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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-08
(45)【発行日】2024-08-19
(54)【発明の名称】メタロ－リオサイロニン
(51)【国際特許分類】
C07C 229/36 20060101AFI20240809BHJP
A61K 47/52 20170101ALI20240809BHJP
A61K 31/198 20060101ALI20240809BHJP
A61P 5/14 20060101ALI20240809BHJP
C07F 3/06 20060101ALI20240809BHJP
【ＦＩ】
C07C229/36 CSP
A61K47/52
A61K31/198
A61P5/14
C07F3/06
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2021503706
(86)(22)【出願日】2019-04-04
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-08-26
(86)【国際出願番号】 US2019025725
(87)【国際公開番号】W WO2019195513
(87)【国際公開日】2019-10-10
【審査請求日】2022-04-04
(31)【優先権主張番号】62/652,705
(32)【優先日】2018-04-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】321006073
【氏名又は名称】シンソニクス，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】プライス，ジョン，ディー．
(72)【発明者】
【氏名】ピカリエッロ，トーマス
(72)【発明者】
【氏名】マルヘア，ミカエラ，イー．
【審査官】高森 ひとみ
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２００７／０９９９３２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２０１７－０７９１８１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００２－５０６０４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００３－２６１６８３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１５／１６７０１０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１３－５４２９６１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００９－５１２７２８（ＪＰ，Ａ）
【文献】MARINEZ, V. R. et al.，Azilsartan and its Zn(II) complex. Synthesis, anticancer mechanisms of action and binding to bovine serum albumin，Toxicology in Vitro，2018年03月06日，Vol.48，pp.205-220，DOI:10.1016/j.tiv.2018.01.009
【文献】CARRAHER. C. E. et al.，degradation of the polyamine derived from tetrachloroplatinate and methotrexate，POLYMERIC MATERIALS SCIENCE AND ENGINEERING，1987年，Vol.57，pp.173-176
【文献】ZHAO, A.and CARRAHER, C. E. Jr.，F MALDI MS for polymers from ciprofloxacin and organotin dihalides，PMSE PREPRINTS，2007年，Vol.96，pp.390-392
【文献】CHARRAHER, C. E. Jr. and ZHAO, A.，Modeling of moderate mass range F MALDI MS results of organotin poly(ester amines) derived frm ciprofloacin and dibutyltin dichloride，PMSE Preprints，2011年，Vol.106
【文献】RODRIGO R. DA CONCEICAO; ET AL，METAL COORDINATED POLY-ZINC-LIOTHYRONINE PROVIDES STABLE CIRCULATING TRIIODOTHYRONINE LEVELS IN HYPOTHYROID RATS，THYROID，2018年11月12日，VOL.28, ISSUE.11，PAGE(S):1425-1433，https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/thy.2018.0205
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
Ｃ０７Ｆ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ：［ＭｘＤｏＡｐＷｑ］ｎによる超分子金属配位錯体であって、式中、
Ｍは、亜鉛金属原子であり、
Ｄは、二価の金属に配位することができる少なくとも２つの官能基を含む生物学的に活性なトリヨードサイロニンであり、
Ａは、第２の生物学的に活性なトリヨードサイロニンまたはアジュバントであり、
前記アジュバントが、芳香族ジカルボン酸、フェノール、およびカテコールからなる群から選択され、
Ｗは、Ｈ２Ｏであり、
ｘは、１～１０の整数であり、
ｏは、１～１０の整数であり、
ｐは、ゼロまたは１～１０の整数であり、
ｑは、１～２０の整数であり、
ｎは、２以上の整数である、超分子金属配位錯体。
【請求項2】
水に不溶性である、請求項１に記載の錯体。
【請求項3】
高分子構造である、請求項１に記載の錯体。
【請求項4】
前記生物学的に活性なトリヨードサイロニンが、患者に投与されたときに前記錯体からの放出制御を示す、請求項１に記載の錯体。
【請求項5】
前記官能基が、金属配位結合を形成するヘテロ原子を含む、請求項１に記載の錯体。
【請求項6】
前記ヘテロ原子が、窒素、酸素、および硫黄から選択される、請求項５に記載の錯体。
【請求項7】
前記生物学的に活性なトリヨードサイロニンが、第１の官能基および第２の官能基を含む、請求項６に記載の錯体。
【請求項8】
前記生物学的に活性なトリヨードサイロニンが、第１の官能基、第２の官能基、および第３の官能基を含む、請求項６に記載の錯体。
【請求項9】
前記アジュバントが、チロシンである、請求項１に記載の錯体。
【請求項10】
ｘおよびｏが、同じ値である、請求項１に記載の錯体。
【請求項11】
ｘおよびｏが、異なる値である、請求項１に記載の錯体。
【請求項12】
［Ｚｎ６（Ｔ３）（ｔｙｒ）５］ｎによる超分子金属配位錯体であって、Ｔ３は、生物学的に活性なトリヨードサイロニンである、超分子金属配位錯体。
【請求項13】
請求項１に記載の錯体および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項14】
前記組成物が、前記生物学的に活性なトリヨードサイロニンの放出制御を示す、請求項１３に記載の組成物。
【請求項15】
治療有効量の請求項１に記載の錯体を含む、疾患を有する患者を治療するための医薬組成物。
【請求項16】
前記疾患が、甲状腺機能低下症である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項17】
生物学的に活性なトリヨードサイロニンの粘膜付着特性を増加させる方法であって、式Ｉ：［ＭｘＤｏＡｐＷｑ］ｎ（式中、
Ｍは、亜鉛金属原子であり、
Ｄは、二価の金属に配位することができる少なくとも２つの官能基を含む生物学的に活性なトリヨードサイロニンであり、
Ａは、第２の生物学的に活性なトリヨードサイロニンまたはアジュバントであり、
前記アジュバントが、芳香族ジカルボン酸、フェノール、およびカテコールからなる群から選択され、
Ｗは、Ｈ２Ｏであり、
ｘは、１～１０の整数であり、
ｏは、１～１０の整数であり、
ｐは、１～１０の整数であり、
ｑは、ゼロまたは１～２０の整数であり、
ｎは、２以上の整数である）による金属配位錯体を形成することを含む、方法。
【請求項18】
前記金属配位錯体が［Ｚｎ（Ｔ３）（Ｈ２Ｏ）］ｎであり、Ｔ３は、前記生物学的に活性なトリヨードサイロニンである、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０１８年４月４日に出願された米国仮特許出願第６２／６５２，７０５号の利益を主張し、参照によりその全体が組み込まれる。
本出願は、２０１８年４月４日に出願された米国仮特許出願第６２／６５２，７０５号の利益を主張し、参照によりその全体が組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
本発明は、概して、超分子金属配位リオサイロニン組成物、そのような組成物を調製する方法、超分子金属配位リオサイロニンを精製および製剤化する方法、ならびにそのような組成物を使用して甲状腺機能低下症および他の病状を治療する方法に関する。
【0003】
背景情報
甲状腺ホルモン補充療法による甲状腺機能低下症の医学的処置は、１９５０年代にＳｙｎｔｈｒｏｉｄ（登録商標）（レボサイロキシン（Ｔ４））が導入されて以来、ほとんど変わらない長い歴史を持つ。甲状腺によって合成および分泌される２つの主要なホルモン（トリヨードサイロニン（Ｔ３）およびＴ４）は、体内のほぼすべての臓器の代謝活性を調節する。甲状腺の恒常性は、進化して、視床下部および下垂体のフィードバックループが関与する、複雑に込み入っているが、完全には理解されていない系を作り出した。しかしながら、過去６０年間に学んだことのいくつかは、今日、甲状腺ホルモン補充療法を微調整するために適用することができる。
甲状腺ホルモン補充療法による甲状腺機能低下症の医学的処置は、１９５０年代にＳｙｎｔｈｒｏｉｄ（登録商標）（レボサイロキシン（Ｔ４））が導入されて以来、ほとんど変わらない長い歴史を持つ。甲状腺によって合成および分泌される２つの主要なホルモン（トリヨードサイロニン（Ｔ３）およびＴ４）は、体内のほぼすべての臓器の代謝活性を調節する。甲状腺の恒常性は、進化して、視床下部および下垂体のフィードバックループが関与する、複雑に込み入っているが、完全には理解されていない系を作り出した。しかしながら、過去６０年間に学んだことのいくつかは、今日、甲状腺ホルモン補充療法を微調整するために適用することができる。
【0004】
Ｔ３は、１９５６年以来、医薬品（Ｃｙｔｏｍｅｌ（登録商標）、リオサイロニン）として市販されているが、現代のレジメンではほとんど使用されていない。（ａ）内因性酵素がＴ４をＴ３に変換し、（ｂ）現在のＴ３製品の薬物動態が健康上のリスクをもたらす可能性があるため、ほとんどの内分泌学者および他の医師はＴ３を避け、Ｔ４のみを処方する。
【0005】
しかしながら、Ｔ４単独の投与は、通常、血中を循環するＴ３の１５～２０％を占めるのに十分なＴ３を放出する健康な甲状腺の甲状腺ホルモン産生を模倣しない。さらに、多くの患者は、自然に分泌されるＴ３の不足を補うために十分なＴ４をＴ３に変換することができるが、一部の患者はそうではない。これらの患者はしばしば、甲状腺機能低下の症状が残り、体重増加、うつ、無気力の発生率が高いと報告している。
【0006】
その結果、Ｔ４を単独で服用した後も甲状腺機能低下の症状が残っている患者に対して、Ｔ４とともにＴ３を提供することの利点を研究することに大きな関心が集まっている。Ｔ３をいつどのように利用するかについては議論が続いているが、ほとんどの専門家は、今日、現在入手可能なＴ３化合物を１日２回以上投与する必要があることに同意している。健康な固体では、Ｔ３血漿濃度は比較的安定している。しかしながら、医薬品として経口投与すると、Ｔ３は急速に吸収され、最初は高いピーク濃度になり、その後に低いトラフレベルになる。複数の低用量は、自然のＴ３血中レベルをより厳密にシミュレートするが、重大なコンプライアンス問題を引き起こす。徐放性製剤は、１日１回の投与で通常の２４時間レベルを提供するＴ３製品の満たされていない医療ニーズを満たす可能性が高い。
【0007】
薬局で配合された徐放（ＳＲ）調製物が利用可能であるが、それらのバイオアベイラビリティおよび臨床効果は、製剤の制限により異なる。ＦＤＡ承認のクラス最高ＳＲ Ｔ３製品は、甲状腺機能低下患者のかなりの割合に対する効果的な療法として、最終的に医学界に受け入れられるべきである。さらに、Ｔ３は他の条件を管理するためにますます使用されている。
【0008】
甲状腺機能正常患者における甲状腺ホルモンの使用は、無症候性および症候性甲状腺機能亢進症を引き起こす可能性があると広く知られている警告を認識しているが、Ｔ３の医学的役割は将来拡大する可能性がある。甲状腺ホルモンの年間売上高は１０億ドルを超えると推定されている。Ｔ４製品のユーザーの推定２０％が最適に治療されていないため、Ｔ３製品は大きな影響を与える可能性がある。
【0009】
甲状腺ホルモン補充療法および他の療法で使用するためのリオサイロニンの「甲状腺機能正常模倣」剤形は、既存のレジメンよりも勝っているだろう。
【発明の概要】
【0010】
本明細書に記載の錯体および方法は、甲状腺機能低下症に対して現在利用可能な経口治療の臨床欠如に対処する。甲状腺機能低下症に苦しむ人の約１５％は、レボサイロキシン（Ｔ４、Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ（登録商標））単独では症状の改善が不十分であると報告している。これは、Ｔ４を甲状腺ホルモンの活性型であるＴ３に変換する酵素の遺伝的変異に関連していると考えられている。リオサイロニン（Ｔ３、Ｃｙｔｏｍｅｌ（登録商標））は、吸収が速く寿命が短すぎるため、Ｔ４を効果的に補完するものとして機能することができないと考えられている。これらの患者のためにＴ３とＴ４とを組み合わせることの価値を実現させるためには、正常（ユートロイド（ｅｕｔｈｒｏｉｄ））と同様のＴ３血漿濃度をもたらす放出制御製品が必要である。ユートロイド血漿レベルは、すべての組織において正常な甲状腺ホルモン濃度を達成するために重要である。この製品の幅広い長期的目標は、１日１回の経口投与でユートロイド様Ｔ３レベルをもたらすことができる新しい甲状腺ホルモン医薬品を患者に提供することである。メタロ－Ｔ３錯体は、Ｔ３分子が金属錯体から徐々に遊離して血流に入る消化管を通過する時間を延長するように設計されている。これは、送達速度を調節し、それによって吸収速度を調節する。
【0011】
本明細書に記載の一実施形態は、式Ｉ：
［ＭｘＤｏＡｐＷｑ］ｎによる超分子金属配位錯体であり、式中、
Ｍは、金属原子であり、
Ｄは、二価の金属に配位することができる少なくとも２つの官能基を含む生物学的に活性な部分であり、
Ａは、第２の生物学的に活性な部分またはアジュバントであり、
Ｗは、Ｈ２Ｏであり、
ｘは、１～１０の整数であり、
ｏは、１～１０の整数であり、
ｐ：ｘの比率は、１／１０００～１０００／１であり、
ｑは、ゼロまたは１～２０の整数であり、
ｎは、２以上の整数である。
［ＭｘＤｏＡｐＷｑ］ｎによる超分子金属配位錯体であり、式中、
Ｍは、金属原子であり、
Ｄは、二価の金属に配位することができる少なくとも２つの官能基を含む生物学的に活性な部分であり、
Ａは、第２の生物学的に活性な部分またはアジュバントであり、
Ｗは、Ｈ２Ｏであり、
ｘは、１～１０の整数であり、
ｏは、１～１０の整数であり、
ｐ：ｘの比率は、１／１０００～１０００／１であり、
ｑは、ゼロまたは１～２０の整数であり、
ｎは、２以上の整数である。
【0012】
別の実施形態では、式Ｉの錯体は、水に不溶性である。別の実施形態では、式Ｉの錯体は、高分子構造の形態である。別の実施形態では、生物学的に活性な部分（Ｄ）は、患者に投与されたときに錯体からの放出制御を示す。一態様では、生物学的に活性な部分（Ｄ）の官能基は、金属配位結合を形成するヘテロ原子を含む。別の態様では、金属配位結合を形成するそのヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択される。
【0013】
別の実施形態では、式Ｉの金属原子（Ｍ）は、ｓブロック元素、遷移金属、ｐブロック金属、ランタニド、およびアクチニドから選択される。一態様では、金属原子は、亜鉛、銅、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、ナトリウム、ニッケル、およびビスマスから選択される。
【0014】
別の実施形態では、生物学的に活性な部分（Ｄ）は、第１の官能基および第２の官能基を含む。別の実施形態では、生物学的に活性な部分（Ｄ）は、第１の官能基、第２の官能基、および第３の官能基を含む。
【0015】
別の実施形態では、アジュバント（Ａ）は、芳香族ジカルボン酸、フェノール、およびカテコールから選択される。一態様では、アジュバントは、チロシンである。
【0016】
別の実施形態では、式Ｉのｘおよびｏは、同じ値である。別の実施形態では、式Ｉのｘおよびｏは、異なる値である。
【0017】
別の実施形態では、生物学的に活性な部分（Ｄ）は、トリヨードサイロニン（Ｔ３）、アモキシシリン、セフォテタン、フロセミド、メトトレキサート、バルサルタン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メクロサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、シプロフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン、ピペミド酸、オフロキサシン、およびサラフロキサシン、ならびにそれらの組み合わせから選択される。一態様では、生物学的に活性な部分（Ｄ）は、トリヨードサイロニン（Ｔ３）である。別の態様では、式Ｉによる錯体は、［Ｚｎ（Ｔ３）（Ｈ２Ｏ）］ｎ、［Ｚｎ６（Ｔ３）（ｔｙｒ）５］ｎ、［Ｃｕ（Ｔ３）（Ｈ２Ｏ）］ｎ、［Ｍｇ（Ｔ３）－２Ｈ２Ｏ］ｎ、［Ｃａ（Ｔ３）－２Ｈ２Ｏ］ｎ、および［Ｓｒ（Ｔ３）－４Ｈ２Ｏ］ｎから選択される。
【0018】
別の実施形態は、式Ｉの錯体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。一態様では、組成物は、生物学的に活性な部分の放出制御を示す。
【0019】
別の実施形態は、疾患を有する患者を治療する方法であり、治療有効量の式Ｉによる錯体を、それを必要とする患者に投与することを含む。一態様では、疾患は、甲状腺機能低下症である。
【0020】
別の実施形態は、生物学的に活性な部分の粘膜付着特性を増加させる方法であり、式Ｉによる金属配位錯体を形成することを含む。
【図面の簡単な説明】
【0021】
【図1】上部消化管の内因性配位子が加水分解速度にどのように影響を及ぼすかの図である。これらには、ＨＣｌ（胃）、胆汁酸、および炭酸緩衝液（上部腸）が含まれる。
【図2】実験的に決定されたｐＫａ値（Ｓｉｒｉｕｓ）を有するトリヨードサイロニンイオン化可能官能基を示す図である。種は、Ｈ３Ｔ３＋、Ｈ２Ｔ３、ＨＴ３－、Ｔ３－２と記される。
【図3】分離単核Ｔ３錯体の配位モードである。金属中心の八面体構造を示す。研究された金属のいくつかの正方形の平面構造も例示される。
【図4】Ｔ３の分離（上）対超分子（下）亜鉛錯体の例である。
【図5】多核錯体におけるヘッド－テール／Ｔ３－Ｔ３配向、およびヨウ素とＳｒとの間の第二配位結合相互作用を強調する配位モードの図である。これは、多核錯体の理論上の反復単位である。線形システムに関して示されるが、２次元および３次元のモチーフが可能である。また、ＳｒとＴ３のＩ３との間の金属－ハロゲン結合の例も示される。
【図6】ＺｎとＴ３２－の配位子供与原子との間の強い結合相互作用（配位共有結合）を黒で示した図である。ヨウ素とＴ３２－のＸ結合アクセプター原子との間の弱い結合相互作用（ハロゲン結合）は、赤の破線で示される。両方の結合モードは、高分子の形成および安定化に寄与する。金属有機フレームワークを含む２－および３－Ｄ構造が可能である。
【図7】ｄ－Ｔ３ Ｚｎビス（（ＨＴ３－ｄ３）２）、ｄ－Ｔ３ Ｚｎポリ（［Ｚｎ（Ｔ３－ｄ３）ｎ］、およびｄ－Ｔ３ Ｎａ（Ｎａ（ＨＴ３－ｄ３））を雄のスプラーグドーリーラットに経口投与した後の経時的なＴ３の濃度を示すグラフである。
【図8】配位高分子の反復単位につながるアモキシシリンと二価の金属カチオンとの間の配位モチーフを示す理論上の構造である。アモキシシリンの電荷は－２であり、２つの酸性基の脱プロトン化によって得られる。カルボン酸のｐＫａは６．７１であり、フェノールのｐＫａは９．４１である。キレート効果により、ｐＫａ値が２ログ単位シフトする場合がある。これは、脱プロトン化中に初期の負電荷を安定化させる金属カチオンによって生じる。
【図9】配位高分子の反復単位につながるセフォテタンのジアニオンと二価の金属カチオンとの間の配位モチーフを示す理論上の構造である。セフォテタンの電荷は－２であり、２つのカルボン酸基の脱プロトン化によって得られる。カルボン酸のｐＫａは、２～３と推定される。
【図10】配位高分子の反復単位につながるフロセミドのジアニオンと二価の金属カチオンとの間の配位モチーフを示す理論上の構造である。カルボン酸のｐＫａは３．８であり、スルホンアミドのｐＫａは７．５である。
【図11】配位高分子の反復単位につながるメトトレキサートのジアニオンと二価の金属カチオンとの間の配位モチーフを示す理論上の構造である。カルボン酸のｐＫａは、４．８および５．６である。
【図12】配位高分子の反復単位につながるテトラサイクリンのジアニオンと二価の金属カチオンとの間の配位モチーフを示す理論上の構造である。環ＡのエノールのｐＫａは７．８であり、フェノールのｐＫａは９．６である。
【図13】配位高分子の反復単位につながるバルサルタンのジアニオンと二価の金属カチオンとの間の配位モチーフを示す理論上の構造である。カルボン酸のｐＫａは３．９であり、テトラゾールのｐＫａは９．６である。
【発明を実施するための形態】
【0022】
以下の段落は、本明細書に記載の本発明の実施形態をより詳細に明らかにする。本明細書に記載の本発明の範囲、実施形態、または特定の態様から逸脱することなく、適切な修正および適合がなされ得ることが当業者には容易に明らかであるので、以下の実施形態は、本発明を限定することまたはその範囲を狭めることを意味しない。本明細書に引用されるすべての特許および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0023】
本明細書を解釈する目的で、以下の用語および定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆もまた同様である。以下に記載の定義が参照により本明細書に組み込まれている文書と矛盾する場合、以下に記載の定義が優先するものとする。
【0024】
「患者」という用語は、哺乳動物およびヒトを含む任意の対象を指す。患者は、疾患を有しているか、または疾患を有している疑いがあり、そのため薬物で治療されている。場合によっては、患者は、イヌ、ニワトリ、ネコ、ウマ、または霊長類などの哺乳動物である。いくつかの例では、本明細書で使用される「患者」という用語は、ヒト（例えば、男性、女性、または子供）を指す。場合によっては、本明細書で使用される「患者」という用語は、動物モデル調査の実験動物を指す。患者または対象は、任意の年齢、性別、またはそれらの組み合わせであり得る。
【0025】
本明細書で使用される「有効成分」、「医薬品有効成分」、「生物活性剤」、「生物学的に活性な部分」、または「治療薬」という用語は、薬理効果、多くの場合、有益な効果をもたらす医薬品、有効成分、化合物、物質もしくは薬物、組成物、またはそれらの混合物を指す。有効成分は、任意の薬学的に許容される塩、水和物、結晶形態またはその多形であってもよい。
【0026】
本明細書で使用される「製剤」または「組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた有効成分または薬物を指す。
【0027】
本明細書で使用される「投与量」または「用量」という用語は、単回投与で治療効果を生み出すのに十分な量を含む有効成分製剤の任意の形態を表す。
【0028】
本明細書で使用される「配位子交換」または「配位子交換反応」という用語は、交換配位子が水である加水分解を含む、すべての形態の配位子交換反応を包含することを意図している。
【0029】
本明細書で使用される「放出制御」という用語は、生理学的条件下またはインビトロ試験において、即時放出製剤よりも遅い速度で有効成分を放出する組成物を指す。
【0030】
本明細書で使用される「即時放出」という用語は、投与後に有効成分の大部分（例えば、有効成分の５０％超）を放出する組成物を指す。
【0031】
本明細書で使用される「徐放」という用語は、すべての有効成分よりも少ないものが最初に放出されるように、有効成分を長期間、例えば、数分、数時間、または数日にわたって放出する組成物を指す。徐放速度は、例えば、生理学的条件下またはインビトロ試験において、一定期間にわたって、剤形から特定の量の薬物または有効成分の放出をもたらすことができる。
【0032】
「治療する」という用語は、ある障害に関連する状態、症状、またはパラメータを改善するのに有効な量、様式、またはモードで療法を施すことを指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、疾患を有する、その治療を必要とする患者を治療するために使用される。
【0033】
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は、別段の指定がない限り、１つ以上を意味する。
【0034】
いくつかの実施形態では、式Ｉ：
［ＭｘＤｏＡｐＷｑ］ｎ，による超分子金属配位錯体であり、
式中、
Ｍは、金属原子であり、
Ｄは、二価の金属に配位することができる少なくとも２つの官能基を含む生物学的に活性な部分であり、
Ａは、第２の生物学的に活性な部分またはアジュバントであり、
Ｗは、Ｈ２Ｏであり、
ｘは、１～１０の整数であり、
ｏは、１～１０の整数であり、
ｐとｘとの比率は、約１／１０００～約１０００／１であり、
ｑは、ゼロまたは１～２０の整数であり、
ｎは、２以上の整数である。
［ＭｘＤｏＡｐＷｑ］ｎ，による超分子金属配位錯体であり、
式中、
Ｍは、金属原子であり、
Ｄは、二価の金属に配位することができる少なくとも２つの官能基を含む生物学的に活性な部分であり、
Ａは、第２の生物学的に活性な部分またはアジュバントであり、
Ｗは、Ｈ２Ｏであり、
ｘは、１～１０の整数であり、
ｏは、１～１０の整数であり、
ｐとｘとの比率は、約１／１０００～約１０００／１であり、
ｑは、ゼロまたは１～２０の整数であり、
ｎは、２以上の整数である。
【0035】
一実施形態では、Ａは、本明細書でさらに説明される任意の適切に活性な生物学的に活性な部分である、第２の生物学的に活性な部分である。別の実施形態では、Ａは、本明細書でさらに説明される適切なアジュバントである。
【0036】
別の実施形態では、ｘは１である。別の実施形態では、ｘは２である。別の実施形態では、ｘは３である。別の実施形態では、ｘは４である。別の実施形態では、ｘは５である。別の実施形態では、ｘは６である。別の実施形態では、ｘは７である。別の実施形態では、ｘは８である。別の実施形態では、ｘは９である。別の実施形態では、ｘは１０である。
【0037】
別の実施形態では、ｏは１である。別の実施形態では、ｏは２である。別の実施形態では、ｏは３である。別の実施形態では、ｏは４である。別の実施形態では、ｏは５である。別の実施形態では、ｏは６である。別の実施形態では、ｏは７である。別の実施形態では、ｏは８である。別の実施形態では、ｏは９である。別の実施形態では、ｏは１０である。
【0038】
別の実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは、１以上の整数である。別の実施形態では、ｐは１である。別の実施形態では、ｐは２である。別の実施形態では、ｐは３である。別の実施形態では、ｐは４である。別の実施形態では、ｐは５である。別の実施形態では、ｐは６である。別の実施形態では、ｐは７である。別の実施形態では、ｐは８である。別の実施形態では、ｐは９である。別の実施形態では、ｐは１０である。
【0039】
別の実施形態では、ｑは０である。別の実施形態では、ｑは、１以上の整数である。別の実施形態では、ｑは１である。別の実施形態では、ｑは２である。別の実施形態では、ｑは３である。別の実施形態では、ｑは４である。別の実施形態では、ｑは５である。別の実施形態では、ｑは６である。別の実施形態では、ｑは７である。別の実施形態では、ｑは８である。別の実施形態では、ｑは９である。別の実施形態では、ｑは１０である。別の実施形態では、ｑは１１である。別の実施形態では、ｑは１２である。別の実施形態では、ｑは１３である。別の実施形態では、ｑは１４である。別の実施形態では、ｑは１５である。別の実施形態では、ｑは１６である。別の実施形態では、ｑは１７である。別の実施形態では、ｑは１８である。別の実施形態では、ｑは１９である。別の実施形態では、ｑは２０である。
【0040】
別の実施形態では、ｎは、１以上の整数である。別の実施形態では、ｎは、２以上の整数である。別の実施形態では、ｎは、５以上の整数である。別の実施形態では、ｎは、１０以上の整数である。別の実施形態では、ｎは、５０以上の整数である。別の実施形態では、ｎは、１００以上の整数である。別の実施形態では、ｎは、１００以上の整数である。別の実施形態では、ｎは、５００以上の整数である。別の実施形態では、ｎは、１０００以上の整数である。
【0041】
別の実施形態では、ｐとｘとの比率は、約１：７５０～約７５０：１である。別の実施形態では、ｐとｘとの比率は、約１：５００～約５００：１である。別の実施形態では、ｐとｘとの比率は、約１：１００～約１００：１である。別の実施形態では、ｐとｘとの比率は、約１：１０～約１０：１である。別の実施形態では、ｐとｘとの比率は、約１：５～約５：１である。別の実施形態では、ｐとｘとの比率は、約１：１である。
【0042】
本明細書に記載の別の実施形態は、式Ｉによる金属配位トリヨードサイロニン（Ｔ３）錯体である。これらの錯体は、１日１回の投与で正常（ユートロイド）状態と同様のＴ３血漿濃度をもたらす。メタロ－Ｔ３錯体は、Ｔ３分子が配位子交換反応によって金属錯体から徐々に放出され、血流に吸収される消化管を通過する時間を延長するように設計されている。配位子交換プロセスは、送達速度を調節し、それによって吸収速度を調節する。
【0043】
この調節された吸収は、Ｔ３の多座ジアニオンを有する２価および３価の金属イオンで構成される高分子錯体を形成することによって達成される。アミノ酸は、単座、二座、または三座配位子としてカチオンに結合することができるが、アミノ酸基の３つの配位子原子のみが関与する場合、三座配位モードは立体的に好ましくない。対照的に、天然アミノ酸の中で、ＴｙｒおよびＴ３は、フェノール基の追加の関与を介して三座配位子として機能することができる。フェノール基は、潜在的な金属結合部位であり、したがって、カチオンの配位に関与し得る。フェノール基が脱プロトン化されると、配位モードに影響を与えるだけでなく、分離構造に対して超分子構造の形成にも有利に働く。前者の安定性、したがって加水分解速度論は、以下に説明するように、金属の選択および有意なＴ３間相互作用の現象によって制御される。
【0044】
Ｔ３のフェノール（ｐＫａ ８．９４）は脱プロトン化され、ジアニオン配位子を生成する。したがって、別の配位子原子がカチオンの配位に利用可能である。その結果として、これらのＴ３－２ジアニオンは二価であり、両端に負の電荷を有し、これは、単位を鎖ならびに高次の２次元および３次元種に接続することを可能にする。Ｔ３－２ジアニオンは、分子の先頭のα炭素の官能基および末尾のフェノラート酸素を介して架橋配位子として機能する（図４および５を参照されたい）。この配位モチーフは、さまざまな金属を有するアミノ酸チロシンで観察されている。
【0045】
単座および二座のアミノ酸配位子を有するｓ２－ブロック金属の生成定数は低く、水性媒体中でそれらを加水分解しやすくする。遷移金属とＴ３の一価種との配位錯体は、Ｍ２＋（ＨＴ３－１）２分離サブユニット間の分子間結合を介して高分子構造をもたらすことができる。しかしながら、これらの場合の超分子結合機構は、比較的弱い水素結合などの非共有相互作用を伴う。それらは、ｓ－ブロック錯体よりも水性媒体中での加水分解に対してより耐性があるが、時折、インビボでＴ３の徐放を十分にもたらさない。
【0046】
一価のＨＴ３－１アプローチを拒否することなく、金属イオンと結合することができるＴ３の三座形態を生成することによって、Ｔ３のインビボ放出制御に適切なＴ３の高分子錯体を調製するための新規アプローチが開発された。２つのイオン化可能な官能基（アミノ酸およびフェノール）を介して生成されたＴ３のこの三座形態（Ｔ３２－）は、金属と２つの配位共有結合を形成し、１－、２－、および３－Ｄ超分子種をもたらすことができる。高分子が共有結合した配位単量体で構成されるこの種類の錯体は、制御された薬物動態学的な方法で経口送達されたＴ３を送達するために分離錯体間の非共有相互作用を介して組み立てられた超分子化合物よりも優れている。
【0047】
したがって、形態［Ｍ（Ｔ３）］ｎの新しいクラスの錯体が作製されることは、本発明の実施形態であり、式中、Ｍ＝ｓ１－およびｓ２－ブロック元素；遷移金属；Ｓｎ、Ｐｂ、およびＢｉを含むがこれらに限定されないｐ－ブロック元素；アクチニドおよびランタニド；金属クラスター、ならびに他のカチオン種であり、Ｔ３は、トリヨードサイロニン（Ｔ３２－）のジアニオンである。形態［Ｍ（Ｔ３）］ｎのこれらの超分子錯体が優れた粘膜付着特性を有することは、本発明のさらなる実施形態である。［Ｍ（Ｔ３）］ｎ錯体に固有の粘膜付着および配位子交換特性が甲状腺機能低下患者において甲状腺機能正常状態をもたらすことができるＴ３のＳＲ製剤に変換されることは、本発明のさらなる実施形態である。
【0048】
粘膜付着および粘膜付着性薬物送達系の基礎。
粘膜付着は、一方が粘液または粘膜であり、もう一方が薬物または薬物送達系の表面である２つの表面が、界面力によって長期間一緒に保持される現象である。
粘膜付着は、一方が粘液または粘膜であり、もう一方が薬物または薬物送達系の表面である２つの表面が、界面力によって長期間一緒に保持される現象である。
【0049】
過去数十年にわたって、粘膜付着性薬物送達は、これらの剤形が粘膜表面に付着する能力により開発され、これは、薬物の適用部位での長期保持を可能にし、改善された治療結果のための制御された薬物放出速度を提供する。（１）付着が起こるために、分子はしばしば粘液－付着界面を越えて結合し、最も強い結合は、イオン結合、共有結合、および水素結合から生じる。（２）粘膜付着は、腸内の通過時間を遅くし、消化管での持続的な吸収期間をもたらす。
【0050】
粘膜付着剤は、一般に、負に帯電した粘膜表面と相互作用することができる多数の水素結合形成基を含む巨大分子である。（Ｓｍａｒｔ，２００５）粘膜表面は、糖タンパク質およびオリゴ糖、電子供与機能を持つ配位子が豊富である。これらには、シアル酸、シアロ糖タンパク質、ウロン酸塩、ならびにヒスチジン（イミダゾール）およびシステイン（チオレート）などのアミノ酸が含まれる。
【0051】
金属配位錯体を介した薬物の放出制御。
単一のアプローチに拘束されることなく、一般に放出制御を行い、薬物配位子の金属配位を介して経口送達される薬物製品は、粘膜付着および配位化学の既知の原理を利用する。（Ｌａｗｒａｎｃｅ、２０１０）単に例示を目的として、金属配位医薬品（Ｍｅｔａｌ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）（ＭＣＰ）をプロドラッグと見なす。次に、変更された薬物の放出および吸収のプロセスは、３つの異なるプロセスを伴うことがわかる：Ａ）消化管の領域への粘膜付着、Ｂ）ＭＣＰからの薬物の制御された配位子交換、続いてＣ）放出された参照薬物の吸収。
単一のアプローチに拘束されることなく、一般に放出制御を行い、薬物配位子の金属配位を介して経口送達される薬物製品は、粘膜付着および配位化学の既知の原理を利用する。（Ｌａｗｒａｎｃｅ、２０１０）単に例示を目的として、金属配位医薬品（Ｍｅｔａｌ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）（ＭＣＰ）をプロドラッグと見なす。次に、変更された薬物の放出および吸収のプロセスは、３つの異なるプロセスを伴うことがわかる：Ａ）消化管の領域への粘膜付着、Ｂ）ＭＣＰからの薬物の制御された配位子交換、続いてＣ）放出された参照薬物の吸収。
【0052】
Ｉ．金属配位Ｔ３錯体の粘膜付着。
粘膜付着剤は、一般に、負に帯電した粘膜表面と相互作用することができる多数の水素結合形成基を含む巨大分子である。粘膜表面は、糖タンパク質およびオリゴ糖、電子供与機能を持つ配位子が豊富である。これらには、シアル酸、シアロ糖タンパク質、ウロン酸塩、ならびにヒスチジン（イミダゾール）およびシステイン（チオレート）などのアミノ酸が含まれる。
粘膜付着剤は、一般に、負に帯電した粘膜表面と相互作用することができる多数の水素結合形成基を含む巨大分子である。粘膜表面は、糖タンパク質およびオリゴ糖、電子供与機能を持つ配位子が豊富である。これらには、シアル酸、シアロ糖タンパク質、ウロン酸塩、ならびにヒスチジン（イミダゾール）およびシステイン（チオレート）などのアミノ酸が含まれる。
【0053】
金属配位医薬品は、（１）高分子であるか、もしくはクラスターを形成する、または（２）粘膜と相互作用する場合、粘膜付着性を有する。
【0054】
１．配位高分子、高分子ネットワーク、およびクラスターは、少なくとも２つの供与部位を有する中性またはアニオン性配位子（すなわち、マルチトピック配位子）から作られている。これらの配位子は、少なくとも２つのアクセプター部位を有する金属イオンまたは凝集体に配位するため、少なくとも１次元配置が可能である。リンカー内の供与原子の数およびそれらの配向、ならびにノードの配位数に応じて、異なる１（１Ｄ）、２（２Ｄ）、および３（３Ｄ）次元の構築物を合成することができる。配位高分子は、配位子が複数の金属中心間のブリッジとして機能する複数の配位部位を有するときにも形成され得る。例えば、チロシンは金属配位結合を形成することができる３つの官能基を有し、２つの配位部位が可能であり（アミノ酸およびフェノラート）、チロシンの配位高分子が知られている。Ｔ３はこの要件を満たすだけでなく、同一の配位モチーフ（アミノ酸およびフェノール）を有する。Ｔ３は、チロシンとは異なり、金属－ハロゲン結合を形成して、超分子構造に寄与し得る別の結合モードを導入することもできる。
【0055】
ある特定の条件下で、および／またはある特定の金属を用いて、Ｔ３の不溶性高分子金属配位錯体が生成されることは、本発明の実施形態である。このようなメタロ－Ｔ３錯体の不溶性の性質は、金属配位Ｔ３（ＭＣ－Ｔ３）を消化管に経口送達する手段を提供し、そこで配位子交換を介して吸着および放出される。さらに、超分子材料によって付与される結合部位の多様性により、超分子ＭＣ－Ｔ３は、非常に強い粘膜付着特性を示し得る。したがって、本教示によるいくつかの実施形態では、ＭＣ－Ｔ３錯体は、高分子または超分子構造を有する。
【0056】
２．粘膜付着は、ルイス酸として機能する金属と粘膜のアニオン成分との相互作用による多くの金属錯体の特性である。粘膜付着は、金属、錯体の構造、ならびに薬物粒子のサイズおよび電荷に依存する。粘膜付着は、消化管における薬物の滞留時間を延長する。ＭＣ－Ｔ３は、配位共有結合、水素結合、ハロゲン結合、金属－ハロゲン結合、静電相互作用、および粒子サイズを含むが、これらに限定されないさまざまな追加機構によって粘膜と相互作用する。
【0057】
２ａ．配位共有結合：正に帯電した金属中心は、粘膜表面にある配位子と共有配位結合を形成することにより、粘膜に結合することができる。これは、２つの表面間の粘膜付着の追加の十分に活用されていない機構である。例えば、ビスマス－レボドパ配位高分子であるビスマスサブドペート（ｂｉｓｍｕｔｈ ｓｕｂｄｏｐａｔｅ）（ＢＳＤ）は、さまざまな動物モデルでレボドパの付着および徐放を示した。Ｔ３（アミノ酸およびフェノール）は、レボドパ（アミノ酸およびカテコール）と同様の配位モードを有し、Ｔ３の配位錯体も同様に挙動する。Ｔ３とビスマスとの間に高分子錯体を形成することは困難であったが（おそらくビスマスとＴ３のヨウ素－３との間の立体障害のため）、広範囲のより小さな金属との錯体が本発明の実施形態である。（ビスマスは周期表で最大の非放射性金属である。）これらの金属は、ムチン配位子とも相互作用する。
【0058】
２ｂ．水素結合。粘膜糖タンパク質層を含む一般的な糖タンパク質は、Ｔ３の水素結合アクセプター（Ｏ、Ｎ、Ｉ）と結合することができる水素結合供与体を有する。甲状腺ホルモンの固体結晶充填は、一般に結晶のアミン基、４’－ＯＨ基、カルボン酸基、およびＨ２Ｏを伴う広範囲のＨ結合を示す。これらのＴ３部分は、本発明の実施形態のように粘膜と相互作用する。
【0059】
２ｃ．ハロゲン結合。粘膜層は、Ｔ３のヨウ素とハロゲン結合を形成することができる多くのハロゲン結合アクセプター（Ｏ、Ｎ、Ｓ）で構成されている。（Ｍｕｇｅｓｈ，２０１６）これらの相互作用は、１つのアクセプターの負の電位が、ハロゲン原子の正に帯電したσ－ホールと相互作用するため、ハロゲン結合と呼ばれる。甲状腺ホルモンの結晶充填の興味深い特徴は、ハロゲンがハロゲン結合アクセプターおよび供与体の両方として機能し得るＩ…Ｉ非共有相互作用である。相互作用に関与するハロゲン原子の角度接触に応じて、２つの異なる種類のＸ…Ｘ相互作用が提案されている。タイプＩＩの接触は、一般に、２つのＣ－Ｘ結合の垂直配置、すなわち、
によって認識される。これらの相互作用は、一方のハロゲンの横方向の負の電位が、もう一方のハロゲン原子の正に帯電したσ－ホールと相互作用するため、ハロゲン結合と呼ばれる。タイプＩの相互作用の場合、｜θ１－θ２｜は、０°～１５°の間にある必要があるが、タイプＩＩの相互作用の場合、｜θ１－θ２｜は、３０°より大きい必要がある。
【数1】
【0060】
２ｄ．金属－ハロゲン結合：金属－ハロゲン結合は、非共有結合の弱い結合（水素結合と類似する）を表す。結合は、ハロゲン上の誘導された負電荷と相互作用する金属上の正電荷の間に形成される。ハロゲン上の正電荷は、シグマホールとして知られる領域に高度に局在する。ハロゲンの電気陰性度により、原子の残りの部分は正味の負電荷を有する。金属－ハロゲン結合は、金属が溶媒分子、すなわち、配位錯体によって遮蔽されていない分子ネットワークにおいて最も強いと予想される。塩では、水分子は金属の内部配位圏にあり、金属－ハロゲン結合の強度を最小限に抑える。
【0061】
２ｅ．静電相互作用：粘膜付着は、粘膜上の粘液層と粘膜付着性高分子との間の相互作用の結果である。それは、粘液およびそれらの電荷を含む高分子構造に大きく依存する。腸粘膜表面を覆うグリコサミノグリカン層は、非常に負に帯電していることも知られている。
【0062】
したがって、高分子分散体のゼータ電位を測定することにより、粘膜付着中の静電相互作用への洞察を得ることができる。例えば、ビスマスとレボドパとの間で調製された配位高分子のゼータ電位
は正であると決定されました
。
ＢＳＤをウシの結腸組織に手動で適用した場合、模擬腸液で洗浄した後、材料が組織に付着した。非配位レボドパは保持されなかった。この実験は、本発明の実施形態である超分子金属配位錯体における固有の粘膜付着特性を実証する。
【数2】
【数3】
ＢＳＤをウシの結腸組織に手動で適用した場合、模擬腸液で洗浄した後、材料が組織に付着した。非配位レボドパは保持されなかった。この実験は、本発明の実施形態である超分子金属配位錯体における固有の粘膜付着特性を実証する。
【0063】
２ｆ．粒子サイズ：一般に、粒子が小さいほど、その質量に比べて粒子の表面積が大きくなり、したがって、粘膜付着が大きくなる。
【0064】
記載の結合タイプのすべてが、金属配位によってもたらされるＴ３分子のクラスター化によって強化されることは、本発明の実施形態である。これらの同じ相互作用の多くは、ＭＣ－Ｔ３分子間で生じる場合、高次構造の形成に関与する。これらの結合の強度の増加が溶解度を最小限に抑えることは、本発明のさらなる実施形態である。高分子金属Ｔ３錯体とグルコサ糖タンパク質層との間の強化された付着点と組み合わされた低い溶解度が、高分子金属Ｔ３錯体に独特かつ予想外の粘膜付着特性を付与することは、本発明のさらなる実施形態である。ＭＣ－Ｔ３分子と生物学的粘膜との間の非共有結合の相互作用は、これらの材料の粘膜付着特性に関与している。分子と粘膜内層との間の結合部位が多いほど、粘膜付着が大きくなる。したがって、本発明で例示されるものなどの高分子構造は、それらの分離単核同族体よりも強い粘膜付着特性を有する。粘膜付着およびより大きな構造の形成が、ＭＣ－Ｔ３化合物が腸に送達されるときのＴ３吸収および吸収速度に主要な影響を与えることは、本発明の実施形態である。
【0065】
ＩＩ．金属配位Ｔ３錯体からの薬物放出制御。
ＭＣＰを介した薬物放出制御への一般的なアプローチは、配位化学の既知の原理を利用して、配位マトリックスからの薬物配位子の加水分解（放出）速度を変更することである。加水分解は、以下を含む多くの要因に依存する：
１．錯体の熱力学的安定性
２．ｐＨ
３．内因性配位子
ＭＣＰを介した薬物放出制御への一般的なアプローチは、配位化学の既知の原理を利用して、配位マトリックスからの薬物配位子の加水分解（放出）速度を変更することである。加水分解は、以下を含む多くの要因に依存する：
１．錯体の熱力学的安定性
２．ｐＨ
３．内因性配位子
【0066】
１．Ｔ３配位錯体の熱力学的安定性。
Ｔ３はアミノ酸である。アミノ酸は、各分子が配位子供与原子として機能することができる少なくとも３つの高度に電気陰性の原子（カルボキシレート基の酸素原子２個とアミノ基の窒素原子１個）を有するため、配位子として十分な柔軟性を示す。これにより、異なる化学特性（電荷またはイオン半径など）を有するカチオンの配位が可能になる。金属とのいくつかの配位モードが知られている。アミノ酸は、単座、二座、三座、および架橋配位子として機能することができる。架橋配位子として、１つの架橋原子（Ｏ、Ｏと表記）または２つの異なる架橋原子（Ｏ、Ｎ、またはＯ、ＯＯと表記）を介して結合することができる。
Ｔ３はアミノ酸である。アミノ酸は、各分子が配位子供与原子として機能することができる少なくとも３つの高度に電気陰性の原子（カルボキシレート基の酸素原子２個とアミノ基の窒素原子１個）を有するため、配位子として十分な柔軟性を示す。これにより、異なる化学特性（電荷またはイオン半径など）を有するカチオンの配位が可能になる。金属とのいくつかの配位モードが知られている。アミノ酸は、単座、二座、三座、および架橋配位子として機能することができる。架橋配位子として、１つの架橋原子（Ｏ、Ｏと表記）または２つの異なる架橋原子（Ｏ、Ｎ、またはＯ、ＯＯと表記）を介して結合することができる。
【0067】
アミノ酸は一般に、（Ｏ、Ｎ）供与原子セットを利用して二座配位化合物を形成する。二座Ｔ３２－配位子と超分子配位錯体を形成するために使用される金属が、ｓ１－およびｓ２－ブロック元素；遷移金属、ＳｎおよびＢｉを含むｐ－ブロック金属；ならびにランタニドおよびアクチニドを含むことは、本発明の実施形態である。
【0068】
金属カチオンの配位多面体内の異なる結合性の範囲は、相当なものである。分離単位は多く、例えば、単核、二核、三核錯体などである。さらに、金属と周囲の配位子の配位多面体は、より高次の構造が生じる化学ビルディングブロックを形成することができる。これらの単位は、１次元鎖、２次元層、または３次元フレームワークなど、無限の配位共有結合構造に組み立てることができる分離配位錯体で構成される。
【0069】
これらの金属配位アミノ酸ビルディングブロックの高分子錯体を含む高次構造への組み立ては、主に、分離錯体間の非共有結合相互作用によって制御される。これらには、水素およびハロゲン結合、金属－ハロゲン結合、芳香族π－π相互作用、および金属－芳香族環相互作用がある。
【0070】
トリヨードサイロニンは、Ｌ－チロシンと同様のコーディフォア（ｃｏｏｒｄｉｐｈｏｒｅ）を有する。Ｌ－チロシネートについては、いくつかの錯体が報告されており、それらはすべて、２つの一価のＴｙｒ－１アニオンと組み合わせた二価のカチオンを含む。ほとんどの種は、ニッケルおよびパラジウム錯体にあるような孤立した単位を含むが、ビス－（Ｌ－チロシナト）－銅は、鎖構造を有する。
【0071】
ビルディングブロックとしての分離配位錯体に基づく１次元配位高分子構造の実例は、｛［Ｚｎ（ｔｙｒ）２（Ｈ２Ｏ）］Ｈ２Ｏ｝ｎおよび［Ｃｕ（ｔｙｒ）２］ｎに存在する。したがって、チロシンは架橋配位子として機能する。Ｚｎの例の場合、配位高分子は、カルボキシレート基のトランス配位を有する鎖形成されていない（ｕｎｓｔｒａｎｄｅｄ）鎖として作られる。Ｚｎ錯体の鎖形成されていない１Ｄ高分子構造とは対照的に、［Ｃｕ（ｔｙｒ）２］ｎは、左巻きのらせん配置を有する。Ｚｎ－Ｔｙｒの鎖形成されていない構造の形成およびＣｕ－Ｔｙｒのらせん構造の最も重要な理由は、Ｚｎ２＋およびＣｕ２＋イオンの配位圏における架橋カルボキシレート基の異なる立体形状である。トランス配位は鎖形成されていない鎖をもたらすが、シス配位はらせん構造を容易にする。
【0072】
金属イオンとのＬ－チロシネートアニオン相互作用の研究は、錯体形成、ならびに固体および溶媒中でのその錯体の安定性の理解につながる。錯体の形成は、ｐＫａ値（ＣＯＯＨの場合は２．２、ＮＨ３
＋基の場合は９．１）に関連する溶液の酸性度によって制御される。Ｌ－チロシンの最も典型的な配位モードは、カルボキシレート基のＮアミノおよびＯ原子のうちの１つを介するものであり、これは、カルボキシレート基のμ架橋モードによって達成され得る。これらの基の結合モードの多様性は、単量体、二量体、および金属－有機フレームワーク（ＭＯＦ）を生成する。興味深いことに、フェノキシ基の脱プロトン化のために、ｐＨ ９～１０のソルボサーマル条件下で合成を適用することにより、フェノラート酸素原子も金属イオンへの配位に関与している。
【0073】
本発明に記載の化合物は、金属有機材料（ＭＯＭ）および／または金属有機フレームワーク（ＭＯＦ）を構成し得る。これらのＭＯＭおよび／またはＭＯＦに固有の、チロシンなどの構造的に類似した分子とのＴ３の多くの混合配位子錯体を作製することができることは、本発明のさらなる実施形態である。混合配位子、または三元錯体は、金属イオンがその配位圏に２種類以上の配位子を有する錯体である。Ｔ３とチロシン（ｘ／ｙ）との混合物で構成される金属有機材料からのこれらの混合配位子化合物Ｔ３は、Ｔ３（ｘ＝１）と配位子（ｙ＝１～∞）との比率によってさらに遅延および制御される放出を有する。
【0074】
アミノ酸金属錯体の既知の化学的性質、および多数の合成されたＭＣＰのインビトロ溶解研究は、配位子の加水分解が一般にｐＨに関して二相性であることを示す。胃のより低いｐＨ範囲では、加水分解は急速である。摂食／絶食状態に応じてｐＨが大きく変動するため（ｐＨ＝１～５）、放出動態も変動する。しかしながら、十二指腸では、ｐＨが高く（＞５．５）、摂食／絶食状態での変動は最小限である。薬物放出はより遅く、あまり変動しない。胃（ゲルキャップ）または十二指腸（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コーティングカプセル）への送達により、薬物放出部位のｐＨを制御することができる。高ｐＨ（＞１０）では、加水分解も起こる。
【0075】
３．内因性配位子：
配位について競合する内因性配位子の存在も、加水分解速度に影響を及ぼす。消化管で競合する配位子には、ＨＣｌ（胃）、胆汁酸、および炭酸緩衝液（上部腸）が含まれる。図（１）の理論上の概略図は、これらの要因の多くを示す。
配位について競合する内因性配位子の存在も、加水分解速度に影響を及ぼす。消化管で競合する配位子には、ＨＣｌ（胃）、胆汁酸、および炭酸緩衝液（上部腸）が含まれる。図（１）の理論上の概略図は、これらの要因の多くを示す。
【0076】
二価の金属（すなわち二座）に配位することができる２つの官能基を有する薬物が、この文書に記載されるように超分子構造を形成することができることは、本発明のさらなる実施形態である。二座であり、したがって二価または多価の金属と超分子錯体を形成することができる薬物の追加のおよび非限定的な例は、アモキシシリン、セフォテタン、フロセミド、メトトレキサート、テトラサイクリン、およびバルサルタンである（図８～１３を参照されたい）。
【0077】
バルサルタンならびに酸（ｐＫａ＝４．７３）およびカルボキシル（ｐＫａ＝３．９）基を含み、化合物を中性ｐＨ範囲で可溶性にする他のテトラゾール誘導体などの薬物は、本明細書に記載の超分子金属配位錯体の候補である。化合物のこれらのｐＫａ値のため、バルサルタンは、非解離酸、モノアニオン、およびジアニオンとして生理学的ｐＨ値で溶液として存在する。ｐＨを４から６に上げると、バルサルタンの溶解度は約１０００倍に増加するが、アニオン型を好み、親油性が低下するため、バルサルタンの吸収速度は（消化）管に沿った腸のｐＨの影響を受ける。インビトロ溶解は、ｐＨ５．０以上で完全かつ迅速である。バルサルタンはｐＨに依存する溶解度を有するため、バイオ医薬品および吸収特性に関して薬物を分類する、提案されている一般的な分類システムの特殊なケースに属する。バイオ医薬品分類システムでは、バルサルタンは、透過性が低く、代謝が乏しく、溶解性が高いクラスＩＩＩの薬剤として分類されている。バルサルタンのｐＫａは、ＡＣＮ：水混合物中のアセトニトリルの割合によって異なり、６０％ＡＣＮでは、カルボキシル基のｐＫａは５．３２１であり、テトラゾールのｐＫａは６．１８９であり、５５％ＡＣＮでは、カルボキシル基のｐＫａは５．１４３であり、テトラゾール基は６．１６３のｐＫａを有する。５０％ＡＣＮの影響下では、カルボキシル基のｐＫａは４．９８２であり、テトラゾールのｐＫａは６．６１３０である。バルサルタンは、その酸性の性質のため、約２５％の生物学的利用能を有する。本質的に酸性であるため、ＧＩＴの酸性環境では溶解しにくく、本質的に酸性であるＧＩＴの上部から吸収され、バルサルタンは２５℃の水に０．１８ｇ／Ｌ溶解する。緩衝液では、ジアニオン塩はその溶解度が増加するため形成される。リン酸緩衝液（ｐＨ８．０）では、バルサルタンは２５℃で１６．８ｇ／Ｌ溶解する。
【0078】
キノロンは、本明細書に記載の超分子金属配位錯体を形成するために使用され得る別の例示的なクラスの化合物を表す。例えば、ピペラジニウム基は、ｐＫａ１で脱プロトン化され、中性アミンが残る。ジアニオンではないが、これらの化合物は、それでも中性アミンＮおよびカルボキシレートＯと遷移金属との結合によって配位高分子を形成することができる。上記の例に限定されないが、以下の薬物も二座であり、二価または多価の金属と超分子構造を形成することができ、したがって、下の表１に提供される本発明の別の実施形態でもある。
【表1】
【実施例】
【0079】
実施例１．
Ｚｎ（ＨＴ３）２の調製。ビス－Ｔ３亜鉛。Ｎａ（ＨＴ３）（２５０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに添加し、メタノール（３５ｍＬ）に溶解した。メタノール中のＺｎＣｌ２の溶液（２５．２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、注記１）を、滴下して添加した（８分にわたって２００μＬ）。すぐに沈殿物が形成された。反応物を室温で１９時間撹拌した。沈殿物を真空なしで濾過し、メタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下（室温、０．５トル）で乾燥させて、無色の固体を得た。収量１８９．１ｍｇ（推定Ｚｎ（ＨＴ３）２に基づいて０．１３９ｍｍｏｌ、１３６５．４ｇ／ｍｏｌ）；３７％。
Ｚｎ（ＨＴ３）２の調製。ビス－Ｔ３亜鉛。Ｎａ（ＨＴ３）（２５０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに添加し、メタノール（３５ｍＬ）に溶解した。メタノール中のＺｎＣｌ２の溶液（２５．２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、注記１）を、滴下して添加した（８分にわたって２００μＬ）。すぐに沈殿物が形成された。反応物を室温で１９時間撹拌した。沈殿物を真空なしで濾過し、メタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下（室温、０．５トル）で乾燥させて、無色の固体を得た。収量１８９．１ｍｇ（推定Ｚｎ（ＨＴ３）２に基づいて０．１３９ｍｍｏｌ、１３６５．４ｇ／ｍｏｌ）；３７％。
【0080】
注記１：メタノールＺｎＣｌ２溶液は、ＺｎＣｌ２のＴＨＦ溶液（０．７Ｍ、２６５μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を２ドラムバイアル中で濃縮し、メタノール（５ｍＬ）を添加することによって調製した。
【0081】
注記２：Ｈ２Ｔ３およびＮａＨＴ３はＡｌｄｒｉｃｈから入手し、さらに精製することなく使用される。Ｈ２Ｔ３アッセイ：Ｈ２Ｔ３（ＨＰＬＣ）のアッセイは９２．２％である（Ｚｎ（ＨＴ３）２－ＭｅＯＨの理論値は９３．１％である）。Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｚｎ分析：ガルブレイス、ジャスパーを使用した最良適合。Ｚｎ（ＨＴ３）２－ＭｅＯＨに対する観測値（理論）Ｃ ２６．０６（２６．６５）；Ｈ １．８３（１．８８）；Ｎ １．９６（２．００）；Ｚｎ ４．５１（４．６８）。１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６－ＤＭＳＯ）化合物は可溶性である（５ｍｇ／ｍＬ）。δ ７．８４（ｓ；２Ｈ），７．０３（ｄ；Ｊ＝４．０ Ｈｚ；１Ｈ），６．８１（ｄ；Ｊ＝８．０ Ｈｚ；１Ｈ），６．６２（ｄｄ；Ｊ＝４．０ Ｈｚ，８．０ Ｈｚ；１Ｈ），３．５１（ｂｒ ｓ；１Ｈ），３．２３（ｂｒ ｍ；１Ｈ），２．６６（ｂｒ ｍ；１Ｈ
【0082】
実施例２．
［Ｚｎ（Ｔ３）（Ｈ２Ｏ）］ｎの調製。推定上の多核錯体であるポリ－亜鉛－Ｔ３。Ｈ２Ｔ３（２００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、メタノール（２０ｍＬ）に懸濁した。１ＭのＮａＯＨ水溶液（６１５μＬ、６１５μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべてのＴ３が溶解するまで撹拌した（５分）。ＭｅＯＨ中のＺｎＣｌ２（５．００ｍＬ、３０８μｍｏｌ；注記１を参照されたい）を、撹拌しながら、Ｎａ２Ｔ３溶液に滴下して添加した（８分にわたる時間で２００μＬ）。白色の沈殿物が形成され、反応物を室温で１９時間撹拌した。沈殿物を真空なしで濾過し、メタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（室温、０．５トル）中で乾燥させた。収量２０７ｍｇ（２８３μｍｏｌ、［Ｚｎ（Ｔ３）（Ｈ２Ｏ）］ｎに基づいて９２．２％、７３２．４ｇ／ｍｏｌ）。
［Ｚｎ（Ｔ３）（Ｈ２Ｏ）］ｎの調製。推定上の多核錯体であるポリ－亜鉛－Ｔ３。Ｈ２Ｔ３（２００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、メタノール（２０ｍＬ）に懸濁した。１ＭのＮａＯＨ水溶液（６１５μＬ、６１５μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべてのＴ３が溶解するまで撹拌した（５分）。ＭｅＯＨ中のＺｎＣｌ２（５．００ｍＬ、３０８μｍｏｌ；注記１を参照されたい）を、撹拌しながら、Ｎａ２Ｔ３溶液に滴下して添加した（８分にわたる時間で２００μＬ）。白色の沈殿物が形成され、反応物を室温で１９時間撹拌した。沈殿物を真空なしで濾過し、メタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（室温、０．５トル）中で乾燥させた。収量２０７ｍｇ（２８３μｍｏｌ、［Ｚｎ（Ｔ３）（Ｈ２Ｏ）］ｎに基づいて９２．２％、７３２．４ｇ／ｍｏｌ）。
【0083】
注記１：ＺｎＣｌ２（６１．６ｍＭ）のメタノール溶液を、２ドラムバイアルに、ＴＨＦ中０．７ＭのＺｎＣｌ２４４０μＬ（３０８μｍｏｌ）を添加することにより調製し、窒素下で乾燥させ、次に、５ｍＬのメタノールに再溶解した。注記２：化合物は、ＭｅＯＨ、ＤＭＳＯ、またはＨ２Ｏに目に見えて溶解しなかった。ＭｅＯＨにおけるＮａ２Ｔ３の溶解度は、５０．０ｍｇ／ｍＬよりも大きい（７１．９ｍＭ、６９５ｇ／ｍｏｌ）。ＺｎＣｌ２のメタノール溶解度は、８．４０ｍｇ／ｍＬよりも大きい（６１．６ｍＭ、１３６．４ｇ／ｍｏｌ）。Ｈ２Ｔ３アッセイ：Ｈ２Ｔ３（ＨＰＬＣ）のアッセイは８７．３％である（Ｚｎ（Ｔ３）（Ｈ２Ｏ）の理論値は８８．６％である）。Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｚｎ分析：ガルブレイス、ジャスパーを使用した最良適合。Ｚｎ（Ｔ３）（Ｈ２Ｏ）に対する観測値（理論）：Ｃ ２４．４１（２４．６０）；Ｈ １．４５（１．６５）；Ｎ １．７９（１．９１）；Ｚｎ ８．２０（８．９３）。
【0084】
実施例３．
［Ｚｎ６（Ｔ３）（ｔｙｒ）５］ｎの調製。ポリ－（ヘキサジンク（Ｈｅｘａｚｉｎｃ）－Ｔ３－ペンタチロシン）。Ｈ２Ｔ３（２５０ｍｇ、３８４μｍｏｌ）およびＨ２ｔｙｒ（チロシン、３４８．４ｍｇ、１９２３μｍｏｌ）を、２００ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、メタノール（１００ｍＬ）に懸濁した。配位子の総量（Ｈ２Ｔ３＋Ｈ２ｔｙｒ）は２３０７μｍｏｌであり、Ｈ２Ｔ３／Ｈ２ｔｙｒの比率は１／５であった。１ＭのメタノールＫＯＨ（４６１５μＬ、４６１５μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべての固体が溶解するまで撹拌した（３０分）。ＭｅＯＨ中のＺｎＣｌ２（注記１、２０．０ｍＬ、２３０７μｍｏｌ；注記１を参照されたい）を、添加漏斗によって１５分にわたって滴下して添加した。白色の沈殿物が形成され、反応物を室温で１９時間撹拌した。沈殿物を真空なしで濾過し、メタノール（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下（室温、０．５トル）で乾燥させた。収量４７６ｍｇ（２８３μｍｏｌ、［Ｚｎ６（Ｔ３）（ｔｙｒ）５］ｎに基づいて６４．３％（１９３７．４ｇ／ｍｏｌ）。
［Ｚｎ６（Ｔ３）（ｔｙｒ）５］ｎの調製。ポリ－（ヘキサジンク（Ｈｅｘａｚｉｎｃ）－Ｔ３－ペンタチロシン）。Ｈ２Ｔ３（２５０ｍｇ、３８４μｍｏｌ）およびＨ２ｔｙｒ（チロシン、３４８．４ｍｇ、１９２３μｍｏｌ）を、２００ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、メタノール（１００ｍＬ）に懸濁した。配位子の総量（Ｈ２Ｔ３＋Ｈ２ｔｙｒ）は２３０７μｍｏｌであり、Ｈ２Ｔ３／Ｈ２ｔｙｒの比率は１／５であった。１ＭのメタノールＫＯＨ（４６１５μＬ、４６１５μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべての固体が溶解するまで撹拌した（３０分）。ＭｅＯＨ中のＺｎＣｌ２（注記１、２０．０ｍＬ、２３０７μｍｏｌ；注記１を参照されたい）を、添加漏斗によって１５分にわたって滴下して添加した。白色の沈殿物が形成され、反応物を室温で１９時間撹拌した。沈殿物を真空なしで濾過し、メタノール（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下（室温、０．５トル）で乾燥させた。収量４７６ｍｇ（２８３μｍｏｌ、［Ｚｎ６（Ｔ３）（ｔｙｒ）５］ｎに基づいて６４．３％（１９３７．４ｇ／ｍｏｌ）。
【0085】
注記：メタノールＺｎＣｌ２溶液は、ＺｎＣｌ２のＴＨＦ溶液（０．７Ｍ、３２９６μＬ、２３０７μｍｏｌ）をバイアル中で濃縮し、メタノール（２０．０ｍＬ）を添加することによって調製した。亜鉛含有量：ハック滴定法による亜鉛含有量は８．９５％である（Ｚｎ（Ｔ３）（Ｈ２Ｏ）の理論値は８．９３％である）。１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６－ＤＭＳＯ，Ｄ２Ｏ，ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ）化合物は不溶性である。
【0086】
実施例４．
［Ｃｕ（Ｔ３）（Ｈ２Ｏ）］ｎ、ポリ－銅－Ｔ３の調製。Ｈ２Ｔ３（２０１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、メタノール（２０ｍＬ）に懸濁した。１ＭのＮａＯＨ水溶液（６１５μＬ、６１５μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべてのＴ３が溶解するまで撹拌した（５分）。ＭｅＯＨ中のＣｕ（ＣｌＯ４）２－６Ｈ２Ｏ（３７１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、４ｍＬのＭｅＯＨ）を、撹拌しながら、Ｎａ２Ｔ３溶液に滴下して添加した（８分にわたる時間で２００μＬ）。白色の沈殿物が形成され、反応物を室温で１９時間撹拌した。沈殿物を真空なしで濾過し、メタノール（１０ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下（室温、０．５トル）で乾燥させた。収量１５２ｍｇ（７２％）。
［Ｃｕ（Ｔ３）（Ｈ２Ｏ）］ｎ、ポリ－銅－Ｔ３の調製。Ｈ２Ｔ３（２０１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、メタノール（２０ｍＬ）に懸濁した。１ＭのＮａＯＨ水溶液（６１５μＬ、６１５μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべてのＴ３が溶解するまで撹拌した（５分）。ＭｅＯＨ中のＣｕ（ＣｌＯ４）２－６Ｈ２Ｏ（３７１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、４ｍＬのＭｅＯＨ）を、撹拌しながら、Ｎａ２Ｔ３溶液に滴下して添加した（８分にわたる時間で２００μＬ）。白色の沈殿物が形成され、反応物を室温で１９時間撹拌した。沈殿物を真空なしで濾過し、メタノール（１０ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下（室温、０．５トル）で乾燥させた。収量１５２ｍｇ（７２％）。
【0087】
注記１：市販の塩（ＮａＨＴ３）として、または上記のようなＨ２Ｔ３およびＮａＯＨの反応によってその場で生成されるかのいずれかで、Ｔ３のＮａ塩を使用することが重要である。他のＮａ塩基は調査されていない（例えば、ＮａＯＣＨ３／ＭｅＯＨなど）。Ｋ塩基は満足のいく結果をもたらさない。Ｈ２Ｔ３アッセイ：Ｈ２Ｔ３（ＨＰＬＣ）のアッセイは９２．６％である（Ｃｕ（Ｔ３）、ＭＷ７１２．５１ｇ／ｍｏｌの理論値は９１．１％である）。１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６－ＤＭＳＯ，Ｄ２Ｏ，ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ）化合物は不溶性である。
【0088】
実施例５．
［Ｍｇ（Ｔ３）－２Ｈ２Ｏ］ｎの調製。ポリ－マグネシウムＴ３。Ｈ２Ｔ３（２００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、無水メタノール（１０ｍＬ）に懸濁した。メタノールＫＯＨ水溶液（１．０Ｍ、６１５μＬ、６１５μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべてのＴ３が溶解するまで撹拌した（５分）。Ｋ２Ｔ３をさらに１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ中のＭｇＣｌ２の溶液（２９．１７ｍｇ、３０７μｍｏｌ、１５ｍＬ）を、撹拌しながら、Ｎａ２Ｔ３溶液に滴下して添加した（５分にわたる時間で２００μＬ）。白色の沈殿物がすぐに形成され、反応物を室温で１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（室温、０．５トル）中で乾燥させた。収量は、Ｍｇ（Ｔ３）－２（Ｈ２Ｏ）に基づいて１８０．６ｍｇ（２５５μｍｏｌ、８３％）（７０９．３ｇ／ｍｏｌ）であった。化合物は、ＭｅＯＨ、ＤＭＳＯ、またはＨ２Ｏに目に見えて溶解しなかった。
［Ｍｇ（Ｔ３）－２Ｈ２Ｏ］ｎの調製。ポリ－マグネシウムＴ３。Ｈ２Ｔ３（２００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、無水メタノール（１０ｍＬ）に懸濁した。メタノールＫＯＨ水溶液（１．０Ｍ、６１５μＬ、６１５μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべてのＴ３が溶解するまで撹拌した（５分）。Ｋ２Ｔ３をさらに１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ中のＭｇＣｌ２の溶液（２９．１７ｍｇ、３０７μｍｏｌ、１５ｍＬ）を、撹拌しながら、Ｎａ２Ｔ３溶液に滴下して添加した（５分にわたる時間で２００μＬ）。白色の沈殿物がすぐに形成され、反応物を室温で１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（室温、０．５トル）中で乾燥させた。収量は、Ｍｇ（Ｔ３）－２（Ｈ２Ｏ）に基づいて１８０．６ｍｇ（２５５μｍｏｌ、８３％）（７０９．３ｇ／ｍｏｌ）であった。化合物は、ＭｅＯＨ、ＤＭＳＯ、またはＨ２Ｏに目に見えて溶解しなかった。
【0089】
ＭｅＯＨ中のＮａ２Ｔ３の溶解度は、１０．７ｍｇ／ｍＬよりも大きい（１５．４ｍＭ、６９５ｇ／ｍｏｌ）。ＳｒＣｌ２－６Ｈ２Ｏのメタノール溶解度は、＞５．４ｍｇ／ｍＬ（７６．９ ｍＭ、２６６．５ｇ／ｍｏｌ）である。マグネシウム含有量：ハック滴定法によるマグネシウム含有量は３．９％である（Ｍｇ（Ｔ３）－２（Ｈ２Ｏ）、７０９．３ｇ／ｍｏｌの理論値は３．４％である）。Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｍｇ分析：ガルブレイス、ジャスパーを使用した最良適合。Ｍｇ（Ｔ３）－２Ｈ２Ｏ－０．３５Ｈ２Ｏに対する観測値（理論）Ｃ ２４．８９（２５．１８）；Ｈ １．７９（２．０７）；Ｎ １．９１（１．９６）；Ｍｇ ３．７７（３．４０）。
１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６－ＤＭＳＯ，Ｄ２Ｏ，ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ）化合物は不溶性である。
１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６－ＤＭＳＯ，Ｄ２Ｏ，ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ）化合物は不溶性である。
【0090】
実施例６．
［Ｃａ（Ｔ３）－２Ｈ２Ｏ］ｎ。ポリ－カルシウム－Ｔ３。Ｈ２Ｔ３（２００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、無水メタノール（１０ｍＬ）に懸濁した。メタノールＫＯＨ水溶液（１．０Ｍ、６１５μＬ、６１５μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべてのＴ３が溶解するまで撹拌した（５分）。Ｋ２Ｔ３をさらに１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ中のＣａＣｌ２－２Ｈ２Ｏの溶液（３３．９ｍｇ、３０７μｍｏｌ、５ｍＬ）を、撹拌しながら、Ｋ２Ｔ３溶液に滴下して添加した（５分間にわたる時間で２００μＬ）。白色の沈殿物がすぐに形成され、反応物を室温で１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（室温、０．５トル）中で乾燥させた。収量は、Ｃａ（Ｔ３）－２（Ｈ２Ｏ）に基づいて１４０．７ｍｇ（１８５μｍｏｌ、６０％）（７６１．１ｇ／ｍｏｌ）であった。
［Ｃａ（Ｔ３）－２Ｈ２Ｏ］ｎ。ポリ－カルシウム－Ｔ３。Ｈ２Ｔ３（２００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、無水メタノール（１０ｍＬ）に懸濁した。メタノールＫＯＨ水溶液（１．０Ｍ、６１５μＬ、６１５μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべてのＴ３が溶解するまで撹拌した（５分）。Ｋ２Ｔ３をさらに１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ中のＣａＣｌ２－２Ｈ２Ｏの溶液（３３．９ｍｇ、３０７μｍｏｌ、５ｍＬ）を、撹拌しながら、Ｋ２Ｔ３溶液に滴下して添加した（５分間にわたる時間で２００μＬ）。白色の沈殿物がすぐに形成され、反応物を室温で１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（室温、０．５トル）中で乾燥させた。収量は、Ｃａ（Ｔ３）－２（Ｈ２Ｏ）に基づいて１４０．７ｍｇ（１８５μｍｏｌ、６０％）（７６１．１ｇ／ｍｏｌ）であった。
【0091】
化合物は、ＭｅＯＨ、ＤＭＳＯ、またはＨ２Ｏに目に見えて溶解しなかった。ＭｅＯＨにおけるＫ２Ｔ３の溶解度は、５０ｍｇ／ｍＬよりも大きい（６８．９ ｍＭ、７２７ｇ／ｍｏｌ）。ＣａＣｌ２－２Ｈ２Ｏのメタノール溶解度は、＞６．８ｍｇ／ｍＬ（６１．４ｍＭ、１４７．０ｇ／ｍｏｌ）である。
カルシウム含有量：ハック滴定法によるカルシウム含有量は５．３％である（Ｃａ（Ｔ３）－４（Ｈ２Ｏ）、７６１．１ｇ／ｍｏｌの理論値は５．３％である）。
Ｈ２Ｔ３アッセイ：Ｈ２Ｔ３（ＨＰＬＣ）のアッセイは８４．０％である（Ｃａ（Ｔ３）－４（Ｈ２Ｏ）、７６１．１ｇ／ｍｏｌの理論値は８５．３％である）。１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６－ＤＭＳＯ，Ｄ２Ｏ，ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ）化合物は不溶性である。
カルシウム含有量：ハック滴定法によるカルシウム含有量は５．３％である（Ｃａ（Ｔ３）－４（Ｈ２Ｏ）、７６１．１ｇ／ｍｏｌの理論値は５．３％である）。
Ｈ２Ｔ３アッセイ：Ｈ２Ｔ３（ＨＰＬＣ）のアッセイは８４．０％である（Ｃａ（Ｔ３）－４（Ｈ２Ｏ）、７６１．１ｇ／ｍｏｌの理論値は８５．３％である）。１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６－ＤＭＳＯ，Ｄ２Ｏ，ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ）化合物は不溶性である。
【0092】
実施例７．
［Ｓｒ（Ｔ３）－４Ｈ２Ｏ］ｎ。ポリ－ストロンチウム－Ｔ３。Ｈ２Ｔ３（２００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、無水メタノール（１０ｍＬ）に懸濁した。メタノールＫＯＨ水溶液（１．０Ｍ、６１５μＬ、６１５μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべてのＴ３が溶解するまで撹拌した（５分）。Ｋ２Ｔ３をさらに１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ中のＳｒＣｌ２－６Ｈ２Ｏの溶液（８１．７ｍｇ、３０７μｍｏｌ、５ｍＬ）を、撹拌しながら、Ｋ２Ｔ３溶液に滴下して添加した（５分間にわたる時間で２００μＬ）。白色の沈殿物がすぐに形成され、反応物を室温で１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（室温、０．５トル）中で乾燥させた。収量は、Ｓｒ（Ｔ３）－４（Ｈ２Ｏ）に基づいて２１７ｍｇ（２６８μｍｏｌ、８７％）（８０８．６ｇ／ｍｏｌ）であった。
［Ｓｒ（Ｔ３）－４Ｈ２Ｏ］ｎ。ポリ－ストロンチウム－Ｔ３。Ｈ２Ｔ３（２００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、無水メタノール（１０ｍＬ）に懸濁した。メタノールＫＯＨ水溶液（１．０Ｍ、６１５μＬ、６１５μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべてのＴ３が溶解するまで撹拌した（５分）。Ｋ２Ｔ３をさらに１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ中のＳｒＣｌ２－６Ｈ２Ｏの溶液（８１．７ｍｇ、３０７μｍｏｌ、５ｍＬ）を、撹拌しながら、Ｋ２Ｔ３溶液に滴下して添加した（５分間にわたる時間で２００μＬ）。白色の沈殿物がすぐに形成され、反応物を室温で１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（室温、０．５トル）中で乾燥させた。収量は、Ｓｒ（Ｔ３）－４（Ｈ２Ｏ）に基づいて２１７ｍｇ（２６８μｍｏｌ、８７％）（８０８．６ｇ／ｍｏｌ）であった。
【0093】
化合物は、ＭｅＯＨ、ＤＭＳＯ、またはＨ２Ｏに目に見えて溶解しなかった。ＭｅＯＨにおけるＫ２Ｔ３の溶解度は、５０ｍｇ／ｍＬよりも大きい（６８．９ ｍＭ、７２７ｇ／ｍｏｌ）。ＳｒＣｌ２－６Ｈ２Ｏのメタノール溶解度は、＞１６．３ ｍｇ／ｍＬ（６１．２ｍＭ、２６６．５ｇ／ｍｏｌ）である。
【0094】
ストロンチウム含有量：ハック滴定法によるストロンチウム含有量は１０．８％である（Ｓｒ（Ｔ３）－４（Ｈ２Ｏ）、８０８．６ｇ／ｍｏｌの理論値は１０．８％である）。Ｈ２Ｔ３アッセイ：Ｈ２Ｔ３（ＨＰＬＣ）のアッセイは７９．６％である（Ｓｒ（Ｔ３）－４（Ｈ２Ｏ）、８０８．６ｇ／ｍｏｌの理論値は８０．３％である）。Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓｒ分析：ガルブレイス、ジャスパーを使用した最良適合。Ｆｏｒ Ｓｒ（Ｔ３）－１．３Ｈ２Ｏに対する観測値（理論）Ｃ ２３．８０（２３．７１）；Ｈ １．６６（１．６７）；Ｎ １．７４（１．８４）；Ｓｒ １０．１９（１１．５３）。Ｓｒ（Ｔ３）－４Ｈ２Ｏの場合：Ｓｒ １０．１９（１０．８４）。１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６－ＤＭＳＯ，Ｄ２Ｏ，ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ）化合物は不溶性である。
【0095】
実施例８．
Ｎａ２（Ｔ３）の調製。二ナトリウム－Ｔ３。Ｈ２Ｔ３（２００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、メタノール（２０ｍＬ）に懸濁した。１ＭのＮａＯＨ水溶液（６１５μＬ、６１５μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべてのＴ３が溶解するまで撹拌した（５分）。撹拌をさらに３０分間続け、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得た。これを真空オーブン（室温、０．５トル）中で乾燥させた。
Ｎａ２（Ｔ３）の調製。二ナトリウム－Ｔ３。Ｈ２Ｔ３（２００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、メタノール（２０ｍＬ）に懸濁した。１ＭのＮａＯＨ水溶液（６１５μＬ、６１５μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべてのＴ３が溶解するまで撹拌した（５分）。撹拌をさらに３０分間続け、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得た。これを真空オーブン（室温、０．５トル）中で乾燥させた。
【0096】
実施例９．
Ｋ２（Ｔ３）の調製。二カリウムＴ３。Ｈ２Ｔ３（２５０ｍｇ、３８４μｍｏｌ）１ＭのメタノールＫＯＨ（７６８μＬ、７６８μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべての固体が溶解するまで撹拌した（３０分）。撹拌をさらに３０分間続け、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得た。これを真空オーブン（室温、０．５トル）中で乾燥させた。
Ｋ２（Ｔ３）の調製。二カリウムＴ３。Ｈ２Ｔ３（２５０ｍｇ、３８４μｍｏｌ）１ＭのメタノールＫＯＨ（７６８μＬ、７６８μｍｏｌ）をピペットで滴下して添加し、すべての固体が溶解するまで撹拌した（３０分）。撹拌をさらに３０分間続け、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得た。これを真空オーブン（室温、０．５トル）中で乾燥させた。
【0097】
実施例１０．
インビボ研究。血漿濃度対時間曲線（血漿プロファイル）は、経口投与後の雄のスプラーグドーリーラットにおいて重水素標識リオサイロニン化合物を使用して得た。標識されたリオサイロニンは、投与した薬物を内因性ホルモンと区別するために使用された。重水素化材料（Ｈ２Ｔ３－ｄ３）を使用して、実施例１および２：Ｚｎ（ＨＴ３－ｄ３）２および［Ｚｎ（Ｔ３－ｄ３）ｎ］にあるような金属配位Ｔ３－ｄ３試料を調製した。Ｎａ（ＨＴ３－ｄ３）は、金属配位リオサイロニン試験化合物との比較を可能にするために、模擬Ｃｙｔｏｍｅｌとして調製された。
インビボ研究。血漿濃度対時間曲線（血漿プロファイル）は、経口投与後の雄のスプラーグドーリーラットにおいて重水素標識リオサイロニン化合物を使用して得た。標識されたリオサイロニンは、投与した薬物を内因性ホルモンと区別するために使用された。重水素化材料（Ｈ２Ｔ３－ｄ３）を使用して、実施例１および２：Ｚｎ（ＨＴ３－ｄ３）２および［Ｚｎ（Ｔ３－ｄ３）ｎ］にあるような金属配位Ｔ３－ｄ３試料を調製した。Ｎａ（ＨＴ３－ｄ３）は、金属配位リオサイロニン試験化合物との比較を可能にするために、模擬Ｃｙｔｏｍｅｌとして調製された。
【0098】
試験品を、雄のスプラーグドーリーラットに経口投与（ＰＯ）した。頸静脈カテーテル（ＪＶＣ）から血液試料を採取し、分析のために血漿試料を生成した。研究治療に対して有害反応を示した動物はいなかった。雄のスプラーグドーリーラットは、Ｈｉｌｌｔｏｐ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌｓ，Ｓｃｏｔｔｄａｌｅ，ＰＡ １５６８３から入手し、外科用カテーテルはＡＳＬＰによって埋め込まれた。重水素化Ｔ３（Ｈ２Ｔ３－ｄ３）は、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏの手順を変更して調製した。（Ｍａｋｏｔｏ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，２０１３）
【0099】
投与カプセル（Ｔｏｒｐａｃ、サイズ９ラットカプセル）は、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｃｓによって調製された。Ｃｙｔｏｍｅｌ（登録商標）をシミュレートするために、Ｎａ（ＨＴ３－ｄ３）はコーティングされなかったが、錯体は、胃内の金属配位錯体の早期酸加水分解を回避し、十二指腸でそれらの内容物を放出するために、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５でコーティングされた。
【0100】
ラットの体重は３４５～３５４ｇの範囲であった。研究開始前に、動物に水および市販のげっ歯類の食餌を自由に与えた。餌を戻す投与４時間後まで、研究の最低１２時間前および研究中は動物に餌を与えなかった。水は自由に与えた。適切な日の時間０に動物にＰＯ投与した。最終血液試料を採取した後、動物を二酸化炭素（ＣＯ２）で安楽死させた。
【0101】
血液試料（約４００μＬ）をＪＶＣにより収集し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを含む冷却血液収集チューブに入れ、遠心分離まで氷上に保持した。血液試料を、２～８℃の温度で、３，０００ｇで５分間遠心分離した。遠心分離後に血漿試料を収集した。血漿試料はドライアイス上ですぐに凍結され、分析のためにスポンサーに送られるまで－６０℃～－８０℃で保存された。血漿試料はドライアイス上で凍結されたままＳｙｎｔｈｏｎｉｃｓに送られ、そこで分析され、有効なＬＣ－ＭＳ－ＭＳ方法を使用してｄ－Ｔ３濃度が決定された。研究設計を表２に示し、得られた薬物動態パラメータを表３に示す。
【表2】
【表3】
【0102】
図７のデータは、模擬Ｃｙｔｏｍｅｌに関して金属配位リオサイロニンの明らかな利点を示す。［Ｚｎ（ｄ－Ｔ３）］ｎは、最大濃度までの遅延時間を示した（ｔｍａｘ＝６時間対４時間）。［Ｚｎ（Ｔ３）］ｎは、１０時間でクロスオーバーが生じる鈍化したＣｍａｘを示した。これらのデータは、亜鉛配位リオサイロニン化合物の薬物動態特性の有用な変更を示す。
【0103】
実施例１１．
実施例１０に記載されたものと同様の一連の実験において、血漿濃度対時間曲線（血漿プロファイル）が、経口投与後の雄のスプラーグドーリーラットにおけるＮａ（ＨＴ３）、Ｚｎ（ＨＴ３）２、および［Ｚｎ（Ｔ３）］ｎについて生成された。放出制御性能の評価に関連する薬物動態パラメータ、Ｃｍａｘ、ＦＷＨＭ、およびＡＵＣが測定され、表４に示される。
実施例１０に記載されたものと同様の一連の実験において、血漿濃度対時間曲線（血漿プロファイル）が、経口投与後の雄のスプラーグドーリーラットにおけるＮａ（ＨＴ３）、Ｚｎ（ＨＴ３）２、および［Ｚｎ（Ｔ３）］ｎについて生成された。放出制御性能の評価に関連する薬物動態パラメータ、Ｃｍａｘ、ＦＷＨＭ、およびＡＵＣが測定され、表４に示される。
【0104】
十二指腸の標的化（Ｄ）は、ｐＨ約５．５で十二指腸に溶解するように設計されたＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５（Ａｃｒｙｌ－Ｅｚｅ、水溶媒）でキャップを手でコーティングすることによって達成される。胃の標的化（Ｓ）は、コーティングされていないゲルキャップを使用することによる。
【0105】
幅が時間軸に沿って測定され、半値が１／２ Ｃｍａｘである半値全幅（ＦＷＨＭ）は、薬物吸収の持続放出の程度を評価するために使用されるパラメータである。試験した両方の亜鉛配位リオサイロニン化合物は、模擬Ｃｙｔｏｍｅｌよりも長い吸収相を示す。Ｚｎ（ＨＴ３）２は、同等のＡＵＣで模擬Ｃｙｔｏｍｅｌに対して鈍化したＣｍａｘを示す。
【表4】
【0106】
本明細書において本発明は、その記載の実施形態に関連して説明されてきたが、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、具体的に説明されていない追加、修正、置換、および削除を行うことができることを当業者には理解されよう。したがって、前述の詳細な説明は、限定ではなく例示と見なされることを意図しており、本発明の趣旨および範囲を定義することを意図するのは、すべての等価物を含む、以下の特許請求の範囲であることを理解されたい。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
