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特許7539151ＥＴＢＲ活性化に関連する癌を処置するための重水素化化合物、組成物、および方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-15
(45)【発行日】2024-08-23
(54)【発明の名称】ＥＴＢＲ活性化に関連する癌を処置するための重水素化化合物、組成物、および方法
(51)【国際特許分類】
C07K 5/083 20060101AFI20240816BHJP
A61K 38/06 20060101ALI20240816BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240816BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240816BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20240816BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240816BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240816BHJP
【ＦＩ】
C07K5/083 ZNA
A61K38/06
A61K39/395 D
A61K39/395 N
A61K45/00
A61K47/20
A61P35/00
A61P43/00 105
A61P43/00 111
A61P43/00 121
【請求項の数】
14
(21)【出願番号】P 2020535980
(86)(22)【出願日】2019-01-11
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-04-30
(86)【国際出願番号】 US2019013377
(87)【国際公開番号】W WO2019140324
(87)【国際公開日】2019-07-18
【審査請求日】2022-01-07
(31)【優先権主張番号】62/616,729
(32)【優先日】2018-01-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】518040518
【氏名又は名称】イーエヌビー・セラピューティクス・インク
(74)【復代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(74)【代理人】
【識別番号】100082072
【弁理士】
【氏名又は名称】清原 義博
(72)【発明者】
【氏名】ジャマル，スマヤフ
【審査官】西澤 龍彦
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１７／００３５８３６（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２００１－５１９３５５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭６３－２５０３４１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１５／１１０５９３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】GAY, CL et al.，Clinical Trial of the Anti-PD-L1 Antibody BMS-936559 in HIV-1 Infected Participants on Suppressive Antiretroviral Therapy，The Journal of Infectious Diseases，2017年，Vol. 215, No. 11，pp. 1725-1733
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｋ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（１）の化合物、【化1】
式中、
ｎは、０であり、
ｍは、０であり、
Ｘは、正に荷電された対イオンであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、－ＣＨ２Ｄであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である、化合物、その立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
【化2】
【請求項3】
請求項２に記載の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物。
【請求項4】
薬学的に許容可能な担体を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記担体がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
請求項１または２に記載の化合物を含む、被験体のＥＴＢＲを発現する癌を処置するための医薬組成物。
【請求項7】
前記癌が、黒色腫、扁平上皮癌、脳癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
請求項１または２に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は免疫チェックポイント阻害剤と併用して投与される、被験体のＥＴＢＲを発現する癌を処置するための医薬組成物。
【請求項9】
前記免疫チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ１抗体である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記抗ＰＤ１抗体は、ピディリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＭＤＸ－１１０５、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記癌は、黒色腫、扁平上皮癌、脳癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項８から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記化合物と前記免疫チェックポイント阻害剤は、異なる時間に投与される、請求項８から１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０１８年１月１２日出願の米国仮特許出願第６２／６１６，７２９号の利益を主張するものであり、この出願は、その全体において引用により本明細書に組み込まれるものとする。
本出願は、２０１８年１月１２日出願の米国仮特許出願第６２／６１６，７２９号の利益を主張するものであり、この出願は、その全体において引用により本明細書に組み込まれるものとする。
【0002】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によって本明細書に組み込まれる配列表を含んでいる。２０１９年１月１１日に作成されたＡＳＣＩＩのコピーは、「５５５２０７０４２０１＿ＳＬ．ｔｘｔ」と命名され、７５１バイトのサイズである。
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によって本明細書に組み込まれる配列表を含んでいる。２０１９年１月１１日に作成されたＡＳＣＩＩのコピーは、「５５５２０７０４２０１＿ＳＬ．ｔｘｔ」と命名され、７５１バイトのサイズである。
【発明の概要】
【0003】
本明細書には化合物が開示される。いくつかの実施形態において、化合物は、式（１）の化合物：
【0004】
【化1】
【0005】
【化2】
【0006】
【化3】
【0007】
【化4】
【0008】
【化5】
【0009】
【化6】
【0010】
また本明細書には、以下から成る群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が開示される：
【0011】
【化7】
【0012】
また本明細書には、本明細書に記載されるような化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物が開示される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である場合がある。いくつかの実施形態において、化合物は以下のとおりである：
【0013】
【化8】
【0014】
また本明細書には、本明細書に記載されるような医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、癌を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態において、方法はさらに、免疫チェックポイント阻害剤を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１抗体である場合がある。
【0015】
また本明細書には、被験体の癌を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載されるような化合物を被験体に投与する工程を含み、該化合物は、被験体の癌の少なくとも１つの症状を処置または改善するのに有効な量である場合がある。いくつかの実施形態において、方法はさらに、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、少なくとも１つの抗ＰＤ１抗体、少なくとも１つの抗ＰＤ－Ｌ１抗体、少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗ＰＤ１抗体は、ピディリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＭＤＸ－１１０５、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍癌、悪性黒色腫、転移性黒色腫、悪性有棘細胞癌、転移性扁平上皮癌、膠芽腫、脳癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、またはそれらの任意の組み合わせである場合がある。いくつかの実施形態において、化合物および免疫チェックポイント阻害剤は、異なる時間に投与することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、免疫チェックポイント阻害剤よりも２、３、４、または５倍頻繁に投与することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、免疫チェックポイント阻害剤よりも３倍頻繁に投与することができる。いくつかの実施形態において、化合物は２－３週間毎に３回投与することができ、免疫チェックポイント阻害剤は２－３週間毎に１回投与することができる。いくつかの実施形態において、化合物は約２１日毎に３回投与することができ、免疫チェックポイント阻害剤は約２１日毎に１回投与することができる。いくつかの実施形態において、被験体はヒトの場合がある。いくつかの実施形態において、被験体は、処置前の免疫療法に耐性を示す場合がある。いくつかの実施形態において、投与の結果、血清ＥＴ－１レベルを測定することにより判定されるように、非重水素化の親化合物に比べて、生物活性の改善、安定性の増加、血清生物学的利用能の延長、ＥＴＢＲターゲットエンゲージメントの延長、またはそれらの任意の組み合わせのうち少なくとも１つがもたらされる。いくつかの実施形態において、投与により、腫瘍微小環境において腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、腫瘍内三次リンパ器官（ＴＬＯ）形成、またはそれらの組み合わせが修復される。
【0016】
また本明細書には、被験体の腫瘍内に３次リンパ器官（ＴＬＯ）を形成する方法を開示し、該方法は、本明細書に記載されるような化合物を被験体に投与する工程を含み、これにより腫瘍を減少または根絶することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式
【0017】
【化9】
【0018】
また本明細書には、式（７）の化合物：
【0019】
【化10】
【0020】
また本明細書には、式（８）の化合物：
【0021】
【化11】
【0022】
また本明細書には、式（９）の化合物：
【0023】
【化12】
【図面の簡単な説明】
【0024】
本明細書に組み込まれ、かつその一部を形成する添付図面は、本発明の様々な実施形態を例示しており、説明とともに、本発明の原理を説明する役目を果たす。図面は、本発明の実施形態を例示することしか目的としておらず、本発明を制限するもの解釈されるものではない。さらに、本発明の目的、特徴、および利点は、本発明の例示的実施形態をしめす添付図面と組み合わせて以下に詳しく説明されることで、明らかとなろう。
【図1】エンドセリンＢ受容体（ＥＴＢＲ）細胞のシグナル経路を示す。ＥＴＢＲは、７つの膜貫通Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である。エンドセリン－１（ＥＴ－１）は、ＥＴＢＲのリガンドである。ＥＴ－１を受容体に結合すると、ＰＴＫ、ＲＡＦ、ＭＥＫ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫを含む、多数の下流キナーゼの活性化が生じる。
【図2】ｂＲＡＦ阻害剤への薬物耐性がＥＴＢＲのアップレギュレーションによるものであることを示す。ＥＴＢＲのアップレギュレーションにより、黒色腫細胞は障害物を越えてＭＡＰＫ／ＥＲＫ活性化を可能にする。本明細書に記載されるような特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストを含むＥＴＢＲアンタゴニストは、ＥＴ－１結合を遮断する。
【図3】ＥＴ－１が黒色腫の進行により発現されることを示す。ＥＴ－１は、ＥＴＢＲを活性化するリガンドであり、これによりメラノーマ細胞が増殖し、転移し、かつそれ自体の血液供給源を生成する。組織切片は、ＥＴ－１特異的標識で染色したヒト侵襲性黒色腫性の標本から得られる。写真は、黒色腫がＥＴ－１に対し陽性であることを示す。侵襲性かつ転移性の黒色腫は、ＥＴ－１を生成する。
【図4A】ＢＱ－７８８に対する、ＣＸＣＲ４（ｈ）阻害効果の判定を示す。細胞のアゴニスト効果は、ＣＸＣＲ４（ｈ）に対する既知の基準アゴニストへの制御反応の％として算出され、細胞のアンタゴニスト効果は、ＣＸＣＲ４に対する制御基準アゴニスト反応の％阻害として算出された。アゴニスト効果の≧５０％の阻害を示す結果は有意であると考慮され、一方で２５％未満の阻害を示す結果は有意であると考慮されない。ＢＱ－７８８のＩＣ５０は、約１．０Ｅ－６Ｍより大きかった。ＢＱ－７８８－ＢのＩＣ５０は、算出できなかった。
【図4B】特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニスト（すなわち「化合物１」）であるＢＱ－７８８－Ｂに対する、ＣＸＣＲ４（ｈ）阻害効果の判定を示す。細胞のアゴニスト効果は、ＣＸＣＲ４（ｈ）に対する既知の基準アゴニストへの制御反応の％として算出され、細胞のアンタゴニスト効果は、ＣＸＣＲ４に対する制御基準アゴニスト反応の％阻害として算出された。アゴニスト効果の≧５０％の阻害を示す結果は有意であると考慮され、一方で２５％未満の阻害を示す結果は有意であると考慮されない。ＢＱ－７８８のＩＣ５０は、約１．０Ｅ－６Ｍより大きかった。ＢＱ－７８８－ＢのＩＣ５０は、算出できなかった。
【図5A】ＢＱ－７８８に対するＥＴＡ（ｈ）阻害効果の判定を示す。細胞のアゴニスト効果は、ＥＴＡ（ｈ）に対する既知の基準アゴニストへの制御反応の％として算出され、細胞のアンタゴニスト効果は、ＥＴＡに対する制御基準アゴニスト反応の％阻害として算出された。アゴニスト効果の≧５０％の阻害を示す結果は有意であると考慮され、一方で２５％未満の阻害を示す結果は有意であると考慮されない。ＢＱ－７８８およびＢＱ－７８８－ＢのＩＣ５０は算出できなかった（すなわち、用量応答曲線は、検証された最大検査濃度で２５％未満の効果を示す）。
【図5B】特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストであるＢＱ－７８８－Ｂに対するＥＴＡ（ｈ）阻害効果の判定を示す。細胞のアゴニスト効果は、ＥＴＡ（ｈ）に対する既知の基準アゴニストへの制御反応の％として算出され、細胞のアンタゴニスト効果は、ＥＴＡに対する制御基準アゴニスト反応の％阻害として算出された。アゴニスト効果の≧５０％の阻害を示す結果は有意であると考慮され、一方で２５％未満の阻害を示す結果は有意であると考慮されない。ＢＱ－７８８およびＢＱ－７８８－ＢのＩＣ５０は算出できなかった（すなわち、用量応答曲線は、検証された最大検査濃度で２５％未満の効果を示す）。
【図6】特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストが、黒色腫性の増殖と転移、および黒色腫性腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘導を阻害することを示す。細胞のアゴニスト効果は、ＥＴＢ（ｈ）に対する既知の基準アゴニストへの制御反応の％として算出され、細胞のアンタゴニスト効果は、ＥＴＢに対する制御基準アゴニスト反応の％阻害として算出された。アゴニスト効果の≧５０％の阻害を示す結果は有意であると考慮され、一方で２５％未満の阻害を示す結果は有意であると考慮されない。ＢＱ－７８８のＩＣ５０は５．１Ｅ－０８Ｍであり、Ｋｄは１．３Ｅ－０８であった。一方で、特異的に重水素化された化合物のＩＣ５０は９．６Ｅ－０８Ｍであり、Ｋｄは２．５Ｅ－０８であった。
【図7】特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストであるＢＱ－７８８－Ｂが、ＢＱ－７８８に比べて増強された生物活性を実証することを示す。ＢＱ－７８８－Ｂは、ＢＱ－７８８と比較して約３時間まで延ばされたピークアウトを実証し、これにより約３０分での一時的なピークが実証される。ＢＱ－７８８－ＢのＩＣ５０は９．６Ｅ－０８Ｍ（ＭＷ＝６６５．３７）である。ＢＱ－７８８のＩＣ５０は５．６Ｅ－０８（ＭＷ＝６６３．７８）である。
【図8】特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストと免疫療法薬との二重の組み合わせにより、現行の標準の薬物組み合わせに比べて優れた効果が得られることを示す。同系黒色腫モデルＶ６００Ｅ＋（ＢＲＡＦ変異）ＳＭ１腫瘍モデルをＣ５７ＢＬ／６マウスに使用することで、処置の標準である抗ＰＤ１（「Ｄ＋Ｐ」）と組み合わせたダブラフェニブと比較して、免疫療法剤（「Ｂ＋Ｐ」）と組み合わせた特異的な重水素化ＥＴＲＢアンタゴニストの効果を評価した。
【図9】特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストＢＱ－７８８－Ｂと免疫チェックポイント阻害剤（例えば抗ＰＤ１）との二重の組み合わせにより、腫瘍が根絶されることを示す。図８に示されるような処置の２１日後にＣ５７ＢＬ／６マウスに移植されたＶ６００Ｅ＋黒色腫腫瘍細胞の組織学的検査が行われる。ＢＱ－７８８－Ｂと免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせることで、腫瘍は２１日で根絶し、ＣＤ８＋リンパ球（ＴＩＬ）による強固な浸潤が促され、３次リンパ器官（ＴＬＯ）形成が誘導された。
【図10】免疫チェックポイント阻害剤抗ＰＤ１、および特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストＢＱ－７８８－Ｂを含む併用療法により誘導される、腫瘍内ＴＬＯ形成を示す。ＢＱ－７８８－Ｂと抗ＰＤ１との併用療法を用いた、図８に示されるような処置の２１日後に、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに移植されたＶ６００Ｅ＋黒色腫腫瘍細胞の組織学的検査が行われる。ＣＤ８＋、ＣＤ４＋、およびＴｒｅｇ（ＦｏｘＰ３）リンパ球の染色により、併用療法によってリンパ球の腫瘍への強力な動員が促され、このことは、腫瘍の根絶および陽性の患者転帰に関連付けられることが示される。
【図11】特異的に重水素化された化合物ＢＱ－７８８－Ｂでの処置に関連付けられる腫瘍内（内部）ＴＬＯ形成を示す。表は、併用療法（２および３つの部分）、ＴＬＯ形成、および腫瘍根絶に対する効果と共に得られた結果を要約している。データは、（ｉ）内部ＴＬＯ形成が腫瘍減少に関連付けられ；および（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤とＢＱ－７８８－Ｂとの組み合わせが腫瘍内ＴＬＯ形成および腫瘍減少に最も頻繁に関連付けられることを示している。
【図12】特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストＢＱ－７８８－Ｂを免疫チェックポイント阻害剤抗ＰＤ１と共に包含することで、抗ＰＤ１の感度が回復することを示す。抗ＰＤ１／ＢＱ－７８８－Ｂの組み合わせにダブラフェニブすると効果が損なわれてしまい、これはおそらく、Ｔｒｅｇおよび腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を増大させるダブラフェニブの能力によるものである。
【図13】免疫チェックポイント阻害剤（例えば抗ＣＴＬＡ、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗ＰＤ１）およびダブラフェニブと組み合わせた、０．６μｇでの特異的に重水素化された化合物ＢＱ－７８８－Ｂが、びまん性ＣＤ８＋ＴＩＬ染色を促進することを示す。それぞれの併用療法を用いた、図８に示されるような処置の２１日後にＣ５７ＢＬ／６マウスに移植されたＶ６００Ｅ＋黒色腫腫瘍細胞の組織学的検査が行われる。ＣＤ８＋ＴＩＬ染色（「Ｄ＋Ｐ＋Ｂ（０．６μｇ）」における暗い斑点状の染色）のびまん性分布は、ＴＩＬの周辺分布を伴うものと比較して高い効果に関連付けられると考えられる（「Ｄ＋Ｐ＋Ｂ（４．０μｇ）」および「Ｄ＋Ｐ＋Ｂ（１００μｇ）」を参照）。
【図14】特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストの調製のための典型的な合成スキームを表す。
【図15】特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストの合成用の中間体調製のための典型的な合成スキームを表す。
【図16】特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストＢＱ－７８８－ＡおよびＢＱ－７８８－Ｃの合成用の中間体の調製のための典型的な合成スキームを表す。
【図17】特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストＢＱ－７８８－Ａの調製のための典型的な合成スキームを表す。
【図18】特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストＢＱ－７８８－Ｃの調製のための典型的な合成スキームを表す。
【発明を実施するための形態】
【0025】
本明細書には、癌、例えばＥＴＢＲ関連の癌、例えば悪性黒色腫、転移性黒色腫、有棘細胞癌、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、またはそれらの任意の組み合わせを処置するのに有用な、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト化合物、組成物、および方法が開示される。本明細書に記載されるように、本明細書中で製剤されるような特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、ＥＴＢＲ関連の癌を処置するのに驚くほど都合が良い。特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストを使用することで、血清ＥＴ－１レベルの測定により判定されるように、非重水素化親化合物に比べて生物活性が大幅に改善され、結果として、安定性の増加、血清生物学的利用能の延長、ＥＴＢＲ標的ターゲットエンゲージメントの延長、またはそれらの任意の組み合わせのうち少なくとも１つがもたらされる。いくつかの実施形態において、処置された被験体は、免疫療法に耐性を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物と方法は、腫瘍微小環境において腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）および／または腫瘍内３次リンパ器官（ＴＬＯ）形成を回復する。
【0026】
また本明細書には、本明細書に開示されるような少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、および少なくとも１つの追加の抗腫瘍治療剤を含む組み合わせが開示され、これは同じ時間または異なる時間のいずれかで投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗腫瘍薬剤は、ｂＲＡＦ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、カスパーゼ－８阻害剤、ＥＴＡＲアンタゴニスト、ナイアシンアミド、化学療法剤、例えばタキサン、キナーゼ阻害剤、または他の受容体アンタゴニストなど、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗腫瘍薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、セミプリマブ、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、アベルマブ、デュルバルマブ、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるような特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニスト、および抗腫瘍薬剤（すなわち、抗－ＣＴＬＡ、抗ＰＤＬ１、および抗ＰＤ１抗体などの免疫チェックポイント阻害剤）は、同じ時間に（例えば同時に）投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるような特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニスト、および抗腫瘍薬剤（すなわち、－ＣＴＬＡ、抗ＰＤＬ１、および抗ＰＤ１抗体などの免疫チェックポイント阻害剤）は、異なる時間に（例えば同時に）投与することができる。いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、週に１回、隔週に１回、毎月２回、または隔月に２回投与することができる。いくつかの実施形態において、抗腫瘍薬剤（すなわち、抗ＣＴＬＡ、抗ＰＤＬ１、および抗ＰＤ１抗体などの免疫チェックポイント阻害剤）は、週に１回、隔週に１回、毎月２回、または隔月に２回投与することができる。いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、追加の抗腫瘍薬剤よりも２、３、４、または５倍頻繁に投与され、例えば、重水素化ＥＴＢＲアンタゴニストは２－３週間（例えば２１日）の間に３回投与され、一方で追加の抗腫瘍薬剤は２－３週間（例えば２１日）の間に１回投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは、有効な量の少なくとも１つの重水素化ＥＴＢＲアンタゴニスト、および有効な量の少なくとも１つの抗腫瘍薬剤を含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、薬学的に許容可能な担体、例えばＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、別個の単位剤形、例えば、少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストを含む第１の容器、および少なくとも１つの抗腫瘍学の薬剤を含む第２の容器の中にある。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される活性薬剤は、制御放出送達システム中にあり、該システムは、（１）生体適合性のポリマー、（２）リポソーム製剤、（３）ＤＭＳＯ溶液、またはそれらの組み合わせを含む。
【0027】
定義
【0028】
他に特段の定義のない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有している。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本発明を制限するようには意図されていない。
【0029】
値の範囲が提供される場合、各介在値は、文脈が明確に指示していない限り下限の単位の１０番目に（範囲内に含まれる各炭素原子数が提供される、多くの炭素原子を含有する基の場合など）、その範囲、および明示された範囲における他の明示された、または介在の値の上限と下限との間で、本発明内に含まれることが、理解される。これらのより小さな範囲の上限と下限は、より小さな範囲に独立して含まれる場合があり、明治された範囲内の具体的に除外された限界に従って、本発明内に包含される。記載された範囲が１つ又は両方の限界を含む場合、含まれるこれら限界の両方を除外する範囲は、本開示にも含まれる。
【0030】
冠詞「ａ」と「ａｎ」は、本明細書および特許請求の範囲に使用されるように、文脈が明確に指示していない限り、冠詞の文法上の対象の１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つ以上の要素を意味する。
【0031】
句「および／または」は、本明細書および特許請求の範囲に使用されるように、組み合わせた要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、一部の場合には組み合わさって存在し、他の場合には別々に存在する要素を意味するものと理解されたい。「および／または」と共に列挙される多数の要素は、同じ様式、すなわち、組み合わせた要素の「１つ以上」で構築されるべきである。他の要素は随意に、具体的に特定された要素との関連性にかかわらず、「および／または」節により具体的に特定される要素とは別に存在する場合がある。ゆえに、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの制限がない言語と組み合わせて使用されると、一実施形態ではＡのみ（随意に、Ｂ以外の要素を含む）を指し；別の実施形態ではＢのみ（随意にＡ以外の要素を含む）を指し；また別の実施形態ではＡとＢ両方（随意に他の要素を含む）を指す場合がある。
【0032】
本明細書および特許請求の範囲に使用されるように、「または」は、上記に定義されるような「および／または」と同じ意味を持つことを理解されたい。例えば、リスト中の項目を分けるとき、「または」や「および／または」は、包括的と解釈されることになり、すなわち、少なくとも１つだけでなく、要素の数またはリストの１つより多く、および随意にリストにない追加の項目も含むことになる。「～の１つだけ」、「～のちょうど１つ」、または、特許請求の範囲での使用時に、「～から成る」といった、明らかに対照的に示された用語のみが、要素の数またはリストのちょうど１つの要素を含むことを指すことになる。通常、用語「または」は、本明細書で使用されるように、「いずれか」、「～の１つ」、「～の１つだけ」、または「～のちょうど１つ」など、排他的な用語が先行するとき、排他的な代替物（すなわち、「１つまたはその他であるが、両方ではない」）としてしか解釈されない。
【0033】
特許請求の範囲のほか、明細書において、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「運ぶこと（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与すること（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持すること（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「～で構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などは、制限がない、すなわち、「～を含むがこれらに限定されない」を意味するものと理解されたい。移行句「～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および「～から実質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」のみが、米国特許審査基準のセクション２１１１．０３に明記されるように、それぞれ制限のある、または半分制限のある移行句である。
【0034】
本明細書および特許請求の範囲に使用されるように、句「少なくとも１つの」は、１つ以上の要素のリストに関して、要素のリストにおける要素の１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味するものと理解されるが、必ずしも、要素のリスト内に具体的に列挙されるあらゆる要素の少なくとも１つを含み、要素のリストにおける要素の任意の組み合わせを除外する必要はない。この定義はまた、要素が随意に、具体的に特定される要素の関連性にかかわらず、句「少なくとも１つの」が指す要素のリスト内で具体的に特定される要素とは別に存在する場合があることを、可能にする。ゆえに、非限定的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または同様に、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態において、Ｂが存在しない（および随意に、Ｂとは別の要素を含む）、１より多くを随意に含む、少なくとも１つのＡ；別の実施形態において、Ａが存在しない（および随意に、Ａとは別の要素を含む）、１より多くを随意に含む、少なくとも１つのＢ；また他の実施形態において、１より多くを随意に含む少なくとも１つのＡ、および１より多くを随意に含む少なくとも１つのＢ（および随意に、他の要素を含む）などを指す場合がある。
【0035】
また、１より多くの工程または行動を含む本明細書に記載されるある方法において、方法の工程または行動の順序は必ずしも、文脈が示していない限り、方法の工程または行動が詳述される順序に限定されることはない。
【0036】
用語「併用療法」は、同時投与（２つ以上の治療薬の同時投与）、および異なる時間での投与（追加の治療薬の投与とは異なる時間での１つ以上の治療薬の投与）の両方を指す。いくつかの実施形態において、治療薬は、同時に、例えば有効な量である程度患者に提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つ以上は、具体的には抗癌剤を含む、少なくとも１つの追加の生物活性薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、化合物の併用療法は、抗癌性活性を含む相乗活性をもたらす。
【0037】
用語「化合物」は、本明細書で使用されるように、本明細書に開示される特定の化学化合物を指し、文脈内で、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および適用可能な場合、光学異性体（エナンチオマー）および他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体のほか、適用可能な場合、それらの薬学的に許容可能な塩および誘導体（プロドラッグ形態を含む）を含む。文脈中での使用において、用語「化合物」は一般的に、単一の化合物を指すだけでなく、立体異性体、位置異性体、および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）などの他の化合物のほか、特定のエナンチオマー、または開示された化合物の鏡像異性的に豊富な混合物を含む場合がある。この用語はまた、化合物の投与と送達を容易にするよう修飾された化合物のプロドラッグ形態の文脈において、活性部位を指す。本化合物の説明に際して、とりわけ、同じものに関連する多数の置換基および変数が記載されることが、注意される。本明細書に記載される分子が、一般的に以下に記載されるような安定した化合物であることが、当業者により理解される。結合が示されると、二重結合と単結合の両方が、示された化合物の文脈内で表される。
【0038】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、本明細書で使用されるように、本化合物が投与可能な患者に利益をもたらす任意の作用を指し、本化合物が結合するタンパク質を介して調節される任意の疾患状態または疾病の処置が含まれる。癌を含む疾患状態または疾病は、本開示に係る化合物を使用して処置することができ、上記に説明される。
【0039】
用語「抗腫瘍薬剤」は、抗癌剤を説明するために使用され、これは、癌を処置するために本開示の化合物と組み合わせることができる。このような薬剤として、例えば、エベロリムス、ナイアシンアミド、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ－１モジュレーター、Ｂｃ１－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ－ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント－１または２阻害剤、フォーカルアドヒージョンキナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ捕捉抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンジタイド、ジャイマテカン、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ１ ＫＲＸ－０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ビテスパン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ、５－フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル］ベンゾイル］－、ジナトリウム塩、ヘプタハイドレード、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、抱合卵胞ホルモン、ベバシズマブ、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）；３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル－キノロン、バタラニブ、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸レウプロリド、パモ酸トリペレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、ロナファルニブ（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ＢＭＳ－２１４６６２、ティピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン（ａｒｎｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド、Ｌ－アスパラギナーゼ、カルメット－ゲラン杆菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、レウプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、マイトテイン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３－シス－レチン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５－デオオキシウリジン、サイトシンアラビノサイド、６－メルカプトプリン（ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ－３、ネオバスタット、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、トラスツズマブ、デニロイキンディフティトックス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、パクリタキセル、クレモホールを含まないパクリタキセル、ドセタセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラゾホキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧフィルグラスチム、ダーベポエチン、エリスロポエチン、果粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ａ、ペグ化インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン－１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランス型レチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート、マイトテイン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ－アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダーベポエチンアルファ、およびそれらの混合物が挙げられる。
【0040】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書全体にわたり、適用可能な場合、本明細書に記載される化合物の１つ以上の塩形態を説明するために使用され、前記化合物は、化合物の溶解および生物学的利用能を促進するために、患者の胃腸管の胃液における化合物の溶解度を増大させるために提供される。薬学的に許容可能な塩は、適用可能な場合、薬学的に許容可能な無機または有機の塩基および酸に由来する塩を含む。適切な塩は、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウム塩などのアルカリ土類金属に由来する塩を含む。いくつかの実施形態において、ナトリウムおよびカリウム塩は、リン酸塩の適切な中和塩である。
【0041】
用語「薬学的に許容可能な誘導体」は、本明細書全体にわたり、（エステル、アミド、他のプロドラッグ基などの）任意の薬学的に許容可能なプロドラッグｗｐ説明するために使用され、これは、患者に投与されると、本化合物またはその活性代謝物を直接または間接的に提供する。
【0042】
用語「有効な」は、意図した用途の状況に使用されると意図した結果を達成する、化合物、組成物、または成分の量を説明するために使用される。用語「有効な」は、本出願に記載または使用される、他の用語「有効な量」または「有効な濃度」すべてを包含する。
【0043】
用語「治療上有効な量」は、本明細書に使用されるように、そのような処置の必要性とする哺乳動物に投与されると、処置を達成するのに十分な量を指す。
【0044】
用語「患者」または「被験体」は、本明細書全体にわたり、本開示に係る組成物を用いた、予防処置を含む処置が提要される動物、例えばヒト、または飼育動物を説明するために使用される。ヒト患者などの特定の動物に特異的な感染症、疾病、または疾患状態の処置のために、用語「患者」は、イヌやネコなどの飼育動物、またはウマ、ウシ、ヒツジなどの家畜を含む、特定の動物を指す。一般的に、本開示において、用語「患者」は、用語の使用の文脈において明記または示唆されていない限り、ヒト患者を指す。ＥＴ－１およびＥＴ－３などのエンドセリンによるＥＴＢＲの活性化の結果、黒色腫性の侵襲および転移を促進する様々な分子事象が生じる。任意の特定の理論に縛られないが、仮説として、大部分の黒色腫はＥＴＢＲを発現するが、これらの部分集合も、ＥＴＢＲ活性化因子ＥＴ－１および／またはＥＴ－３を発現する。それゆえ、この部分集合はおそらく、生存率、侵襲の可能性、および転移の可能性に対してＥＴＢＲ活性化に依存する可能性が高い。ゆえに、患者のこの部分集合はおそらく、ＥＴＢＲ遮断に反応する可能性が高い。さらに、患者のこの部分集合は、免疫療法に反応に可能性は最も低い。
【0045】
エンドセリンＢ受容体（ＥＴＢＲ）経路（図１）は、黒色腫の転移性拡散の重要な役割を果たすので、治療的介入の標的となる。エンドセリンＢ受容体は、７つの膜貫通Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である。これは、標準の黒色素細胞において非常に低レベルで発現されるが、黒色腫の発達と進行中にアップレギュレートされる。ＲＡＦおよびＭＥＫキナーゼ、すなわち現行の黒色腫性薬物標的は。重水素化ＥＴＢＲにより活性化される。特定の重水素化されたものが有益であり、なぜなら、非重水素化のものと比較して、１つ以上の医薬品特性（例えば効能、溶解度）が改善しているからである。
【0046】
エンドセリン－１（ＥＴ－１）（およびエンドセリン－３（示されず））は、ＥＴＢＲを活性化するリガンドである（図２）。ＥＴＢＲのＥＴ－１活性化により、黒色腫細胞は増殖し、転移し、それ自体の血液供給源を生成する。研究により、大多数の色素性侵襲性黒色腫および転移性黒色腫がＥＴ－１を生成することが示されている（図３）。
【0047】
重水素化化合物（特定）
【0048】
本明細書には、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、例えば本明細書に記載されるようなＢＱ－７８８の重水素化形態が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書は、少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、例えば、本明細書に記載されるようなＢＱ－７８８の重水素化形態、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書は、有効な量の少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、例えば、本明細書に記載されるようなＢＱ－７８８の重水素化形態、および薬学的に許容可能な担体含む組成物、例えば医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物は、１回以上、例えば、１日に、１週間に、または１か月に１回以上投与するために構成された、単位剤形の中にある場合がある。
【0049】
いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、以下の式（１）の化合物であり：
【0050】
【化13】
ｎは、０～５の整数であり；
ｍは、０～３からの整数であり；
Ｘは、正に荷電された対イオンであり；
Ｒ１とＲ３は独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３であり；および
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のうち少なくとも１つは重水素を含む。
【0051】
いくつかの実施形態において、式（１）の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、１－８の重水素を含む。特定の実施形態において、式（１）の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、１、２、または３つの重水素を含む。
【0052】
いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、以下の式（２）の化合物である：
【0053】
【化14】
【0054】
いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、以下の式（３）の化合物である：
【0055】
【化15】
【0056】
いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、以下の式（４）の化合物である：
【0057】
【化16】
【0058】
いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、以下の式（５）の化合物である：
【0059】
【化17】
【0060】
いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、以下の式（６）の化合物である：
【0061】
【化18】
【0062】
式（６）の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストのいくつかの実施形態において、ｎは０または１である。
【0063】
式（６）の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストのいくつかの実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は－Ｄである。
【0064】
式（６）の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストのいくつかの実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は－Ｄであり；およびＲ２ａとＲ２ｂは－ＣＨ３である。
【0065】
式（６）の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストのいくつかの実施形態において、ｎは０であり、Ｒ１は－Ｈであり；Ｒ２ａは－ＣＨ３であり、Ｒ２ｂは－ＣＨ２Ｄである。
【0066】
式（６）の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストのいくつかの実施形態において、ｎは０であり、Ｒ１は－Ｈであり；Ｒ２ａは－ＣＨ２Ｄであり、Ｒ２ｂは－ＣＨ３である。
【0067】
式（６）の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストのいくつかの実施形態において、ｎは０であり、Ｒ１は－Ｈであり；およびＲ２ａとＲ２ｂは－ＣＨ２Ｄである。
【0068】
式（６）の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストのいくつかの実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は－Ｄであり；およびＲ２ａとＲ２ｂは－ＣＨ２Ｄである。
【0069】
いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、そのアナログ、誘導体、多形体、プロドラッグ、および塩を含み、そしてフッ素化アナログを含む、ＢＱ－７８８－Ａ、ＢＱ－７８８－Ｂ、ＢＱ－７８８－Ｃ、またはそれらの組み合わせのうち、少なくとも１つである。例えば、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、ＢＱ－７８８－Ａ、ＢＱ－７８８－Ｂ、またはＢＱ－７８８－Ｃのフッ素化アナログの場合がある。
【0070】
いくつかの実施形態において、ＢＱ－７８８－Ａは、以下に表される特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト：
【0071】
【化19】
【0072】
いくつかの実施形態において、ＢＱ－７８８－Ｂは、以下に表される特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト：
【0073】
【化20】
【0074】
いくつかの実施形態において、ＢＱ－７８８－Ｃは、以下に表される特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト：
【0075】
【化21】
【0076】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、式（７）の化合物：
【0077】
【化22】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の各々は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、ここで随意に、ピペリジニル環中の炭素の１つ以上は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子である場合があり、または、ピペリジニル環は、１つ以上の二重結合を含む場合があり；
Ｒ６は、随意に置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、ここでＲ６は随意に重水素を含み；
Ｒ７は、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された多環式環系、随意に置換された二環式、随意に置換された複素二環式（ｈｅｔｅｒｏｂｙｃｙｃｌｉｃ）であり、ここでＲ７は随意に重水素を含み；
Ｒ８とＲ９は独立して、随意に置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または－ＣＯＯＲ’であり、またはＲ８とＲ９は、一体となることで、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された多環式環系を形成でき、ここでＲ８またはＲ９は各々随意に重水素を含み；
Ｒ’は水素、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ８アルキルであり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９のうち少なくとも１つは、重水素である。
【0078】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、式（８）の化合物：
【0079】
【化23】
式中、
Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の各々は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでＲ６は随意に重水素を含み；
Ｒ７は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の多環式環系であり、ここでＲ７は随意に重水素を含み；
Ｒ８とＲ９は独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＯＯＲ’であり、またはＲ８とＲ９は、一体となることで、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の多環式環系を形成でき、Ｒ８またはＲ９は各々随意に重水素を含み；
Ｒ’は水素、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ８アルキルであり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９のうち少なくとも１つは、重水素である。
【0080】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、式（９）の化合物：
【0081】
【化24】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の各々は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでＲ６は随意に重水素を含み；
Ｒ８とＲ９は独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ８とＲ９は独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＯＯＲ’であり、またはＲ８とＲ９は、一体となることで、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルヘテロシクロアルキル、置換非置換のアリール、置換非置換のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の多環式環系を形成でき、ここでＲ８またはＲ９は各々随意に重水素を含み；
Ｒ１０とＲ１０’は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎは、０～４の整数であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、またはＲ１０’のうち少なくとも１つは、重水素である。
【0082】
医薬組成物
【0083】
本明細書には、少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、例えば、本明細書に記載されるようなＢＱ－７８８の重水素化形態、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物が開示される。
【0084】
いくつかの実施形態において、本明細書中の組成物は、任意の所望の担体または賦形剤を含む単位剤形の中で製剤され、かつ、任意の所望の経路、例えば、経口、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、非経口、鼻腔内、頭蓋内を介して投与するために構成される。
【0085】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような組成物は、患者におけるＥＴＢＲ関連の癌を処置するのに有用である。いくつかの実施形態において、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、黒色腫、ＳＣＣ、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つである。
【0086】
いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ）の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストの用量、および／または、約０．０１ｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ）の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストの濃度を含む。
【0087】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して従来の様式で製剤され、制御放出製剤において投与することができる。これら医薬組成物に使用できる薬学的に許容可能な担体として、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、担体としてのダイズ油、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダル・シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロースポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
【0088】
いくつかの実施形態において、組成物は、ダイズ油、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヒドロゲル、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つを含む。本明細書に記載される実施形態のいずれかは、上述のように、単一成分の油相製剤の場合があり、各有効成分は、本明細書に記載される用量または濃度の何れかの場合がある。単一成分の油相は、ダイズ油などの固定油の場合がある。例えば、前記製剤は、１ｍＬの単一成分の油中に約０．１ｍｇ～約５．０ｍｇの各有効成分（すなわち、単一成分の油中に約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬの各有効成分）を含む。単一成分の油相製剤は、約１０ｍＬの単一成分の油剤に各有効成分（例えば、約１ｍｇ～約５０ｍｇの各有効成分）を添加することによって調製することができる。
【0089】
いくつかの実施形態において、本明細書中の医薬組成物は、ＤＭＳＯ溶液に、例えば、約５％～約１００％（例えば、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約９０％～約１００％、約３０％～約９５％、約４５％～約９５％、約７５％～約９５％、約３０％～約９０％、約４５％～約９０％、約７５％～約９０％、約３０％～約８５％、約４５％～約８５％、または約７５％～約８５％）のＤＭＳＯを含む。例えば、医薬組成物は、１ｍＬのＤＭＳＯ中に約０．１ｍｇ～約５．０ｍｇの各有効成分（すなわち、ＤＭＳＯ中に約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、または約１．５ｍｇ／ｍＬの各有効成分）を含む。ＤＭＳＯ医薬組成物は、約１０ｍＬのＤＭＳＯ溶液に各有効成分（例えば、約１ｍｇ～約５０ｍｇの各有効成分）を添加することによって調製することができる。例えば、ＤＭＳＯは、約５％～約１００％のＤＭＳＯ、約２５％～約１００％のＤＭＳＯ、約５０％～約１００％のＤＭＳＯ、約７５％～約１００％のＤＭＳＯ、約５％～約７５％のＤＭＳＯ、約２５％～約７５％のＤＭＳＯ、約５０％～約７５％のＤＭＳＯ、約５％～約５０％のＤＭＳＯ、約２５％～約５０％のＤＭＳＯ、または約５％～約２５％のＤＭＳＯを含む、ＤＭＳＯ溶液である。
【0090】
いくつかの実施形態において、本明細書は、生体適合性の送達システムにおいて、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト（例えばＢＱ－７８８、ＢＱ－０１７、Ａ１９２６２１、それらの重水素化またはフッ素化アナログ、またはそれらの組み合わせ）およびＥＴＡＲアンタゴニスト（例えばＢＱ１２３）の均一なの分散体を含む、制御放出物質または筋肉内投与製剤を提供し、それにより、投与後に重水素化ＥＴＢＲおよびＥＴＡＲアンタゴニストは、製剤から体循環へと、ゆっくりかつ同時に放出される。
【0091】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物は、少なくとも１つの生体適合性ポリマーを含む制御放出送達システムへと製剤される。いくつかの実施形態において、活性化合物は、インプラント、ヒドロゲル、熱感応性ヒドロゲル、およびマイクロカプセル化送達システムを含む、制御放出製剤などの、化合物を身体からの迅速な排除から保護する担体と共に、調製される。エチレン酢酸ビニル、アクリレート、ポリカルボン酸、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生物分解性で生体適合性のポリマーが使用される。いくつかの実施形態において、生体適合性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコシド）、ポリ（ラクチド－グリコシド共重合体）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸－グリコール酸共重合体）、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル、ポリシアノアクリレート、ポリ（ｐ－ジオキサノン）、ポリ（シュウ酸アルキレン）、生物分解性ポリウレタン、混合物、またはそれらのコポリマーのうち少なくとも１つである。
【0092】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、リポソームを含む、またはリポソームである。例えば、医薬組成物または製剤は、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストを含む内部体積を持つリポソームを含む場合がある。いくつかの実施形態において、リポソームは、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストの制御放出、例えば急速放出、持続放出、またはそれらの組み合わせを有効にするように構成される。
【0093】
いくつかの実施形態において、リポソームは、医薬組成物の制御放出を有効にするように構成される。いくつかの実施形態において、リポソームは、医薬組成物の急速放出を有効にするように構成される。他の実施形態において、リポソームは、医薬組成物の持続放出を有効にするように構成または製剤される。いくつかの実施形態において、リポソームは、医薬組成物の急速放出および持続放出の両方をもたらすように構成される。
【0094】
いくつかの実施形態において、リポソームは、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、カスパーゼ－８阻害剤、またはそれらの組み合わせの制御放出を有効にするように構成される。いくつかの実施形態において、リポソームは、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、カスパーゼ－８阻害剤、またはそれらの組み合わせの急速放出を有効にするように構成される。他の実施形態において、リポソームは、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、カスパーゼ－８阻害剤、またはそれらの組み合わせの持続放出を有効にするように構成または製剤される。いくつかの実施形態において、リポソームは、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、カスパーゼ－８阻害剤、またはそれらの組み合わせの急速放出と制御放出の両方をもたらすように構成される。
【0095】
いくつかの実施形態において、リポソーム懸濁液は、薬学的に容認可能な担体である。例えば、リポソーム製剤は、無機溶媒中で適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルフォスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を溶解することにより調製することができ、その後、前記溶媒を蒸発することで、容器の表面に乾燥した液体の薄い膜が残る。次いで、活性化合物の水溶液を容器に入れる。そして、容器を手で回転させることで、容器の側面から脂質材料を取り出し、脂質凝集物を分散させ、それによりリポソーム懸濁液が形成される。
【0096】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、カスパーゼ－８阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む内部体積を持つリポソーム、および、有効な量のＥＴＡＲアンタゴニスト、抗ＰＤ１抗体、ｂＲＡＦ阻害剤、ナイアシンアミド、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、リポソームは、中性脂肪、塩基性（正味の正電荷）脂質、酸性（正味の負電荷）脂質、コレステロール、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、リポソームは、高分子成分をさらに含む。いくつかの実施形態において、リポソームの内部体積は、少なくとも部分的に水性であり、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストを含む。
【0097】
いくつかの実施形態において、本明細書は、リポソーム送達システム中の本明細書に記載されるような医薬組成物、例えば、ジパルミトイルＰＥ（ＤＰＰＥ）などのホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、卵ＰＣ（ＥＰＣ）またはＳＰＣなどの部分不飽和ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ＨＳＰＣなどの完全不飽和ＰＣ、ＰＧ、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、またはそれらの組み合わせを提供する。いくつかの実施形態において、リン脂質は、部分不飽和ＰＧ、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、コレステロール、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ポリソルベート８０、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つである。いくつかの実施形態において、リポソーム送達システムは、制御放出システム、例えば、急速放出、持続放出、急速および持続放出、徐放、遅延放出、およびそれらの組み合わせのうち少なくとも１つである。
【0098】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物は、薬学的に許容可能な塩、具体的には、本明細書に記載されるような化合物の酸付加塩または塩基付加塩を含む。この態様に従い、前述の有用な塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩を形成する酸、すなわち、とりわけ塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３ナフトエート］塩などの、薬学的に許容可能な陰イオンを含む塩である。薬学的に許容可能な塩基付加塩も、本開示に係る化合物または誘導体の薬学的に許容可能な塩形態を産生するために使用することができる。本質的に酸性である本化合物の薬学的に許容可能な塩基性塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、そのような化合物と合わせて非毒性塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒性塩基性塩として、限定されないが、とりわけアルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）やアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウム、亜鉛、およびマグネシウム）などの薬理学的に許容可能な陽イオン、Ｎ－メチルグルカミン－（メグルミン）などのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、および薬学的に許容可能な有機アミンの低級アルカノールアンモニウムなどの塩基性塩に由来するものが挙げられる。
【0099】
いくつかの実施形態において、経口組成物は、不活性希釈剤または食用の担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入され、または錠剤へと圧縮される場合がある。経口治療投与のために、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤に組み込み、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合可能な結合剤、および／またはアジュバント物質を、組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなど等は、以下の成分：微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプンなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味料；またはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料などの香料のいずれか、または同様の性質を持つ化合物を含むことができる。投薬単位形態がカプセルの場合、上記のような物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含めることができる。加えて、投薬単位形態は、投薬ユニットの物理形態を修飾する様々な他の物質、例えば、糖、セラック、または腸溶剤のコーティングを含むことができる。
【0100】
いくつかの実施形態において、活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハ、チューインガムなどの成分として投与される。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてスクロース、ある保存料、色素、着色料、および着香料を含む場合がある。
【0101】
いくつかの実施形態において、非経口、皮内、皮下、静脈内、筋肉内、または局所への適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分：注射用蒸留水、食塩水、固定油（例えばダイズ油）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールあるいはメチルパラベンなどの抗菌物質；アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝液、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧の調整用の薬剤を含む。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作られたアンプル、使い捨て注射器、または複数回投与用のバイアルに入れることができる。いくつかの実施形態において、静脈内投与のための担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
【0102】
併用療法
【0103】
本明細書には、同時にまたは別々に投与される、単一剤形または別個の剤形にある、併用療法のための医薬組成物が開示され、該医薬組成物は、本明細書に記載されるような特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、および少なくとも１つの追加の抗腫瘍薬剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の抗腫瘍薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ１の抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）である。いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、追加の抗腫瘍薬剤よりも２、３、４、または５倍頻繁に投与され、例えば、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは１－３週間（例えば、約２－３週間、または約２１日）の間に３回投与され、一方で追加の抗腫瘍薬剤は１－３週間（例えば、約２－３週間、または約２１日）の間に１回投与される。
【0104】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、医薬組成物が以下：構成成分のみを投与することで得られる追加の治療効果よりも大きな治療効果（すなわち、より効果的）、高投与量の構成成分のみの投与により達成されるよりも大きな治療効果、構成成分のみの投与により観察されるものに比べて有害事象や副作用の減少を伴う同等以上の治療効果（すなわち、治療濃度域の改善）、効果の持続時間の上昇、構成成分の１つまたは両方の低投与量での同等以上の治療効果、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つを達成するという点で、本明細書に記載されるような相乗効果を実証する。
【0105】
いくつかの実施形態において、本明細書は、少なくとも１つの追加の抗癌剤または抗腫瘍薬剤と共に投与したときに有効な量で本明細書に記載されるような特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストを含む第１の組成物；および本明細書に記載されるような有効量の少なくとも１つの追加の抗癌剤または抗腫瘍薬剤を含む第２の組成物を含む、医薬組成物を提供する。
【0106】
いくつかの実施形態において、本明細書は、少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニスト、例えば特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、および少なくとも１つの追加の抗腫瘍治療薬を含む組み合わせを提供する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗腫瘍薬剤は、ｂＲＡＦ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、カスパーゼ－８阻害剤、ＥＴＡＲアンタゴニスト、ナイアシンアミド、化学療法剤、例えばタキサン、キナーゼ阻害剤、または他の受容体アンタゴニストなど、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、有効な量（例えば相乗的に有効な量）の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、ｂＲａｆ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、カスパーゼ－８阻害剤、ＥＴＡＲアンタゴニスト、ナイアシンアミド、化学療法剤、例えばタキサン、キナーゼ阻害剤、他の受容体アンタゴニストなど、またはそれらの組み合わせのうち、少なくとも２つを含む。
【0107】
いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストおよび少なくとも１つの追加の抗腫瘍治療薬は、別個の医薬組成物に含まれる。いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストおよび少なくとも１つの追加の抗腫瘍治療薬は、同じ医薬組成物に含まれる。
【0108】
いくつかの実施形態において、本明細書は、癌を処置するのに有効な量の本明細書に記載されるような特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、抗腫瘍薬剤、および薬学的に許容可能な賦形剤または担体を投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、重水素化ＢＱ－７８８、ＢＱ－０１７、Ａ１９２６２１、ＢＱ－７８８－Ａ、ＢＱ－７８８－Ｂ、またはＢＱ－７８８－Ｃ、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つである。
【0109】
いくつかの実施形態において、本明細書は、癌を処置するのに有効な量の本明細書に記載されるような特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、量は、少なくとも１つの追加の抗腫瘍薬剤、および薬学的に許容可能な賦形剤または担体と共に投与したときに癌を処置するのに有効な量である。いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、重水素化ＢＱ－７８８、ＢＱ－０１７、Ａ１９２６２１、ＢＱ－７８８－Ａ、ＢＱ－７８８－Ｂ、またはＢＱ－７８８－Ｃ、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つである。
【0110】
いくつかの実施形態において、本明細書は、同じまたは別個の剤形に、有効な量の少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニスト、および有効な量の少なくとも１つの抗腫瘍薬剤を含む、治療上の組み合わせを提供する。いくつかの実施形態において、組み合わせは、相乗的に有効な量の少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、相乗的に有効な量の少なくとも１つの抗腫瘍薬剤を含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組み合わせまたは製剤は、１つ以上の単位剤形に含まれる。さらなる実施形態において、組み合わせは、別個の単位剤形、例えば、少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニストを含む第１の容器、および少なくとも１つの抗腫瘍薬剤を含む第２の容器の中に含まれる。いくつかの実施形態において、ＥＴＢＲアンタゴニストは、本明細書に記載されるような特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストである。
【0111】
いくつかの実施形態において、本明細書は、以下：（ａ）有効な量の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、第１の組成物；および（ｂ）有効な量の少なくとも１つの追加の抗腫瘍薬剤、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、第２組成物を投与する工程を含む併用療法を提供し、ここで、投与する工程は、相乗効果の癌抗活性を実証する。いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、本明細書に記載されるような重水素化ＢＱ－７８８である。
【0112】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗腫瘍薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、セミプリマブ、またはそれらの任意の組み合わせのうち少なくとも１つである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、アベルマブ、デュルバルマブ、またはそれらの任意の組み合わせである。
【0113】
いくつかの実施形態において、ｂＲＡＦ阻害剤は、当業者に既知の、または当業者に知られるようになる、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、またはその他任意のｂＲＡＦ阻害剤のうち少なくとも１つである。
【0114】
いくつかの実施形態において、カスパーゼ－８は、ＥＴＢＲの下流作用因子であり、カスパーゼ－８阻害剤は、ＥＴＢＲ活性化の結果として誘発される侵襲および転移を促進する分子の事象を遮断する。そのため、カスパーゼ－８阻害剤は、カスパーゼ－８アンタゴニスト、またはＥＴＢＲシグナル伝達のアンタゴニスト／阻害剤として分類することができる。いくつかの実施形態において、カスパーゼ－８阻害ペプチドは、Ａｃ－ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＡＬＡＰＩＥＴＤ－ＣＨＯの配列を有し、これはＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ， ＭＡ ０１８２１， ＵＳＡ）から市販で入手可能である。
【0115】
いくつかの実施形態において、ＥＴＢＲの生理学的な役割は、循環から過剰なレベルのエンドセリン－１（ＥＴ－１）を取り除くことである。どの特定の理論にも縛られるものではないが、仮説として、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストを投与することで、ＥＴ－１の除去を防ぎ、血清ＥＴ－１レベルを上昇させる。ＥＴ－１の血清濃度の上昇は、エンドセリンＡ受容体（ＥＴＡＲ）の活性化による様々な副作用に関連付けられ、高血圧症、肺高血圧症、および腎臓血管収縮が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＥＴＡＲ活性化の有害反応を最小限するために、本明細書は、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストとＥＴＡＲアンタゴニストとの併用療法（単一剤形、またはほぼ同時に投与される別個の剤形における）のための医薬組成物と方法を提供する。ＥＴＡＲアンタゴニストは、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストの有益な効果を増強しつつ、有害事象または副作用を最小限にするために、相乗的に作用する。また驚くべきことに、有効な量（例えば相乗的に有効な量）のナイアシンアミドは、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストから、体重減少などの有害事象または副作用を相乗的に最小限にすることに有効であった。本明細書に記載されるような製剤は、患者の癌、例えば乳癌、黒色腫、ＳＣＣ、膠芽腫、固形腫瘍、またはそれらの組み合わせの処置に有用である。
【0116】
いくつかの実施形態において、ＥＴＡＲアンタゴニストはＢＱ１２３である。ＢＱ１２３（２－［（３Ｒ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）－６－（１Ｈ－インドール－３－イルメチル）－９－（２－メチルプロピル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキソ－１２－プロパン－２－イル－１，４，７，１０，１３－ペントアザビシクロ［１３．３．０］オクタデカン－３－イル］酢酸、またはシクロ（Ｄ－Ｔｒｐ－Ｄ－Ａｓｐ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ）は、選択的なＥＴＡＲアンタゴニストである。（引用により本明細書に組み込まれる、Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， （１９９２）． “Ｃｙｃｌｉｃ ｐｅｎｔａｐｅｐｔｉｄｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ＥＴＡ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ． Ｐｏｔｅｎｃｙ－ ａｎｄ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ－ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ．” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３５ （１１）： １２３９－４２）。ＢＱ１２３は、例えばＡＢＩ Ｃｈｅｍ（ＡＣ１Ｌ９ＥＤＨ）から市販で入手可能である。
【0117】
いくつかの実施形態において、本明細書中の医薬組成物は、有効な量のＥＴＡＲアンタゴニストと組み合わせた、有効な量の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、および薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、ＥＴＡＲの有効な量は、相乗的に有効な量である。いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、そのアナログ、誘導体、多形体、プロドラッグ、および塩を含む、ＢＱ－７８８、Ａ１９２６２１、またはそれらの組み合わせの重水素化形態のうち、少なくとも１つである。いくつかの実施形態において、ＥＴＡＲアンタゴニストは、そのアナログ、誘導体、多形体、プロドラッグ、および塩を含む、ＢＱ１２３である。
【0118】
いくつかの実施形態において、追加の抗腫瘍薬剤は、ａｐｘ００５ｍ、イピリムマブ、ベムラフェニブ、ダカバジン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ナイアシンアミド、インターロイキン２、ＤＥＤＮ６５２６、タリモジェンラヘルパレプベク、腫瘍浸潤リンパ球、抗血管新生薬剤、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、α・β・γインターフェロン、イリノテカン、ドセタセル、パクリタキセル、トポテカン、アトラセンタン、テゾセンタン、ボセンタン、シタキセンタン、エンラセンタン、ジボテンタン、Ｒｏ４６８４４３、ＴＢＣ１０９５０、ＴＢＣ１０８９４、Ａ１９２６２１、Ａ３０８１６５、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ１７２４２、Ａ１８２０８６（ｓ）－Ｌｕ３０２８７２、Ｊ－１０４１３２、ＴＡＫ－０４４、サラフォトキシン５６ｃ、ＩＲＬ２５００、ＲＥＳ７０１１、アセラシン（Ａｓｅｌａｃｉｎｓ）Ａ、Ｂ、およびＣ、Ｒｏ４７０２０３、Ｒｏ４６２００５、スルファメトキサゾール、コキンミシンＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ、Ｌ７４９３２９、Ｌ５７１２８１、Ｌ７５４１４２、Ｊ１０４１３２、ＣＧＳ２７８３０、ＰＤ１４２８９３、ＰＤ１４３２９６、ＰＤ１４５０６５、ＰＤ１５６２５２、ＰＤ１５９０２０、ＰＤ１６０６７２、ＰＤ１６０８７４、ＴＭ－ＥＴ－１、ＩＲＬ３６３０、Ｒｏ４８５６９５、Ｌ７５０３７、ＬＵ２２４３３２、ＰＤ１４２８９３、ＬＵ３０２８７２、ＰＤ１４５０６５、Ｒｏ６１０６１２、ＳＢ２１７２４２、またはそれらの組み合わせのうち、少なくとも１つである。いくつかの実施形態において、追加の抗腫瘍薬剤は、ＲＡＦキナーゼアンタゴニスト、ＭＥＫアンタゴニスト、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗腫瘍薬剤は、ＩＤＯ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、アデノシン受容体阻害剤、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸阻害剤（ａｘｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つである。いくつかの実施形態において、ＤＮＭＴ阻害剤はビダザ（ｖｉｄａｚａ）である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、エンチノスタット、モセチノスタット、イノスタット、ロミデプシン、ＡＣＹ－２４１、ファリダク（ｆａｒｙｄａｋ）、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つである。いくつかの実施形態において、アデノシン受容体阻害剤は、ＣＰＩ－４４４（Ｖ８１４４４）、ＰＢＦ－５０９、ＭＥＤＩ９４４７、ＭＫ－３８１４、ＡＺＤ４６３５、ＢＭＳ－９８６１７９、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つである。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸阻害剤は、ウロクプルマブ、ＢＬ－８０４０、ＰＦ－０６７４７１４３、ＰＯＬ６３２６、プレリキサホル、ＡＬＸ－０６５１、ＬＹ２５１０９２４、ＡＭＤ１１０７０、Ｘ４Ｐ－００１、Ｑ１２２、ＵＳＬ３１１、ブリキサホル ヒロブロミド、ＣＸ－０１、ＣＴＣＥ ９９０８、ＧＭＩ－１３５９、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つである。いくつかの実施形態において、抗腫瘍薬剤は、サリドマイド、マリマスタット、ＣＯＬ－３、ＢＭＳ２７５２９１、スクアラミン、２－ＭＥ、ＳＵ６６６８、ネオバスタット、Ｍｅｄｉ５２２、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、セレコキシブ、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、ＴＮＰ４７０、アバスチン、グリベック、ハーセプチン、またはそれらの組み合わせから選択される、抗血管新生薬剤である。いくつかの実施形態において、抗腫瘍薬剤は、細胞ＣＤＫ４／６サイクル阻害剤、例えばリボシクリブ、パルボシクリブ、ミルシクリブ、ボルシクリブ、アベマシクリブ、フラボピリドール、またはそれらの組み合わせである。
【0119】
いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストの用量は、約０．１μｇ～約５００ｍｇ（例えば、約１００μｇ～約４０００μｇ）であり、および／または、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストの濃度は、組成物の約０．０１μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ）である。
【0120】
いくつかの実施形態において、ＥＴＡＲアンタゴニストの用量は、約０．１μｇ～約５００ｍｇ（例えば、約１００μｇ～約４０００μｇ）であり、および／または、ＥＴＡＲアンタゴニストの濃度は、組成物の約０．０１μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ）である。
【0121】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体の用量は、約０．１μｇ～約５００ｍｇ（例えば、約１００μｇ～約４０００μｇ）であり、および／または、抗ＰＤ１抗体の濃度は、組成物の約０．０１μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ）である。
【0122】
いくつかの実施形態において、ｂＲＡＦ阻害剤の用量は、約０．１μｇ～約５００ｍｇ（例えば、約１００μｇ～約４０００μｇ）であり、および／または、ｂＲＡＦ阻害剤の濃度は、組成物の約０．０１μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ）である。
【0123】
いくつかの実施形態において、ナイアシンアミドの用量は、約０．１μｇ～約５００ｍｇ（例えば、約１００μｇ～約４０００μｇ）であり、および／または、ナイアシンアミドの濃度は、組成物の約０．０１μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ）である。
【0124】
いくつかの実施形態において、カスパーゼ－８阻害剤の用量は、約０．１μｇ～約５００ｍｇ（例えば、約１００μｇ～約４０００μｇまたは約１μｇ～約４０００μｇ）であり、および／または、カスパーゼ－８阻害剤の濃度は、組成物の約０．０１μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ）である。
【0125】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、および／または少なくとも１つの抗腫瘍薬剤の濃度は、独立して、約０．０１μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ～約０．１ μｇ／ｍＬ， 約０．１μｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５０μｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約１５０μｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１５０μｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約３００μｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約３００μｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、または約５００μｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬの場合がある。
【0126】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、および／または少なくとも１つの抗腫瘍薬剤の用量は、独立して、約０．１μｇ～約５０００μｇ、約０．１μｇ～約４５００μｇ、約０．１μｇ～約４０００μｇ、約０．１μｇ～約３５００μｇ、約０．１μｇ～約３０００μｇ、約０．１μｇ～約２５００μｇ、約０．１μｇ～約２０００μｇ、約０．１μｇ～約１５００μｇ、約０．１μｇ～約１０００μｇ、約０．１μｇ～約５００μｇ、約１．０μｇ～約５０００μｇ、約１．０μｇ～約４５００μｇ、約１．０μｇ～約４０００μｇ、約１．０μｇ～約３５００μｇ、約１．０μｇ～約３０００μｇ、約１．０μｇ～約２５００μｇ、約１．０μｇ～約２０００μｇ、約１．０μｇ～約１５００μｇ、約１．０ ｇ ｔｏ 約１０００μｇ、約１．０μｇ～約５００μｇ、約１００μｇ～約５０００μｇ、約１００μｇ～約４５００μｇ、約１００μｇ～約４０００μｇ、約１００μｇ～約３５００μｇ、約１００μｇ～約３０００μｇ、約１００μｇ～約２５００μｇ、約１００μｇ～約２０００μｇ、約１００μｇ～約１５００μｇ、約１００μｇ～約１０００μｇ、約１００μｇ～約５００μｇ、約２５０μｇ～約５０００μｇ、約２５０μｇ～約４５００μｇ、約２５０μｇ～約４０００μｇ、約２５０μｇ～約３５００μｇ、約２５０μｇ～約３０００μｇ、約２５０μｇ～約２５００μｇ、約２５０μｇ～約２０００μｇ、約２５０μｇ～約１５００μｇ、約２５０μｇ～約１０００μｇ、約２５０μｇ～約５００μｇ、約５００μｇ～約５０００μｇ、約５００μｇ～約４５００μｇ、約５００μｇ～約４０００μｇ、約５００μｇ～約３５００μｇ、約５００μｇ～約３０００μｇ、約５００μｇ～約２５００μｇ、約５００μｇ～約２０００μｇ、約５００μｇ～約１５００μｇ、約５００μｇ～約１０００μｇ、約７５０μｇ～約５０００μｇ、約７５０μｇ～約４５００μｇ、約７５０μｇ～約４０００μｇ、約７５０μｇ～約３５００μｇ、約７５０μｇ～約３０００μｇ、約７５０μｇ～約２５００μｇ、約７５０μｇ～約２０００μｇ、約７５μｇ～約１５００μｇ、約７５０μｇ～約１０００μｇ、約１５００μｇ～約５０００μｇ、約１５００μｇ～約４５００μｇ、約１５００μｇ～約４０００μｇ、約１５００μｇ～約３５００μｇ、約１５００μｇ～約３０００μｇ、約１５００μｇ～約２５００μｇ、約１５００μｇ～約２０００μｇ、約２０００μｇ～約５０００μｇ、約２０００μｇ～約４５００μｇ、約２０００μｇ～約４０００μｇ、約２０００μｇ～約３５００μｇ、約２０００μｇ～約３０００μｇ、約２０００μｇ～約２５００μｇ、約２５００μｇ～約５０００μｇ、約２５００μｇ～約４５００μｇ、約２５００μｇ～約４０００μｇ、約２５００μｇ～約３５００μｇ、約２５００μｇ～約３０００μｇ、約３０００μｇ～約５０００μｇ、約３０００μｇ～約４５００μｇ、約３５００μｇ～約４０００μｇ、約３５００μｇ～約５０００μｇ、約３５００μｇ～約４５００μｇ、約３５００μｇ～約４０００μｇ、約４０００μｇ～約５０００μｇ、約４０００μｇ～約４５００μｇ、または約４５００μｇ～約５０００μｇの場合がある。
【0127】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１の抗体の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約９．０ｍｇ／ｋｇである。例えば、抗ＰＤ１の抗体の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約９．０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約８．０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約７．０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約６．０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約８．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約７．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約６．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約２．０ ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約９．０ｍｇ／ｋｇである。約２．０ｍｇ／ｋｇ～約８．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約７．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約６．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ～約９．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ～約８．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ～約７．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ～約６．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ～約９．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ～約８．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ～約７．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ～約６．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ～約９．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ～約８．０ｍｇ／ｋｇである。約５．０ｍｇ／ｋｇ～約７．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ～約６．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ～約９．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ～約８．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ～約７．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ～約９．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ～約８．０ｍｇ／ｋｇ、または約８．０ｍｇ／ｋｇ～約９．０ｍｇ／ｋｇである。
【0128】
いくつかの実施形態において、ｂＲＡＦ阻害剤の用量は、約１ｍｇ～約１５００ｍｇである。例えば、ｂＲＡＦ阻害剤の用量は、約１ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、または約１２５０ｍｇ～約１５００ｍｇである。
【0129】
いくつかの実施形態において、ナイアシンアミドの用量は、約１ｍｇ～約３０００ｍｇである。例えば、ナイアシンアミドの用量は、約１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５００ｍｇ、約１ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１７５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１７５０ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約１７５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約１７５０ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約１７５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約２０００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約２２５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２２５０ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約２２５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約２７５０ｍｇ、または約２７５０ｍｇ～約３０００ｍｇである。
【0130】
キット
【0131】
本明細書には、被験体、例えばヒト被験体の固形腫瘍癌の処置のためのキットまたは医薬組成物が開示され、該キットまたは医薬組成物は、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤との併用療法に使用するのに有効な量の少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニスト、および薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニストは、少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、例えば本明細書に記載されるような重水素化ＢＱ－７８８である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニスト、例えば重水素化ＢＱ－７８８は、免疫チェックポイント阻害剤を含む単一容器の中に入れられる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニスト、例えば重水素化ＢＱ－７８８は第１容器に入れられ、免疫のチェックポイント阻害剤は第２の容器に入れられ、ここで、少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニストおよび免疫チェックポイント阻害剤は、ほぼ同時に投与される。
【0132】
いくつかの実施形態において、本明細書は、ヒト被験体の固形腫瘍癌の処置のためのキットを提供し、該キットは、ある量の少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤、相乗的に有効な量のＢＱ－７８８、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、ＢＱ－７８８は、少なくとも１つの重水素化ＢＱ－７８８である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0133】
投与経路
【0134】
本明細書には、本明細書に開示される医薬組成物の様々な投与経路が開示される。本明細書に記載されるような化合物は、本開示に従い、経口、非経口、または局所の経路によって、１回で、または投与量を分割して投与することができる。活性化合物の投与は、連続的（点滴）から１日数回の経口投与（例えばＱ．Ｏ．Ｄ．またはＱ．Ｉ．Ｄ．）に及ぶ場合があり、および、投与経路の中でもとりわけ、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含む場合がある）、頬側、舌下、および坐薬投与を含む場合がある。腸溶性コーティングを施した経口錠剤も、経口投与経路からの化合物の生物学的利用能を増強するために使用することができる。最も有効な剤形は、選択される特定の薬剤の薬物動態のほか、患者の疾患の重症度に左右される。鼻内、気管内、または肺内への投与のためのスプレー、ミスト、またはエアロゾルとして、本開示に係る化合物の投与を、使用することができる。それゆえ、本開示はまた、随意に薬学的に許容可能な担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて、本明細書に記載されるような有効な量の化合物を含む医薬組成物にも関連する。本開示に係る化合物は、即時放出、中間放出、徐放、または制御放出の形態で投与することができる。いくつかの実施形態において、徐放または制御放出の形態は、経口だけでなく、座薬、経皮、または他の局所形態でも投与される。リポソーム形態での筋肉内注射も、注入部位での化合物の放出を制御または維持するために使用することができる。
【0135】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物は、吸入スプレー、局所、直腸、鼻、頬側、膣、または埋め込みリザーバーを介して、経口投与または非経口投与される。用語「非経口」は、本明細書で使用されるように、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、損傷内、および頭蓋内の注射または注入の技術を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内で投与される。
【0136】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような組成物の滅菌注入可能な形態は、水性または油性の懸濁液である。これら懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して製剤することができる。滅菌注入可能な調製物は、無毒で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、１，３－ブタンジオール中の滅菌注入可能な溶液または懸濁液でもよい。利用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣例通りに使用される。この目的のために、任意の無刺激の不揮発性油は、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含んで利用することができる。オレイン酸やそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に許容可能な油、例えばオリーブ油、ヒマシ油、またはダイズ油、特にポリオキシエチル化された形態であるため、注入可能な調製物において有用である。これらの油剤または懸濁液はまた、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは同様のアルコールなどの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含む場合がある。
【0137】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口に許容可能な剤形で経口投与される。錠剤を経口で使用する場合、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常は添加される。カプセル剤形態での経口投与のために、有益な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液を経口で使用するとき、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。望ましい場合、特定の甘味料、香味料、または着色料も添加することができる。
【0138】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物は、直腸投与のために座薬の形態で投与される。これらは、薬剤に、室温で固体ではあるが直腸の温度では液体となる適切な非刺激性賦形剤を混合することによって調製することができ、それゆえ、直腸内で溶け、薬物を放出する。このような物質として、カカオバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【0139】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物は、局所投与される。適切な局所製剤は、これらの領域または器官の各々に対して容易に調製される。下方の胃管に対する局所適用は、肛門坐剤製剤（上記参照）、または適切な浣腸製剤で達成することができる。局所的に許容可能な経皮パッチも使用することができる。
【0140】
いくつかの実施形態において、局所適用のために、医薬組成物は、１つ以上の担体の中で懸濁または溶解される活性成分を含む、適切な軟膏において製剤される。本開示の化合物の局所投与のための担体として、限定されないが、鉱油、流動パラフィン、ＤＭＳＯ、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水が挙げられる。いくつかの実施形態において、化合物は、患者のステントに生じる閉塞の可能性を阻害または減少するために、患者に外科移植されるべきステントに被覆することができる。
【0141】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体の中で懸濁または溶解される活性成分を含む、適切なローション剤またはクリーム剤において製剤される。適切な担体として、限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。
【0142】
いくつかの実施形態において、眼への使用のために、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料を用いて、または用いずに、ｐＨ調整した等張性の滅菌生理食塩水中の微粉懸濁液、またはｐＨ調整した等張性の滅菌生理食塩水中の溶液として製剤される。代替的に、眼への使用のために、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏において製剤することができる。
【0143】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与される。そのような組成物は、医薬組成物に関連する、本明細書に記載される技術に従い調製され、および、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存料、生物学的利用能を増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または従来の可溶化剤や分散剤を利用して、生理食塩水なかの溶液として調製することができる。いくつかの実施形態において、本明細書は、有効な量（例えば相乗的に有効な量）のＥＴＢＲアンタゴニスト、カスパーゼ－８阻害剤、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つを含むリポソーム、および／または、有効な量（例えば相乗的に有効な量）のＥＴＡＲアンタゴニスト、抗ＰＤ１の抗体、ｂＲＡＦ阻害剤、ナイアシンアミド、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つを含む、製剤を提供し、リポソーム製剤は、鼻腔内送達または舌下送達のために構成され、またはそれに適している。さらなる実施形態において、リポソームはさらに、上述のような追加の抗癌剤を含む。
【0144】
いくつかの実施形態において、組成物は、約０．０５ミリグラム～約７５０ミリグラム以上、例えば、約１ミリグラム～約６００ミリグラム、または約１０ミリグラム～約５００ミリグラムの有効成分を、単独で、または本開示に係る少なくとも１つの他の化合物と組み合わせて含むように製剤されるべきである。また、任意の特定の患者に対する特定の用量と処置レジメンは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、処置を行う医師の判断、および処置されている特定の疾患または疾病の重症度を含む、様々な要因に左右されることも、理解されたい。
【0145】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法に従い化合物を使用する治療を必要とする患者または被験体は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤のなかに随意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または多形体を、単独で、または本明細書で特定されるような既知の赤血球生成刺激薬と組み合わせて含む、本位開示に係る有効な量の化合物を、患者（被験体）に投与することにより処置される。
【0146】
いくつかの実施形態において、本明細書中の化合物または組成物は、経口、非経口、皮内、注射（静脈内、皮下、または筋肉内）、局所（経皮、液体、クリーム、ゲル、または固形形態を含む）、またはエアロゾルの形態で、投与される。
【0147】
いくつかの実施形態において、有効成分は、処置される患者に深刻な毒性作用を生じさせることなく、望ましい使用のために治療上有効な量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容可能な担体または希釈剤に含まれる。本明細書で言及される疾病の全てに対する活性化合物の典型的な投与量は、１日に約１０ｎｇ／ｋｇ～３００ｎｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ～１μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～１０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～１００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～３００ｍｇ／ｋｇ、または０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、１日当たりレシピエント／患者の体重１キログラム体重につき０．５～約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所用量は、適切な担体において０．０１－５％ｗｔ／ｗｔに及ぶ。
【0148】
いくつかの実施形態において、本明細書中の有効成分は、単位剤形毎に１ｍｇ未満、１ｍｇ～３０００ｍｇ、例えば５～５００ｍｇの有効成分を含有するものを含むがこれに限定されない、任意の適切な単位剤形で都合よく投与される。約２５～２５０ｍｇの経口用量が、多くの場合都合が良い。
【0149】
いくつかの実施形態において、有効成分は、約０．００００１～３０ｍＭ、例えば約０．１～３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために投与される。これは、例えば、随意に生理食塩水または水性媒体の中の有効成分の溶液または製剤の静脈内注射により達成され、または、有効成分の塊として投与される。経口投与はまた、活性薬剤の有効な血漿濃度を生成するのに適切である。
【0150】
処置のための方法
【0151】
本明細書には、被験体または患者、例えばヒトなどの動物における疾患、障害、または症状を処置または改善するための方法が開示され、該方法は、有効な量、例えば治療上有効な量または相乗的に有効な量の本明細書に記載されるような医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、前記組成物は、被験体の疾患、障害、または症状を処置または改善するのに有効である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、ＥＴＢＲ関連の癌、免疫療法に対し感受性のない癌、またはその両方である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されるような有効な量の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、例えば重水素化ＢＱ－７８８、ＢＱ－７８８－Ｂを含む。いくつかの実施形態において、ＥＴＢＲ関連の癌は、乳癌、転移性乳癌、転移性有棘細胞癌、黒色腫、膠芽腫、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つである。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態において、処置されるＥＴＢＲ関連の癌は、乳癌、黒色腫、転移性乳癌、または転移性黒色腫を含まない。
【0152】
いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト単独の投与、または、少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニストおよび免疫チェックポイント阻害剤の投与と組み合わせての投与は、癌の少なくとも１つの症状の処置または改善を有効にするのに十分である。いくつかの実施形態において、ＥＴＢＲアンタゴニスト単独の投与、または、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせての投与は、腫瘍浸潤リンパ球、マクロファージ、３次リンパ器官形成、またはそれらの組み合わせの刺激または増強を有効にする。いくつかの実施形態において、癌の処置または改善、または、腫瘍浸潤リンパ球、マクロファージの刺激または増強は、マウスにおけるＶ６００Ｅ＋ＳＭ１癌モデル（例えばＣ５７ＢＬ／６マウスモデル）を使用して判定されるように、３次リンパ器官形成またはそれらの組み合わせを誘導する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニストおよび免疫チェックポイント阻害剤（単一製剤または別個の製剤にかかわらず）は、単位剤形において投与される。いくつかの実施形態において、単位剤形は、相乗的に有効な量の少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニストおよび免疫チェックポイント阻害剤の各々を含む。
【0153】
いくつかの実施形態において、本明細書は、被験体の癌、例えば固形腫瘍癌を処置するための方法を提供し、該方法は、本明細書に記載されるような有効な量の特異的に重水素化ＥＴＢＲアンタゴニストを単独で、または、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、被験体に投与する工程を含み、投与する工程は、癌の少なくとも１つの症状の処置または改善を有効にする。
【0154】
いくつかの実施形態において、本明細書は、被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、本明細書に記載されるような有効な量の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストを被験体に投与する工程を含み、投与は、以下：
ａ．腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の増強または刺激、
ｂ．腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の増加、
ｃ．３次リンパ器官（ＴＬＯ）形成の増強または刺激、または
ｄ．それらの組み合わせ
のうち少なくとも１つを有効にし、それにより、癌の少なくとも１つの症状が処置または改善される。いくつかの実施形態において（ａ）－（ｄ）は、生検によってヒトにおいて、または動物モデルにおいて判定される。いくつかの実施形態において、動物モデルは、マウスにおけるＶ６００Ｅ＋ＳＭ１癌モデル（例えばＣ５７ＢＬ／６マウスモデル）である。
ａ．腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の増強または刺激、
ｂ．腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の増加、
ｃ．３次リンパ器官（ＴＬＯ）形成の増強または刺激、または
ｄ．それらの組み合わせ
のうち少なくとも１つを有効にし、それにより、癌の少なくとも１つの症状が処置または改善される。いくつかの実施形態において（ａ）－（ｄ）は、生検によってヒトにおいて、または動物モデルにおいて判定される。いくつかの実施形態において、動物モデルは、マウスにおけるＶ６００Ｅ＋ＳＭ１癌モデル（例えばＣ５７ＢＬ／６マウスモデル）である。
【0155】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、本明細書に記載されるようなＢＱ－７８８の少なくとも１つの重水素化形態である。さらなる実施形態において、重水素化ＢＱ－７８８は、ＢＱ－７８８－Ａ、ＢＱ－７８８－Ｂ、ＢＱ－７８８－Ｃ、またはそれらの組み合わせである。
【0156】
いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法は、患者に少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニストを投与する工程を含み、少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニストは、患者の癌の少なくとも１つの症状を処置または改善するのに有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニストは、少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、前記方法は、本明細書に記載されるような有効な量の少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト（例えばＢＱ－７８８の重水素化形態）を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、重水素化ＢＱ－７８８は、ＢＱ－７８８－Ａ、ＢＱ－７８８－Ｂ、またはＢＱ－７８８－Ｃのうち少なくとも１つである。いくつかの実施形態において、癌は、ＥＴＢＲ関連の癌、例えばＥＴＢＲ関連の固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態において、ＥＴＢＲ関連の癌は、乳癌、黒色腫、有棘細胞癌、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つである。いくつかの実施形態において、癌は固形腫瘍癌である。さらなる実施形態において、癌は、乳癌、黒色腫、転移性乳癌、または転移性黒色腫ではない。
【0157】
いくつかの実施形態において、前記方法は、有効な量の少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニスト、例えば、本明細書に記載されるような少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、および本明細書に記載されるような薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、単位剤形において投与される。
【0158】
いくつかの実施形態において、前記方法はさらに、追加の抗腫瘍薬剤を、例えば、同じまたは別個の製剤において、本明細書に記載されるような重水素化ＢＱ－７８８などの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、抗腫瘍薬剤は、抗ＰＤ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、抗腫瘍薬剤、例えば、抗ＰＤ１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物として投与される。
【0159】
いくつかの実施形態において、前記方法は、本明細書に記載されるような少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、および本明細書に記載されるような少なくとも１つの追加の抗腫瘍薬剤を含む組み合わせを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、薬学的に可能な担体または賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、本明細書に記載されるような有効な量の少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、例えば重水素化ＢＱ－７８８を含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、ある量の免疫チェックポイント阻害剤、および相乗的に有効な量の、重水素化ＢＱ－７８８などの少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１抗体である。
【0160】
いくつかの実施形態において、組み合わせは、本明細書に記載されるような有効な量の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、および相乗的に有効な量の少なくとも１つの抗腫瘍薬剤を含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、１つ以上の単位剤形内に含まれる。さらなる実施形態において、組み合わせは、別個の単位剤形、例えば、少なくとも１つのＥＴＢＲアンタゴニストを含む第１の容器、および、免疫チェックポイント阻害剤などの少なくとも１つの抗腫瘍薬剤を含む第２の容器において、投与される。いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、本明細書に記載されるような重水素化ＢＱ－７８８である。
【0161】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、経口、鼻腔内、舌下、経皮、局所、腹腔内、非経口、鼻腔内、または頭蓋内に送達される。
【0162】
いくつかの実施形態において、ＥＴＢＲアンタゴニスト、例えば重水素化ＥＴＢＲアンタゴニストまたは重水素化ＢＱ－７８８は、本明細書に記載されるようなリポソーム製剤の形態で投与される。
【0163】
いくつかの実施形態において、ＥＴＢＲ関連の転移性脳癌を処置するための方法が提供される。前記方法は、有効な量の本開示の医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、医薬組成物は、ＥＴＢＲ関連の転移性脳癌の症状の処置または改善に有効である。いくつかの実施形態において、ＥＴＢＲ関連の転移性脳癌は、転移性黒色腫関連の脳癌、転移性扁平上皮癌関連の脳癌、膠芽腫、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるような有効な量の特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、例えば重水素化ＢＱ－７８８、および薬学的に許容可能な担体を含む。
【0164】
いくつかの実施形態において、本明細書は、ヒト被験体の固形腫瘍癌を処置するための方法を提供し、該方法は、有効な投与量のＥＴＢＲアンタゴニストを投与する工程、さらに、免疫チェックポイント阻害剤を被験体に投与する工程を含み、ここで、ＥＴＢＲアンタゴニストおよび免疫のチェックポイント阻害剤の投与は、以下：（ｉ）腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の増強または刺激、（ｉｉ）腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の増加、（ｉｉｉ）３次リンパ器官（ＴＬＯ）形成の増強または刺激、または（ｉｖ）それらの組み合わせのうち少なくとも１つを有効にし、ここで、ＥＴＢＲアンタゴニストおよび免疫チェックポイント阻害剤は、固形腫瘍癌の少なくとも１つの症状の処置または緩和を有効にする。いくつかの実施形態において、（ｉ）－（ｉｖ）の形成は、マウスモデルにおいて実行される。いくつかの実施形態において、マウスモデルは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＶ６００Ｅ＋ＳＭ１癌モデルである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、有効な投与量は、相乗的に有効な量、例えば０．１μｇ～５０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストは、重水素化ＢＱ－７８８である。いくつかの実施形態において、重水素化ＢＱ－７８８はＢＱ－７８８－Ｂである。いくつかの実施形態において、特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、例えば重水素化ＢＱ－７８８は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、ＥＴＢＲアンタゴニスト（例えば、重水素化ＢＱ－７８８などの重水素化ＥＴＢＲ）および免疫チェックポイント阻害剤は、個別に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＴＢＲアンタゴニスト（例えば、重水素化ＢＱ－７８８などの重水素化ＥＴＢＲ）および免疫チェックポイント阻害剤は、同じ製剤において投与される。
【0165】
いくつかの実施形態において、本明細書は、被験体、例えばヒトのＥＴＢＲ関連の固形腫瘍癌を処置する方法を提供し、該方法は、例えば、免疫チェックポイント阻害剤と共に有効な量または相乗的に有効な量の少なくとも１つの重水素化ＢＱ－７８８、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を被験体に投与する工程を含み、重水素化ＢＱ－７８８および免疫チェックポイント阻害剤は、被験体のＥＴＢＲ関連の固形腫瘍癌の少なくとも１つの症状の処置または改善を有効にする。いくつかの実施形態において、重水素化ＢＱ－７８８は、リポソーム製剤として投与される。
【0166】
いくつかの実施形態において、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば抗ＰＤ－１抗体）、癌ワクチン、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）治療薬、またはそれらの組み合わせのうち少なくとも１つを含む。
【0167】
いくつかの実施形態において、本明細書は、患者の黒色腫性の侵襲および転移を阻害する方法を提供し、該方法は、有効な量、例えば治療上有効な量、または相乗的に有効な量の、本明細書に記載されるような医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、組成物は、黒色腫性の侵襲および転移の阻害に有効である。
【0168】
いくつかの実施形態において、本明細書は、黒色腫細胞死（アポトーシス）を誘導する方法を提供し、該方法は、有効な量、例えば治療上有効な量、または相乗的に有効な量の、本明細書に記載されるような医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、組成物は、黒色腫細胞死の誘導に有効である。
【0169】
いくつかの実施形態において、本明細書は、患者の黒色腫性腫瘍への血液供給を阻害する方法を提供し、該方法は、有効な量、例えば治療上有効な量、または相乗的に有効な量の、本明細書に記載されるような医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、組成物は、黒色腫性腫瘍への血液供給の阻害に有効である。
【0170】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、有効成分の約１％～約９５％、有効成分の約２０％～約９０％を含む投与の単回投薬形態、および、有効成分の約５％～約２０％を含む非単回投薬の投与形態を含む。単位投薬形態は、例えば、被覆錠、錠剤、アンプル、バイアル、坐薬、またはカプセル剤である。他の投与形態は、例えば軟膏、クリーム剤、ペースト剤、フォーム、チンキ剤、リップスティック、点滴剤、スプレー、分散剤などである。例として、約０．０５ｇ～約１．０ｇの有効成分を含有するカプセル剤が挙げられる。
【0171】
いくつかの実施形態において、有効成分は、処置される患者に深刻な毒性作用を生じさせることなく、望ましい使用のために治療上有効な量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容可能な担体または希釈剤に含まれる。本明細書中で言及される疾病の全てに対する活性化合物の典型的な投与量は、約１０ｎｇ／ｋｇ～３００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には１日当たりレシピエント／患者の体重１キログラムにつき０．５～約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所用量は、適切な担体において０．０１－５％ｗｔ／ｗｔに及ぶ。化合物は、単位剤形毎に１ｍｇ未満、１ｍｇ～３０００ｍｇ、例えば５～５００ｍｇの有効成分を含有するものを含むがこれに限定されない、任意の適切な単位剤形で都合よく投与される。約２５～２５０ｍｇの経口用量が、多くの場合都合が良い。いくつかの実施形態において、有効成分は、約０．００００１～３０ｍＭ、例えば約０．１～３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために投与される。
【0172】
投与レジメン
【0173】
本明細書には処置レジメンが開示される。いくつかの実施形態において、処置レジメンは、約１００μｇ～約４０００μｇの各有効成分（すなわち、本明細書に記載されるような少なくとも１つの特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニスト、ＥＴＡＲアンタゴニスト、抗ＰＤ１抗体、ｂＲＡＦ阻害剤、ナイアシンアミド、またはカスパーゼ－８阻害剤）を中に含む投薬医薬組成物を含む。用量は徐放性用量の場合があり、そこでは、約５０μｇ～約３０００μｇの有効成分の各々はイニシアルバースト（ｉｎｉｔｉａｌ ｂｕｒｓｔ）であり、約５０μｇ～約３０００μｇの有効成分の各々は２時間にわたり徐放される。
【0174】
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物の有効成分の各々は、投薬製剤（例えば、イニシアルバースト、徐放用量など）のいずれかにおいて、約１００μｇ～約４０００μｇ、約１００μｇ～約３７５０μｇ、約１００μｇ～約３５００μｇ、約１００μｇ～約３２５０μｇ、約１００μｇ～約３０００μｇ、約１００μｇ～約２７５０μｇ、約１００μｇ～約２５００μｇ、約１００μｇ～約２２５０μｇ、約１００μｇ～約２０００μｇ、約１００μｇ～約１７５０μｇ、約１００μｇ～約１５００μｇ、約１００μｇ～約１２５０μｇ、約１００μｇ～約１０００μｇ、約１００μｇ～約７５０μｇ、約１００μｇ～約５００μｇ、約２５０μｇ～約４０００μｇ、約２５０μｇ～約３７５０μｇ、約２５０μｇ～約３５００μｇ、約２５０μｇ～約３２５０μｇ、約２５０μｇ～約３０００μｇ、約２５０μｇ～約２７５０μｇ、約２５０μｇ～約２５００μｇ、約２５０μｇ～約２２５０μｇ、約２５０μｇ～約２０００μｇ、約２５０μｇ～約１７５０μｇ、約２５０μｇ～約１５００μｇ、約２５０μｇ～約１２５０μｇ、約２５０μｇ～約１０００μｇ、約２５０μｇ～約７５０μｇ、約２５０μｇ～約５００μｇ、約５００μｇ～約４０００μｇ、約５００μｇ～約３７５０μｇ、約５００μｇ～約３５００μｇ、約５００μｇ～約３２５０μｇ、約５００μｇ～約３０００μｇ、約５００μｇ～約２７５０μｇ、約５００μｇ～約２５００μｇ、約５００μｇ～約２２５０μｇ、約５００μｇ～約２０００μｇ、約５００μｇ～約１７５０μｇ、約５００μｇ～約１５００μｇ、約５００μｇ～約１２５０μｇ、約５００μｇ～約１０００μｇ、約５００μｇ～約７５０μｇ、約７５０μｇ～約４０００μｇ、約７５０μｇ～約３７５０μｇ、約７５０μｇ～約３５００μｇ、約７５０μｇ～約３２５０μｇ、約７５０μｇ～約３０００μｇ、約７５０μｇ～約２７５０μｇ、約７５０μｇ～約２５００μｇ、約７５０μｇ～約２２５０μｇ、約７５０μｇ～約２０００μｇ、約７５０μｇ～約１７５０μｇ、約７５０μｇ～約１５００μｇ、約７５０μｇ～約１２５０μｇ、約７５０μｇ～約１０００μｇ、約１０００μｇ～約４０００μｇ、約１０００μｇ～約３７５０μｇ、約１０００μｇ～約３５００μｇ、約１０００μｇ～約３２５０μｇ、約１０００μｇ～約３０００μｇ、約１０００μｇ～約２７５０μｇ、約１０００μｇ～約２５００μｇ、約１０００μｇ～約２２５０μｇ、約１０００μｇ～約２０００μｇ、約１０００μｇ～約１７５０μｇ、約１０００μｇ～約１５００μｇ、約１０００μｇ～約１２５０μｇ、約１２５０μｇ～約４０００μｇ、約１２５０μｇ～約３７５０μｇ、約１２５０μｇ～約３５００μｇ、約１２５０μｇ～約３２５０μｇ、約１２５０μｇ～約３０００μｇ、約１２５０μｇ～約２７５０μｇ、約１２５０μｇ～約２５００μｇ、約１２５０μｇ～約２２５０μｇ、約１２５０μｇ～約２０００μｇ、約１２５０μｇ～約１７５０μｇ、約１２５０μｇ～約１５００μｇ、約１５００μｇ～約４０００μｇ、約１５００μｇ～約３７５０μｇ、約１５００μｇ～約３５００μｇ、約１５００μｇ～約３２５０μｇ、約１５００μｇ～約３０００μｇ、約１５００μｇ～約２７５０μｇ、約１５００μｇ～約２５００μｇ、約１５００μｇ～約２２５０μｇ、約１５００μｇ～約２０００μｇ、約１５００μｇ～約１７５０μｇ、約１７５０μｇ～約４０００μｇ、約１７５０μｇ～約３７５０μｇ、約１７５０μｇ～約３５００μｇ、約１７５０μｇ～約３２５０μｇ、約１７５０μｇ～約３０００μｇ、約１７５０μｇ～約２７５０μｇ、約１７５０μｇ～約２５００μｇ、約１７５０μｇ～約２２５０μｇ、約１７５０μｇ～約２０００μｇ、約２０００μｇ～約４０００μｇ、約２０００μｇ～約３７５０μｇ、約２０００μｇ～約３５００μｇ、約２０００μｇ～約３２５０μｇ、約２０００μｇ～約３０００μｇ、約２０００μｇ～約２７５０μｇ、約２０００μｇ～約２５００μｇ、約２０００μｇ～約２２５０μｇ、約２２５０μｇ～約４０００μｇ、約２２５０μｇ～約３７５０μｇ、約２２５０μｇ～約３５００μｇ、約２２５０μｇ～約３２５０μｇ、約２２５０μｇ～約３０００μｇ、約２２５０μｇ～約２７５０μｇ、約２２５０μｇ～約２５００μｇ、約２５００μｇ～約４０００μｇ、約２５００μｇ～約３７５０μｇ、約２５００μｇ～約３５００μｇ、約２５００μｇ～約３２５０μｇ、約２５００μｇ～約３０００μｇ、約２５００μｇ～約２７５０μｇ、約２７５０μｇ～約４０００μｇ、約２７５０μｇ～約３７５０μｇ、約２７５０μｇ～約３５００μｇ、約２７５０μｇ～約３２５０μｇ、約２７５０μｇ～約３０００μｇ、約３０００μｇ～約４０００μｇ、約３０００μｇ～約３７５０μｇ、約３０００μｇ～約３５００μｇ、約３０００μｇ～約３２５０μｇ、約３２５０μｇ～約４０００μｇ、約３２５０μｇ～約３７５０μｇ、約３２５０μｇ～約３５００μｇ、約３５００μｇ～約４０００μｇ、約３５００μｇ～約３７５０μｇ、または約３７５０μｇ～約４０００μｇで存在する場合がある。
【0175】
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物の各有効成分は、医薬組成物に対して、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約２．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約２．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、または約３．５ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬで存在する。
【0176】
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物の各有効成分は、医薬組成物に対して、約０．１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約５．０μｇ／ｍＬ、例えば、約１μｇ／ｍＬ～約４．５μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約４．０μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約３．５μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約３．０μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約２．５μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約２．０μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１．５μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１．０μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約０．５μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約４．５μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約４．０μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約３．５μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約３．０μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約２．５μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約２．０μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約１．５μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約１．０μｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約４．５μｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約４．０μｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約３．５μｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約３．０μｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約２．５μｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約２．０μｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約１．５μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬ～約４．５μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬ～約４．０μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬ～約３．５μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬ～約３．０μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬ～約２．５μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬ～約２．０μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬ～約４．５μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬ～約４．０μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬ～約３．５μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬ～約３．０μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬ～約２．５μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬ～約４．５μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬ～約４．０μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬ～約３．５μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬ～約３．０μｇ／ｍＬ、約３．０μｇ／ｍＬ～約４．５μｇ／ｍＬ、約３．０μｇ／ｍＬ～約４．０μｇ／ｍＬ、約３．０μｇ／ｍＬ～約３．５μｇ／ｍＬ、約３．５μｇ／ｍＬ～約４．５μｇ／ｍＬ、約３．５μｇ／ｍＬ～約４．０μｇ／ｍＬ、または約３．５μｇ／ｍＬ～約４．５μｇ／ｍＬで存在する。
【実施例】
【0177】
実施例１．重水素化ＥＴＢＲアンタゴニストの合成
【0178】
重水素化ＥＴＢＲアンタゴニストは、標準の方法と手順によって既知および市販のＥＴＢＲアンタゴニストを重水素化することによって調製することができる。
【0179】
特異的な重水素化ＥＴＢＲアンタゴニストを、後述のスキームによって調製することができる。ＢＱ－７８８－Ｂを、図１４に実証される方法によって調製することができる。
【0180】
【0181】
中間体１３の非重水素化アナログを、工程４でＬｉＡｌＤ４の代わりにＬｉＡｌＨ４を使用することにより調製することができる。
【0182】
ＢＱ－７８８－ＡおよびＢＱ－７８８－Ｃを、スキーム１の工程３で中間体５の重水素化アナログを代わりに使用することにより調製することができる。このようなアナログを、下記の図１６に実証される方法により調製することができる（中間体５ｄ）：
【0183】
次いで、スキーム３の化合物１０を、スキーム１の化合物５の代わりに使用する。ＢＱ－７８８－Ｃのために、スキーム１を完了させる。ＢＱ－７８８－Ａのために、スキーム１の中間体１３の非重水素化アナログを使用し、スキーム３の中間体４を、パラジウム触媒の存在下で臭素化インドールをＮａＢＤ４に反応させることにより調製することができる。
【0184】
典型的な実施形態において、化合物ＢＱ－７８８－Ａを、図１７に実証された方法により調製することができる。
【0185】
加えて、化合物ＢＱ－７８８－Ｃを、図１８に実証される方法に従い調製することができる。
【0186】
重水素原子の数および位置は、本明細書に示される特定のスキームまたは実施例により制限されない。より多くの重水素置換での化合物の調製物は、一般的に知られる出発物質を使用して提供されるスキームから容易に推定でき、または標準合成方法を使用して調製することができる。
【0187】
実施例２．重水素化ＥＴＢＲアンタゴニストの生物活性
【0188】
ＣＸＣＲ４阻害効果の判定。ＣＸＣＲ４（ｈ）に対する阻害効果を、ＢＱ－７８８（図４Ａ）、ＢＱ－７８８（図４Ｂ）、およびＢＱ－７８８－Ｂ（すなわち「化合物１」）に対して判定した。細胞のアゴニスト効果を、ＣＸＣＲ４（ｈ）に対する既知の基準アゴニストへの制御反応の％として算出し、細胞のアンタゴニスト効果を、ＣＸＣＲ４に対する制御基準アゴニスト反応の％阻害として算出した。組み換えヒトＣＸＣＲ４をＣＨＯ細胞に発現させ、これを１ｎＭのＳＤＦ－１αで刺激し、２８℃でインキュベートした。誘電分光法を使用して細胞のインピーダンスを測定した。アゴニスト効果の≧５０％の阻害を示す結果は有意であると考慮され、一方で２５％未満の阻害を示す結果は有意であると考慮されない。ＢＱ－７８８のＩＣ５０は、約１．０Ｅ－６Ｍより大きかった。ＢＱ－７８８－ＢのＩＣ５０は、算出できなかった。
【0189】
ＢＱ－７８８およびＢＱ－７８８－Ｂに関するＥＴＡ（ｈ）阻害効果の判定。図５Ａと図５Ｂは、Ａ）ＢＱ－７８８、およびＢ）ＢＱ－７８８－Ｂ（すなわち「化合物１」）に対する、ＣＸＣＲ４（ｈ）阻害効果の判定を実証する。細胞のアゴニスト効果を、ＥＴＡ（ｈ）に対する既知の基準アゴニストへの制御反応の％として算出し、細胞のアンタゴニスト効果を、ＥＴＡに対する制御基準アゴニスト反応の％阻害として算出した。アゴニスト効果の≧５０％の阻害を示す結果は有意であると考慮され、一方で２５％未満の阻害を示す結果は有意であると考慮されない。ＢＱ－７８８およびＢＱ－７８８－ＢのＩＣ５０は算出できなかった（すなわち、用量応答曲線は、検証された最大検査濃度で２５％未満の効果を示す）。
【0190】
特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストに関するＥＴＢＲ阻害効果の判定。図６は、特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストが、黒色腫性の増殖と転移を阻害し、および黒色腫性腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導することを実証する。細胞のアゴニスト効果を、ＥＴＢ（ｈ）に対する既知の基準アゴニストへの制御反応の％として算出し、細胞のアンタゴニスト効果を、ＥＴＢに対する制御基準アゴニスト反応の％阻害として算出した。アゴニスト効果の≧５０％の阻害を示す結果は有意であると考慮され、一方で２５％未満の阻害を示す結果は有意であると考慮されない。非重水素化ＥＴＲＢアンタゴニストのＩＣ５０は５．１Ｅ０８Ｍであり、Ｋｄは１．３Ｅ－０８であった。一方で、特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストのＩＣ５０は９．６Ｅ－０８Ｍであり、Ｋｄは２．５Ｅ－０８であった。驚くことに、インビボのＰＫ研究において、特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストは、非重水素化相当物に比べて生物活性の増強を実証した。
【0191】
ＢＱ－７８８対ＢＱ－７８８－Ｂの血漿濃度。図７は、ＢＱ－７８８－Ｂ（曲線「Ｂ」）、ＢＱ－７８８の重水素化アナログが、ＢＱ－７８８に比べて血漿中濃度の増強を実証することを示す。簡単に、ラット（１つの時点につきＮ＝４の動物）に、ＩＶ注入を介して２５０μｇ／ｋｇの投与量で、ＢＱ－７８８、または重水素化形態であるＢＱ－７８８－Ｂのいずれかを投与した。血漿サンプルを様々な時点で集め、ＥＴ－１ ＥＬＩＳＡを行った。ＢＱ７８８およびＢＱ７８８－Ｂは、血漿中で急速に分解されるペプチド薬物であり、ゆえに薬物レベルは直接検出するのが困難である。しかし、ＢＱ７８８がＥＴＢＲに結合すると、結果としてＥＴ－１、すなわちＥＴＢＲのリガンドの血漿濃度が増加する。そのため、ＥＴ－１の血漿レベルは一般的に、ＢＱ－７８８の生物活性の間接的な測定値として使用される。有意に、重水素化化合物ＢＱ－７８８－Ｂは、ＢＱ－７８８と比較されるように、約３時間に延長されたピークアウトにより例証されるような非重水素化形態に比べて反応の持続期間と振幅の増強を実証し、これにより、約３０分での一時的なピークが実証される。ＢＱ－７８８－ＢのＩＣ５０は９．６Ｅ－０８Ｍ（ＭＷ＝６６５．３７）である。ＢＱ－７８８のＩＣ５０は５．６Ｅ－０８（ＭＷ＝６６３．７８）である。
【0192】
抗ＰＤ１と組み合わせたＢＱ－７８８－Ｂは、相乗効果の結果を実証する。特異的に重水素化された化合物および免疫療法剤（図８）の二重の組み合わせの結果、承認された制癌剤との組み合わせに比べて優れた効果が生じる。同系黒色腫モデルＶ６００Ｅ＋（ＢＲＡＦ変異）ＳＭ１腫瘍モデルをＣ５７ＢＬ／６マウスに使用することで、処置の標準である抗ＰＤ１（「Ｄ＋Ｐ」）と組み合わせたダブラフェニブと比較して、免疫療法剤（「Ｂ＋Ｐ」）と組み合わせた重水素化ＥＴＲＢアンタゴニストの効果を評価した。以前の試験は、Ｖ６００Ｅ＋モデルが、単一薬剤（および小さな腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ））として抗ＰＤ１に対する効果のなさを実証したことを示している。この研究において、６－８週齢のメスのＣ５７ＢＬ／６マウスに、ＳＭ１腫瘍フラグメント（ＴＭＥ＊成分が存在）を接種した。腫瘍が１５０ｍｍ３のとき、投薬を開始した。一般的な投薬スキームは、次のとおりであった：ダブラフェニブ（経口胃管栄養により毎日３０ｍｇ／ｋｇ）、免疫療法薬（ダブラフェニブの２日後に１０ｍｇ／ｋｇのＱ４Ｄ ＩＰを開始）、重水素化ＥＴＲＢアンタゴニスト（ダブラフェニブの２日後に４μｇのＱＯＤ ＩＶ投与を開始）。腫瘍を週に３回測定し、投薬の２１日後に研究を終了し、腫瘍のＩＨＣ解析を行った。免疫療法剤および重水素化ＥＴＲＢアンタゴニストの二重の組み合わせにより、腫瘍収縮をベースライン未満に誘導した。全く対照的に、ダブラフェニブおよび免疫療法剤の標準的な組み合わせでは、腫瘍を収縮できなかったが、中間体腫瘍成長阻害が実証された。免疫療法剤および重水素化ＥＴＲＢアンタゴニストで処置した腫瘍のＩＨＣ解析により、腫瘍は脂肪組織のみを残して根絶されたことが明らかとなった。要するに、免疫療法化合物と、本明細書に記載されるような特異的に重水素化されたＥＴＲＢアンタゴニストとの組み合わせは、既存の治療範例に比べて腫瘍増殖の有意な改善をもたらした。
【0193】
ＢＱ－７８８－Ｂと免疫チェックポイント阻害剤との二重の組み合わせは腫瘍を根絶する。図９は、図８に示されるような処置の２１日後にＣ５７ＢＬ／６マウスに移植されたＶ６００Ｅ＋黒色腫腫瘍細胞の組織学的検査の結果を実証する。特異的に重水素化された化合物ＢＱ－７８８－Ｂおよび免疫チェックポイント阻害剤（例えば抗ＰＤ１、抗ＰＤ１、抗ＣＴＬＡ）の併用療法により、２１日で腫瘍が根絶し、ＣＤ８＋リンパ球（ＴＩＬ）による強固な浸潤、および３次リンパ器官（ＴＬＯ）形成が促進された。ＴＩＬ浸潤は、暗い斑点状の染色により例示される。ＴＬＯは、リンパ節と機能的に同等であり、腫瘍特異的なＴ細胞とＢ細胞を生成し、長期にわたる抗腫瘍免疫性を誘導する。
【0194】
抗ＰＤ１およびＢＱ－７８８－Ｂを含む併用療法により誘導された腫瘍内ＴＬＯ形成。図１０は、ＢＱ－７８８－Ｂと抗ＰＤ１との併用療法を用いた、図８に示されるような処置の２１日後に、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに移植されたＶ６００Ｅ＋黒色腫腫瘍細胞の組織学的検査を実証する。ＣＤ８＋、ＣＤ４＋、およびＴｒｅｇ（ＦｏｘＰ３）リンパ球の染色（暗い斑点状の染色）により、併用療法によってリンパ球の腫瘍への強力な動員が促され、このことは、腫瘍の根絶および陽性の患者転帰に関連付けられることが示される。
【0195】
ＢＱ－７８８－Ｂでの処置に関連する腫瘍内（内部）ＴＬＯ形成。図１１は、併用療法（２および３つの部分）、ＴＬＯ形成、および腫瘍根絶に対する効果と共に得られた結果の概要を示す表を提供する。試験したモデルシステムは、図８に記載されるとおりである。組み合わせとして、ダブラフェニブ＋抗ＰＤ１（「Ｄ＋Ｐ」）；０．６μｇでのダブラフェニブ＋抗ＰＤ１＋ＢＱ－７８８－Ｂ（「Ｄ＋Ｐ＋Ｂ（０．６μｇ）」）；４．０μｇでのダブラフェニブ＋抗ＰＤ１＋ＢＱ－７８８－Ｂ（「Ｄ＋Ｐ＋Ｂ（４．０μｇ）」）；１００μｇでのダブラフェニブ＋抗ＰＤ１＋ＢＱ－７８８－Ｂ（「Ｄ＋Ｐ＋Ｂ（１００μｇ）」）；および（４．０μｇ）での抗ＰＤ１＋ＢＱ－７８８－Ｂ（「Ｐ＋Ｂ（４．０μｇ）」）が挙げられた。データは、（ｉ）内部ＴＬＯ形成が腫瘍根絶に関連付けられ；および（ｉｉ）抗ＰＤ１抗体とＢＱ－７８８－Ｂとの組み合わせが腫瘍内ＴＬＯ形成および腫瘍減少に最も頻繁に関連付けられることを示している。図１２は、腫瘍体積（ｍｍ３）の機能としての効果の結果を示す。ＢＱ－７８８－Ｂを抗ＰＤ１に含めると相乗的となり、抗ＰＤ１に対する感度の回復が補助されると考えられる。抗ＰＤ１／ＢＱ－７８８－Ｂの組み合わせにダブラフェニブすると効果が損なわれてしまい、これはおそらく、Ｔｒｅｇおよび腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を増大させるダブラフェニブの能力によるものである。
【0196】
免疫チェックポイント阻害剤とダブラフェニブとの組み合わせにおける０．６μｇのＢＱ－７８８－Ｂは、びまん性ＣＤ８＋ＴＩＬ染色を促進する。図１３は、それぞれの併用療法を用いた、図８に示されるような処置の２１日後にＣ５７ＢＬ／６マウスに移植されたＶ６００Ｅ＋黒色腫腫瘍細胞の組織学的検査を実証する。ＣＤ８＋ＴＩＬ染色（暗い斑点状の染色）のびまん性分布は、ＴＩＬの末梢性分布を伴うものと比較して高い効果に関連付けられる。
【0197】
ゆえに、本明細書に記載されるようなＢＱ－７８８の特異的に重水素化された形態、例えば本明細書に記載されるようなＢＱ－７８８－Ａ、ＢＱ－７８８－Ｂ、ＢＱ－７８８－Ｃなどは、抗ＰＤ１が単一薬剤としての効果を欠く前臨床黒色腫モデルにおける抗腫瘍薬剤との相乗的活性を実証する。腫瘍の減少または根絶は、腫瘍内ＴＬＯ形成または新生、および腫瘍末梢性ＴＩＬ分布ではなくＴＩＬのびまん性浸潤パターンと、十分に相関される。ＴＬＯ新生には予後があり、患者の生存率の増加と相関される。特異的に重水素化されたＥＴＢＲアンタゴニストと抗腫瘍薬剤との二重の組み合わせは、（ｉ）抗腫瘍効果；（ｉｉ）予期された低毒性（ヒトの親化合物の確立された安全性プロファイルに基づく）；および（ｉｉｉ）全体的な処置コスト（三重の治療に対して）の観点で、他の二重および三重の組み合わせよりも優れている。加えて、ＩＶ投与により、ＩＰまたはＰＯ投与に比べて２－３倍規模の投与量減少が可能となる（例えば、２００－６００μｇのＢＱ７８８対０．６－４．０μｇの重水素化ＢＱ－７８８の典型的な投与量）。
【0198】
実施例３．ヒト被験体における黒色腫の処置
【0199】
黒色腫、例えば悪性黒色腫や転移性黒色腫に悩むヒト患者に、本明細書に開示される処置のための方法に従って化合物または医薬組成物を投与する。この処置により、患者は治癒され、または、傷、ある点の境界から周囲の皮膚への色素の拡散、ほくろの境界を超える発赤または新たな膨張、かゆみ、圧痛、または疼痛などの感覚の変化、または、ほくろの表面の変化、すなわち鱗状、漏れ、出血、またはしこりやこぶの出現などの、患者の１つ以上の症状が改善される。
【0200】
実施例４．ヒト被験体における悪性固形腫瘍の処置
【0201】
悪性固形腫瘍、例えば膵臓腫瘍、卵巣腫瘍、肉腫、細胞腫、およびリンパ腫に悩むヒト患者に、本明細書に開示される処置のための方法に従い化合物または医薬組成物を投与する。この処置により、腫瘍体積または質量が減少し、または患者の腫瘍が根絶される。
【0202】
実施例５．ヒト被験体における膵臓癌の処置
【0203】
膵臓癌に悩むヒト患者に、本明細書に開示される処置のための方法に従い化合物または医薬組成物を投与する。この処置により、患者は治癒され、または、黄疸、色の薄い便、暗色の尿、上位または中位の腹部と背部の疼痛、体重減少、食欲不振、または疲労などの患者の１つ以上の症状が改善される。
【0204】
実施例６．ヒト被験体における卵巣癌の処置
【0205】
卵巣癌に悩むヒト患者に、本明細書に開示される処置のための方法に従い化合物または医薬組成物を投与する。この処置により、患者は治癒され、または、例えば以下の患者の１つ以上の症状が改善される：腹部膨満、消化不良または吐き気、食欲不振や早い満腹感などの食欲の変化、骨盤または腰の圧迫、頻繁または急な排尿の必要性および／または便秘、排便の変化、胴回りの増加、疲労または低エネルギー、または月経の変化。
【0206】
実施例７．ヒト被験体における有棘細胞癌の処置
【0207】
有棘細胞癌に悩むヒト患者に、本明細書に開示される処置のための方法に従い化合物または医薬組成物を投与する。この処置により、患者は治癒され、または、堅い赤色の小結節、鱗片状の痂皮、古い瘢痕または潰瘍上の新たな傷や隆起領域、唇や口内の荒く鱗片状の経路（ｐａｔｈ）、鱗片状の赤い斑点、傷の開口、または、肛門や生殖器の上または中の中央陥没を伴ういぼや発育上昇（ｅｌｅｖａｔｅｄ ｇｒｏｗｔｈ）などの、患者の１つ以上の症状が改善される。
【0208】
実施例８．ヒト被験体における膠芽腫の処置
【0209】
膠芽腫に悩むヒト患者に、本明細書に開示される処置のための方法に従い化合物または医薬組成物を投与する。この処置により、患者は治癒され、脳腫瘍が減少または根絶され、頭痛、吐き気、嘔吐、記憶喪失、嗜眠状態、視力障害、性格、気持ち、または集中力の変化、局所的な神経学的問題、または卒中などの患者の１つ以上の症状が改善される。
【0210】
本発明のいくつか実施形態が本明細書中で示され、かつ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明白である。多数の変形、変更、および置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法と構造は、それにより包含されることが、意図されている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【配列表】