特許 7539222 ＤＯＴＡ合成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-15

(45)【発行日】2024-08-23

(54)【発明の名称】ＤＯＴＡ合成

(51)【国際特許分類】

   C07D 257/02 20060101AFI20240816BHJP

   A61K 49/10 20060101ALN20240816BHJP

【ＦＩ】

C07D257/02

A61K49/10

【請求項の数】 23

(21)【出願番号】P 2018531560

(86)(22)【出願日】2016-12-19

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2018-12-20

(86)【国際出願番号】 EP2016081705

(87)【国際公開番号】W WO2017103258

(87)【国際公開日】2017-06-22

【審査請求日】2019-11-22

【審判番号】

【審判請求日】2021-07-26

(31)【優先権主張番号】1522412.4

(32)【優先日】2015-12-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】396019387

【氏名又は名称】ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100131990

【弁理士】

【氏名又は名称】大野 玲恵

(72)【発明者】

【氏名】メイヤー，アンドレアス・リチャード

(72)【発明者】

【氏名】オービュ，アーネ・ワング

(72)【発明者】

【氏名】フセイン，カリード

(72)【発明者】

【氏名】ニルセン，ソンドゥラ

(72)【発明者】

【氏名】サニング，ミッケル・ジェイコブ

(72)【発明者】

【氏名】ハウガン，ヨール・アンドレ

(72)【発明者】

【氏名】ガウズメル，イングヴィル

(72)【発明者】

【氏名】エネス，ニコライ

(72)【発明者】

【氏名】スミハル，シララヒ

【合議体】

【審判長】井上 典之

【審判官】冨永 保

【審判官】齋藤 恵

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１５／１１７９１１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

C07D

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）の合成のための方法であって、前記方法が、
（ａ）１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（サイクレン）と、ハロ酢酸および／またはその塩ならびに過剰の塩基とを水溶液中で反応させるステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）で得た反応混合物を結晶化させることにより、ＤＯＴＡの結晶化生成物を得るステップと；
（ｃ）前記ＤＯＴＡの結晶化生成物を水に溶解してＤＯＴＡの結晶化生成物の水溶液を得た後、得られたＤＯＴＡの結晶化生成物の水溶液を、膜濾過を用いて濾過することにより濾過溶液を得るステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得た前記濾過溶液を結晶化させるステップと
を含み、
ステップ（ｂ）が、ステップ（ａ）から得られる反応混合物への有機溶媒の添加を含み、ステップ（ｂ）で用いられる前記有機溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはアセトンであり、
ステップ（ｄ）が、ステップ（ｃ）から得られる濾過溶液への有機溶媒の添加を含み、ステップ（ｄ）において用いられる前記有機溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはアセトンであり、
ステップ（ｂ）および（ｃ）の各々が、３＜ｐＨ＜３．５で独立に実行され、
得られるＤＯＴＡのナトリウム含量は＜５０ｐｐｍである、方法。

【請求項2】

前記ハロ酢酸が、ヨード酢酸、ブロモ酢酸およびクロロ酢酸を含む群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ハロ酢酸がクロロ酢酸である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記ハロ酢酸および／またはその塩が前記ハロ酢酸の塩である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記塩基がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物を含む群から選択される、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記塩基がＮａＯＨまたはＫＯＨである、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記塩基がＮａＯＨである、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記塩基がＫＯＨである、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

ステップ（ａ）が、ｐＨ９．０～１２．５で実行される、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

ステップ（ａ）が、ｐＨ９．５～１２．０で実行される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

ステップ（ａ）が、ｐＨ１０．０～１１．５で実行される、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

ステップ（ａ）が、ｐＨ１０．５～１１．５で実行される、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

ステップ（ａ）が、ｐＨ１１で実行される、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

ステップ（ｂ）の前記ｐＨが、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ_４およびＨＩを含む群から選択される酸の添加によって調節される、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

ステップ（ｂ）の前記ｐＨが、ＨＣｌの添加によって調節される、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記濾過ステップ（ｃ）が、膜濾過によって実行される、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記濾過ステップ（ｃ）が、ナノフィルトレーションによって実行される、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

ステップ（ｄ）が、ｐＨ３～３．５で独立に実行される、請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

ステップ（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の各々が、ｐＨ３．２で独立に実行される、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）の合成のための方法であって、前記方法が、
（ａ）１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（サイクレン）とハロ酢酸および／またはその塩ならびに過剰のＮａＯＨとをｐＨ１１で水溶液中で反応させるステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）で得た反応混合物を結晶化させることにより、ＤＯＴＡの結晶化生成物を得るステップであって、前記結晶化がメタノールの添加を含み、ｐＨ３～４で実行され、前記ｐＨがＨＣｌの添加によって調節される、ステップと；
（ｃ）前記ＤＯＴＡの結晶化生成物を水に溶解してＤＯＴＡの結晶化生成物の水溶液を得た後、得られたＤＯＴＡの結晶化生成物の水溶液を膜濾過によるかまたはナノフィルトレーションによって濾過することにより濾過溶液を得るステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得た前記濾過溶液を結晶化させるステップであって、前記結晶化がメタノールの添加を含み、ｐＨ３～４で実行され、前記ｐＨがＨＣｌの添加によって調節される、ステップと
を含み、
ステップ（ｂ）および（ｃ）の各々が、３＜ｐＨ＜３．５で独立に実行される、方法。

【請求項22】

ステップ（ｄ）が、ｐＨ３～３．５で独立に実行される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ステップ（ｄ）において、前記結晶化がｐＨ３．２で実行される、請求項２２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の分野、および造影ＭＲＩにおいて有用な化合物の合成に関する。特に、本発明は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）およびその金属キレートの合成のための方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）は、以下の構造の中央の１２員のテトラアザ環からなる有機化合物である：

【0003】

【化1】

ＤＯＴＡは、特にランタニドイオンの錯化剤として使用され、その複合体は、癌治療として、ならびに生体イメージングおよび診断における医学用途を有する。

【0004】

ＤＯＴＡが癌治療の一部として使用される場合、それは一般に放射性同位元素^９０Ｙ^３＋のキレート剤として機能する。ＤＯＴＡは、アミドとして４つのカルボキシル基の１つの結合によってモノクローナル抗体と複合化することもできる。残りの３つのカルボン酸塩陰イオンはイットリウムイオンと結合する。修飾された抗体は腫瘍細胞に蓄積し、^９０Ｙの放射能の効果を濃縮する。このモジュールを含有する薬剤には、「テトラキセタン」で終わる国際一般名称が与えられる。

【0005】

ＤＯＴＡはまた、常磁性金属イオンと特に安定なキレートを形成し、特にそれはランタニドイオンである。ガドリニウム－ＤＯＴＡキレート（Ｄｏｔａｒｅｍ（登録商標））は、市販のＭＲＩ剤の１つである。

【0006】

ＤＯＴＡの合成は、文献に広く記載されており、いくつかの合成戦略がある（例えばＤｅｓｒｅｕｘ １９８０ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；１９（５）：１３１９－１３２４およびＤｅｌｇａｄｏ １９８２ Ｔａｌａｎｔａ；２９（１０）：８１５－８２２に記載）。最も一般的なＤＯＴＡ合成は、ハロ酢酸および無機塩基を用いてサイクレンのアルキル化から出発する。ＤＯＴＡを得るサイクレンのアルキル化において、クロロ酢酸が最も一般的なアルキル化剤であり、水酸化ナトリウムが最も一般的な塩基である：

【0007】

【化2】

この反応から得たＤＯＴＡは、有機不純物および無機塩が混入しており、結果として医薬品の造影剤を製造する際に使用するには精製が必要である。粗ＤＯＴＡに存在する最も一般的な無機塩は、塩化ナトリウムである。精製は、一般に反応混合物を非常に低いｐＨで結晶化することによって実行され、不純物のレベルの低下したＤＯＴＡが得られる。非常に低いｐＨにより、非常に低いレベルのナトリウムを含むＤＯＴＡを得ることができる。塩化物の不純物は、一般にイオン交換樹脂を用いる精製によって除去される。

【0008】

欧州特許第０９９８４６６Ｂ１号（Ｂｒａｃｃｏ）は、以下のステップを含むＤＯＴＡ合成プロセスを記載する：
１）２ａ，４ａ，６ａ，８ａ－デカヒドロテトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレンからのＤＯＴＡの合成。

【0009】

２）ｐＨ２での結晶化による精製
３）カラム精製（ＰＶＰ）による精製
国際公開第２０１３０７６７４３号（Ｂｉｏｐｈｏｒｅ）は、以下からなるＤＯＴＡ合成プロセスを記載する：
１）ｐＨ＜０．７５の水性溶媒からの結晶化によるＤＯＴＡの精製。

【0010】

２）アニオン性イオン交換樹脂での処理による精製。

【0011】

３）有機溶媒の添加による水溶液からの沈殿
上記のプロセスは専門の製造設備を必要とする結晶化ステップに求められる極めて低いｐＨのためにＤＯＴＡの工業生産への使用が限られる。

【0012】

それよりもわずかに高いｐＨ値が結晶化プロセスで使用されているが、それでもｐＨ３よりも低い。しかし、そのように得られたＤＯＴＡには、かなりの量のナトリウムおよび塩化物が混入し、イオン交換樹脂を用いる精製がその後に必要である。これに対処するいくつかの試みが記載されている。国際公開第２０１４１１４６６４号（ＡＧＦＡ）では、以下からなるＤＯＴＡ合成プロセスが教示される：
１）ｐＨ＞１０のハロ酢酸を使用する、市販のサイクレンのアルキル化によるＤＯＴＡの合成。

【0013】

２）ｐＨ＜３への酸性化、加熱／冷却および有機溶媒の添加による結晶化による精製。

【0014】

３）ステップ２）で得られる材料の、カチオン樹脂への吸着の後、揮発性塩基溶液でＤＯＴＡを脱着することによる精製。

【0015】

４）ステップ３）で得られる材料の、アニオン樹脂への吸着の後、最初に希揮発性有機酸で洗浄し、次に濃揮発性酸で洗浄することによってＤＯＴＡを脱着することによる精製。

【0016】

５）ステップ４）で得られる材料の、水と低沸点水混和性有機溶媒で繰り返し濃縮することによる精製。

【0017】

６）５）で得られる材料の随意の沈殿および濾過。

【0018】

上のプロセスは、（ｉ）結晶化ステップに低いｐＨが求められ、そして（ｉｉ）その後の精製ステップで大量のイオン交換樹脂が必要であるので、ＤＯＴＡの工業生産に使用が限られている。

【0019】

結晶化およびイオン交換処理はＤＯＴＡ精製の最も一般的な方法であるが、ナノフィルトレーションも不純物を除去する手段として提案されている。国際公開第２０１４０５５５０４号（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）は、以下からなるＤＯＴＡ合成プロセスを記載する：
１）置換アジリジンからのＤＯＴＡの合成。

【0020】

２）ナノフィルトレーションによる精製。

【0021】

３）ｐＨ１～４の水性溶媒からの結晶化による精製。

【0022】

このプロセスは、ナノフィルトレーションおよび結晶化に基づく、おそらくは組み合わせた精製戦略を提案する。しかし、本明細書に上文に記載されるその他のプロセスと比較してＤＯＴＡ精製ステップがどれほど効率的であるかまたは好結果をもたらすかを示す例はない。

【0023】

そのため、工業生産に適した技術および設備を使用して粗ＤＯＴＡ反応混合物から有機および無機不純物を除去するための改良された方法が必要とされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0024】

【文献】国際公開第２０１５１１７９１１号

【発明の概要】

【0025】

第１の態様では、本発明は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）の合成のための方法を提供し、前記方法は、
（ａ）１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（サイクレン）とハロ酢酸および過剰の塩基とを反応させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得た反応混合物を結晶化させるステップであって、前記結晶化がｐＨ＞３および＜３．５で実行される、ステップ；
（ｃ）膜濾過を用いてステップ（ｂ）の結晶化生成物の水溶液を濾過するステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得た濾過溶液を結晶化させるステップ
を含む。

【0026】

第２の態様では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の金属－ＤＯＴＡキレートを調製するための方法を提供する：

【0027】

【化3】

この際、前記方法は、本発明の第１の態様の方法に従って得た生成物を金属カチオン、Ｍ^ｎ＋で処理することを含み（この際、ｎ＋は２または３であり、金属酸化物、金属炭酸塩、および弱キレートからなる群から選択される金属イオン源から供給される）、該金属カチオンは、Ｇｄ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｌｕ、Ｌａ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｒｅ、Ｒｕ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｖ、Ｔｉ、Ｓｃ、Ｚｒ、Ｎｂ、Ｍｏ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｓｎ、Ｈｆ、Ｔａ、Ｗ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、ＡｕおよびＹからなる群から選択され、Ｍ^２＋の配位は、カルボキシル部分のいずれか２つで生じ得る。

【0028】

第３の態様では、本発明は、
（ｉ）Ｇｄ_２Ｏ_３を本発明の第１の態様の方法に従って得られる生成物に添加するステップ；
（ｉｉ）メグルミンを、ステップ（ｉ）で得られる複合体ＤＯＴＡ－Ｇｄに添加するステップ
を含む、ガドテル酸メグルミンを調製するための方法を提供する。

【0029】

本発明の方法は、ＭＲＩ用造影剤の医薬品製造で使用するために十分な純度のＤＯＴＡの工業生産に特に適している。本発明の方法によって得られるＤＯＴＡは、非常に低レベルの有機および無機不純物を特徴とする。

【発明を実施するための形態】

【0030】

特許請求される本発明の主題をさらに明白かつ簡潔に記載し示すために、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される特定の用語には、以下の定義が与えられる。本明細書における特定の用語の例示は、非限定的な例として考慮されるべきである。

【0031】

用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、本出願を通じてその慣習的な意味を有し、薬剤または組成物が列挙された本質的な特徴または構成要素を有さなければならないが、他の特徴または構成要素がさらに存在してもよいことを意味する。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、好ましいサブセットとして、他の特徴または構成要素が存在しない列挙された構成要素を組成物が有することを意味する「実質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を含む。

【0032】

用語「反応させる」は、本明細書において、ＤＯＴＡを形成するためのサイクレンとハロ酢酸の合成反応をさす。反応の生成物は、ＤＯＴＡと様々な不純物を含む粗反応混合物である。

【0033】

本明細書において使用される用語「塩基」は、プロトン供与体からプロトンを受け取り、かつ／あるいは、完全にまたは部分的に置換可能なＯＨ^－イオンを含む物質をさす。

【0034】

用語「結晶化させる」とは、目的生成物が結晶を生じるように、供給流を冷却するかまたは目的生成物の溶解度を低下させる沈殿剤を添加することによって生成物を液体供給流から分離する精製方法をさす。

【0035】

用語「濾過する」とは、流体だけが通過することのできる媒体を挿入することによって流体（液体または気体）から固体を分離するための精製方法をさす。通過する流体を濾液と呼ぶ。用語「膜濾過」とは、異なる孔径の膜への浸透によって混合物の成分を混合物の残部から分離する濾過の方法をさす。

【0036】

本発明の方法の一実施形態では、前記ハロ酢酸は、ヨード酢酸、ブロモ酢酸およびクロロ酢酸を含む群から選択される。一実施形態では、前記ハロ酢酸はクロロ酢酸である。一実施形態では、前記ハロ酢酸は、前記ハロ酢酸の塩、例えば、カリウム塩またはナトリウム塩である。一実施形態では、前記ハロ酢酸は、クロロ酢酸カリウムまたはクロロ酢酸ナトリウムである。

【0037】

本発明の方法の一実施形態では、前記塩基は、水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物を含む群から選択される。一実施形態では、前記塩基は水酸化アルカリである。一実施形態では、前記塩基はＮａＯＨまたはＫＯＨである。一実施形態では、前記塩基はＮａＯＨである。本発明の方法のもう一つの実施形態では、前記塩基はＫＯＨである。

【0038】

本発明の方法の一実施形態では、ステップ（ａ）はｐＨ９．０～１２．５で実行される。一実施形態では、前記ステップ（ａ）は、ｐＨ９．５～１２．０で実行される。一実施形態では、前記ステップ（ａ）は、ｐＨ１０．０～１１．５で実行される。一実施形態では、前記ステップ（ａ）は、ｐＨ１０．５～１１．５で実行される。一実施形態では、前記ステップ（ａ）は、約１１のｐＨで実行される。用語「約１１のｐＨ」は、ｐＨ１１とｐＨ１１を中心とした小さい変動を包含することを意図する。例えばｐＨ１０．７５～１１．２５、ｐＨ１０．８～１１．２およびｐＨ１０．９～１１．１の範囲は、用語「約１１のｐＨ」の実施形態と考えることができる。

【0039】

本発明の方法の一実施形態では、ｐＨはステップ（ｂ）において、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ_４およびＨＩを含む群から選択される酸の添加によって調節される。一実施形態では、ｐＨはステップ（ｂ）において、ＨＣｌの添加によって調節される。アルキル化および濾過中のｐＨのモニタリングおよび調節は、手動でまたは自動化された方法で実行されてよい。

【0040】

本発明の方法の一実施形態では、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）から得られる反応混合物に有機溶媒を添加することを含む。一実施形態では、前記有機溶媒は、短鎖アルコール、例えば、エタノールまたはメタノールである。一実施形態では、前記有機溶媒はアセトンである。

【0041】

本発明の方法の一実施形態では、前記濾過ステップ（ｃ）は、電気透析によって実行される。用語「電気透析」は、イオンが電位の影響下で半透膜を通して輸送される膜濾過プロセスと理解され得る。膜は、陽イオンかまたは陰イオンのいずれかが選択的に流れるように、カチオン選択性かまたはアニオン選択性であってよい。

【0042】

本発明の方法のもう一つの実施形態では、前記濾過ステップ（ｃ）はナノフィルトレーションによって実行される。用語「ナノフィルトレーション」は、本明細書において、膜が小分子およびイオンをそれよりも大きい（有機）分子から分離するのに適したサイズの孔を含む膜濾過プロセスを意味する。ナノフィルトレーションの典型的な孔径は、通常１～１０ナノメートルの範囲内である。

【0043】

本発明の方法の一実施形態では、ステップ（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）は、ｐＨ３～４の間で、例えばｐＨ３～３．５で、またはｐＨ３．２で独立に実行される。

【0044】

本発明の方法の一実施形態では、ステップ（ｄ）は、ステップ（ｃ）から得られる反応混合物に有機溶媒を添加することを含む。一実施形態では、前記有機溶媒は、短鎖アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノールまたはメタノールである。

【0045】

一実施形態では、本発明の方法は、
（ａ）１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（サイクレン）とハロ酢酸および過剰のＮａＯＨとを約１１のｐＨで反応させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得た反応混合物を結晶化させるステップであって、前記結晶化がメタノールの添加を含み、ｐＨ３～４、例えば、ｐＨ３．２で実行され、ｐＨがＨＣｌの添加によって調節される、ステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）の結晶化生成物の水溶液を電気透析によるかまたはナノフィルトレーションによって濾過するステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得た濾過溶液を結晶化させるステップであって、前記結晶化がメタノールの添加を含み、ｐＨ３～４、例えばｐＨ３．２で実行され、ｐＨがＨＣｌの添加によって調節される、ステップ、
を含む。

【0046】

ステップ（ａ）は、例えば、Ｄｅｓｒｅｕｘにより記載される方法（１９８０ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；１９（５）：１３１９－１３２４）およびＤｅｌｇａｄｏに記載される方法（１９８２ Ｔａｌａｎｔａ；２９（１０）：８１５－８２２）のような当分野で公知の方法を用いて実行されてよい。

【0047】

結晶化技法は当業者に周知であり、異なる方法を記載する教科書が利用可能である（例えば、「Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ：Ｂａｓｉｃ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」；２０１３ Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ：Ｗｏｌｆｇａｎｇ Ｂｅｃｋｍａｎｎ編を参照）。同様に、濾過の方法も当業者に周知であり、異なる方法を記載する教科書が利用可能である（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」；２００９ ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ：Ａｎｉｌ Ｋ．Ｐａｂｂｙら編）。本発明での使用に最も適した結晶化および濾過方法は、医薬品の要件を満たさなければならない。そのようないわゆる「優良医薬品製造基準」（ＧＭＰ）要件は、国および地域の保健局から（例えば、米国食品医薬品局のｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＧｕｉｄａｎｃｅＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ０６４９７１．ｈｔｍから、または欧州医薬品庁のｈｔｔｐ：／／ｅｃ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｈｅａｌｔｈ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｅｕｄｒａｌｅｘ／ｖｏｌ－４／ｉｎｄｅｘ＿ｅｎ．ｈｔｍから）すぐに利用可能である。

【0048】

本発明の方法の両方の結晶化ステップは、直前のステップから得られる水溶液で出発する。本明細書において定義される、サイクレンとハロ酢酸を反応させるステップ（ａ）は、水溶液中で行われる。濾過するステップ（ｃ）は、水溶液で実行された後、ステップ（ｄ）の前に特定の水溶液濃度に濃縮される。

【0049】

ＤＯＴＡの良好な精製、それによって良好な収率を得るために、本発明の方法の結晶化ステップ（ｂ）および濾過ステップ（ｃ）の各々のｐＨが重要である。３よりも低いかまたは３．５よりも高いｐＨ値は、ステップ（ｂ）および（ｃ）で主に除去されるナトリウムイオンの除去に影響を与えることがある。ステップ（ｃ）では、陽イオンＮａ^＋が膜を通過するために、陰イオンが必要であり、これは一実施形態でＨＣｌ中のＣｌ^－として提供される。

【0050】

本明細書は、最良の様式を含む本発明を開示するため、およびどのような当業者も、任意のデバイスまたはシステムの作製および使用ならびに任意の組み込まれた方法の実行を含む本発明の実践を可能にするために、実施例を使用している。本発明の特許性のある範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が想到する他の実施例を含むことができる。このような他の実施例は、請求項の文言と異ならない構造要素を有する場合、または、請求項の文言と実質的な差のない等価の構造要素を含む場合に、請求項の範囲内にあることが意図されている。本文に述べられたすべての特許および特許出願は、それらが個別に組み込まれたかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0051】

実施例の簡単な説明
実施例１は、本発明の限定されない実施形態のＤＯＴＡを得るための方法を説明する。

【0052】

実施例で使用される略語のリスト
ＤＯＴＡ １，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸；
ＩＣＰ 誘導結合プラズマ
ＭｅＯＨ メタノール
ｐｐｍ 百万分率
実施例１：ＤＯＴＡの合成
Ｄｅｓｒｅｕｘの方法（１９８０ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；１９：１３１９－１３２４）の修正版に従った。

【0053】

３０Ｌ反応器に水（２Ｌ）と、それに続いてサイクレン（Ｋｉｎｓｙ Ｃｈｉｎａ；１．００ｋｇ、５．８０５ｍｏｌ）を充填し、それに続いて追加の水（１Ｌ）を充填して、ｐＨ１２．４の溶液を得た。較正されたｐＨプローブを使用して始めから終わりまでｐＨをモニターした。

【0054】

クロロ酢酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、３．００ｋｇ、２５．３ｍｏｌ）の水（５Ｌ）中の溶液を２時間にわたって添加し、それとともに水酸化ナトリウム溶液（１．８３９ｋｇ、２２．９９ｍｏｌ；５０％ ｗ／ｗ濃度）を手動制御下で滴下して、反応物のｐＨを約ｐＨ１１に維持した。添加が完了した後、反応混合物をさらに３～４時間撹拌した後、１５℃に冷却した。

【0055】

混合物のｐＨが約ｐＨ３．０となるまで濃塩酸（３５％；約２．５７ｋｇ）を添加した。混合物を室温まで放冷し、次にメタノール（１４Ｌ）を添加し、混合物をさらに３時間撹拌した。沈殿した粗ＤＯＴＡを濾別し、メタノール水溶液（１：２ ｖｏｌ／ｖｏｌ；２×２．３５Ｌ）で洗浄した。得られるケーキを、吸引を用いて乾燥させ、白色の粉末を得た（２．４４ｋｇ；収率９０％）。材料をＩＣＰ－分析およびＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定によって分析し、８７％の純度が示された（残りの内容物は水および約２．５重量％のナトリウム）。メタノール含量はＧＣによって評価した。

【0056】

上記の粗ＤＯＴＡを水に溶解し、ナノフィルトレーションに供し、それによりナトリウム含量を２．５重量％から１．３重量％まで減少させた。この塩の減少したＤＯＴＡの水溶液を水に溶解し、溶液を濃縮し、次にメタノールを添加して結晶化を誘導し残留する塩化ナトリウムを除去した。単離した結晶のナトリウム含量は非常に低く（０．０～０．３重量％）、メタノールは約４重量％であった。

【0057】

下の表は、各ステップに従う反応混合物の性質を要約する：

【0058】

【表1】

実施例２：ＤＯＴＡの大規模合成
６０００Ｌ反応器に、水（３６０Ｌ）と、それに続いてサイクレン（Ｋｉｎｓｙ、Ｓｐａｉｎ；１８０ｋｇ、１．０４５ｋｍｏｌ）を充填した。

【0059】

クロロ酢酸ナトリウム（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ、５４０ｋｇ、４．５５ｋｍｏｌ）の水（９００Ｌ）中溶液を、１．５時間にわたって添加し、それとともに水酸化ナトリウム溶液（３７７ｋｇ、濃度５０％ ｗ／ｗ；４．７１ｋｍｏｌ ＮａＯＨ；）を連続的に添加して、反応ｐＨを約ｐＨ１１に維持した。添加が完了した後、反応混合物をさらに５時間撹拌した。

【0060】

濃塩酸（３５％；約４６２ｋｇ）を、混合物のｐＨが約ｐＨ３．２になるまで添加した。次に、メタノール（２３４０Ｌ）を約５５℃で添加し、冷却速度約５℃／時で１０℃まで冷却した。

【0061】

沈殿した粗ＤＯＴＡを濾別し、メタノール水溶液（１：２ ｖｏｌ／ｖｏｌ；４×３１５Ｌ）で洗浄した。得られるケーキを、減圧および加熱（ジャケット温度５５℃）を用いてフィルタで乾燥させた。

【0062】

上記の粗ＤＯＴＡを水に溶解し、量およびナトリウム含量の測定のために試料採取し（
ＤＯＴＡ３６９ｋｇ；収率８７％；Ｎａ５．２６％）、ナノフィルトレーションに供し、
それによりナトリウム含量を５．２６重量％から０．８４重量％まで減少させた。この塩
の減少したＤＯＴＡの水溶液を濃縮し、次にメタノールを添加して結晶化を誘導し、残り
の塩化ナトリウムを除去した。単離された結晶のナトリウム含量は、ＮＭＴ １０μｇ／
ｇ ＤＯＴＡであった。

本発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ
）の合成のための方法であって、前記方法が、
（ａ）１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（サイクレン）とハロ酢酸および／またはその塩ならびに過剰の塩基とを反応させるステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）で得た反応混合物を結晶化させるステップであって、前記結晶化
がｐＨ＞３および＜３．５で実行される、ステップと；
（ｃ）膜濾過を用いてステップ（ｂ）の結晶化により得られた生成物の水溶液を濾過するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得た前記濾過溶液を結晶化させるステップと
を含む、方法。
＜２＞
前記ハロ酢酸が、ヨード酢酸、ブロモ酢酸およびクロロ酢酸を含む群から選択される、
＜１＞に記載の方法。
＜３＞
前記ハロ酢酸がクロロ酢酸である、＜１＞または＜２＞に記載の方法。
＜４＞
前記ハロ酢酸が前記ハロ酢酸の塩である、＜１＞乃至＜３＞のいずれかに記載の方法。
＜５＞
前記塩基がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物を含む群から選択される、＜１＞乃至＜４＞のいずれかに記載の方法。
＜６＞
前記塩基がアルカリ金属水酸化物である、＜１＞乃至＜５＞のいずれかに記載の方法。
＜７＞
前記塩基がＮａＯＨまたはＫＯＨである、＜１＞乃至＜６＞のいずれかに記載の方法。
＜８＞
前記塩基がＮａＯＨである、＜１＞乃至＜７＞のいずれかに記載の方法。
＜９＞
前記塩基がＫＯＨである、＜１＞乃至＜５＞のいずれかに記載の方法。
＜１０＞
ステップ（ａ）が、ｐＨ９．０～１２．５で実行される、＜１＞乃至＜９＞のいずれかに記載の方法。
＜１１＞
ステップ（ａ）が、ｐＨ９．５～１２．０で実行される、＜１＞乃至＜１０＞のいずれかに記載の方法。
＜１２＞
ステップ（ａ）が、ｐＨ１０．０～１１．５で実行される、＜１＞乃至＜１１＞のいずれかに記載の方法。
＜１３＞
ステップ（ａ）が、ｐＨ１０．５～１１．５で実行される、＜１＞乃至＜１２＞のいずれかに記載の方法。
＜１４＞
ステップ（ａ）が、約１１のｐＨで実行される、＜１＞乃至＜１３＞のいずれかに記載の方法。
＜１５＞
ステップ（ｂ）の前記ｐＨが、ＨＣｌ、Ｈ _２ ＳＯ _４ 、ＨＮＯ _３ 、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ _４ およびＨＩを含む群から選択される酸の添加によって調節される、＜１＞乃至＜１４＞のいずれかに記載の方法。
＜１６＞
ステップ（ｂ）の前記ｐＨが、ＨＣｌの添加によって調節される、＜１＞乃至＜１５＞のいずれかに記載の方法。
＜１７＞
ステップ（ｂ）が、ステップ（ａ）から得られる反応混合物への有機溶媒の添加を含む
、＜１＞乃至＜１６＞のいずれかに記載の方法。
＜１８＞
前記有機溶媒が、エタノール、イソプロパノールまたはメタノールである、＜１７＞に記載の方法。
＜１９＞
前記濾過ステップ（ｃ）が、膜濾過によって実行される、＜１＞乃至＜１８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０＞
前記濾過ステップ（ｃ）が、ナノフィルトレーションによって実行される、＜１＞乃至＜１８＞のいずれかに記載の方法。
＜２１＞
ステップ（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の各々が、ｐＨ３～４の間で独立に実行される、
＜１＞乃至＜２０＞のいずれかに記載の方法。
＜２２＞
ステップ（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の各々が、ｐＨ３～３．５の間で独立に実行され
る、＜１＞乃至＜２１＞のいずれかに記載の方法。
＜２３＞
ステップ（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の各々が、ｐＨ３．２で独立に実行される、＜１＞乃至＜２２＞のいずれかに記載の方法。
＜２４＞
ステップ（ｄ）が、ステップ（ｃ）から得られる反応混合物への有機溶媒の添加を含む
、＜１＞乃至＜２３＞のいずれかに記載の方法。
＜２５＞
前記有機溶媒がエタノールまたはメタノールである、＜２４＞に記載の方法。
＜２６＞
前記有機溶媒がアセトンである、＜２４＞に記載の方法。
＜２７＞
（ａ）１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（サイクレン）とハロ酢酸および
過剰のＮａＯＨとを約１１のｐＨで反応させるステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）で得た反応混合物を結晶化させるステップであって、前記結晶化
がメタノールの添加を含み、ｐＨ３～４で実行され、前記ｐＨがＨＣｌの添加によって調
節される、ステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）の結晶化により得られた生成物の水溶液を膜濾過によるかまたはナノフィルトレーションによって濾過するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得た前記濾過溶液を結晶化させるステップであって、前記結晶
化がメタノールの添加を含み、ｐＨ３～４、例えばｐＨ３．２で実行され、前記ｐＨがＨ
Ｃｌの添加によって調節される、ステップと
を含む、＜１＞乃至＜２６＞のいずれかに記載の方法。
＜２８＞
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の金属－ＤＯＴＡキレートを調製するための方法であって：

【化1】

前記方法が、＜１＞乃至＜２６＞のいずれかに記載の方法に従って得られる生成物を、金属カチオン、Ｍ ^ｎ＋ で処理することを含み（この際、ｎ＋は２または３であり、金属酸化物、金属炭酸塩、および弱キレートからなる群から選択される金属イオン源から供給される）、前記金属カチオンが、Ｇｄ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｌｕ、Ｌａ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｒｅ、Ｒｕ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｖ、Ｔｉ、Ｓｃ、Ｚｒ、Ｎｂ、Ｍｏ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｓｎ、Ｈｆ、Ｔａ、Ｗ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、ＡｕおよびＹからなる群から選択され、Ｍ ^２＋ の配位が、前記カルボキシル部分のいずれか２つで生じ得る、方法。
＜２９＞
前記金属カチオンがＧｄである、＜２８＞に記載の方法。
＜３０＞
金属イオン源がＧｄ _２ Ｏ _３ であり、前記式（ＩＩ）の化合物の複合体がガドテル酸メグルミンである、＜２９＞に記載の方法。
＜３１＞
ガドテル酸メグルミンを調製するための方法であって：
（ｉ）Ｇｄ _２ Ｏ _３ を＜１＞乃至＜２７＞のいずれかに記載の方法に従って得られる生成物に添加するステップと；
（ｉｉ）メグルミンを、前記ステップ（ｉ）で得られる複合体ＤＯＴＡ－Ｇｄに添加す
るステップと
を含む、方法。