特許 7539545 複素環化合物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-15

(45)【発行日】2024-08-23

(54)【発明の名称】複素環化合物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240816BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240816BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20240816BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240816BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240816BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240816BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20240816BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240816BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20240816BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240816BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20240816BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240816BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20240816BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20240816BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20240816BHJP

   A61K 31/5517 20060101ALI20240816BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 144

C07D487/04 CSP

A61P43/00 111

A61P25/18

A61P25/00

A61P25/28

A61P13/12

A61P25/24

A61P9/10

A61P25/30

A61P25/16

A61P25/14

A61P21/00

A61P25/08

A61P25/20

A61K31/4985

C07D487/04 153

A61K31/5517

【請求項の数】 28

(21)【出願番号】P 2023500085

(86)(22)【出願日】2021-06-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-28

(86)【国際出願番号】 CN2021101715

(87)【国際公開番号】W WO2022001767

(87)【国際公開日】2022-01-06

【審査請求日】2023-01-04

(31)【優先権主張番号】202010636308.0

(32)【優先日】2020-07-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202011460143.2

(32)【優先日】2020-12-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】520317136

【氏名又は名称】武漢朗来科技発展有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リー、チンピン

(72)【発明者】

【氏名】クオ、シアオタン

(72)【発明者】

【氏名】チョウ、フォン

(72)【発明者】

【氏名】ロウ、チュン

(72)【発明者】

【氏名】リウ、リー

(72)【発明者】

【氏名】チェン、シアオヤー

(72)【発明者】

【氏名】チャン、イーハン

(72)【発明者】

【氏名】チェン、ヨンカイ

(72)【発明者】

【氏名】ワン、チャオトン

【審査官】三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／０５５９６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２０／０６１１６２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／２１２９３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１２－５２２７９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２０／０９２６６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／１４１９５７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１２－５０９３３３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４８７／

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【化1】

（ただし、ｍは、１又は２であり、
Ａは、独立して－（ＣＲ^１Ｒ^２）－又は－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
Ｒ^１は、独立して水素；ハロゲン；Ｒ^１－１；１つ、２つ又は複数のＲ^１－３により置換されるＲ^１－２；－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１－４；－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１－５；－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^１－６；－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１－７；又は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１－８；であり、
Ｒ^１－１及びＲ^１－２は、独立してアミノ；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；であり、
Ｒ^１－３、Ｒ^１－４、Ｒ^１－５、Ｒ^１－６、Ｒ^１－７及びＲ^１－８は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；－ＣＯＯＨ；－ＮＯ_２；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３；オキソ（＝Ｏ）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^{１－３－４}；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{１－３－５}；Ｒ^{１－３－１}；又は、１つ、２つ又は複数のＲ^{１－３－３}により置換されるＲ^{１－３－２}；であり、
Ｒ^{１－３－１}及びＲ^{１－３－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；であり、
Ｒ^{１－３－３}は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
Ｒ^{１－３－４}は、独立して水素；Ｒ^{１－３－４－１}；又は、１つ、２つ又は複数のＲ^{１－３－４－３}により置換されるＲ^{１－３－４－２}；であり、
Ｒ^{１－３－４－１}及びＲ^{１－３－４－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；であり、
Ｒ^{１－３－４－３}は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
Ｒ^{１－３－５}は、独立して水素；Ｒ^{１－３－５－１}；又は、１つ、２つ又は複数のＲ^{１－３－５－３}により置換されるＲ^{１－３－５－２}；であり、
Ｒ^{１－３－５－１}及びＲ^{１－３－５－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；であり、
Ｒ^{１－３－５－３}は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
Ｒ^２は、独立して水素；ハロゲン；Ｒ^２－１；１つ、２つ又は複数のＲ^２－３により置換されるＲ^２－２；－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^２－４；－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^２－５；－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^２－６；－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２－７；又は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２－８；であり、
Ｒ^２－１及びＲ^２－２は、独立してアミノ；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；であり、
Ｒ^２－３、Ｒ^２－４、Ｒ^２－５、Ｒ^２－６、Ｒ^２－７及びＲ^２－８は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；－ＣＯＯＨ；－ＮＯ_２；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３；オキソ（＝Ｏ）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^{２－３－４}；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{２－３－５}；Ｒ^{２－３－１}；又は、１つ、２つ又は複数のＲ^{２－３－３}により置換されるＲ^{２－３－２}；であり、
Ｒ^{２－３－１}及びＲ^{２－３－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；であり、
Ｒ^{２－３－３}は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
Ｒ^{２－３－４}は、独立して水素；Ｒ^{２－３－４－１}；又は、１つ、２つ又は複数のＲ
^{２－３－４－３}により置換されるＲ^{２－３－４－２}；であり、
Ｒ^{２－３－４－１}及びＲ^{２－３－４－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；であり、
Ｒ^{２－３－４－３}は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
Ｒ^{２－３－５}は、独立して水素；Ｒ^{２－３－５－１}；又は、１つ、２つ又は複数のＲ^{２－３－５－３}により置換されるＲ^{２－３－５－２}；であり、
Ｒ^{２－３－５－１}及びＲ^{２－３－５－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；であり、
Ｒ^{２－３－５－３}は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｇは、独立して－（ＣＲ^３Ｒ^４）－；又は－（Ｃ＝Ｏ）－；であり、
Ｒ^３は、独立して水素；ハロゲン；Ｒ^３－１；１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２；－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^３－４；－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^３－５；－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３－６；－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３－７；又は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^３－８；であり、
Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してアミノ；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；であり、
Ｒ^３－３、Ｒ^３－４、Ｒ^３－５、Ｒ^３－６、Ｒ^３－７及びＲ^３－８は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；－ＣＯＯＨ；－ＮＯ_２；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３；オキソ（＝Ｏ）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^{３－３－４}；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{３－３－５}；Ｒ^{３－３－１}；又は、１つ、２つ又は複数のＲ^{３－３－３}により置換されるＲ^{３－３－２}；であり、
Ｒ^{３－３－１}及びＲ^{３－３－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；であり、
Ｒ^{３－３－３}は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
Ｒ^{３－３－４}は、独立して水素；Ｒ^{３－３－４－１}；又は、１つ、２つ又は複数のＲ^{３－３－４－３}により置換されるＲ^{３－３－４－２}；であり、
Ｒ^{３－３－４－１}及びＲ^{３－３－４－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；であり、
Ｒ^{３－３－４－３}は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
Ｒ^{３－３－５}は、独立して水素；Ｒ^{３－３－５－１}；又は、１つ、２つ又は複数のＲ^{３－３－５－３}により置換されるＲ^{３－３－５－２}；であり、
Ｒ^{３－３－５－１}及びＲ^{３－３－５－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；であり、
Ｒ^{３－３－５－３}は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
Ｒ^４は、独立して水素；ハロゲン；Ｒ^４－１；１つ、２つ又は複数のＲ^４－３により置換されるＲ^４－２；－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^４－４；－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^４－５；－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^４－６；－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４－７；又は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４－８；であり、
Ｒ^４－１及びＲ^４－２は、独立してアミノ；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；であり、
Ｒ^４－３、Ｒ^４－４、Ｒ^４－５、Ｒ^４－６、Ｒ^４－７及びＲ^４－８は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；－ＣＯＯＨ；－ＮＯ_２；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３；オキソ（＝Ｏ）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^{４－３－４}；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{４－３－５}；Ｒ^{４－３－１}；又は、１つ、２つ又は複数のＲ^{４－３－３}により置換されるＲ^{４－３－２}；であり、
Ｒ^{４－３－１}及びＲ^{４－３－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；であり、
Ｒ^{４－３－３}は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
Ｒ^{４－３－４}は、独立して水素；Ｒ^{４－３－４－１}；又は、１つ、２つ又は複数のＲ^{４－３－４－３}により置換されるＲ^{４－３－４－２}；であり、
Ｒ^{４－３－４－１}及びＲ^{４－３－４－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；であり、
Ｒ^{４－３－４－３}は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
Ｒ^{４－３－５}は、独立して水素；Ｒ^{４－３－５－１}；又は、１つ、２つ又は複数のＲ^{４－３－５－３}により置換されるＲ^{４－３－５－２}；であり、
Ｒ^{４－３－５－１}及びＲ^{４－３－５－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル；Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル；Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル；ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である、３～２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール；又は、ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリ－ル；であり、
Ｒ^{４－３－５－３}は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
Ｘは、Ｎ；又はＣＨ；であり、
ＸがＮである場合、Ｚは、ＣＲ^６であり、ＸがＣＨである場合、Ｚは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｒ^６は、水素；ハロゲン；アミノ；１つ又は複数のＲ^６－２により置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ；又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１；であり、Ｒ^６－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキル；であり、Ｒ^６－２は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
Ｒ^７は、水素；ハロゲン；アミノ；１つ又は複数のＲ^７－２により置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ；又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７－１；であり、Ｒ^７－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、Ｒ^７－２は、独立して－ＣＮ、ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
Ｙは、－Ｏ－；－Ｓ－；－ＮＲ^８－；－ＣＨ_２－；－Ｃ（＝Ｏ）－；又は－Ｓ（＝Ｏ）－；であり、
Ｒ^８は、水素；１つ又は複数のＲ^８－２により置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ；又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^８－１；であり、Ｒ^８－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、Ｒ^８－２は、独立して－ＣＮ；ハロゲン；－ＯＨ；－ＮＨ_２；オキソ（＝Ｏ）；－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル；１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ；であり、
ｐは、１、２又は３であり、
Ｒ^５は、独立してシアノ；ハロゲン；－ＯＨ；Ｃ_１～Ｃ_４のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ；－ＮＲ^９Ｒ^１０；Ｃ_３～Ｃ_６のシクロアルキル；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキル；であり、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立してＨ；又はＣ_１～Ｃ_４のアルキル；である。）

【請求項2】

ｍは、１であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、独立して水素；又はＲ^１－１；であり、Ｒ^１－１は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、独立して－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、独立して水素；Ｒ^３－１；１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２；であり、Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、Ｒ^３－３は、－ＯＨであり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、Ｒ^６は、水素；ハロゲン；又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１；であり、Ｒ^６－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、
Ｙは、－ＮＲ^８－；－ＣＨ_２－；－Ｃ（＝Ｏ）－；又は－Ｓ（＝Ｏ）－；であり、Ｒ^８は、水素であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してシアノ；ハロゲン；Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ；－ＮＲ^９Ｒ^１０；Ｃ_３～Ｃ_６のシクロアルキル；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキル；であり、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立してＨ；メチル；又はエチル；であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、Ｒ^６は、水素であり、
Ｙは、－ＣＨ_２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ^５は、独立してシアノ、ハロゲン、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルであることを特徴とする、請求項２に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項4】

Ｒ^１は、独立して水素；又はＲ^１－１；であり、Ｒ^１－１は、独立してメチル；又はエチル；であり、
Ｒ^３は、独立して水素；Ｒ^３－１；１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２；であり、Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してメチル；又はエチル；であり、Ｒ^３－３は、－ＯＨであり、
Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、
Ｙは、－Ｏ－；－Ｓ－；－ＮＲ^８－；－ＣＨ_２－；－Ｃ（＝Ｏ）－；又は－Ｓ（＝Ｏ）－；であり、Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^５は、独立してシアノ；ハロゲン；－ＯＨ；Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ；－ＮＲ^９Ｒ^１０；Ｃ_３～Ｃ_６のシクロアルキル；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキル；であり、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立してＣ_１～Ｃ_４のアルキル；であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項5】

Ｒ^５は、独立してシアノ；ハロゲン；－ＯＨ；メトキシ；エトキシ；－Ｎ（ＣＨ_３）_２；シクロプロピル；メチル；ジフルオロメチル；又はトリフルオロメチル；であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項6】

ｍは、１であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｙは、－ＣＨ_２－であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してハロゲン；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキル；である、請求項１に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項7】

ｍは、１であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｙは、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）－であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してハロゲン；シアノ；－ＯＨ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキル；であり、ｐが１である場合、Ｒ^５は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルであり、ｐが２である場合、前記１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルは、３つのハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである、請求項１に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項8】

前記式Ｉで表される複素環化合物の構造は式ＩＩ又は式ＩＩＩで表された通りである、請求項１に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【化2】

【請求項9】

前記式Ｉで表される複素環化合物の構造は式ＩＶ又は式Ｖで表された通りである、請求項１に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【化3】

【請求項10】

前記式Ｉで表される複素環化合物の構造は式ＶＩ又は式ＶＩＩで表された通りである、請求項１に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【化4】

【請求項11】

ｍは、１又は２であり、
Ａは、独立して－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、独立して水素；又はＲ^１－１；であり、Ｒ^１－１は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；であり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、独立して－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、独立して水素；Ｒ^３－１；１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２；であり、Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル；であり、Ｒ^３－３は、－ＯＨ；であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、又はＸは、ＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^６は、水素；ハロゲン；又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１；であり、Ｒ^６－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキル；であり、
Ｙは、－Ｏ－；－Ｓ－；－ＮＲ^８－；－ＣＨ_２－；－Ｃ（＝Ｏ）－；又は－Ｓ（＝Ｏ）－；であり、Ｒ^８は、水素であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してシアノ；ハロゲン；－ＯＨ；Ｃ_１～Ｃ_４のアルキル；Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ；－ＮＲ^９Ｒ^１０；Ｃ_３～Ｃ_６のシクロアルキル；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキル；であり、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立してＣ_１～Ｃ_４のアルキル；である、請求項１に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項12】

ｍは、１又は２であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、独立して水素；又はＲ^１－１；であり、Ｒ^１－１は、独立してメチル；又はエチル；であり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、独立して水素；Ｒ^３－１；１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２；であり、Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してメチル；又はエチル；であり、Ｒ^３－３は、－ＯＨであり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、又はＸは、ＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^６は、水素；ハロゲン；又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１；であり、Ｒ^６－１は、メチル；又はエチル；であり、
Ｙは、－Ｏ－；－Ｓ－；－ＮＲ^８－；－ＣＨ_２－；－Ｃ（＝Ｏ）－；又は－Ｓ（＝Ｏ）－；であり、Ｒ^８は、水素であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してシアノ；ハロゲン；－ＯＨ；メトキシ；エトキシ；－ＮＲ^９Ｒ^１０；シクロプロピル；メチル；ジフルオロメチル；又はトリフルオロメチル；であり、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立してメチル；又はエチル；である、請求項１に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項13】

ｍは、１であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｙは、－ＣＨ_２－；又は－Ｃ（＝Ｏ）－；であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してハロゲン；シアノ；又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるメチル；であり、
Ｐが２である場合、前記Ｒ^５は、Ｙのオルト位及びパラ位に位置し、前記１つ又は複数のハロゲンにより置換されるメチルは、３つのハロゲンにより置換されるメチルであり、
Ｙが－ＣＨ_２－であり、ｐが１である場合、Ｒ^５は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるメチルである、請求項１に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項14】

Ａが、独立して－（ＣＲ^１Ｒ^２）－である場合、ここで、Ｒ^１及びＲ^２と連結された炭素原子は、Ｒ配置炭素原子及び／又はＳ配置炭素原子であり、
Ｒ^１－１が独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、
Ｇが独立して－（ＣＲ^３Ｒ^４）－である場合、ここで、Ｒ^３及びＲ^４と連結された炭素原子は、Ｒ配置炭素原子及び／又はＳ配置炭素原子であり、
Ｒ^３－１が独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルはＣ_１～Ｃ_４のアルキルであり、
Ｒ^３－２が独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、
Ｒ^６がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ^６－１がＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
前記Ｒ^５は、独立して前記Ｙのオルト位、メタ位又はパラ位に位置し、
Ｒ^５が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ^５が独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記複数は、２つ又は３つであり、
Ｒ^５が独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ^５が独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項15】

Ｒ^１－１が独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルは、メチル又はエチルであり、
Ｒ^３－１が独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルは、メチル又はエチルであり、
Ｒ^３－２が独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルは、メチル又はエチルであり、
Ｒ^６がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、臭素であり、
Ｒ^６－１がＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルは、メチルであり、
ｐが１である場合、前記Ｒ^５は、前記Ｙのオルト位に位置し、
ｐが２である場合、前記Ｒ^５は、前記Ｙのオルト位及びパラ位に位置し、
Ｒ^５が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素又は塩素であり、
Ｒ^５が独立して複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルは、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであることを特徴とする、請求項１４に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項16】

前記

【化5】

は、

【化6】

である、請求項１５に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項17】

前記、

【化7】

は、

【化8】

である、請求項１５に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項18】

前記

【化9】

は、

【化10】

である、請求項１６に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項19】

前記

【化11】

は、

【化12】

であることを特徴とする、請求項１７に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【請求項20】

前記式Ｉで表される複素環化合物は、下記式のいずれか一つの化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【化13】

【化14】

【化15】

【請求項21】

物質Ｙ及び医薬補助剤を含み、前記物質Ｙは、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である、医薬組成物。

【請求項22】

ＴＲＰＣ５阻害剤の製造における物質Ｙの使用であって、前記物質Ｙは、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である、使用。

【請求項23】

医薬の製造における物質Ｙの使用であって、前記物質Ｙは、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物であり、前記医薬はＴＲＰＣ５媒介性疾患を治療及び／又は予防するための医薬である、使用。

【請求項24】

前記ＴＲＰＣ５媒介性疾患は、精神疾患、神経疾患、神経変性疾患又は腎臓病であり、
前記精神疾患、神経疾患又は神経変性疾患は、失調状態の情緒処理に関連する疾患、不安及び恐怖関連症群、記憶障害、衝動制御障害及び依存症に関する疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん及び外傷又は老化を含むその他の損傷に起因する他の脳障害から選択されてもよく、
前記腎臓病は、巣状分節性糸球体硬化症、微小変化型ネフローゼ症候群又は糖尿病性腎症であってもよい、請求項２３に記載の使用。

【請求項25】

前記失調状態の情緒処理に関連する疾患は、大うつ病性障害、精神病性うつ病、気分変調症、産後うつ病、又は双極性障害であり、
前記不安及び恐怖関連症群は、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、全般性不安障害、社交不安障害、強迫性障害又は分離不安障害であり、
前記記憶障害は、アルツハイマー病、健忘症、失語症、脳損傷、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘、徘徊健忘、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、外傷後ストレス障害、統合失調症、運動障害、脳卒中又はウェルニッケ・コルサコフ症候群である、
請求項２４に記載の使用。

【請求項26】

医薬の製造における物質Ｙの使用であって、前記物質Ｙは、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物であり、前記医薬は精神障害、神経障害、神経変性障害又は腎臓病を治療及び／又は予防するための医薬である、使用。

【請求項27】

前記精神障害、神経疾患又は神経変性疾患は、失調状態の情緒処理に関連する疾患、不安及び恐怖関連症群、記憶障害、衝動制御障害及び依存症に関連する疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん及び外傷又は老化を含むその他の損傷に起因する他の脳障害から選択されてもよく、
及び／又は、前記腎臓病は、巣状分節性糸球体硬化症、微小変化型ネフローゼ症候群又は糖尿病性腎症である、請求項２６に記載の使用。

【請求項28】

前記失調状態の情緒処理に関連する疾患は、大うつ病性障害、精神病性うつ病、気分変調症、産後うつ病、又は双極性障害であり、
前記不安及び恐怖関連症群は、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、全般性不安障害、社交不安障害、強迫性障害又は分離不安障害であり、
前記記憶障害は、アルツハイマー病、健忘症、失語症、脳損傷、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘、徘徊健忘、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、外傷後ストレス障害、統合失調症、運動障害、脳卒中又はウェルニッケ・コルサコフ症候群である、
請求項２７に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は出願日が２０２０年７月３日である中国特許出願２０２０１０６３６３０８０及び出願日が２０２０年１２月１１日である中国特許出願２０２０１１４６０１４３２の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。

【0002】

本発明は、複素環化合物及びその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

細胞膜を通過するイオンの流れを調節するために、複数のイオンチャネルタンパク質が存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現及び機能は、細胞機能の維持及び細胞内のコミュニケーションに重要である。多くの疾患は、膜電位の調節異常又は異常なカルシウム処理によって引き起こされる。膜電位及び細胞内のイオン流の調節におけるイオンチャネルの中心的な重要性を考えると、特定のイオンチャネルを促進又は阻害する医薬の同定は、研究ツール及び治療薬として注目を集めている。

【0004】

ＴＲＰＣ（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｃａｎｏｎｉｃａｌ）は、ＴＲＰＣ１－７を含むＴＲＰスーパーファミリーの最も重要なサブファミリーの１つであり、ここで、ＴＲＰＣ２はヒトにおいて偽遺伝子であり、発現しない。アミノ酸配列の相同性及び構造的特徴により、ＴＲＰＣｓを２つのサブクラスに分けることができ、ＴＲＰＣ１、４、５は１つのサブクラスに属し、ＴＲＰＣ３、６、７は１つのサブクラスに属する。活性化方法に応じて、機能性ＴＲＰＣは更にカルシウムバンク操作型カルシウムチャネル及び受容体作動性カルシウムチャネルに分けることができる。２つのモードで活性化されたＴＲＰＣチャネルは、非特異的なカチオンチャネルとして現れ、ナトリウム、カルシウムの流入、カリウムの流出を媒介することができる。

【0005】

陽イオンチャンネル（例えば、瞬間型受容器電位（ＴＲＰ）陽イオンチャンネルのサブファミリーＣ、メンバー５（ＴＲＰＣ５））は、細胞膜を通過するカルシウム及びナトリウムイオンの流れを調節する。ナトリウム及びカルシウムの流入は、細胞の脱分極につながる。これにより、電位依存性イオンチャネルが活性化に必要な閾値に到達する可能性が高くなる。従って、非選択的カチオンチャネルの活性化は、電気的興奮性を高め、電位依存性イベントの頻度を増加させる。電位依存性イベントには、ニューロン活動電位、心臓活動電位、平滑筋収縮、心筋収縮及び骨格筋収縮などが含まれるが、これらに限定されない。

【0006】

非選択的陽イオンチャネル（ＴＲＰＣ５など）の活性化によるカルシウム流入も、細胞内の遊離カルシウム濃度を変化させる。カルシウムは、細胞内に遍在するセカンドメッセンジャー分子であり、細胞内のカルシウムレベルの変化は、シグナル伝達及び遺伝子発現に重大な影響を与える。従って、非選択的陽イオンチャネル（ＴＲＰＣ５など）の活性化は、遺伝子発現及び細胞表現型の変化につながる可能性がある。遺伝子発現イベントには、細胞表面受容体、イオンチャンネル及びキナーゼをコードするｍＲＮＡの産生などが含まれるが、これらに限定されない。遺伝子発現におけるこれらの変化は、細胞の過興奮性を引き起こす可能性がある。

【0007】

ホモポリマーＴＲＰＣ５イオンチャネルは、主にニューロンで発現するシグナル伝達ゲート制御であり、Ｃａ^２＋通過可能なチャネルである。ＴＲＰＣ５は、ホモマルチサブユニット構造（テトラマー（即ち、ＴＲＰＣ５ホモマルチマー））及びヘテロポリマーサブユニット構造（テトラマー（即ち、ＴＲＰＣ５－ＴＲＰＣ１ヘテロマルチマー））を形成
する。別途に説明しない限り、明細書で用語ＴＲＰＣ５（例えば、ＴＲＰＣ５アンタゴニストなどのＴＲＰＣ５の調節剤を同定する）を使用する場合、用語ＴＲＰＣ５は一般に使用され、ＴＲＰＣ５ホモポリマー又はヘテロマルチマー（例えば、ＴＲＰＣ５－ＴＰＲＣ１又はＴＲＰＣ５－ＴＲＰＣ４ヘテロマルチマー）の１つ又は２つを含む。文献におけるＴＲＰＣ５の実例は下記に示された通りである。Ｎａｔｕｒｅ．２００８年１月３日、４５１（７１７４）：６９－７２、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。２００８年１月、７３（１）：４２－９、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ。２００７年１１月１６日、２８２（４６）：３３８６８－７８、Ｂｉｏｃｈｅｍ ＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ。２００８年１月１１日、３６５（２）：２３９－４５、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ。２００６年１１月３日、２８１（４４）：３３４８７－９６、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。２００５年３月１４日、５１０（３）：２１７－２２、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ。２００６年２月２４日、２８１（８）：４９７７－８２、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ。２００７年２月、３５（Ｐｔ１）：１０１－４、Ｈａｎｄｂ ＥｘｐＰｈａｒｍａｃｏｌ。２００７、（１７９）：１０９－２３、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ。２００５年３月２５日、２８０（１２）：１０９９７－１００６、ＪＰｈｙｓｉｏｌ。２００６年１月１５日、５７０（Ｐｔ２）：２１９－３５、及びＮａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ。（２００３）６：８３７－４５。

【0008】

ＴＲＰＣ５タンパク質の機能を調節することは、カルシウム恒常性、ナトリウム恒常性、膜分極及び／又は細胞内カルシウムレベルを調節する方法を提供し、更にＴＲＰＣ５の機能を調節できる化合物は、様々な分野で使用することができ、カルシウム恒常性の維持、細胞内カルシウムレベルの調節、膜分極の調節、カルシウム及び／又はナトリウム恒常性又は恒常性不全（ｄｙｓｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）関連疾患、病症又は症状の治療又は予防などが含まれるが、これらに限定されない。

【0009】

イオンチャネルを含むＴＲＰＣ５を阻害する化合物は、例えば、ホモポリマー形態及び他のイオンチャネル（ＴＲＰＣ１又はＴＲＰＣ３など）と共にヘテロポリマー形態（即ち、ＴＲＰＣ５－ＴＲＰＣ１及びＴＲＰＣ１－ＴＲＰＣ３－ＴＲＰＣ５）で存在し得る過渡受容電位カチオンチャネルのサブファミリーＣ、メンバー５（ＴＲＰＣ５）の活動を調節することによって状態を治療するのに適している。

【0010】

巣状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）は、臨床病理学的症候群の１つであり、臨床症状は多量のタンパク尿又はネフローゼ症候群を特徴とし、糸球体硬化病変及び足細胞変性による足突起の融合又は消失を特徴とする。ＦＳＧＳは中国の成人ネフローゼ症候群の約５％～１０％を占め、患者は主に青壮年男性である。持続性ネフローゼ症候群の患者の５０％以上が、５～１０年以内に末期の腎疾患に進行する。

【0011】

健康な糸球体では、ＴＲＰＣ５は細胞質に隔離され、正常な濾過障害を維持し、足細胞損傷後、足細胞損傷はＲＡＣ１を活性化し、ＴＲＰＣ５の細胞質から細胞膜への移動を引き起こし、ＡＴ１受容体によるＴＲＰＣ５チャネルのカルシウムイオン内流を促進し、更にＲＡＣ１活性を促進し、アクチンの再編成及び糸球体からの足細胞の分離を誘導し、足細胞の損失は濾過障害を破壊し、血清タンパク質が尿に漏れるようになる。

【0012】

現在臨床で使用されているＦＳＧＳ治療薬は主にホルモン、免疫抑制剤、ＣＮＩｓ及びアルキル化剤であり、いずれも深刻な毒副作用があり、他の薬と併用した場合有効であり、再発しやすい。

【発明の概要】

【0013】

本発明が解決しようとする技術的問題は、既存のＴＲＰＣ５阻害剤の単純な構造を有することであり、従って、本発明は複素環化合物及びその使用を提供する。この化合物は、
ＴＲＰＣ５に対して優れた阻害活性、肝ミクロソームにおいて優れた代謝安定性、より優れた臨床薬物動態学的特性を有する。

【0014】

本発明は、式Iで表される複素環化合物、その互変異生体、その薬学的に許容される塩
、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物を提供する。

【化1】

【0015】

ただし、ｍは、１又は２であり、
Ａは、独立して－（ＣＲ^１Ｒ^２）－又は－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
Ｒ^１は、独立して水素、ハロゲン、Ｒ^１－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^１－３により置換されるＲ^１－２」、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１－４、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１－５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^１－６、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１－７、又は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１－８であり、
Ｒ^１－１及びＲ^１－２は、独立してアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、
Ｒ^１－３、Ｒ^１－４、Ｒ^１－５、Ｒ^１－６、Ｒ^１－７及びＲ^１－８は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＮＯ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^{１－３－４}、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{１－３－５}、Ｒ^{１－３－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{１－３－３}により置換されるＲ^{１－３－２}」であり、
Ｒ^{１－３－１}及びＲ^{１－３－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{１－３－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{１－３－４}は、独立して水素、Ｒ^{１－３－４－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ
^{１－３－４－３}により置換されるＲ^{１－３－４－２}」であり、
Ｒ^{１－３－４－１}及びＲ^{１－３－４－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{１－３－４－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{１－３－５}は、独立して水素、Ｒ^{１－３－５－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{１－３－５－３}により置換されるＲ^{１－３－５－２}」であり、
Ｒ^{１－３－５－１}及びＲ^{１－３－５－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルＣ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{１－３－５－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、

【0016】

Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲン、Ｒ^２－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^２－３により置換されるＲ^２－２」、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^２－４、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^２－５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^２－６、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２－７、又は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２－８であり、
Ｒ^２－１及びＲ^２－２は、独立してアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、
Ｒ^２－３、Ｒ^２－４、Ｒ^２－５、Ｒ^２－６、Ｒ^２－７及びＲ^２－８は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＮＯ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^{２－３－４}、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{２－３－５}、Ｒ^{２－３－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{２－３－３}により置換されるＲ^{２－３－２}」であり、
Ｒ^{２－３－１}及びＲ^{２－３－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{２－３－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハ
ロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{２－３－４}は、独立して水素、Ｒ^{２－３－４－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{２－３－４－３}により置換されるＲ^{２－３－４－２}」であり、
Ｒ^{２－３－４－１}及びＲ^{２－３－４－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{２－３－４－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{２－３－５}は、独立して水素、Ｒ^{２－３－５－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{２－３－５－３}により置換されるＲ^{２－３－５－２}」であり、
Ｒ^{２－３－５－１}及びＲ^{２－３－５－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{２－３－５－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｇは、独立して－（ＣＲ^３Ｒ^４）－又は－（Ｃ＝Ｏ）－であり、

【0017】

Ｒ^３は、独立して水素、ハロゲン、Ｒ^３－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２」、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^３－４、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^３－５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３－６、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３－７、又は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^３－８であり、
Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、
Ｒ^３－３、Ｒ^３－４、Ｒ^３－５、Ｒ^３－６、Ｒ^３－７及びＲ^３－８は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＮＯ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^{３－３－４}、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{３－３－５}、Ｒ^{３－３－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{３－３－３}により置換されるＲ^{３－３－２}」であり、
Ｒ^{３－３－１}及びＲ^{３－３－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６－Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテ
ロアリール」であり、
Ｒ^{３－３－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{３－３－４}は、独立して水素、Ｒ^{３－３－４－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{３－３－４－３}により置換されるＲ^{３－３－４－２}」であり、
Ｒ^{３－３－４－１}及びＲ^{３－３－４－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{３－３－４－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{３－３－５}は、独立して水素、Ｒ^{３－３－５－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{３－３－５－３}により置換されるＲ^{３－３－５－２}」であり、
Ｒ^{３－３－５－１}及びＲ^{３－３－５－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり；
Ｒ^{３－３－５－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、

【0018】

Ｒ^４は、独立して水素、ハロゲン、Ｒ^４－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^４－３により置換されるＲ^４－２」、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^４－４、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^４－５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^４－６、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４－７、又は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４－８であり、
Ｒ^４－１及びＲ^４－２は、独立してアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、
Ｒ^４－３、Ｒ^４－４、Ｒ^４－５、Ｒ^４－６、Ｒ^４－７及びＲ^４－８は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＮＯ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^{４－３－４}、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{４－３－５}、Ｒ^{４－３－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{４－３－３}により置換されるＲ^{４－３－２}」であり、
Ｒ^{４－３－１}及びＲ^{４－３－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシ
クロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{４－３－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{４－３－４}は、独立して水素、Ｒ^{４－３－４－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{４－３－４－３}により置換されるＲ^{４－３－４－２}」であり、
Ｒ^{４－３－４－１}及びＲ^{４－３－４－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{４－３－４－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{４－３－５}は、独立して水素、Ｒ^{４－３－５－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{４－３－５－３}により置換されるＲ^{４－３－５－２}」であり、
Ｒ^{４－３－５－１}及びＲ^{４－３－５－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{４－３－５－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、

【0019】

Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
ＸがＮである場合、Ｚは、ＣＲ^６であり、ＸがＣＨである場合、Ｚは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、アミノ、１つ又は複数のＲ^６－２により置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルＣ_１～Ｃ_４のアルコキシ又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１であり、Ｒ^６－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、Ｒ^６－２は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、

【0020】

Ｒ^７は、水素、ハロゲン、アミノ、１つ又は複数のＲ^７－２により置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７－１であり、Ｒ^７－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、Ｒ^７－２は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^８－、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）－であり、

【0021】

Ｒ^８は、水素、１つ又は複数のＲ^８－２により置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^８－１であり、Ｒ^８－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、Ｒ^８－２は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
ｐは、１、２又は３であり、

【0022】

Ｒ^５は、独立してシアノ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ、－ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３～Ｃ_６のシクロアルキル、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルであり、
Ｒ^９及びＲ^１０は、独立してＨ又はＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。

【0023】

いくつかの実施の態様において、前記式Ｉで表される複素環化合物は、式ＩＩ又は式ＩＩＩで表された通りである。

【化2】

【0024】

ただし、Ａ、Ｘ、Ｚ、Ｇ、Ｒ^５、ｍ、ｎ及びｐの定義は、いずれも任意の実施の態様に記載された通りである。

【0025】

いくつかの実施の態様において、前記式Ｉで表される複素環化合物は、式ＩＶ又は式Ｖで表された通りである。

【化3】

【0026】

ただし、Ａ、Ｇ、Ｒ^５、Ｒ^６、ｍ、ｎ及びｐの定義は、いずれも任意の実施の態様に記載された通りである。

【0027】

いくつかの実施の態様において、前記式Ｉで表される複素環化合物は、式ＶＩ又は式ＶＩＩで表された通りである。

【化4】

【0028】

ただし、Ｒ^５、Ｒ^６及びｐは、いずれも任意の実施の態様に記載された通りである。

【0029】

いくつかの実施の態様において、前記式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の特定の基の定義は下記に記載された通りであり、下記の内容に記載されていない基の定義は前記の実施の態様に記載された通りである（以下略して「いくつかの実施の態様において」と言う）。

【0030】

ｍは、１又は２であり、
Ａは、独立して－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、独立して水素又はＲ^１－１であり、Ｒ^１－１は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、独立して－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、独立して水素、Ｒ^３－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２」であり、Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、Ｒ^３－３は、－ＯＨであり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、又は、Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１であり、Ｒ^６－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、
Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^８－、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）－であり、Ｒ^８は、水素であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してシアノ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ、－ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３～Ｃ_６のシクロアルキル、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルであり、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立してＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。

【0031】

いくつかの実施の態様において、
ｍは、１又は２であり、
Ａは、独立して－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、独立して水素又はＲ^１－１であり、Ｒ^１－１は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、独立して－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、独立して水素、Ｒ^３－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換される
Ｒ^３－２」であり、Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、Ｒ^３－３は、－ＯＨであり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１であり、Ｒ^６－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、
Ｙは、－ＮＲ^８－又は－ＣＨ_２－であり、Ｒ^８は、水素であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してハロゲン、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。

【0032】

いくつかの実施の態様において、
ｍは、１又は２であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１であり、Ｒ^６－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、
Ｙは、－ＮＲ^８－又は－ＣＨ_２－であり、Ｒ^８は、水素であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してハロゲン、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。

【0033】

いくつかの実施の態様において、
ｍは、１であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｙは、－ＣＨ_２－であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してハロゲン、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。

【0034】

いくつかの実施の態様において、：
ｍは、１又は２であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、独立して水素又はＲ^１－１であり、Ｒ^１－１は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、独立して水素、Ｒ^３－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２」であり、Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、Ｒ^３－３は、－ＯＨであり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１であり、Ｒ^６－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、
Ｙは、－ＮＲ^８－、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）－であり、Ｒ^８は、水素であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してシアノ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ、－ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３～Ｃ_６のシクロアルキル、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルであり、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立してＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。

【0035】

いくつかの実施の態様において、
ｍは、１又は２であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、独立して水素又はＲ^１－１であり、Ｒ^１－１は、独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、独立して水素、Ｒ^３－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２」であり、Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してメチル又はエチルであり、Ｒ^３－３は、－ＯＨであり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、又は、Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１であり、Ｒ^６－１は、メチル又はエチルであり、
Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^８－、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）－であり、Ｒ^８は、水素であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してシアノ、ハロゲン、－ＯＨ、メトキシ、エトキシ、－ＮＲ^９Ｒ^１０、シクロプロピル、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立してメチル又はエチルである。

【0036】

いくつかの実施の態様において、
ｍは、１又は２であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、独立して水素又はＲ^１－１であり、Ｒ^１－１は、独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、独立して水素、Ｒ^３－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２」であり、Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してメチル又はエチルであり、Ｒ^３－３は、－ＯＨであり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１であり、Ｒ^６－１は、メチル又はエチルであり、
Ｙは、－ＮＲ^８－、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）－であり、Ｒ^８は、水素であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してシアノ、ハロゲン、－ＯＨ、メトキシ、エトキシ、－ＮＲ^９Ｒ^１０、シクロプロピル、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるメチルであり、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立してメチル又はエチルである。

【0037】

いくつかの実施の態様において、
ｍは、１であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｙは、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）－であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してハロゲン、シアノ、－ＯＨ、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。

【0038】

いくつかの実施の態様において、
ｍは、１であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｙは、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）－であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してハロゲン、シアノ、－ＯＨ、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルであり、ｐが１である場合、Ｒ^５は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルであり、ｐが２である場合、前記１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルは、３つのハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。

【0039】

いくつかの実施の態様において、
ｍは、１であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｙは、－ＣＨ_２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してハロゲン、シアノ、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるメチルであり、
ｐが２である場合、前記Ｒ^５は、前記Ｙのオルト位及びパラ位に位置し、前記１つ又は複数のハロゲンにより置換されるメチルは、３つのハロゲンにより置換されるメチルであり、
Ｙが－ＣＨ_２－であり、ｐが１である場合、Ｒ^５は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるメチルである。

【0040】

いくつかの実施の態様において、ｍは、１である。
いくつかの実施の態様において、Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－である。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^１は、独立して水素又はＲ^１－１であり、Ｒ^１－１は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルである。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^１は、独立して水素又はＲ^１－１であり、Ｒ^１－１は、独立してメチル又はエチルである。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^１は、水素である。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^２は、水素である。
いくつかの実施の態様において、ｎは、２である。
いくつかの実施の態様において、Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－である。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^３は、独立して水素、Ｒ^３－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２」であり、Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、Ｒ^３－３は、－ＯＨである。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^３は、独立して水素、Ｒ^３－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２」であり、Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してメチル又はエチルであり、Ｒ^３－３は、－ＯＨである。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^３は、水素である。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^４は、水素である。

【0041】

いくつかの実施の態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、Ｒ^６は、水素、ハロゲン又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１であり、Ｒ^６－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルである。
いくつかの実施の態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、Ｒ^６は、水素である。
いくつかの実施の態様において、Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、Ｎである。
いくつかの実施の態様において、Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^８－、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）－であり、Ｒ^８は、水素である。
いくつかの実施の態様において、Ｙは、－ＮＲ^８－、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）－であり、Ｒ^８は、水素である。
いくつかの実施の態様において、Ｙは、－ＣＨ_２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－である。
いくつかの実施の態様において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。
いくつかの実施の態様において、ｐは、１又は２である。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^５は、独立してシアノ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ、－ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３～Ｃ_６のシクロアルキル、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルであり、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立してＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^５は、独立してシアノ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ、－ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３～Ｃ_６のシクロアルキル、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。

【0042】

いくつかの実施の態様において、Ｒ^５は、独立してシアノ、ハロゲン、－ＯＨ、メトキシ、エトキシ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^５は、独立してシアノ、ハロゲン、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。

【0043】

いくつかの実施の態様において、Ａが独立して－（ＣＲ^１Ｒ^２）－である場合、ここで、Ｒ^１及びＲ^２と連結した炭素原子は、Ｒ配置炭素原子及び／又はＳ配置炭素原子であってもよい。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^１－１が独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであってもよく、又はメチル又はエチルであってもよい。

【0044】

いくつかの実施の態様において、Ｇが独立して－（ＣＲ^３Ｒ^４）－である場合、ここで、Ｒ^３及びＲ^４と連結した炭素原子は、Ｒ配置炭素原子及び／又はＳ配置炭素原子であってもよい。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^３－１が独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであってもよく、又はメチル又はエチルであってもよい。

【0045】

いくつかの実施の態様において、Ｒ^３－２が独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであってもよく、又はメチル又はエチルであってもよい。

【0046】

いくつかの実施の態様において、Ｒ^３が独立して「１つのＲ^３－３により置換されるＲ^３－２」である場合、前記「１つのＲ^３－３により置換されるＲ^３－２」は、ヒドロキシメチルであってもよい。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^６がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であってもよく、又は臭素であってもよい。

【0047】

いくつかの実施の態様において、Ｒ^６－１がＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであってもよく、又はメチルであってもよい。

【0048】

いくつかの実施の態様において、前記Ｒ^５は、独立して前記Ｙのオルト位、メタ位又はパラ位に位置する。
いくつかの実施の態様において、ｐが１である場合、前記Ｒ^５は、前記Ｙのオルト位に位置してもよい。
いくつかの実施の態様において、ｐが２である場合、前記Ｒ^５は、前記Ｙのオルト位及びパラ位に位置してもよい。
いくつかの実施の態様において、ｐが２である場合、前記Ｒ^５は、前記Ｙのオルト位及びパラ位に位置してもよく、又は前記Ｙのオルト位及びメタ位に位置してもよい。

【0049】

いくつかの実施の態様において、Ｒ^５が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であってもよく、又はフッ素又は塩素であってもよい。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^５が独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記複数は、２つ又は３つであってもよい。
いくつかの実施の態様において、当Ｒ^５は、独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であってもよく、又はフッ素であってもよい。

【0050】

いくつかの実施の態様において、Ｒ^５が独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、又はメチルであってもよい。

【0051】

いくつかの実施の態様において、Ｒ^５が独立して複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルは、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであってもよい。

【0052】

いくつかの実施の態様において、Ｒ^５が独立してＣ_１～Ｃ_４のアルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシである。

【0053】

いくつかの実施の態様において、Ｒ^５が独立してＣ_３～Ｃ_６のシクロアルキルである場合、前記Ｃ_３～Ｃ_６のシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

【0054】

いくつかの実施の態様において、Ｒ^５が独立してＣ_３～Ｃ_６のシクロアルキルである場合、前記Ｃ_３～Ｃ_６のシクロアルキルは、シクロプロピルである。
いくつかの実施の態様において、前記

【化5】

【0055】

であってもよい。
いくつかの実施の態様において、前記

【化6】

【0056】

は、２－トリフルオロメチルフェニル、２－トリフルオロメチル－４－フルオロフェニル、２－ジフルオロメチル－４－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、

【化7】

【0057】

であってもよい。
いくつかの実施の態様において、前記

【化8】

【0058】

は、２－トリフルオロメチルフェニル、２－トリフルオロメチル－４－フルオロフェニル、２－ジフルオロメチル－４－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、

【化9】

【0059】

であってもよい。
いくつかの実施の態様において、前記

【化10】

【0060】

は、２－トリフルオロメチルフェニル、２－トリフルオロメチル－４－フルオロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、

【化11】

【0061】

であってもよい。
いくつかの実施の態様において、前記

【化12】

【0062】

であってもよい。
いくつかの実施の態様において、前記

【化13】

【0063】

は、

【化14】

【0064】

であってもよい。
いくつかの実施の態様において、前記

【化15】

【0065】

は、

【化16】

【0066】

であってもよい。
いくつかの実施の態様において、前記

【化17】

【0067】

は、

【化18】

【0068】

であってもよい。
いくつかの実施の態様において、前記

【化19】

【0069】

は、

【化20】

【0070】

であってもよい。
いくつかの実施の態様において、前記

【化21】

【0071】

は、

【化22】

【0072】

であってもよい。
いくつかの実施の態様において、前記式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物であって；

【化23】

【0073】

ただし、ｍは、１又は２であり、
Ａは、独立して－（ＣＲ^１Ｒ^２）－又は－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
Ｒ^１は、独立して水素、ハロゲン、Ｒ^１－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^１－３により置換されるＲ^１－２」、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１－４、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１－５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^１－６、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１－７、又は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１－８であり、
Ｒ^１－１及びＲ^１－２は、独立してアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０の
アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、
Ｒ^１－３、Ｒ^１－４、Ｒ^１－５、Ｒ^１－６、Ｒ^１－７及びＲ^１－８は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＮＯ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^{１－３－４}、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{１－３－５}、Ｒ^{１－３－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{１－３－３}により置換されるＲ^{１－３－２}」であり、
Ｒ^{１－３－１}及びＲ^{１－３－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{１－３－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{１－３－４}は、独立して水素、Ｒ^{１－３－４－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{１－３－４－３}により置換されるＲ^{１－３－４－２}」であり、
Ｒ^{１－３－４－１}及びＲ^{１－３－４－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{１－３－４－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{１－３－５}は、独立して水素、Ｒ^{１－３－５－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{１－３－５－３}により置換されるＲ^{１－３－５－２}」であり、
Ｒ^{１－３－５－１}及びＲ^{１－３－５－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{１－３－５－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、

【0074】

Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲン、Ｒ^２－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^２－３により置換されるＲ^２－２」、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^２－４、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^２－５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^２－６、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２－７、又は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２－８であり、
Ｒ^２－１及びＲ^２－２は、独立してアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、
Ｒ^２－３、Ｒ^２－４、Ｒ^２－５、Ｒ^２－６、Ｒ^２－７及びＲ^２－８は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＮＯ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^{２－３－４}、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{２－３－５}、Ｒ^{２－３－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{２－３－３}により置換されるＲ^{２－３－２}」であり、
Ｒ^{２－３－１}及びＲ^{２－３－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{２－３－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{２－３－４}は、独立して水素、Ｒ^{２－３－４－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{２－３－４－３}により置換されるＲ^{２－３－４－２}」であり、
Ｒ^{２－３－４－１}及びＲ^{２－３－４－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{２－３－４－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{２－３－５}は、独立して水素、Ｒ^{２－３－５－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{２－３－５－３}により置換されるＲ^{２－３－５－２}」であり、
Ｒ^{２－３－５－１}及びＲ^{２－３－５－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{２－３－５－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｇは、独立して－（ＣＲ^３Ｒ^４）－又は－（Ｃ＝Ｏ）－であり、

【0075】

Ｒ^３は、独立して水素、ハロゲン、Ｒ^３－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２」、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^３－４、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^３－５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３－６、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３－７、又は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^３－８であり、
Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、
Ｒ^３－３、Ｒ^３－４、Ｒ^３－５、Ｒ^３－６、Ｒ^３－７及びＲ^３－８は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＮＯ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^{３－３－４}、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{３－３－５}、Ｒ^{３－３－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{３－３－３}により置換されるＲ^{３－３－２}」であり、
Ｒ^{３－３－１}及びＲ^{３－３－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{３－３－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{３－３－４}は、独立して水素、Ｒ^{３－３－４－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{３－３－４－３}により置換されるＲ^{３－３－４－２}」であり、
Ｒ^{３－３－４－１}及びＲ^{３－３－４－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{３－３－４－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{３－３－５}は、独立して水素、Ｒ^{３－３－５－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{３－３－５－３}により置換されるＲ^{３－３－５－２}」であり、
Ｒ^{３－３－５－１}及びＲ^{３－３－５－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{３－３－５－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）
、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、

【0076】

Ｒ^４は、独立して水素、ハロゲン、Ｒ^４－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^４－３により置換されるＲ^４－２」、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^４－４、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^４－５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^４－６、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４－７、又は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４－８」であり、
Ｒ^４－１及びＲ^４－２は、独立してアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」－Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、
Ｒ^４－３、Ｒ^４－４、Ｒ^４－５、Ｒ^４－６、Ｒ^４－７及びＲ^４－８は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＮＯ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^{４－３－４}、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{４－３－５}、Ｒ^{４－３－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{４－３－３}により置換されるＲ^{４－３－２}」であり、
Ｒ^{４－３－１}及びＲ^{４－３－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{４－３－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{４－３－４}は、独立して水素、Ｒ^{４－３－４－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{４－３－４－３}により置換されるＲ^{４－３－４－２}」であり、
Ｒ^{４－３－４－１}及びＲ^{４－３－４－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{４－３－４－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^{４－３－５}は、独立して水素、Ｒ^{４－３－５－１}、又は、「１つ、２つ又は複数のＲ^{４－３－５－３}により置換されるＲ^{４－３－５－２}」であり、
Ｒ^{４－３－５－１}及びＲ^{４－３－５－２}は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４０のアルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０のシクロアルキル、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数である３～２０員ヘテロシクロアルキル」、Ｃ_６～Ｃ_２０のアリール、又は、「ヘテロ原子の数が１つ、２つ又は３つであり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択され
る１つ又は複数である５～２０員ヘテロアリール」であり、
Ｒ^{４－３－５－３}は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
ＸがＮである場合、Ｚは、ＣＲ^６であり、ＸがＣＨである場合、Ｚは、Ｎ又はＣＲ^７であり、

【0077】

Ｒ^６は、水素、ハロゲン、アミノ、１つ又は複数のＲ^６－２により置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１であり、Ｒ^６－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、Ｒ^６－２は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、アミノ、１つ又は複数のＲ^７－２により置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７－１であり、Ｒ^７－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、Ｒ^７－２は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^８－又は－ＣＨ_２－であり、

【0078】

Ｒ^８は、水素、１つ又は複数のＲ^８－２により置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４のアルコキシ又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^８－１であり、Ｒ^８－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、Ｒ^８－２は、独立して－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキル、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルキル」、Ｃ_１～Ｃ_４０のアルコキシ、又は、「１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４０のアルコキシ」であり、
ｐは、１、２又は３であり、

【0079】

Ｒ^５は、独立してシアノ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキル又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。

【0080】

いくつかの実施の態様において、前記式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物における特定の基の定義は、下記に記載されている通りであり、下記の内容に下述内容と関与しない基の定義は前記の任意のスキームに記載されている通りである（以下略して「いくつかの実施の態様において」と言う）：
ｍは、１又は２であり、
Ａは、独立して－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、独立して水素又はＲ^１－１であり、Ｒ^１－１は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、独立して－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、独立して水素、Ｒ^３－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２」であり、Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、
Ｒ^３－３は、－ＯＨであり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１であり、Ｒ^６－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、
Ｙは、－ＮＲ^８－又は－ＣＨ_２－であり、Ｒ^８は、水素であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してハロゲン、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。

【0081】

いくつかの実施の態様において、
ｍは、１又は２であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１であり、Ｒ^６－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであり、
Ｙは、－ＮＲ^８－又は－ＣＨ_２－であり、Ｒ^８は、水素であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してハロゲン、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。

【0082】

いくつかの実施の態様において、
ｍは、１であり、
Ａは、－（ＣＲ^１Ｒ^２）－であり、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素であり、
ｎは、２であり、
Ｇは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）－であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｙは、－ＣＨ_２－であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^５は、独立してハロゲン、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。

【0083】

いくつかの実施の態様において、ｍは、１である。
いくつかの実施の態様において、Ａは、独立して－（ＣＲ^１Ｒ^２）－である。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^１は、独立して水素又はＲ^１－１であり、Ｒ^１－１は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルである。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^１は、水素である。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^２は、水素である。
いくつかの実施の態様において、ｎは、２である。
いくつかの実施の態様において、Ｇは、独立して－（ＣＲ^３Ｒ^４）－である。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^３は、独立して水素、Ｒ^３－１、「１つ、２つ又は複数のＲ^３－３により置換されるＲ^３－２」であり、Ｒ^３－１及びＲ^３－２は、独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルであり、Ｒ^３－３は、－ＯＨである。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^３は、水素である。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^４は、水素である。
いくつかの実施の態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、Ｒ^６は、水素、ハロゲン又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^６－１であり、Ｒ^６－１は、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルである。
いくつかの実施の態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ^６であり、Ｒ^６は、水素である。
いくつかの実施の態様において、Ｙは、－ＮＲ^８－又は－ＣＨ_２－であり、Ｒ^８は、水素である。
いくつかの実施の態様において、Ｙは、－ＣＨ_２－である。
いくつかの実施の態様において、ｐは、１又は２である。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^５は、独立してハロゲン、又は、１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである。
いくつかの実施の態様において、Ａが独立して－（ＣＲ^１Ｒ^２）－である場合、ここで、Ｒ^１及びＲ^２と連結した炭素原子は、Ｒ配置炭素原子及び／又はＳ配置炭素原子であってもよい。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^１－１が独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであってもよく、又はメチル又はエチルであってもよい。
いくつかの実施の態様において、Ｇが独立して－（ＣＲ^３Ｒ^４）－である場合、ここで、Ｒ^３及びＲ^４と連結した炭素原子は、Ｒ配置炭素原子及び／又はＳ配置炭素原子であってもよい。

【0084】

いくつかの実施の態様において、Ｒ^３－１が独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであってもよく、又はメチル又はエチルであってもよい。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^３－２が独立してＣ_１～Ｃ_４０のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４０のアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルであってもよく、又はメチル若しくはエチルであってもよい。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^３が独立して「１つのＲ^３－３により置換されるＲ^３－２」である場合、前記「１つのＲ^３－３により置換されるＲ^３－２」は、ヒドロキシメチルであってもよい。

【0085】

いくつかの実施の態様において、Ｒ^６がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素又は臭素であってもよく、又は臭素であってもよい。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^６－１がＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであってもよく、又はメチルであってもよい。

【0086】

いくつかの実施の態様において、前記Ｒ^５は、独立して前記Ｙのオルト位、メタ位又はパラ位に位置する。
いくつかの実施の態様において、ｐが１である場合、前記Ｒ^５は、前記Ｙのオルト位に位置してもよい。
いくつかの実施の態様において、ｐが２である場合、前記Ｒ^５は、前記Ｙのオルト位及びパラ位に位置してもよい。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^５が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であってもよく、又はフッ素若しくは塩素であってもよい。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^５が独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記の複数は、２つ又は３つであってもよい。

【0087】

いくつかの実施の態様において、Ｒ^５が独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であってもよく、又はフッ素であってもよい。
いくつかの実施の態様において、Ｒ^５は、独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_４のアルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであってもよく、又はメチルであってもよい。

【0088】

いくつかの実施の態様において、Ｒ^５が独立して複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルである場合、前記複数のハロゲンにより置換されるＣ_１～Ｃ_４のアルキルは、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであってもよい。
いくつかの実施の態様において、前記

【化24】

【0089】

は、２－トリフルオロメチルフェニル、２－トリフルオロメチル－４－フルオロフェニル、２－ジフルオロメチル－４－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル又は２－クロロ－４－フルオロフェニルであってもよい。

【0090】

いくつかの実施の態様において、前記式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物において、前記式Ｉで表される複素環化合物は、下記式のいずれか一つの化合物である。

【化25】

【化26】

【化27】

【0091】

本発明は、更に物質Ｙ及び医薬補助剤を含み、前記物質Ｙは、前記式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である、医薬組成物を提供する。

【0092】

本発明は、更にＴＲＰＣ５阻害剤の製造における物質Ｙの使用を提供し、前記物質Ｙは、上記の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である。

【0093】

本発明は、更に医薬の製造における物質Ｙの使用を提供し、前記物質Ｙは、上記の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物であり、前記医薬はＴＲＰＣ５媒介性疾患を治療及び／又は予防するための医薬である。

【0094】

前記使用において、前記ＴＲＰＣ５媒介性疾患は、精神疾患、神経疾患、神経変性疾患又は腎臓病であってもよい。

【0095】

前記精神疾患、神経疾患又は神経変性疾患は、失調状態の情緒処理に関連する疾患（例えば、大うつ病性障害、精神病性うつ病、気分変調症と産後うつ病、及び双極性障害などの境界性パーソナリティ障害又はうつ病）、不安及び恐怖関連症群（例えば、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、全般性不安障害、社交不安障害、強迫性障害及び分離不安障害）、記憶障害（例えば、アルツハイマー病、健忘症、失語症、脳損傷、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘、徘徊健忘、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、外傷後ストレス障害、統合失調症、運動障害、脳卒中及びウェルニッケ・コルサコフ症候群）、衝動制御障害及び依存症に関する疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、及び外傷又は老化を含むその他の損傷に起因する他の脳障害から選択されてもよい。

【0096】

前記腎臓病は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、微小変化型ネフローゼ症候群又は糖尿病性腎症であってもよい。

【0097】

本発明は、更に医薬の製造における物質Ｙの使用を提供し、前記物質Ｙは、上記の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物であり、前記医薬は精神障害、神経障害、神経変性障害又は腎臓病を治療及び／又は予防するための医薬である。

【0098】

前記使用において、前記精神疾患、神経疾患又は神経変性疾患は、失調状態の情緒処理に関連する疾患（例えば、大うつ病性障害、精神病性うつ病、気分変調症と産後うつ病、及び双極性障害などの境界性パーソナリティ障害又はうつ病）、不安及び恐怖関連症群（例えば、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、全般性不安障害、社交不安障害、強迫性障害及び分離不安障害）、記憶障害（例えば、アルツハイマー病、健忘症、失語症、脳損傷、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘、徘徊健忘、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、外傷後ストレス障害、統合失調症、運動障害、脳卒中及びウェルニッケ・コルサコフ症候群）、衝動制御障害及び依存症に関連する疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、及び外傷又は老化を含むその他の損傷に起因する他の脳障害から選択されてもよい。

【0099】

前記使用において、前記腎臓病は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、微小変化型ネフローゼ症候群病又は糖尿病性腎症である。

【0100】

本発明は、更に治療有効量の物質Ｙを患者に投与することを含む、ＴＲＰＣ５媒介性疾患を治療及び／又は予防するための方法を提供し、前記物質Ｙは、上記の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である。

【0101】

前記方法において、前記ＴＲＰＣ５媒介性疾患は、精神疾患、神経疾患、神経変性疾患又は腎臓病であってもよい。

【0102】

前記精神疾患、神経疾患又は神経変性疾患は、失調状態の情緒処理に関連する疾患（例えば、大うつ病性障害、精神病性うつ病、気分変調症と産後うつ病、及び双極性障害などの境界性パーソナリティ障害又はうつ病）、不安及び恐怖関連症群（例えば、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、全般性不安障害、社交不安障害、強迫性障害及び分離不安障害）、記憶障害（例えば、アルツハイマー病、健忘症、失語症、脳損傷、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘、徘徊健忘、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、外傷後ストレス障害、統合失調症、運動障害、脳卒中及びウェルニッケ・コルサコフ症候群）、衝動制御障害及び依存症に関連する疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、及び外傷又は老化を含むその他の損傷に起因する他の脳障害から選択されてもよい。

【0103】

前記腎臓病は、腎臓病は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、微小変化型ネフローゼ症候群又は糖尿病性腎症であってもよい。

【0104】

本発明は、更に治療有効量の物質Ｙを患者に投与することを含む、精神疾患、神経疾患、神経変性疾患又は腎臓病を治療及び／又は予防するための方法を提供し、前記物質Ｙは、上記の式Ｉで表される複素環化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である。

【0105】

前記の方法において、前記精神疾患、神経疾患又は神経変性疾患は、失調状態の情緒処理に関連する疾患（例えば、大うつ病性障害、精神病性うつ病、気分変調症と産後うつ病、及び双極性障害などの境界性パーソナリティ障害又はうつ病）、不安及び恐怖関連症群（例えば、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、全般性不安障害、社交不安障害、強迫性障害及び分離不安障害）、記憶障害（例えば、アルツハイマー病、健忘症、失語症、脳損傷、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘、徘徊健忘、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、外傷後ストレス障害、統合失調症、運動障害、脳卒中及びウェルニッケ・コルサコフ症候群）、衝動制御障害及び依存症に関連する疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、及び外傷又は老化を含むその他の損傷に起因する他の脳障害から選択されてもよい。

【0106】

前記方法において、前記腎臓病は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、微小変化型ネフローゼ症候群又は糖尿病性腎症であってもよい。

【0107】

別途に説明しない限り、本発明の明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を有する。

【0108】

用語「薬学に許容される塩」とは、本発明の化合物と比較的に無毒で、薬学的に許容される酸又は塩基で製造された塩を指す。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される塩基でこれらの化合物の原型と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、亜鉛、ビスマス、アンモニウム、ジエタノールアミン塩などが含まれるが、これらに限定されない。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される酸をこれらの化合物の原型と接触することで酸付加塩を得ることができる。前記薬学的に許容される酸には、無機酸を含み、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、亜リン酸、硫酸などが含まれるが、これらに限定されない。前記薬学的に許容される酸は
、有機酸を含み、前記有機酸には、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、イソニコチン酸、酸性クエン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、ギ酸、エタンスルホン酸、パモ酸（即ち、４，４’－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸）、アミノ酸（グルタミン酸、アルギニンなど）などが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物に比較的酸性及び比較的塩基性の官能基を含む場合、塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。具体的には、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６： １－１９（１９７７）、又は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ （Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照することができる。

【0109】

用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物を化学量論的又は非化学量論的量の溶媒と組み合わせることによって形成される物質を指す。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的又は非規則的配置で存在することができる。前記溶媒には、水、メタノール、エタノールなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0110】

用語「薬学的に許容される塩の溶媒和物」における「薬学的に許容される塩」及び「溶媒和物」は前述の通りであり、本発明の化合物１、比較的非毒性で薬学的に許容される酸又は塩基から製造された物質、且つ２、化学量論的又は非化学量論的量の溶媒との結合によって形成される物質を指す。前記「薬学的に許容される塩の溶媒和物」には、本発明の化合物の塩酸一水和物が含まれるが、これらに限定されない。

【0111】

化合物の定義において、任意の変量（例えばＲ^１－３）が複数回出現する場合、各位置に現れるその変量の定義は、他の位置に出現する定義とは独立であり、それらの定義は互いに独立であり、お互いに影響しない。従って、ある基が１つ、２つ又は３つのＲ^１－３基により置換される場合、即ち、その基は最大３つのＲ^１－３により置換されてもよく、その位置Ｒ^１－３の定義は、他の位置Ｒ^１－３の定義とは互いに独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

【0112】

用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

【0113】

用語「アルキル」とは、１～４０個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分鎖の一価炭化水素基（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルなど）を指す。アルキルの実例には、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、１－ヘプチル及び１－オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0114】

用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素ｓｐ^２二重結合を含む２～４０個の炭素原子の直鎖又は分鎖の一価炭化水素（例えば、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、また例え
ばＣ_２～Ｃ_４アルケニル）を指し、更に「シス」及び「トランス」方向又は「Ｅ」及び「Ｚ」方向の基を含む。アルケニルの実例はビニル及びアリルなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0115】

用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素ｓｐ三重結合を含む２～４０個の炭素原子の直鎖又は分鎖の一価炭化水素（例えばＣ_２～Ｃ_６アルキニル、また例えばＣ_２～Ｃ_４アルキニル）を指す。アルキニルの実例はエチニル、プロピニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合したアルキルを指し、前記アルキルは上記で定義された通りである。アルコキシの実例には、メトキシ及びエトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0116】

用語「シクロアルキル」とは、３～２０個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素原子基を指し、好ましくは３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは３～６個の炭素原子を含む。シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0117】

用語「ヘテロシクロアルキル」とは、３～２０個の環原子を含む飽和環状基を指し、ここで、少なくとも１個の環原子は、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。当該基は、炭素基又はヘテロ原子基（即ち、可能な限り、Ｃ－結合又はＮ－結合の基であってもよく）であってもよい。ヘテロシクロアルキルの実例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、４－チオモルホリニル、チオキサニル及びピペラジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0118】

用語「アリール」とは、６～２０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は多環式炭素環を指し、ここで、少なくとも１つは芳香環である。ここで、１つの環が非芳香環である場合、当該基は芳香環又は非芳香環を介して他の基に結合してもよい。アリールの実例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２，３－ジヒドロインデニル、ビフェニル、フェナントリル、アントラセニル及びアセナフテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0119】

用語「ヘテロアリール」とは、３～２０個の環原子を有する単環式、二環式又は多環式環系を指し、ここで、少なくとも１つの環原子は独立して酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、またここで、少なくとも１つの環は芳香環である。当該基は、炭素基又はヘテロ原子基（即ち、可能な限り、Ｃ－結合又はＮ－結合した基であってもよく）であってもよい。ここで、１つの環が非芳香環である場合、当該基は芳香環又は非芳香環を介して他の基に結合することができる。ヘテロアリールの実例には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロール及びテトラヒドロキノリンなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0120】

用語「医薬品補助材」とは、医薬品の製造及び処方の調整に使用される賦形剤及び付加剤を指し、有効成分を除く、薬物製剤に含まれるすべての物質を指す。詳細については、中華人民共和国薬局方２０２０Ｉ－ＩＶ、又は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ、 ２００９
Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）を参照することができる。

【0121】

用語「治療」とは、治療性治療方法を指す。特定の疾患に関して、治療とは、（１）疾患又は症状の１つ又は複数の生物学的表現を緩和すること、（２）（ａ）疾患につながる又は疾患を引き起こす生物学的カスケードの１つ又は複数のポイント又は（ｂ）疾患の１つ又は複数の生物学的表現を干渉すること、（３）疾患に関連する１つ又は複数の症状、影響又は副作用、又は疾患又はその治療に関連する１つ又は複数の症状、影響又は副作用を改善すること、又は（４）疾患又は疾患の１つ又は複数の生物学的表現を減少することを指す。

【0122】

用語「予防」とは、疾患又は障害を獲得又は発症するリスクを減らすことを指す。

【0123】

用語「患者」といは、本発明の実施例により、当該化合物又は組成物を投与する予定であるか、既に投与された任意の動物であり、好ましくは、哺乳動物である。用語「哺乳動物」とは、任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の例には、牛、馬、羊、豚、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどが含まれますが、これらに限定されないく、好ましくは、ヒトである。

【0124】

「治療有効量」という用語は、患者に投与する場合に、本願に記載の疾患又は症状を効果的に治療するために十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療される患者の年齢に応じて変更され、当業者は必要に応じて調整することができる。

【0125】

前記好ましい条件は、当分野の通常の知識を違反しない限り、任意に組み合わせて、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。

【0126】

本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。

【0127】

本発明の正の進歩的な効果は：当該化合物は、ＴＲＰＣ５に対して優れた阻害活性を有し、肝ミクロソームにおいて優れた代謝安定性、より優れた臨床薬物動態学的特性を有する。

【図面の簡単な説明】

【0128】

【図1】単回胃内投与によるＣＤ－１マウスの組織内の血中薬物濃度分布図である。

【発明を実施するための形態】

【0129】

以下、実施例の形態によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明をこれらの実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。

【0130】

名詞及び代表的な試薬
以下の具体的な実験の説明で使用される名詞は、（別途に説明しない限り）それぞれ下記の試薬を表す。
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド、ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＥＡ：酢酸エチル、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ｉ．ｖ．：静脈内注射、ｐ．ｏ．：経口。
実施例１ 化合物 ４－クロロ－５－（３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）オン（Ｌ００１）の製造

【化28】

【化29】

【0131】

１．１ 化合物 ５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｌ００１－１）の製造
５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（７００ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．５７ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）を一口フラスコに加え、Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、溶解完了後（Ｂｏｃ）_２Ｏを滴下し、添加完了後室温で一晩反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により完全に反応したことが示された。反応溶液にＮａＣｌを加えて飽和させ、ＥＡで抽出し、有机相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して化合物Ｌ００１－１（１．２ｇ）を得、茶色固体であった。

【0132】

１．２ 化合物 ３－ブロモ－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｌ００１－２）の製造
５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を一口フラスコに加え、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、溶解完了後ＮＢＳ（１．１５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、添加完了後室温で一晩反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で完全に反応したことを示し、反応溶液（ＭｅＣＮ、Ｈ_２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）を製造・分離して
、化合物Ｌ００１－２（７００ｍｇ）を得、淡黄色固体を得た。

【0133】

１．３ 化合物３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｌ００１－３）の製造
２－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（７９１．１ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びＺｎ（８．２７ｍｍｏｌ）を一口フラスコに加え、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で、室温で一晩反応させ、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９１．６ｍｇ）、トリス（ｏ－メチルフェニル）ホスフィン（５０．３ｍｇ）及び３－ブロモ－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を一口フラスコに加え、窒素ガスの保護下で、７０℃で２時間反応させ、ＴＬＣ（純ＥＡ）により完全に反応したことが示され、ＥＡで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｌ００１－３（８０ｍｇ）を得、無色の液体であった。

【0134】

１．４ 化合物 ３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（Ｌ００１－４）の製造
３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（６０ｍｇ、１５７．３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、溶解完了後撹拌しながらＨＣｌ／１、４－ジオキサン（２ｍＬ、４Ｎ）を加え、添加完了後室温で３時間反応させた。ＴＬＣ（純ＥＡに１滴のアンモニアを加え）により完全に反応したことが示された。濃縮して化合物Ｌ００１－４（４５ｍｇ）を得、白色固体であった。

【0135】

１．５ 化合物 ４－クロロ－５－（３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）オン（Ｌ００１）の製造
３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（４３ｍｇ、１５２．９μｍｏｌ）を一口フラスコに加え、４，５－ジクロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２１１．１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５９．２ｍｇ、４５８．６μｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で、１００℃で一晩反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により完全に反応したことが示された。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ、ＭｅＣＮ、０．０５％のＴＦＡ）で分離し、凍結乾燥後化合物Ｌ００１を得、黄色固体（６．１ｍｇ、純度９７．７１％）であった。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０．０５。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ＝７．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２
（ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0136】

実施例２ 化合物 ４－クロロ－５－（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ００２）の製造工程

【化30】

【化31】

【0137】

２．１ 化合物 イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－カルバルデヒド（Ｌ００２－１）の製造
アミノピラジン（１０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、２－ブロモマロンアルデヒド（１５．８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、溶媒をスピン乾燥させて黒色粘稠物を得、３０ｍＬの塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌し、反応完了後、５０ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウム溶液でｐＨを約８に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をスピン乾燥させた後、酢酸エチルで３回再結晶して３．５ｇの黄色固体を得、収率は２２％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１４８．０。

【0138】

２．２ 化合物（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）メタノール（Ｌ００２－２）の製造
２－ブロモ－５－フルオロベンゾトリフルオライド（７．４７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、２ｍＬの溶液を取り、窒素ガスの保護下でマグネシウム粉末（１．４７ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含む、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴下し、送風機で溶液が澄清で透明になるまで加熱し、残りの２－ブロモ－５－フルオロベンゾトリフルオライドのテトラヒドロフラン溶液を反応系に一滴づつ加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却させ、－７０℃の窒素ガスの保護下で、得られた混合物を更にイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－カルバルデヒド（３．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に滴下した。混合系を－７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）で分離して、３．２０ｇの黄色固体を得、収率は４１％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］^＋＝３１２．０７。

【0139】

２．３ 化合物 （４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）メタノール（Ｌ００２－３）の製造
（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）メタノール（１．１０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させた。湿式Ｐｄ／Ｃ（１０％，４００ｍｇ）を加え、水素ガスの雰囲気で、室温で１２時間撹拌した。反応完了後、濾過し、濾液をスピン乾燥させて１．００ｇの白色固体を得、収率は９０％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝３１６．２。

【0140】

２．４ 化合物 ３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｌ００２－４）の製造
（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）メタノール（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（１．００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（０．８３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をスピン乾燥させて１．００ｇの黄色固体を得、収率は７１％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝４１６．４。

【0141】

２．５ 化合物 ３－（アセトキシ（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｌ００２－５）の製造
３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（３００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、溶媒をスピン乾燥させて１．１０ｇの淡黄色油状物（９０％の粗生成物）を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝４５７．９。

【0142】

２．６ 化合物 ３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，
６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｌ００２－６）の製造
３－（アセトキシ（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．１０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、湿式パラジウム／炭素（１０％、１００ｍｇ）加えた。水素ガスを通し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、パラジウム／炭素を濾過し、溶媒をスピン乾燥させて８００ｍｇの白色固体を得、収率は８５％であった。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］^＋＝４００．１。
２．７ 化合物３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン塩酸塩（Ｌ００２－７）の製造
３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を塩化水素の１，４－ジオキサン（４ｍｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）溶液に溶解させ、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、溶媒をスピン乾燥させて淡黄色物体４５０ｍｇを得、粗生成物であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝３００．１。

【0143】

２．８ 化合物 ４－クロロ－５－（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ００２－８）の製造
３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン塩酸塩（３３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をｎ―ブタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、４，５－ジクロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３７４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応完了後、ｎ－ブタノール溶媒をスピン乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）で分離して２００ｍｇの黄色固体を得た。収率は７１％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝５１２．１。

【0144】

２．９ 化合物 ４－クロロ－５－（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ００２）の製造
４－クロロ－５－（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を塩化水素の１，４－ジオキサン（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ／Ｌ）溶液に溶解させ、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、溶媒をスピン乾燥させ、残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して９４．０ｍｇの白色固体を得、収率は５７％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝４２７．９。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ＝９．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔｄ， Ｊ＝８．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0145】

実施例３ 化合物 ７－（５－クロロ－６－カルボニル－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド（Ｌ００３）の製造

【化32】

【化33】

【0146】

３．１ 化合物 ３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－ヨード－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｌ００３－１）の製造
３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｌ００２－６、０．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロパタン（６ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ヨードスクシンイミド（０．４２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて５分間撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した後の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）で分離して２００ｍｇの黄色油状物を得、収率は２７％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝５２５．８。

【0147】

３．２ 化合物 ７－（ブトキシカルボニル）－３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２，７（
８Ｈ）－２－カルボン酸メチルエステル（Ｌ００３－２）の製造
３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－ヨード－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をメタノール／Ｎ，Ｎ－二メチルカルボキサミド（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで置換した後、一酸化炭素ガスを通し、７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液をスピン乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）で精製して１２６ｍｇの黄色固体生成物を得、収率は８５％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ４５８。

【0148】

３．３ 化合物 ３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（メチルカルバモイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｌ００３－３）の製造
０℃でメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をトリメチルアルミニウム（２Ｍのヘキサン溶液、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）に加え、０．２５時間反応させた後、７－（ブトキシカルボニル）－３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２，７（８Ｈ）－２－カルボン酸メチルエステル（１２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を上記反応溶液に加え、添加完了後、２５℃に昇温させ、１０時間撹拌した。塩酸（１Ｎ）を加えてｐＨを中性に調節し、スピン乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製して８０ｍｇの黄色固体生成物を得、収率は６３％であった。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５７。

【0149】

３．４ 化合物 ３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩（Ｌ００３－４）の製造
３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（メチルカルバモイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ、４Ｎ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥させ、７０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５７。

【0150】

３．５ 化合物 ７－（５－クロロ－６－カルボニル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド（Ｌ００３－５）の製造
３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩（７０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、４，５－ジクロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１２０℃で４時間撹拌し、反応完了後、スピン乾燥させ、粗生成物をシリカゲルプレートの薄層クロマトグラフィー（移動相は酢酸エチル）で精製して６０ｍｇの白色固体を得、収率は５９％であった。 ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６９。

【0151】

３．６ 化合物 ７－（５－クロロ－６－カルボニル－１，６－ジヒドロピリダジン－
４－イル）－３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド（Ｌ００３）の製造
７－（５－クロロ－６－カルボニル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ、４Ｎ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥させ、粗生成物をメタノール／ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ、１／１５）に溶解させ、固体炭酸水素ナトリウムを加え、５分間撹拌し、濾過し、濾液をスピン乾燥させ、粗生成物をシリカゲルプレートの薄層クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／２０）で精製して３０ｍｇの白色固体を得、収率は５９％であった。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８５。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ＝９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）。

【0152】

実施例４ 化合物 ４－クロロ－５－（３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ００４）の製造

【化34】

【化35】

【0153】

４．１ ４－メチル－Ｎ－（ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｌ００４－１）の製造
室温で、ピラジン－２－アミン（６．４ｇ、６７．３０ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍＬ）に加え、塩化ｐ－トルエンスルホニル（１５．４ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。減圧濃縮し、粗生成物をメタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、６．８０ｇの灰色固体としての４－メチル－Ｎ－（ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｌ００４－１）を得、収率は３６％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ２４９．９。

【0154】

４．２ 化合物 Ｎ－（シアノメチル）－４－メチル－Ｎ－（ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｌ００４－２）の製造
４－メチル－Ｎ－（ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（６．８ｇ、２７．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加え、水素化ナトリウム（１．６ｇ、４０．８０ｍｍｏｌ、６０％）を加え、反応溶液を室温で３０分間撹拌し、次に、ブロモアセトニトリル（４．９ｇ、４０．８０ｍｍｏｌ）を添加して３０分間撹拌を続けた後、６０℃に加熱し、３時間反応させた。室温に戻した後、１４時間撹拌を続けた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して茶色固体Ｎ－（シアノメチル）－４－メチル－Ｎ－（ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｌ００４－２、３．５ｇ、収率は４５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ２８８．９。

【0155】

４．３ 化合物 イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－アミン（Ｌ００４－３）の製造
Ｎ－（シアノメチル）－４－メチル－Ｎ－（ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（９．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合溶媒に加え、４０℃に加熱し、２．５時間反応させた。減圧濃縮し、濃縮した後の固体を飽和酢酸ナトリウム（４０ｍＬ）に加え、１時間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ×６）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して０．５ｇの黄色固体イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－アミン（Ｌ００４－３）を得、収率は６０％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ３１５．１。

【0156】

４．４ 化合物 Ｎ－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－アミン（Ｌ００４－４）の製造
イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－アミン（４００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．４５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．９４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に加え、窒素ガスの保護下で、更にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応溶液を１２０℃に加熱し、１５時間撹拌した。室温に冷却させ、３０ｍＬの水を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して２５０ｍｇの茶色固体Ｎ－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－アミン（Ｌ００４－４）を得、収率は２３％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ２９６．９。

【0157】

４．５ 化合物 Ｎ－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－アミン（Ｌ００４－５）の製造
Ｎ－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－アミン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、水素ガスの雰囲気で７２時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して１５０ｍｇの茶色固体としてのＮ－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－アミン（Ｌ００４－５）の粗生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ３００．９

【0158】

４．６ 化合物 ４－クロロ－５－（３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ００４－６）の製造
Ｎ－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－アミン（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び４，５－ジクロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１７２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をｎ－ＢｕＯＨ（０．７ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（１７８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して５０ｍｇの茶色固体としての４－クロロ－５－（３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ００４－６）を得、収率は２１％であった。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１２．８。

【0159】

４．７ 化合物 ４－クロロ－５－（３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ００４）の製造
室温で、４－クロロ－５－（３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）オン（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に加え、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（４Ｎ、１Ｎ）を加え、３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、次に、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して１２．５ｍｇの白色固体４－クロロ－５－（３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ００４）を得、収率は４７％であった。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２８．８。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝８．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ＝９．１， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。

【0160】

実施例５ 化合物 ５－（２－ブロモ－３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ００５）の製造

【化36】

【化37】

【0161】

５．１ 化合物 ２－ブロモ－３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｌ００５－１）の製造
３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｌ００２－６）（８００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、－７０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（５１３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をバッチで加え、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応完了後、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ＝８：１）で分離して、３００ｍｇの黄色固体を得た。収率は３２％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝４７８．５。

【0162】

５．２ 化合物 ２－ブロモ－３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（Ｌ００５－２）塩酸塩の製造
２－ブロモ－３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／１，４－ジオキサン（３ｍＬ、４ｍｍｏｌ／Ｌ）に溶解させ、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮し、２６０ｍｇの淡黄色固体粗生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝３７７．８。

【0163】

５．３化合物 ５－（２－ブロモ－３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ００５－３）の製造
２－ブロモ－３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン塩酸塩（２０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（１ｍＬ）に溶解させ、４，５－ジクロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１８７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を１２０℃で、３時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）で分離して２００ｍｇの黄色固体を得、収率は６７％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝５９０．４。

【0164】

５．４ 化合物 ５－（２－ブロモ－３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ００５）の製造
５－（２－ブロモ－３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ／Ｌ）に溶解させ、２５℃で１時間撹拌した。減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで２回再結晶して３３．８ｍｇの白色固体を得、収率は２５％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝５０５．７。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔｄ， Ｊ＝８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ），７．０１ （ｄｄ， Ｊ＝８．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）。

【0165】

実施例６ 化合物 ４－クロロ－５－（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，８，９－テトラヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－７－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ００６）の製造

【化38】

【化39】

【0166】

６．１ 化合物 ５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，４－ジアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｌ００６－１）の製造
１－Ｂｏｃ－１，４－ジアザ－５－シクロヘプタノン（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸（３７７ｍｇ、２．５５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、反応溶液を２５℃で１４時間撹拌した。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濾過し、濾液を濃縮した後、４００ｍｇの化合物Ｌ００６－１の粗生成物を得、収率は６７．６％であり、精製せず、次のステップに直接に使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．６０ （ｓ， ３Ｈ），
３．５３－３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５７ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ），
１．４６ （ｓ， ９Ｈ）。

【0167】

６．２ 化合物 （３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｌ００６－２）の製造
２－ブロモ－５－フルオロトリフルオロメチルベンゼン（２．００ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にＮ－Ｂｏｃ－アミノプロピン（４．６６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（９６０ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム（２３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１０％のトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンのｎ－ヘキサン溶液（９６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの雰囲気で、反応溶液を４５℃で１５時間撹拌した。反応完了後、溶媒をスピン乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で分離して１．２ｇの淡黄色固体、不純物を含むＮ－Ｂｏｃ－アミノプロピン（次のステップで除去することができる）を得、純度は約３０％であり、収率は１４．６％であった。 ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝２６１．９。

【0168】

６．３ 化合物 ３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ－２－イン－１－アミン（Ｌ００６－３）の製造
（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、０℃でＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｎ、４．５ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で、２５℃で１５時間撹拌した。反応完了後、溶媒をスピン乾燥させ、粗生成物を得、粗生成物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濾過し、濾液を濃縮した後０．２ｇの淡黄色液体を得、収率は７２．７％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝２１８．０。

【0169】

６．４ 化合物 ３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，８，９－テトラヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｌ００６－４）の製造
３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ－２－イン－１－アミン（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，４－ジアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３１６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を６６℃で５時間撹拌した。反応完了後、溶媒をスピン乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）で分離して２００ｍｇの淡黄色油状物を得、収率は４４．５％であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝４１４．０。

【0170】

６．５ 化合物 ３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン（Ｌ００６－５）の製造
３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，８，９－テトラヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、０℃でＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｎ、２ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で、混合物を２５℃で１５時間撹拌した。減圧濃縮し、２００ｍｇの粗生成物を得、精製せず、次のステップに直接に使用した。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝３１４．０。

【0171】

６．６ 化合物 ４－クロロ－５－（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，８，９－テトラヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－７－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ００６－６）の製造
粗生成物３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（０．８ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に４，５－ジクロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で、反応溶液を１２０℃で６時間撹拌した。反応完了後、溶媒をスピン乾燥させ、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離して７５ｍｇの黄色油状物を得、収率は３１．８％であった。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝５２５．８。

【0172】

６．７ 化合物 ４－クロロ－５－（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，８，９－テトラヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－７－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ００６）の製造
４－クロロ－５－（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，８，９－テトラヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－７－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃でＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で、混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をスピン乾燥させ、少量のジクロロメタン及びメタノールで粗生成物を溶解し、炭酸水素ナトリウムを加えて固体を中和し、濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）で分離して２５．５ｍｇの淡黄色固体を得、収率は３７．９％であった。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝４４１．９。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ），
７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ５．２Ｈｚ， １Ｈ），
６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０
－ ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0173】

実施例７－１２
実施例６の製造方法を参照し、下記の化合物を製造した：

【化40】

【化41】

【0174】

実施例１３ 化合物４－クロロ－５－（３－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０１３）の製造

【化42】

【化43】

【0175】

１３．１化合物Ｌ０１３－０１の製造
化合物Ｌ０１３－ａ（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｌ０１３－ｂ（４．６６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（２３０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１５．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９６２ｍｇ、９．５１２ｍｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％）（１．２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスの保護下で、４５℃で１２時間撹拌し、反応完了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で分離して１．９０ｇの化合物Ｌ０１３－０１を得た。 ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ －５５］^＋＝２６２．１。

【0176】

１３．２化合物Ｌ０１３－０２の製造
化合物Ｌ０１３－０１（１．９０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）に溶解させた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でｐＨを約８に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、４５０ｍｇの化合物Ｌ０１３－０２を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１８．０。

【0177】

１３．３化合物Ｌ０１３－０３の製造
化合物Ｌ０１３－０２（４５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４．５ｍＬ）に溶解させ、Ｌ０１３－ｃ（５６７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素ガスの保護下で、７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で分離して１６０ｍｇの化合物Ｌ０１３－０３を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９９．８。

【0178】

１３．４化合物Ｌ０１３－０４の製造
化合物Ｌ０１３－０３（１６０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を塩化水素的１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）に溶解させた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、反応完了後、炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でｐＨを約８に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物Ｌ０１３－０４（１００ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９９．７。

【0179】

１３．５化合物Ｌ０１３－０５の製造
化合物Ｌ０１３－０４（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び化合物Ｌ０１３－ｄ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスの保護下で、１２０℃で３時間撹拌した。反応完了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で分離して６０ｍｇの化合物Ｌ０１３－０５を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１２．１。

【0180】

１３．６化合物４－クロロ－５－（３－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０１３）の製造
化合物Ｌ０１３－０５（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４ｍｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）に溶解させた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、溶媒をスピン乾燥させ、粗生成物を高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル～水（０．１％のギ酸））で精製して１５．８ｍｇの化合物Ｌ０１３を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２７．７。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ），
６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0181】

実施例１４ 化合物４－（（７－（５－クロロ－６－カルボニル－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（Ｌ０１４）の製造

【化44】

【化45】

【0182】

１４．１化合物Ｌ０１４－０１の製造
化合物Ｌ０１４－ａ（３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｌ０１３－ｂ（６．８２ｇ、４８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリドパラジウム（３４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％）（１．４０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスの保護下で、４５℃で１２時間撹拌し、反応完了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で分離して４．０ｇの化合物Ｌ０１４－０１を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ －５５］ ^＋＝２６９。

【0183】

１４．２化合物Ｌ０１４－０２の製造
化合物Ｌ０１４－０１（１．９０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）に溶解させた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でｐＨを約８に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して１．０ｇの化合物Ｌ０１４－０２を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２５．０。

【0184】

１４．３化合物Ｌ０１４－０３の製造
化合物Ｌ０１４－０２（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｌ０１３－ｃ（１．２１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素ガスの保護下で、７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で分離して５００ｍｇの化合物Ｌ０１４－０３を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ４０７．２。

【0185】

１４．４化合物Ｌ０１４－０４の製造
化合物Ｌ０１４－０３（３００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を塩化水素の１，４ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）に溶解させた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でｐＨを約８に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して２００ｍｇの化合物Ｌ０１４－０４を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝３０６．８。

【0186】

１４．５化合物Ｌ０１４－０５の製造
化合物Ｌ０１４－０４（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２６ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）及び化合物Ｌ０１３－ｄ（９７ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスの保護下で、１２０℃で３時間撹拌した。反応完了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で分離して５０ｍｇの化合物Ｌ０１４－０５を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝５１９．２。

【0187】

１４．６化合物４－（（７－（５－クロロ－６－カルボニル－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（Ｌ０１４）の製造
化合物Ｌ０１４－０５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４ｍｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）に溶解させた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でｐＨを約８に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、酢酸エチルで粗生成物を洗浄し、濾過し、ケーキを乾燥させた後２２ｍｇの化合物Ｌ０１４を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝４３５．１。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔｄ， Ｊ＝８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ），
４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0188】

実施例１５ 化合物４－クロロ－５－（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０１５）の製造

【化46】

【化47】

【0189】

１５．１化合物Ｌ０１５－０１の製造
化合物Ｌ０１５－ａ（１０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｌ０１５－ｂ（１５．８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、溶媒をスピン乾燥させて黒色粘稠物を得、３０ｍＬの塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌し、反応完了後、５０ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウム溶液でｐＨを約８に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、有機相を更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液溶媒をスピン乾燥させた後、酢酸エチルで３回再結晶した後、３．５ｇの化合物Ｌ０１５－０１を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１４８．０。

【0190】

１５．２化合物Ｌ０１５－０２の製造
化合物Ｌ０１５－ｃ（７．４７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、２ｍＬの溶液を取り、窒素ガスの保護下で、マグネシウム粉末（１．４７ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴下し、送風機で溶液が澄清で透明になるまで加熱し、残りの化合物Ｌ０１５－ｃのテトラヒドロフラン溶液を反応系に一滴づつ加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却させた。－７０℃及び窒素ガスの保護下で、混合物を更に化合物Ｌ０１５－０１（３．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に滴下した。混合系を－７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、有機相を更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した後の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で分離して３．２０ｇの化合物Ｌ０１５－０２を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝３１２．０７。

【0191】

１５．３化合物Ｌ０１５－０３の製造
化合物Ｌ０１５－０２（１．１０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させた。湿式Ｐｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ）を加え、水素ガスの雰囲気で、室温で１２時間撹拌した。反応完了後、濾過し、濾液をスピン乾燥させて１．００ｇの化合物Ｌ０１５－０３を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１６．２。

【0192】

１５．４化合物Ｌ０１５－０４の製造
化合物Ｌ０１５－０３（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を無水ブタノール（１ｍＬ）に溶解させ、Ｌ０１３－ｄ（１８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で分離して１６０ｍｇの化合物Ｌ０１５－０４を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ５２８．２。

【0193】

１５．５化合物Ｌ０１５－０５の製造
Ｌ０１５－０４（２００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、デス・マーチン酸化剤（６３０ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で、混合物を４０℃で８時間撹拌した。反応完了後、水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを約９に調節し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で分離して１５０ｍｇの化合物Ｌ０１５－０５を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝５２６．２。

【0194】

１５．６化合物４－クロロ－５－（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０１５）の製造
Ｌ０１５－０５（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）に溶解させ、混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒をスピン乾燥させた後粗生成物を得、粗生成物を高圧液体クロマトグラフィーで精製して２１．６ｍｇの化合物Ｌ０１５を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４１．８。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝９．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔｄ， Ｊ＝８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0195】

実施例１６ 化合物４－クロロ－５－（３－（２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０１６）の製造

【化48】

【化49】

【0196】

１６．１ 化合物Ｌ０１６－０１の製造
Ｌ０１６－ａ（２．５５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、室温で反応溶液にイソプロピルマグネシウムブロマイド（２．８Ｍ、８．０９ｍＬ、２２．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応溶液を撹拌し、２時間反応させた。更に反応溶液にＬ０１５－０１（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え６０℃に昇温させ、撹拌して２時間反応させ、反応完了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、更に酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で分離・精製して６５０ｍｇの化合物Ｌ０１６－０１を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ２９４．０。

【0197】

１６．２ 化合物Ｌ０１６－０２の製造
化合物Ｌ０１６－０１（６００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた。更にパラジウム炭素（１０％、６０ｍｇ）を加え、水素ガスの雰囲気で、４０℃で１２時間反応させ、反応を完了させた。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、５４０ｍｇの化合物Ｌ０１６－０２を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ２９８．０。

【0198】

１６．３ 化合物Ｌ０１６－０３の製造
Ｌ０１６－０２（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｌ０１６－ｂ（９１５．０５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５２ｍｇ、５．０５ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解させ、６０℃に昇温させ２時間反応させ、反応を完了させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して５１０ｍｇの化合物Ｌ０１６－０３を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝５１０．１。

【0199】

１６．４ 化合物Ｌ０１６－０４の製造
Ｌ０１６－０３（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。更にデス・マーチン試薬（８３１．８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して２１０ｍｇの化合物Ｌ０１６－０４を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝ ５０８．０。

【0200】

１６．５化合物４－クロロ－５－（３－（２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０１６）の製造
Ｌ０１６－０４（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）に溶解させ、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、溶媒をスピン乾燥させた後粗生成物を得、粗生成物を高圧液体クロマトグラフィーで精製して１６．１ｍｇの化合物Ｌ０１６を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．０；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0201】

実施例１７ 化合物４－クロロ－５－（３－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０１７）の製造

【化50】

【化51】

【0202】

１７．１ 化合物Ｌ０１７－０１の製造
化合物Ｌ０１７－ａ（４．３６ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）を秤量して無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に加え、窒素ガスで３回置換し、室温の条件でイソプロピルマグネシウムブロマイド（２．８Ｍ、５ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、滴下完了後、室温の条件で２時間反応させた。更にＬ０１５－０１（１．８５ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）固体を反応体系に加え、４０℃に昇温させ、当該温度で４時間反応させ、反応を完了させた。反応に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加えて反応をクエンチングさせ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離・精製して２．５ｇの化合物Ｌ０１７－０１を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ３２８．０。

【0203】

１７．２ 化合物Ｌ０１７－０２の製造
化合物Ｌ０１７－０１（２．４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を秤量してテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、更にパラジウム／炭素（１０％、１．０ｇ）を加え水素ガスで３回置換し、水素ガスの雰囲気で４０℃で１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離・精製して１．０ｇの化合物Ｌ０１７－０２を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３２．０。

【0204】

１７．３ 化合物Ｌ０１７－０３の製造
化合物Ｌ０１７－０２（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び化合物Ｌ０１６－ｂ（０．５４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を秤量してジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）に溶解させ、更にジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１６時間撹拌して反応させ、反応を完了させた。反応溶液を３０℃に冷却させた後酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、撹拌して分液し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離・精製して０．４ｇの化合物Ｆ０１７－０３を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝ ５４４．０。

【0205】

１７．４ 化合物Ｌ０１７－０４の製造
化合物Ｌ０１７－０３（０．４ｇ、７３４．８１ｍｍｏｌ）を秤量してジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解させ、更にデス・マーチン試薬（０．９４ｇ、２．２ｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応を完了させた。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離・精製して０．３５ｇの化合物Ｌ０１７－０４を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝ ５４２．０。

【0206】

１７．５化合物４－クロロ－５－（３－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０１７）の製造
Ｌ０１７－０４（０．３５ｇ、６４５．３５μｍｏｌ）を反応フラスコに秤量し、塩化水素の１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を加え、室温の条件で３時間反応させた。反応を完了させた。反応溶液を濃縮し、粗生成物を高圧液体クロマトグラフィーで精製して４２．８ｍｇの化合物Ｌ０１７を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝ ４５８．０；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）。

【0207】

実施例１８ 化合物 ４－クロロ－５－（３－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０１８Ａ）及び化合物４－クロロ－５－（３－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０１８Ｂ）の製造

【化52】

【化53】

【0208】

１８．１化合物Ｌ０１８－０１Ａ＆Ｌ０１８－０１Ｂの製造
化合物Ｌ０１３－ａ（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで置換した後、－７８℃に冷却させ、２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．８ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１時間反応させた。反応系に化合物Ｌ０１５－０１（６０５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後室温に自然に昇温させ、一晩反応させ、反応を完了させた。反応溶液を水（８０ｍＬ）にゆっくりと加えて希釈した後、更に酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～１５／１）で分離・精製して化合物Ｌ０１８－０１Ａ＆Ｌ０１８－０１Ｂ（６００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝ ３１２．０。

【0209】

１８．２化合物Ｌ０１８－０２Ａ＆Ｌ０１８－０２Ｂの製造
化合物Ｌ０１８－０１Ａ＆Ｌ０１８－０１Ｂ（２７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、無水パラジウム／炭素（１０％）を加え、水素ガスで置換した後、反応を室温の条件で３時間撹拌し、反応を完了させた。反応溶液を濾過し、更にメタノール（３ｍＬ）を加えて３回すすぎ、濾液を減圧濃縮して製品を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。化合物Ｌ０１８－０２Ａ＆Ｌ０１８－０２Ｂ（２３０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝３１６．０。

【0210】

１８．３ Ｌ０１８－０３Ａ＆Ｌ０１８－０３Ｂの製造
Ｌ０１８－０２Ａ＆Ｌ０１８－０２Ｂ（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＬ０１６－ｂ（２９１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解させ、更にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩反応させ、反応を完了させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、更に酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～２０／１）で分離・精製してＬ０１８－０３Ａ＆Ｌ０１８－０３Ｂ（２７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝５２８．０。

【0211】

１８．４ 化合物Ｌ０１８－０４Ａ＆Ｌ０１８－０４Ｂの製造
Ｌ０１８－０３Ａ＆Ｌ０１８－０３Ｂ（２７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃でデス・マーチン酸化剤（４３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温に昇温させて３０分間反応させた。反応溶液に飽和チオ硫酸
ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、更にジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～２０／１）で精製してＬ０１８－０４Ａ＆Ｌ０１８－０４Ｂ（２３０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ^＋＝ ５２６．０。

【0212】

１８．５ 化合物４－クロロ－５－（３－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０１８Ａ）及び化合物４－クロロ－５－（３－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０１８Ｂ）の製造
化合物Ｌ０１８－０４Ａ＆Ｌ０１８－０４Ｂ（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの一口フラスコに置き、４Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温の条件で３０分間撹拌し、反応を完了させた。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を水／アセトニトリル系の分取高圧液体クロマトグラフィーで分離・精製し、凍結乾燥させた後化合物Ｌ０１８Ａ（２６．８ｍｇ）及び化合物Ｌ０１８Ｂ（３７．０ｍｇ）を得た。
Ｌ０１８Ａ： ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝４４２．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）。
Ｌ０１８Ｂ：ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝ ４４２．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－７．９０
（ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0213】

実施例１９ 化合物４－（７－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（Ｌ０１９）の製造

【化54】

【化55】

【0214】

１９．１ 化合物Ｌ０１９－０１の製造
化合物Ｌ０１４－０３（２ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、醋酸（２９５．５２ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及び塩化鉄（ＩＩ）四水和物（９７．８３ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、反応を１００℃で２４時間反応させ、反応完了後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／５）で精製して化合物Ｌ０１９－０１（６００ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１．１０。

【0215】

１９．２ 化合物Ｌ０１９－０２の製造
Ｌ０１９－０１（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を塩酸ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解させ、室温の条件で２時間反応させた。反応完了後、濾過して得られたケーキは化合物Ｌ０１９－０２（５００ｍｇ）であった。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１．０５。

【0216】

１９．３ 化合物Ｌ０１９－０３の製造
化合物Ｌ０１９－０２（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｌ０１３－ｄ（２３３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解させた。反応を８０℃で４時間反応させ、反応を完了させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して化合物Ｌ０１９－０３（２００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３３．１０ 。

【0217】

１９．４ 化合物４－（７－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（Ｌ０１９）の製造
Ｌ０１９－０３（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を塩酸のジオキサン（４Ｍ、１０ｍ
Ｌ）に溶解させ、室温の条件で２時間反応させ、反応を完了させた。溶媒をスピン乾燥させた後粗生成物を得、高圧液体クロマトグラフィーで精製して３１ｍｇの化合物Ｌ０１９を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４９．００；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ），
８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0218】

実施例２０ 化合物４－クロロ－５－（３－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２０）の製造

【化56】

【化57】

【0219】

２０．１ 化合物Ｌ０２０－０１の製造
化合物Ｌ０２０－ａ（１．５ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－二メチルカルボキサミド（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、０℃で水素化ナトリウム（２９８ｍｇ、６０％、７．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０．５時間撹拌し、更にヨウ化メチル（２．６５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、室温にゆっくりと昇温させ、２時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１～２：１）で分離・精製して１．２ｇの化合物Ｌ０２０－０１を得た。

【0220】

２０．２ 化合物Ｌ０２０－０２の製造
化合物Ｌ０２０－０１（１．２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．８ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、当該温度で１時間撹拌し、更に化合物Ｌ０１５－０１（６９２ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、室温にゆっくりと昇温させ、１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離・精製して４００ｍｇの化合物Ｌ０２０－０２を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝３２４．０５。

【0221】

２０．３ 化合物Ｌ０２０－０３の製造
化合物Ｌ０２０－０２（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、乾燥パラジウム炭素（１０％、５０ｍｇ）を加え、反応溶液を水素ガス（１５Ｐｓｉ）で、４０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して１００ｍｇの化合物Ｌ０２０－０３粗生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝３２８．１０。

【0222】

２０．４ 化合物Ｌ０２０－０４の製造
化合物Ｌ０２０－０３（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）及び化合物Ｌ０１６－ｂ（９１．４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、更にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７８．９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルプレートの薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離・精製して６０ｍｇの化合物Ｌ０２０－０４を得た。

【0223】

２０．５ 化合物Ｌ０２０－０５の製造
化合物Ｌ０２０－０４（６０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に分散させ、２５℃で、得られた懸濁液にデス・マーチン試薬（７１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をバッチで加え、１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルプレートの薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離・精製して３０ｍｇの化合物Ｌ０２０－０５を得た。

【0224】

２０．６ 化合物４－クロロ－５－（３－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２０）の製造
化合物Ｌ０２０－０５（３０ｍｇ、５５．８μｍｏｌ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温で減圧濃縮し、ＮａＨＣＯ_３水溶液でそのｐＨ＝９に調節し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、粗生成物を高圧液体クロマトグラフィーで精製して３．３ｍｇの化合物Ｌ０２０を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝４５４．０５；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０４ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ
_＝８．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ － ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－３．８８ （ｍ， ５Ｈ）。

【0225】

実施例２１ 化合物４－クロロ－５－（３－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２１）の製造

【化58】

【化59】

【0226】

２１．１化合物Ｌ０２１－０１の製造
反応フラスコに化合物Ｌ０２０－ａ（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、３，４－２Ｈ－ジヒドロピラン（１．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（４１．６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を順次に加え、撹拌して溶解させ、得られた反応溶液を室温で４時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速分取クロマトグラフィー（６％の酢酸エチルの石油エーテル）で精製して２．７ｇの化合物Ｌ０２１－０１を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．４８－１０．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １０．１７－１０．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．０７－１０．００
（ｍ， １Ｈ）， ８．４１－８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０－８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｔ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ_１＝８．８， Ｊ_２＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0227】

２１．２化合物Ｌ０２１－０２の製造
化合物Ｌ０２１－０２の製造は化合物Ｌ０２０－０２の製造方法を参考し、そのステップ２０．２における原料を化合物Ｌ０２０－０１から化合物Ｌ０２１－０１に変更した。６６０ｍｇの化合物Ｌ０２１－０２を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．１０。

【0228】

２１．３ 化合物Ｌ０２１－０３の製造
化合物Ｌ０２１－０３の製造は化合物Ｌ０２０－０３の製造方法を参考し、そのステップ２０．３における原料を化合物Ｌ０２０－０２から化合物Ｌ０２１－０２に変更した。５００ｍｇの化合物Ｌ０２１－０３の粗生成物を得た。

【0229】

２１．４ 化合物Ｌ０２１－０４の製造
化合物Ｌ０２１－０４の製造は化合物Ｌ０２０－０４の製造方法を参考し、そのステップ２０．４における原料を化合物Ｌ０２０－０３から化合物Ｌ０２１－０３に変更した。３８０ｍｇの化合物Ｌ０２１－０４を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１０．１５。

【0230】

２１．５ 化合物Ｌ０２１－０５の製造
化合物Ｌ０２１－０４（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（２．５３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を順次に加えた後反応溶液を０℃に冷却させた。更に２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－窒素酸化物（０．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及び次亜塩素酸ナトリウム（３６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１０％の純度）を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濾過し、濾液をスピン乾燥させた。高速分取クロマトグラフィー（８０～１００％酢酸エチルの石油エーテル）で精製して１５０ｍｇの化合物Ｌ０２１－０５を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０８．２０。

【0231】

２１．６ 化合物４－クロロ－５－（３－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２１）の製造
Ｌ０２１－０５（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一口フラスコに置き、反応に塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ、４Ｍ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を低温でスピン乾燥させた後、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濾過し、濾液をスピン乾燥させた。分取ＨＰＬＣで精製して３７．５ｍｇの化合物Ｌ０２１を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４０．０５；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ_１＝８．４， Ｊ_２＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0232】

実施例２２ 化合物４－クロロ－５－（３－（４－（ジメチルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２２）の製造

【化60】

【化61】

【0233】

化合物Ｌ０１５（２００ｍｇ、４５３μｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－二メチルカルボキサミド（３．０ｍＬ）に順次に加え、反応を１００℃の条件で２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルプレート薄層クロマトグラフィーで精製して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（純水系）で精製し、凍結乾燥させた後化合物Ｌ０２２（６８．７ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６７．１；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ６Ｈ）。

【0234】

実施例２３化合物４－クロロ－５－（３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２３）の製造

【化62】

【化63】

【0235】

２３．１ 化合物Ｌ０２３－０１の製造
Ｌ０２３－a（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．８ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して４５０ｍｇの化合物Ｌ０２３－０１を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８５ （ｄｄ， Ｊ_１＝８ Ｈｚ， Ｊ_２＝４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ_１＝１２Ｈｚ，
Ｊ_２＝４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔｄ， Ｊ_１＝８ Ｈｚ， Ｊ_２＝４ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0236】

２３．２ 化合物Ｌ０２３－０２の製造
化合物Ｌ０２３－０１（４００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、Ｌ００１－２（２．８ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をジエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３
回置換し、反応を１４０℃で５時間反応させ、反応完了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、粗生成物を更に高圧液体クロマトグラフィーで精製して４０ｍｇの化合物Ｌ０２３－０２を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１８．０５。

【0237】

２３．３ 化合物Ｌ０２３－０３の製造
化合物Ｌ０２３－０２（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を４Ｍの塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）に溶解させた。更にパラジウム炭素（１０％、６０ｍｇ）を加え、反応溶液を室温の条件で２時間撹拌して反応させ、反応を完了させた。反応溶液を濃縮して３５ｍｇの化合物Ｌ０２３－０３を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１８．０５。

【0238】

２３．４ 化合物Ｌ０２３－０４の製造
化合物Ｌ０２３－０３（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｌ０１３－ｄ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６１ｍｇ、０．４７ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、６０℃に昇温させ２時間反応させ、反応を完了させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮して４０ｍｇの化合物Ｌ０２３－０４の粗生成物を得た。

【0239】

２３．５ 化合物４－クロロ－５－（３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２３）の製造
化合物Ｌ０２３－０４（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を４Ｍの塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を室温の条件で２時間反応させ、反応を完了させた。反応溶液を濃縮し、高圧液体クロマトグラフィーで精製して６ｍｇの化合物Ｌ０２３を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４５．００。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔｄ， Ｊ＝８．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ＝８．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）。

【0240】

実施例２４化合物４－クロロ－５－（３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホキシド）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２４）の製造

【化64】

【化65】

【0241】

化合物Ｌ０２３（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を醋酸：過酸化水素＝１：１（４ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を室温の条件で３６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、更に炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、高圧液体クロマトグラフィーで精製して８．３ｍｇの化合物Ｌ０２４を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６２．００。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ_１＝８ Ｈｚ， Ｊ_２＝４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．９２（ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝５２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７
－ ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0242】

実施例２５ 化合物４－クロロ－５－（３－（２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２５）の製造

【化66】

【化67】

【0243】

２５．１ 化合物Ｌ０２５－０１の製造
化合物Ｌ０２５－ａ（１０．００ｇ、４９．３０ｍｍｏｌ）及びジエチルアミノサルファートリフルオリド（１５．９０ｇ、９８．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を－１０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で分離・精製して７ｇの化合物Ｌ０２５－０１を得た。

【0244】

２５．２ 化合物Ｌ０２５－０２の製造
化合物Ｌ０２５－０１（２．００ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、－７８℃の条件でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．９１ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を加えて０．５時間反応させた。更に反応にＬ０１５－０１（１．４４ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加えて－７８℃の条件で２時間反応させ、反応完了後、反応溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加えてクエンチングさせ、更に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離・精製して１．１ｇの化合物Ｌ０２５－０２を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９４．０５。

【0245】

２５．３ 化合物Ｌ０２５－０３の製造
化合物Ｌ０２５－０２（２４４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させた。更に二酸化白金（３８．７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスの雰囲気で、４５℃で２時間反応させ、反応を完了させた。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、３００ｍｇの化合物Ｌ０２５－０３を得た。

【0246】

２５．４ 化合物Ｌ０２５－０４の製造
化合物Ｌ０２５－０３（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｌ０１３－ｄ（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、８０℃に昇温させ２時間反応させ、反応を完了させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して２２０ｍｇの化合物Ｌ０２５－０４を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１０．２０。

【0247】

２５．５ 化合物Ｌ０２５－０５の製造
化合物Ｌ０２５－０４（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（４９．４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び臭化ナトリウム（２．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件で２，２，６，６－テトラメチルピペリデイノオキシ（２．００ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、当該温度で次亜塩素酸ナトリウム（１０％、３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。更に０℃の条件で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して１１０ｍｇの化合物Ｌ０２５－０５を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０８．０５。

【0248】

２５．６ 化合物４－クロロ－５－（３－（２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２５）の製造
化合物Ｌ０２５－０５（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）に溶解させ、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、溶媒をスピン乾燥させた後粗生成物を得、粗生成物を高圧液体クロマトグラフィーで精製して１８．１ｍｇの化合物Ｌ０２５を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．０５；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ＝５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ＝８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ＝８ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0249】

実施例２６ 化合物４－クロロ－５－（３－（４－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２６）の製造

【化68】

【化69】

【0250】

２６．１ 化合物Ｌ０２６－０１の製造
化合物Ｌ０２６－０１の製造は化合物Ｌ０２５－０２の製造方法を参考し、そのステップ２５．２における原料を化合物Ｌ０２５－０１から化合物Ｌ０２６－ａに変更した。１３０ｍｇの化合物Ｌ０２６－０１を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０８．１０。

【0251】

２６．２ 化合物Ｌ０２６－０２の製造
化合物Ｌ０２６－０２の製造は化合物Ｌ０２５－０３の製造方法を参考し、そのステップ２５．３における原料を化合物Ｌ０２５－０２から化合物Ｌ０２６－０１に変更した。１００ｍｇの化合物Ｌ０２６－０２を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１２．１０。

【0252】

２６．３ 化合物Ｌ０２６－０３の製造
化合物Ｌ０２６－０３の製造は化合物Ｌ０２５－０４の製造方法を参考し、そのステップ２５．４における原料を化合物Ｌ０２５－０３から化合物Ｌ０２６－０２に変更し、化合物Ｌ０１３－ｄから化合物Ｌ０１６－ｂに変更した。１１０ｍｇの化合物Ｌ０２６－０３を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２４．１５。

【0253】

２６．４ 化合物Ｌ０２６－０４の製造
Ｌ０２６－０３（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、０℃でデス・マーチン酸化剤（１２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温に昇温させて３０分間反応させた。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）
を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルプレートの薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）で精製して８０ｍｇの化合物Ｌ０２６－０４を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２２．１５。

【0254】

２６．５ 化合物４－クロロ－５－（３－（４－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２６）の製造
化合物Ｌ０２６の製造は化合物Ｌ０２５の製造方法を参考し、そのステップ２５．６における原料を化合物Ｌ０２５－０５から化合物Ｌ０２６－０４に変更した。１５．４ｍｇの化合物Ｌ０２６を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３８．０５；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ），
４．５４ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。

【0255】

実施例２７ 化合物５－（３－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２７）の製造

【化70】

【化71】

【0256】

２７．１ 化合物Ｌ０２７－０１の製造
化合物Ｌ０２７－０１の製造は化合物Ｌ００６－２の製造方法を参考し、そのステップ
６．２における原料を化合物２－ブロモ－５－フルオロトリフルオロメチルベンゼンから化合物Ｌ０２７－ａに変更し、触媒をビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウムからＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２に変更した。２．４２ｇの化合物Ｌ０２７－０１を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） ８．０５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。

【0257】

２７．２ 化合物Ｌ０２７－０２の製造
化合物Ｌ０２７－０２の製造は化合物Ｌ００６－３の製造方法を参考し、そのステップ６．３における原料を化合物（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから化合物Ｌ０２７－０１に変更した。８０．０ｍｇの化合物Ｌ０２７－０２を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝２６８．００。

【0258】

２７．３ 化合物Ｌ０２７－０３の製造
化合物Ｌ０２７－０３の製造は化合物Ｌ００６－４の製造方法を参考し、そのステップ６．４における原料を化合物（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから化合物Ｌ０２７－０２に変更し、化合物５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，４－ジアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから化合物Ｌ０２７－ｃに変更した。６０．０ｍｇの化合物Ｌ０２７－０３を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０．１。

【0259】

２７．４ 化合物Ｌ０２７－０４の製造
化合物Ｌ０２７－０４の製造は化合物Ｌ００６－５の製造方法を参考し、そのステップ６．５における原料を化合物３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，８，９－テトラヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから化合物Ｌ０２７－０３に変更した。４５．０ｍｇの化合物Ｌ０２７－０４を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５０．０。

【0260】

２７．５ 化合物Ｌ０２７－０５の製造
化合物Ｌ０２７－０５の製造は化合物Ｌ００６－６の製造方法を参考し、そのステップ６．６における原料を化合物３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，８，９－テトラヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから化合物Ｌ０２７－０３に変更した。４０ｍｇの化合物Ｌ０２７－０５を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６２．１０。

【0261】

２７．６ 化合物５－（３－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２７）の製造
化合物Ｌ０２７の製造は化合物Ｌ００６の製造方法を参考し、そのステップ６．７における原料を化合物４－クロロ－５－（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，８，９－テトラヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－７－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンから化合物Ｌ０２７－０５に変更し、１５．２ｍｇの化合物Ｌ０２７を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７８．００。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．
６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0262】

実施例２８ 化合物４－クロロ－５－（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２８）の製造

【化72】

【化73】

【0263】

２８．１ 化合物Ｌ０２８－０１の製造
化合物Ｌ０２８－ａ（２．２ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｌ０２８－ｂ（２．６３ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．３６ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスの保護下で、７０℃で２時間撹拌し、反応完了後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で分離して２．５ｇの化合物Ｌ０２８－０１を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２８ （ｄｄ， Ｊ＝８．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．
９６ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４
－ ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ６Ｈ）。

【0264】

２８．２ 化合物Ｌ０２８－０２の製造
化合物Ｌ０２８－０１（２．５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１２．０６ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を滴下し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でｐＨを約８に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で分離して１．５ｇの化合物Ｌ０２８－０２を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝８．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0265】

２８．３ 化合物Ｌ０２８－０３の製造
化合物Ｌ０２８－０２（６００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６ｍＬ）に溶解させ、Ｄ－プロリン（６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（３５９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素ガスの保護下で、０℃で３０分間撹拌し、更に反応溶液を室温に昇温させて２時間撹拌した。アミノピラジン（２５６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌を続け、溶媒をスピン乾燥させた。ｎ－ブタノール（４ｍＬ）を加え、混合物を窒素ガスの保護下で、１００℃で２時間撹拌した。反応完了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝２／１）で分離して１８０ｍｇの化合物Ｌ０２８－０３を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９８．１。

【0266】

２８．４ 化合物Ｌ０２８－０４の製造
化合物Ｌ０２８－０３（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素ガスの雰囲気で、２５℃で９時間撹拌した。反応完了後、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して１８０ｍｇの化合物Ｌ０２８－０４を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝３０１．８。

【0267】

２８．５化合物Ｌ０２８－０５の製造
化合物Ｌ０２８－０４（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び化合物Ｌ０１３－ｄ（２２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスの保護下で、１２０℃で３時間撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮し、粗生成物を分取プレート薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で分離して９０ｍｇの化合物Ｌ０２８－０５を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１４．２。

【0268】

２８．６ 化合物４－クロロ－５－（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２８）の製造
化合物Ｌ０２８－０５（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の１，４－ジオキサン的溶液（４ｍｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮して７５．７ｍｇの化合物Ｌ０２８を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋＝４３０．１。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ，
２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0269】

実施例２９ 化合物４－クロロ－５－（３－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２９）の製造

【化74】

【化75】

【0270】

２９．１ 化合物Ｌ０２９－０１の製造
化合物Ｌ０２９－０１の製造は化合物Ｌ０２８－０１の製造方法を参考し、そのステップ２８．１における原料を化合物Ｌ０２８－ａから化合物Ｌ０２９－ａに変更し、１．２ｇの化合物Ｌ０２９－０１を得た。
^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）７．６９（ｄｄ， Ｊ＝８．５，
６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８（ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９
５（ｓ， １Ｈ）， ４．８２（ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１（ｄ，
Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４（ｄｄｄｄ， Ｊ＝１６．５， １４．１，
７．１， ２．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ， ６Ｈ）。

【0271】

２９．２ 化合物Ｌ０２９－０２の製造
化合物Ｌ０２９－０２の製造は化合物Ｌ０２８－０２の製造方法を参考し、そのステップ２８．２における原料を化合物Ｌ０２８－０１から化合物Ｌ０２９－０１に変更し、１．２ｇの化合物Ｌ０２９－０２の粗生成物を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。

【0272】

２９．３ 化合物Ｌ０２９－０３の製造
化合物Ｌ０２９－０３の製造は化合物Ｌ０２８－０３の製造方法を参考し、そのステップ２８．３における原料を化合物Ｌ０２８－０２から化合物Ｌ０２９－０２に変更し、２００ｍｇの化合物Ｌ０２９－０３を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９７．８。

【0273】

２９．４ 化合物Ｌ０２９－０４の製造
化合物Ｌ０２９－０４の製造は化合物Ｌ０２８－０４の製造方法を参考し、そのステップ２８．４における原料を化合物Ｌ０２８－０３から化合物Ｌ０２９－０３に変更し、５０ｍｇの化合物Ｌ０２９－０４を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０１．８。

【0274】

２９．５ 化合物Ｌ０２９－０５の製造
化合物Ｌ０２９－０５の製造は化合物Ｌ０２８－０５の製造方法を参考し、そのステップ２８．５における原料を化合物Ｌ０２８－０４から化合物Ｌ０２９－０４に変更し、４０ｍｇの化合物Ｌ０２９－０４を得た。ＬＣ－ＭＳ ［ Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１３．６。

【0275】

２９．６ 化合物４－クロロ－５－（３－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０２９）の製造
化合物Ｌ０２９の製造は化合物Ｌ０２８の製造方法を参考し、そのステップ２８．６における原料を化合物Ｌ０２８－０５から化合物Ｌ０２９－０５に変更し、１２．０ｍｇの化合物Ｌ０２９を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２９．６。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）： ７．９７（ｓ， １Ｈ）， ７．８０（ｄｄ， Ｊ ＝８．７， ６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０－７．０４（ｍ， １Ｈ）， ７．０１（ｄｄ， Ｊ＝９．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７（ｓ，
１Ｈ），４．７３（ｓ， ２Ｈ）， ３．９７（ｄｄ， Ｊ＝１０．６， ４．３ Ｈｚ，４Ｈ）。

【0276】

実施例３０ 化合物４－クロロ－５－（３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０３０）の製造

【化76】

【化77】

【0277】

３０．１ 化合物Ｌ０３０－０１の製造
化合物Ｌ０３０－ａ（１．０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコに加え、更に反応フラスコに化合物Ｌ０３０－ｂ（１．８７ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．２３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．５５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を順次に加え、次に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えて上記反応物を溶解させ、得られた反応溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、撹拌した後分液し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出し、合并した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１～２：１）で精製した後濃縮して２．５ｇの化合物Ｌ０３０－０１を得た。

【0278】

３０．２ 化合物Ｌ０３０－０２の製造
化合物Ｌ０３０－０１（２．４ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を秤量し、ＰＯＣｌ_３（２０ｍＬ）を加えて溶解し、得られた反応溶液を９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を２０℃に冷却させ、反応溶液を冰水（３０ｍＬ）にゆっくりと滴下し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、０．５ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨを７～８に調節し、撹拌した後分液し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出し、合并した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～１：１）で精製した後濃縮して１．１ｇの化合物Ｌ０３０－０２を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７８．０５。

【0279】

３０．３ 化合物Ｌ０３０－０３の製造
化合物Ｌ０３０－０２（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を秤量し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、水素ガスで３回置換し、水素ガスの雰囲気で、５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で２回洗浄し、濾液を合わせ、４５℃で減圧濃縮して４４０ｍｇの化合物Ｌ０３０－０３を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８２．１０。

【0280】

３０．４ 化合物４－クロロ－５－（３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｌ０３０）の製造
化合物Ｌ０３０－０３（４４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＬ０３０－ｃ（２８４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を秤量し、更に、ここにＤＩＰＥＡ（６００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、撹拌した後分液し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）２回抽出し、合并した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をＨ_２Ｏ／アセトニトリル系で製造・精製して、製造溶液を４５℃で濃縮した後凍結乾燥して８９ｍｇの化合物Ｌ０３０を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ４１０．００；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ＝７．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４
（ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0281】

比較例
化合物Ｃ００１及びＣ００２は、ＴＲＰＣ５阻害剤として特許ＷＯ２０１９０５５９６６Ａ２に開示された化合物である。

【表1】

【0282】

効果実施例１ 生物活性テスト実験
ＴＲＰＣ５は、カルシウムイオンの透過性を有する一種の非選択的陽イオンチャネルであるため、本実験ではＴＲＰＣ５アゴニストであるＥｎｇｌｅｒｉｎ Ａ（ＥＡ）、ＴＲＰＣ５阻害剤Ｐｉｃｏ１４５を陽性対照として選択し、Ｆｌｕｏ－４ ＡＭ蛍光色素を使
用し、ＴＲＰＣ５－ＨＥＫ ２９３細胞内Ｃａ^２＋を検出する方法により、ＴＲＰＣ５チャネルに対する化合物の影響を間接的に反映させた。

【0283】

１．細胞培養
１．１ ＴＲＰＣ５の蘇生
蘇生液：１００％のＤＭＥＭ高糖
選択培地：ＤＭＥＭ高糖＋１０％のＦＢＳ＋１％のＰ／Ｓ＋１％のＨＥＰＥＳ＋ブラストサイジン（Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ、５μｇ／ｍＬ）＋ハイグロマイシン（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎｅ、５０μｇ／ｍＬ）
誘導培地：ＤＭＥＭ高糖＋１０％のＦＢＳ＋１％のＰ／Ｓ＋１％のＨＥＰＥＳ＋ドキシサイクリン（Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ、１μｇ／ｍＬ）
蘇生ステップ：液体窒素槽から取り出し、アイスボックスでウォーターバスに移し、氷の小片を含むまで輪に溶解させて凍結液を蘇生液に移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を捨て、選択培地に移し、ＣＯ_２インキュベーター（５％のＣＯ_２、９５％の湿度、３７℃）で拡大培養させた。

【0284】

１．２ ＴＲＰＣ５細胞プレート
リアルタイム蛍光実験の１４時間前にＰＢＳで細胞を洗浄し、ＴＥで細胞を消化した後、誘導培地でを２０万細胞／ｍＬに希釈し、ＰＤＬ（母液１０ｍｇ／ｍＬ、最終濃度１０μｇ／ｍＬ）をコートした９６ウェル黒底透過性プレートに１００μＬ／ウェル、即ち２万細胞／ウェルに接続した。

【0285】

２．緩衝液の製造
５００ｍＬのＴＲＰＣ５カルシウム信号検出用の外部溶液：４．０９０８ｇのＮａＣｌ、０．１８６４ｇのＫＣｌ、０．１１１のＣａＣｌ_２、０．０４７６ｇのＭｇＣｌ_２、０．９のＧｌｕｃｏｓｅ、１．１９１５のＨＥＰＥＳ。
カルシウム蛍光色素：ＴＲＰＣ５カルシウム信号検出用の外部溶液には、最終濃度４μＭのＦｌｕｏ－４（０．５％ＢＳＡを含む）が含まれる。

【0286】

３．化合物の製造
アゴニスト：Ｅｎｇｌｅｒｉｎ Ａ（ＥＡ）
濃度：ＥＡは約０．３５ｎＭのＥＣ_５０でＴＲＰＣ５を活性化するため、０．３ｎＭのＥＡを使用した。
陽性阻害剤：Ｐｉｃｏ１４５（ＨＣ６０８）
濃度：１００ｎＭ
試験化合物
通常の調製で、８×薬液で、各Ｖ底板ウェルあたり６０μＬにした。

【0287】

４．データの処理
ウェルの減水、ベースラインの除去（ｒｅｍｏｖｅ ｂａｓｅｌｉｎｅ）、ＡＵＣ
結果は表２に示された通りである。

【表2】

【0288】

効果実施例２ 肝ミクロソームの半減期試験
本発明の化合物の体外代謝安定性について、様々な肝ミクロソーム培養法を使用して測定した。肝ミクロソーム反応系（１ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質、２５Ｕ／ｍＬの６－リン酸グルコース脱水素酵素、１ｍＭのＮＡＤＰ、６ｍＭのＤ－６－リン酸グルコース、５ｍＭのＭｇＣｌ_２）に、適切な量の試験化合物を追加し、３７℃の水浴で培養して反応を開始させ、各時点で１００μＬの反応溶液を取り、４００μＬの０℃に予冷した内部標準作業溶液（２００ｎｇ／ｍＬのデキサメタゾン、ビスクロロフェノール酸、トルブタミド、ラベタロールを含むアセトニトリル溶液）を遠心チューブに入れて反応を終結させ、４℃の遠心分離機で１００００ｇを１０分間遠心分離し、上清を取りＬＣ－ＭＳで分析・検出し、各肝ミクロソームにおける試験化合物の体外代謝半減期を得た。
結果は表３に示された通りである。

【表3】

【0289】

表３のデータは、肝ミクロソームにおける本発明の化合物の代謝安定性が、比較化合物Ｃ００１及びＣ００２より有意に向上されたことを示し、肝ミクロソームにおける本発明化合物の代謝安定性が良好であり、より良好な臨床薬物動態的特性を有していることを示した。

【0290】

効果実験例３ 本発明の化合物のマウス体内における薬物動態研究
ＳＰＦ級マウス（ＳＰＦ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を順化後一晩絶食させ（水は飲ませた）、それぞれ胃内投与及び尾静脈注射により、３ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を投与した。投与後の特定の時点でマウスの血漿を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（ＡＢ ＳＣＩＥＸ Ｑｔｒａｐ４５００）で血漿中の化合物の濃度を検出し、統計分析し、各化合物のＰＫパラメーター（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖ５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を計算し、マウスの体内における本発明の化合物の薬物動態特性を反映した。

【0291】

本発明の実施例の化合物に対して上記の実験を実行した結果、本発明の化合物がマウスの体内において良好な薬物動態特性を有し、比較的に低用量を投与した場合、高い体内曝露量及び高い経口バイオアベイラビリティを有し、部分化合物の経口バイオアベイラビリティは＞３０％を達っし、部分化合物の経口バイオアベイラビリティは＞５０％を達した。下記の表４は、代表的な化合物の実験データを示した。

【表4】

【0292】

効果実験例４ ＣＤ－１マウスにおける本発明化合物の単回胃内投与の組織分布に関する研究
実験スキーム：
１．１）実験機器

【表5】

【0293】

１．２実験準備
マウス：ＣＤ－１マウス、ＳＰＦ級、９匹、オス、体重１８～２２ｇ（由来：ＳＰＦ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．証明書番号：１１０３２４２００１０３０３６５３２）。
飼育条件：通常レベルの飼育動物屋で飼育し、食物と水を自由に摂取させ、３匹／ケージに飼育し、１２／１２時間明暗サイクルで調節し（７：００ａｍ／７：００ｐｍ）、温度を２３±１℃に設定した。
投与：化合物Ｌ０１５を正確に秤量した後、まず、必要な体積の２０％のｓｏｌｕｔｏｌを加え、２０分間超音波処理した後、肉眼で見える明らかな粒子がなくなるまで１．５時間攪拌し、中間層の薬液を取って投与した。２部の上・中・下懸濁液、２部の清澄液の中間層を取り、各部をそれぞれ１００μＬで正確に１．５ｍＬのＥＰチューブに吸入し、投与前に試料を取り、次に－８０℃の冷蔵庫で保存し、血漿試料と一緒に生物分析検出を実行した。

【0294】

１．３投与スキーム
動物を無作為に３群に分け、化合物Ｌ０１５を３つの異なる時点で、３匹／群、オス、すべてのマウスに単回胃内投与を実行し、投与量はいずれも１０ｍＬ／ｋｇであり、具体的な群分け及び投与状況は下記に示した通りである。

【表6】

【0295】

備考：（ｉ）動物証明書番号：１１０３２４２００１０３０３６５３２、ＣＤ－１マウス、ＳＰＦ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（ｉｉ）３群のマウスには投与前に一晩絶食させ、水は飲ませ、投与４時間後に食物を投与し、（ｉｉｉ）組織を取る時間は１、３、１０ｍｐｋマウスのＰＫ結果を参照し、Ｌ０１５、１０ｍｇ／ｋｇをマウスにを胃内投与した後、０．１６７時間が吸収期であり、試験化合物の血中濃度は１時間でピークに達し、約１０時間で排泄期となる。

【0296】

１．４試料の収集及び製造
各群の動物は、投与完了後、それぞれ各時点の５分前に１％のペントバルビタールナトリウム（投与体積０．０６ｍＬ／１０ｇ）を腹腔内注射して麻酔し、約０．３ｍＬの血液を抗凝固ＥＰチューブ（４μＬのＥＤＴＡ－Ｋ２を含み、３７５ｍｇ／ｍＬ）に採取し、３回ゆっくり上下反転させ、アイスボックス（３０分以内）に保存し、４℃で３５００×ｇで１０分間遠心分離し、上清を除去して標識されたＥＰチューブに移し、生物学的分析
検出に送った。当日検査が不可能な場合、試料は検出まで－８０℃で保存する必要がある（複数回凍結／解凍しないように注意を要する）。
採血後、速やかに腹腔を開き、ラットの腹部大動脈及び静脈を切り開き、血液を抜き取り、それぞれラットの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、脳を採取した。組織採取後、直ちに生理食塩水で表面の残留血液を洗浄し、濾紙で吸収し乾燥させ、結合組織を除去して秤量した。ホモジナイズチューブを氷水浴に入れ、高速ホモジナイザーで十分にホモジナイズして組織試料ホモジネートを製造し、生物学的分析検出に送った。当日検査が不可能な場合、試料は検出するまで－８０℃で保存する必要がある（複数回解凍／凍結しないように注意を要する）。

【0297】

１．５試料分析方法
１．５．１実験機器：
高速液体クロマトグラフィーポンプ（Ｐｕｍｐ）：Ｅｘｉｏｎ ＬＣ ＡＤ Ｐｕｍｐ、Ｓｃｉｅｘ社
オートサンプラー（Ａｕｔｏ ｓａｍｐｌｅｒ：Ｅｘｉｏｎ ＬＣ ＡＤ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｓｃｉｅｘ社
カラムオーブン（ｃｏｌｕｍｎ Ｏｖｅｎ）：Ｅｘｉｏｎ ＬＣ ＡＤ Ｃｏｌｕｍｎ
Ｏｖｅｎ、Ｓｃｉｅｘ社
質量分析計（Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）：ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｑｔｒａｐ
４５００
高速冷却遠心機（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、ＳＴ１６Ｒ、ＧＧ１２０６０８５－０９３
分析天秤（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｂａｌａｎｃｅ）：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ、ＭＳ－１０５Ｄ、ＧＧ１２０６３６３
マイクロボルテックス（Ｖｏｒｔｅｘ）：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｕｘｉ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙ Ｃｏ．，ＬＴＤ、ＷＨ－２、ＧＧ１２０６４８７

【0298】

１．５．２ 実験材料：マウス血漿及び組織
１．５．３ 分析物：Ｌ０１５
１．５．４ 内部標準：ラベタロール（Ｌａｂｅｔａｌｏｌ）
１．５．５ 分析方法：液体質量分析法
１．５．６ 質量分析条件：
１．５．６．１ 質量分析パラメーター
イオン源：Ｉｏｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ（ＥＳＩ）
イオン化モード（Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｍｏｄｅ）：正イオンモード（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）
検出モード（Ｍｏｄｅ）：多重反応モニタリング（ＭＲＭ）
イオンスプレー電圧（Ｉｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｖｏｌｔａｇｅ）：５５００
イオンスプレー温度（Ｔｕｒｂｏ Ｉｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｔｅｍｐ）：５５０℃
カーテンガス（Ｃｕｒｔａｉｎ Ｇａｓ）：３５
衝突セルガス （ＣＡＤ Ｇａｓ）：Ｍｅｄｉｕｍ
噴霧ガス （Ｎｅｂｕｌｉｚｉｎｇ Ｇａｓ、Ｇａｓ１）：５５．００
補助ガス （Ａｕｘｉｌｉａｒｙ Ｇａｓ、Ｇａｓ２）：５５．００

【表7】

【0299】

１．５．７液相法：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、２．７μｍ）
移動相Ａ（Ｍｏｂｉｌｅ ＰｈａｓｅＡ）：０．１％のギ酸水溶液
移動相Ｂ（Ｍｏｂｉｌｅ ＰｈａｓｅＢ）：０．１％のギ酸のメタノール溶液
オートサンプラ洗浄溶液（Ｒｉｎｓｅ Ｐｏｒｔ Ｗａｓｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）メタノール：水：アセトニトリル：イソプロパノール＝１：１：１：１
カラム温度（Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）：４０℃
流速（Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ）：０．８ｍＬ／分
オートサンプラー温度（Ｓａｍｐｌｅ Ｔｒａｙ Ｔｅｍｐ）：１５℃
注入体積（Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｖｏｌｕｍｅ）：１０μＬ（Ｌ０１５）
押え上げ量（Ｎｅｅｄｌｅ Ｓｔｒｏｋｅ）：４９ｍｍ
オートサンプラー洗浄設定（Ｒｉｎｓｅ Ｐｕｍｐ Ｓｅｔｔｉｎｇ）：インレットポートのみを洗浄した
オートサンプラー洗浄モード（Ｒｉｎｓｅ Ｍｏｄｅ）：吸引前に洗浄した
オートサンプラー洗浄体積（Ｒｉｎｓｅ Ｖｏｌｕｍｅ）：５００μＬ
洗浄時浸す時間（Ｒｉｎｓｅ Ｄｉｐ Ｔｉｍｅ）：２秒

【表8】

【0300】

１．５．８前処理方法：
試料の前処理プロセス：３μＬの作業溶液を取り、５７μＬのブランクマトリックスを１．５ｍＬの遠心チューブに加え、２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド、ラベタロールを混合した０．１％のギ酸を含む２４０μＬのアセトニトリルでタンパク質を沈殿させ、１分間ボルテックス混合し、試料を４℃の遠心機で１３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。１００μＬの上清を取り、別の９６ディープウェルプレートに入れ、１００μＬの０．１％のＦＡを含むメタノール：水（１：３、ｖ：ｖ）溶液を加え、１分間振とうして混合し、９６ウェルプレート遠心機で３５００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、試料を直接に注入した。

【0301】

１．６データ分析
各時点の血漿及び各組織中の化合物Ｌ０１５の濃度を算出し、データを分析した。

【0302】

１．７ 実験結論：
２０％のｓｏｌｕｔｏｌを溶媒として使用し、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｌ０１５をオスのＣＤ－１マウスに単回胃内投与した後、胃内投与０．１６７時間で、化合物Ｌ０１５は肝臓（３２６０ｎｇ／ｇ）と腎臓（１４６７ｎｇ／ｇ）に大きく分布し（それぞれ血漿濃度の５．５５倍、２．５０倍）、ここで、脳の薬剤濃度は少なく（血中濃度の０．０５倍）、投与１時間後及び１０時間後においても、化合物Ｌ０１５は主に肝臓、腎臓に分布し（それぞれ血漿濃度の４．５３～５．０５倍、２．５１～１．５０倍）、ここで、脳での化合物Ｌ０１５の濃度はそれぞれ１６１ｎｇ／ｇ、２５．９ｎｇ／ｇ（それぞれ血中濃度の０．１９～０．０９倍）であり、１０ｍｇ／ｋｇのＬ０１５は脳内に少なく分布し、具体的には図１に示された通りである。従って、本発明の化合物は主に肝臓及び標的器官（腎臓）に分布し、化合物標的器官の高い分布は投与量を減らし、安全性リスクを減らした。

【図1】