特許 7538557 ゲムフィブロジル製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-14

(45)【発行日】2024-08-22

(54)【発明の名称】ゲムフィブロジル製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/192 20060101AFI20240815BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240815BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240815BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20240815BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20240815BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240815BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240815BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240815BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20240815BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240815BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240815BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240815BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20240815BHJP

【ＦＩ】

A61K31/192

A61P1/00

A61P1/16

A61P3/00

A61P3/06

A61P9/00

A61P11/00

A61P13/12

A61P19/00

A61P19/02

A61P25/00

A61P27/02

A61P27/16

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2022549916

(86)(22)【出願日】2021-02-15

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-12

(86)【国際出願番号】 US2021018098

(87)【国際公開番号】W WO2021167860

(87)【国際公開日】2021-08-26

【審査請求日】2022-10-28

(31)【優先権主張番号】62/978,375

(32)【優先日】2020-02-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】522329283

【氏名又は名称】ポラリクス セラピューティクス， インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】ＰＯＬＡＲＹＸ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．

【住所又は居所原語表記】１４０ Ｅ． Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ Ａｖｅｎｕｅ， Ｓｕｉｔｅ ４１５， Ｓｏｕｔｈ Ｔｏｗｅｒ， Ｐａｒａｍｕｓ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０７６５２ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ

(74)【代理人】

【識別番号】110002664

【氏名又は名称】弁理士法人相原国際知財事務所

(72)【発明者】

【氏名】リー， ハーン－ジュン

【審査官】工藤 友紀

(56)【参考文献】

【文献】RAMIREZ, Miren，Molecular architecture influences on material properties of pharmaceutical compounds，2010年，https://core.ac.uk/download/pdf/40027947.pdf

【文献】DAVID, Sarah E et al.，Comparative physical, mechanical and crystallographic properties of a series of gemfibrozil salts ，Journal of Pharmacy and Pharmacology，2010年，62，1519-1525，DOI:10.1111/j.2042-7158.2010.01025.x

【文献】RAMIREZ, Miren et al.，Crystal Packing Arrangement, Chain Conformation, and Physicochemical Properties of Gemfibrozil Amine Salts，Crystal Growth & Design，2017年，17，3743-3750，DOI: 10.1021/acs.cgd.7b00352

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ゲムフィブロジル塩と水溶媒を含むゲムフィブロジル組成物であって、
前記ゲムフィブロジル塩が、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩またはＬ－リジンゲムフィブロジル塩の少なくとも一つであり、かつ
前記ゲムフィブロジル塩が、水溶液の形態である、
ゲムフィブロジル組成物。

【請求項2】

ゲムフィブロジル塩が、前記水溶媒中で１００ｍｇ／ｍｌ～１０００ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する、請求項１に記載のゲムフィブロジル組成物。

【請求項3】

前記水溶媒が、水、生理的緩衝液、または人工唾液から選択される、請求項２記載のゲムフィブロジル組成物。

【請求項4】

前記水溶媒が人工唾液である、請求項３記載のゲムフィブロジル組成物。

【請求項5】

前記人工唾液が、０．０１５０％の塩化カリウム、０．０１１７％の塩化ナトリウム、０．２１０５％の重炭酸ナトリウム、０．２００３％のα－アミラーゼ、および０．１０２０％の胃ムチンを含み、７．３に調整されたｐＨを有する水溶液である、請求項４に記載のゲムフィブロジル組成物。

【請求項6】

前記ゲムフィブロジル塩がＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩である、請求項１記載のゲムフィブロジル組成物。

【請求項7】

前記Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩が、５．３６、１０．７４、１２．０２、１４．３２、１７．６９、１８．８６、および１９．５５の角度位置２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、かつ
それぞれ、１６．４６９Å、８．２３１Å、７．３５５Å、６．１８２Å、５．０１１Å、４．７００Å、および４．５３７Åのｄスペースに対応する、
請求項６に記載のゲムフィブロジル組成物。

【請求項8】

前記ゲムフィブロジル塩がＬ－リジンゲムフィブロジル塩である、請求項１記載のゲムフィブロジル組成物。

【請求項9】

Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩が、３．３６、６．７４、１３．５０、１５．４９、１７．４２、１９．１４、１９．４３、１９．７５、２０．３１、および２１．０４の角度位置２シータにピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、かつ
それぞれ、２６．３０３Å、１３．１０３Å、６．５５４Å、５．７１６Å、５．０８６Å、４．６３４Å、４．５６５Å、４．４９１Å、４．３６９Å、および４．２１９Åのｄスペースに対応する、
請求項８に記載のゲムフィブロジル組成物。

【請求項10】

遊離形態のゲムフィブロジルを溶媒に溶解または懸濁すること、および
薬学的に許容される塩形成剤を添加すること、
を含み、
前記薬学的に許容される塩形成剤は、Ｌ－アルギニンまたはＬ－リジンからの少なくとも１つの塩を含み、
前記ゲムフィブロジル塩が、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩またはＬ－リジンゲムフィブロジル塩の少なくとも一つである、
ゲムフィブロジル塩を生成する方法。

【請求項11】

請求項１０に記載のゲムフィブロジル塩の生成方法であって、
前記薬学的に許容される塩形成剤はＬ－アルギニンであり；
前記ゲムフィブロジル塩は、Ｌ－アルギニン－ゲムフィブロジル塩であり；
前記溶媒は５０：５０のアセトニトリル：メタノールの溶媒であり；および
前記薬学的に許容される塩形成剤の添加に続いて、前記方法はさらに：
３０℃まで加熱すること；
追加の５０：５０のアセトニトリル：メタノールの溶媒を添加すること；
４５℃に加熱すること；
２日間撹拌すること；および
周囲温度までゆっくりと冷却すること；
ここで、前記Ｌ－アルギニン-ゲムフィブロジル塩を含む固体が形成することを含む、
方法。

【請求項12】

請求項１０に記載のゲムフィブロジル塩の生成方法であって、
前記薬学的に許容される塩形成剤はＬ－リジンであり；
前記ゲムフィブロジル塩はＬ－リジン-ゲムフィブロジル塩であり；および
前記溶媒は、２０：８０のエタノール：ジイソプロピルエーテルの溶媒またはアセトニトリルであり、
ここで、前記溶媒が２０：８０のエタノール：ジイソプロピルエーテル溶媒である場合、前記薬学的に許容される塩形成剤の添加に続いて、前記方法は、追加の２０：８０のエタノール：ジイソプロピルエーテルの溶媒を添加し、２日間撹拌することをさらに含み；または
前記溶媒がアセトニトリルである場合、前記薬学的に許容される塩形成剤の添加に続いて、前記方法は、さらに；
６０℃まで加熱し；
固体が凝集するまで水を加え；
６０℃で３～４時間加熱し；
周囲温度まで冷却し；
撹拌し；および
デカントし、ジエチル エーテルで粉砕し、複数回超音波処理し、
ここで、前記Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩を含むスラリーが形成される、
方法。

【請求項13】

請求項１に記載のゲムフィブロジル組成物と、薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤の少なくとも１つを含む、医薬組成物。

【請求項14】

前記医薬組成物が経口製剤の形態である、請求項１３記載の医薬組成物。

【請求項15】

請求項１に記載のゲムフィブロジル塩を有効成分として含む治療薬組成物であって、テイ・サックス病、サンドフ病、ファブリー病、クラッベ病、ニーマン・ピック病、ゴーシェ病、ハンター症候群、α-マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチノーシス、ダノン病、ファーバー病、フコシドーシス、およびガラクトシアリドーシス、ならびに神経性セロイドリポフスチン症を有する対象のための治療薬組成物。

【請求項16】

請求項１５に記載のゲムフィブロジル塩を有効成分として含む治療薬組成物であって、
前記ゲムフィブロジル塩が対象に投与されるのが、経口、注射、局所、経腸、直腸、胃腸、舌下、陰唇下、頬、硬膜外、脳内、脳室内、大槽内、表皮、皮内、皮下からなる群から選択される１つ以上の経路を含む投与経路を含み、鼻、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、くも膜下腔内、腹腔内、膀胱内、硝子体内、海綿体内、膣内、子宮内、羊膜外、経皮、腫瘍内、および経粘膜経路またはその組み合わせであり；および
前記ゲムフィブロジル塩は ０．１～１２００ ｍｇ／日の範囲で投与される、
治療薬組成物。

【請求項17】

有効成分として請求項１に記載のゲムフィブロジル塩を含む医薬品の製造への使用であって、テイ・サックス病、サンドフ病、ファブリー病、クラッベ病、ニーマン・ピック病、ゴーシェ病、ハンター症候群、α-マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチノーシス、ダノン病、ファーバー病、フコシドーシス、およびガラクトシアリドーシス、ならびに神経性セロイドリポフスチン症を有する対象の治療のための医薬品の製造への使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書における開示は、水溶液に自由に溶解するゲムフィブロジル塩の結晶形を提供すること、およびそのようなゲムフィブロジル塩を調製する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ゲムフィブロジル、または５－（２，５－ジメチルフェノキシ）－２,２－ジメチル－ペンタン酸は、フィブラート化合物であり、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させ、血漿トリグリセリドレベルを低下させることが示されている薬物のクラスである。ゲムフィブロジルは、ＣＮＳの細胞内のリポフスチンの異常な蓄積に関連するニューロンのリソソーム蓄積症であるニューロンのセロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）などの他の状態にも影響を与える可能性がある。ゲムフィブロジルがこれらの異常なリポフスチンの蓄積を減少させるメカニズムは完全には明らかではないが、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 （ＰＰＡＲ）αを介した経路が関与している可能性がある。ゲムフィブロジルは、リソソームの生合成を全体的に強化し、ＮＣＬの影響を受けたＣＮＳ細胞内のリポフスチンの蓄積を減少させる可能性がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

ゲムフィブロジルは通常、経口投与される。しかし、その長い疎水性アルキルベンゼン主鎖により、水溶液への溶解性が低下する。

【0004】

水へのゲムフィブロジルの溶解度は、溶解度がそれぞれ約３０ ｍｇ/ｍｌおよび１６ ｍｇ/ｍｌであるエタノールやＤＭＳＯなどの有機緩衝液への溶解度と比較して、約０．０３ ｍｇ/ｍｌである。特に、エタノール：ＰＢＳの１：１の溶液では溶解度が約０．５ ｍｇ／ｍＬに大幅に低下する。ゲムフィブロジルは上部消化管で最大限に吸収されるが、酸性条件下では溶解度が低いため、この吸収率さえ低下する。

【発明の効果】

【0005】

溶解度が改善されたゲムフィブロジル化合物は、経口摂取時の溶解度が改善され、生物学的利用能が増加した化合物をもたらす可能性が最も高い。

【課題を解決するための手段】

【0006】

一態様では、本発明は、ゲムフィブロジル塩を含む、本質的にそれからなる、またはそれからなるゲムフィブロジル組成物に関する。ゲムフィブロジル塩の人工唾液への溶解度は、約２４７ ｍｇ／ｍＬ、３３６ ｍｇ／ｍＬ、または５０１ ｍｇ／ｍＬである。

【0007】

一態様では、本発明は、ゲムフィブロジル塩を生成する方法であって、遊離形態のゲムフィブロジルを溶媒に溶解または懸濁し、薬学的に許容される塩形成剤を添加することを含む、それから本質的になる、またはそれからなる方法に関する。薬学的に許容される塩形成剤は、エタノールアミン、Ｌ－アルギニン、およびＬ－リジンからなる群から選択される少なくとも1つの塩形成剤である。

【0008】

一態様では、本発明は、ゲムフィブロジル塩を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる医薬組成物に関する。ゲムフィブロジル塩の人工唾液への溶解度は、約２４７ ｍｇ／ｍＬ、３３６ ｍｇ／ｍＬ、または５０１ ｍｇ／ｍＬである。一態様では、本発明は、ゲムフィブロジル塩を生成する方法によって調製されたゲムフィブロジル塩を含む、本質的にそれからなる、またはそれからなり、溶媒中で遊離形態のゲムフィブロジルを溶解または懸濁すること及び薬学的に許容される塩形成剤を添加することを含む、それから本質的になる、またはそれからなる医薬組成物に関する。薬学的に許容される塩形成剤は、エタノールアミン、Ｌ－アルギニン、およびＬ－リジンからなる群から選択される少なくとも１つの塩形成剤である。

【0009】

一態様では、本発明は、ゲムフィブロジル塩またはゲムフィブロジル塩を含む医薬組成物の少なくとも１つを投与することを含む、乳児後期神経セロイドリポフスチン症を有する対象を治療する方法に関する。一態様では、ゲムフィブロジル塩は、人工唾液中で約２４７ｍｇ／ｍＬ、３３６ｍｇ／ｍＬ、または５０１ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。一態様では、ゲムフィブロジル塩は、溶液中で遊離形態のゲムフィブロジルを溶媒に溶解または懸濁し、薬学的に許容される塩形成剤を添加することを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる方法によって調製される。薬学的に許容される塩形成剤は、エタノールアミン、Ｌ－アルギニン、およびＬ－リジンからなる群から選択される少なくとも１つの塩形成剤である。

【0010】

本発明の実施形態の以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むと、よりよく理解されるであろう。説明の目的で、図面に実施形態が示されている。しかしながら、本発明は、示された正確な構成に限定されないことが理解される。

【0011】

図面では：

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】人工唾液中の遊離形態のゲムフィブロジルの溶解曲線を示す。

【図2】エタノールアミン ゲムフィブロジル塩の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【図3A】エタノールアミン ゲムフィブロジル塩フォームＡ のＸＲＰＤパターンを示す。

【図3B】拡大モデルを使用して調製したエタノールアミン ゲムフィブロジル塩フォームＡ のＸＲＰＤパターンを示す。

【図4】相対湿度範囲にわたるエタノールアミン ゲムフィブロジル塩フォームＡ の動的蒸気収着曲線を示す。

【図5】エタノールアミン ゲムフィブロジル塩フォームＡの熱重量サーモグラムを示す。

【図6】エタノールアミン ゲムフィブロジル塩フォームＡの示差走査熱量測定サーモグラムを示す。

【図7A】さまざまな温度でのエタノールアミン ゲムフィブロジル塩フォームＡ のホットステージ顕微鏡画像を示す。

【図7B】さまざまな温度でのエタノールアミン ゲムフィブロジル塩フォームＡ のホットステージ顕微鏡画像を示す。

【図7C】さまざまな温度でのエタノールアミン ゲムフィブロジル塩フォームＡ のホットステージ顕微鏡画像を示す。

【図7D】さまざまな温度でのエタノールアミン ゲムフィブロジル塩フォームＡ のホットステージ顕微鏡画像を示す。

【図8】L-アルギニン ゲムフィブロジル塩材料Ａ の^１Ｈ ＮＭＲ スペクトルを示す。

【図9】L-アルギニン ゲムフィブロジル塩材料Ａ のＸＲＰＤパターンを示す。

【図10】相対湿度の範囲にわたる L-アルギニン ゲムフィブロジル塩材料Ａの動的蒸気収着曲線を示す。

【図11A】より高い相対湿度条件下でのL-アルギニン ゲムフィブロジル塩材料ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【図11B】拡大モデルを使用して調製された L-アルギニン ゲムフィブロジル塩材料ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【図12】L-アルギニン ゲムフィブロジル塩材料Ａの熱重量サーモグラムを示す。

【図13】L-アルギニン ゲムフィブロジル塩 材料Ａの示差走査熱量測定サーモグラムを示す。

【図14】L-リジン ゲムフィブロジル塩の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【図15】L-リジン ゲムフィブロジル塩材料ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【図16】相対湿度範囲にわたるL-リジン ゲムフィブロジル塩材料Ａの動的蒸気収着曲線を示す。

【図17A】動的蒸気収着分析後のL-リジン ゲムフィブロジル塩の材料Ａ試料のＸＲＰＤパターンを示す。

【図17B】拡大モデルを使用して調製されたL-リジン ゲムフィブロジル塩材料Ａ のＸＲＰＤパターンを示す。

【図18】L-リジン ゲムフィブロジル塩材料Ａの熱重量サーモグラムを示す。

【図19】L-リジン ゲムフィブロジル塩材料Ａの示差走査熱量測定サーモグラムを示す。

【図20A】さまざまな温度でのL-リジン ゲムフィブロジル塩材料Ａのホットステージ顕微鏡画像を示す。

【図20B】さまざまな温度でのL-リジン ゲムフィブロジル塩材料Ａのホットステージ顕微鏡画像を示す。

【図20C】さまざまな温度でのL-リジン ゲムフィブロジル塩材料Ａのホットステージ顕微鏡画像を示す。

【図20D】さまざまな温度でのL-リジン ゲムフィブロジル塩材料Ａのホットステージ顕微鏡画像を示す。

【図20E】さまざまな温度でのL-リジン ゲムフィブロジル塩材料Ａのホットステージ顕微鏡画像を示す。

【図20F】さまざまな温度でのL-リジン ゲムフィブロジル塩材料Ａのホットステージ顕微鏡画像を示す。

【図20G】さまざまな温度でのL-リジン ゲムフィブロジル塩材料Ａのホットステージ顕微鏡画像を示す。

【図20H】さまざまな温度でのL-リジン ゲムフィブロジル塩材料Ａのホットステージ顕微鏡画像を示す。

【図21】遊離形態のゲムフィブロジルのＸＲＰＤパターンと索引付けソリューションを示す。

【発明を実施するための形態】

【0013】

以下の説明では、便宜上、特定の用語が使用されており、限定的なものではない。 Ａ、Ｂ、または Ｃなどの２つ以上の項目のリストが後に続く「少なくとも１つ」という語句は、Ａ、Ｂ、またはＣの任意の個々の１つ、およびそれらの任意の組み合わせを意味する。 「およそ」、「約」、「実質的に」などの用語は、当業者によって理解されるように、状況によって定義される用語を修飾するものとして解釈される。変更の程度には、少なくとも予想される実験誤差の程度が含まれる。

【0014】

実施形態は、水溶液中の遊離形態ゲムフィブロジルより大きい溶解度を有するゲムフィブロジル塩を含む、本質的にそれからなる、またはそれからなるゲムフィブロジル組成物を含む。一実施形態では、ゲムフィブロジル塩は、少なくとも水、塩基、および生理的溶液中で遊離形態のゲムフィブロジルより大きい溶解度を有する。一実施形態において、ゲムフィブロジル塩は、人工唾液中で約２４７ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。一実施形態において、ゲムフィブロジル塩は、人工唾液中で約３３６ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。一実施形態において、ゲムフィブロジル塩は、人工唾液中で約５０１ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。一実施形態では、ゲムフィブロジルは、１００ｍｇ／ｍｌから２００ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌから３００ｍｇ／ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌから４００ｍｇ／ｍｌ、４００ｍｇ／ｍｌから５００ｍｇ／ｍｌ、５００ｍｇ／ｍｌ～６００ｍｇ／ｍｌ、６００ｍｇ／ｍｌ～７００ ｍｇ／ｍｌ、７００ｍｇ／ｍｌ～８００ｍｇ／ｍｌ、８００ｍｇ／ｍｌ～９００ｍｇ／ｍｌ、９００ｍｇ／ｍｌ～１０００ｍｇ／ｍｌ、またはこれらの溶解範囲エンドポイントの任意の２つの間の任意の間隔（たとえば、１００ｍｇ／ｍｌから１０００ｍｇ／ｍｌ、または３００ｍｇ／ｍｌから８００ｍｇ／ｍｌ）の水溶液への溶解度を有し得る。一実施形態では、ゲムフィブロジル塩は、１００ｍｇ／ｍｌから１０００ｍｇ／ｍｌの範囲で５ｍｇ／ｍｌの増分から選択される水溶液への溶解度を有してもよい（すなわち、水溶液への溶解度は１００ｍｇ／ｍｌ、１０５ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ・・・９９０ｍｇ／ｍｌ、９９５ｍｇ／ｍｌ、または１０００ｍｇ／ｍｌであってもよい。）。一実施形態では、ゲムフィブロジル塩は、水溶液中で１００ｍｇ／ｍｌから１０００ｍｇ／ｍｌの範囲、またはその下位範囲の溶解度を有し得る。選択された高エンドポイントが選択された低エンドポイントよりも高い場合、下位範囲の下限エンドポイントは、１００ｍｇ／ｍｌ、１０５ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ . . . ９９０ｍｇ／ｍｌ、または９９５ｍｇ／ｍｌの範囲から選択することができ、下位範囲の高エンドポイントは、１０５ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ、１１５ｍｇ／ｍｌ . . .９９５ｍｇ／ｍｌまたは１０００ｍｇ／ｍｌから選択することができる。溶解度の値は、近似値として視覚的に決定することができる。

【0015】

一実施形態では、人工唾液は生理的唾液を模倣する水溶液である。一実施形態では、人工唾液は哺乳動物の唾液を模倣することができる。一実施形態では、人工唾液はヒトの唾液を模倣することができる。一実施形態では、人工唾液は、約７．３のｐＨを有する水溶液であり、塩化カリウム、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、α－アミラーゼ、およびムチン胃液のうちの少なくとも１つを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。一実施形態において、人工唾液は、約７．３のｐＨを有する水溶液中に、０．０１５０％の塩化カリウム、０．０１１７％の塩化ナトリウム、０．２１０５％の重炭酸ナトリウム、０．２００３％のα－アミラーゼ、および０．１０２０％の胃ムチンを含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる。

【0016】

一実施形態において、ゲムフィブロジル塩は、このパラグラフにおける以下の特性のうちの少なくとも１つを有し得る。ゲムフィブロジル塩は、水溶液に自由に溶解することができる。ゲムフィブロジル塩は、遊離のゲムフィブロジルよりも水溶液に溶けやすい。ゲムフィブロジル塩は人工唾液に溶けやすい。ゲムフィブロジル塩は、水溶液に急速に溶解し得る。ゲムフィブロジル塩は、人工唾液に急速に溶解する可能性があります。ゲムフィブロジル塩は、ゲムフィブロジル：塩形成剤の１：１のモル：モル化学量論を有し得る。ゲムフィブロジル塩は、単結晶相を有し得る。ゲムフィブロジル塩は、ある程度の不規則性を有する結晶相にあり得る。ゲムフィブロジル塩は、ストレス後に一貫したＸＲＰＤパターンを示してもよい。ゲムフィブロジル塩は吸湿性が低くてもよい。ゲムフィブロジル塩は無水であってもよい。ゲムフィブロジル塩は溶媒和されていなくてもよい。ゲムフィブロジル塩は、約１２５℃未満の温度で ０．１％を超える重量損失を経験しないという特性を持っていてよい。ゲムフィブロジル塩は、約１４０℃以下の温度では分解が始まらないという特性を持っている可能性がある。ゲムフィブロジル塩は、少なくとも約５９℃の融解温度を有し得る。ゲムフィブロジル塩の特定の例を以下に論じる。それぞれが、この段落にリストされているプロパティを １つ以上持っていてよい。

【0017】

一実施形態では、ゲムフィブロジル塩は、エタノールアミンゲムフィブロジル塩、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩、Ｌ－リシンゲムフィブロジル塩、ゲムフィブロジルナトリウム塩、ゲムフィブロジルカリウム塩、またはピペラジンゲムフィブロジル塩であり得る。一実施形態では、ゲムフィブロジル塩は、エタノールアミンゲムフィブロジル塩、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩、またはＬ－リジンゲムフィブロジル塩であり得る。

【0018】

一実施形態では、ゲムフィブロジル塩は、エタノールアミンゲムフィブロジル塩であってもよい。特に断りのない限り、エタノールアミン形態Ａを有するエタノールアミンゲムフィブロジル塩は、本明細書に提供される実施例において参照される。

【0019】

一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩の溶解度は、視覚的な溶解度評価によって実証することができる。視覚的な溶解度評価の例を以下に示す。例えば、ある量のエタノールアミン ゲムフィブロジル塩、エタノールアミン ゲムフィブロジル塩フォームＡを、ｐＨ７．３ の人工唾液溶液に懸濁した。エタノールアミン ゲムフィブロジル塩形態Ａの場合、これは約１０．０ｍｇ の塩であった。次いで、完全な溶解が観察されるまで、ボルテックスまたは超音波処理によって溶液を混合した。以下の表１に示されるように、０．０２ｍｌの人工唾液を、溶液が透明になり固体が存在しなくなるまで添加した。ゲムフィブロジル塩形態Ａは、人口唾液中で約５０１ｍｇ／ｍｌの溶解度を有しており、本明細書に示される溶解度記述で定義されるように自由に溶解する。

【0020】

【表1】

【0021】

一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａは、ゲムフィブロジル塩について上に挙げた溶解度を有し得る。一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａは、１００ｍｇ／ｍｌから２００ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ～ ３００ｍｇ／ｍｌ；３００ｍｇ／ｍｌ～４００ｍｇ／ｍｌ；４００ｍｇ／ｍｌ～５００ｍｇ／ｍｌ；５００ｍｇ／ｍｌ～６００ｍｇ／ｍｌ；６００ｍｇ／ｍｌ～７００ｍｇ／ｍｌ；７００ｍｇ／ｍｌ～８００ｍｇ／ｍｌ；８００ｍｇ／ｍｌ～９００ｍｇ／ｍｌ； ９００ｍｇ／ｍｌ～１０００ｍｇ／ｍｌ；またはこれらの溶解度範囲のいずれかの間の任意の間隔の溶解度を有し得る。一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａは、１００ｍｇ／ｍｌから１０００ｍｇ／ｍｌの範囲から選択される５０ｍｇ／ｍｌの増分から選択される溶解度を有し得る。

【0022】

対照的に、遊離形態のゲムフィブロジルは非常にわずかしか溶けません。たとえば、表１に示すように、１００ ｍｇの遊離形態のゲムフィブロジルを ｐＨ７．３ の人工唾液溶液に懸濁した。その後、溶液をボルテックスまたは超音波処理によって混合したが、９５ｍｌの人口唾液の添加でさえ濁ったままであり、このことは、遊離形態のゲムフィブロジルの溶解度が１．１ｍｇ／ｍｌ未満であることを示している。別の例では、図１に示すように、４時間の溶解時間後でも、３７℃、１００ ｒｐｍで撹拌しながら、６００ｍｇの遊離形態のゲムフィブロジルが９００ ｍＬのｐＨ７．３の人工唾液に懸濁され、ただ平均７８％の遊離形態のゲムフィブロジルが完全に溶解した。

【0023】

一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩は、水溶液に自由に溶解することができる。一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩の溶解度は、視覚的な溶解度評価によって実証することができる。視覚的な溶解度評価の例を以下に示す。例えば、約１４９９ｍｇのエタノールアミンゲムフィブロジル形態Ａ塩を１．５ｍｌのｐＨ７．３の人工唾液に懸濁し、１６時間撹拌した。以下の表２に示されるように、過剰な固体は残っておらず、エタノールアミンゲムフィブロジル形態Ａ塩の平衡溶解度が９９９ｍｇ／ｍｌより大きいことを示している。一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩の平衡溶解度は、９００ｍｇ／ｍｌから１０００ｍｇ／ｍｌ、１０００ｍｇ／ｍｌ～１１００ｍｇ／ｍｌ；１１００ｍｇ／ｍｌ～１２００ｍｇ／ｍｌ；１２００ｍｇ／ｍｌ～１５００ｍｇ／ｍｌ；１５００ｍｇ／ｍｌ～２０００ｍｇ／ｍｌ；;またはこれらの平衡溶解度範囲のいずれかの間の任意の間隔であり得る。一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩は、９００ｍｇ／ｍｌから２０００ｍｇ／ｍｌの範囲から選択される５０ｍｇ／ｍｌの増分から選択される平衡溶解度を有し得る。

【0024】

【表2】

【0025】

一例では、溶液を希釈し、０．４５μｍのナイロン膜を使用して濾過し、濾過された溶液と濾過されていない溶液の両方を評価した。以下の表３に示されるように、濾過された溶液中のエタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａのおおよその平衡溶解度濃度は約６４７ｍｇ／ｍｌであり、濾過されていない溶液のそれは約５８３ｍｇ／ｍｌである。

【0026】

【表3】

【0027】

エタノールアミンのゲムフィブロジル塩は、急速に溶解している可能性がある。一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａの９５％超が、水溶液に添加された場合、５分以内に溶解する。例えば、遊離形態のゲムフィブロジル約１００ｍｇに相当する量のエタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａを、３７℃でｐＨ７．３の人工唾液溶液２５０ｍｌに懸濁した。 ５、１０、および１５分の時点で、溶液の約２ｍｌのアリコート（部分）を濾過し、存在するエタノールアミンゲムフィブロジル塩の濃度を決定するために濾液をＨＰＬＣで分析した。以下の表４に示されるように、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａの９７．３％がインキュベーションの５分以内に溶解した。 １５分で溶解したエタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａの量は、５分でほぼ同じ量であった。

【0028】

【表4】

【0029】

一実施形態において、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａは、溶液プロトン核磁気共鳴分光法（^１Ｈ ＮＭＲ）によって決定されるように、ゲムフィブロジル：エタノールアミンの１：１のモル：モル化学量論を有する。図２に示すように、エタノールアミン ゲムフィブロジル塩携帯Ａ の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、１．１ｐｐｍのＡＰＩ のピーク(ｇｅｍ－ジメチル プロトンに起因)に基づくゲムフィブロジルの化学構造と一致し、 １：１の化学量論で３．４および２．６ ｐｐｍ（メチレン プロトンに起因）。図２の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、有機溶媒が存在しないこととも一致する。

【0030】

一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩について、単一の固有のＸＲＰＤパターンが生成された。これは、エタノールアミン形態Ａ と命名された。ＸＲＰＤパターンとＸＲＰＤ索引付けソリューションは、それが単一の結晶相で構成されていることを示す。一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａは、２分子のゲムフィブロジルを含む三斜晶単位格子を有する。索引付けソリューションから計算された単位セルの体積は、ゲムフィブロジル１分子あたり１分子のエタノールアミンと一致する可能性があり、溶媒の余地を示さない可能性がある。

【0031】

図３Ａを参照すると、エタノールアミンゲムフィブロジル塩の実施形態は、以下の表５に示されるように、角度位置２θで観察されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有し得る。エタノールアミン ゲムフィブロジル塩の形態Ａ塩の顕著な観測ピークは、角度位置 ８．９４ ＋／－ ０．２、１４．５ ＋／－ ０．２、１４．７０ ＋／－ ０．２、１５．２０ ＋／－ ０．２、１５．４９ ＋／－ ０．２、１６．７２ ＋／－０．２、１７．０１ ＋／－ ０．２、１７．９７ ＋／－ ０．２、２１．３４ ＋／－ ０．２、および ２２．１４ ＋／－ ０．２ にある。エタノールアミン ゲムフィブロジル塩の形態Ａの代表的なピークまたは特徴的なピークは、この例で観察されたピークとは異なる場合がある。

【0032】

【表5】

【0033】

一例において、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａの量は、調製中にスケールアップされた。一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａの量は、少なくとも１グラムスケールで生成された。図３Ｂに示されるように、スケールアップされた塩のＸＲＰＤによって観察されたピークは、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａ（図３Ａ）のより小規模な生産についてのピークのパターンと一致した。これらのデータは、生成される塩の量をスケールアップすると、同じエタノールアミン ゲムフィブロジル塩の形態Ａが形成されることを示唆している。

【0034】

一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａは、相対湿度約５５％未満で低い吸湿性を有し、相対湿度約５５％未満での重量増加が０．５％未満であることを意味する。これは、相対湿度の変化に応じた塩の重量変化を検出するために、動的蒸気収着（ＤＶＳ）を使用して決定することができる。たとえば、相対湿度５％での塩の平衡化に続いて、相対湿度は 95% まで段階的に増加し (収着)、引き続いて減少 (脱着) して相対湿度５％に戻る。表６は、相対湿度５％での初期重量から相対湿度９５％での重量までの、相対湿度１０％の増分におけるエタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａの重量変化パーセント（ソープ質量変化（％））を列挙する。

【0035】

【表6】

【0036】

表６で上述したように、また図４に示されるように、相対湿度５％でのエタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａの平衡化後、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａの質量変化パーセントは、相対湿度約５５％まで安定したままであり、その後、相対湿度が増加するにつれて増加した（図４－ひし形)。 ５％から５５％の相対湿度で、ＤＶＳを使用して測定した場合、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａの質量増加パーセントは約０．１％であった。しかし、相対湿度が ５５％から９５％になると、エタノールアミン ゲムフィブロジル塩の形態 Ａ の質量変化率は４４．９％であり、これらの高い相対湿度での塩の吸湿性が高いことを示している。試料がこれらのステップの制限時間内に平衡化されなかったため、質量パーセントのこの増加はさらに大きくなる可能性がある。図４はまた、相対湿度９５％から５％への脱着後（図４－正方形）、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａが、得られた水分の約２％を保持したことを示している。脱着時に、特に相対湿度５５％から２５％でヒステリシスが観察された。この例では、ＤＶＳ後の試料が潮解した。

【0037】

一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩は、実質的に無水で溶媒和されておらず、これは熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して決定することができる。例示的なエタノールアミンゲムフィブロジル塩であるエタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａは、１４０℃未満の温度では体重減少を経験しない。図５に示されるように、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａの重量は、ＴＧＡによって決定される約１４０℃まで減少しない。この温度は分解の始まりである可能性がある。

【0038】

一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａは、５９℃から６６℃の融解温度を有する。一実施形態では、融解の開始は約５９℃で起こり、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）中に鋭い吸熱として観察される。 ＤＳＣサーモグラムを図６に示し、例示的なエタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａが６６℃で最大吸熱ピークを有することを示している。

【0039】

一実施形態において、エタノールアミンゲムフィブロジル塩は、ホットステージ顕微鏡法によって決定される約６２．９℃から始まる融解温度を有する。図７Ａは、周囲温度でのエタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａを示す。図７Ｂは、６２．９℃での例示的なエタノールアミンゲムフィブロジル塩を示しており、画像は融解が始まったことを示している。図７Ｃは、６５．２℃までに完全に融解したエタノールアミンゲムフィブロジル塩フォームＡ試料を示す。図７Ｄは、再冷却すると、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａの結晶が形成されないことを示している。

【0040】

一実施形態では、ゲムフィブロジルエタノールアミン塩は、ゲムフィブロジルエタノールアミン塩形態Ａについて表２に示される平衡溶解度値によって決定されるように、水溶液に自由に溶解することを含む、以下の特性のうちの少なくとも１つを有し得る。
人工唾液への溶解度は約 501 mg/ml である；
１００ｍｇ／ｍｌから１０００ｍｇ／ｍｌの範囲から選択される５０ｍｇ／ｍｌの増分からほぼ選択される溶解度を有し、水溶液に急速に溶解する；
表 4 に記載されているように、水溶液に急速に溶解する；
９００ｍｇ／ｍｌから２０００ｍｇ／ｍｌの範囲から選択される５０ｍｇ／ｍｌの増分から選択される平衡溶解度を有する；
遊離形態のゲムフィブロジルよりも水溶液に溶けやすい；
エタノールアミンゲムフィブロジル塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトルによって決定されるように、ゲムフィブロジル：エタノールアミンの１：１のモル：モル化学量論を有する；
単結晶相を有する；
単一の一意の XRPD パターンを持つ；
表５に示すように、角度位置２θで観測されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する (ただし、エタノールアミン ゲムフィブロジル塩の代表的なピークまたは特徴的なピークは、この例で観察されたピークとは異なる場合がある)；
ゲムフィブロジル エタノールアミン塩の小バッチ生産とスケールアップ生産との間で一貫した XRPD パターンを有する；
相対湿度が約 55% 未満で吸湿性が低い；
５５％未満の相対湿度で低い吸湿性を有し、ＤＶＳを使用して決定されるように、５％から５５％の相対湿度の間で約０．１％の質量の増加を経験する；
相対湿度が 55% を超えると吸湿性がある；
実質的に無水で無溶媒である；
ＴＧＡによって決定されるように、実質的に無水で溶媒和されていない；
TGAで測定した140℃未満の温度で体重減少が見られない；
59℃から66℃の融解温度を有する；
DSC中に鋭い吸熱を有することによって決定されるように、約59℃で融解の開始を有する；
ホットステージ顕微鏡法で測定すると、約62.9℃から始まる融解温度を有する；
エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａについて記載したエタノールアミンゲムフィブロジル塩である。

【0041】

一実施形態では、ゲムフィブロジル塩は、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩であってもよい。別段の記載がない限り、アルギニン材料Ａを有するＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩は、本明細書に提供される実施例において参照される。

【0042】

一実施形態において、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩の溶解度は、視覚的な溶解度評価によって実証され得る。視覚的な溶解度評価の例を以下に示します。例えば、ある量のＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル材料Ａを、ｐＨ７．３の人工唾液溶液に懸濁した。Ｌ－アルギニン ゲムフィブロジル塩 材料Ａの場合、これは約９．９ ｍｇの塩であった。次いで、完全な溶解が観察されるまで、ボルテックスまたは超音波処理によって溶液を混合した。上記の表１に示すように、０．０４ ｍｌの人工唾液を、溶液が透明になり固形物がなくなるまで添加した。Ｌ－アルギニン ゲムフィブロジル塩物質Ａは易溶性である。これは、上記の遊離形態のゲムフィブロジルの溶解度がはるかに低いこととは対照的である。

【0043】

一実施形態では、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａは、ゲムフィブロジル塩について上に挙げた溶解度を有し得る。一実施形態において、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａは、１００ｍｇ／ｍｌ～２００ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ～３００ｍｇ／ｍｌ；３００ｍｇ／ｍｌ～４００ｍｇ／ｍｌ；４００ｍｇ／ｍｌ～５００ｍｇ／ｍｌ；５００ｍｇ／ｍｌ～６００ｍｇ／ｍｌ；６００ｍｇ／ｍｌ～７００ｍｇ／ｍｌ；７００ｍｇ／ｍｌ～８００ｍｇ／ｍｌ；８００ｍｇ／ｍｌ～９００ｍｇ／ｍｌ；９００ｍｇ／ｍｌ～１０００ｍｇ／ｍｌ；またはこれらの溶解度範囲のいずれかの間の任意の間隔の溶解度を有し得る。一実施形態では、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａは、１００ｍｇ／ｍｌ～１０００ｍｇ／ｍｌの範囲から選択される５０ｍｇ／ｍｌの増分から選択される溶解度を有し得る。

【0044】

一実施形態では、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩は、水溶液に自由に溶解することができる。一実施形態において、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩の溶解度は、視覚的な溶解度評価によって実証され得る。視覚的な溶解度評価の例を以下に示します。例えば、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩物質Ａ約７０１ｍｇをｐＨ７．３の人工唾液１．５ｍｌに懸濁し、１６時間攪拌した。上記表２に示されるように、過剰な固体は残っておらず、エタノールアミンゲムフィブロジル塩材料Ａの平衡溶解度が４６７ｍｇ／ｍｌより大きいことを示している。一実施形態では、Ｌ－アルギニン ゲムフィブロジル塩の平衡溶解度は、３００ｍｇ／ｍｌ～４００ｍｇ／ｍｌ、４００ｍｇ／ｍｌ～５００ｍｇ／ｍｌ；５００ｍｇ／ｍｌ～６００ｍｇ／ｍｌ；６００ｍｇ／ｍｌ～７００ｍｇ／ｍｌ；７００ｍｇ／ｍｌ～８００ｍｇ／ｍｌ；８００ｍｇ／ｍｌ～９００ｍｇ／ｍｌ；９００ｍｇ／ｍｌ～１０００ｍｇ／ｍｌ；またはこれらの平衡溶解度範囲のいずれかの間の任意の間隔であってよい。一実施形態では、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩は、３００ｍｇ／ｍｌ～１０００ｍｇ／ｍｌの範囲から選択される５０ｍｇ／ｍｌの増分から選択される平衡溶解度を有し得る。

【0045】

一例では、溶液を希釈し、０．４５ μｍ のナイロン膜を使用して濾過し、濾過された溶液と濾過されていない溶液の両方を評価しました。上記の表３に示されるように、濾過された溶液中のＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａのおおよその平衡溶解度濃度は約３２６ｍｇ／ｍｌであり、濾過されていない溶液のそれは約３１０ｍｇ／ｍｌである。

【0046】

Ｌ－アルギニン ゲムフィブロジル塩は急速に溶解している可能性がある。一実施形態では、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａの９５％超が、水溶液に添加された場合、５分以内に溶解した。例えば、約１００ｍｇの遊離形態のゲムフィブロジルに相当する量のＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａを、３７℃でｐＨ７．３の人工唾液溶液２５０ｍｌに懸濁した。 ５、１０、および１５分の時点で、溶液２ｍｌのアリコート（部分）を濾過し、存在するＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩の濃度を決定するために濾液をＨＰＬＣで分析した。上の表 ４に示すように、Ｌ－アルギニン ゲムフィブロジル塩材料Ａの９６．６％がインキュベーションの５分以内に溶解しました。 ５分で溶解したＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａの量は、５分で溶解した量とほぼ同じであった。

【0047】

一実施形態において、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａは、溶液プロトン核磁気共鳴分光法（^１Ｈ ＮＭＲ）によって決定されるように、ゲムフィブロジル：アルギニンの１：１のモル：モル化学量論を有する。図８に示すように、Ｌ－アルギニン ゲムフィブロジル塩材料Ａの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２．１および ２．２ ｐｐｍのＡＰＩ のピーク（フェニル環のメチル基のプロトンに起因する）に基づいて、ゲムフィブロジルの化学構造と一致し、 3.0 ～ 3.2 および 1.5 ～ 1.7 ppm のピーク (メチレン プロトンに起因) に基づいて、化学量論比１：１で塩形成剤。図８の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、有機溶媒が存在しないこととも一致する。

【0048】

一実施形態では、２つの材料が、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩について独特のＸＲＰＤパターンを示すことが見出された。これらは、アルギニン材料Ａおよびアルギニン材料Ｂと命名された。一実施形態では、単一の材料が見出され、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩について独特のＸＲＰＤパターンを示した。これをアルギニン材料Ａと命名した。一実施形態では、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩を形成するために使用した方法により、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩の単一形態が得られた。一実施形態では、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩は、ゲムフィブロジルの結晶性モノアルギニン塩である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは索引付けできなかった。

【0049】

図９に示されるように、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩の実施形態は、以下の表７に示される角度位置２θで観察されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有し得る。Ｌ－アルギニン ゲムフィブロジル塩の顕著な観測ピーク 材料Ａは、角度位置 ５．３６ ＋／－ ０．２、１０．７４ ＋／－ ０．２、１２．０２ ＋／－ ０．２、１４．３２ ＋／－ ０．２、１７．６９ ＋／－ ０．２、１８．８６ ＋／－ ０．２、および １９．５５ ＋／－ ０．２で見られる。 Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａの代表的なピークまたは特徴的なピークは、この実施例で観察されたピークとは異なる場合がある。

【0050】

【表7】

【0051】

一実施形態において、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａは、相対湿度約８５％未満の低い吸湿性を有し、相対湿度約８５％未満で重量増加が１％未満であることを意味する。相対湿度の変化に応じた塩の重量の変化を検出するためＤＶＳを用いて決定できる。たとえば、相対湿度５％での塩の平衡化に続いて、相対湿度は９５％ まで段階的に増加し (収着)、続きて減少 (脱着) して相対湿度５％に戻る。表８は、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａの重量変化パーセント（相対湿度５％での初期重量から相対湿度９５％までの相対湿度１０％増分におけるソープ質量変化（％））を列挙する。

【0052】

【表8】

【0053】

上記の表８で説明したように、また図１０に示すように、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａを相対湿度５％で平衡化した後、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａの質量変化パーセントは、相対湿度約８５％までわずかにしか増加せず、その後、相対湿度として劇的に増加した（図１０ - ひし形）。相対湿度が５％から８５％の場合、Ｌ－アルギニン ゲムフィブロジル塩の材料Ａの質量増加率は、ＤＶＳを使用して測定すると約 ０．８％である。しかし、８５％から９５％の相対湿度では、Ｌ－アルギニン ゲムフィブロジル塩材料Ａの質量変化率は４５．１％であり、これらの高い相対湿度での塩の吸湿性が高いことを示している。試料がこれらのステップの制限時間内に平衡化されなかったため、質量パーセントのこの増加はさらに大きくなる可能性がある。図１０はまた、相対湿度９５％から５％への脱着後（図１０－四角）、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａが得られた水分の約５．６％を保持することを実証する。脱着時に、ヒステリシスが観察される。この例では、ＤＶＳ後の試料が潮解した。

【0054】

ある例では、Ｌ－アルギニン ゲムフィブロジル塩が７５％の相対湿度で１日間ストレスを受けた。図１１Ａに示されるように、ストレスを受けた塩のＸＲＰＤによって観察されたピークは、そのようなストレスの前のＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩のピークのパターンと一致した（図９）。これらのデータは、これらのストレス条件下で、例示的なＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩が形態変化を受けなかったことを示唆している。

【0055】

一例において、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａの量は、調製中にスケールアップされた。一実施形態において、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａの量は、少なくとも１グラムスケールで生成された。図１１Ｂに示されるように、スケールアップされた塩のＸＲＰＤによって観察されたピークは、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａ（図９）のより小規模な生産についてのピークのパターンと一致した。これらのデータは、生成される塩の量をスケールアップすると、同じ L-アルギニン ゲムフィブロジル塩材料ＡがＸＲＰＤ分析により測定される形態変化の欠如により証されるように形成されることを示唆している。

【0056】

一実施形態では、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩は実質的に無水であり、溶媒和されておらず、これはＴＧＡを使用して決定することができる。例示的なＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩であるＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａは、ＴＧＡによって示されるように、４４℃～１２５℃の温度で約０．１％という無視できる程度の重量損失を経験する。図８に示すようにＮＭＲによって有機溶媒が観察されなかったことを考えると、無視できる重量損失は残留水分損失の結果である可能性がある。図１２に示すように、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａの重量は、ＴＧＡによって決定される約２０７℃まで減少しない。この温度は分解の始まりである可能性がある。

【0057】

一実施形態では、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａは、ＤＳＣによって決定される大きな吸熱を有し、これは塩の融解温度と一致し得る。例示的な塩は、図１３に示されるように、７２℃、１２９℃、および１５２℃に幅広い吸熱ピークを有する。最大の吸熱ピークは、約１５７℃で開始し、約１６１℃でピークに達する。これは、塩の融解温度と一致する可能性がある。

【0058】

一実施形態では、ゲムフィブロジルＬ－アルギニン塩は、ゲムフィブロジルＬ－アルギニン塩材料Ａについて表２に示す平衡溶解度値によって決定されるように、水溶液に自由に溶解することを含む、以下の特性の少なくとも１つを有することができる。
人工唾液への溶解度は約２４７ ｍｇ/ｍｌである；
１００ｍｇ／ｍｌから１０００ｍｇ／ｍｌの範囲から選択される５０ｍｇ／ｍｌの増分から選択される溶解度を有する；
水溶液に急速に溶解する；
表４に記載されているように、水溶液に急速に溶解する；
３００ｍｇ／ｍｌから１０００ｍｇ／ｍｌの範囲から選択される５０ｍｇ／ｍｌの増分から選択される平衡溶解度を有する；
遊離形態のゲムフィブロジルよりも水溶液に溶けやすい；
Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルによって決定されるように、ゲムフィブロジル：Ｌ－アルギニンの１：１のモル：モル化学量論を有する；
単結晶相を有する；単一の一意のＸＲＰＤパターンを持つ；
表７に示されるように角度位置２θで観察されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（ただし、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩の代表的なピークまたは特徴的なピークは、この実施例で観察されたピークとは異なり得る）；
ゲムフィブロジルＬ－アルギニン塩の小規模バッチ生産とスケールアップ生産との間で一貫したＸＲＰＤパターンを有する；
約８５％相対湿度未満で吸湿性が低い；
相対湿度８５％未満で低い吸湿性を有し、ＤＶＳを使用して決定されるように、相対湿度５％から８５％の間で約０．８％の質量増加を経験する；
相対湿度が８５％ から９５％を超えると吸湿性が高くなる；
ＤＶＳによって決定されるように、湿度の上昇にさらされても形状に変化がない；
例えば、表８に開示されるＤＶＳ実験について記載されるように、相対湿度が増加する前のゲムフィブロジルＬ－アルギニン塩に対して、相対湿度７５％で１日後のゲムフィブロジルＬ－アルギニン塩の間で一貫したＸＲＰＤパターンを有する；
実質的に無水で無溶媒である；
ＴＧＡによって決定されるように、実質的に無水で溶媒和されていない；
ＴＧＡで測定した場合、４４℃から１２５℃の間で約０．１％を超える重量減少を経験していない；
約２０７℃まで大幅な体重減少は見られない；
約２０７℃ まで１％を超える重量減少は見られない；
約２０７℃で分解が始まる；
約１５７℃から１６１℃の融解温度を有する；
ＤＳＣ中に鋭い吸熱を有することによって決定されるように、約１５２℃で融解の開始を有する；
ＤＳＣ中の内胚葉のピークは約１６２℃である；
ＤＳＣで測定すると、７２℃、１２９℃、および１５２℃に幅広い吸熱ピークがある；
Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａについて記載したＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩である。

【0059】

一実施形態では、ゲムフィブロジル塩は、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩であってもよい。特に明記しない限り、Ｌ－リジン材料Ａを有するＬ－リジンゲムフィブロジル塩は、本明細書に提供される実施例において参照される。

【0060】

一実施形態では、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩の溶解度は、視覚的な溶解度評価によって証明され得る。視覚的な溶解度評価の例を以下に示す。例えば、ある量のＬ－リジンゲムフィブロジル塩である、Ｌ－リジンゲムフィブロジル材料ＡをｐＨ７．３の人工唾液溶液に懸濁した。 Ｌ－リジン ゲムフィブロジル塩 材料Ａの場合、これは約１０．１ ｍｇの塩であった。次いで、完全な溶解が観察されるまで、ボルテックスまたは超音波処理によって溶液を混合した。上記の表１に示すように、０．０３ ｍｌの人工唾液を、溶液が透明になり固形物がなくなるまで添加した。このことはＬ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａは人口唾液中で約３３６ｍｇ／ｍｌの溶解度を有しており、Ｌ－リジン ゲムフィブロジル塩材料Ａは自由に溶けることを示す。これは、上記の遊離形態のゲムフィブロジルの溶解度がはるかに低いこととは対照的である。

【0061】

一実施形態では、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩形態Ａは、ゲムフィブロジル塩について上に挙げた溶解度を有し得る。一実施形態では、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩は、１００ｍｇ／ｍｌ～２００ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ～３００ｍｇ／ｍｌ；３００ｍｇ／ｍｌ～４００ｍｇ／ｍｌ；４００ｍｇ／ｍｌ～５００ｍｇ／ｍｌ；５００ｍｇ／ｍｌ～６００ｍｇ／ｍｌ；６００ｍｇ／ｍｌ～７００ｍｇ／ｍｌ；７００ｍｇ／ｍｌ～８００ｍｇ／ｍｌ；８００ｍｇ／ｍｌ～９００ｍｇ／ｍｌ；９００ｍｇ／ｍｌ～１０００ｍｇ／ｍｌ；またはこれらの溶解度範囲のいずれかの間の任意の間隔の溶解度を有し得る。一実施形態では、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩は、１００ｍｇ／ｍｌ～１０００ｍｇ／ｍｌの範囲から選択される５０ｍｇ／ｍｌの増分から選択される溶解度を有し得る。

【0062】

一実施形態では、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩は、水溶液に自由に溶解することができる。一実施形態において、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩の溶解度は、視覚的な溶解度評価によって実証され得る。視覚的な溶解度評価の例を以下に示します。例えば、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩の材料Ａ約８０２ｍｇをｐＨ７．３の人工唾液１．５ｍｌに懸濁し、１６時間撹拌した。上記表２に示されるように、過剰な固体は残っておらず、Ｌ－リシンゲムフィブロジル塩材料Ａの平衡溶解度が５３４ｍｇ／ｍｌより大きいことを示している。一実施形態において、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩の平衡溶解度は、４００ｍｇ／ｍｌ～５００ｍｇ／ｍｌ；５００ｍｇ／ｍｌ～６００ｍｇ／ｍｌ；６００ｍｇ／ｍｌ～７００ｍｇ／ｍｌ；７００ｍｇ／ｍｌ～８００ｍｇ／ｍｌ；８００ｍｇ／ｍｌ～９００ｍｇ／ｍｌ；９００ｍｇ／ｍｌ～１０００ｍｇ／ｍｌ；またはこれらの平衡溶解度範囲のいずれかの間の任意の間隔であり得る。一実施形態では、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩は、４００ｍｇ／ｍｌ～１０００ｍｇ／ｍｌの範囲から選択される５０ｍｇ／ｍｌの増分から選択される平衡溶解度を有し得る。

【0063】

一例では、溶液を希釈し、０．４５ μｍのナイロン膜を使用して濾過し、濾過された溶液と濾過されていない溶液の両方を評価した。上記の表３に示されるように、濾過された溶液中のＬ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａのおおよその平衡溶解濃度は約３３８ｍｇ／ｍｌであり、濾過されていない溶液のそれは約３２８ｍｇ／ｍｌである。

【0064】

Ｌ－リジン ゲムフィブロジル塩は急速に溶解している可能性があります。一実施形態では、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａの９５％超が、水溶液に添加された場合、５分以内に溶解する。例えば、約１００ｍｇの遊離形態のゲムフィブロジルに相当する量のＬ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａを、３７℃でｐＨ７．３の人工唾液溶液２５０ｍｌに懸濁した。 ５、１０、および１５分の時点で、溶液の約２ｍｌのアリコート（部分）を濾過し、存在するゲムフィブロジル塩の濃度を決定するために濾液をＨＰＬＣで分析した。上記の表４に示すように、Ｌ－リジン ゲムフィブロジル塩の９６．３％の材料Ａがインキュベーションの５分以内に溶解した。１５分で溶解したＬ－リジン ゲムフィブロジル塩の量は、５ 分で溶解した量とほぼ同じでした。

【0065】

一実施形態において、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩は、溶液プロトン核磁気共鳴分光法（^１Ｈ ＮＭＲ）によって決定されるように、ゲムフィブロジル：Ｌ－リジンの１：１のモル：モル化学量論を有する。図１４に示すように、Ｌ－リシン ゲムフィブロジル塩材料Ａの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２．１および２．２ ｐｐｍのＡＰＩ のピーク（フェニル環のメチル基のプロトンに起因する）に基づいて、ゲムフィブロジルの化学構造と一致し、 ３．１、２．６、１．６、および１．４ ｐｐｍのピーク（メチレン プロトンに起因）に基づいて、化学量論比 １：１で塩形成剤と一致する。図１４の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、有機溶媒が存在しないこととも一致する。

【0066】

一実施形態では、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩について、単一の固有のＸＲＰＤパターンが生成された。これをリジン材料Ａとした。

【0067】

一実施形態において、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩を形成するために使用される方法は、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩の単一形態をもたらした。一実施形態では、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩は、ある程度の障害を有するゲムフィブロジルの結晶性リジン塩である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、おそらく観察された無秩序のため、おそらく結晶相の混合物のため、またはおそらく他の理由のために索引付けすることができなかった。

【0068】

図１５に示されるように、Ｌ－リシンゲムフィブロジル塩の実施形態は、以下の表９に示される角度位置２θで観察されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有し得る。この塩の顕著な観測ピークは、角度位置 ５．３６ ＋／－ ０．２、１０．７４ ＋／－ ０．２、１２．０２ ＋／－ ０．２、１４．３２ ＋／－ ０．２、１７．６９ ＋／－ ０．２、１８．８６ ＋／－ ０．２、および１９．５５ ＋／－ ０．２ にある。 Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａの代表的なピークまたは特徴的なピークは、この実施例で観察されたピークとは異なる場合がある。

【0069】

【表9】

【0070】

一実施形態では、Ｌ－リシンゲムフィブロジル塩材料Ａは、相対湿度約５５％未満で吸湿性が低く、相対湿度約５５％未満での重量増加が２％未満であることを意味する。相対湿度の変化に応じた塩の重量の変化を検出するためにＤＶＳを用いて決定しうる。たとえば、相対湿度５％での塩の平衡化に続いて、相対湿度は９５％まで段階的に増加し（収着）、その後減少（脱着）して相対湿度５％に戻る。表１０は、相対湿度５％での初期重量から相対湿度９５％までの相対湿度１０％の増分におけるＬ－リシンゲムフィブロジル塩材料Ａの重量変化率（ソルプ質量変化（％））を列挙する。

【0071】

【表10】

【0072】

表１０で上述したように、また図１６に示されるように、相対湿度５％でのＬ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａの平衡化に続いて、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａの質量のパーセント変化は、２５％を超える相対湿度で増加し始めた。相対湿度が 5% から 25% の場合、収着中のL-リジン ゲムフィブロジル塩 材料 A の質量の増加率は、DVS を使用して測定すると約 ０．２%であった。（図 １６－ひし形）。相対湿度が５%から ８５%になると、収着中のＬ－リジン ゲムフィブロジル塩の物質Ａの質量増加率は約１４．５%であった。最も重要な水分摂取量８５%以上であった。さらに、Ｌ－リシン ゲムフィブロジル塩の質量が約２４．５%増加した。材料Ａは、８５%から９５%の相対湿度で発生し、これらの高い相対湿度での塩の高度な吸湿性を示している。試料がこれらのステップの制限時間内に平衡化されなかったため、質量パーセントのこの増加はさらに大きくなる可能性がある。図１６はまた、相対湿度９５％から５％への脱着後（図１６－四角）、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａが得られた水分の約２．１％を保持したことを示している。脱着時に、ヒステリシスが観察される。この例では、ＤＶＳ後の試料が潮解した。

【0073】

一例では、ＤＶＳ後のＬ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａは、粘着性があるが、そのＸＲＰＤパターンによって決定される形態の変化を経験しなかった。図１７Ａに示すように、ＤＶＳ後のＬ－リジンゲムフィブロジル塩材料ＡのＸＲＰＤによって観察されたピークは、増加した相対湿度への暴露前に調製されたＬ－リジンゲムフィブロジル塩と一致した。 ＤＶＳ後塩の観察されたピークは、増加した相対湿度への暴露前に調製されたＬ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａについて観察されたピークのパターンと一致した（図１５）。これらのデータは、これらのストレス条件下で、Ｌ－リジン ゲムフィブロジル塩材料Ａ が相対湿度の増加にさらされても形態変化を受けなかったことを示唆している。

【0074】

一例において、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａの量は、調製中にスケールアップされた。一実施形態において、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａの量は、少なくとも１グラムスケールで生成された。図１７Ｂに示されるように、スケールアップされた塩のＸＲＰＤによって観察されたピークは、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａ（図１５）のより小規模な生産についてのピークのパターンと一致した。これらのデータは、生成される塩の量をスケールアップすると、同じ Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩の材料Ａが形成されることを示唆している。

【0075】

一実施形態では、Ｌ－リシンゲムフィブロジル塩は実質的に無水であり、溶媒和されておらず、これはＴＧＡを使用して決定することができる。例示的なＬ－リジンゲムフィブロジル塩であるＬ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａは、ＴＧＡによって示されるように、約１６５℃未満の温度で重量減少を経験しない。図１８に示されるように、Ｌ－リシンゲムフィブロジル塩材料Ａの重量は、ＴＧＡを使用して測定すると、約１６５℃まで減少しない。この温度は分解の始まりの可能性がある。

【0076】

一実施形態では、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａは、ＤＳＣによって決定される大きな吸熱ピークを有する。一実施形態では、Ｌ－リシンゲムフィブロジル塩材料Ａは、約１４２℃でその大きな吸熱ピークの開始をとなり、それは、図１９に示されるように約１６５℃でピークに達する。この吸熱ピークは、図１８のＴＧＡ分析によって観察されたＬ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａの重量減少の開始と同時に起こる。例示的なＬ－リジンゲムフィブロジル塩はまた、６８℃で小さく広い吸熱ピークを有し、典型的に揮発物の存在を示し、これは約１６５℃より前に重量損失を示さないＴＧＡ分析と矛盾する。この不一致の理由は不明であるが、固体全体の水分の不均一な分布による試料の不均一性が原因である可能性がある。

【0077】

一実施形態において、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａは、ホットステージ顕微鏡法によって決定される約１５８．９℃から始まる融解温度を有する。例えば、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａは、周囲温度で、図２０Ａに示されるように微結晶および凝集体から構成される。図２０Ｂは、７２．９℃での例示的なＬ－リジンゲムフィブロジル塩を示し、少量の揮発物の損失が原因である可能性がある、微結晶のいくらかの亀裂が観察される。図２０Ｃは、粒子が軟化し始める１４５．８℃での例示的なＬ－リジンゲムフィブロジル塩を示す。図２０Ｄは、融解の開始が観察される１５８．９℃での例示的なＬ－リジンゲムフィブロジル塩を示す。図２０Ｅは、融解が続く１６２．４℃での例示的なＬ－リジンゲムフィブロジル塩を示す。図２０Ｆは、塩が完全に融解する１６８．０℃での例示的なＬ－リジンゲムフィブロジル塩を示す。この温度は、図１９に示される例におけるＤＳＣ中に観察される鋭い吸熱のピークについて観察される温度と同様に、図１８に示される例におけるＴＧＡ分析中に重量減少で観察された温度によく似ている。図２０Ｇは、続いて周囲温度までクエンチされ、冷却時に再結晶化された例示的なＬ－リジンゲムフィブロジル塩を示す。試料をさらに２０℃／分の速度で約１４３℃まで再加熱し、その後１０℃／分の速度で再加熱した。図２０Ｈに示すように、再加熱中の８８．３℃で、再結晶の増加が観察された。融解が始まる１６３．３℃まで、他のイベントは発生しなかった。融解は１６８．６℃までに完了した。１９０．１℃までに、分解を示す変色が観察された。

【0078】

一実施形態では、ゲムフィブロジルＬ－リジン塩は、ゲムフィブロジルＬ－リジン塩材料Ａについて表２に示す平衡溶解度値によって決定されるように、水溶液に自由に溶解することを含む、以下の特性の少なくとも１つを有することができる；
人工唾液への溶解度は約３３６ｍｇ／ｍｌである；
１００ｍｇ／ｍｌから１０００ｍｇ／ｍｌの範囲から選択される５０ｍｇ／ｍｌの増分から選択される溶解度を有し、水溶液に急速に溶解する；
表４に記載されているように、水溶液に急速に溶解する；
遊離形態のゲムフィブロジルよりも水溶液に溶けやすい；
４００ｍｇ／ｍｌから１０００ｍｇ／ｍｌの範囲から選択される５０ｍｇ／ｍｌの増分から選択される平衡溶解度を有する；
Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルによって決定されるゲムフィブロジル；
Ｌ－リジンの１：１のモル：モル化学量論;単結晶相を有する；
ある程度の不規則性を有する結晶相を有する；
結晶相の混合物を有する；
表９に示されるように角度位置２θで観察されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（ただし、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩の代表的なピークまたは特徴的なピークは、この実施例で観察されたピークとは異なり得る）；
ゲムフィブロジルＬ－リジン塩の小規模バッチ生産とスケールアップ生産との間で一貫したＸＲＰＤパターンを有する；
ＤＶＳを使用して決定される約２５％相対湿度未満の低い吸湿性を有する；
相対湿度約２５％未満で吸湿性が低く、相対湿度５％から２５％の間で質量が約０．２％増加する；
約 ８５%相対湿度未満で吸湿性が低い；
約８５％未満の相対湿度で低い吸湿性を有し、ＤＶＳを使用して決定されるように、５％から８５％の相対湿度の間で約１４．５％の質量の増加を経験する；
相対湿度が８５%から９５%を超えると吸湿性が高くなる；
ＤＶＳによって決定されるように、湿度の上昇にさらされても形状に変化がない；
図１６に示されるように、吸収および脱着後のＤＶＳ前のゲムフィブロジルＬ－リジン塩とＤＶＳ後のゲムフィブロジルＬ－リジン塩との間の一貫したＸＲＰＤパターンを有する；
実質的に無水で無溶媒である；
ＴＧＡによって決定されるように、実質的に無水で溶媒和されていない；
ＴＧＡで測定した場合、約１６５℃ 未満の温度で体重減少が見られない；
約１６５℃で分解が始まる；
ＤＳＣ中の内胚葉のピークは約１６５℃である；
約１６５℃でピークに達し、約１４２℃でＤＳＣ中に大きな内胚葉ピークを有する；
ＤＳＣで測定した場合、６８℃と１６５℃に幅広い吸熱ピークがある；
ＤＳＣ中に鋭い吸熱を有することによって決定されるように、約１５２℃で融解の開始を有する；
約１５９℃から始まる融解温度を有する；
ホットステージ顕微鏡で測定すると、約１５９℃から始まる融解温度を有する；
ホットステージ顕微鏡で測定すると、約１５９℃から始まり１６８℃まで続く融解温度を有する；
いくつかの揮発性物質が存在する；および
Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａについて記載したＬ－リジンゲムフィブロジル塩である。

【0079】

器械の技術

【0080】

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ） - ＸＲＰＤ パターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ‘Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤまたはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で収集され、Ｏｐｔｉｘの長い精密焦点光源を使用して生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用する。楕円傾斜多層ミラーを使用して、ＣｕＫ_αＸ線を試料を通して検出器に集束させた。分析の前に、シリコン試料（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０e）を分析して、観測されたＳｉ １１１ ピークの位置がＮＩＳＴ認定の位置と一致していることを確認した。試料の試験片を厚さ３μｍ のフィルムで挟み、透過形状を分析した。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。入射ビームと回折ビームのソーラー スリットを使用して、軸発散による広がりを最小限に抑えました。回折パターンは、試料から２４０ ｎｍの位置にある走査位置に敏感な検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェア Ｖ. ５．５を使用して収集された。

【0081】

計算研究（ＸＲＰＤ索引付け） -Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｈｉｇｈ Ｓｃｏｒｅ Ｐｌｕｓソフトウェア２．２ａ（２．２．１）を使用して、ＸＲＰＤパターンを索引付けした。索引付けが成功すると、試料が主に単結晶相で構成されていることが示される。許可されたピーク位置と観察されたピークとの間の一致は、一貫した単位セルの決定を示す。この作業の範囲内で暫定的な索引付け作成ソリューションを確認する分子パッキングの試みは実行されなかった。

【0082】

ゲムフィブロジル塩のそれぞれは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを持っており、これを使用して特定の塩の形態を識別することができる。ほとんどの状況下で、塩の同定を支援するために、約３０°の２θまでの範囲内のピークが選択された。丸めアルゴリズムを使用して、データの収集に使用した機器および／または固有のピーク分解能に応じて、各ピークを最も近い０．１°または０．０１°の２θに丸めまた。角度位置２θで観察されたピークの位置は、独自のソフトウェアＴＲＩＡＤＳ（登録商標）を使用して決定され、これらの間隔を計算するために使用された波長はＣｕ－Ｋ_α１波長であった。ピーク位置のばらつきは＋／－０．２°の２θ以内であった。ただし、報告された特定の測定値に関連する正確さと精度は決定されていない。個別に準備された試料を異なる機器で測定すると、＋／－０．２°の２θを超える変動が生じる可能性がある。

【0083】

試料の代表的なピークは、粒子統計および/または粒子配向の評価を提供するために複数の回折パターンが利用可能な場合にのみ決定されます。粒子統計および／または粒子配向が無視できると判断された場合、ＸＲＰＤパターンは試料の粉末平均強度を表し、顕著なピークは「代表ピーク」として識別される場合がある。それらが無視できない場合、または利用できない場合、観察されたピークは必ずしもゲムフィブロジル塩の代表的なピークではない可能性がある。

【0084】

「特性ピーク」は、代表的なピークのサブセットであり、ある結晶多形を別の結晶多形と区別するために使用できます。特徴的なピークは、その化合物の１つの結晶多形に存在する代表的なピークが存在する場合、その化合物の他のすべての既知の結晶多形に対して、＋／－０．２ °の２θ以内で評価することによって決定されます。本明細書に記載の例では、図に示されているピークは観測されたピークであり、代表的なピークである場合もそうでない場合もある。特徴的なピークは図示されている場合と図示されていない場合がある。

【0085】

プロトン核磁気共鳴分光法（^１Ｈ ＮＭＲ） - 溶液ＮＭＲスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＤ２－４００分光計で取得しました。試料は、ＴＭＳを含むＤＭＳＯ－ｄ６で調製した。

【0086】

熱重量分析（ＴＧＡ） - ＴＧ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析装置を使用して実行されました。インジウム、スズ、亜鉛を使用して温度とエンタルピーの調整を行い、インジウムで検証しました。シュウ酸カルシウムでバランスを確認した。試料を開いたアルミニウム鍋（pan）に入れた。鍋（pan）を密閉し、蓋に穴を開け、ＴＧ炉に挿入しました。試料鍋（pan）として構成された秤量されたアルミニウムパンが参照プラットフォーム上に置かれました。炉を窒素下で加熱した。サーモグラムのデータ取得パラメータが決定されます。

【0087】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ） - ＤＳＣは、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を使用して実行された。タウラグ（tau lag）調整は、インジウム、スズ、および亜鉛で実行される。温度とエンタルピーは、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛で調整される。次に、調整はオクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛で検証される。試料を密閉されたアルミニウムＤＳＣ鍋（pan）に入れ、重量を記録した。鍋の蓋に穴を開け、ＤＣＳセルに挿入した。試料鍋（pan）として構成された秤量されたアルミニウム鍋（pan）が、セルの参照側に置かれた。試料分析の前に、鍋（pan）の蓋に穴を開けた。

【0088】

動的蒸気吸着（ＤＶＳ） - 水分の吸着／脱着データは、ＳＭＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒで収集された。塩化ナトリウムとＰＶＰをキャリブレーション標準として使用した。分析前に試料を乾燥させなかった。収着および脱着データは、窒素パージ下で相対湿度１０%ずつ増加させて、相対湿度５%～９５%の範囲で収集されました。分析に使用される平衡基準は、最大平衡時間３時間で５分間の重量変化が０．０１００%未満でした。試料の初期水分含有量のデータは修正されなかった。

【0089】

ホットステージ顕微鏡 - ホットステージ顕微鏡は、ＳＰＯＴ Ｉｎｓｉｇｈｔ（登録商標） カラーデジタルカメラを搭載した Ｌｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ 顕微鏡に取り付けられたＬｉｎｋａｍホットステージ（ＦＴＩＲ ６００）を使用して実行された。温度校正は、ＵＳＰ融点標準を使用して実行された。試料をカバーガラスの上に置き、２つ目のカバーガラスを試料の上に置いた。ステージが加熱されると、各試料は、偏光付きの２０ｘ／０．４０ ♯５６６００３対物レンズまたは偏光付きの１０ｘ／０．２２ ♯５５６０３１対物レンズを使用して視覚的に観察された。画像は、ＳＰＯＴソフトウェア（Ｖ. ４.５．９）を使用してキャプチャされた。

【0090】

偏光顕微鏡 - 光学顕微鏡は、ＳＰＯＴ Ｉｎｓｉｇｈｔ（登録商標）カラー デジタル カメラを搭載したＬｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡を使用して実行された。各試料をガラス スライド上に配置し、試料の上にカバー ガラスを配置し、典型的にはミネラル オイルを１滴加えて、毛細管現象によって試料を覆った。各試料は、偏光で０．８～１０倍の対物レンズを使用して観察された。

【0091】

当技術分野で知られている他の方法を使用して、本明細書で参照されるゲムフィブロジル塩の性質を決定および特徴付けることができる。

【0092】

フィルター バイアス評価研究

【0093】

ゲムフィブロジルのろ過に適した膜を特定するために、フィルター バイアス評価を実施した。ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ＧＨ Ｐｏｌｙｐｒｏ （ＧＨＰ）、および０．４５μｍナイロンメンブレンフィルターを使用した。ゲムフィブロジルの標準溶液（約２００μｇ／ｍＬ） を、ろ過の前後でＨＰＬＣのピーク面積で分析した。分析したメンブレンのうち、すべてのメンブレンがろ過されていない溶液の ＋／－ ０．５%の回収率を示し、ろ過による有意な保持がないことを示している。

【0094】

溶解研究

【0095】

遊離形態のゲムフィブロジル（free-from gemfibrozil）を使用した溶解実験は、ＶＫ７５０Ｄヒーター／サーキュレーターを備えた ＶａｎＫｅｌ ＶＫ７０１０溶解装置を使用して実施された。ＵＳＰ＜７１１＞溶解装置２ （パドル法）を使用した。溶解培地（Dissolution medium）は、９００ ｍＬの人工唾液、ｐＨ ７．３０であった。温度は３７℃に保った。パドルは１００ ＲＰＭで回転させた。ゲムフィブロジル６００ ｍｇをｔ＝０で各容器に添加した。２ ｍＬの試料アリコート（部分）を０．２５、０．５、１、２、３、および４時間で採取し、０．４５ μｍナイロン メンブレン シリンジ フィルターを使用して直ちにろ過し、ろ液をメタノールで１：１の比率で希釈し、ボルテックスした。試料をＨＰＬＣで分析した。

【0096】

ゲムフィブロジルの塩形態を使用した溶解実験は、ＶＫ７５０Ｄヒーター／サーキュレーターを備えた ＶａｎＫｅｌ ＶＫ７０１０溶解装置を使用して実施された。２パドル方式が使用された。溶解培地は、２５０ ｍＬの人工唾液、ｐＨ ７．３０であった。温度は３７℃に保った。パドルは５０ ＲＰＭで回転させた。遊離形態のゲムフィブロジル１００ミリグラムに相当する量のゲムフィブロジル塩を、ｔ＝０で各容器に添加した。２ ｍＬの試料を ５、１０、および１５ 分で採取し、０．４５ μｍナイロン メンブレン シリンジ フィルターを使用して直ちにろ過した。試料をＨＰＬＣで分析した。

【0097】

速度論的溶解度／視覚的溶解度評価 - 特に指定がない限り、秤量した試料を溶媒のアリコート（部分）で、周囲温度で処理した。試料は通常、溶解を促進するために添加の間に超音波処理された。目視検査によって完全な溶解が観察された。溶解度は、完全な溶解を達成するために添加された溶媒の総量に基づいて計算されたものであり、溶媒の追加添加および固有の溶解速度により、報告された値よりも大きくなる可能性がある。溶解が観察されなかった場合、値は「未満」として報告された。溶媒の最初のアリコート（部分）で完全な溶解が観察された場合、値は「より大きい」と報告された。完全な溶解が観察された場合、試料は、視覚的に決定される完全な溶解をもたらした使用溶媒の量に対応するゲムフィブロジル塩の濃度に「ほぼ」溶解すると説明することができる。これらの値は概算である。これらの値は、溶媒が段階的に追加されたことを考えると、必要な溶媒の量を過大に表している可能性もある。約１０ｍｇのゲムフィブロジル塩を秤量してバイアルに入れた。完全な溶解が観察されるまで人工唾液をバイアルに添加した。各容量の添加に続いてボルテックス混合または超音波処理を行い、固体の存在を観察した。

【0098】

人工唾液中のゲムフィブロジル塩の平衡溶解度 - １００ ｍｇの遊離形態のゲムフィブロジルに相当する各ゲムフィブロジル塩の量を、１．５ ｍＬの人工唾液中で１６時間撹拌した。溶液は、０．４５μｍ のナイロンメンブレンを使用してろ過されました。液体クロマトグラフィーを用いて定量化を行った。

【0099】

溶解性記述子は次のように使用された。実質的に不溶性とは、溶液中で ０．１ ｍｇ／ｍｌ未満で溶解する化合物を指す。極微溶性とは、水溶液に０．１ ｍｇ／ｍｌから１ ｍｇ／ｍｌの範囲で溶解する化合物を指す。微溶性とは、１ ｍｇ／ｍｌから１０ ｍｇ／ｍｌの範囲で水溶液に溶解する化合物を指す。難溶性とは、１０ ｍｇ／ｍｌから ３０ ｍｇ／ｍｌの水溶液に溶解する化合物を指す。可溶性とは、３０ ｍｇ／ｍｌから１００ ｍｇ／ｍｌの水溶液に溶解する化合物を指す。非常に可溶性とは、１０００ｍｇ／ｍｌを超える濃度で水溶液に溶解する化合物を指す。易溶性とは、水溶液に１００ｍｇ／ｍｌから１０００ｍｇ／ｍｌまで溶解する化合物を指す。急速に溶解するとは、５分以内に溶液に溶解する化合物を指す。一実施形態では、１００ｍｇのゲムフィブロジル遊離形態に相当するゲムフィブロジル塩の量の９０％超が５分以内に人工唾液に溶解する。一実施形態では、１００ｍｇのゲムフィブロジル遊離形態に相当するゲムフィブロジル塩の量の９５％超が５分以内に人工唾液に溶解する。

【0100】

一実施形態では、人工唾液は、約７．３のｐＨを有するように調整された溶液中で０．０１５０％の塩化カリウム、０．０１１７％の塩化ナトリウム、０．２１０５％の炭酸水素ナトリウム、０．２００３％のα－アミラーゼ、および０．１０２０％の胃ムチンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるように調整される溶液である。同様の生理学的特性を有する他の人工唾液組成物を使用することができる。

【0101】

当技術分野で知られている他の方法を使用して、本明細書で参照されるゲムフィブロジル塩の溶解性を評価することができる。

【0102】

ソルトスクリーン法

【0103】

ゲムフィブロジルは、この研究で使用するためにＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ロットＳＬＢＤ３８０２Ｖは、予想される塩と比較するためのデータを提供するために、ＸＲＰＤ および ^１Ｈ ＮＭＲによって受信されたものとして特徴付けられた。一例において、ＸＲＰＤデータは、ロットＳＬＢＤ３８０２ＶのＸＲＰＤパターンが結晶性であることを実証し、図２１に示されるように材料が単結晶相から構成されたことを示す指標付けに成功した。結晶相は、８分子のゲムフィブロジルを含む単斜晶系の単位格子を有する。索引付けソリューションから計算された単位セルの体積は、材料が溶媒和されていない可能性が高いことを示しているが、約１モルの水を収容するのに十分なスペースが追加されている。

【0104】

当技術分野で知られている他の方法を使用して、形成されたゲムフィブロジル塩の性質を決定および特徴付けることができる。

【0105】

ゲムフィブロジルおよび薬学的に許容される塩形成剤を用いて塩スクリーニングを行った。さまざまなアルキルアミン、アルキルジアミン、シクロアルキルアミン、ベンジルアミン、コリン、トロメタミン、ｔ－ブチルアミン、コリン、アダマンタミン、トリエタノールアミンのヒドロキシル誘導体など、ゲムフィブロジルと塩を生成することが以前に報告された塩形成剤は、このスクリーニングでは利用されなかった。これらの塩形成実験では、さまざまな結晶化技術と溶媒系が使用された。単離された固形物は、偏光顕微鏡で調べた。結晶化度（すなわち、複屈折および吸光）の兆候を示すと、試料をＸＲＰＤで分析した。生成された材料のＸＲＰＤパターンを相互に、遊離形態のゲムフィブロジルのパターンと、塩形成剤の利用可能なパターンと比較した。独特の結晶性ＸＲＰＤパターンを示す固体は、本明細書に記載されるようにさらに特徴付けられた。

【0106】

一実施形態では、薬学的に許容される塩形成剤は、エタノールアミン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リジン、ナトリウム（水酸化物およびメトキシド由来）、カリウム（水酸化物由来）、ピペラジン、メグルミン、ベンザアチン、ジエチルアミン、グルコサミン、４－（２－ヒドロキシエチル) モルホリン(ＨＥＭ)、１－（２-ヒドロキシエチル) ピロリジン(ＨＥＰ)、水酸化マグネシウム、または炭酸水素ナトリウムの一つであった。

【0107】

一実施形態では、薬学的に許容される塩形成剤は、エタノールアミン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リジン、ナトリウム（水酸化物およびメトキシド由来）、カリウム（水酸化物由来）、またはピペラジンのうちの１つであった。

【0108】

一実施形態では、薬学的に許容される塩形成剤は、エタノールアミン、Ｌ－アルギニン、またはＬ－リジンのうちの１つであった。

【0109】

方法の例

【0110】

一実施形態では、エタノールアミンが薬学的に許容される塩形成剤である。エタノールアミン ゲムフィブロジル塩の形成には、遊離形態のゲムフィブロジルを溶媒に溶解または懸濁させた後、エタノールアミンを添加することが含まれる。一実施形態では、エタノールアミン対遊離形態のゲムフィブロジルの比は１：１である。

【0111】

一実施形態では、溶媒はヘキサンである。一実施形態では、エタノールアミンの添加に続いて、撹拌しながらジエチルエーテルを添加する。透明なゲルが形成される場合がある。一実施形態では、組成物を室温で２日から９日間撹拌すると、固体が生成される。一実施形態では、組成物を０．５日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、または１４日間撹拌すると、固体が生成される。一実施形態では、組成物を少なくとも０．５日から１４日まで撹拌すると、固体が生成される。一実施形態では、組成物を０．５日から１４日の範囲から選択される０．５日の増分で攪拌すると、固体が生成される。これらの固形物は、小さな針状物と微粉の集合体の形をしている場合がある。これらの固体は、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態であり得る。一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩は結晶性であり、独特のＸＲＰＤパターンを示す。

【0112】

一実施形態では、Ｌ－アルギニンが薬学的に許容される塩形成剤である。 Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩の形成は、遊離形態のゲムフィブロジルを溶媒に溶解または懸濁し、続いてＬ－アルギニンを添加することを含む。一実施形態では、Ｌ－アルギニン対遊離形態のゲムフィブロジルの比は１：１である。一実施形態では、Ｌ－アルギニン対遊離形態のゲムフィブロジルの比は２：１である。

【0113】

一実施形態では、溶媒はアセトニトリル：メタノールの５０：５０の混合物である。そのような実施形態では、溶液は加熱される。このような加熱の温度は約３０℃であり、固体が沈殿する可能性があります。追加の溶媒を加えて、溶液を約４５℃まで再び加熱することができます。試料を約４５℃で約２日間ゆっくりと撹拌します。試料をゆっくりと室温まで冷却すると、固体が形成される。このような実施形態では、アルギニン材料Ａの小粒子が形成される。そのような実施形態では、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩（材料Ａ）は結晶性であり、独特のＸＲＰＤパターンを示す。一実施形態では、加熱温度は変化する。一例では、加熱温度は５０℃である。一実施形態では、温度は周囲温度から２５℃である。２５℃～３０℃、３０℃～３５℃；３５℃～４０℃；４０～４５℃；４５℃～５０℃；５０℃～５５℃;またはこれらの温度範囲の任意の間隔である。一実施形態では、加熱温度は、２５℃から５５℃の範囲から選択される１℃刻みから選択される。一実施形態では、試料は、約０．５日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、または１４日間ゆっくりと撹拌される。一実施形態では、ゆっくり撹拌する時間は、少なくとも０．５日から１４日までである。一実施形態では、試料は、０．５日から１４日の範囲から選択される０．５日増分からゆっくりと撹拌される。

【0114】

一実施形態では、溶媒はイソプロパノール：水の２５：７５混合物である。そのような実施形態では、イソプロパノール：水のさらなる４３：５７混合物を溶液に添加することができる。一実施形態では、イソプロパノール：水の比率は、２５：７５から４３：５７の間の任意の整数だけ変化し得る。一実施形態では、イソプロパノール：水の比率は、合計が１００になるように、イソプロパノールについては２５から４３、水については７５から５７の範囲から選択される１の増分から選択される。急速蒸発が続く室温。一実施形態では、試料は、約０．５日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、または１４日間攪拌される。一実施形態では、ゆっくり撹拌する時間は、少なくとも０．５日から１４日までである。一実施形態では、試料は、０．５日から１４日の範囲から選択される０．５日増分からゆっくりと撹拌される。得られた試料はゲル状になります。このような実施形態では、次いで、試料を様々な反溶媒で摩砕する。一実施形態では、貧溶媒は、ジエチルエーテルまたはアセトニトリルのうちの少なくとも１つである。得られた溶液を超音波処理し、さらに約１日撹拌する。一実施形態では、試料は、約０．５日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、または１４日間攪拌される。一実施形態では、ゆっくり撹拌する時間は、少なくとも０．５日から１４日までである。一実施形態では、試料は、０．５日から１４日の範囲から選択される０．５日増分からゆっくりと撹拌される。試料をデカントし、上記のようにアンチソルベントでトリチュレートします。そのような実施形態では、アルギニン形態Ａおよびアルギニン形態Ｂのスラリーが形成され得、それによってＬ－アルギニンが存在する。一実施形態では、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩（材料Ａおよび材料Ｂ）は結晶性であり、独特のＸＲＰＤパターンを示す。

【0115】

一実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。そのような実施形態では、溶液は、約５５℃で約１時間、または約２日までの任意の他の時間加熱され、その後、試料は室温まで冷却される。一実施形態では、試料は、１時間から４８時間の範囲から選択される１時間単位で冷却される。そのような実施形態では、アルギニン材料Ａのスラリーが形成される。一実施形態では、アセトニトリル中の遊離形態のゲムフィブロジルを６０℃で約１時間加熱した後、試料を室温まで冷却し、試料は約７日間そのままである。一実施形態では、試料は、７日を超え、試料が安定している任意の日数まで残る。一実施形態では、アルギニン形態Ａのスラリーが形成され、それによってＬ－アルギニンが存在し得る。一実施形態では、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩（材料Ａ）は結晶性であり、独特のＸＲＰＤパターンを示す。一実施形態では、加熱温度は変化する。一例では、加熱温度は、５０℃、５５℃、６０℃、または６５℃である。一実施形態では、温度は周囲温度から２５℃；２５℃～３０℃、３０℃～３５℃；３５℃～４０℃；４０～４５℃；４５℃～５０℃；５０℃～５５℃；５５℃～６０℃；６０℃～６５℃；６５℃～７０℃;またはこれらの温度範囲の任意の間隔である。一実施形態では、加熱温度は、２５℃～７０℃の範囲から選択される１℃刻みから選択される。一実施形態では、試料は約２０分間、２０～２５分間；２５分～３０分；３０分～３５分；３５分～４０分；４０～４５ 分；４５分～５０分；５０分～５５分；５５分～６０分；１時間～２時間；２時間～３時間；３時間～４時間；４時間～５時間；５時間～１０時間；１０時間～２４時間；１日～２日；２日～３日；３日～４日；４日～７日;またはこれらの時間の間の任意の１ 分間隔加熱される。一実施形態では、ゆっくり撹拌する時間は、少なくとも２０分～７日までである。一実施形態では、ゆっくり攪拌される時間は、１分～７日の範囲から選択される１分刻みから選択される。

【0116】

一実施形態では、溶媒はメタノールである。そのような実施形態では、溶液は約４０℃で加熱される。一実施形態では、試料は２５℃；２５℃～３０℃、３０℃～３５℃；３５℃～４０℃；４０～４５℃；４５℃～５０℃；５０℃～５５℃；５５℃～６０℃；６０℃～６５℃；６５℃～７０℃;またはこれらの温度範囲の任意の間隔に加熱される。一実施形態では、加熱温度は、２５℃～７０℃の範囲から選択される１℃刻みから選択される。溶液が透明になるまで、試料を室温まで約４日間ゆっくり冷却します。一実施形態では、試料は、溶液が透明に見えるまで、任意の日数にわたって室温までゆっくりと冷却される。一実施形態では、試料は、０．５日～７日の範囲から選択される０．５日増分からゆっくりと撹拌される。次いで、ジエチルエーテルを添加し、続いて急速蒸発させる。そのような実施形態では、試料は、酢酸イソプロピルおよびシクロペンチルメチルエーテルで、またはヘキサンで摩砕される。試料を室温で約８日間放置します。一実施形態では、試料は、８日より長く、試料が安定している任意の日数までとどまる。そのような実施形態では、アルギニン材料Ａのスラリーが形成され、それによってＬ－アルギニンが存在し得る。一実施形態において、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩（材料Ａ）は、独特のＸＲＰＤパターンを示す。

【0117】

一実施形態では、Ｌ－リジンが薬学的に許容される塩形成剤である。 Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩の形成は、遊離形態のゲムフィブロジルを溶媒に溶解または懸濁し、続いてＬ－リジンを添加することを含む。一実施形態では、Ｌ－リジン対遊離形態のゲムフィブロジルの比は１：１である。

【0118】

一実施形態では、溶媒は、エタノール：ジイソプロピルエーテルの２０：８０混合物である。一実施形態では、エタノール：ジイソプロピルエーテルの比率は、１０：９０から３０：７０の間の任意の整数によって変化する。一実施形態では、エタノール：ジイソプロピルエーテルの比率は、合計が１００になるように、エタノールについては１０～３０、ジイソプロピルエーテルについては９０～７０の範囲から選択される１の増分から選択される。一実施形態では、プラグを形成する。溶液に追加の溶媒を加える。試料を約２日間室温に保ち、スラリーを形成する。そのような実施形態では、スラリーはリジン形態Ａを含む。一実施形態では、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩（材料Ａ）は、ある程度の乱れを伴う結晶であり、独特のＸＲＰＤパターンを示す。一実施形態では、試料は室温で約１日間；１日～２日；２日～３日；３日～４日；４日～７日；または０．５日～７日の範囲から選択される任意の１分間隔、または試料がスラリーを形成して安定である任意の日数まで保持される。

【0119】

一実施形態では、溶媒はエタノールである。そのような実施形態では、溶液を室温で約４日間撹拌し、続いて高速蒸発させ、結晶性固体とゲルを得る。試料をジエチルエーテルでさらに粉砕し、超音波処理して固化したゲルを形成し、次に粉末状の固体を形成します。スラリーは約５日間放置される。一実施形態では、試料は約１日間；１日～２日；２日～３日；３日～４日；４日～５日；５日～７日；または、０．５日～７日の範囲から選択された任意の１分間隔、または試料が安定している任意の日数まで放置される。そのような実施形態では、スラリーはリジン材料Ａを含む。一実施形態では、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩（材料Ａ）は結晶性であり、独特のＸＲＰＤパターンを示す。塩分に多少の乱れがある場合がある。

【0120】

一実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。そのような実施形態では、固体が持続することがある。試料を６０℃に加熱します。一実施形態では、試料は２５℃；２５℃～３０℃、３０℃～３５℃；３５℃～４０℃；４０～４５℃；４５℃～５０℃；５０℃～５５℃；５５℃～６０℃；６０℃～６５℃；６５℃～７０℃;またはこれらの温度範囲の任意の間隔に加熱される。一実施形態では、加熱温度は、２５℃～７０℃の範囲から選択される１℃刻みから選択される。一実施形態では、固体が凝集するまで数滴の水を加える。固体はオレンジ/黄色の場合があります。次いで、そのような固体はバラバラに砕かれ、スラリーを形成する。約６０℃でのスラリーの加熱を約３～４時間継続し、次いで室温まで冷却する。溶液を数日間撹拌してゲルを形成する。一実施形態では、溶液は約１２日間撹拌される。一実施形態では、溶液は、０．５日～１２日の範囲から選択される０．５日増分で撹拌される。溶媒をデカントし、残りの混合物をジエチルエーテルで摩砕し、超音波処理し、このようなサイクルを少なくとも２回繰り返して、粉末状の固体を形成する。スラリーを室温で放置する。このような実施形態では、スラリーはリジン材料Ａを含んでもよい。一実施形態では、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩（材料Ａ）は結晶性であり、独特のＸＲＰＤパターンを示す。塩分に多少の乱れがある場合がある。

【0121】

医薬組成物

【0122】

一実施形態は、ゲムフィブロジル塩を含む、それから本質的になる、またはそれからなる医薬組成物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ゲムフィブロジル塩の少なくとも１つの形態を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。一実施形態では、医薬組成物は、２つ以上の異なるゲムフィブロジル塩の組み合わせを含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる。例えば、エタノールアミンゲムフィブロジル塩とＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩および／またはＬ－リジンゲムフィブロジル塩との任意の組み合わせ； Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩とエタノールアミンゲムフィブロジル塩および／またはＬ－リジンゲムフィブロジル塩との任意の組み合わせ;またはＬ－リジンゲムフィブロジル塩とエタノールアミンゲムフィブロジル塩および／またはＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩との任意の組み合わせがある。他のゲムフィブロジル塩を含めることで、他の組み合わせが可能になる場合がある。

【0123】

一実施形態では、ゲムフィブロジル塩は、遊離形態のゲムフィブロジルと、エタノールアミン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リジン、ナトリウム（水酸化物およびメトキシドから）、カリウム（水酸化物由来）、ピペラジンのうちの少なくとも１つから選択される薬学的に許容される塩形成剤、メグルミン、ベンザチン、ジエチルアミン、グルコサミン ＨＣｌ、４－（２-ヒドロキシエチル） モルホリン(ＨＥＭ)、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン（ＨＥＰ）、水酸化マグネシウムおよびエトキシド、または炭酸水素ナトリウムとから形成される。一実施形態では、ゲムフィブロジル塩は、遊離形態ゲムフィブロジルと、エタノールアミン、Ｌ－アルギニン、またはＬ－リジンのうちの少なくとも１つから選択される薬学的に許容される塩形成剤とから形成される。

【0124】

一実施形態では、ゲムフィブロジル塩は、エタノールアミンゲムフィブロジル塩形態Ａ、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ａ、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩材料Ｂ、Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩材料Ａのうちの少なくとも１つから選択される。

【0125】

一実施形態では、医薬組成物は、ゲムフィブロジル塩の２つ以上の形態を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。例えば、Ｌ－アルギニン ゲムフィブロジル塩の材料ＡとＬ－アルギニン ゲムフィブロジル塩の材料Ｂ、またはＬ－リジン ゲムフィブロジル塩の材料Ａである。

【0126】

一実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤のうちの少なくとも１つをさらに含む。一実施形態では、薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤は、経口製剤に適している場合がある。一実施形態では、薬学的組成物は経口製剤の形態であってもよい。

【0127】

一実施形態では、薬学的に許容される担体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、電解質、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ワックス、ポリエチレングリコール、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、白糖、タルク、炭酸マグネシウム、カオリン、非イオン性界面活性剤、食用油、生理食塩水、静菌水、ポリエトキシ化ヒマシ油、リン酸緩衝生理食塩水（PBS ）、または任意の他の適切な薬学的に許容される担体からなる群から選択される任意の１つまたは複数の薬剤を含み得る。

【0128】

一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、酸性化剤、アルカリ化剤、付着防止剤、固化防止剤、消泡剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、着色料、崩壊剤、希釈剤、乳化剤、徐放剤、香料、流動促進剤、保湿剤、潤滑剤、軟膏基剤、防腐剤、可溶化剤、吸着剤、徐放剤薬剤、甘味剤、または任意の他の適切な薬学的に許容される賦形剤からなる群から選択される任意の 1 つまたは複数の物質を含むことができる。

【0129】

一実施形態では、ゲムフィブロジル塩またはゲムフィブロジル塩を含む医薬組成物の投与は、経口、注射、局所、経腸、直腸、胃腸、舌下、陰唇下、頬側、硬膜外、脳内、脳室内、大槽内、表皮、皮内、皮下、鼻、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、くも膜下腔内、腹腔内、膀胱内、硝子体内、海綿体内、膣内、子宮内、羊膜外、経皮、腫瘍内、および経粘膜のいずれか１つまたは複数であり得る。一実施形態では、ゲムフィブロジル塩またはゲムフィブロジル塩を含む医薬組成物は、バッカル、舌下、または経粘膜経路の少なくとも１つを介して経口投与することができる。

【0130】

一実施形態では、ゲムフィブロジル塩の用量は、それを必要とする患者においてインビボで同様の有効性を示す遊離形態のゲムフィブロジルの用量よりも低くてもよい。一実施形態において、滴定期間中の経口遊離型ゲムフィブロジルの１日総用量は、以下のように示される：

【0131】

【表11】

【0132】

一実施形態において、ゲムフィブロジル塩の範囲は、０．１～２０００ｍｇ／日で投与され得る。一実施形態では、ゲムフィブロジル塩の下位範囲は、０．１～１９９９ｍｇ／日から選択される任意の値である低エンドポイントを有する０．１～２０００ｍｇ／日で投与され得る。下位範囲は、０．１～２０００ｍｇ／日の下位範囲に含まれる任意の０．１ ｍｇ／日増分である日における、０．１ ｍｇ／日、０．２ ｍｇ／日、０．３ ｍｇ／日、０．４ ｍｇ／日、または１９９９ ｍｇ／日から選択される任意の用量であり得る。一実施形態において、ゲムフィブロジル塩の下位範囲は、０．２～２０００ｍｇ／日から選択される任意の値である高エンドポイントを有する０．１～２０００ｍｇ／日で投与され得る。下位範囲は、０．１～２０００ ｍｇ／日の下位範囲に含まれる任意の０．１ ｍｇ／日増分である日における、０．２ ｍｇ／日、０．３ ｍｇ／日、０．４ ｍｇ／日、０．５ ｍｇ／日・・・、または２０００ ｍｇ／日から選択される任意の用量であり得る。

【0133】

一実施形態において、ゲムフィブロジル塩の範囲は、０．１～１２００ｍｇ／日で投与され得る。一実施形態において、ゲムフィブロジル塩の部分範囲は、０．１～１１９９ｍｇ／日から選択される任意の値である低いエンドポイントを有する０．１～１２００ｍｇ／日で投与され得る。下位範囲は、０．１～２０００ｍｇ／日の下位範囲に含まれる任意の０．１ ｍｇ／日増分である日における、０．１ ｍｇ／日、０．２ ｍｇ／日、０．３ ｍｇ／日、０．４ ｍｇ／日、または１１９９ ｍｇ／日から選択される任意の用量であり得る。一実施形態において、ゲムフィブロジル塩の下位範囲は、０．２～１１９９ｍｇ／日から選択される任意の値である高エンドポイントを有する０．１～２０００ｍｇ／日で投与され得る。下位範囲は、０．１～１２００ ｍｇ／日の下位範囲に含まれる任意の０．１ ｍｇ／日増分である日における、０．２ ｍｇ／日、０．３ ｍｇ／日、０．４ ｍｇ／日、０．５ ｍｇ／日・・・、または１１９９ ｍｇ／日から選択される任意の用量であり得る。

【0134】

一実施形態において、ゲムフィブロジル塩は、１日１回（ＱＩＤ）投与され得る。一実施形態において、ゲムフィブロジル塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与され得る。一実施形態において、ゲムフィブロジル塩は、１日３回（ＴＩＤ）投与され得る。一実施形態において、ゲムフィブロジル塩は、選択された日に投与され得る。

【0135】

治療方法

【0136】

ゲムフィブロジル塩、またはゲムフィブロジル塩を含む薬学的組成物は、それを必要とする患者を治療するために使用することができる。一実施形態では、それを必要とする患者には、全身トリグリセリドレベルを低下させる必要がある対象が含まれ得る。一実施形態では、それを必要とする患者には、後期乳児神経セロイド性リポフスチン症２型（ＣＬＮ２）を有する患者も含まれ得る。一実施形態では、それを必要とする患者には、錠剤形態のゲムフィブロジルを飲み込むことが困難な形態のゲムフィブロジル錠剤で治療されている患者も含まれ得る。

【0137】

ゲムフィブロジル塩、またはゲムフィブロジル塩を含む医薬組成物は、単独で、または他のＣＬＮ２治療薬と組み合わせて使用して、脳内の特定の細胞におけるリソソーム媒介廃棄物クリアランスを増強することができる。

【0138】

詳細な説明の実施形態

【0139】

１．ゲムフィブロジル塩を含む、それから本質的になる、またはそれからなるゲムフィブロジル組成物。

【0140】

２．ゲムフィブロジル塩が水溶液中で１００ｍｇ／ｍｌから１０００ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する、実施形態１のゲムフィブロジル組成物。

【0141】

３．ゲムフィブロジル塩が、０．５１８ｍｇ／ｍＬより大きい、人工唾液水溶液中において、１０ｍｇ／ｍＬより大きい、約２４７ｍｇ／ｍＬ、約３３６ｍｇ／ｍＬ、約５０１ｍｇ／ｍＬ、２４７ｍｇ／ｍＬ、３３６ ｍｇ／ｍＬ、または５０１ ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する、実施形態１のゲムフィブロジル組成物。

【0142】

４．ゲムフィブロジル塩が５分以内に水溶液に溶解する、前記実施形態のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル組成物。

【0143】

５．水溶液が、水、生理学的緩衝液、または人工唾液から選択される、前述の実施形態のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル組成物。

【0144】

６．水溶液が人工唾液である、実施形態５のゲムフィブロジル組成物。

【0145】

７．人工唾液が、ｐＨ７．３に調整された、０．０１５０％の塩化カリウム、０．０１１７％の塩化ナトリウム、０．２１０５％の重炭酸ナトリウム、０．２００３％のα-アミラーゼ、および０．１０２０％の胃ムチンを含む水溶液である、実施形態６のゲムフィブロジル組成物。

【0146】

８．ゲムフィブロジル塩が、エタノールアミンゲムフィブロジル塩、Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩、またはＬ－リジンゲムフィブロジル塩のうちの少なくとも１つである、前記実施形態のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル組成物。

【0147】

９． ゲムフィブロジル塩がエタノールアミンゲムフィブロジル塩である、実施形態８のゲムフィブロジル組成物。

【0148】

１０． エタノールアミンゲムフィブロジル塩が、８．９４、１４．５５、１４．７０、１５．２０、１５．４９、１６．７２、１７．０１、１７．９１、２１.３４、および２２．１４の角位置２θにピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、実施形態９のゲムフィブロジル組成物。

【0149】

１１．エタノールアミンゲムフィブロジル塩が、低吸湿性、実質的に無水および非溶媒和、動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって決定されるように５％から５５％、熱重量分析（ＴＧＡ）によって決定されるように１４０℃未満の温度で重量損失を経験しない、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定されるように分解の開始は１４０℃で始まる、ホットステージ顕微鏡を使用して決定されるように６２．９℃～６５．２℃の融解温度、９９９ ｍｇ／ｍＬを超える水溶液中の平衡溶解度、および^１Ｈ ＮＭＲによって決定されるようにゲムフィブロジル:エタノールアミンの１：１のモル：モル化学量論である群からの少なくとも１つの特性を含む、実施形態９または１０の少なくとも１つのゲムフィブロジル組成物。

【0150】

１２．エタノールアミンゲムフィブロジル塩が、ゲムフィブロジルの遊離形態をヘキサンの混合物に溶解または懸濁する工程、エタノールアミンを添加する工程、ジエチルエーテルを添加する工程、および撹拌する工程によって作製される、実施形態９、１０、または１１のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル組成物。

【0151】

１３．一実施形態では、エタノールアミンゲムフィブロジル塩は、以下の工程によって作製される：ゲムフィブロジルの遊離形態をヘキサンの混合物に溶解または懸濁する工程、エタノールアミンを添加する工程、ジエチルエーテルを添加する工程、および撹拌する工程

【0152】

１４．ゲムフィブロジル塩がＬ－アルギニンゲムフィブロジル塩である、実施形態８のゲムフィブロジル組成物。

【0153】

１５．Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩が、５．３６、１０．７４、１２．０２、１４．３２、１７．６９、１８．８６、および １９．５５の角度位置２θにピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、実施形態１４のゲムフィブロジル組成物。

【0154】

１６．Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩が、低吸湿性、実質的に無水および非溶媒和性、ＤＶＳで測定されるように相対湿度が５％から８５％の間で最大０．８％重量増加する、ＴＧＡで測定されるように４４℃未満の温度で重量損失がない、ＴＧＡで測定されるように１２５℃未満の温度で０．１％を超える重量損失がない、ＤＳＣによって決定されるように分解の開始が２０７℃で始まり、ＤＳＣによって決定されるように１６１℃にピークを持つ大きく鋭い吸熱を有し、水溶液中の平衡溶解度が４６７ ｍｇ／ｍＬを超え、^１Ｈ ＮＭＲで測定されるようにゲムフィブロジル：Ｌ－アルギニンの１：１のモル：モル化学量論を有する、からなる群からの少なくとも１つの特性を含む、実施形態１４または１５の少なくとも１つのゲムフィブロジル組成物。

【0155】

１７．Ｌ－アルギニンゲムフィブロジル塩が、５０：５０のアセトニトリル：メタノール溶媒に遊離形態のゲムフィブロジルを溶解または懸濁する工程；Ｌ－アルギニンを添加する工程；３０℃まで加熱する工程；５０：５０のアセトニトリル：メタノール溶媒を添加する工程；４５℃に加熱する工程；２日間撹拌する工程；周囲温度までゆっくりと冷却する工程によって作製される、実施形態１４、１５、または１６のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル組成物。

【0156】

１８．ゲムフィブロジル塩がＬ－リジンゲムフィブロジル塩である、実施形態８のゲムフィブロジル組成物。

【0157】

１９．Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩が、３．３６、６．７４、１３．５０、１５．４９、１７．４２、１９．１４、１９．４３、１９．７５、２０．３１、および２１．０４の角位置２θにピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、実施形態１８に記載のゲムフィブロジル組成物。

【0158】

２０．Ｌ－リシンゲムフィブロジル塩が、高吸湿性、実質的に無水および非溶媒和、ＤＶＳで測定されるように、相対湿度５％から５５％の間で最大２％重量増加する、相対湿度５％から８５％の間で最大１４．５％の重量増加、ＴＧＡで測定されるように１６５℃未満の温度で重量損失が発生しない、ＤＳＣで測定されるように１４１．８℃から分解の開始が始まり、ホットプレート顕微鏡法で測定されるように１５８．９℃～１６８．０℃の融解温度を有し、水溶液中の平衡溶解度が５３４ ｍｇ／ｍＬを超え、^１Ｈ ＮＭＲで測定されるようにゲムフィブロジル：Ｌ－リジンの１：１のモル：モル化学量論を有する、群からの少なくとも１つの特性を含む、実施形態１８または１９の少なくとも１つのゲムフィブロジル組成物。

【0159】

２１.Ｌ－リジンゲムフィブロジル塩が、遊離形態のゲムフィブロジルを２０：８０のエタノール：ジイソプロピルエーテル溶媒に溶解または懸濁する工程；Ｌ－リジンを追加する工程；２０：８０のエタノール:ジイソプロピル エーテル溶媒を追加する工程；２日間撹拌する工程、によって作製される、実施形態１８、１９、または２０のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル組成物。

【0160】

２２．Ｌ－リシンゲムフィブロジル塩が、遊離形態のゲムフィブロジルをアセトニトリルに溶解または懸濁する工程；Ｌ－リジンを追加する工程；６０℃まで加熱する工程；水を加える工程；６０℃で３～４時間加熱する工程；周囲温度まで冷却する工程；撹拌する工程；デカントし、ジエチルエーテルでトリチュレートし、複数回超音波処理する工程、によって作製される、実施形態１８、１９、または２０のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル組成物。

【0161】

２３．ゲムフィブロジル塩が、ナトリウム－ゲムフィブロジル塩、カリウムゲムフィブロジル塩、またはピペラジン－ゲムフィブロジル塩の少なくとも１つである、実施形態１～８のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル組成物。

【0162】

２４．ゲムフィブロジル塩を生成する方法。

【0163】

２５．遊離形態のゲムフィブロジルを溶媒に溶解または懸濁する工程；および薬学的に許容される塩形成剤を添加する工程から本質的になるか、またはこれらからなる、実施形態２４のゲムフィブロジル塩を生成するための方法。

【0164】

２６．薬学的に許容される塩形成剤が、エタノールアミン、Ｌ－アルギニン、およびＬ－リジンからなる群からの少なくとも１つの塩を含む、実施形態２５のゲムフィブロジル塩を生成する方法。

【0165】

２７．薬学的に許容される塩形成剤がエタノールアミンであり、ゲムフィブロジル塩がエタノールアミン－ゲムフィブロジル塩である、実施形態２５または２６のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル塩を生成する方法。

【0166】

２８．溶媒がヘキサンの混合物である、実施形態２７のゲムフィブロジル塩を生成するための方法。

【0167】

２９．薬学的に許容される塩形成剤の添加に続いて、前記方法がさらに以下を含む、実施形態２７または２８のいずれか１つのゲムフィブロジル塩を生成するための方法：
ジエチルエーテルを添加する工程；および撹拌し、エタノールアミン－ゲムフィブロジル塩を含む固体が形成される工程。

【0168】

３０．薬学的に許容される塩形成剤がＬ－アルギニンであり、ゲムフィブロジル塩がＬ－アルギニン－ゲムフィブロジル塩である、実施形態２５または２６のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル塩を生成する方法。

【0169】

３１．溶媒が５０：５０のアセトニトリル：メタノール溶媒である、実施形態３０のゲムフィブロジル塩を生成するための方法。

【0170】

３２．実施形態３０または３１のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル塩を生成するための方法であって、薬学的に許容される塩形成剤の添加に続いて、方法が以下をさらに含む方法：
追加の ５０：５０のアセトニトリル：メタノールの溶媒を添加すること；
４５℃に加熱すること；
２日間撹拌すること；
ここで、Ｌ－アルギニン－ゲムフィブロジル塩を含む固体が形成される。

【0171】

３３．薬学的に許容される塩形成剤がＬ－リジンであり、ゲムフィブロジル塩がＬ－リジン-ゲムフィブロジル塩である、実施形態３０または３１のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル塩を生成する方法。

【0172】

３４．溶媒が２０：８０のエタノール:ジイソプロピルエーテル溶媒またはアセトニトリルのうちの少なくとも１つである、実施形態３３のゲムフィブロジル塩を生成するための方法。

【0173】

３５．溶媒が２０：８０のエタノール：ジイソプロピルエーテルである、実施形態３３または３４のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル塩を生成するための方法。

【0174】

３６．薬学的に許容される塩形成剤の添加に続いて、追加の２０：８０のエタノール：ジイソプロピルエーテル溶媒を添加し、２日間撹拌することをさらに含む、実施形態３５のゲムフィブロジル塩を生成するための方法。

【0175】

３７．溶媒がアセトニトリルである、実施形態３３または３４のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル塩を生成するための方法。

【0176】

３８．実施形態３７のゲムフィブロジル塩を生成するための方法であって、薬学的に許容される塩形成剤の添加に続いて、前記方法はさらに：６０℃に加熱する工程；水を加える工程；６０℃で３～４時間加熱する工程；周囲温度まで冷却する工程；撹拌する工程；デカントし、ジエチルエーテルでトリチュレートし、複数回超音波処理する工程、を含む。

【0177】

３９．Ｌ－リシンゲムフィブロジル塩を含むスラリーが形成される、実施形態３３～３８のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル塩を生成するための方法。

【0178】

４０．水溶液が、水、生理的緩衝液、または人工唾液から選択される、実施形態２４～３９のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル塩を生成するための方法。

【0179】

４１．実施形態１～２３のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル塩、または実施形態２４～４０のいずれか１つまたは複数の方法によって作製されたゲムフィブロジル塩を含む医薬組成物。

【0180】

４２．薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、実施形態４１の薬学的組成物。

【0181】

４３．薬学的に許容される担体が、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類、電解質、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ワックス類、ポリエチレングリコール、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、白糖、タルク、炭酸マグネシウム、カオリン、非イオン性界面活性剤、食用油脂、生理食塩水、静菌水、ポリエトキシ化ヒマシ油、リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、またはその他の適切な薬学的に許容される担体からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤を含む、実施形態４２の薬学的組成物。

【0182】

４４．薬学的に許容される賦形剤が、酸性化剤、アルカリ化剤、付着防止剤、固化防止剤、消泡剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、着色料、崩壊剤、希釈剤、乳化剤、徐放剤、香料、流動促進剤、保湿剤、潤滑剤、軟膏基剤、防腐剤、可溶化剤、吸着剤、徐放剤、甘味剤、または任意の他の適切な薬学的に許容される賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つの物質を含む、実施形態４２または４３のいずれか１つまたは複数の医薬組成物。。

【0183】

４５．医薬組成物が経口製剤の形態である、実施形態４１～４４のいずれか１つまたは複数の医薬組成物。

【0184】

４６．実施形態１～２３のいずれか１つまたは複数のゲムフィブロジル塩、実施形態２４～４０の１つまたは複数のいずれかの方法によって製造されたゲムフィブロジル塩、または実施形態４１～４５のいずれか１つまたは複数の医薬組成物を投与することを含む、テイ・サックス病、サンドフ病、ファブリー病、クラッベ病、ニーマン・ピック病、ゴーシェ病、ハンター症候群、α-マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチノーシス、ダノン病、ファーバー病、フコシドーシス、およびガラクトシアリドーシスおよび後期乳児および若年型の疾患を含むニューロンセロイドリポフスチン症を有する対象の治療方法。

【0185】

４７．投与が、経口、注射、局所、経腸、直腸、胃腸、舌下、陰唇下、頬側、硬膜外、脳内、脳室内、大槽内、皮膚上、皮内、皮下、鼻、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、くも膜下腔内、腹腔内、膀胱内、硝子体内、海綿体内、膣内、子宮内、羊膜外、経皮、腫瘍内、および経粘膜である、実施形態４６の治療方法。

【0186】

４８．ゲムフィブロジル塩が０．１～１２００ｍｇ／日の範囲で投与される、実施形態４６または４７の少なくとも１つに記載の治療方法。

【0187】

本発明をその特定の実施形態および特定の例に関して説明したが、特定の修正および同等物は当業者には明らかであり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17A】

【図17B】

【図18】

【図19】

【図20A】

【図20B】

【図20C】

【図20D】

【図20E】

【図20F】

【図20G】

【図20H】

【図21】