特許 7535504 Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－Ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドの固体形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-07

(45)【発行日】2024-08-16

(54)【発明の名称】Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－Ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドの固体形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240808BHJP

   A61K 31/155 20060101ALI20240808BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20240808BHJP

   A61K 31/255 20060101ALI20240808BHJP

   A61K 31/417 20060101ALI20240808BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240808BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20240808BHJP

   A61K 31/555 20060101ALI20240808BHJP

   A61K 31/7036 20060101ALI20240808BHJP

   A61K 31/7048 20060101ALI20240808BHJP

   A61K 33/00 20060101ALI20240808BHJP

   A61K 33/42 20060101ALI20240808BHJP

   A61P 33/02 20060101ALI20240808BHJP

   A61P 33/10 20060101ALI20240808BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240808BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 145

A61K31/155

A61K31/198

A61K31/255

A61K31/417

A61K31/519

A61K31/541

A61K31/555

A61K31/7036

A61K31/7048

A61K33/00

A61K33/42

A61P33/02

A61P33/10

A61P43/00 121

C07D487/04 CSP

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2021518601

(86)(22)【出願日】2019-10-08

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-13

(86)【国際出願番号】 IB2019058535

(87)【国際公開番号】W WO2020075046

(87)【国際公開日】2020-04-16

【審査請求日】2022-10-03

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2018/109415

(32)【優先日】2018-10-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(72)【発明者】

【氏名】ツァオ，ユドン

(72)【発明者】

【氏名】ジアン，シイ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ホンヨン

(72)【発明者】

【氏名】コルディコウスキ，アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】シア，メイ

(72)【発明者】

【氏名】ユ，ボ

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，ジン

(72)【発明者】

【氏名】ジャオ，イ

【審査官】藤代 亮

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５０１１７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００４／０７８１６３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】特表２００３－５１９６９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】川口洋子ら，医薬品と結晶多形，生活工学研究，2002年，Vol.4, No.2，p.310-317

【文献】"新医薬品の規格及び試験方法の設定について"，医薬審発第568号，2001年05月01日

【文献】高田 則幸，創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択，PHARM STAGE，Vol. 6, No. 10，2007年01月15日，pp. 20-25

【文献】山野光久，医薬品のプロセス研究における結晶多形現象への取り組み，有機合成化学協会誌，2007年09月01日，Vol.65, No.9，p.907(69)-913(75)

【文献】ファルマシア，2011年，Vol. 47, No. 11，Pages 1044-1048

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／１５５

Ａ６１Ｋ ３１／１９８

Ａ６１Ｋ ３１／２５５

Ａ６１Ｋ ３１／４１７

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／５４１

Ａ６１Ｋ ３１／５５５

Ａ６１Ｋ ３１／７０３６

Ａ６１Ｋ ３１／７０４８

Ａ６１Ｋ ３３／００

Ａ６１Ｋ ３３／４２

Ａ６１Ｐ ３３／０２

Ａ６１Ｐ ３３／１０

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸を含む共結晶であって、
前記共結晶は、室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、２４．７°±０．２°、２３．９°±０．２°、１６．０°±０．２°、及び１３．４°±０．２°（２θ）から選択される３つ以上の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、共結晶。

【請求項2】

室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、２４．７°±０．２°、２３．９°±０．２°、及び１６．０°±０．２°（２θ）の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の共結晶。

【請求項3】

（ａ）０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、下記図４に示されるＸ線粉末回折パターン、

【化4】

（ｂ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、下記図５に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、

【化5】

及び（ｃ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、下記図６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラム

【化6】

から選択される１つ以上によって特徴付けられる、請求項１に記載の共結晶。

【請求項4】

請求項１～３の何れか一項に記載の共結晶を含む組成物。

【請求項5】

前記組成物の重量に基づいて少なくとも９０重量％の前記共結晶を含む、請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

前記組成物の重量に基づいて８０重量％を超える前記共結晶を含む、請求項４に記載の組成物。

【請求項7】

請求項１～３の何れか一項に記載の共結晶と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。

【請求項8】

請求項１～３の何れか一項に記載の共結晶と、１つ以上の治療活性剤とを含む組み合わせ医薬。

【請求項9】

リーシュマニア症、シャーガス病及びヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される障害又は疾患を処置するための医薬組成物であって、請求項１～３の何れか一項に記載の共結晶を含み、任意選択により第２の物質と組み合わせて使用される、医薬組成物。

【請求項10】

前記第２の物質は、（ａ）内臓リーシュマニア症又は皮膚リーシュマニア症の処置のためにはスチボグルコネート、アンチモン酸メグルミン、アンホテリシン、ミルテホシン及びパロモマイシン又はそれらの組み合わせ、（ｂ）シャーガス病の処置のためにはベンズニダゾール、ニフルチモックス及びアンホテリシン又はそれらの組み合わせ、及び（ｃ）ヒトアフリカトリパノソーマ症の処置のためにはペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン及びニフルチモックス又はそれらの組み合わせから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

請求項１に記載の共結晶を調製するためのプロセスであって、（１）フマル酸を第１の溶媒に添加してフマル酸溶液を形成することと、（２）Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドを第２の溶媒に添加してＮ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド溶液を形成することと、（３）前記Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド溶液を適切な条件下で前記フマル酸溶液に添加してＮ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドフマル酸共結晶を形成することとを含むプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年１０月９日提出のＰＣＴ／中国特許出願公開第２０１８／１０９４１５号明細書の利益を主張する。

【0002】

本発明は、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドの固体形態及びそれを作製する方法、それを含む医薬組成物並びにそれを使用する処置の方法を対象とする。

【背景技術】

【0003】

Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド（化合物Ｉ）は、リーシュマニア症、シャーガス病及び睡眠病に対する活性を有する、キネトプラスト類プロテアソームの選択的阻害剤である。それぞれキネトプラスト類寄生虫リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）ｓｐｐ．、トリパノソーマ・クルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）及びトリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ）ｓｐｐ．の感染によって引き起こされるこれらの疾患の罹患者は、世界で２０００万人であり、年間の死者数は、５０，０００人を超える（Ｋｈａｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２０１６）５３７：２２９－２３３）。

【化1】

【0004】

化合物Ｉは、遊離形態化合物として国際公開第２０１５／０９５４７７号パンフレットに記載されている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドの固体形態を提供する。

【0006】

本発明の様々な列挙される実施形態が本明細書中に記載される。各実施形態で指定される特性は、本発明のさらなる実施形態を提供するために他の指定される特性と組み合わされ得る。

【0007】

実施形態１．Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及び脂肪族Ｃ_２－８ジカルボン酸を含む共結晶。

【0008】

実施形態２Ａ．前記Ｃ_２－８ジカルボン酸は、Ｃ_４ジカルボン酸である、実施形態１の共結晶。一実施形態では、Ｃ_４ジカルボン酸は、フマル酸、コハク酸、酒石酸又はマレイン酸である。

【0009】

実施形態２Ｂ．Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸を含む、実施形態１の共結晶。

【0010】

実施形態３Ａ．Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、２：（０．５～２．５）である、実施形態２Ｂの共結晶。一実施形態では、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、２：（０．８～１．２）又は１：（０．８～１．２）である。

【0011】

実施形態３Ｃ．Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、約１：１、例えば１：（０．７～１．３）、好ましくは１：（０．８～１．２）及びより好ましくは１：（０．９～１．１）である、実施形態２Ｂの共結晶。一実施形態では、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、１：（０．８～１．２）である。別の実施形態では、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、１：１である。

【0012】

実施形態３Ｄ．Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、約２：１、例えば２：（０．７～１．３）、好ましくは２：（０．８～１．２）及びより好ましくは２：（０．９～１．１）である、実施形態２Ｂの共結晶。一実施形態では、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、２：（０．８～１．２）である。別の実施形態では、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、２：１である。

【0013】

実施形態４．室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、約９．４°、１１．０°、１４．２°及び２５．８°（２θ）、好ましくは９．４°±０．２°、１１．０°±０．２°、１４．２°±０．２°及び２５．８°±０．２°（２θ）から選択される３つ以上の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態２Ｂの共結晶。

【0014】

実施形態５．室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、約９．４°、１４．２°及び２５．８°（２θ）、好ましくは９．４°±０．２°、１４．２°±０．２°及び２５．８°±０．２°（２θ）の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態２Ｂの共結晶。

【0015】

実施形態６：（ａ）室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、実質的に図１に示されるようなものであるＸ線粉末回折パターン、（ｂ）全て１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図２に示されるようなものである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムであって、任意選択により約２２５．４℃、好ましくは２２５．４℃±２℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有するもの、及び（ｃ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図３に示されるようなものである熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムから選択される１つ以上によって特徴付けられる、実施形態２Ｂの共結晶。

【0016】

実施形態７．室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、約１３．４°、１５．７°、２３．９°及び２４．７°（２θ）、好ましくは１３．４°±０．２°、１５．７°±０．２°、２３．９°±０．２°及び２４．７°±０．２°（２θ）から選択される３つ以上の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態２Ｂの共結晶。

【0017】

実施形態８．室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、約１５．７°、２３．９°及び２４．７°（２θ）、好ましくは１５．７°±０．２°、２３．９°±０．２°及び２４．７°±０．２°（２θ）の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態２Ｂの共結晶。

【0018】

実施形態９．（ａ）室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、実質的に図４に示されるようなものであるＸ線粉末回折パターン、（ｂ）全て１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図５に示されるようなものである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムであって、任意選択により約２２７．３℃、好ましくは２２７．３℃±２℃の吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを有するもの、及び（ｃ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図６に示されるようなものである熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムから選択される１つ以上によって特徴付けられる、実施形態２Ｂの共結晶。

【0019】

実施形態１０．室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、約９．８°、１１．３°、１４．８°、２４．６°、２５．０°、２６．５°及び２７．６°（２θ）、好ましくは９．８°±０．２°、１１．３°±０．２°、１４．８°±０．２°、２４．６°±０．２°、２５．０°±０．２°、２６．５°±０．２°及び２７．６°±０．２°（２θ）から選択される３つ以上の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態２Ｂの共結晶。

【0020】

実施形態１１．室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、約９．８°、１４．８°及び２７．６°（２θ）、好ましくは９．８°±０．２°、１４．８°±０．２°及び２７．６°±０．２°（２θ）の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態２Ｂの共結晶。

【0021】

実施形態１２．（ａ）室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、実質的に図７に示されるようなものであるＸ線粉末回折パターン、（ｂ）全て１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図８に示されるようなものである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムであって、任意選択により約２２４．７℃、好ましくは２２４．７℃±２℃の吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを有するもの、及び（ｃ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図９に示されるようなものである熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムから選択される１つ以上によって特徴付けられる、実施形態２Ｂの共結晶。

【0022】

実施形態１３．室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、約３．８°、１３．５°、１７．２°及び２６．６°（２θ）、好ましくは３．８°±０．２°、１３．５°±０．２°、１７．２°±０．２°及び２６．６°±０．２°（２θ）から選択される３つ以上の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態２Ｂの共結晶。

【0023】

実施形態１４．室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、約３．８°、１３．５°及び１７．２°（２θ）、好ましくは３．８°±０．２°、１３．５°±０．２°及び１７．２°±０．２°（２θ）の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態２Ｂの共結晶。

【0024】

実施形態１５．（ａ）室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、実質的に図１０に示されるようなものであるＸ線粉末回折パターン、（ｂ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図１１に示されるようなものである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムであって、任意選択により約２０６．４℃、好ましくは２０６．４℃±２℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを有するもの、及び（ｃ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図１２に示されるようなものである熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムから選択される１つ以上によって特徴付けられる、実施形態２Ｂの共結晶。

【0025】

実施形態１６．実質的に純粋な形態である、実施形態１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ～３Ｄ及び４～１５の何れか１つに記載の共結晶。

【0026】

実施形態１７．上記実施形態の何れか１つに記載の共結晶を含む組成物。

【0027】

実施形態１８．組成物の重量に基づいて少なくとも９０重量％の前記共結晶を含む、実施形態１７に記載の組成物。

【0028】

実施形態１９．実施形態１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ～３Ｄ及び４～１６の何れか１つに記載の共結晶から基本的になる組成物。

【0029】

実施形態２０．実施形態１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ～３Ｄ及び４～１６の何れか１つに記載の共結晶と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。

【0030】

実施形態２１．実施形態１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ～３Ｄ及び４～１６の何れか１つに記載の共結晶と、１つ以上の治療活性剤とを含む組み合わせ。

【0031】

実施形態２２．リーシュマニア症、シャーガス病及びヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される障害又は疾患を処置するための、実施形態１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ～３Ｄ及び４～１６の何れか１つに記載の且つ任意選択により第２の薬剤との組み合わせにおける共結晶。

【0032】

実施形態２３．リーシュマニア症、シャーガス病又はヒトアフリカトリパノソーマ症を処置するための、実施形態１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ～３Ｄ及び４～１６の何れか１つに記載の且つ任意選択により第２の薬剤との組み合わせにおける共結晶の使用。

【0033】

実施形態２３Ａ．リーシュマニア症、シャーガス病及びヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される障害又は疾患の処置のための薬剤の製造における、実施形態１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ～３Ｄ及び４～１６の何れか１つに記載の且つ任意選択により第２の薬剤との組み合わせにおける共結晶の使用。

【0034】

実施形態２４．前記第２の薬剤は、（ａ）内臓リーシュマニア症又は皮膚リーシュマニア症の処置のためのスチボグルコネート、アンチモン酸メグルミン、アンホテリシン、ミルテホシン及びパロモマイシン又はそれらの組み合わせ、（ｂ）シャーガス病の処置のためのベンズニダゾール、ニフルチモックス及びアンホテリシン又はそれらの組み合わせ、及び（ｃ）ヒトアフリカトリパノソーマ症の処置のためのペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン及びニフルチモックス又はそれらの組み合わせから選択される、実施形態２２に記載の障害若しくは疾患を処置するための共結晶又は実施形態２３若しくは２３Ａに記載の使用。

【0035】

実施形態２５Ａ．前記疾患は、内臓リーシュマニア症又は皮膚リーシュマニア症である、実施形態２４に記載の障害若しくは疾患を処置するための共結晶又は実施形態２４に記載の使用。

【0036】

実施形態２５Ｂ．前記第２の薬剤は、スチボグルコネート、アンチモン酸メグルミン、アンホテリシン、ミルテホシン及びパロモマイシン又はそれらの組み合わせから選択される、実施形態２５Ａに記載の障害若しくは疾患を処置するための共結晶又は実施形態２５Ａに記載の使用。

【0037】

実施形態２５Ｃ．前記疾患は、シャーガス病である、実施形態２４に記載の障害若しくは疾患を処置するための共結晶又は実施形態２４に記載の使用。

【0038】

実施形態２５Ｄ．前記第２の薬剤は、ベンズニダゾール、ニフルチモックス及びアンホテリシン又はそれらの組み合わせから選択される、実施形態２５Ｃに記載の障害若しくは疾患を処置するための共結晶又は実施形態２５Ｃに記載の使用。

【0039】

実施形態２５Ｅ．前記疾患は、ヒトアフリカトリパノソーマ症である、実施形態２４に記載の障害若しくは疾患を処置するための共結晶又は実施形態２４に記載の使用。

【0040】

実施形態２５Ｆ．前記第２の薬剤は、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン及びニフルチモックス又はそれらの組み合わせである、実施形態２５Ｅに記載の障害若しくは疾患を処置するための共結晶又は実施形態２５Ｅに記載の使用。

【0041】

実施形態２６．寄生虫によって引き起こされる疾患の病態及び／又は総体症状を処置するか、予防するか、阻害するか、寛解させるか又は根絶するための方法であって、実施形態１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ～３Ｄ及び４～１６の何れか１つに記載の共結晶と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含み、且つ任意選択により第２の薬剤と組み合わされる医薬組成物の治療的有効量を対象に投与することを含み、前記疾患は、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症及びシャーガス病から選択される、方法。

【0042】

実施形態２７．前記医薬組成物は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの範囲の用量で投与される、実施形態２６に記載の方法。

【0043】

実施形態２８．前記医薬組成物は、約１０ｍｇ～約４００ｍｇの範囲の用量で投与される、実施形態２６に記載の方法。

【0044】

実施形態２９．前記医薬組成物は、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの範囲の用量で投与される、実施形態２６に記載の方法。

【0045】

実施形態３０．前記医薬組成物は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲の用量で投与される、実施形態２６に記載の方法。

【0046】

実施形態３１．前記医薬組成物は、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲の用量で投与される、実施形態２６に記載の方法。

【0047】

実施形態３２．前記医薬組成物は、１日１回又は２回投与される、実施形態２６～３１の何れか１つに記載の方法。

【0048】

実施形態３３．前記医薬組成物は、経口投与される、実施形態２６～３２の何れか１つに記載の方法。

【0049】

実施形態３４．（ｉ）実施形態１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ～３Ｄ及び４～１６の何れか１つに記載の共結晶と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含み、且つ任意選択により第２の薬剤と組み合わされる医薬組成物と、（ｉｉ）投与のための説明書とを含むキット。

【0050】

実施形態３５．実施形態１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ～３Ｄ及び４～１６の何れか１つに記載の共結晶を調製するためのプロセスであって、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドフマル酸共結晶を形成するために、適切な条件下において、（１）任意選択により第１の溶媒中のフマル酸を、（２）任意選択により第２の溶媒中のＮ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドと接触させることを含むプロセス。

【0051】

実施形態３６．（１）フマル酸溶液を形成するために、フマル酸を第１の溶媒に添加することと、（２）Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド溶液を形成するために、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドを第２の溶媒に添加することと、（３）Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドフマル酸共結晶を形成するために、適切な条件下で前記フマル酸溶液を前記Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド溶液と接触させ、任意選択により４０～７０℃、４０～６０℃又は４５～５５℃に反応混合物を加熱することとを含む、実施形態３５に記載のプロセス。

【0052】

実施形態３７．前記Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドフマル酸共結晶を形成するために、適切な条件下で前記Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド溶液を前記フマル酸溶液に添加し、任意選択により反応混合物を４５～５５℃に加熱することを含む、実施形態３６に記載のプロセス。一実施形態では、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、約１：１（「化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）」）である。

【0053】

実施形態３８．前記Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドフマル酸共結晶を形成するために、前記フマル酸溶液を前記Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド溶液に適切な条件下で添加し、任意選択により反応混合物を４５～５５℃に加熱することを含む、実施形態３６に記載のプロセス。一実施形態では、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、約２：１（「化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）」）である。

【0054】

実施形態３９．前記第１の溶媒は、イソプロピルアルコールである、請求項３５～３８の何れか１つに記載のプロセス。

【0055】

実施形態４０．前記第２の溶媒は、テトラヒドロフランである、請求項３５～３８の何れか１つに記載のプロセス。

【0056】

実施形態４１．Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸のモル比が２：（０．１～５）である、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸のＸ線非晶質複合体であって、任意選択により、実質的に結晶形態を含まないＸ線非晶質複合体。

【0057】

実施形態４２．Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸のモル比は、１：（０．５～２．５）、１：（０．８～２．３）、１：（０．７～１．３）、１：（０．８～１．２）、１：（０．９～１．１）、１：１、２：（０．１～１．２）、２：（０．５～１．１）、２：（０．１～０．５）、２：（０．７～１．３）、２：（０．８～１．２）、２：（０．９～１．１）又は２：１である、実施形態４１に記載のＸ線非晶質複合体。

【0058】

実施形態４３．Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸のモル比は、１：（０．５～２．５）、好ましくは１：（０．８～２．３）である、実施形態４１に記載のＸ線非晶質複合体。

【0059】

実施形態４４．Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸のモル比は、１：（０．７～１．３）、好ましくは１：（０．８～１．２）、より好ましくは１：（０．９～１．１）である、実施形態４１に記載のＸ線非晶質複合体。一実施形態では、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、１：１である。

【0060】

実施形態４５．Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸のモル比は、２：（０．１～１．２）、好ましくは２：（０．５～１．１）又は２：（０．１～０．５）である、実施形態４１に記載のＸ線非晶質複合体。

【0061】

実施形態４６．Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸のモル比は、２：（０．７～１．３）、好ましくは２：（０．８～１．２）、より好ましくは２：（０．９～１．１）である、実施形態４１に記載のＸ線非晶質複合体。一実施形態では、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、２：１である。

【図面の簡単な説明】

【0062】

【図1】化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【図2】化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。

【図3】化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａの熱重量（ＴＧＡ）プロットを示す。

【図4】化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。

【図5】化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態ＢのＤＳＣ曲線を示す。

【図6】化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態ＢのＴＧＡプロットを示す。

【図7】化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。

【図8】化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態ＣのＤＳＣ曲線を示す。

【図9】化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態ＣのＴＧＡプロットを示す。

【図10】化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）のＸＲＰＤパターンを示す。

【図11】化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）のＤＳＣ曲線を示す。

【図12】化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）のＴＧＡプロットを示す。

【図13】化合物Ｉ及びフマル酸（１：１）のＸ線非晶質複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

【図14】化合物Ｉ及びフマル酸（１：１）のＸ線非晶質複合体のＤＳＣ曲線を示す。

【図15】化合物Ｉ及びフマル酸（１：１）のＸ線非晶質複合体のＴＧＡプロットを示す。

【図16】化合物Ｉ及びフマル酸（２：１）のＸ線非晶質複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

【図17】化合物Ｉ及びフマル酸（２：１）のＸ線非晶質複合体のＤＳＣ曲線を示す。

【図18】化合物Ｉ及びフマル酸（２：１）のＸ線非晶質複合体のＴＧＡプロットを示す。

【発明を実施するための形態】

【0063】

一態様では、本発明は、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド（化合物Ｉ）フマル酸共結晶及びそれを作製する方法、それを含む医薬組成物並びにこのような組成物を使用する処置の方法を提供する。本発明の共結晶は、遊離形態と比較した場合、溶解速度、溶解度、化学的安定性、物理的安定性、吸湿性、融点、形態、流動性、容積密度及び圧縮性から選択される１つ以上の物理化学的特性の改善を保持する。結果として、少なくとも１つの本発明の共結晶を含む医薬組成物は、遊離形態を含む医薬組成物と比較した場合、動物、例えばヒトなどにおいて薬物動態学的及び／又は薬物力学的効果の改善を有し得る。別の結果として、本発明の少なくとも１つの共結晶を含む医薬組成物は、遊離形態と比較した場合、経口剤形サイズ、１つ以上の所望の薬学的に許容可能な担体との適合性、貯蔵寿命及び貯蔵条件から選択される１つ以上の製剤特質の改善を保持し得る。

【0064】

別の態様では、本発明は、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸のモル比が約１：１又は２：１である、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸のＸ線非晶質複合体であって、任意選択により、実質的に結晶形態を含まないＸ線非晶質複合体を提供する。

【0065】

定義
本明細書中で使用される場合、「共結晶」という用語は、特定の化学量論的比率の２つ以上の構成成分を含む単相結晶性物質を指し、結晶格子における配置は、イオン結合（塩を伴う）に基づかず、構成成分の少なくとも２つは、室温で固体である。

【0066】

本明細書中で使用される場合、「脂肪族Ｃ_２－８ジカルボン酸」という用語は、フマル酸、コハク酸、マレイン酸及び酒石酸を含むが、これらに限定されない、２～８個の炭素原子、好ましくは４～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状、飽和又は不飽和、置換又は未置換ジカルボン酸を指す。

【0067】

本明細書中で使用される場合、「化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）」という用語は、約１：１、例えば１：（０．７～１．３）、１：（０．８～１．２）又は１：（０．９～１．１）、又は１：１の化合物Ｉ：フマル酸の化学量論的比率を有する、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド（化合物Ｉ）フマル酸共結晶を指す。

【0068】

本明細書中で使用される場合、「化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）」という用語は、約２：１、例えば２：（０．７～１．３）、２：（０．８～１．２）、２：（０．９～１．１）又は２：１の化合物Ｉ：フマル酸の化学量論的比率を有する、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド（化合物Ｉ）フマル酸共結晶を指す。

【0069】

本明細書中で使用される場合、具体的な共結晶の実施形態を述べるために使用される「形態Ａ」、「形態Ｂ」、「形態Ｃ」などの用語は、本明細書中で提示される特徴付けの情報に従って解釈されるべきである単なる識別子であり、同様又は同一の物理的及び化学的特徴を保持するあらゆる他の物質に関して制限するものとみなされるべきではない。

【0070】

本明細書中で使用される場合、「非晶質」という用語は、結晶性ではない子、原子及び／又はイオンの固体形態を指す。非晶質固体は、確定的なＸ線回折パターンを示さない。

【0071】

本明細書中で使用される場合、「非晶質化合物Ｉフマル酸（１：１）」という用語は、約１：１、例えば１：（０．７～１．３）、１：（０．８～１．２）、１：（０．９～１．１）又は１：１の化合物Ｉ：フマル酸の化学量論的比率を有する、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド（化合物Ｉ）及びフマル酸のＸ線非晶質複合体を指し、この複合体は、共結晶、塩及び固体分散形態を含み得る。

【0072】

本明細書中で使用される場合、「非晶質化合物Ｉフマル酸（２：１）」という用語は、約２：１、例えば２：（０．７～１．３）、２：（０．８～１．２）、２：（０．９～１．１）又は２：１の化合物Ｉ：フマル酸の化学量論的比率を有する、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド（化合物Ｉ）及びフマル酸のＸ線非晶質複合体を指し、この複合体は、共結晶、塩及び固体分散形態を含み得る。

【0073】

本明細書中で使用される場合、本発明の共結晶に関して「実質的に純粋」という用語は、純度が、組成物の重量に基づいて８５、９０、９５、９６、９７、９８及び９９重量％超の共結晶を含めて、また約１００重量％と同等であることも含めて、８０重量％を超える純度を有する共結晶形態を意味する。残りの物質は、他の共結晶形態、その調製から生じる反応不純物及び／又は処理不純物を含む。例えば、共結晶形態Ａは、当技術分野で公知であり、一般的に受容される手段により測定された場合、純度が９０重量％を超えるという点で実質的に純粋とみなされ得、１０重量％未満の物質である残りの部分は、他の共結晶形態、反応不純物及び／又は処理不純物を含む。反応不純物及び／又は処理不純物の存在は、当技術分野で公知の分析技術、例えばクロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析又は赤外分光法などにより判断され得る。

【0074】

本明細書中で使用される場合、「室温」（ＲＴ）という用語は、標準的条件下で測定された場合、２０℃～３０℃の範囲の温度を指す。一般的には、標準的条件は、２０～５０％相対湿度下での測定をさらに意味し得る。一実施形態では、「室温」は、約２２℃～２５℃の温度を指す。

【0075】

本明細書中で使用される場合、「約」という用語は、統計学的に有意な値の範囲内であることを意味する。このような範囲は、示される値又は範囲、一般的には１０％以内、より一般的には５％以内、さらにより一般的には１％以内、最も一般的には０．１％以内の桁内であり得る。ときに、このような範囲は、所与の値又は範囲の測定及び／又は決定のために使用される標準的方法に典型のものである、実験誤差内に入り得る。

【0076】

本明細書中で使用される場合、「吸熱ピーク」という用語は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおける融解ピークを指す。

【0077】

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、医薬組成物の調製又は使用において有用な物質を指し、例えば当業者にとって公知である適切な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、色素及びそれらの組み合わせが挙げられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２^ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０）。

【0078】

本明細書中で使用される場合、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、ある種の状態、症状若しくは障害若しくは疾患の軽減若しくは抑制又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性の顕著な低下を指す。

【0079】

本明細書中で使用される場合、何らかの疾患又は障害を「処置する」、「処置すること」又は何らかの疾患又は障害の「処置」という用語は、疾患又は障害を緩和するか若しくは寛解させる（即ち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発現を遅らせるか又は抑止する）か、又は患者にとって識別可能ではあり得ないものを含め、疾患若しくは障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメーター若しくはバイオマーカーを緩和するか若しくは改善させることを指す。

【0080】

本明細書中で使用される場合、何れかの疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又は何れかの疾患又は障害の「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的処置又は疾患若しくは障害の発症若しくは進行を遅らせることを指す。

【0081】

本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の「治療的有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害を誘発するか、又は症状を寛解させるか、状態を緩和するか、疾患の進行を遅らせる若しくは遅延させるか、又は疾患を予防するなど、本発明の化合物の量を指す。非限定実施形態では、「治療的有効量」という用語は、対象に投与されたとき、（１）キネトプラスト類寄生虫の増殖によって引き起こされる状態若しくは障害若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、予防し、且つ／又は寛解させるか、又は（２）キネトプラスト類寄生虫の増殖を減少させるか若しくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。

【0082】

本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト（男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウス）を指す。一定の実施形態では、対象は、霊長類である。また他の実施形態では、対象は、ヒトである。

【0083】

本明細書中で使用される場合、本発明に関連して使用される「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」という用語及び同様の用語（特に特許請求の範囲に関連して）は、本明細書中で別段の指示がないか又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈するべきである。

【0084】

本発明の態様
一態様では、本発明は、化合物Ｉフマル酸共結晶を提供する。一実施形態では、本発明は、化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａ、形態Ｂ若しくは形態Ｃ又は化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）を提供する。別の実施形態では、本発明は、実質的に純粋な化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａ、形態Ｂ若しくは形態Ｃ又は実質的に純粋な化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）を提供する。また別の実施形態では、本発明は、化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａ、形態Ｂ若しくは形態Ｃから基本的になる組成物又は基本的に化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）からなる組成物を提供する。

【0085】

本発明の共結晶は、図面（例えば、図１）で「実質的に示されるような」ものであるＸ線粉末回折パターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム又は熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有するものとして特徴付けられ得る。当業者は、容器及び試料間の変動（例えば、濃度、純度、結晶化度、配向性、調製など）及び当業者とって公知の他の要因のためにピーク位置及び相対強度の一定の変動が起こり得ることを理解するであろうが、依然として同じ固体形態に関する。また、当業者にとって認められるであろうが、許容可能な実験誤差内で相対ピーク強度の変動が起こり得る。例えば、ＸＲＰＤパターンの回折角度（２θ）は、約±０．３°（２θ）、好ましくは約±０．２°（２θ）、より好ましくは約±０．１°（２θ）及びさらにより好ましくは±０．０５°（２θ）の分散で収集される。ＴＧＡ決定は、約±０．３％、好ましくは約±０．２％、より好ましくは約±０．１％の分散で収集される。ＤＳＣに基づく融点決定の変動は、±３℃、好ましくは±２℃、より好ましくは±１℃の変動である。

【0086】

好ましくは、結晶形態は、模擬ＸＲＰＤパターンにない余分なピークから生じる実験的に測定したＸＲＰＤパターンにおいて、総ピーク面積の１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満により示される場合、実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましいのは、模擬ＸＲＰＤパターンにない余分なピークから生じる実験的に測定したＸＲＰＤパターンにおいて総ピーク面積の１％未満の、実質的に純粋な相均一性を有する結晶形態である。

【0087】

別の態様では、本発明は、化合物Ｉのモル比が約１：１又は２：１である、化合物Ｉ及びフマル酸のＸ線非晶質複合体であって、任意選択により、実質的に結晶形態を含まないＸ線非晶質複合体を提供する。一実施形態では、本発明は、本明細書中に記載のような化合物Ｉ及びフマル酸の実質的に純粋なＸ線非晶質複合体を提供する。また別の実施形態では、本発明は、基本的に化合物Ｉ及びフマル酸のＸ線非晶質複合体からなる組成物を提供し、化合物Ｉ及びフマル酸のモル比は、約１：１又は２：１である。

【0088】

医薬組成物、投与量及び投与
また別の態様では、本発明は、化合物Ｉフマル酸共結晶及び／又は非晶質化合物Ｉフマル酸と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0089】

一実施形態では、本発明は、化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａ、形態Ｂ若しくは形態Ｃ、化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）、非晶質化合物１フマル酸（１：１）又は非晶質化合物Ｉフマル酸（２：１）の少なくとも１つと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容可能な担体は、所望の投与方式に従い、当業者により容易に選択され得る。適切な投与方式の代表例としては、経口、鼻腔、非経口、局所、経皮及び直腸が挙げられる。

【0090】

本発明の組成物は、適切となるように当業者にとって認識可能な何らかの医薬形態をとり得る。適切な医薬形態としては、固体、半固体、液体又は凍結乾燥処方物、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐薬、懸濁液、リポソーム及びエアロゾルなどが挙げられる。一実施形態では、本発明は、経口又は非経口投与のための、化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａ、形態Ｂ若しくは形態Ｃ、化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）、非晶質化合物１フマル酸（１：１）又は非晶質化合物Ｉフマル酸（２：１）を含む医薬組成物を提供する。

【0091】

本発明の医薬組成物は、約５０～７０ｋｇの対象に対して約１～１０００ｍｇの有効成分、又は約１～６００ｍｇ、又は約１～４００ｍｇ、又は約１～３００ｍｇ、又は約１～１５０ｍｇ、又は約１～５０ｍｇの有効成分の単位投与量であり得る。本組成物の治療的有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、処置される障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。通常の技量を有する医師、臨床家又は獣医師は、障害又は疾患の進行を予防、処置又は阻害するために必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定し得る。

【0092】

上で引用される投与特性は、有利には、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又は単離臓器、組織及びその調製物を使用したインビトロ及びインビボ試験で実証可能である。本発明の組成物は、溶液、例えば水溶液の形態においてインビトロで、且つ例えば懸濁液として又は水溶液中で経腸的、非経口的、有利には静脈内の何れかでインビボで適用され得る。投与量は、インビトロで約１０^－３モル～１０^－９モル濃度の範囲であり得る。

【0093】

本発明は、キネトプラスト類寄生虫によって引き起こされる疾患の病態及び／又は総体症状を処置するか、予防するか、阻害するか、寛解させるか又は根絶するための治療計画をさらに提供する。一実施形態では、本発明は、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ又は約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲の用量において、それを必要とする対象に、化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａ、形態Ｂ若しくは形態Ｃ、化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）、非晶質化合物１フマル酸（１：１）又は非晶質化合物Ｉフマル酸（２：１）を含む組成物を投与することを含む、キネトプラスト類寄生虫によって引き起こされる疾患を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本組成物は、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ又は約６００ｍｇの用量で投与される。このような用量は、経口投与に対するものあり得、１日の投与に対するものであり得る（例えば、１日１回又は２回投与）。

【0094】

本発明の医薬組成物は、１つ以上の他の治療剤と同時、又はその前、又はその後の何れかで投与され得る。本発明の組成物は、同じ又は異なる投与経路により個別に又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、化学的化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸であり得、これは、治療的に活性があるか、又は本発明の化合物と組み合わせて患者に投与した場合、治療活性を促進する。

【0095】

一実施形態では、本発明は、治療における同時、個別又は連続使用のための、合わせた調製物として、化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａ、形態Ｂ若しくは形態Ｃ、化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）、非晶質化合物１フマル酸（１：１）又は非晶質化合物Ｉフマル酸（２：１）と、少なくとも１つの他の治療剤とを含む生成物を提供する。合わせた調製物として提供される生成物は、同じ医薬組成物中に一緒に又は個別の形態、例えばキットの形態で、化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａ、形態Ｂ若しくは形態Ｃ、化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）、非晶質化合物１フマル酸（１：１）又は非晶質化合物Ｉフマル酸（２：１）を含む組成物と、他の治療剤とを含む。任意選択により、本医薬組成物は、上記のような薬学的に許容可能な担体を含み得る。

【0096】

一実施形態では、本発明は、２つ以上の個別の医薬組成物を含むキットを提供し、このうちの少なくとも１つは、化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａ、形態Ｂ若しくは形態Ｃ、化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）、非晶質化合物１フマル酸（１：１）又は非晶質化合物Ｉフマル酸（２：１）を含有する。一実施形態では、本キットは、前記組成物を個別に保持するための手段、例えば容器、分けられたボトル又は分けられたホイルパケットなどを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装のために一般的に使用されるようなブリスターパックである。

【0097】

本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口剤形及び非経口剤形を投与するために、異なる投与間隔で個別の組成物を投与するため又は互いに対して個別の組成物を滴定するために使用され得る。服薬遵守を支援するために、本発明のキットは、一般的に、投与のための説明書を含む。

【0098】

本発明の組み合わせ療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造者により製造及び／又は処方され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療薬は、（ｉ）医師への組み合わせ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下）、（ｉｉｉ）患者自身において、例えば本発明の化合物及び他の治療剤の連続投与中、組み合わせ療法にまとめられ得る。

【0099】

従って、本発明は、キネトプラスト類寄生虫の成長及び増殖によって引き起こされる疾患又は状態を処置するための、化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａ、形態Ｂ若しくは形態Ｃ、化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）、非晶質化合物１フマル酸（１：１）又は非晶質化合物Ｉフマル酸（２：１）を含む組成物の使用を提供し、この薬剤は、別の治療剤との投与のために調製される。本発明は、キネトプラスト類寄生虫の成長及び増殖によって引き起こされる疾患又は状態を処置するための別の治療剤の使用も提供し、この薬剤は、化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａ、形態Ｂ若しくは形態Ｃ、化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）、非晶質化合物１フマル酸（１：１）又は非晶質化合物Ｉフマル酸（２：１）とともに投与される。

【0100】

本発明は、キネトプラスト類寄生虫の成長及び増殖によって引き起こされる疾患又は状態を処置するための、化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａ、形態Ｂ若しくは形態Ｃ、化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）、非晶質化合物１フマル酸（１：１）又は非晶質化合物Ｉフマル酸（２：１）を含む組成物の使用も提供し、この患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で処置されている。本発明は、キネトプラスト類寄生虫の成長及び増殖によって引き起こされる疾患又は状態を処置するための別の治療剤の使用も提供し、この患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａ、形態Ｂ若しくは形態Ｃ、化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）、非晶質化合物１フマル酸（１：１）又は非晶質化合物Ｉフマル酸（２：１）で処置されている。

【0101】

一実施形態では、他の治療剤は、リーシュマニア症の処置のためのスチボグルコネート、アンチモン酸メグルミン、アンホテリシン、ミルテホシン及びパロモマイシン又はそれらの組み合わせから選択される。別の実施形態では、他の治療剤は、シャーガス病の処置のためのベンズニダゾール、ニフルチモックス及びアンホテリシン又はそれらの組み合わせから選択される。また別の場合、他の治療剤は、ヒトアフリカトリパノソーマ症の処置のためのペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン及びニフルチモックス又はそれらの組み合わせから選択される。本発明の医薬組成物が他の治療剤と組み合わせて投与される場合、同時投与される化合物の投与量は、当然のことながら、使用される同時薬物のタイプ、使用される具体的な薬物、処置されている状態などに依存して変動する。

【実施例】

【0102】

次の実施例は、単なる例示であり、別途特許請求される本発明の範囲を限定しない。試薬の純度は、分析試薬グレード又はＨＰＬＣグレードである。

【0103】

略語
ＸＲＰＤ Ｘ線粉末回折
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＴＧＡ 熱重量分析
ＤＶＳ 動的水蒸気吸収
ＲＴ 室温
ＲＨ 相対湿度
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＦａＳＳＩＦ 絶食状態模倣腸液
ＦｅＳＳＩＦ 摂食状態模倣腸液
ＤＶＳ 動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）

【0104】

機器

【0105】

【表1】

【0106】

実施例１
化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａの調製
５５℃で酢酸エチル（１ｍＬ）を化合物Ｉ（５０ｍｇ）に添加し、５００ｒｐｍで２時間撹拌して、それにフマル酸（１ｅｑ．、１３．１ｍｇ）を添加した。反応混合物を５５℃で５時間撹拌し、ＲＴに４時間冷却し、さらに１２時間撹拌した。得られた固形物をろ過し、５５℃において真空下で６時間乾燥させて、化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ａ（「形態Ａ」）を得た。

【0107】

形態Ａは、次のパラメーター：（ａ）室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、表１に列挙される対応するピークがある、実質的に図１に示されるようなものであるＸ線粉末回折パターン、（ｂ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図２に示されるようなものである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、及び１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図３に示されるようなものである熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムの１つ以上によって特徴付けられる。一実施形態では、形態Ａは、約９．４°、１１．０°、１４．２°及び２５．８°から選択される３つ以上の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。形態Ａは、ＤＳＣによる２２５．４℃の融点開始及び１２７Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する。

【0108】

【表2】

【0109】

実施例２Ａ
形態Ａシーディングによる化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ｂの調製
酢酸エチル（６０ｍＬ）を５５℃で化合物Ｉ（３ｇ）に添加し、５００ｒ．ｐ．ｍ．で２時間撹拌し、これにフマル酸（１ｅｑ、７９６ｍｇ）を添加した。反応混合物を５５℃で６時間撹拌し、これに実施例１で調製した少量の形態Ａ（２０ｍｇ）を添加した。形態Ａでシーディングした反応混合物を５５℃で１６時間撹拌し、ＲＴに２時間冷却し、８時間撹拌した。得られた固形物をろ過し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、５５℃において真空下で１２時間乾燥させて、化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ｂ（「形態Ｂ」）を得た。

【0110】

実施例２Ｂ
化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ｂシードの調製
化合物Ｉ／ＴＨＦ懸濁液を形成するためにＴＨＦ（２００ｍＬ）をＲＴで化合物Ｉ（２０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に添加した。フマル酸（５．８ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をＲＴでイソプロピルアルコール（１６０ｍＬ）に添加し、得られたフマル酸溶液を１時間にわたり化合物Ｉ／ＴＨＦ懸濁液に添加した。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキをイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）で洗浄した。回収した固形物を５０℃において真空下で２０時間乾燥させ、５０℃で３０時間にわたり酢酸エチル（１００ｍＬ）中で平衡化した。固形物をろ過し、５０℃で１６時間、真空下で乾燥させて、形態Ｂを得て、これをフマル酸シード結晶として使用した。

【0111】

実施例２Ｃ
形態Ｂシーディングによる化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ｂの調製
フマル酸（６．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）をイソプロピルアルコール（１３０ｍＬ）に添加した。得られた溶液を５２℃に加熱し、ろ過して、透明なフマル酸溶液を得た。フマル酸溶液を５０℃で維持し、これに実施例２Ｂ（１０ｍｇ）で調製した少量の形態Ｂを添加して、形態Ｂでシーディングされたフマル酸溶液を得た。

【0112】

化合物Ｉ（２０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＲＴでＴＨＦ（５００ｍＬ）に添加し、得られた懸濁液を５５℃に加熱し、透明な溶液を得て、次にこれをろ過した。ろ液を部分的に真空下で濃縮し、形態Ｂでシーディングしたフマル酸溶液に５０℃で１時間にわたり残留化合物（２８７ｇ）を滴下して添加した。反応混合物を５０℃で２時間維持し、続いて５～７時間にわたりＲＴに冷却し、次に５０℃において真空下で濃縮した。イソプロピルアルコール（２００ｍＬ^＊３）を濃縮液に添加して、残ったＴＨＦをさらに除去した。得られた懸濁液を２～４時間にわたりＲＴに冷却し、ろ過し、予め冷却されたイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）で洗浄した。固形物を６０℃において１６時間、真空下で乾燥させて、灰白色の固形物として形態Ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．４０（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），７．４１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－８．００（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．６５，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．６６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５－１０．４４（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．２４，１４．２５，１９．７８，１１７．３４，１１７．５６，１１８．３４，１１８．４５，１２２．８４，１２２．８６，１２４．０２，１２４．１８，１２４．７０，１２４．７８，１３２．７９，１３４．４２，１３５．４４，１３５．４７，１３６．７６，１３９．１６，１３９．６７，１４３．４５，１４７．８６，１５１．１６，１５４．７０，１５５．４６，１５６．７８，１５７．１８，１５７．９８，１６１．４２，１６２．３８，１６２．４４，１６６．４２；ＭＳ ｍ／ｚ＝４４４．９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0113】

形態Ｂは、次のパラメーター：（ａ）室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、表２で列挙される対応するピークを有する、実質的に図４に示されるようなものであるＸ線粉末回折パターン、（ｂ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図５に示されるようなものである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図６に示されるようなものである熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムの１つ以上によって特徴付けられる。一実施形態では、形態Ｂは、約１３．４°、１５．７°、２３．９°及び２４．７°から選択される３つ以上の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

【0114】

形態Ｂは、ＤＳＣによる２２７．３℃での融点開始及びＴＧＡによる１８０℃での０．５％重量損失を有する。形態Ｂは、非吸湿性であり、ＤＶＳでは２５℃において９０％ＲＨで０．３％の水分を吸収する。形態Ｂは、遊離形態水和物と比較して水性媒体中で安定性及び溶解性（２４ｈ）を示す。

【0115】

【表3】

【0116】

実施例３
化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ｃの調製
５０℃で７２時間、アセトン（６ｍＬ）中で形態Ｂ（５００ｍｇ）を平衡化した。ＲＴで固形物をろ過し、４０℃で１８時間、真空下で乾燥させて、化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ｃ（「形態Ｃ」）を得た。

【0117】

形態Ｃは、次のパラメーター：（ａ）室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、表３で列挙される対応するピークを有する、実質的に図７に示されるようなものであるＸ線粉末回折パターン、（ｂ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図８に示されるようなものである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図９に示されるようなものである熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムの１つ以上によって特徴付けられる。一実施形態では、形態Ｃは、約９．８°、１１．３°、１４．８°、２４．６°、２５．０°、２６．５°及び２７．６°から選択される３つ以上の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

【0118】

形態Ｃは、ＤＳＣによる２１９．２℃の融点開始及びＴＧＡによる１８０℃での１．３％重量損失を有する。形態Ｃは、僅かに吸湿性であり、ＤＶＳでは９０％ＲＨでおよそ０．６％の水分を可逆的に吸収する。

【0119】

【表4】

【0120】

実施例４
形態Ｂシーディングによる化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）の調製
化合物Ｉ（２２．５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＲＴでＴＨＦ（４５０ｍＬ）に添加し、得られた懸濁液を５５℃に加熱して、透明な溶液を得て、これをその後ろ過した。ろ液を部分的に真空下で濃縮して、化合物Ｉ及びＴＨＦを含む残渣を得た（２０２．５ｇ）。

【0121】

フマル酸（６．５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をイソプロピルアルコール（２２５ｍＬ）に添加した。得られた溶液を５２℃に加熱し、ろ過して、透明なフマル酸溶液を得て、化合物Ｉ及びＴＨＦを含む残渣に滴下して添加した。１時間にわたり化合物Ｉ及びＴＨＦを含む残渣にフマル酸溶液の半分を添加した後、実施例２Ｂで調製した少量の形態Ｂ（１１．３ｍｇ）を残ったフマル酸溶液に添加した。残ったフマル酸溶液を２時間にわたり反応混合物に添加した。

【0122】

反応混合物を５０℃で２時間維持し、続いて５～７時間にわたりＲＴに冷却し、次に５０℃において真空下で濃縮した。イソプロピルアルコール（２２５ｍＬ^＊２）を濃縮液に添加して、残留ＴＨＦをさらに除去した。得られた懸濁液を２～４時間にわたりＲＴに冷却し、ろ過し、予め冷却されたイソプロピルアルコール（４５ｍＬ）で洗浄した。６０℃において真空下で１６時間にわたり固形物を乾燥させて、灰白色の固形物として化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．４１（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．７０，０．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．９９（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．６５，０．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．６６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），９．７６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５－１０．４８（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．２６，１４．２８，１９．７７，１１７．３８，１１７．６１，１１８．３７，１１８．４８，１２２．８７，１２４．０５，１２４．２２，１２４．７４，１２４．８２，１３２．８３，１３４．４９，１３５．４５，１３５．４８，１３６．７９，１３９．１８，１３９．７０，１４３．４７，１４７．８９，１５１．１９，１５４．７２，１５５．４８，１５６．８２，１５７．２１，１５７．９８，１６１．４６，１６２．３７，１６２．４３，１６６．５０；ＭＳ ｍ／ｚ＝４４４．９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0123】

化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）は、次のパラメーター：（ａ）室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、表４で挙げられる対応するピークを有する実質的に図１０に示されるようなものであるＸ線粉末回折パターン、（ｂ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図１１に示されるようなものである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、及び（ｃ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図１２に示されるようなものである熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムの１つ以上によって特徴付けられる。一実施形態では、化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）は、約３．８°、１３．５°、１７．２°及び２６．６°から選択される３つ以上の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

【0124】

化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）は、ＤＳＣによる２０６．４℃の融点開始及びＴＧＡによる１８０℃までで１．３％の重量損失を有する。化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）は、非吸湿性であり、ＤＶＳでは２５℃において９０％ＲＨで０．１２％のみを吸収する。

【0125】

【表5】

【0126】

実施例５
非晶質化合物Ｉフマル酸（１：１）の調製
実施例２Ｂの手順に従って調製した化合物Ｉフマル酸共結晶（１：１）形態Ｂシード（１００ｍｇ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中で溶解させた。得られた懸濁液をろ過し、アセトンドライアイス浴を使用してろ液を凍結した。凍結ろ液を－２０℃で３日間凍結乾燥させ、非晶質化合物Ｉフマル酸（１：１）を得た。

【0127】

非晶質化合物Ｉフマル酸（１：１）は、次のパラメーター：（ａ）室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合に明瞭なピークを示さない実質的に図１３に示されるようなものであるＸ線粉末回折パターン、（ｂ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図１４に示されるようなものである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、及び（ｃ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図１５に示されるようなものである熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムの１つ以上によって特徴付けられる。

【0128】

実施例６
非晶質化合物Ｉフマル酸（２：１）の調製
実施例４の手順に従って調製した化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）（１００ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中で溶解させた。得られた懸濁液をろ過し、アセトンドライアイス浴を使用してろ液を凍結した。凍結ろ液を－２０℃で３日間凍結乾燥させ、非晶質化合物Ｉフマル酸（２：１）を得た。

【0129】

非晶質化合物Ｉフマル酸（２：１）は、次のパラメーター：（ａ）室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合に明瞭なピークを示さない実質的に図１６に示されるようなものであるＸ線粉末回折パターン、（ｂ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図１７に示されるようなものである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、及び（ｃ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図１８に示されるようなものである熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムの１つ以上によって特徴付けられる。

【0130】

実施例７
化合物Ｉ固体形態の安定性
５０℃／７５％ＲＨ及び８０℃／７５％ＲＨチャンバーにおいて、化合物Ｉ、化合物Ｉフマル酸共結晶及び非晶質化合物Ｉフマル酸試料（１０ｍｇ）を開口バイアルに１週間入れた。５０℃及び８０℃チャンバーにおいて、同量の試料を閉じたバイアルに１週間入れた。１００ｋＬｕｘの光に２５℃で１２時間、試料を曝露した。

【0131】

物理的安定性の判定のためにＸＲＰＤにより、化学的安定性判定のためにＵＰＬＣにより固形物を試験した。目視観察により試料の色を評価した。表５は、化合物Ｉ及びその様々な固体形態の安定性を比較する。

【0132】

最初の純度で、化合物Ｉ遊離形態は、水和物であり、これは、９２％ＲＨで保管したとき及びＤＶＳ試験後に二水和物に変化する。１６０℃での分解後、遊離形態水和物は、非晶質形態に転換する。遊離形態水和物は、５０℃、５０℃／７５＆ＲＨ、８０℃及び８０℃／７５％ＲＨでバルク中において１週間、化学的に安定であるが、形態変化を認識した。両方の温度で７５％ＲＨ湿度に曝露すると、二水和物が得られた。５０℃／７５％ＲＨ下で遊離形態水和物及び無水修飾物の混合物が観察された。遊離形態は、１２時間にわたる１２００ｋＬｕｘｈの光への曝露時に安定である。

【0133】

遊離形態水和物は、二水和物であると思われる形態変化と同時に吸湿性であり、２５℃でのＤＶＳにより８．９％の水分吸収がある。二水和物は、２４時間にわたる９２％ＲＨでの遊離形態水和物の保管後にも得られる。水及びエタノールを用いた粉砕、圧縮及び湿式造粒後、遊離形態水和物は、異なる水和物又水和物混合物に転換した。

【0134】

対照的に、形態Ｂ及び化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）は、非吸湿性であり、同じ形態のままであり、ＤＶＳにより９０％ＲＨでそれぞれ水分吸収が０．３％及び０．１２％であった。粉砕、圧縮及び湿式造粒により形態Ｂの結晶形態は、変化しなかった。

【0135】

【表6】

【0136】

実施例８
化合物Ｉ固体形態の溶解度
様々な溶媒（１ｍＬ）中の化合物Ｉ、化合物Ｉフマル酸共結晶及び非晶質化合物Ｉフマル酸試料（２ｍｇ）をガラスバイアル中で混合して、スラリーを作製した。各試料を２５℃で２４時間平衡化し、０．２μｍ膜において１３４００ｒ．ｐ．ｍ．で３分間遠心分離して、液体から固形物を分離した。ＵＰＬＣにより溶解度を測定するために液体を使用した。

【0137】

表６は、２５℃で２４時間平衡化後の化合物Ｉ及びその様々な固体形態の溶解度データを提供し、試料の最終ｐＨを括弧内で示す。ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦなどの生体液中の形態Ｂの溶解度は、遊離形態の溶解度と比較して顕著により良好であった。ＦｅＳＳＩＦ中の化合物Ｉフマル酸共結晶（２：１）の溶解度も遊離形態の溶解度と比較して顕著により良好であった。

【0138】

【表7】

【0139】

本発明を詳細に記載してきたが、本発明又はその何らかの実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、様々な改変形態内で同じことが行われ得ることが当業者により理解されるであろう。本明細書中で引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸を含む共結晶。
［請求項２］
Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、２：（０．５～２．５）である、請求項１に記載の共結晶。
［請求項３］
Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、２：（０．８～１．２）又は１：（０．８～１．２）である、請求項１に記載の共結晶。
［請求項４］
室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、９．４°±０．２°、１１．０°±０．２°、１４．２°±０．２°及び２５．８°±０．２°（２θ）から選択される３つ以上の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の共結晶。
［請求項５］
室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、９．４°±０．２°、１４．２°±０．２°及び２５．８°±０．２°（２θ）の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の共結晶。
［請求項６］
（ａ）０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、実質的に図１に示されるようなものであるＸ線粉末回折パターン、（ｂ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図２に示されるようなものである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、及び（ｃ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図３に示されるようなものである熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムから選択される１つ以上によって特徴付けられる、請求項１に記載の共結晶。
［請求項７］
室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、１３．４°±０．２°、１５．７°±０．２°、２３．９°±０．２°及び２４．７°±０．２°（２θ）から選択される３つ以上の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の共結晶。
［請求項８］
室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、１５．７°±０．２°、２３．９°±０．２°及び２４．７°±０．２°（２θ）の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の共結晶。
［請求項９］
（ａ）０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、実質的に図４に示されるようなものであるＸ線粉末回折パターン、（ｂ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図５に示されるようなものである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、及び（ｃ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図６に示されるようなものである熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムから選択される１つ以上によって特徴付けられる、請求項１に記載の共結晶。
［請求項１０］
室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、９．８°±０．２°、１１．３°±０．２°、１４．８°±０．２°、２４．６°±０．２°、２５．０°±０．２°、２６．５°±０．２°及び２７．６°±０．２°（２θ）から選択される３つ以上の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の共結晶。
［請求項１１］
室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、９．８°±０．２°、１４．８°±０．２°及び２７．６°±０．２°（２θ）の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の共結晶。
［請求項１２］
（ａ）０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、実質的に図７に示されるようなものであるＸ線粉末回折パターン、（ｂ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図８に示されるようなものである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、及び（ｃ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図９に示されるようなものである熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムから選択される１つ以上によって特徴付けられる、請求項１に記載の共結晶。
［請求項１３］
室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、３．８°±０．２°、１３．５°±０．２°、１７．２°±０．２°及び２６．６°±０．２°（２θ）から選択される３つ以上の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の共結晶。
［請求項１４］
室温において０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、３．８°±０．２°、１３．５°±０．２°及び１７．２°±０．２°（２θ）の２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の共結晶。
［請求項１５］
（ａ）０．１５ｎｍの波長のＣｕＫα線で測定された場合、実質的に図１０に示されるようなものであるＸ線粉末回折パターン、（ｂ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図１１に示されるようなものである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、及び（ｃ）１０Ｋ／分の速度で３０℃から３００℃に加熱された場合、実質的に図１２に示されるようなものである熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムから選択される１つ以上によって特徴付けられる、請求項１に記載の共結晶。
［請求項１６］
実質的に純粋な形態である、請求項１～１５の何れか一項に記載の共結晶。
［請求項１７］
請求項１～１６の何れか一項に記載の共結晶を含む組成物。
［請求項１８］
前記組成物の重量に基づいて少なくとも９０重量％の前記共結晶を含む、請求項１７に記載の組成物。
［請求項１９］
請求項１～１６の何れか一項に記載の共結晶から基本的になる組成物。
［請求項２０］
請求項１～１６の何れか一項に記載の共結晶と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
［請求項２１］
請求項１～１６の何れか一項に記載の共結晶と、１つ以上の治療活性剤とを含む組み合わせ。
［請求項２２］
リーシュマニア症、シャーガス病及びヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される障害又は疾患を処置するための、請求項１～１６の何れか一項に記載の且つ任意選択により第２の物質との組み合わせにおける共結晶。
［請求項２３］
リーシュマニア症、シャーガス病及びヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される障害又は疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項１～１６の何れか一項に記載の且つ任意選択により第２の物質との組み合わせにおける共結晶の使用。
［請求項２４］
前記第２の物質は、（ａ）内臓リーシュマニア症又は皮膚リーシュマニア症の処置のためのスチボグルコネート、アンチモン酸メグルミン、アンホテリシン、ミルテホシン及びパロモマイシン又はそれらの組み合わせ、（ｂ）シャーガス病の処置のためのベンズニダゾール、ニフルチモックス及びアンホテリシン又はそれらの組み合わせ、及び（ｃ）ヒトアフリカトリパノソーマ症の処置のためのペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン及びニフルチモックス又はそれらの組み合わせから選択される、請求項２２に記載の共結晶又は請求項２３に記載の使用。
［請求項２５］
Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸のモル比が２：（０．１～５）である、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸のＸ線非晶質複合体であって、任意選択により、実質的に結晶形態を含まないＸ線非晶質複合体。
［請求項２６］
Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド及びフマル酸の前記モル比は、１：（０．５～２．５）、１：（０．８～２．３）、１：（０．７～１．３）、１：（０．８～１．２）、１：（０．９～１．１）、１：１、２：（０．１～１．２）、２：（０．５～１．１）、２：（０．１～０．５）、２：（０．７～１．３）、２：（０．８～１．２）、２：（０．９～１．１）又は２：１である、請求項２５に記載のＸ線非晶質複合体。
［請求項２７］
請求項１～１６の何れか一項に記載の共結晶を調製するためのプロセスであって、（１）フマル酸溶液を形成するために、フマル酸を第１の溶媒に添加することと、（２）Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド溶液を形成するために、Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドを第２の溶媒に添加することと、（３）Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドフマル酸共結晶を形成するために、適切な条件下で前記フマル酸溶液を前記Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド溶液と接触させることとを含むプロセス。
［請求項２８］
前記Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドフマル酸共結晶を形成するために、適切な条件下で前記Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド溶液を前記フマル酸溶液に添加することを含む、請求項２７に記載のプロセス。
［請求項２９］
前記Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミドフマル酸共結晶を形成するために、前記フマル酸溶液を前記Ｎ－（４－フルオロ－３－（６－（３－メチルピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド溶液に添加することを含む、請求項２８に記載のプロセス。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】