトシン調製物中のＨＰＭＣは、ＨＰＭＣを含有しないカルベトシン水溶液と比較して、少なくとも３０％までカルベトシン溶液の凝集を減少させる。一部の実施形態では、カルベトシン調製物中のＨＰＭＣは、ＨＰＭＣを含有しないカルベトシン水溶液と比較して、少なくとも４０％までカルベトシン溶液の凝集を減少させる。一部の実施形態では、カルベトシン調製物中のＨＰＭＣは、ＨＰＭＣを含有しないカルベトシン水溶液と比較して、少なくとも５０％までカルベトシン溶液の凝集を減少させる。

【0055】

例えば、カルベトシンの濃度は、１ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、例えば５～６５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬ～３４ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、溶液中のカルベトシンの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、カルベトシンの濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの濃度は、例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、または約４０ｍｇ／ｍＬであってもよい。別の実施形態では、カルベトシンの濃度は、例えば、３４．１ｍｇ／ｍＬ、３４．２ｍｇ／ｍＬ、３４．３ｍｇ／ｍＬ、３４．４ｍｇ／ｍＬ、３４．５ｍｇ／ｍＬ、３４．６ｍｇ／ｍＬ、３４．７ｍｇ／ｍＬ、３４．８ｍｇ／ｍＬ、３４．９ｍｇ／ｍＬ、または４０ｍｇ／ｍＬであってもよい。一つの実施形態では、カルベトシンの濃度は、約３４．３ｍｇ／ｍＬである。

【0056】

本開示の医薬調製物に関し、少なくとも一つの可溶化剤および／またはＨＰＭＣが、医薬調製物に含まれる。

【0057】

少なくとも一つの実施形態では、ヒドロトロープは、芳香族アニオン性化合物、芳香族カチオン性化合物、または脂肪族および直鎖状の化合物である。ヒドロトロープの例としては、限定されないが、ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、サリチル酸塩（例えば、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸カリウム、サリチル酸リチウム、サリチル酸アンモニウム、サリチル酸カルシウム、サリチル酸マグネシウムなど）、Ｎ，Ｎ－ジエチルニコチンアミド、またはＮ，Ｎ－ジメチルベンズアミドが挙げられる。ある実施形態では、ヒドロトロープは、ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、またはサリチル酸ナトリウムである。ヒドロトロープはまた、例えば、カフェインおよびプロカイン塩酸塩などの芳香族カチオン性化合物であってもよい。他の実施形態では、ヒドロトロープは、Ｎ，Ｎ－ジメチル尿素、尿素、またはアルカン酸ナトリウムから選択される脂肪族および直鎖状の化合物であってもよい。

【0058】

医薬調製物中に存在する場合、ニコチンアミドは、５０ｍＭ～５００ｍＭの範囲の濃度で存在する。少なくとも一つの実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、例えば１００ｍＭ～２２０ｍＭ、２４０ｍＭ～２６０ｍＭ、２８０ｍＭ～３００ｍＭ、または３２０ｍＭ～３４０ｍＭの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、例えば、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３１０ｍＭ、約３２０ｍＭ、約３３０ｍＭ、約３４０ｍＭ、約３５０ｍＭ、約３６０ｍＭ、約３７０ｍＭ、約３８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、または約４００ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約４００ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約３５０ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約３００ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約２５０ｍＭである。別の実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約２００ｍＭである。

【0059】

医薬調製物中に存在する場合、サリチル酸ナトリウム塩（例えば、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸カリウム、サリチル酸リチウム、サリチル酸アンモニウム、サリチル酸カルシウム、サリチル酸マグネシウムなど）は、５０ｍＭ～５００ｍＭの範囲の濃度で存在する。少なくとも一部の実施形態では、サリチル酸塩は、２００ｍＭ～４００ｍＭの範囲の濃度で存在するサリチル酸ナトリウムである。少なくとも一つの実施形態では、サリチル酸ナトリウムの濃度は、約２００ｍＭ～約３００ｍＭ、例えば２００ｍＭ～２２０ｍＭ、２４０ｍＭ～２６０ｍＭ、または２８０ｍＭ～３００ｍＭの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、サリチル酸ナトリウムの濃度は、約４００ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、サリチル酸ナトリウムの濃度は、約３００ｍＭである。別の実施形態では、サリチル酸ナトリウムの濃度は、約２００ｍＭである。

【0060】

医薬調製物中に存在する場合、安息香酸ナトリウムは、１００ｍＭ～４００ｍＭの範囲の濃度で存在する。少なくとも一つの実施形態では、安息香酸ナトリウムの濃度は、約１６０ｍＭ～約４００ｍＭ、例えば１６０ｍＭ～２００ｍＭ、２５０ｍＭ～３００ｍＭ、または３５０ｍＭ～４００ｍＭの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、安息香酸ナトリウムの濃度は、約１６０ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、安息香酸ナトリウムの濃度は、約４００ｍＭである。

【0061】

医薬調製物中に存在する場合、メチル－β－シクロデキストリンは、１５ｍＭ～５０ｍＭの範囲の濃度で存在する。少なくとも一つの実施形態では、メチル－β－シクロデキストリンの濃度は、約１７．５ｍＭ～約４０ｍＭ、例えば１７．５ｍＭ～２５ｍＭ、３０ｍＭ～３５ｍＭ、または３５ｍＭ～４０ｍＭの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、メチル－β－シクロデキストリンの濃度は、約１７．５ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、メチル－β－シクロデキストリンの濃度は、約２．５ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、メチル－β－シクロデキストリンの濃度は、約３５ｍＭである。

【0062】

医薬調製物中に存在する場合、ＨＰＭＣは、０．００５％～０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する。少なくとも一つの実施形態では、ＨＰＭＣは、０．００７５％～０．０１２５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する。別の実施形態では、ＨＰＭＣは、０．００７５％～０．０１％ｗ／ｖの範囲の量で存在する。少なくとも一つの実施形態では、ＨＰＭＣは、０．０１％ｗ／ｖの量で存在する。少なくとも一つの実施形態では、ＨＰＭＣのグレードは、低粘度（例えば、１０－２０ｃＰ）、中粘度（例えば、４０－６０ｃＰ）、および高粘度（例えば、８０－１２０ｃＰ、４０００ｃＰ）から選択される。少なくとも一つの実施形態では、ＨＰＭＣは、高粘度グレードである。少なくとも一つの実施形態では、高粘度ＨＰＭＣは、４０００ｃＰの粘度を有する。

【0063】

本開示の医薬調製物は、可溶化剤およびＨＰＭＣを含んでもよい。したがってある実施形態では、ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、アルギニン、メチル－β－シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせは、ＨＰＭＣとともに医薬調製物中に存在する。そうした調製物は、任意で追加の賦形剤を含有してもよい。追加の賦形剤の非限定的な例としては、ソルビトール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビン酸カリウム、マンニトール、および酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムが挙げられる。これらの追加の賦形剤は、可溶化剤またはＨＰＭＣのみが単独で存在する場合であっても含まれ得る。具体的には、少なくとも一つの実施形態では、医薬調製物は、少なくとも一つの追加の賦形剤とともに、少なくとも一つの可溶化剤またはＨＰＭＣを含有する。

【0064】

一部の実施形態では、カルベトシン製剤中にＨＰＭＣまたはニコチンアミドのいずれかが単独で存在しても、長時間の攪拌の際のカルベトシンの沈殿を軽減するのに充分であり得る。これが可能な理由は、ＨＰＭＣとニコチンアミドは独立した作用機序を有するためである。ＨＰＭＣがバイアルのガラス表面に結び付くこと、この結びつきによって、この界面とカルベトシンの相互作用が最小化され得ることが見出された。対照的に、ニコチンアミドは驚くべきことに、攪拌中に形成された凝集物を可溶化できることが見出され、これによって、カルベトシンが凝集し、その後に小さい沈殿物や大きな沈殿物を形成させる傾向が減少される。さらに、カルベトシン調製物にニコチンアミドおよびＨＰＭＣの両方を添加すると、カルベトシンの凝集およびその後の溶液中での沈殿を妨げ、減らし、または予防する相乗効果が生じることが見出された。ニコチンアミドおよびＨＰＭＣを含む、得られたカルベトシン調製物は、長期間のストレス加速条件下で驚くほど安定的である。

【0065】

少なくとも一部の実施形態では、本開示は、カルベトシン水溶液、ならびにと可溶化剤および／または例えばＨＰＭＣなどの表面活性剤を含む安定的な鼻腔内医薬調製物を目的としており、得られる調製物は、長期間にわたり、および１回以上の凍結／融解サイクルの後でもカルベトシンの驚くべき高い含量均一性を呈する。例えば、開示される調製物は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、および７日から選択される期間にわたり、１回以上の凍結／融解サイクル後でもカルベトシンの含量均一性を示す。少なくとも一部の実施形態では、医薬調製物は、溶解後、最大７日間にわたり、視覚的評価では、凝集物をほとんどまたは全く有さない。一部の実施形態では、開示される調製物中のカルベトシンは、調製物全体で均一に分配され、例えば一つ以上の調製物に調製物が分割された場合、得られる調製物の各々は、確かに等しい用量のカルベトシンを有する。一つの実施形態では、開示されるカルベトシン調製物は、様々な調製物バッチ間で維持される一貫したカルベトシンの用量を有し、その結果、患者は様々な投与にわたって一貫して正しい用量を投与される。少なくとも一つの実施形態では、開示されるカルベトシン調製物は、利便性と患者のコンプライアンスの向上を提供する。

【0066】

張性強化剤／調節剤は、必須ではないが、等張性の製剤（例えば、３００ｍＯｓｍ／Ｋｇ）を提供し得る。少なくとも一つの実施形態では、医薬組成物のオスモル濃度は、活性成分の安定性を最大化し、および／または投与時の患者への不快感を最小化するよう調整されることが好ましい。少なくとも一つの実施形態では、患者への直接投与のための医薬組成物は等張性であり、等張性は、例えばソルビトールなどの張性調節剤を添加することにより実現され得る。張性調節剤の他の非限定的な例としては、アミノ酸（例えば、システイン、アルギニン、ヒスチジン、グリシンなど）、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムなど）または非電解質（例えば、糖類またはポリオール類、例えば、スクロース、グルコースおよびマンニトールなど）が挙げられる。

【0067】

本開示の医薬調製物中に存在する場合、張性強化剤／調節剤は、例えば、約２２５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２２６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２２７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２２８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２２９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３１ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３２ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３３ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３４ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４１ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４２ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４３ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４４ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５１ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５２ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５３ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５４ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６１ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６２ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６３ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６４ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７１ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７２ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７３ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７４ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８１ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８２ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８３ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８４ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９１ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９２ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９３ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９４ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３１０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３３０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３４０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３７０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３９０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４１０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４３０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４４０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４７０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４９０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５１０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５３０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５４０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５７０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６１０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６３０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６４０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６７０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７１０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７３０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７４０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７７０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、または約８００ｍＯｓｍ／Ｋｇにオスモル濃度を調整するよう添加される。一部の実施形態では、オスモル濃度は、８００ｍＯｓｍ／Ｋｇを超えてもよい。

【0068】

一部の実施形態では、ソルビトールは、１００ｍＭ～３００ｍＭの範囲の濃度で存在する。一部の実施形態では、ソルビトールは、１１０ｍＭ～２８７ｍＭの範囲の濃度で存在する。一部の実施形態では、ソルビトールは、約１０５ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１１５ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１３５ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１４５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１５５ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１６５ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１７５ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１８５ｍＭ、約１９０ｍＭ、約１９５ｍＭ、約２００ｍＭ、２０５ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２１５ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２２５ｍＭ、約２３０ｍＭ、２３５ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２４５ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２５５ｍＭ、約２６０ｍＭ、２６５ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２７５ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２８５ｍＭ、約２９０ｍＭ、または約３００ｍＭにオスモル濃度を調整するように添加される。少なくとも一つの実施形態では、ソルビトールの濃度は約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２５０ｍＭ、または約２８７ｍＭから選択される。少なくとも一つの実施形態では、ソルビトールの濃度は、約１１０ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、ソルビトールの濃度は、約１３０ｍＭである。

【0069】

本開示はさらに、カルベトシンの安定的な凍結乾燥調製剤の実現も目的とする。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシン凍結乾燥物は、水中で可溶化剤および／またはＨＰＭＣと混合されて、医薬調製医薬品が取得される。任意の特定の学説に拘束されないが、可溶化剤および／またはＨＰＭＣは、従来的な希釈剤（例えば、増量剤および糖安定剤など）を用いた典型的なゆっくりとした再構成と比較して、凍結乾燥されたカルベトシンの溶解を早める。少なくとも一つの実施形態では、本開示の可溶化剤および／またはＨＰＭＣを含む等張性溶液は、カルベトシン凍結乾燥物を効率的に可溶化させる。一つの実施形態では、例えば、アルギニンおよび／またはニコチンアミド（ヒドロトロープ）の等張性溶液は、カルベトシン凍結乾燥物を効率的に可溶化させる。少なくとも一つの実施形態では、本開示の可溶化剤および／またはＨＰＭＣは、凍結乾燥カルベトシンの溶解速度を増加させる。少なくとも一つの実施形態では、可溶化剤は、凍結乾燥カルベトシンの溶解速度を改善するニコチンアミドである。例えば、ニコチンアミドおよび／またはＨＰＭＣなどの可溶化剤の使用により、凍結乾燥カルベトシン（４０ｍｇ／ｍＬ）の溶解時間がわずか数分間で、凍結乾燥型医薬品に対して一般的に許容可能とみなされる時間にまで短縮された。

【0070】

少なくとも一つの実施形態では、可溶化剤は、アルギニン塩（例えば、ＨＣｌ塩）である。一部の実施形態では、アルギニン塩は、５０ｍＭ～３００ｍＭの範囲の濃度で医薬調製物中に存在する。少なくとも一つの実施形態では、アルギニン濃度は、約１００ｍＭ～約３００ｍＭ、例えば１００ｍＭ～１５０ｍＭ、２００ｍＭ～２５０ｍＭ、または２５０ｍＭ～３００ｍＭの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、アルギニン塩の濃度は、約１００ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、アルギニン塩の濃度は、約２００ｍＭである。

【0071】

少なくとも一つの実施形態では、可溶化剤は、ニコチンイミドである。一部の実施形態では、ニコチンイミドは、５０ｍＭ～５００ｍＭの範囲の濃度で医薬調製物中に存在する。少なくとも一つの実施形態では、ニコチンアミド濃度は、約５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、例えば２００ｍＭ～２２０ｍＭ、２４０ｍＭ～２８０ｍＭ、または３００ｍＭ～３５０ｍＭの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、ニコチンイミドの濃度は、約２００ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約３００ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、ニコチンイミドの濃度は、約４００ｍＭである。

【0072】

少なくとも一つの実施形態では、可溶化剤は、メチル－β－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、メチル－β－シクロデキストリンは、１０ｍＭ～４０ｍＭの範囲の濃度で医薬調製物中に存在する。少なくとも一つの実施形態では、メチル－β－シクロデキストリンの濃度は、約１５ｍＭ～約３５ｍＭ、例えば１７．５ｍＭ～１９．５ｍＭ、２４ｍＭ～２８ｍＭ、または３０ｍＭ～３５ｍＭの範囲である。少なくとも一つの実施形態では、メチル－β－シクロデキストリンの濃度は、約３５ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、メチル－β－シクロデキストリンの濃度は、約２５ｍＭである。少なくとも一つの実施形態では、メチル－β－シクロデキストリンの濃度は、約１７．５ｍＭである。

【0073】

本開示はさらに、カルベトシン水溶液、ならびに可溶化剤および／またはＨＰＭＣを容器中で含む医薬調製物を目的としており、この場合において容器中のヘッドスペースは、ゼロに近い（すなわち、限定されたヘッドスペース）。別の実施形態では、ヘッドスペースが低下した医薬調製物は、界面活性剤を含まない。すなわち本開示は、カルベトシン水溶液ならびに可溶化剤および／または任意でＨＰＭＣを容器中に含む医薬調製物を含み、この場合において当該容器中のヘッドスペースはほぼゼロであり、調製物は、界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤、例えば、ｎ－ドデシル－β－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）、ポロキサマー１８８、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０）を実質的に含まず、例えばそれによって、医薬調製物は界面活性剤を含まない。少なくとも一つの実施形態では、表面活性剤は、開示される調製物中に存在しない。

【0074】

「ヘッドスペース」という用語は、当分野でよく理解されている用語であり、溶液を含有する密封容器内の気体空間を指す。ヘッドスペースの体積は、容器の全内部体積および容器が含有する溶液の量に応じて変化し得る。

【0075】

例えば、少なくとも一つの実施形態では、ヘッドスペースは、カルベトシン溶液を含む容器の体積の約２．０ｍＬ、１．９ｍＬ、１．８ｍＬ、１．７ｍＬ、１．６ｍＬ、１．５ｍＬ、１．４ｍＬ、１．３ｍＬ、１．２ｍＬ、１．１ｍＬ、１．０ｍＬ、０．９ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．１８ｍＬ、約０．１５ｍＬ、約０．１２ｍＬ、約０．１ｍＬ、約０．０８ｍＬ、約０．０７ｍＬ、約０．０６ｍＬ、約０．０５ｍＬ、約０．０４ｍＬ、約０．０３ｍＬ、約０．０２０ｍＬ、または約０．０１ｍＬとなる。少なくとも一つの実施形態では、ヘッドスペースは、カルベトシン溶液を含む容器の体積の約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１２％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１．５％、約１％、約０．７５％、約０．５％、約０．２５％、または約０．１％となる。少なくとも一つの実施形態では、ヘッドスペースは、容器の総体積の０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．００１％未満、または０．０％となる。本開示の少なくとも一つの実施形態では、容器のヘッドスペースは、実質的にゼロである。

【0076】

本開示の医薬調製物は、例えば、約３４ｍｇ／ｍＬを含む、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度などの高濃度のカルベトシンでさえ安定的であり得るため、有益である。

【0077】

少なくとも一つの実施形態では、医薬調製物は凝集物形成に抵抗し、水溶液は眼に見える固形物（例えば、粒子）がほとんどないか、または全くないために、医薬調製物の安定性は明白である。一部の実施形態では、溶液中のカルベトシンは、室温（例えば、約２５℃）で長期間にわたり保存されたとき、眼に見える固形物がほとんどないか、または全くない。例えば、一部の実施形態では、カルベトシン溶液は、最大５年間、眼に見える固形物がほとんどないか、または全くない。一部の実施形態では、カルベトシン溶液は、最大４年間、眼に見える固形物がほとんどないか、または全くない。一部の実施形態では、カルベトシン溶液は、最大３年間、眼に見える固形物がほとんどないか、または全くない。一部の実施形態では、水溶液中のカルベトシンの濃度は、経時的に（例えば、３、４、または５年にわたり）変化しない。

【0078】

本開示の医薬調製物は、振とうストレスに対して安定性を維持する。例えば、カルベトシン水溶液は、一定期間の振とうストレスに対して安定的である。一部の実施形態では、調製物は、５℃および２５℃の両方で、１４日間にわたり一定の振とうストレスを受け（例えば、２００以上のＲＰＭ）、カルベトシン水溶液は、眼に見える粒子をほとんどまたは全く有さず、透明性を維持する。一部の実施形態では、調製物は、５℃および２５℃の両方で、１、２、３、４、５、６または７日間にわたり振とうストレスを受け、カルベトシン水溶液は、眼に見える粒子をほとんどまたは全く有さず、透明性を維持する。少なくとも一つの実施形態では、調製物は、５日間にわたり振とうストレスを受け、カルベトシン水溶液は、眼に見える粒子をほとんどまたは全く有さず、透明性を維持する。一部の実施形態では、調製物は、少なくとも３日間にわたり振とうストレスを受け、カルベトシン水溶液は、眼に見える粒子をほとんどまたは全く有さず、透明性を維持する。少なくとも一つの実施形態では、医薬調製物は、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、３７時間、３８時間、３９時間、４０時間、４１時間、４２時間、４３時間、４４時間、４５時間、４６時間、４７時間、または４８時間にわたり振とうストレスに対して安定的であり、カルベトシン水溶液は、眼に見える粒子をほとんどまたは全く有さず、透明性を維持する。

【0079】

本明細書に記載される医薬調製物の安定性は、カルベトシンのクロマトグラフィー純度により測定されてもよい。少なくとも一つの実施形態では、１日以上での対照は、カルベトシンのクロマトグラフィー純度が、９５％よりも高いことを保証する。少なくとも一つの実施形態では、１日以上での対照は、カルベトシンのクロマトグラフィー純度が、９６％よりも高いことを保証する。少なくとも一つの実施形態では、１日以上での対照は、カルベトシンのクロマトグラフィー純度が、９７％よりも高いことを保証する。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９８％超である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９％超である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．４％超である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．５％超である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．６％超である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．７％超である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．８％超である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．９％超である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンは化学的分解を受けない、すなわち、振とうストレスの前後で、カルベトシンのクロマトグラフィー純度には最小限の変化であるか、または変化がない。さらに本開示の医薬調製物は、溶液中のカルベトシンの濃度が、振とうストレス条件下を含む、経時的な変化をしないという点で安定性を呈する。

【0080】

少なくとも一つの実施形態では、開示される可溶化剤および／または表面活性剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフィー純度は、２４時間のストレス後で９８％よりも高い。少なくとも一つの実施形態では、開示される可溶化剤および／または表面活性剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフィー純度は、３６時間のストレス後で９８％よりも高い。少なくとも一つの実施形態では、開示される可溶化剤および／または表面活性剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフィー純度は、４８時間のストレスで９８％よりも高い。少なくとも一つの実施形態では、開示される可溶化剤および／または表面活性剤を含む、溶液中のカルベトシンのクロマトグラフィー純度は、７２時間のストレスで９８％よりも高い。

【0081】

少なくとも一つの実施形態では、開示される可溶化剤および／または表面活性剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフィー純度は、２４時間のストレス後で９９％よりも高い。少なくとも一つの実施形態では、開示される可溶化剤および／または表面活性剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフィー純度は、３６時間のストレス後で９９％よりも高い。少なくとも一つの実施形態では、開示される可溶化剤および／または表面活性剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフィー純度は、４８時間のストレスで９９％よりも高い。少なくとも一つの実施形態では、開示される可溶化剤および／または表面活性剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフィー純度は、７２時間のストレスで９９％よりも高い。

【0082】

少なくとも一つの実施形態では、開示される可溶化剤および／または表面活性剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフィー純度は、２４時間のストレス後で９９．５％よりも高い。少なくとも一つの実施形態では、開示される可溶化剤および／または表面活性剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフィー純度は、３６時間のストレス後で９９．５％よりも高い。少なくとも一つの実施形態では、開示される可溶化剤および／または表面活性剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフィー純度は、４８時間のストレスで９９．５％よりも高い。少なくとも一つの実施形態では、開示される可溶化剤および／または表面活性剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフィー純度は、７２時間のストレスで９９．５％よりも高い。

【0083】

概して、本開示の医薬調製物は、約３．０～約５．８のｐＨを有する。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシン水溶液のｐＨは、３．５～５．７、例えば４．２～５．６、または例えば５．３～５．４でありうる。本開示の一部の実施形態では、医薬調製物のｐＨは、約５．３～約５．５、約５．３±３、５．４±３、または５．５±３である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシン水溶液のｐＨは、５．４±０．５である。別の実施形態では、カルベトシン水溶液のｐＨは、５．４±０．３である。別の実施形態では、カルベトシン水溶液のｐＨは、５．４±０．１である。

【0084】

本開示の医薬調製物は、容器を含んでもよい。容器の非限定的な例としては、アンプル、バイアル、充填済み充填済み鼻腔内ディスペンサーが挙げられる。少なくとも一つの実施形態では、容器は、アンプルまたはバイアルである。少なくとも一つの実施形態では、容器は、バイアルである。
例示的な医薬調製物

【0085】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシン水溶液であって、カルベトシンの濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの範囲であるカルベトシン水溶液、および
（ｂ）可溶化剤および／またはＨＰＭＣ、この場合において溶液は、眼に見える固形物を有さない。

【0086】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシン水溶液であって、カルベトシンは、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン水溶液、
（ｂ）アミノ酸、ヒドロトロープ、および／またはＨＰＭＣ、ならびに
（ｃ）任意で追加の賦形剤、この場合において調製物は、約３～約５．８の範囲のｐＨを有する。

【0087】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシン水溶液であって、カルベトシンは、約１ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン水溶液、
（ｂ）ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、およびサリチル酸ナトリウムからなる群から選択されるヒドロトロープ、および
（ｃ）任意で追加の賦形剤。別の実施形態では、調製物は、約３～約５．８の範囲のｐＨを有する。

【0088】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシン水溶液であって、カルベトシンは、約１ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン水溶液、
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であって、０．００５％～０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｃ）任意で追加の賦形剤、この場合において溶液は、約３～約５．８の範囲のｐＨを有する。

【0089】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシン水溶液であって、カルベトシンは、約１ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン水溶液、
（ｂ）ニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトール、この場合において溶液は、約５～約５．８の範囲のｐＨを有する。

【0090】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシン水溶液であって、カルベトシンは、約１ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン水溶液、
（ｂ）メチル－β－シクロデキストリン、
（ｃ）ＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトール、この場合において溶液は、約５～約５．８の範囲のｐＨを有する。

【0091】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシンであって、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン、
（ｂ）ニコチンアミドであって、約５０ｍＭ～約５００ｍＭの範囲の濃度で存在するニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣであって、０．００７５％～０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトールであって、約１１０ｍＭ～約２５０ｍＭの範囲の濃度で存在するソルビトール。

【0092】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシンであって、約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン、
（ｂ）ニコチンアミドであって、約５０ｍＭ～約５００ｍＭの範囲の濃度で存在するニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣであって、約０．０１％ｗ／ｖの量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトール、および任意で、ＥＤＴＡ、ソルビン酸カリウム、およびそれらの組み合わせから選択される追加の賦形剤。

【0093】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシンであって、約１１．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン、
（ｂ）ニコチンアミドであって、約５０ｍＭ～約５００ｍＭの範囲の濃度で存在するニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣであって、約０．０１％ｗ／ｖの量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトール、および任意で、ＥＤＴＡ、ソルビン酸カリウム、およびそれらの組み合わせから選択される追加の賦形剤。

【0094】

少なくとも一つの実施形態では、安定的な鼻腔内医薬調製物は、以下を含む：
（ａ）カルベトシンであって、約１ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するカルベトシン、
（ｂ）ニコチンアミドであって、約５０ｍＭ～約５００ｍＭの範囲の濃度で存在するニコチンアミド、
（ｃ）ＨＰＭＣであって、０．０１％～０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在するＨＰＭＣ、および
（ｄ）ソルビトールであって、約１００ｍＭ～約２８７ｍＭの範囲の濃度で存在するソルビトール。

【0095】

これら例示的な実施形態の各々において、容器のヘッドスペースは、任意で減少されてもよい。さらにヘッドスペースは、これらの例示的な実施形態のそれぞれに関し、実質的にゼロであってもよい。

【0096】

本明細書に開示される医薬調製物は、任意で一つ以上の薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。少なくとも一つの実施形態では、一つ以上の溶媒は、例えば、薬学的に許容可能なアルコールおよび水など、水との混合物として存在し得る。

【0097】

本開示はまた、カルベトシンと、可溶化剤および／または表面活性剤を含有する液状（例えば、水性）医薬組成物、および当該組成物用の容器を、任意で個別注射手段（例えば、投与に必要な場合）とともに、任意で当該組成物の投与に関する説明書とともに含む、キット部分を提供するものであり、この場合において当該組成物のｐＨは、３．０～５．８である。組成物のｐＨは、３．５～５．７５、例えば、４．０～５．６５であってもよい。組成物のｐＨは、５．１５～５．７５、例えば、５．２～５．６５であってもよい。組成物のｐＨは、５．３０～５．８、例えば、５．４０～５．７０、例えば、５．５０～５．６であってもよい。少なくとも一つの実施形態では、組成物のｐＨは、約５．４である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシン水溶液のｐＨは、５．４±０．５である。別の実施形態では、カルベトシン水溶液のｐＨは、５．４±０．３である。別の実施形態では、カルベトシン水溶液のｐＨは、５．４±０．１である。少なくとも一つの実施形態では、医薬組成物のｐＨは、適切な量の塩基を添加することにより、望ましいｐＨ（例えば、５．４）に調整される。一つの実施形態では、塩基は、ＮａＯＨである。少なくとも一つの実施形態では、塩基は、５Ｍ ＮａＯＨである。
調製方法

【0098】

少なくとも一つの実施形態では、本開示は、比較的高濃度のカルベトシンを有し、室温で、および／またはストレス条件下で安定性の向上を示す、カルベトシンの医薬調製物を調製する方法を提供する。少なくとも一つの実施形態では、水性カルベトシンの安定的な医薬調製物は、例えば、容器中で調製される。少なくとも一つの実施形態では、本開示は、水性カルベトシンと容器の安定的な医薬調製物を調製する方法を提供し、この場合においてカルベトシンの濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの範囲であり、当該方法は、以下を含む：（ａ）カルベトシン水溶液を容器に加えること、および任意で、加えられた溶液は、ヘッドスペースを減少させるのに充分な量であり得ること（例えば、２０％のヘッドスペース、１０％のヘッドスペース、５％のヘッドスペース、ゼロに近いヘッドスペース（すなわち限定されたヘッドスペース））、ならびに（ｂ）可溶化剤および／またはＨＰＭＣを当該溶液に加えること。少なくとも一つの実施形態では、本明細書に開示される方法により調製される水性カルベトシンの医薬調製物は、２４時間の水平振とう後、眼に見える固形物がほとんどないか、または全くない。少なくとも一つの実施形態では、本明細書に開示される方法により調製される水性カルベトシンの医薬調製物は、４８時間の水平振とう後、眼に見える固形物がほとんどないか、または全くない。少なくとも一つの実施形態では、本明細書に開示される方法により調製される水性カルベトシンの医薬調製物は、７２時間の水平振とう後、眼に見える固形物がほとんどないか、または全くない。少なくとも一つの実施形態では、本明細書に開示される方法により調製される水性カルベトシンの医薬調製物は、９６時間の水平振とう後、眼に見える固形物がほとんどないか、または全くない。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンは、振とうストレスの前後で化学的な分解を受けない。少なくとも一つの実施形態では、１日以上での対照は、カルベトシンのクロマトグラフィー純度が、９８％よりも高いことを保証する。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９％超である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．４±０．０％である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．４±０．１％である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．４±０．２％である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．５±０．０％である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．５±０．１％である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．５±０．２％である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．８±０．３％である。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．９±０．１％である。
治療方法

【0099】

少なくとも一つの実施形態では、カルベトシンの安定的高濃度医薬調製物によって有益に治療される疾患に罹患する、または罹患しやすい対象を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、当該対象に、本開示の医薬調製物の有効量を投与する工程を含む。

【0100】

少なくとも一つの実施形態では、本開示の医薬調製物は、その必要のある哺乳動物対象におけるプラダー・ウィリ症候群または関連症状を含む、神経発達障害の治療または予防における使用（またはそのための医薬品の製造における使用）のためのものであってもよい。少なくとも一つの実施形態では、本開示の医薬調製物の治療有効量は、プラダー・ウィリ症候群に罹患する対象に投与される。

【実施例】

【0101】

本開示は、実施例を参照することにより、さらによく理解され得る。以下の実施例は、説明目的のみを意図しており、本開示の範囲を限定するとは決して解釈されないものとする。さらに本明細書において使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のためのみであり、開示される内容を限定するとはみなされない。

【0102】

方法：

【0103】

外観検査

【0104】

保管安定性および攪拌のサンプルを、白色および黒色の背景の両方に対してライトボックス中で粒子に関し分析した。これらのサンプルで形成されたすべての粒子／沈殿物を記録するために写真が撮影された。

【0105】

Ａ３５０

【0106】

３５０ｎｍでの吸光度をモニタリングして、保管安定性および攪拌のサンプルにおける大きな可溶性の凝集物の形成を追跡した。これらの測定については、３００μＬの溶液を、１ｃｍ経路長の小容量の石英キュベットにおいて測定した。ＭＱ水が、すべての測定のブランクとして使用された。注：Ａ３５０は光散乱技術であるため、大きな可溶性凝集物を含有する溶液、または不溶性粒子の均一な分散を伴う溶液における散乱を測定するのが最も効果的である。

【0107】

実施例１

【0108】

カルベトシンを粉末として取得して、使用準備が整うまで２０℃以下で保存した。製剤は、４０ｍｇ／ｍＬまたは２０ｍｇ／ｍＬのカルベトシンを、可溶化剤および／またはＨＰＭＣを含有する水溶液中に溶解することにより調製された。各製剤のｐＨを、適切な量の５Ｍ ＮａＯＨを添加することによって５．４±０．１に調整した。すべての調製物は、複数公定書収載グレードの賦形剤および試薬、ならびに超純水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｉｌｌｉＱ、１８ＭΩ）を使用して調製した。各調製物のオスモル濃度を、最終製剤を調製する前に測定して、理論的に決定されたオスモル濃度と類似していることを確認した。各製剤（バルク材料）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ－ＧＶシリンジフィルター（０．２２μｍ）を使用して滅菌濾過した。１．２ｍＬの各滅菌濾過製剤を、３ｍＬのガラスバイアルに充填し、１３ｍｍのＦｌｕｏｒｏｔｅｃコーティングされた血清ストッパーでストッパーし、圧着した。すべての材料（すなわち、バイアル、ストッパーなど）は、充填前に滅菌された。ヘッドスペースが減少または限定されたサンプルについては、３ｍＬバイアルの代わりに１ｍＬバイアルを使用した。滅菌調製後、サンプルを軌道プレートシェーカー（Ｌａｂｎｅｔ社、３ｍｍ軌道）上に水平に配置し、所定の時間にわたって２００ｒｐｍで連続的に振とうした（表１を参照）。攪拌中にサンプルを周囲光から遮蔽した。本試験で使用したすべてのサンプルは、室温で攪拌された。この実験の結果は、以下の表１に要約される。

【表1】

【0109】

表１に示された結果から、様々な賦形剤を含む純水（ｐＨ５．４）中のこれらの高濃度カルベトシン調製物（すなわち、４０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ）は、沈殿の視覚的兆候を示すが、賦形剤および賦形剤の濃度に応じて、沈殿の挙動に差異が観察されたことを示す。選択された条件下では（上記の表１を参照）、アルギニンおよびプロリンの両方が、検証された濃度範囲において粒子形成の抑制に有効ではなかったことが分かる。対照的に、３００ｍＭのニコチンアミドは、単独の製剤賦形剤として使用されたときに粒子形成を顕著に抑制した。さらにニコチンアミドは、製剤中のカルベトシンの濃度が４０ｍｇ／ｍＬから２０ｍｇ／ｍＬに低下したときに、粒子形成の抑制効果が高かった。しかし検証された条件下では、ニコチンアミドは、その濃度が１００ｍＭにまで低下したときには粒子形成の抑制に有効ではなかった。

【0110】

また、３００ｍＭのニコチンアミド溶液で形成された粒子の形態は、試験された他のカルベトシン製剤で見られる形態とは異なっていたことも観察された。攪拌ニコチンアミド製剤において生成された粒子は性質的に顆粒／微粉であり、溶液の攪拌が延長されると実質的に進行しないようであった。

【0111】

結果から、ニコチンアミド単独、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）との組み合わせが、長時間の攪拌時にカルベトシンの沈殿の軽減に効果的であったことが示される。粒子／沈殿物は、これらの賦形剤の両方でも形成される場合があるが、形成される量は、試験された他の賦形剤の量よりも有意に少ない。

【0112】

実施例２

【0113】

実施例１に提示された一般的手順を使用してサンプルを調製した。本実施例で試験されたヒドロトロープは、以下の濃度で製剤化されたことに留意されたい：１６０ｍＭ（等張性）および４００ｍＭの安息香酸ナトリウム、２００ｍＭ（等張性）および４００ｍＭのサリチル酸ナトリウム、ならびに８２ｍＭのカフェイン（溶解限界に近い）、ならびに３５ｍｇ／ｍＬのカルベトシン。再び実施例１と同様に攪拌試験を実施して、これら溶液が攪拌時に粒子形成を抑制する能力を評価した。１４時間および２４時間の攪拌後に観察を行った。

【0114】

１４時間後、以下が観察された：安息香酸塩調製物／サンプル（１６０ｍＭおよび４００ｍＭ）は、硬質の沈殿物を形成した。カフェイン調製物は、バイアル壁上にカルベトシン膜を形成した。サリチル酸塩調製物は、いくつかの微細粒子を形成したが、それがなければ全体として透明であった。２４時間の攪拌後、２００ｍＭのサリチル酸塩調製物には、４００ｍＭのカウンターパートよりも若干多くの粒子／沈殿物があった。それに加えて２００ｍＭのサリチル酸塩調製物は、わずかに乳白色の外観を呈する。

【0115】

さらに、カフェイン調製物は、４００ｍＭのサリチル酸塩調製物と類似した外観を有することが観察された。結果として、サンプル攪拌が継続された。５日間のさらなる攪拌の後、サンプルは粒子形成についてもう一度観察された。サリチル酸塩調製物は両方とも、早い時点（すなわち２４時間での外観）から最小限の変化であった（図１を参照）。一方でカフェインサンプルは硬質の沈殿物を形成した。６日間の攪拌後のサリチル酸塩、カフェイン、および安息香酸塩のサンプルを比較する画像を、図２に示す。

【0116】

この攪拌試験の結果から、攪拌時の粒子形成の抑制において、サリチル酸塩はニコチンアミドと同様に作用し得ることが示された。ニコチンアミドは、その張性から、サリチル酸塩（２００ｍＭが等張性）よりもはるかに高い濃度（すなわち、４００ｍＭが等張性）で利用され得ることに留意されたい。

【0117】

実施例３

【0118】

製剤は、所望量の４０ｍｇ／ｍＬのカルベトシンを、異なる賦形剤またはＨＰＭＣを含有する水溶液中に溶解することによって、実施例１に記載の方法に従って調製された。各製剤のｐＨを、適切な量の５Ｍ ＮａＯＨを添加することによって５．４±０．１に調整した。実施例１に記載される同方法に従って滅菌調製した後、サンプルは軌道プレートシェーカー（Ｌａｂｎｅｔ社、３ｍｍ軌道）上に水平に配置され、所定の時間にわたって２００ｒｐｍで連続的に振とうされた。攪拌中にサンプルを周囲光から遮蔽した。本試験で使用したすべてのサンプルは、室温で攪拌された。この実験の結果は、以下の表２および３に要約される。

【表2】

【0119】

表２から分かるように、ポロキサマー１８８（非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤）およびヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンは両方とも溶液中でのタンパク質の界面損傷の抑制に効果的であることが示されているが、カルベトシンの安定化には失敗した。これらの賦形剤の両方を用いて製剤化された場合、カルベトシンの沈殿は１７時間の攪拌の内に生じた。さらに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、１７時間の攪拌後に溶液をゲル化させた。逆にＨＰＭＣは、沈殿の軽減に比較的有効であるように思われ、１７時間の攪拌後、バイアル中に数片の大きな「軟質」の沈殿物のみが存在していた。

【表3-1】

【表3-2】

【0120】

表３の攪拌結果の精密な調査により、すべての製剤が２４時間の攪拌の内に軟質の沈殿物を形成したことを示す。沈殿物の量は、調べられたＨＰＭＣの全濃度について本質的に同じであり、各製剤は２４時間で数片の“軟質”の沈殿物を含有した。さらに、ヘッドスペースが減少したサンプル（充填体積６７％）について、沈殿量がわずかに少ないかのように見えた。保存剤のソルビン酸カリウムの存在は、粒子形成に負の影響を与えるとは思われなかった。これらのサンプルに攪拌を継続しても（最大１週間）、存在する軟質沈殿物の量は、ゆっくりと増加するのみであった。

【0121】

また、攪拌中の保護的な利益を提供するという点では、０．００５％（ｗ／ｖ）のＨＰＭＣがこの賦形剤の実用的な下限であることも判明した。０．００１％（ｗ／ｖ）のＨＰＭＣ濃度は、粒子形成の抑制において０．００５％よりも低い有効性を示した。

【0122】

実施例４

【0123】

この実験に関し、カルベトシンは実施例１に記載の方法に従ってｐＨ５．４±０．１の４００ｍＭ ニコチンアミドの水溶液中に、１５、２５、および３５ｍｇ／ｍＬで製剤化された。Ａ３５０の測定および視覚的観察を、１４日間の時間経過にわたって行った。サンプルは、５℃および２５℃の両方で攪拌され（水平方向）、測定はゼロ時間、３日、および１４日で行われた。対応する対照セット（攪拌なし）は、試験終了時に測定された。ゼロ時間、３日、および１４日でのＡ３５０測定の結果は、以下の表４に列挙され、視覚的観察の結果は以下の表５に示されている。ヘッドスペースの有無のサンプルについて、Ａ３５０値のグラフ図を、それぞれ図３（ａ）および図３（ｂ）に示す。

【表4】

【表5】

【0124】

表４のＡ３５０データ、ならびに図３（ａ）および３（ｂ）は、Ａ３５０値が、カルベトシン濃度が増加するにつれ、上昇する傾向があることを示す。さらにヘッドスペースサンプルについては、凝集物／沈殿物を形成する傾向は、濃度依存性および温度依存性の両方を有し、２５℃、３５ｍｇ／ｍＬのサンプルは、ゼロ時間と比較した最大のＡ３５０の上昇を示す。ヘッドスペースをほぼゼロに制限する効果は、Ａ３５０測定値から、測定可能な利益を有するように思われるが、５℃および２５℃の両方の攪拌条件の複数のサンプルに、１４日間の攪拌後に眼に見える粒子／沈殿物があった。５日間の連続攪拌の後、実験された調製物に眼に見える沈殿の兆候は見られず、結果として最終時点は１４日まで延長された。これらのサンプルにおいて、７日間の攪拌後にのみ、目に見える粒子／沈殿物の兆候があった。

【0125】

カルベトシンの沈殿挙動に対するカルベトシンの充填／濃度、温度、およびバイアルのヘッドスペースの効果が実験された。この実験から、沈殿傾向は濃度依存性であり、高濃度のサンプルは、低濃度サンプルよりも急速に沈殿することが判明した。さらにヘッドスペースを含有するサンプルについて、温度が高まるにつれ、沈殿傾向も増すように思われた。バイアルのヘッドスペースを限定することで、攪拌中に形成される凝集物／沈殿物の量も減少し得る。

【0126】

実施例５

【0127】

製剤は、実施例１に記載の方法に従って調製された。すべての製剤のカルベトシン濃度は、３５ｍｇ／ｍＬであり、ｐＨは５．４±０．１に調整された。実施例５で調査された製剤を、以下の表６に列挙する。

【表6】

【0128】

凍結／融解（Ｆ／Ｔ）攪拌試験
表６に列挙された製剤を用いて、Ｆ／Ｔ攪拌試験を実施した。本試験では、二つの異なるヘッドスペース構成（１２％および７０％）を検証した。この試験に関し、サンプルは－２０℃で２４時間以上にわたって凍結され、その後に融解された。融解後、サンプルは室温に平衡化され、次いで穏やかに回転させて混合し（凍結濃縮が明白であった）、その後に攪拌を開始した。サンプルを水平方向に攪拌し、５時間および１９時間での粒子／沈殿物の形成をモニタリングした。この攪拌試験からの視覚的観察結果を、以下の表７に示す。

【表7-1】

【表7-2】

【0129】

表７から分かるように、サンプル／調製物の大部分は、５時間の攪拌後でのみ、沈殿を示した。さらに、二つの異なるヘッドスペースサンプルの沈殿挙動に顕著な差異はなかった。非凍結対照サンプル（５℃で保存）は、凍結サンプルと同じタイプの沈殿挙動を示した。

【0130】

ＨＰＭＣ、ニコチンアミド、およびメチル－β－シクロデキストリンを含有するサンプルは、これらの賦形剤を含有しないサンプルよりも沈殿傾向が低かったことが判明した。メチル－β－シクロデキストリンとニコチンアミドを用いて製剤化されたサンプルの沈殿挙動は類似していると思われ、両タイプのサンプルが、長時間の攪拌時に微細／顆粒状の沈殿物を形成した。さらにこれらの溶液（メチル－β－シクロデキストリンおよびニコチンアミド）は、１９時間の攪拌後に乳白色の色合いを有した。乳白色であったことから、これらの溶液が、まだ沈殿していない、大きな可溶性凝集物を含有する可能性が示唆される。この実験の結果から、粒子形成を抑制する際のニコチンアミドの有効性は濃度依存性であり、２００ｍＭよりも３００ｍＭのほうが効果が高いことが示される。ニコチンアミドを用いて実施された追加の攪拌試験では、粒子形成を抑制する際には、４００ｍＭ＞３５０～３００ｍＭ＞２００ｍＭであることが示された。表７においてグレーで強調されたサンプルに対する視覚的なランク順序は、以下のとおりである：（Ｆ１１、Ｆ１２）≧（Ｆ１０、Ｆ１４、Ｆ１５）＞（Ｆ５、Ｆ８、Ｆ１３、Ｆ１６）＞（Ｆ７、Ｆ９）。このランク順序は、視覚的な観察結果に基づく。

【0131】

Ｆ／Ｔ攪拌試験で最も性能の高い製剤を可溶化剤として使用し、３５ｍｇ／ｍＬの純粋な凍結乾燥カルベトシンを再構成させた。これらの可溶化剤を使用した凍結乾燥カルベトシンの再構成時間は、表８に列挙される。

【表8】

【0132】

表８に見られるように、可溶化剤を含有するすべてのサンプルは、５分以下の再構成時間であった。しかし可溶化剤を含まないサンプル（すなわち、Ｆ１１）は、非常に長い再構成時間であった（すなわち、＞３０分）。

【0133】

再構成後、これらのサンプルに、Ｆ／Ｔサンプルについて前述した試験と同じ攪拌試験を行った。この攪拌試験からの視覚的観察結果を、以下の表９に示す。

【表9-1】

【表9-2】

【0134】

１９時間の攪拌後に再構成された凍結乾燥サンプルの視覚的なランク順序は、以下の通りであった：Ｆ１５＞（Ｆ１３、Ｆ１４）≧（Ｆ１２、Ｆ８）≧（Ｆ１１、４００ｍＭニコチンアミド＞（Ｆ０５、Ｆ０７、Ｆ０９、Ｆ１６、３５０ｍＭニコチンアミド）。このランクは、視覚的な観察結果を使用して行われた。

【0135】

ＨＰＭＣ、メチル－β－シクロデキストリン、およびニコチンアミドを含有する製剤は、攪拌時の沈殿に対して最も耐性であったが、最終的にはいくつかの沈殿物を形成することが判明した。これらの賦形剤で形成された沈殿物の形態は様々であり、ＨＰＭＣは数個の大きな「軟質」粒子を形成する（図４を参照）。一方でニコチンアミドおよびメチル－β－シクロデキストリンは小さく、より顆粒状の粒子を形成する。ニコチンアミドに対する濃度範囲実験は、沈殿抑制時の可溶化剤の有効性が、ニコチンアミドの濃度が増加するにつれ増すことを示した（図５を参照）。

【0136】

実施例６

【0137】

追加の再構成実施例を表１０に提示する。アルギニン、ならびにプロリンおよびニコチンアミドなどのヒドロトロープを選択して、溶解時間を改善した。それに加えて、溶解に対する固形分含量の効果も検証した。これらの再構成試験の結果を表１０に示す。

【表10-1】

【表10-2】

【0138】

純粋なカルベトシン凍結乾燥材料（再凍結乾燥カルベトシン、ケーキ形態）の溶解を促進する条件を表１０に提示する。２００ｍＭのアルギニンおよび３００ｍＭのニコチンアミドの両方が、凍結乾燥カルベトシンの溶解速度を劇的に改善したことが判明した。これらの可溶化剤を利用して、再凍結乾燥カルベトシン（４０ｍｇ／ｍＬ）の溶解時間を、ほんの数分にまで短縮した。これらの特定の賦形剤の可溶化力は濃度依存性であり、賦形剤の濃度を上昇させると、溶解時間が短縮された。プロリンは、本試験で検証された濃度（４００ｍＭ）では可溶化剤として有効ではなかった。

【0139】

結果はさらに、ソルビン酸カリウムは凍結乾燥カルベトシンの溶解を促進しなかったが、溶解に悪影響もなかったことを示している（表１０を参照）。

【0140】

溶解速度に対する固形物含量の影響に関して、高い固形物含量で凍結乾燥されたカルベトシンよりも、低い固形物含量で凍結乾燥されたカルベトシンの再構成のほうが、体積が減少すると溶解速度が速まることが見出された（表１０を参照）。さらに、低固形物含量の材料の溶解速度は、可溶化剤（ニコチンアミドまたはアルギニンなど）の溶解速度と類似していたが、優れてはいなかったことが見出された。

【0141】

アルギニンおよびニコチンアミドの等張性溶液は、カルベトシン凍結乾燥物を効率的に可溶化することができた。したがって凍結乾燥カルベトシンの可溶化剤として利用できる可能性が見いだされた。

【0142】

実施例７

【0143】

カルベトシンの例示的な安定的医薬調製物

【0144】

カルベトシンの例示的な医薬調製物を、表１１～１３に提示する。

【表11-1】

【表11-2】

【表12】

【表13】

【図1】

【図2】

【図3-1】

【図3-2】

【図4】

【図5】