特許 7536995 不可逆電気穿孔によるシングル・ショット心臓アブレーションのための電界印加

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-09

(45)【発行日】2024-08-20

(54)【発明の名称】不可逆電気穿孔によるシングル・ショット心臓アブレーションのための電界印加

(51)【国際特許分類】

   A61B 18/14 20060101AFI20240813BHJP

【ＦＩ】

A61B18/14

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2023504524

(86)(22)【出願日】2021-07-21

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-15

(86)【国際出願番号】 US2021042586

(87)【国際公開番号】W WO2022020478

(87)【国際公開日】2022-01-27

【審査請求日】2023-02-24

(31)【優先権主張番号】63/056,017

(32)【優先日】2020-07-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】506192652

【氏名又は名称】ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＳＣＩＭＥＤ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(72)【発明者】

【氏名】クープ、ブレンダン イー．

(72)【発明者】

【氏名】デ コック、アンドリュー エル．

(72)【発明者】

【氏名】シュロス、アラン シー．

【審査官】豊田 直希

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／１４３９６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／１３３６０８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｂ １７／００－１８／００

Ａ６１Ｆ ２／０１

Ａ６１Ｎ ７／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

標的組織を治療するための電気穿孔アブレーション・システムであって、
アブレーション・カテーテルを備え、前記アブレーション・カテーテルは、
前記アブレーション・カテーテルの長手方向軸を画定するシャフトと、
前記シャフトの遠位端にある電気穿孔電極構成であって、電気パルス・シーケンスが送達されたとき電界を生成するようにそれぞれが構成された複数のアノード－カソード対を画定するように配置された複数の電極を含む、電気穿孔電極構成と、
を含み、前記複数のアノード－カソード対は、
第１の電気パルス・シーケンスが送達されたとき概して前記長手方向軸と位置合わせされた第１の向きを有する第１の電界を生成するように配置された第１のアノード－カソード対と、
第２の電気パルス・シーケンスが送達されたとき前記長手方向軸に対して第２の向きを有する第２の電界を生成するように配置された第２のアノード－カソード対と、を含み、
前記電気穿孔アブレーション・システムはさらに、
前記電気穿孔電極構成に動作可能に結合され、第１のアノード－カソード対への前記第１の電気パルス・シーケンス、および前記第２のアノード－カソード対への前記第２の電気パルス・シーケンスを選択的に生成および送達するように構成された電気穿孔ジェネレータを備え、
前記第１および第２の電気パルス・シーケンスのそれぞれは、複数の直流（ＤＣ）パルスを備え、前記ＤＣパルスは、単相性パルス、二相性パルス、または三相性パルスであり、
前記電気穿孔ジェネレータは、パルス間遅延によって分離された各電気パルス・シーケンスの前記ＤＣパルスを生成するように構成され、前記第２の電気パルス・シーケンスの前記ＤＣパルスのうちの少なくともいくつかは、前記第１の電気パルス・シーケンスのそれぞれのパルス間遅延中に送達される、電気穿孔アブレーション・システム。

【請求項2】

前記第２の向きは、前記長手方向軸周りの周方向である、請求項１に記載の電気穿孔アブレーション・システム。

【請求項3】

前記第２の向きは、前記長手方向軸に対して横断方向である、請求項１に記載の電気穿孔アブレーション・システム。

【請求項4】

前記電気穿孔ジェネレータは、間に休止期間を有する複数の電気パルス・シーケンス・セットを生成するように構成され、各電気パルス・シーケンス・セットは、前記第１の電気パルス・シーケンスおよび前記第２の電気パルス・シーケンスを備える、請求項１に記載の電気穿孔アブレーション・システム。

【請求項5】

ＤＣパルスは、二相性パルスであり、前記電気穿孔ジェネレータは、前記第１のアノード－カソード対への前記第１の電気パルス・シーケンスと前記第２のアノード－カソード対への前記第２の電気パルス・シーケンスとの間で交互に送達するように構成される、請求項１に記載の電気穿孔アブレーション・システム。

【請求項6】

前記ＤＣパルスのそれぞれは、第１の相電圧および第１の位相長を有する第１の位相と、第２の相電圧および第２の位相長を有する第２の位相と、第３の相電圧および第３の位相長を有する第３の位相とによって画定される三相性パルスであり、前記第１および第３の位相は同じ極性を有し、前記第２の位相は、それらとは反対の極性を有する、請求項１に記載の電気穿孔アブレーション・システム。

【請求項7】

前記第１の相電圧、前記第１の位相長、前記第２の相電圧、前記第２の位相長、前記第３の相電圧、および前記第３の位相長は、各ＤＣパルスが電荷およびエネルギーの平衡したものとなるように選択される、請求項６に記載の電気穿孔アブレーション・システム。

【請求項8】

前記第１、第２、および第３の相電圧は互いに等しく、前記第１および第３の位相長は、互いに等しく、前記第２の位相長の２分の１の持続時間を有する、請求項７に記載の電気穿孔アブレーション・システム。

【請求項9】

前記第１および第３の相電圧および位相長は、互いに等しく、前記第２の相電圧および前記第２の位相長とはそれぞれ異なる、請求項７に記載の電気穿孔アブレーション・システム。

【請求項10】

前記第１、第２、および第３の位相長、ならびに前記第１、第２、および第３の相電圧は、前記標的組織の電気分解を促進するように各ＤＣパルスが電荷不平衡のものとなるように選択される、請求項６に記載の電気穿孔アブレーション・システム。

【請求項11】

前記第１の電気パルス・シーケンスの各ＤＣパルスは、不可逆電気穿孔によって前記標的組織をアブレーションするために選択された第１の電圧および第１のパルス長を有し、前記第２の電気パルス・シーケンスの各ＤＣパルスは、前記第２のアノード－カソード対に近接する前記標的組織において電解副産物を生み出すために選択された第２の電圧および第２のパルス長を有する、請求項１に記載の電気穿孔アブレーション・システム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、患者における組織をアブレーションするための医療装置、システム、および方法に関する。より詳細には、本開示は、電気穿孔による組織のアブレーションのための医療装置、システム、および方法に関する。

【背景技術】

【0002】

患者における多数の異なる病状を治療するために、アブレーション術が使用される。アブレーションは、心臓不整脈、良性腫瘍、癌性腫瘍を治療するために、また手術中、出血を制御するために使用され得る。通常、アブレーションは、高周波（ＲＦ）アブレーションを含む熱的アブレーション技法および冷凍アブレーションを通じて行われる。ＲＦアブレーションでは、プローブが患者に挿入され、高周波がプローブを通じて周囲の組織に伝達される。高周波は熱を生成し、熱は、周囲の組織を破壊し、血管を焼灼する。冷凍アブレーションでは、中空針または凍結プローブが患者に挿入され、冷えた伝熱流体がプローブを通して循環され、周囲の組織を凍結および死滅させる。ＲＦアブレーション技法および冷凍アブレーション技法は、食道内の組織、横隔神経細胞、および冠動脈内の組織など他の健康な組織を損傷または死滅させ得る細胞壊死を通じて組織を無差別に死滅させる。

【0003】

別のアブレーション技法は、電気穿孔を使用する。電気穿孔またはエレクトロパーミアビリゼーション（ｅｌｅｃｔｒｏ－ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）では、細胞膜の透過性を増大するために、電界が細胞に印加される。電気穿孔は、電界の強度に応じて可逆的または不可逆的なものとなり得る。電気穿孔が可逆である場合、細胞膜の増大された透過性は、細胞の治癒および回復の前に化学薬品、薬物、および／またはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を細胞内に導入するために使用され得る。電気穿孔が不可逆である場合、影響を受けた細胞は、アポトーシスを通じて死滅させられる。

【0004】

不可逆電気穿孔は、非熱的アブレーション技法として使用され得る。不可逆電気穿孔では、アポトーシスを通じて細胞を死滅させるための十分強い電界を生成するために、短い高電圧パルス列が使用される。心臓組織のアブレーションでは、不可逆電気穿孔は、ＲＦアブレーションなどの熱的アブレーション技法および冷凍アブレーションの無差別の死滅に対して安全で効果的な代替となり得る。不可逆電気穿孔は、或る電界強度、および標的となる組織を死滅させるが非標的の心筋層組織、赤血球、血管平滑筋組織、内皮組織、および神経細胞など他の細胞または組織を永続的に損傷させない持続時間を使用することによって、心筋層組織など標的となる組織を死滅させるために使用され得る。しかし、電気穿孔の有効性は、標的となる組織を臨界電界強度にさらすことに依存し、これは電極幾何形状に依存する。このことは、不可逆電気穿孔の有効性が、生成される電界に対する細胞の幾何形状および／または向きに依存するのでまさにその通りである。また、電極幾何形状はしばしば、電極によって生成される電界が限られた（たとえば、単一の）向きを有するようにされる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

例１は、アブレーション・カテーテルと電気穿孔ジェネレータとを備える、標的組織を治療するための電気穿孔アブレーション・システムである。アブレーション・カテーテルは、アブレーション・カテーテルの長手方向軸を画定するシャフトと、シャフトの遠位端にある電気穿孔電極構成であって、電気パルス・シーケンスが送達されたとき電界を生成するようにそれぞれが構成された複数のアノード－カソード対を画定するように配置された複数の電極を含む、電気穿孔電極構成と、を含む。複数のアノード－カソード対は、第１の電気パルス・シーケンスが送達されたとき長手方向軸に対して第１の向きを有する第１の電界を生成するように配置された第１のアノード－カソード対と、第２の電気パルス・シーケンスが送達されたとき長手方向軸に対して第２の向きを有する第２の電界を生成するように配置された第２のアノード－カソード対と、を含む。電気穿孔ジェネレータは、電気穿孔電極構成に動作可能に結合され、第１のアノード－カソード対への第１の電気パルス・シーケンス、および第２のアノード－カソード対への第２の電気パルス・シーケンスを選択的に生成および送達するように構成される。

【0006】

例２は、第１の向きは、概して長手方向軸と位置合わせされ、第２の向きは、長手方向軸周りの周方向である、例１に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。
例３は、第１の向きは、概して長手方向軸と位置合わせされ、第２の向きは、長手方向軸に対して横断方向である、例１に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0007】

例４は、第１の向きは、長手方向軸に対して横断方向であり、第２の向きは、概して長手方向軸周りの周方向である、例１に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。
例５は、第１および第２のパルス・シーケンスのそれぞれは、複数の直流（ＤＣ）パルスを備える、例１乃至４のいずれかに記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0008】

例６は、ＤＣパルスは、単相性パルス、二相性パルス、または三相性パルスである、例５に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。
例７は、電気穿孔ジェネレータは、パルス間遅延によって分離された各電気パルス・シーケンスのＤＣパルスを生成するように構成され、第２の電気パルス・シーケンスのＤＣパルスのうちの少なくともいくつかは、第１の電気パルス・シーケンスのそれぞれのパルス間遅延中に送達される、例６に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0009】

例８は、電気穿孔ジェネレータは、間に休止期間を有する複数の電気パルス・シーケンス・セットを生成するように構成され、各電気パルス・シーケンス・セットは、第１の電気パルス・シーケンスおよび第２の電気パルス・シーケンスを備える、例６に記載の電気穿孔システムである。

【0010】

例９は、ＤＣパルスは、二相性パルスであり、電気穿孔アブレーション・ジェネレータは、第１のアノード－カソード対への第１の電気パルス・シーケンスと第２のアノード－カソード対への第２の電気パルス・シーケンスとの間で交互に送達するように構成される、例６に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0011】

例１０は、ＤＣパルスのそれぞれは、第１の相電圧および第１の位相長を有する第１の位相と、第２の相電圧および第２の位相長を有する第２の位相と、第３の相電圧および第３の位相長を有する第３の位相とによって画定される三相性パルスであり、第１および第３の位相は同じ極性を有し、第２の位相は、それらとは反対の極性を有する、例６に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0012】

例１１は、第１の相電圧、第１の位相長、第２の相電圧、第２の位相長、第３の相電圧、および第３の位相長は、各ＤＣパルスが電荷およびエネルギーの平衡したものとなるように選択される、例１０に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0013】

例１２は、第１、第２、および第３の相電圧は互いに等しく、第１および第３の位相長は、互いに等しく、第２の位相長の２分の１の持続時間を有する、例１１に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0014】

例１３は、第１および第３の相電圧および位相長は、互いに等しく、第２の相電圧および第２の位相長とはそれぞれ異なる、例１１に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0015】

例１４は、第１、第２、および第３の位相長、ならびに第１、第２、および第３の相電圧は、標的組織の電気分解を促すように各ＤＣパルスが電荷不平衡のものとなるように選択される、例１０に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0016】

例１５は、第１の電気パルス・シーケンスの各ＤＣパルスは、不可逆電気穿孔によって標的組織をアブレーションするために選択された第１の電圧および第１のパルス長を有し、第２のパルス・シーケンスの各ＤＣパルスは、第２のアノード－カソード対に近接する標的組織において電解副産物を生み出すために選択された第２の電圧および第２のパルス長を有する、例５に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0017】

例１６は、アブレーション・カテーテルと電気穿孔ジェネレータとを備える、標的組織を治療するための電気穿孔アブレーション・システムである。アブレーション・カテーテルは、ハンドルと、遠位端を有しアブレーション・カテーテルの長手方向軸を画定するシャフトと、シャフトの遠位端にある電気穿孔電極構成であって、電気パルス・シーケンスが電極の選択された対に送達されたとき複数の電界を生成するように空間的に配置された複数の電極を含む電気穿孔電極構成と、を含み、複数の電界は、長手方向軸に対して第１の向きを有する第１の電界と、長手方向軸に対して第２の向きを有する第２の電界と、を含む。電気穿孔ジェネレータは、電気穿孔電極構成に動作可能に結合され、電極の各選択された対への電気パルス・シーケンスを選択的に生成および送達するように構成される。

【0018】

例１７は、第１の向きは、概して長手方向軸と位置合わせされ、第２の向きは、長手方向軸周りの周方向である、例１６に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。
例１８は、第１の向きは、概して長手方向軸と位置合わせされ、第２の向きは、長手方向軸に対して横断方向である、例１６に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0019】

例１９は、第１の向きは、長手方向軸に対して横断方向であり、第２の向きは、概して長手方向軸周りの周方向である、例１６に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0020】

例２０は、複数の電気パルス・シーケンスのそれぞれは、複数の直流（ＤＣ）パルスを備える、例１６に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。
例２１は、ＤＣパルスは、単相性パルス、二相性パルス、または三相性パルスである、例２０に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0021】

例２２は、電気穿孔ジェネレータは、パルス間遅延によって分離された各パルス・シーケンスのＤＣパルスを生成するように構成され、第１の電気パルス・シーケンスのＤＣパルスのうちの少なくともいくつかは、第２の電気パルス・シーケンスのそれぞれのパルス間遅延中に送達される、例２０に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0022】

例２３は、電気穿孔ジェネレータは、間に休止期間を有する複数の電気パルス・シーケンス・セットを生成するように構成され、各電気パルス・シーケンス・セットは、複数の電気パルス・シーケンスを備える、例１６に記載の電気穿孔システムである。

【0023】

例２４は、電気穿孔ジェネレータは、パルス間遅延によって分離された各電気パルス・シーケンスのＤＣパルスを生成するように構成され、第２の電気パルス・シーケンスのＤＣパルスのうちの少なくともいくつかは、第１の電気パルス・シーケンスのそれぞれのパルス間遅延中に送達される、例２０に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0024】

例２５は、ＤＣパルスは、二相性パルスであり、電気穿孔アブレーション・ジェネレータは、第１のアノード－カソード対への第１の電気パルス・シーケンスと第２のアノード－カソード対への第２の電気パルス・シーケンスとの間で交互に送達するように構成される、例２０に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0025】

例２６は、標的組織を治療するための電気穿孔アブレーション・システムであって、ハンドルと、遠位端を有しアブレーション・カテーテルの長手方向軸を画定するシャフトと、シャフトの遠位端にある電気穿孔電極構成であって、電気パルス・シーケンスが送達されたとき電界を生成するようにそれぞれが構成された複数の電極対を画定するように配置された複数の電極を含む、電気穿孔電極構成と、を含むアブレーション・カテーテルを備え、複数の電極対は、第１の電気パルス・シーケンスが送達されたとき長手方向軸に対して第１の向きを有する第１の電界を生成するように配置された第１の電極対と、第２の電気パルス・シーケンスが送達されたとき長手方向軸に対して第２の向きを有する第２の電界を生成するように配置された第２の電極対と、を含む、電気穿孔アブレーション・システムである。電気穿孔ジェネレータは、電気穿孔電極構成に動作可能に結合され、第１の電極対への第１の電気パルス・シーケンス、および第２の電極対への第２の電気パルス・シーケンスを選択的に生成および送達するように構成される。

【0026】

例２７は、第１の向きは、概して長手方向軸と位置合わせされ、第２の向きは、長手方向軸周りの周方向である、例２６に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。
例２８は、第１の向きは、概して長手方向軸と位置合わせされ、第２の向きは、長手方向軸に対して横断方向である、例２６に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0027】

例２９は、第１の向きは、長手方向軸に対して横断方向であり、第２の向きは、概して長手方向軸周りの周方向である、例２６に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0028】

例３０は、第１および第２の電気パルス・シーケンスはそれぞれ、複数の二相性ＤＣパルスを備え、電気穿孔アブレーション・ジェネレータは、第１の電極対への第１の電気パルス・シーケンスと第２の電極対への第２の電気パルス・シーケンスとの間で交互に送達するように構成される、例２６に記載の電気穿孔アブレーション・システムである。

【0029】

例３１は、電気穿孔アブレーション・システム内の電極への信号を生成および送達する方法であって、長手方向軸に対して第１の向きを有する第１の電界を生成するように、長手方向軸を有する電気穿孔カテーテルの第１の電極対に第１の電気パルス・シーケンスを送達する工程と、長手方向軸に対して第２の向きを有する第２の電界を生成するように電気穿孔カテーテルの第２の電極対に第２の電気パルス・シーケンスを送達する工程と、を備える方法である。

【0030】

例３２は、第１の電極対に第１の電気パルス・シーケンスを送達する工程、および第２の電極対に第２の電気パルス・シーケンスを送達する工程は、或る期間にわたって変化するパターンを備える動的に旋回する電界を生成するために、その期間にわたって交互に、第１の電極対に第１の電気パルス・シーケンスを送達すること、および第２の電極対に第２の電気パルス・シーケンスを送達することを含む、例３１に記載の方法である。

【0031】

例３３は、第１の向きは、概して長手方向軸と位置合わせされ、第２の向きは、長手方向軸周りの周方向である、例３２に記載の方法である。
例３４は、第１の向きは、概して長手方向軸と位置合わせされ、第２の向きは、長手方向軸に対して横断方向である、例３２に記載の方法である。

【0032】

例３５は、第１の向きは、長手方向軸に対して横断方向であり、第２の向きは、概して長手方向軸周りの周方向である、例３２に記載の方法である。
複数の実施形態が開示されているが、本発明の例示的な実施形態を示し説明する以下の詳細な説明から、当業者には本発明のさらに他の実施形態が明らかになろう。したがって、図面および詳細な説明は、事実上例示的なものとみなされるべきであり、限定的なものとみなされるべきでない。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1】本開示の主題の実施形態による、電気生理システムを使用して患者を治療するための、また患者の心臓を治療するための例示的な臨床設定を示す図。

【図2A】本開示の主題の実施形態による、カテーテルに含まれるシャフトの遠位端、および電極対間の相互作用を示す図。

【図2B】本開示の主題の実施形態による、電極対間の相互作用によって生成された軸方向電界を示す図。

【図2C】本開示の主題の実施形態による、カテーテル内の電極対間の相互作用によって生成された周方向電界を示す図。

【図3A】本開示の主題の実施形態による、カテーテルの電気穿孔電極構成内の電極に送達されることになる交錯した単相性パルスを有するパルス・シーケンスを有する２つのパルス・シーケンス・セットを含む２つのパルス・シーケンス・シリーズを示す図。

【図3B】本開示の主題の実施形態による、カテーテルの電気穿孔電極構成内の電極に送達されることになる交錯した二相性パルスを有するパルス・シーケンスを有する２つのパルス・シーケンス・セットを含む２つのパルス・シーケンス・シリーズを示す図。

【図3C】本開示の主題の実施形態による、電極構成内の電極に送達されることになる例示的な二相性電気パルス・シーケンスを概略的に示す図。

【図3D】本開示の主題の実施形態による、電極構成内の電極に送達されることになる例示的な二相性電気パルス・シーケンスを概略的に示す図。

【図3E】本開示の主題の実施形態による、カテーテルの電気穿孔電極構成内の電極に送達されることになる電荷およびエネルギーの平衡した対称の三相性パルスの、一方は交互せず、他方は交互する２つのパルス・シーケンスを示す図。

【図3F】本開示の主題の実施形態による、カテーテルの電気穿孔電極構成内の電極に送達されることになる電荷およびエネルギーの平衡した非対称の三相性パルスの、一方は交互せず、他方は交互する２つのパルス・シーケンスを示す図。

【図3G】本開示の主題の実施形態による、電極構成内の電極に送達されることになる例示的な電荷不平衡のパルス・シーケンスを概略的に示す図。

【図3H】本開示の主題の実施形態による、電極構成内の電極に送達されることになる例示的な電荷不平衡のパルス・シーケンスを概略的に示す図。

【図3I】本開示の主題の実施形態による、電極構成内の電極に送達されることになる例示的な電荷不平衡のパルス・シーケンスを概略的に示す図。

【図4】電気穿孔アブレーション・システム内の電極への信号を生成および送達する方法の工程を示す図。

【発明を実施するための形態】

【0034】

本発明は様々な修正および代替形態を容易に受け入れるが、特定の実施形態が例として図面に示されており、下記に詳細に記載されている。しかし、本発明を記載されている特定の実施形態に限定することは意図していない。それどころか、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に入るすべての修正、均等物、および代替を包含することが意図されている。

【0035】

以下の詳細な説明は、事実上例示的なものであり、本発明の範囲、利用可能性、または構成を限定することは決して意図されていない。それどころか、以下の説明は、本発明の例示的な実施形態を実装するためのいくつかの実際的な例示を提供する。構成、材料、および／または寸法の例は、選択された要素のために提供されている。当業者なら、記載の例の多数が様々な好適な代替を有することを理解するであろう。

【0036】

図１は、本開示の主題の実施形態による、電気生理システム５０を使用して患者２０を治療するための、また患者２０の心臓３０を治療するための例示的な臨床設定１０を示す図である。電気生理システム５０は、電気穿孔カテーテル・システム６０と、局在場発生器８０、マッピング・ナビゲーション・コントローラ９０、およびディスプレイ９２を含む電気解剖マッピング（ＥＡＭ）システム７０と、を含む。また、臨床設定１０は、イメージング機器９４（Ｃ字形アームによって表される）などの追加の機器、およびオペレータが電気生理システム５０の様々な側面を制御することができるように構成されたフット・コントローラ９６などの様々なコントローラ要素を含む。当業者には理解されるように、臨床設定１０は、図１に示されていない他の構成要素および構成要素の配置を有してもよい。

【0037】

電気穿孔カテーテル・システム６０は、電気穿孔カテーテル１０５、イントロデューサ・シース１１０、および電気穿孔ジェネレータ１３０を含む。さらに、電気穿孔カテーテル・システム６０は、電気穿孔カテーテル・システム６０の構成要素を互いに、またＥＡＭシステム７０の構成要素に、機能的に接続するように動作する様々な接続要素（たとえば、ケーブル、アンビリカルなど）を含む。接続要素のこの配置は、本開示にとってあまり重要なものではなく、当業者なら、本明細書に記載の様々な構成要素が様々な方法で相互接続され得ることを理解するであろう。

【0038】

実施形態では、電気穿孔カテーテル・システム６０は、電界エネルギーを患者の心臓３０内の標的となる組織に送達し、組織アポトーシスを生み出し、組織が電気信号を導通することができないようにするように構成される。電気穿孔ジェネレータ１３０は、電気穿孔カテーテル・システム６０の機能面を制御するように構成される。実施形態では、電気穿孔ジェネレータ１３０は、本明細書により詳細に記載されるように、電気穿孔カテーテル１０５へのパルス・シーケンスを生成および供給するための電気穿孔パルス発生器として動作可能である。

【0039】

実施形態では、電気穿孔ジェネレータ１３０は、電気穿孔カテーテル・システム６０の機能面を制御および／または実施するためにメモリからのコードを実行する１つまたは複数のコントローラ、マイクロプロセッサ、および／またはコンピュータを含む。実施形態では、メモリは、１つまたは複数のコントローラ、マイクロプロセッサ、および／もしくはコンピュータの一部、ならびに／またはワールド・ワイド・ウェブなどのネットワークを通じてアクセス可能なメモリ容量の一部であってよい。

【0040】

実施形態では、イントロデューサ・シース１１０は、そこを通して患者の心臓３０内の特定の標的部位に電気穿孔カテーテル１０５が展開され得る送達導管を提供するように動作可能である。しかし、イントロデューサ・シース１１０は、電気生理システム５０全体に文脈を与えるために本明細書に例示および記載されているが、本明細書に記載の様々な実施形態の新規な態様にとって重要でないことを理解されたい。

【0041】

ＥＡＭシステム７０は、電気穿孔カテーテル・システム６０の様々な機能構成要素の位置を追跡し、対象の心腔の高忠実度３次元解剖学的および電気解剖マップを生成するように動作可能である。実施形態では、ＥＡＭシステム７０は、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって販売されているＲＨＹＴＨＭＩＡ（商標）ＨＤｘマッピング・システムであってよい。また、実施形態では、ＥＡＭシステム７０のマッピング・ナビゲーション・コントローラ９０は、ＥＡＭシステム７０の機能面を制御および／または実施するためにメモリからのコードを実行する１つまたは複数のコントローラ、マイクロプロセッサ、および／またはコンピュータを含み、メモリは、実施形態では、１つまたは複数のコントローラ、マイクロプロセッサ、および／もしくはコンピュータの一部、ならびに／またはワールド・ワイド・ウェブなどのネットワークを通じてアクセス可能なメモリ容量の一部であってよい。

【0042】

当業者には理解されるように、図１に示されている電気生理システム５０の図は、システム５０の様々な構成要素の概観を提供することが意図されており、本開示が構成要素の何らかのセットまたは構成要素の配置に限定されることを暗示することは決して意図されていない。たとえば、当業者なら、追加のハードウェア構成要素、たとえばブレークアウト・ボックス、ワークステーションなどが電気生理システム５０に含まれ得、また含まれる可能性が高いことを容易に理解するであろう。

【0043】

ＥＡＭシステム７０は、心臓３０周りで局在容積を画定するように局在場発生器８０を介して局在場を生成し、被追跡デバイス、たとえば電気穿孔カテーテル１０５上の１つまたは複数の位置センサまたは検知要素は、局在容積内でセンサ、したがって対応するデバイスの位置を追跡するためにマッピング・ナビゲーション・コントローラ９０によって処理され得る出力を生成する。図示の実施形態では、デバイス追跡は、磁気追跡技法を使用して行われ、局在場発生器８０は、局在容積を画定する磁界を生成する磁界発生器であり、被追跡デバイス上の位置センサは、磁界センサである。

【0044】

他の実施形態では、様々なデバイスの位置を追跡するために、インピーダンス追跡方法が使用され得る。そのような実施形態では、局在場は、たとえば、体内もしくは心臓内デバイス、たとえば心臓内カテーテル、または両方によって、外部電界発生器構成、たとえば表面電極によって生成される電界である。これらの実施形態では、位置検知要素は、局在容積内で様々な位置検知電極の位置を追跡するためにマッピング・ナビゲーション・コントローラ９０によって受信および処理される出力を生成する被追跡デバイス上の電極を構成し得る。

【0045】

実施形態では、ＥＡＭシステム７０は、磁気とインピーダンス両方の追跡能力のために装備される。そのような実施形態では、インピーダンス追跡精度は、場合によって、前述のＲＨＹＴＨＭＩＡ ＨＤｘ（商標）マッピング・システムを使用して可能であるように、磁気位置センサを備えるプローブを使用して対象の心腔内で電界発生器によって誘導された電界のマップを最初に作成することによって向上させることができる。１つの例示的なプローブは、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって販売されているＩＮＴＥＬＬＡＭＡＰ ＯＲＩＯＮ（商標）マッピング・カテーテルである。

【0046】

使用される追跡方法にかかわらず、ＥＡＭシステム７０は、様々な被追跡デバイスについての位置情報を、たとえば、検知電極を備える電気穿孔カテーテル１０５または別のカテーテルもしくはプローブによって取得される心臓電気活動と共に使用し、心腔の詳細な３次元の幾何学的な解剖学的マップまたは表現、ならびに対象の心臓電気活動が幾何学的な解剖学的マップ上に重ね合わされた電気解剖マップを生成し、ディスプレイ９２を介して表示する。さらに、ＥＡＭシステム７０は、幾何学的な解剖学的マップおよび／または電気解剖マップ内で様々な被追跡デバイスのグラフィカル表現を生成し得る。

【0047】

ＥＡＭシステム７０は、例示的な臨床設定１０を包括的に示すために電気穿孔カテーテル・システム６０との組合せで示されているが、ＥＡＭシステム７０は、電気穿孔カテーテル・システム６０の動作および機能にとって重要ではない。すなわち、実施形態では、電気穿孔カテーテル・システム６０は、ＥＡＭシステム７０または任意の類似の電気解剖マッピング・システムから独立して使用することができる。

【0048】

図示の実施形態では、電気穿孔カテーテル１０５は、ハンドル１０５ａと、シャフト１０５ｂと、以下にさらに記載されている電気穿孔電極構成１５０と、を含む。ハンドル１０５ａは、電気穿孔電極構成１５０を所望の解剖学的位置で位置決めするためにユーザによって操作されるように構成される。シャフト１０５ｂは、遠位端１０５ｃを有し、電気穿孔カテーテル１０５の長手方向軸を概して画定する。図のように、電気穿孔電極構成１５０は、シャフト１０５ｂの遠位端１０５ｃに位置し、またはそこに近接する。実施形態では、電気穿孔電極構成１５０は、電気パルス・シーケンスまたはパルス列を受信し、それにより不可逆電気穿孔によって標的組織をアブレーションするための電界を選択的に生成するように、電気穿孔ジェネレータ１３０に電気的に結合される。

【0049】

上記のように、また本明細書の他のところにより詳細に記載されているように、電気穿孔カテーテル・システム６０は、不可逆電気穿孔を介して標的組織をアブレーションするための多方向電界を生成するように動作可能である。そのような手技は、シングルショット・アブレーション術、たとえば肺静脈隔離（ＰＶＩ）術、ならびにフォーカル心臓アブレーション術を含む。

【0050】

図２Ａ～図２Ｃは、実施形態による電気穿孔電極構成１５０を含む電気穿孔カテーテル１０５の特徴を示す。図２Ａにおける図示の実施形態では、電気穿孔電極構成１５０は、電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、および２０１ｆのそれぞれが、軸方向に（すなわち、長手方向軸ＬＡの方向に）、長手方向軸ＬＡ周りで周方向に、および／または長手方向軸ＬＡに対して径方向に、互いに離隔されるように３次元電極アレイで配置された複数の電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、および２０１ｆを含む。実施形態では、電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、および２０１ｆはそれぞれ、複数のアノード－カソード電極対を画定するように電気穿孔ジェネレータ１３０（図１）を介して個々に選択的にアドレス可能であり、各電極対は、電気穿孔ジェネレータ１３０から電気パルス・シーケンスを受信し、したがって、不可逆電気穿孔を介して標的組織を選択的にアブレーションすることが可能な電界を生み出すことが可能である。図２Ａは、電気穿孔カテーテル１０５に含まれる電極２０１（たとえば、２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、および２０１ｆ）間に形成された電極対間の相互作用（たとえば、電界を形成する電流の流れ）を概略的に示す。この図では、相互作用は、電極２０１間の電流の流れを示す対の矢印（たとえば、ａ－ｄ、ｂ－ｅ、およびｄ－ｆ）として示されている。電極対（たとえば、２０１ａと２０１ｄ、２０１ｂと２０１ｅ、および２０１ｄと２０１ｆ）が、それらのそれぞれの電流の流れ（たとえば、ａ－ｄ、ｂ－ｅ、およびｄ－ｆ）にラベル付けされて示されている。

【0051】

図２Ｂは、電気穿孔カテーテル１０５内の電極対間の相互作用によって生成された電界２１０を示す図である。この図では、軸方向に向いた電界２１０が、左心房２２３と左下肺静脈２２５との間の口２２１に位置決めされて示されている。実施形態では、軸方向に向いた電界２１０は、電気パルスを軸方向に離隔されたアノードおよびカソードに送達することによって生成される。

【0052】

図２Ｃもまた、電気穿孔カテーテル１０５内の電極対間の相互作用によって生成された電界２１０を示す図である。しかし、ここでは、電界２１０は、周方向に向いたものである。実施形態では、周方向に向いた電界２１０は、電気パルスを周方向に離隔されたアノード（「Ａ」）およびカソード（「Ｃ」）に送達することによって生成される。

【0053】

図２Ａ～図２Ｃの間には、複数の電界２１０が同時におよび／または順次、ならびに軸方向および周方向の向きに生成され得ることが明らかである。たとえば、実施形態では、軸方向および周方向に向いた電界２１０を、それぞれの電極２０１への電気パルスの送達のタイミングを選択的に制御することによって、事前定義されたシーケンスで非同時に生成することができる。さらに、電極対のセット間のジグザグの相互作用ならびに軸方向および周方向以外の電界の向きによって引き起こされる、断続的に生成される電界２１０は、本開示の範囲を越えるものでなく、実際、以下に詳細に記載されていることを理解されたい。

【0054】

図２Ａに見られるように、電気穿孔電極構成１５０は、複数の電極対（たとえば、アノード－カソード対）を選択的に画定するように配置された複数の個々にアドレス可能な電極２０１（たとえば、アノードまたはカソード）を含み得る。各アノード－カソード対は、パルス・シーケンスが送達されたとき電界を生成するように構成され得る。複数のアノード－カソード対は、第１のアノード－カソード対、第２のアノード－カソード対、および第３のアノード－カソード対のうちの少なくとも２つを含み得る。第１のアノード－カソード対は、第１のパルス・シーケンスが送達されたとき長手方向軸に対して概して周方向に向いた第１の電界を生成するように配置され得る。第２のアノード－カソード対は、第２のパルス・シーケンスが送達されたとき概して長手方向軸と同じ方向に向いた第２の電界を生成するように配置され得る。第３のアノード－カソード対は、第３のパルス・シーケンスが送達されたとき長手方向軸に対して概して横断方向に向いた第３の電界を生成するように配置され得る。実施形態では、第１、第２、および第３のパルス・シーケンスの任意の組合せが同時に、または断続的に送達されてよく、以下に記載されているように様々な形態をとり得る。

【0055】

実施形態では、電気穿孔電極構成１５０は、電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、および２０１ｆを、遠位に位置する第１の領域およびより近位に位置する第２の領域に構造的に配置するように構成され得る。したがって、電極対は、第１の領域と第２の領域との間で、電気穿孔電極構成１５０内の様々な電極２０１にわたって形成され得る。たとえば、電極２０１ｄと２０１ｆは、電極対を形成するように構成され得る。同様に、電極２０１ａと２０１ｄもしくは電極２０１ｂと２０１ｅまたはそれらの組合せが、それぞれの電極対を形成するように選択され得る。したがって、電極対は、軸方向に離隔された電極、横断方向に離隔された電極、または周方向に離隔された電極を備え得る。さらに、実施形態では、所与の電極（たとえば、２０１ｄ）が、電界２１０を生成するための少なくとも２つの電極対における共通電極として働き得る。

【0056】

図２Ｂは、電気穿孔電極構成１５０によって生成され得る例示的な電界２１０の図を示す。電気穿孔電極構成１５０は、少なくとも１つのパルス・シーケンスが送達されたとき多方向電界２１０を生成するように構成され得る。多方向電界２１０は、長手方向軸に対する以下の方向、すなわち概して軸方向、周方向、および横断方向のうちの少なくとも２つを含み得る。本明細書で使用されるとき、横断方向は、長手方向軸に対して任意の非平行の角度にあることを意味し得る。本明細書の他の箇所に記載されているように、電気穿孔電極構成１５０は、少なくとも１つのパルス・シーケンスを生成するように構成される電気穿孔ジェネレータに動作可能に結合するように構成され得る。電気穿孔電極構成１５０は、電気穿孔ジェネレータから少なくとも１つのパルス・シーケンスを受信するように構成され得る。したがって、電気穿孔電極構成１５０および電気穿孔ジェネレータは、互いに動作可能に連絡し得る。本開示では、そのような連絡は、少なくとも実質的に間隙のない電界２１０を生成するために使用され得る。

【0057】

電気穿孔電極構成１５０によって生成される電界２１０内の望ましくない間隙は、制限され、または少なくとも実質的に解消され得る。そのような間隙は、損傷間隙をもたらす可能性があり、したがって、たとえばカテーテルの複数回の位置変更を必要とし得る。重なり合う電界２１０は、そのような間隙の数を少なくとも実質的に制限し得る。実施形態では、第１のパルス・シーケンス・セットにおいて生成される電界２１０の少なくともいくつかは、互いに少なくとも部分的に重なり合うものとなり得る。たとえば、組合せ電界２１１内の隣接する電界２１０（たとえば、軸方向、横断方向、および／または周方向）は、組合せ電界２１１内に限られた間隙がある状態から間隙がない状態までになるように、互いに交差し得る。重なり合いは、隣接する電界２１０の周縁もしくはその近くで生じ得、または１つもしくは複数の隣接する電界２１０の大半もしくは大多数にわたって生じ得る。本開示では、「隣接する」は、隣り合う電極２０１同士、または他の形で互いに近い電極２０１同士を意味する。電気穿孔ジェネレータは、重なり合う電界を生成する際に使用されるパルス・シーケンスを生成するように構成され得る。

【0058】

様々な実施形態における電気穿孔電極構成１５０の構成は、現在知られているか今後開発されるかにかかわらず、３次元電極構造に適した任意の形態をとり得る。例示的な実施形態では、電気穿孔電極構成１５０は、それぞれの電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、および２０１ｆが当技術分野で知られている任意の方法で複数のスプライン上に位置決めされたスプラインド・バスケット・カテーテルの形態にあり得る。実施形態では、たとえばバルーン表面上に配置された可撓性の回路分岐または個々のトレース上に電極が形成された膨張可能なバルーン上に、電気穿孔電極構成１５０を形成することができる。他の実施形態では、電気穿孔電極構成１５０は、伸長可能なメッシュの形態にあり得る。要するに、電気穿孔電極構成１５０を形成するために使用される特定の構造は、本開示の実施形態にとって重要でない。

【0059】

図３Ａ～図３Ｉは、たとえば、本開示の主題の実施形態による電気穿孔ジェネレータによって電気穿孔電極構成に送達され得る様々な電気パルス・シーケンスを示す。図３Ａ～図３Ｉでわかるように、また本明細書に記載されているように、上記の複数のアノード－カソード対に送達することができる様々な例示的なパルス・シーケンスは、単相性パルス、二相性パルス、三相性パルス、および四相性パルスを含み得る。各パルスの時間ベースの特性は、軸上で示されているように、向き（たとえば、軸方向、周方向、または横断方向）および極性（たとえば、正（＋）または負（－））を含む。

【0060】

図３Ａは、それぞれが２つのパルス・シーケンス・セット３１０ａ、３２０ａを有する２つのパルス・シーケンス・シリーズ３０１ａ、３０２ａを示す図である。図のように、パルス・シーケンス・セット３１０ａは、単相性直流（ＤＣ）電気パルス３１１ａ、３１２ａ、３１３ａ、および３１４ａから構成される。図示の実施形態では、電気パルス３１１ａ、３１３ａは、電気穿孔カテーテルの長手方向軸に対して概して軸方向に向いたアノード－カソード対に送達され、一方、電気パルス３１２ａ、３１４ａは、長手方向軸に対して周方向に配置されたアノード－カソード対に送達される。図のように、隣接する軸方向に導かれる電気パルス３１１ａ、３１３ａは、所定のパルス間遅延だけ時間で分離された単相性ＤＣパルスであり、反対の極性を有する。同様に、隣接する周方向に導かれる電気パルス３１２ａ、３１４ａは、所定のパルス間遅延だけ時間で分離された単相性ＤＣパルスであり、反対の極性を有する。実施形態では、電気パルス３１１ａおよび３１３ａは、同じ（たとえば、正の）極性を有してもよく、同様に、電気パルス３１２ａおよび３１４ａもまた、同じ極性を有してもよいことを理解されたい。図のように、一連の電気パルス３１１ａ、３１３ａ、３１２ａ、および３１４ａは、所定の長さの休止期間だけ時間で分離された２つの電気パルス・シーケンス・セット３１０ａにグループ化される。図示の実施形態では、それぞれの周方向に導かれる電気パルス３１２ａ、３１４ａは、隣接する軸方向に導かれる電気パルス３１１ａ、３１３ａ間のパルス間遅延中に生成および送達される。

【0061】

図示の実施形態では、パルス・シーケンス・シリーズ３０２ａおよび対応するパルス・シーケンス・セット３２０ａは、電気パルス３１２ａ、３１４ａの極性が逆転されている点で、パルス・シーケンス・シリーズ３０１ａおよびパルス・シーケンス・セット３１０ａとは異なる。

【0062】

図３Ａをさらに参照すると、パルス・シーケンス・セット（たとえば、３１０ａ、３２０ａ）内の交錯するパルスは、パルス・シーケンス・セット内のパルス・シーケンスにおける遅延を使用して達成され得る。本明細書の他の箇所に記載されているように、複数のパルス・シーケンス・セットは、第１の生成されたパルス・シーケンスおよび第２の生成されたパルス・シーケンスを共に含む第１のパルス・シーケンス・セット３１０ａを有し得る。また、第１の生成されたパルス・シーケンス（たとえば、両パルス３１１ａ）および第２の生成されたパルス・シーケンス（たとえば、両パルス３１２ａ）のそれぞれは、複数のパルスを含み得る。第１の生成されたパルス・シーケンスは、少なくとも２つのパルス間（たとえば、パルス・シーケンス・セット３１０ａ内の各パルス３１１ａ間）の第１のパルス間遅延を有し得る。第１の生成されたパルス・シーケンスおよび第２の生成されたパルス・シーケンスは、第２の生成されたパルス・シーケンス内の少なくとも１つのパルス（たとえば、最も左のパルス３１２ａ）が第１のパルス間遅延内で発生するように第１のパルス・シーケンス・セット３１０ａ内で交互に配置され得る。第２の生成されたパルス・シーケンスは、少なくとも２つのパルス間（たとえば、パルス・シーケンス・セット３１０ａ内の各パルス３１２ａ間）の第２のパルス間遅延を有し得る。第１の生成されたパルス・シーケンス内の少なくとも１つのパルス（たとえば、最も右のパルス３１１ａ）は、第２のパルス間遅延内で発生し得る。複数のパルス・シーケンス・セットは、第１のパルス・シーケンス・セット３１０ａ、３２０ａから（それぞれ）分離され、第１のパルス・シーケンス・セットと第２のパルス・シーケンス・セットとの間に休止期間を有する第２のパルス・シーケンス・セット３１０ａ、３２０ａを含み得る。実施形態では、ここに示されているように、任意の２つのパルス・シーケンス間（たとえば、３１１ａと３１２ａとの間）のパルス間遅延は、任意の２つのパルス・シーケンス・セット間の休止期間未満であり得る。しかし、本開示は、たとえば実施形態では、このパルス間遅延は、望ましい場合、このパルス間設定遅延以下であってもよいので、そのような構成に限定されるべきでない。遅延は、交錯したパルス・シーケンス・セット３１０ａおよび／またはパルス・シーケンス間のタイミングを形成するのを容易にし得る。当業者なら理解するように、これらの概念は、任意の数のパルス・シーケンスまたはポスト・シーケンス・セットおよび任意のタイプのパルスに及び得る。

【0063】

図３Ａは軸方向および周方向に向いた電極対への送達のための電気パルスを示すが、他の実施形態では、これらの向きの１つが、横断方向に向いた電極対に置き換えられてもよいことを理解されたい。

【0064】

図３Ｂは、電気穿孔カテーテルの電気穿孔電極構成内の軸方向および周方向に向いた電極対にそれぞれ送達されることになる交錯した二相性ＤＣパルス（たとえば、３１１ｂおよび３１２ｂ）を有する複数のパルス・シーケンスからそれぞれが構成される２つのパルス・シーケンス・セット３１０ｂ、３２０ｂをそれぞれが有する２つのパルス・シーケンス・シリーズ３０１ｂ、３０２ｂを示す図である。図のように、パルス・シーケンス・セット３１０ｂは、パルス間遅延だけ時間で分離された、軸方向に導かれる二相性パルス３１１ｂと、軸方向に導かれる二相性パルスと時間的に交錯した、周方向に導かれる二相性電気パルス３１２ｂと、を含む。さらに図のように、所与のパルス・シーケンス・セット３１０ｂでは、第１の周方向に導かれる電気パルス３１２ｂは、隣接する軸方向に導かれる電気パルス３１１ｂ間のパルス間遅延中に生成される。しかし、他の実施形態では、この順番は逆転され得ることを理解されたい。図示の実施形態では、パルス・シーケンス・シリーズ３２０ｂは、パルス・シーケンス・シリーズ３２０ｂでは周方向に導かれる電気パルス３１２ｂの極性が１つのパルスと次のパルスで逆転することを除いて、実質的にパルス・シーケンス・シリーズ３１０ｂと同じである。

【0065】

図３Ｂをさらに参照すると、電気穿孔電極構成内の電極対の異なるセットは、異なるパルス・シーケンス・シリーズを実施し得る。電極対の第１のセットは、第１のパルス・シーケンス・シリーズ３０１ｂを受信し得、電極対の第２のセットは、第２のパルス・シーケンス・シリーズ３０２ｂを受信し得る。第１のパルス・シーケンス・シリーズ３０１ｂは、第２のパルス・シーケンス・シリーズ３０２ｂとは異なってもよい。このようにして、たとえば、電気穿孔電極構成は、或る向きで電界を生成するための専用の電極対を有し得る。電極対の第１のセットは、軸方向、横断方向、または周方向に向いた電界の１つを生成し得、電極対の第２のセットは、電極の第１のセットが生成しなかった向きのいずれかを生成し得る。たとえば、ここに示されているように、第１のパルス・シーケンス・シリーズ３０１ｂは、パルス・シーケンス内の交互しないパルス（たとえば、３０１ｂ内の３１２ｂ）を含み、一方、第２のパルス・シーケンス・シリーズ３０２は、パルス・シーケンス内の交互するパルス（たとえば、３０２ｂ内の３１２ｂ）を含む。第１のパルス・シーケンス・シリーズ３０１ｂおよび第２のパルス・シーケンス・シリーズ３０２ｂは、同期的または非同期的に生成され、および／または電気穿孔電子配置に送達され得る。本明細書にさらに記載されているように時間の経過につれて実施された場合、これらの概念は、動的な旋回を有する電界を生成し得る。電極対の第１のセットと第２のセットは共に、第１のパルス・シーケンス・シリーズまたは第２のパルス・シーケンス・シリーズ（たとえば、３０１ｂまたは３０２ｂ）を受信し得る。このようにして、所与の向きにおける電界の大きさは、電極対の第１のセットまたは第２のセットだけが第１のパルス・シーケンス・シリーズまたは第２のパルス・シーケンス・シリーズ（たとえば、３０１ｂまたは３０２ｂ）を生成するときより増大され得る。電界がいかに効果的に電気穿孔を実施するかを増大する際に、他のパルス操作技法が役に立つ。

【0066】

図３Ｃ～図３Ｄは、本開示の実施形態による代替パルス・シーケンス・シリーズ３０１ｃ、３０１ｄを概略的に示す図である。図３Ｃに示されているように、パルス・シーケンス・シリーズ３０１ｃは、それぞれの休止期間だけ時間で分離された複数の交互するパルス・シーケンス３０５ｃ、３０６ｃを含む。図のように、各パルス・シーケンス３０５ｃ、３０６ｃは、それぞれ一連の二相性ＤＣ電気パルス３１１ｃ、３１２ｃからできている。図示の実施形態では、パルス・シーケンス３０５ｃは、概して軸方向に向いた電界を生成するように、軸方向に導かれる電極対に送達され、一方、パルス・シーケンス３０６ｃは、周方向に向いた電界を生成するように、周方向に向いた電極対に送達される。本明細書の他の箇所で論じられているように、実施形態では、前述の順番は逆転され得、および／またはパルス・シーケンス３０５ｃ、３０６ｃの１つを、横断方向に向いた電極対に送達することができる。

【0067】

図３Ｄの実施形態では、パルス・シーケンス・シリーズ３０１ｄは、所定の休止期間だけ分離された２つの電気パルス・シーケンス３０５ｄを備え、これらは、軸方向に向いた電極対に送達され、その後に、所定の休止期間だけ分離され、周方向に向いた電極対に送達される２つの電気パルス・シーケンス３０６ｄが続く。図３Ｄの実施形態と同様に、前述の順番は逆転され得、および／またはパルス・シーケンス３０５ｄ、３０６ｄの１つを、横断方向に向いた電極対に送達することができる。

【0068】

本開示は、図３Ａ～図３Ｄに示されている向きに限定されるべきでないことを強調しておく。これらの図では、軸方向および周方向の向きを有するものとして示されているが、本開示におけるパルス・シーケンスは、向きの他の組合せを含み得る。たとえば、パルス・シーケンスは、軸方向および横断方向の向き、周方向および横断方向の向き、または軸方向、周方向、および横断方向の向きのそれぞれを含み得る。それらの形態にかかわらず、パルス・シーケンスはパルス・シーケンス・セットに、またパルス・シーケンス・セットはパルス・シーケンス・シリーズに配置され得る。

【0069】

本明細書の他の箇所で論じられているように、複数のアノード－カソード対に送達される、生成されたパルス・シーケンスのそれぞれは、たとえばイオン副産物の蓄積および電気分解を防止するために、また筋刺激の助けとなるように、電荷およびエネルギーの平衡したものであり得る。或る数、向き、または配置のパルス・シーケンス、パルス・シーケンス・セット、またはパルス・シーケンス・シリーズを用いて示され論じられているが、当業者なら理解するように、本開示は、そのようなものに限定されるべきでない。また、パルス・シーケンスは、同一の、または異なるパルスを含み得、パルス・シーケンス・セットは、同一の、または異なるパルス・シーケンスを含み得ることを理解されたい。

【0070】

図３Ｅは、カテーテルの電気穿孔電極構成内の電極に送達されることになる、電荷およびエネルギーの平衡した対称の三相性パルス（３１１ｔ）の、一方は交互せず（３０１ｅ）他方は交互する（３０２ｅ）２つのパルス・シーケンス３０５ｅを示す図である。図３Ｆは、カテーテルの電気穿孔電極構成内の電極に送達されることになる、電荷およびエネルギーの平衡した非対称の三相性パルス（３１１ｔ）の、一方は交互せず（３０１ｆ）他方は交互する（３０２ｆ）２つのパルス・シーケンス３０５ｆを示す図である。

【0071】

図３Ｅを参照すると、電圧シフトおよび振幅が、本開示の実施形態により、所与のパルスについて、またはパルス間で変わり得る。迅速な電圧シフトは、細胞膜内のより多くの孔を開き得る。この電圧シフトを生成するために、パルス・シーケンス内の１つまたは複数のパルスは、交互する極性を有し得る。たとえば、パルス・シーケンス・シリーズ３０２ｅ、およびその中のパルス・シーケンス・セット３１０ｅに注目すると、１つまたは複数のパルスは、第１のパルス３１１ｔ１および第２のパルス３１１ｔ２を含み得る。第２のパルス３１１ｔ２は、第１のパルス３１１ｔ１の後に続くものであり得、第１のパルス３１１ｔ１および第２のパルス３１１ｔ２は、交互する極性を有し得る。この図に示されているものなどの三相性パルスは、１つのパルス内で迅速な電圧シフトを生み出し、２つのパルス間でもそれを行い得る。たとえば、図のように、第１のパルス３１１ｔ１は、正、負、および正の極性間で交互し得る三相性パルスであり、第２のパルス３１１ｔ２は、負、正、負の極性間で交互する三相性パルスである。実施形態では、第１のパルス３１１ｔ１および第２のパルス３１１ｔ２は、本開示の範囲から逸脱することなく逆転され得る。当業者なら理解するように、これらの概念は、任意の数のパルスに及び得る。さらに、細胞膜内の開いた孔の数の増大は、短いパルス距離の場合でさえ、高電圧振幅に比例して達成され得る。これらの概念のそれぞれは、パルス・シーケンス内で電荷およびエネルギーを平衡させながら達成され得る。図の三相性パルスは、ｄ１がｄ２の２分の１にほぼ等しくなるように対称の電圧振幅（ｖ）および変動するパルス長を有し、したがって電荷およびエネルギーの平衡したものとなる。しかし、所望の応用例に応じて、これらの変量は、より短いパルス長でより高い電圧振幅、およびより長いパルス長でより短い電圧振幅を生み出すように比例的に変わり得る。

【0072】

実施形態では、三相性パルス・シーケンス３０５ｅ、３０５ｆは、電荷およびエネルギーの平衡したままの状態で様々な形態で送達され得る。たとえば、境界条件が各パルスについて確立され得、境界条件は、電圧振幅のための、および／またはパルス長のためのパラメータを含み得る。複数のアノード－カソード対に送達されるパルス・シーケンス３０５ｅ、３０５ｆが１つまたは複数の三相性パルスを備えるとき、各三相性パルスは、第１の電圧振幅および第２の電圧振幅を有し得、第１の電圧振幅は、第２の電圧振幅以上である。また、各三相性パルスは、第１の電圧パルス長および第２の電圧パルス長を有し得、第１の電圧パルス長は、第２の電圧パルス長以下である。図の三相性パルスは、ｄ１がｄ２未満であるように非対称の電圧振幅（ｖ）および変動するパルス長を有し、したがって対称の三相性パルス（図３Ｅに示されているものなど）より高い電圧振幅を有しながら電荷およびエネルギーの平衡したものとなる。形態にかかわらず、上記のものなどのパルス・シーケンスは、細胞膜内でより多くの孔を体系的に開くために、電気穿孔操作中に繰り返され得る。

【0073】

様々な実施形態では、標的組織内で電気分解を促進するように、電荷平衡されていない電気パルス・シーケンスを生成し、標的組織に選択的に送達することが有利になり得る。一般的に言えば、心筋細胞において可逆電気穿孔または不可逆電気穿孔を引き起こす際に、比較的短い高電圧電気パルスが有効である。対照的に、比較的長い低電圧電気パルスは、電極に近接する心筋組織内で電解副産物の形成を促進することができる。これらの電解副産物は、電界勾配に沿って外向きに、電気穿孔を介して細胞内に生み出された孔内へ拡散する傾向があり得、したがって、細胞内の電解質不平衡により細胞死を引き起こすか、または少なくとも促す。この技法は、不可逆電気穿孔および可逆電気穿孔された細胞において共に細胞死を引き起こすことができる。したがって、本開示は、標的組織のアブレーションを成功させる可能性を高めるために、前述の電気分解を促進するように構成されたパルスを用いて不可逆電気穿孔を引き起こすように構成された、交錯する電気パルスを企図している。

【0074】

図３Ｇは、交錯した軸方向に導かれる電気パルス３１１ｇ、３１３ｇと、周方向に導かれる電気パルス３１２ｇ、３１４ｇとから構成され、電気パルス３１２ｇ、３１４ｇは、隣接する電気パルス３１１ｇ、３１３ｇ間に挟まれている、例示的なパルス・シーケンス・シリーズ３０１ｇを概略的に示す図である。図のように、電気パルス３１１ｇ、３１３ｇは、パルス長ｄ１および電圧Ｖ１によって特徴付けられ、一方、電気パルス３１２ｇ、３１４ｇは、パルス長ｄ２および電圧Ｖ２によって特徴付けられる。実施形態では、パルス長ｄ１および電圧Ｖ１は、比較的短く、それぞれ高く、不可逆電気穿孔によって標的組織をアブレーションするように設計されている。さらに、パルス長ｄ２は、パルス長ｄ１より実質的に短く、電圧Ｖ２は、電圧Ｖ１より実質的に低い。電気パルス３１１ｇ、３１２ｇ、３１３ｇ、および３１４ｇが送達されるそれぞれの電極対において生み出される、結果的に得られる交錯した電界は、不可逆電気穿孔を介して、また電解質不平衡による細胞死を介して共に細胞をアブレーションするという前述の二重効果を有することができる。

【0075】

図３Ｈおよび図３Ｉは、不可逆電気穿孔と、標的細胞内で電解質不平衡を生み出すことによる細胞死とを共に介してアブレーションを促進するために、様々な実施形態において使用することができる追加の例示的な電気パルス形態を概略的に示す。図３Ｈは、位相長ｄ１および電圧Ｖ１によって特徴付けられる同じ極性の第１の位相および第３の位相と、位相長ｄ２および電圧Ｖ２によって特徴付けられる第２の位相とをそれぞれが有する複数の三相性電荷不平衡の電気パルス３１１ｈ１、３１１ｈ２から構成されるパルス・シーケンス・シリーズ３０１ｈを示す。電気パルス３１１ｈ２は、各位相の極性が電気パルス３１１ｈ１における対応する位相のものと反対である点で電気パルス３１１ｈ１とは異なるが、他の実施形態では、各対応する位相が同じ極性を有することができる。図のように、実施形態では、位相長ｄ１、ｄ２および電圧Ｖ１、Ｖ２は、位相長ｄ１および電圧Ｖ１が電気穿孔を引き起こすように選択され、位相長ｄ２および電圧Ｖ２は、電気分解と、細胞死をもたらす電解質不平衡の形成とを促進するように選択されて、電気パルス３１１ｈ１または３１１ｈ２の全体的な電荷不平衡をもたらすように選択され得る。

【0076】

図３Ｉに概略的に示されている四相性電気パルス３１１ｉを使用することによって、同様の効果を達成することができる。図のように、電気パルス３１１ｉは、位相長ｄ１および電圧Ｖ１によって特徴付けられる、反対の極性の第１の位相および第４の位相と、同じ位相長ｄ２および電圧Ｖ２をそれぞれが有する反対の極性の第２の位相および第３の位相とから構成される。図のように、位相長ｄ１は、位相長ｄ２より実質的に短く、電圧Ｖ１は、電圧Ｖ２より実質的に大きく、前述の電荷不平衡と、電気穿孔および電解質不平衡によって共に細胞死を引き起こすという対応する二重効果とをもたらす。

【0077】

電気穿孔ジェネレータは、複数のパルス・シーケンス３０５を通して電気穿孔アブレーション・システムをループするためにフィードバック・ループを実施するように構成され得る。実施形態では、フィードバック・ループは、自動であってもよく、および／またはプログラムされたパターンに従ってもよい。どちらの場合も、電界の向きの変化は、連続的なものであっても断続的なものであってもよい。フィードバック・ループは、電位図振幅減少（ｅｌｅｃｔｒｏｇｒａｍ ａｍｐｌｉｔｕｄｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、インピーダンス変化、または別の同様のメトリックなどの標的メトリックに基づいて実施され得る。標的メトリックが達成されたとき、たとえば、電気穿孔ジェネレータは、生成されたパルス・シーケンスを、以前使用されていたものとは異なる電極対にわたって印加し得る。一例として、フィードバック・ループは、軸方向に向いた電界と、それに続く横断方向に向いた電界とを生成し得る。フィードバック・ループは、多方向電界と一方向電界の混合したものを任意の順番で使用してもよく、したがってこの概念は、本開示の範囲を越えないことを理解されたい。本開示の方法は、これらの概念、および本明細書に開示されている他の実施形態に関して記載されているものを使用し得る。

【0078】

図４は、電気穿孔アブレーション・システム内の電極への信号を生成および送達する方法４００の工程を示す図である。そのような方法４００、および電気穿孔アブレーション・システム内の電極への信号を生成および送達する他の関連の方法が本明細書に開示されている。方法４００の工程４０２は、本明細書の他の箇所に開示されているものと同様であってよい電気穿孔アブレーション・システムを選択することを含むことができる。方法４００は、電気穿孔ジェネレータを介して、第１のパルス・シーケンス、第２のパルス・シーケンス、および第３のパルス・シーケンスのうちの少なくとも２つを含む生成されたパルス・シーケンス・セットを生成することを含み得る。方法４００は、生成されたパルス・シーケンス・セットをアブレーション・カテーテルに送達することを含み得る。例は、工程４０４で、第１の生成されたパルス・シーケンス・セットを生成すること、および工程４０６で、第１の生成されたパルス・シーケンス・セットをアブレーション・カテーテルに送達することを含む。工程４０８では、第２の生成されたパルス・シーケンス・セットが生成され、工程４１０で、アブレーション・カテーテルに送達され得る。工程４１２では、方法４００は、以下に記載されているようにフィードバック・ループが使用されるべきかどうか決定することを含み得る。

【0079】

パルス・シーケンス・セットを生成することは、複数のパルス・シーケンス・セットを生成することを含むことができる。工程４０４では、第１の生成されたパルス・シーケンス・セットが、工程４０８では、第１の生成されたパルス・シーケンス・セットとは異なる第２の生成されたパルス・シーケンス・セットが生成され得る。たとえば、第１の生成されたパルス・セットは、軸方向の向きを有するものなどの、本明細書の他の箇所に開示されているものと同様とすることができる。また、第２の生成されたパルス・セットは、周方向の向きを有するものなどの、本明細書の他の箇所に開示されているものと同様とすることができる。実施形態では、生成されたパルス・シーケンス・セットを生成することは、或る期間にわたって変化するパターンを備える動的に旋回する電界を生成するために、第１のパルス・シーケンス、第２のパルス・シーケンス、および第３のパルス・シーケンスのうちの少なくとも２つを、その期間にわたって交互に生成することを含み得る。

【0080】

旋回する電界は、本明細書の他の箇所に開示されているものなどの、フィードバック・ループを介して達成され得る。たとえば、工程４１２では、フィードバック・ループを使用するかどうかが決定され得る。使用する場合、方法４００は、第１の生成されたパルス・センス・セットを生成するための工程４０４などの、以前の工程にループバックし得る。工程４１２においてフィードバック・ループが使用されない場合、方法４００は終了し得る。

【0081】

実施形態では、生成されたパルス・シーケンス・セットをアブレーション・カテーテルに送達することは、電極対のセットを使用する、または患者の特性に依存し得る。たとえば、工程４０８では、第１の生成されたパルス・シーケンスは、軸方向に離隔された電極、横断方向に離隔された電極、または周方向に離隔された電極の第１のセットにわたって、対応するように向いた電界を生成するために印加され得る。また、工程４１０では、第２の生成されたパルス・シーケンスが、第１の生成されたパルス・シーケンスで使用されなかった第１のセットの軸方向に離隔された電極、横断方向に離隔された電極、または周方向に離隔された電極のいずれかにわたって印加され得る。実施形態では、第１および第２の生成されたパルス・シーケンスは、第１および第２の生成されたパルス・シーケンスが印加される少なくとも１つの共通電極を共用し得る。実施形態では、（たとえば、局所ＥＧＭ検知を使用して）心周期の異なる段階で、交互する波形が送達されてもよい。

【0082】

本発明の範囲から逸脱することなく、論じられている例示的な実施形態に様々な修正および追加がなされ得る。たとえば、上記の実施形態は特定の特徴を参照しているが、本発明の範囲は、特徴の異なる組合せを有する実施形態、および記載されている特徴のすべてを必ずしも含まない実施形態をも含む。したがって、本発明の範囲は、特許請求の範囲に入るそのような代替、修正、および変形形態すべてを、そのすべての均等物と共に包含することが意図されている。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図3F】

【図3G】

【図3H】

【図3I】

【図4】