特許 7539867 水溶性アジュバント

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-16

(45)【発行日】2024-08-26

(54)【発明の名称】水溶性アジュバント

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/49 20060101AFI20240819BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240819BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20240819BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240819BHJP

   A61K 39/00 20060101ALI20240819BHJP

   A61K 39/39 20060101ALI20240819BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20240819BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20240819BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20240819BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20240819BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20240819BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20240819BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240819BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20240819BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240819BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240819BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20240819BHJP

   A61K 47/28 20060101ALI20240819BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20240819BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240819BHJP

   C07K 14/82 20060101ALN20240819BHJP

【ＦＩ】

C07D239/49 CSP

A61P35/00

A61P37/04

A61P43/00 121

A61K39/00 H

A61K39/39

A61K31/505

A61K9/06

A61K9/10

A61K9/107

A61K9/127

A61K47/14

A61K47/26

A61K47/44

A61K47/10

A61K47/02

A61K47/24

A61K47/28

A61K47/04

A61K47/12

C07K14/82

【請求項の数】 26

(21)【出願番号】P 2021512327

(86)(22)【出願日】2020-04-03

(86)【国際出願番号】 JP2020015359

(87)【国際公開番号】W WO2020204172

(87)【国際公開日】2020-10-08

【審査請求日】2023-03-31

(31)【優先権主張番号】P 2019072910

(32)【優先日】2019-04-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002912

【氏名又は名称】住友ファーマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(72)【発明者】

【氏名】坂 仁志

(72)【発明者】

【氏名】▲高▼梨 洋輔

(72)【発明者】

【氏名】後藤 正志

(72)【発明者】

【氏名】杉辺 奈津子

(72)【発明者】

【氏名】今▲崎▼ 雄介

(72)【発明者】

【氏名】岩田 佳子

【審査官】松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１９－５００３６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００７－５０４１６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５１７４２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５０３８８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／１８１４２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１７／０６１５３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／０４６４６０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（２）：

【化1】

または
式（３）：

【化2】

［式中、Ｒ ^２ は、Ｃ _１－６ アルキルであり、
Ｒ ^３ は、水素原子、またはＣ _１－３ アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
Ｒ ^４ は、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
Ｌは、－ＣＨ _２ ＮＲ ^Ｙ －、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^Ｙ －、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＣＨ _２ Ｏ－であり、
Ｒ ^Ｙ は、水素原子、Ｃ _１－６ アルキルまたはＹ ^２ であり、
Ｙ ^１ は、－（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｍ －Ｒ ^６ であり、
Ｙ ^２ は、－（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｎ －Ｒ ^８ であり、
Ｒ ^６ は、水素原子またはＣ _１－６ アルキルであり、
Ｒ ^８ は、水素原子またはＣ _１－６ アルキルであり、
ｍおよびｎは、各々独立して、３～４０の整数である。］
で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項2】

ｎが、３～２０の整数である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｌが、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項4】

式（２）：

【化3】

または
式（３）：

【化4】

［式中、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素原子、またはＣ_１－３アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
Ｌは、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－であり、
Ｒ^Ｙは、水素原子またはＣ_１－６アルキルであり、
Ｙ^１は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^６であり、
Ｒ^６は、水素原子またはＣ_１－６アルキルであり、
ｍは、３～４０の整数である。］
で表される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項5】

式（２）：

【化5】

［式中、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素原子、またはＣ_１－３アルキル（該アルキルは、１個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４は、水素原子、またはメトキシであり、
Ｌは、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－であり、
Ｒ^Ｙは、水素原子またはＣ_１－６アルキルであり、
Ｙ^１は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^６であり、
Ｒ^６は、水素原子またはＣ_１－６アルキルであり、
ｍは、３～４０の整数である。］
で表される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項6】

以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール、
１－｛４－［（２－アミノ－４－｛［（３Ｓ）－１－ヒドロキシヘキサン－３－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシフェニル｝－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール、
１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール、
１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール、
４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－（２０－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－３－メトキシベンズアミド、
２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル ４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３メトキシベンゾエート、
５－｛［２－メトキシ－４－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデカン－１－イル）フェニル］メチル｝－６－メチル－Ｎ^４－ペンチルピリミジン－２，４－ジアミン、
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－ノナオキサ－２－アザヘントリアコンタン－３１－オール、
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１－トリコサオキサ－２－アザトリヘプタコンタン－７３－オール、
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７－ペンタトリアコンタオキサ－２－アザノナヘクタン－１０９－オール、および
１２－［（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）メチル］－３，６，９，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－１２－アザトリコサン－１，２３－ジオール。

【請求項7】

以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール、
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－ノナオキサ－２－アザヘントリアコンタン－３１－オール、
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１－トリコサオキサ－２－アザトリヘプタコンタン－７３－オール、
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７－ペンタトリアコンタオキサ－２－アザノナヘクタン－１０９－オール、および
１２－［（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）メチル］－３，６，９，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－１２－アザトリコサン－１，２３－ジオール。

【請求項8】

以下の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール。

【請求項9】

請求項１～８のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【請求項10】

エマルション製剤、油性懸濁剤、ハイドロゲル製剤、又は脂質製剤である請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

エマルション製剤である請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

エマルション製剤が油中水型エマルションである請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

エマルション製剤が、（１）オレイン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、グリセリン、及びリン酸二水素ナトリウム、又は（２）Montanide ISA 51VGを含有する請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

脂質製剤である請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項15】

脂質製剤が、リン脂質を含むリポソーム製剤である請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

脂質製剤が、ステロール類を含むリポソーム製剤である請求項１４または１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

ステロール類が、コレステロールである請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

リポソーム製剤が、無機酸、無機酸塩、有機酸、有機酸塩、糖類、緩衝剤、酸化防止剤、及びポリマー類からなる群から選択される１以上の添加物を含むリポソーム製剤である項１５～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

更に、腫瘍抗原を含む、請求項９～１８のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項20】

腫瘍抗原が、腫瘍抗原ペプチドである、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

腫瘍抗原ペプチドが、式（４）：

【化6】

［式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。］
のアミノ酸配列で表されるペプチドまたはその製薬学的に許容される塩、および
配列番号３：ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ
のアミノ酸配列で表されるペプチドまたはその製薬学的に許容される塩の組み合わせである、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

請求項１～８のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、ワクチンアジュバント。

【請求項23】

請求項１～８のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、癌ワクチンのワクチンアジュバント。

【請求項24】

ａ）請求項１の式（２）または（３）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（２）または（３）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；および
ｂ）抗原または抗原を含有する医薬組成物
を含有するキット。

【請求項25】

ａ）請求項１の式（２）または（３）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（２）または（３）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；および
ｂ）腫瘍抗原または腫瘍抗原を含有する医薬組成物
を含有するキット。

【請求項26】

ａ）請求項１の式（２）または（３）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（２）または（３）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；および
ｂ）病原体由来抗原または病原体由来抗原を含有する医薬組成物
を含有するキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ワクチン（癌ワクチンまたは感染症ワクチン）のワクチンアジュバントとして有用な化合物、その製造方法、当該化合物を含む医薬組成物、および当該化合物のワクチン（癌ワクチンまたは感染症ワクチン）用のワクチンアジュバントとしての使用に関するものである。

【背景技術】

【0002】

癌ワクチン療法は、一般的に腫瘍抗原由来のタンパクやペプチドを用いて、腫瘍に特異的な免疫細胞を活性化することで、癌の治療を狙うものである。中でも、抗原として腫瘍抗原ペプチドを用いる療法を、癌ペプチドワクチン療法と呼ぶ。一般的に腫瘍抗原ペプチドのみでは免疫原性が低いため、抗腫瘍免疫に重要な細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を誘導することを目的として、ワクチンアジュバントが併用される。例えば、Ｗ／Ｏエマルションは水相が内相であり、抗原となるペプチドを内相に保持しやすいため、ワクチンアジュバントとしてＷ／Ｏエマルションを用いることで、効率的なＣＴＬの誘導を示すことが報告されている（特許文献１）。

【0003】

腫瘍抗原ペプチドのワクチンアジュバントとして用いられているＷ／Ｏエマルションとしては、希釈用乳化組成物（特許文献１）の他、Incomplete Freund's Adjuvant（ＩＦＡ）やMontanide（登録商標）が挙げられる（非特許文献１、２）。更に、Ｗ／Ｏエマルションに不活化したMycobacterium Tuberculosisを加えたComplete Freund's Adjuvant（ＣＦＡ）が知られている。しかしながら、ＣＦＡはその毒性の強さからヒトへの投与が認められていない（非特許文献２）。

【0004】

従来は、ＣＦＡのように、不活化した菌体そのものをアジュバントに加えることで活性の向上を狙っていたが、近年は、作用メカニズムが明らかな化合物を加えたワクチンアジュバントの開発が行われている。中でも、Toll like receptor 7（ＴＬＲ７）はＴｈ１細胞を活性化し、抗腫瘍作用に必要な細胞性免疫を増強することが報告されている（非特許文献３）。ＴＬＲ７としてはいくつかの製造が容易な低分子化合物がリガンドとして作用することが知られており、上市剤であるイミキモドの他に、ピリミジン骨格を有する化合物がＴＬＲ７アゴニストとして作用することが報告されている（特許文献２）。

【0005】

ＴＬＲ７アゴニストを改良し、アジュバントに適した物性を有する化合物の探索が行われている。例えば、アラム（Ａｌｕｍ）アジュバントをはじめとする不溶性金属粒子に結合するように、リン酸基を複合化した構造を有するＴＬＲ７アゴニストの報告がある（特許文献３、非特許文献４、５）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【文献】国際公開ＷＯ２００６／０７８０５９

【文献】国際公開ＷＯ２００９／０６７０８１

【文献】国際公開ＷＯ２０１２／０３１１４０

【非特許文献】

【0007】

【文献】J Immunother Cancer. 2016 Sep 20;4:56

【文献】Semin Immunol. 2010 Jun;22(3):155-61.

【文献】Vaccine. 2011 Apr 12;29(17):3341-55.

【文献】Sci Transl Med. 2014 Nov 19;6(263):263ra160

【文献】J. Med. Chem., 2016, 59 (12), pp 5868-5878

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の課題は、アジュバント活性を高める複合化ＴＬＲ７アゴニストを提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0009】

発明者らは鋭意検討を行い、アジュバント活性を高めるＴＬＲ７アゴニストの探索を行った。その結果、ピリミジン骨格を有するＴＬＲ７アゴニストとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を複合化し、水溶性を付与したＴＬＲ７アゴニストが優れたアジュバント活性を有することを見出し、本発明の完成に至った。本発明によれば、下記式（１）で表されるピリミジン誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が提供される。

【0010】

すなわち、本発明は、以下の通りである。

【0011】

［項１］
式（１）：

【化1】

［式中、Ｘは、メチレン、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^５（Ｒ^５は、水素原子またはＣ_１－６アルキルを表す）を表し、
Ｒ^１は、Ｃ_１－６のアルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシ（該アルコキシは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）またはシアノを表し、
Ｌはリンカーを表し、
Ｙ^１は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^６（Ｒ^６は、水素原子またはＣ_１－６アルキルを表し、ｍは、３～１００の整数を表す）を表す。］で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0012】

［項２］
Ｘが、メチレンである、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0013】

［項３］
Ｒ^１が、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）である、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0014】

［項４］
Ｒ^１が、メチルである、項３に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0015】

［項５］
Ｒ^４が、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、またはＣ_１－３アルコキシである、項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0016】

［項６］
Ｒ^４が、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシである、項５に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0017】

［項７］
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルである、項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0018】

［項８］
Ｒ^３が、水素原子、またはＣ_１－３アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）である、項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0019】

［項９］
Ｌが、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｙ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－、－ＮＲ^ＹＣ（Ｏ）－、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－、－ＣＨ_２Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－、－ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^Ｙ－、または－ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＮＲ^Ｙ－（ここで、Ｒ^７は、水素原子または炭素数１～６のアルキルを表し、Ｒ^Ｙは、水素原子、炭素数１～６のアルキル、またはＹ^２（Ｙ^２は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^８（Ｒ^８は、水素原子または炭素数１～６のアルキルを表し、ｎは、３～１００の整数を表す）を表す）を表す）である、項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0020】

［項１０］
Ｌが、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＣＨ_２Ｏ－である、項９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0021】

［項１１］
Ｌが、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－、または－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－である、項９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0022】

［項１２］
Ｌが、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－であり、Ｒ^Ｙが、水素原子、炭素数１～６のアルキルまたはＹ^２である、項９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0023】

［項１３］
Ｌが、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－であり、Ｒ^Ｙが、水素原子、または炭素数１～６のアルキルである、項９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0024】

［項１４］
Ｙ^１が、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^６であり、Ｒ^６が、水素原子またはＣ_１－６アルキルであり、ｍが、３～４０の整数である、項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0025】

［項１５］
Ｙ^１が、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^６であり、Ｒ^６が、水素原子またはＣ_１－６アルキルであり、ｍが、３～２０の整数である、項１４に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0026】

［項１６］
式（２）：

【化2】

または
式（３）：

【化3】

［式中、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素原子、またはＣ_１－３アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
Ｌは、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＣＨ_２Ｏ－であり、
Ｒ^Ｙは、水素原子、Ｃ_１－６アルキルまたはＹ^２であり、
Ｙ^１は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^６であり、
Ｙ^２は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^８であり、
Ｒ^６は、水素原子またはＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^８は、水素原子またはＣ_１－６アルキルであり、
ｍおよびｎは、各々独立して、３～４０の整数である。］
で表される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0027】

［項１７］
式（２）：

【化4】

または
式（３）：

【化5】

［式中、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素原子、またはＣ_１－３アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
Ｌは、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－であり、
Ｒ^Ｙは、水素原子、またはＣ_１－６アルキルであり、
Ｙ^１は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^６であり、
Ｒ^６は、水素原子またはＣ_１－６アルキルであり、
ｍは、３～２０の整数である。］
で表される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0028】

［項１８］
式（２）：

【化6】

［式中、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素原子、またはＣ_１－３アルキル（該アルキルは、１個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４は、水素原子、またはメトキシであり、
Ｌは、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－であり、
Ｒ^Ｙは、水素原子、またはＣ_１－６アルキルであり、
Ｙ^１は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^６であり、
Ｒ^６は、水素原子またはＣ_１－６アルキルであり、
ｍは、３～４０の整数である。］
で表される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0029】

［項１９］
以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例１）、
１－｛４－［（２－アミノ－４－｛［（３Ｓ）－１－ヒドロキシヘキサン－３－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシフェニル｝－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例２）、
１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例３）、
１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例４）、
４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－（２０－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－３－メトキシベンズアミド（実施例５）、
２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル ４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシベンゾエート（実施例６）、
５－｛［２－メトキシ－４－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデカン－１－イル）フェニル］メチル｝－６－メチル－Ｎ^４－ペンチルピリミジン－２，４－ジアミン（実施例７）、
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－ノナオキサ－２－アザヘントリアコンタン－３１－オール（実施例８）、
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１－トリコサオキサ－２－アザトリヘプタコンタン－７３－オール（実施例９）、
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７－ペンタトリアコンタオキサ－２－アザノナヘクタン－１０９－オール（実施例１０）、および
１２－［（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）メチル］－３，６，９，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－１２－アザトリコサン－１，２３－ジオール（実施例１１）。

【0030】

［項２０］
以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例１）、
１－｛４－［（２－アミノ－４－｛［（３Ｓ）－１－ヒドロキシヘキサン－３－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシフェニル｝－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例２）、
１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例３）、および
１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例４）。

【0031】

［項２１］
項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【0032】

［項２２］
エマルション製剤、油性懸濁剤、ハイドロゲル製剤、又は脂質製剤である項２１に記載の医薬組成物。

【0033】

［項２３］
エマルション製剤である項２１に記載の医薬組成物。

【0034】

［項２４］
エマルション製剤が油中水型エマルションである項２３に記載の医薬組成物。

【0035】

［項２５］
エマルション製剤が、（１）オレイン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、グリセリン、及びリン酸二水素ナトリウム、又は（２）Montanide ISA 51VGを含有する項２４に記載の医薬組成物。

【0036】

［項２６］
脂質製剤である項２１に記載の医薬組成物。

【0037】

［項２７］
脂質製剤が、リン脂質を含むリポソーム製剤である項２６に記載の医薬組成物。

【0038】

［項２８］
脂質製剤が、ステロール類を含むリポソーム製剤である項２６または２７に記載の医薬組成物。

【0039】

［項２９］
ステロール類が、コレステロールである項２８に記載の医薬組成物。

【0040】

［項３０］
リポソーム製剤が、無機酸、無機酸塩、有機酸、有機酸塩、糖類、緩衝剤、酸化防止剤、及びポリマー類からなる群から選択される１以上の添加物を含むリポソーム製剤である項２７～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0041】

［項３１］
更に、抗原を含む、項２１～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0042】

［項３２］
抗原が、病原体由来抗原又は腫瘍抗原である、項３１に記載の医薬組成物。

【0043】

［項３３］
抗原が、腫瘍抗原である、項３１に記載の医薬組成物。

【0044】

［項３４］
腫瘍抗原が、腫瘍抗原ペプチドである、項３３に記載の医薬組成物。

【0045】

［項３５］
腫瘍抗原ペプチドが、
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：１）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：８）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：９）、
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号：１０）、
ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号：４）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：１１）、
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：２）、
ＴＹＡＧＣＬＳＱＩＦ（配列番号：１８）、
式（４）：

【化7】

［式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。］、および
式（５）：

【化8】

［式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。］
からなる群から選択されるアミノ酸配列で表される一つ以上のペプチドまたはその製薬学的に許容される塩、並びに
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：３）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：１２）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：１３）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：１４）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：１５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：１６）、および
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：１７）
からなる群から選択されるアミノ酸配列で表される一つ以上のペプチドまたはその製薬学的に許容される塩を含む、項３４に記載の医薬組成物。

【0046】

［項３６］
腫瘍抗原ペプチドが、
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：１）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：８）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：９）、
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号：１０）、
ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号：４）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：１１）、
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：２）、および
式（４）：

【化9】

［式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。］、
からなる群から選択されるアミノ酸配列で表される一つ以上のペプチドまたはその製薬学的に許容される塩、並びに
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：３）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：１２）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：１３）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：１４）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：１５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：１６）、および
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：１７）、
からなる群から選択されるアミノ酸配列で表される一つ以上のペプチドまたはその製薬学的に許容される塩を含む、項３４に記載の医薬組成物。

【0047】

［項３７］
腫瘍抗原ペプチドが、式（４）：

【化10】

［式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。］
のアミノ酸配列で表されるペプチドまたはその製薬学的に許容される塩、および
配列番号３：ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ
のアミノ酸配列で表されるペプチドまたはその製薬学的に許容される塩の組み合わせである、項３４に記載の医薬組成物。

【0048】

［項３８］
項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、ワクチンアジュバント。

【0049】

［項３９］
癌ワクチンのワクチンアジュバントである、項３８に記載のワクチンアジュバント。

【0050】

［項４０］
ワクチンアジュバントとして用いられる、項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0051】

［項４１］
癌ワクチンのワクチンアジュバントとして用いられる、項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0052】

［項４２］
項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含むＣＴＬ誘導剤。

【0053】

［項４３］
項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む免疫賦活剤。

【0054】

［項４４］
項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＣＴＬを誘導する方法。

【0055】

［項４５］
項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＣＴＬ誘導を増強する方法。

【0056】

［項４６］
項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における抗原に対する特異的免疫応答を増強する方法。

【0057】

［項４７］
項１～２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩の、ワクチンアジュバントを製造するための使用。

【0058】

［項４８］
項１～２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩の、癌ワクチンのワクチンアジュバントを製造するための使用。

【0059】

［項４９］
ａ）項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩、もしくは項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；および
ｂ）抗原または抗原を含有する医薬組成物
を含有するキット。

【0060】

［項５０］
ａ）項１の式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；および
ｂ）腫瘍抗原または腫瘍抗原を含有する医薬組成物
を含有するキット。

【0061】

［項５１］
ａ）項１の式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；および
ｂ）病原体由来抗原または病原体由来抗原を含有する医薬組成物
を含有するキット。

【図面の簡単な説明】

【0062】

【図1】図１は試験例３において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したカクテルワクチンに実施例１または参考例１２で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号２に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図2】図２は試験例５において、ＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウスへのＭＣＡ－Ａ２４／Ｋｂ－ＷＴ１腫瘍細胞移植の７日前および７日後に、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したカクテルワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを投与し、移植２７日後における腫瘍体積を測定した結果を示す図である。

【図3】図３は試験例６において、配列番号６で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号６に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図4】図４は試験例７において、配列番号５で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号５に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図5】図５は試験例８において、配列番号１８で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１８に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図6】図６は試験例９において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したカクテルワクチンに実施例８、９、あるいは１０、または参考例１２で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図7】図７は試験例９において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したカクテルワクチンに実施例８、９、あるいは１０、または参考例１２で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号４に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図8】図８は試験例１０において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したカクテルワクチンに実施例１１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図9】図９は試験例１０において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したカクテルワクチンに実施例１１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号４に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図10】図１０は試験例１１において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物１としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図11】図１１は試験例１１において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物１としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号４に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図12】図１２は試験例１２において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物２としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図13】図１３は試験例１２において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物２としたカクテルワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号４に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図14】図１４は試験例１３において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物３としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図15】図１５は試験例１４において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを油性懸濁液剤としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図16】図１６は試験例１４において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを油性懸濁液剤としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号４に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図17】図１７は試験例１５において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドをハイドロゲル製剤としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図18】図１８は試験例１５において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドをハイドロゲル製剤としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号４に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図19】図１９は試験例１６において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤１としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図20】図２０は試験例１７において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤２としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図21】図２１は試験例１７において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤２としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号４に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図22】図２２は試験例１８において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤３としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図23】図２３は試験例１９において、配列番号１で表されるペプチド及び配列番号１７で表されるペプチドと予備乳化組成物を混合したカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１／ＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊０１：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図24】図２４は試験例１９において、配列番号１で表されるペプチド及び配列番号１７で表されるペプチドと予備乳化組成物を混合したカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１７に対するヘルパーT細胞誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１／ＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊０１：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図25】図２５は試験例２０において、式番号５で表される化合物と予備乳化組成物を混合したワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号２に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。

【図26】図２６は試験例１１～１３において式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物としたカクテルワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを投与したマウスの脾臓重量を測定した結果を示す図である。

【図27】図２７は試験例１４及び１５において式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを油性懸濁剤およびハイドロゲル製剤としたカクテルワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを投与したマウスの脾臓重量を測定した結果を示す図である。

【図28】図２８は試験例１６～１８において式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤としたカクテルワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを投与したマウスの脾臓重量を測定した結果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0063】

本明細書における用語について以下に説明する。

【0064】

本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。

【0065】

本明細書において、「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素、又は塩素であり、さらに好ましくは、フッ素である。

【0066】

「Ｃ_１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ_１－４アルキル」が挙げられ、更に好ましくは「Ｃ_１－３アルキル」が挙げられる。「Ｃ_１－６アルキル」の具体例として、例えば、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル、ブチル、２－メチルプロピル、１－メチルプロピル、１，１－ジメチルエチル、ペンチル、３－メチルブチル、２－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、ヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２-メチルペンチル、１－メチルペンチルが挙げられ、「Ｃ_１－４アルキル」の具体例としては、「Ｃ_１－６アルキル」の具体例における炭素原子数が１～４の例示が挙げられる。「Ｃ_１－３アルキル」の具体例としては、「Ｃ_１－６アルキル」の具体例における炭素原子数が１～３の例示が挙げられる。

【0067】

「Ｃ_１－６アルコキシ」とは「Ｃ_１－６アルキルオキシ」を意味し、「Ｃ_１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１－６アルキル」と同義である。「Ｃ_１－６アルコキシ」としては、好ましくは、「Ｃ_１－４アルコキシ」が挙げられ、更に好ましくは、「Ｃ_１－３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ_１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシ、ブトキシ、２－メチルプロポキシ、１－メチルプロポキシ、１，１－ジメチルエトキシ、ペンチロキシ、３－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、２，２－ジメチルプロポキシ、１－エチルプロポキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、ヘキシロキシ、４－メチルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２－メチルペンチロキシ、１－メチルペンチロキシ、３，３－ジメチルブトキシ、２，２－ジメチルブトキシ、１，１－ジメチルブトキシ又は１，２－ジメチルブトキシ等が挙げられ、「Ｃ_１－４アルコキシ」の具体例としては、「Ｃ_１－６アルコキシ」の具体例における炭素原子数が１～４の例示が挙げられる。「Ｃ_１－３アルコキシ」の具体例としては、「Ｃ_１－６アルコキシ」の具体例における炭素原子数が１～３の例示が挙げられる。

【0068】

「リンカー」とは、官能基内に二本の結合手を有する二価基を意味する。二価基としては、例えば、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－７アルケニレン、Ｃ_２－７アルキニレン、Ｃ_３－１０シクロアルキレン、Ｃ_６－１０アリーレン、Ｃ_５－１０ヘテロアリーレン、エーテル、アミン、カルボニル、エステル、アミド、カーボネート、カーバメート、チオカーバメート、またはチオウレアなどが挙げられる。また、これらの例示の中から、適宜組合せて、二価基として用いることもできる。リンカーとして好ましくは、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｙ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－、－ＮＲ^ＹＣ（Ｏ）－、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－、－ＣＨ_２Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－、－ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^Ｙ－、または－ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＮＲ^Ｙ－（式中、Ｒ^Ｙ、Ｒ^７は項９に定義する通り）が挙げられ、更に好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－または－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－が挙げられ、より好ましくは－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－が挙げられる。ここで具体例として示されるリンカーの二本の結合手のうち、左の結合手は式（１）の化合物におけるベンゼン環と結合し、右の結合手は式（１）の化合物におけるＹ^１と結合する。すなわち、リンカーＬが「－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－」であれば、式（１）の化合物は下記の構造を有することとなる。

【化11】

【0069】

「Ｃ_１－６アルキレン」とは、炭素原子数１～６個を有し、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を意味する。「Ｃ_１－６アルキレン」の具体例として、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルエチレン、ブチレン、２－メチルプロピレン、１－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレン、ペンチレン、３－メチルブチレン、２－メチルブチレン、２，２－ジメチルプロピレン、１－エチルプロピレン、１，１－ジメチルプロピレン、ヘキシレン、４－メチルペンチレン、または３－メチルペンチレンなどが挙げられ、好ましくはメチレンまたはエチレンが挙げられる。

【0070】

「Ｃ_２－７アルケニレン」とは、炭素原子数２～７個を有し、１～３個の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素を意味する。「Ｃ_２－７アルケニレン」の具体例として、例えば、ビニレン、プロペニレン、メチルプロペニレン、ブテニレン、メチルブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、またはヘプテニレンなどが挙げられ、好ましくはビニレン、またはプロペニレンが挙げられる。

【0071】

「Ｃ_２－７アルキニレン」とは、炭素原子数２～７個を有し、三重結合を１個含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素を意味する。「Ｃ_２－７アルキニレン」の具体例としては、例えば、エチニレン、プロピニレン、メチルプロピニレン、ブチニレン、メチルブチニレン、ペンテレン、ヘキシニレン、またはヘプチニレンなどが挙げられ、好ましくはエチニレン、またはプロピニレンが挙げられる。

【0072】

「Ｃ_３－１０シクロアルキレン」とは、炭素原子数が３～１０の環状アルキレンを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ_３－１０シクロアルキレン」の具体例としては。例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン、またはアダマンチレンなどが挙げられ、好ましくはシクロプロピレン、またはシクロブチレンが挙げられる。

【0073】

「Ｃ_６－１０アリーレン」とは、炭素原子数が６～１０の芳香族炭化水素を意味する。「Ｃ_６－１０アリーレン」の具体例としては、例えば、フェニレン、１－ナフチレン、または２－ナフチレンなどが挙げられ、好ましくはフェニレンが挙げられる。

【0074】

「Ｃ_５－１０ヘテロアリーレン」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５～７員環の芳香族複素環、または２環の８～１０員の芳香族複素環を意味する。「Ｃ_５－１０ヘテロアリーレン」の具体例としては、例えば、ピリジレン、ピリダジニレン、イソチアゾリレン、ピロリレン、フリレン、チエニレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピリミジニレン、チアジアゾリレン、ピラゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、ピラジニレン、トリアジニレン、トリアゾリレン、イミダゾリジニレン、オキサジアゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、インドリレン、インダゾリレン、キノリレン、イソキノリレン、ベンゾフラニレン、ベンゾチエニレン、ベンゾオキサゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンズイソオキサゾリレン、ベンズイソチアゾリレン、ベンゾトリアゾリレン、ベンズイミダゾリレン、または６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピニレンなどが挙げられる。好ましくは、ピリジレン、ピリミジニレン、キノリレン、及びイソキノリレンであり、さらに好ましくは、ピリジレン、フリレンまたはチエニレンである。

【0075】

式（１）で表される本発明の化合物の中でも、Ｘ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^Ｙ、Ｌ、ｍ及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。

【0076】

Ｘとして好ましくは、メチレン、酸素原子、またはＮＲ^５（Ｒ^５は、水素原子またはＣ_１－６のアルキルを表す）が挙げられ、より好ましくは、メチレンが挙げられる。

【0077】

Ｙ^１としては、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^６が挙げられる。

【0078】

Ｙ^２としては、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^８が挙げられる。

【0079】

Ｒ^１として好ましくは、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい。）が挙げられる。より好ましくは、Ｃ_１－６アルキルであるメチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル、ブチル、２－メチルプロピル、１－メチルプロピル、１，１－ジメチルエチルが挙げられ、更に好ましくは、メチルが挙げられる。

【0080】

Ｒ^２として好ましくは、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）
が挙げられる。より好ましくは、水素原子またはＣ_１－６アルキルが挙げられ、更に好ましくは、Ｃ_１－６のアルキルが挙げられ、更により好ましくは、Ｃ_３－４のアルキルが挙げられる。

【0081】

Ｒ^３として好ましくは、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）
が挙げられる。

【0082】

Ｒ^３としてより好ましくは、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１－３アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）
が挙げられる。

【0083】

Ｒ^３として更に好ましくは、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１－３アルキル（該アルキルは、１個のヒドロキシで置換されていてもよい）が挙げられる。

【0084】

Ｒ^３として更により好ましくは、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１－２アルキル（該アルキルは、１個のヒドロキシで置換されていてもよい）が挙げられる。

【0085】

Ｒ^４として好ましくは、
（１）水素原子
（２）ハロゲン
（３）ヒドロキシ
（４）Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）
（５）Ｃ_１－６アルコキシ（該アルコキシは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）、または
（６）シアノ
が挙げられる。

【0086】

Ｒ^４としてより好ましくは、
（１）水素原子
（２）ハロゲン
（３）ヒドロキシ
（４）Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）、または
（５）Ｃ_１－６アルコキシ（該アルコキシは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）
が挙げられる。

【0087】

Ｒ^４として更に好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、またはＣ_１－３アルコキシが挙げられる。

【0088】

Ｒ^４として更により好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシが挙げられ、更により好ましくはヒドロキシまたはメトキシが挙げられ、最も好ましくは、水素原子またはメトキシが挙げられる。

【0089】

Ｒ^５として好ましくは、水素原子、またはＣ_１－３アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル、エチル、またはプロピルが挙げられる。

【0090】

Ｒ^６及びＲ^８として好ましくは、各々独立して、水素原子、またはＣ_１－３アルキルが挙げられ、より好ましくは、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、またはプロピルが挙げられ、更により好ましくは、水素原子、またはメチルが挙げられる。

【0091】

Ｒ^７として好ましくは、水素原子、またはＣ_１－３のアルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル、エチル、またはプロピルが挙げられる。

【0092】

Ｌとして好ましくは、
（１）－Ｏ－
（２）－ＮＲ^Ｙ－
（３）－Ｃ（Ｏ）－
（４）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－
（５）－ＯＣ（Ｏ）－
（６）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－
（７）－ＮＲ^ＹＣ（Ｏ）－
（８）－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－
（９）－ＣＨ_２Ｏ－
（１０）－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－
（１１）－ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｏ－
（１２）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－
（１３）－ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－
（１４）－ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^Ｙ－、または
（１５）－ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＮＲ^Ｙ－
が挙げられる。

【0093】

Ｌとしてより好ましくは、
（１）－Ｏ－
（２）－ＮＲ^Ｙ－
（３）－Ｃ（Ｏ）－
（４）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－
（５）－ＯＣ（Ｏ）－
（６）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－
（７）－ＮＲ^ＹＣ（Ｏ）－
（８）－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－、または
（９）－ＣＨ_２Ｏ－
が挙げられる。

【0094】

Ｌとして更に好ましくは、
（１）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－、
（２）－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－、
（３）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または
（４）－ＣＨ_２Ｏ－
が挙げられる。

【0095】

Ｌとして更により好ましくは、
（１）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－、または
（２）－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－
が挙げられる。

【0096】

Ｌとして最も好ましくは、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－が挙げられる。

【0097】

ベンゼン環上のＸ、Ｌ、およびＲ^４の置換位置として好ましくは、以下の（１ａ）または（１ａａ）が挙げられる。

【化12】

【0098】

Ｒ^Ｙとして好ましくは、水素原子、Ｃ_１－６アルキルまたはＹ^２が挙げられ、より好ましくは、水素原子、またはＣ_１－６アルキルが挙げられ、更により好ましくは、水素原子、メチル、エチル、またはプロピルが挙げられる。

【0099】

Ｒ^Ｙの別の態様として、好ましくは、水素原子、Ｃ_１－６アルキルまたはＹ^２が挙げられ、より好ましくは、水素原子、メチル、Ｙ^２が挙げられる。

【0100】

ｍ及びｎとして好ましくは、各々独立して、３～４０の整数が挙げられ、より好ましくは４～４０の整数が挙げられ、更に好ましくは４～３６の整数が挙げられる。

【0101】

ｍまたはｎの別の態様として、各々独立して、３～４０の整数が挙げられ、好ましくは３～２０の整数が挙げられ、より好ましくは５～２０の整数が挙げられる。

【0102】

式（１）で表される化合物において、好ましい化合物の態様としては、以下のような化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0103】

式（１）で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｘが、メチレン、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^５であり；
Ｒ^１が、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立して、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ^４が、
（１）水素原子
（２）ハロゲン
（３）ヒドロキシ
（４）Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）
（５）Ｃ_１－６アルコキシ（該アルコキシは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）、または
（６）シアノ
であり；
Ｒ^５が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１－６アルキル
であり；
Ｒ^６及びＲ^８が、各々独立して、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１－６アルキル
であり；
Ｒ^７が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１－６アルキル
であり；
Ｌが、
（１）－Ｏ－
（２）－ＮＲ^Ｙ－
（３）－Ｃ（Ｏ）－
（４）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－
（５）－ＯＣ（Ｏ）－
（６）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－
（７）－ＮＲ^ＹＣ（Ｏ）－
（８）－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－
（９）－ＣＨ_２Ｏ－
（１０）－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－
（１１）－ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｏ－
（１２）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－
（１３）－ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－
（１４）－ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^Ｙ－、または
（１５）－ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＮＲ^Ｙ－
であり；
Ｒ^Ｙが、
（１）水素原子
（２）Ｃ_１－６アルキル、または
（３）Ｙ^２であり；
Ｙ^１が、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^６であり；
Ｙ^２が、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^８であり；
ｍ及びｎが、各々独立して、３～１００で表される整数；
で表される化合物または製薬学的に許容される塩。

【0104】

式（１）で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｘが、メチレン、酸素原子、またはＮＲ^５であり；
Ｒ^１が、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい。）であり；
Ｒ^２が
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり；
Ｒ^４が、
（１）水素原子
（２）ハロゲン
（３）ヒドロキシ
（４）Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）、または
（５）Ｃ_１－６アルコキシ（該アルコキシは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）、であり；
Ｒ^５が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１－３アルキル
であり；
Ｒ^６及びＲ^８が、各々独立して、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１－３アルキル
であり；
Ｌが、
（１）－Ｏ－
（２）－ＮＲ^Ｙ－
（３）－Ｃ（Ｏ）－
（４）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－
（５）－ＯＣ（Ｏ）－
（６）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－
（７）－ＮＲ^ＹＣ（Ｏ）－
（８）－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－、または
（９）－ＣＨ_２Ｏ－
であり；
Ｒ^Ｙが、
（１）水素原子、
（２）Ｃ_１－６アルキル、または
（３）Ｙ^２であり；
Ｙ^１が、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^６であり；
Ｙ^２が、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^８であり；
ｍ及びｎが、各々独立して、３～４０で表される整数；
で表される化合物または製薬学的に許容される塩。

【0105】

式（１）で表される化合物のうちで、更に好ましい態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
Ｘが、メチレンであり；
Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル、ブチル、２－メチルプロピル、１－メチルプロピルまたは１，１－ジメチルエチルであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１－３アルキル（該アルキルは、１個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり；
Ｒ^４が、
（１）水素原子
（２）ヒドロキシ
（３）Ｃ_１－３アルキル、または
（４）Ｃ_１－３アルコキシであり；
Ｒ^６及びＲ^８が、各々独立して水素原子、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｌが、
（１）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－、
（２）－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－、
（３）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または
（４）－ＣＨ_２Ｏ－
であり；
Ｒ^Ｙが、水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはＹ^２であり；
Ｙ^１が、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^６であり；
Ｙ^２が、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^８であり；
ｍ及びｎが、各々独立して、３～４０で表される整数；
で表される化合物または製薬学的に許容される塩。

【0106】

式（１）で表される化合物における別の態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
式（２）または（３）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩；

【化13】

［式中、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素原子、またはＣ_１－３アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
Ｌは、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＣＨ_２Ｏ－であり、
Ｒ^Ｙは、水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはＹ^２であり、
Ｙ^１は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^６であり、
Ｙ^２が、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^８であり、
Ｒ^６及びＲ^８は、各々独立して水素原子、メチル、エチルまたはプロピルであり、
ｍ及びｎは、各々独立して３～４０の整数である。］

【0107】

式（１）で表される化合物における別の態様としては、以下の（Ｅ）が挙げられる。
（Ｅ）
式（２）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩；

【化14】

［式中、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素原子、またはＣ_１－３アルキル（該アルキルは、１個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４は、水素原子、またはメトキシであり、
Ｌは、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－であり、
Ｒ^Ｙは、水素原子、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｙ^１は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^６であり、
Ｒ^６は、水素原子、メチル、エチルまたはプロピルであり、
ｍは、４～３６の整数である。］

【0108】

本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（１）で表される本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製造法により製造することができる。
製造法Ａ－１
本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、－ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２ＮＲ^Ｙ－、または－ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２Ｏ－で表されるリンカーを有する化合物(ａ１－２)は、以下の方法により製造される。

【化15】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ、及びＹ^１は項１に定義される通りであり、Ｒ^Ａ１及びＲ^Ａ２は各々独立して、水素原子、Ｃ_１－６のアルキル基を表し、ＬＧ^ａ１は脱離基を表し、Ｎｕ^ａ１は求核剤を表し、Ｌ^ａ１は本工程により生成するリンカーを表す）

【0109】

本工程は脱離基であるＬＧ^ａ１と求核剤であるＮｕ^ａ１－Ｙ^１との置換反応である。適切な塩基の存在下または非存在下、適切な溶媒中、化合物（ａ１－１）とＮｕ^ａ１－Ｙ^１から、化合物（ａ１－２）を得る工程である。脱離基としては、特に限定はされないが、好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ｐ－トルエンスルホナートなどが挙げられ、より好ましくは塩素、臭素、メタンスルホナートが挙げられる。求核剤としては、特に限定はされないが、好ましくはアミン（該アミンは項９に定義されるＲ^Ｙで置換されていてもよい）、アルコール、チオールなどが挙げられ、より好ましくはアミン（該アミンは項９に定義されるＲ^Ｙで置換されていてもよい）、アルコールが挙げられる。本工程において、使用される塩基としては、後記に例示される塩基などから選択されるが、好ましくは水素化ナトリウムや水素化カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはＤＭＦが挙げられる。反応時間は、通常、約５分～約４８時間であり、好ましくは約１０分～約２４時間である。反応温度は、通常、約－７８℃～約１００℃、好ましくは、約０℃～約１００℃である。

【0110】

製造法Ａ－２
本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｙ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－、または－ＣＨ_２Ｏ－で表されるリンカーを有する化合物(ａ２－２)は、以下の方法により製造される。

【化16】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ、及びＹ^１は項１に定義される通りであり、ＬＧ^ａ２は脱離基を表し、Ｎｕ^ａ２は求核剤を表し、Ｌ^ａ２は本工程により生成するリンカーを表す）

【0111】

本工程は脱離基であるＬＧ^ａ２と求核剤であるＮｕ^ａ２との置換反応である。適切な塩基の存在下または非存在下、適切な溶媒中、化合物（ａ２－１）とＬＧ^ａ２－Ｙ^１から、化合物（ａ２－２）を得る工程である。ＬＧ^ａ２、Ｎｕ^ａ２及びＬ^ａ２はそれぞれ製造法Ａ－１に記載されている脱離基、求核剤、リンカーと同一である。種々の反応条件については、製造法Ａ－１の記載に準じた条件である。

【0112】

本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（１）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法により製造することができる。
製造法Ｂ－１
本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－で表されるリンカーを有する化合物(ｂ１－２)は、以下の方法により製造される。

【化17】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ、及びＹ^１は項１に定義される通りであり、Ｒ^Ｙは項９に定義される通りであり、Ｌ^ｂ１は本工程により生成するリンカーを表す）

【0113】

本工程はアルデヒドとアミンとの還元的アミノ化反応である。適切な還元剤の存在下、適切な溶媒中、化合物（ｂ１－１）とＲ^Ｙ－ＮＨ－Ｙ^１から、化合物（ｂ１－２）を得る工程である。本工程において、使用される還元剤としては、特に限定されないが、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシボロヒドリド、ピコリンボランが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはＴＨＦ、クロロホルム等が挙げられる。反応時間は、通常、約５分～約４８時間であり、好ましくは約１０分～約２４時間である。反応温度は、通常、約－７８℃～約１００℃、好ましくは、約０℃～約１００℃である。

【0114】

製造法Ｂ－２
本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、－ＮＲ^Ｙ－、または－ＣＨ_２ＮＲ^Ｙ－で表されるリンカーを有する化合物(ｂ２－２)は、以下の方法により製造される。

【化18】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ、及びＹ^１は項１に定義される通りであり、Ｒ^Ｙは項９に定義される通りであり、ｎ^ｂは０または１であり、Ｌ^ｂ２は本工程により生成するリンカーを表す）

【0115】

本工程はアルデヒドとアミンとの還元的アミノ化反応である。適切な還元剤の存在下、適切な溶媒中、化合物（ｂ２－１）とＹ^１－ＣＨＯから、化合物ｂ２－２を得る工程である。種々の反応条件については、製造法Ｂ－１の記載に準じた条件である。

【0116】

本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（１）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法により製造することができる。
製造法Ｃ－１
本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｙ－、または－ＮＲ^ＹＣ（Ｏ）－で表されるリンカーを有する化合物(ｃ１－２)は、以下の方法により製造される。

【化19】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ、及びＹ^１は項１に定義される通りであり、ＬＧ^ｃ１は脱離基を表し、Ｎｕ^ｃ１は求核剤を表し、Ｌ^ｃ１は本工程により生成するリンカーを表す）

【0117】

本工程は脱離基であるＬＧ^ｃ１と求核剤であるＮｕ^ｃ１－Ｙ^１とのカップリング反応である。適切な触媒の存在下、適切な塩基の存在下及び非存在下、適切な溶媒中、化合物（ｃ１－１）と求核剤であるＮｕ^ｃ１－Ｙ^１から、化合物（ｃ１－２）を得る工程である。本工程において、触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程における脱離基としては、特に限定はされないが、好ましくはボロン酸、ボロン酸エステル、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホナートなどが挙げられ、より好ましくは、ボロン酸、ボロン酸エステル、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホナートが挙げられる。本工程における求核剤としては、特に限定されないが、アミン（該アミンは項９に定義されるＲ^Ｙで置換されていてもよい）、アルコール、アルキルマグネシウム、アルキル亜鉛、アルキルリチウムなどが挙げられ、より好ましくはアミン（該アミンは炭素数１～６のアルキル基で置換されていてもよい）及びアルコールが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはジオキサン－水混合溶媒等が挙げられる。反応時間は、通常、約５分～約４８時間であり、好ましくは約１０分～約２４時間である。反応温度は、通常、約－７８℃～約１００℃、好ましくは、約０℃～約１００℃である。

【0118】

本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（１）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法により製造することができる。

【0119】

製造法Ｄ－１
本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｙ－リンカーを有する化合物(ｄ１－２)は、以下の方法により製造される。

【化20】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ、及びＹ^１は項１に定義される通りであり、Ｎｕ^ｄ１は求核剤を表し、Ｌ^ｄ１は本工程により生成するリンカーを表す）

【0120】

本工程はカルボン酸を有する化合物（ｄ１－１）とＮｕ^ｄ１－Ｙ^１との縮合反応である。適切な縮合剤の存在下、適切な塩基の存在下及び非存在下、適切な溶媒中、化合物（ｄ１－１）と求核剤であるＮｕ^ｄ１－Ｙ^１から、化合物（ｄ１－２）を得る工程である。本工程において、求核剤としては、特に限定はされないが、好ましくはアミン（該アミンは項９に定義されるＲ^Ｙで置換されていてもよい）、アルコール、チオールなどが挙げられ、より好ましくはアミン（該アミンは１つの炭素数１～６のアルキル基で置換されていてもよい）、アルコールが挙げられる。本工程において、縮合剤としては、常法に用いられる縮合剤などから選択されるが、好ましくはＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。本工程において、塩基としては、後記に例示される塩基などから選択されるが、好ましくは３級アルキルアミンが挙げられ、より好ましくはＤＩＰＥＡやトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ等が挙げられる。反応時間は、通常、約５分～約４８時間であり、好ましくは約１０分～約２４時間である。反応温度は、通常、約－７８℃～約１００℃、好ましくは、約０℃～約１００℃である。

【0121】

製造法Ｄ－２
本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、－ＯＣ（Ｏ）－、または－ＮＲ^ＹＣ（Ｏ）－リンカーを有する化合物(ｄ２－２)は、以下の方法により製造される。

【化21】

（式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ、及びＹ^１は項１に定義される通りであり、Ｎｕ^ｄ２は求核剤を表し、Ｌ^ｄ２は本工程により生成するリンカーを表す）

【0122】

本工程はカルボン酸を有するＹ^１－ＣＯＯＨと求核剤Ｎｕ^ｄ２を有する化合物（ｄ２－１）との縮合反応である。適切な縮合剤の存在下、適切な塩基の存在下及び非存在下、適切な溶媒中、求核剤を含む化合物（ｄ２－１）と親電子剤であるＹ^１－ＣＯＯＨから、化合物（ｄ２－２）を得る工程である。種々の反応条件については、工程Ｄ－１の記載に準じた条件である。

【0123】

製造法Ａ～Ｄにて用いられる、出発物質（ａ１－１、ａ２－１、ｂ１－１、ｂ２－１、ｃ１－１、ｄ１－１、ｄ２－１）は例えば、ＷＯ２００９／０６７０８１に記載の方法に準じて製造することができる。

【0124】

式（１）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法により製造することができる。
製造法Ｅ－１

【化22】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ、及びＹ^１は項１に定義される通りであり、ＬＧ^ｅ１及びＬＧ^ｅ２は脱離基を表し、Ｒ^ｅはＣ_１－６アルキル基を表す）

【0125】

工程ｅ－１の出発物質である化合物（ｅ１－１）は、市販品を用いるか、対応する原料化合物と製造法Ａ～Ｄ記載の方法に準じた反応を用いることで製造することができる。

【0126】

工程ｅ－１～工程ｅ－４は例えばＷＯ２００９／０６７０８１記載の製造法に準じた方法である。

【0127】

上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。

【0128】

上記の各製造法の各工程において使用される縮合剤は、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に記載されているもの等が挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類；１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類；２，２’－ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ；Ｎ，Ｎ’－ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）等のリンハライド類；アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ；２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨーダイド等の２－ハロ－１－低級アルキルピリジニウムハライド類；１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）；２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウム テトラフルオロボレート（ＣＩＢ）等のテトラフルオロボレート類；２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等のホスフェート類等が挙げられる。

【0129】

上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類、水等が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい

【0130】

「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン、の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸などの塩基性又は酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。
出発化合物及び目的化合物の好適な塩及び医薬として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩など）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。

【0131】

本発明化合物の塩を取得したいとき、本発明化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。

【0132】

また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上のＨを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。

【0133】

また、本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、これらの水和物又はエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、本発明化合物（１）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のものも含まれる。

【0134】

本発明化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体などが存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。

【0135】

本発明化合物の光学異性体の混合物は通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明化合物又はその中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。

【0136】

式（１）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。
再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは２－プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。

【0137】

また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン基などを足がかりに種々の側鎖を伸張すること、および、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換および側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。

【0138】

塩を形成させる温度としては、－５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。

【0139】

以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができる。

【0140】

本発明は、ワクチンアジュバント、好ましくは癌ワクチンのワクチンアジュバントとして有用な、上に定義した式（１）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。

【0141】

本発明はまた、製薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を組み合わせて、上に定義した式（１）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物（以下、本発明の医薬組成物という）を提供する。

【0142】

本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、免疫賦活活性を有する有効成分の免疫賦活活性を維持もしくは増強するためのアジュバントとして用いることができる。
すなわち、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、抗原特異的抗体、詳しくは抗原特異的ＩｇＧ、さらに詳しくはＴｈ１型抗原特異的ＩｇＧ（例えばＩｇＧ２ｃ）を誘導又は亢進する活性を有する。
また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を増加させる活性を有する。または、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、哺乳動物におけるＣＴＬを誘導する活性、もしくは哺乳動物におけるＣＴＬ誘導を増強する活性を有する。
また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、ＣＤ４陽性（すなわち、ＭＨＣ ｃｌａｓｓ ＩＩ拘束性）及び／又はＣＤ８陽性（すなわち、ＭＨＣ Ｃｌａｓｓ Ｉ拘束性）Ｔ細胞を増加させる活性を有する。
また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、抗原特異的なＴ細胞を増加させる活性を有する。
また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、メモリーＴ細胞、詳しくはＣＤ８陽性エフェクターメモリーＴ細胞を増加させる活性を有する。
また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、哺乳動物に投与した場合、ＣＴＬを増加させる作用が、同モル数のＰＥＧ構造を含まない化合物を投与した場合よりも高いという特徴を有する。
また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、免疫担当細胞を活性化させる活性を有する。
本発明の医薬組成物は腫瘍抗原を含有し得る。当該腫瘍抗原としては、腫瘍抗原タンパク質、又は当該腫瘍抗原タンパク質由来の腫瘍抗原ペプチドを用いることができる。腫瘍抗原ペプチドとしては、好ましくは後記にある抗原ペプチドを用いることができるが、より好ましくはＮＹ－ＥＳＯ－１、ＭＡＧＥ－３、ＷＴ１、ＯＲ７Ｃ１またはＨｅｒ２／ｎｅｕ由来の腫瘍抗原ペプチドが挙げられ、より好ましくはＷＴ１由来の腫瘍抗原ペプチドが挙げられる。更には、腫瘍の遺伝子異常の結果、生成するネオアンチゲン由来のペプチドも本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩と共に用いることができる。
また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩と腫瘍抗原を含む医薬組成物は、当該抗原を発現する腫瘍の増殖を阻害する作用、または当該抗原を発現する腫瘍の発生を抑制する予防作用を有する。
従って、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、以下に示す腫瘍抗原と組合せた医薬組成物として用いることで、癌の治療又は予防のための薬剤として有用である。

【0143】

腫瘍抗原ペプチドとしては、特に限定はないが、国際公開ＷＯ２０１４／１５７６９２パンフレットまたは国際公開ＷＯ２０１４／１５７７０４Ａ１パンフレットに記載のペプチド等が使用できる。
腫瘍抗原ペプチドの一つの態様として、例えば、以下のアミノ酸配列からなるペプチドまたはそれらの製薬学的に許容される塩である腫瘍抗原ペプチドが挙げられる：
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：１）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：８）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：９）、
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号：１０）、
ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号：４）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：１１）、
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：２）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：３）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：１２）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：１３）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：１４）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：１５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：１６）、
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：１７）または
ＴＹＡＧＣＬＳＱＩＦ（配列番号：１８）。
また、式（４）：

【化23】

［式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。］ならびに
式（５）：

【化24】

［式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。］
で表されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその製薬学的に許容される塩も本発明における腫瘍抗原ペプチドとして用いることができる。

【0144】

腫瘍抗原ペプチドの合成については、通常のペプチド化学において用いられる方法に準じて行うことができる。該合成方法としては、文献（ペプタイド・シンセシス（Peptide Synthesis）, Interscience，New York, 1966；ザ・プロテインズ（The Proteins）, Vol. 2, Academic Press Inc., New York, 1976）などに記載されている方法が挙げられる。

【0145】

別の態様として、本発明の医薬組成物は抗原を含有し得る。当該抗原としては、病原体由来抗原、例えばウイルスもしくは細菌等の病原体由来のタンパク質又はその部分ペプチド等が挙げられ、さらにこれらの抗原と担体との複合体等も本明細書における抗原の範疇に含まれる。このような複合体としては、抗原（タンパク質、ペプチドが挙げられるがこれらに限定されない）が担体となるタンパク質と当業者に周知のリンカーを介して化学的に架橋されたもの、抗原がウイルス様粒子（Virus-like Particle；VLP）に含まれるもの等が挙げられる。従って、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、前記抗原と組合せて用いることで、ウイルスまたは細菌等の感染症の治療又は予防のための薬剤として有用である。

【0146】

本発明の医薬組成物の投与経路としては、例えば非経口投与、具体的には、血管内（例えば静脈内）、皮下、皮内、筋肉内、腫瘍内、リンパ節、経皮投与が挙げられる。

【0147】

一態様において、本発明の医薬組成物は、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩及び薬学上許容される希釈剤もしくは担体を含有し得る。

【0148】

本発明の医薬組成物の形態としては、液剤等が挙げられる。

【0149】

本発明の液剤としては、水性溶液製剤もしくは水性懸濁液剤、油性溶液製剤もしくは油性懸濁液剤、ハイドロゲル製剤、脂質製剤、又はエマルション製剤等が挙げられる。
水性溶液製剤もしくは水性懸濁液剤としては、例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を水に溶解又は分散させた製剤が挙げられる。
油性溶液製剤もしくは油性懸濁液剤としては、例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を油性成分に溶解又は分散させた製剤が挙げられる。
ハイドロゲル製剤としては、例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を水に溶解又は分散させ粘稠性を付与した製剤が挙げられる。
脂質製剤としては、例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有するリポソーム製剤が挙げられる。
エマルション製剤としては、例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する水性の溶液及び油状組成物を含む製剤が挙げられる。
本発明の液剤の別の態様としては、腫瘍抗原、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を水に溶解又は分散させた水性溶液製剤もしくは水性懸濁液剤；腫瘍抗原、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を油性成分に溶解又は分散させた油性溶液製剤もしくは油性懸濁液剤；水性の溶液及び油状組成物を含むエマルション製剤等が挙げられる。
本発明の水性溶液製剤もしくは水性懸濁液剤に使用される添加剤としては、例えば精製水、注射用水、緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、可溶化剤又は溶解補助剤等が挙げられる。
本発明の油性溶液製剤もしくは油性懸濁液剤に使用される添加剤としては、例えば緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、動植物性油脂、炭化水素類、脂肪酸、脂肪酸エステル類、可溶化剤又は溶解補助剤等が挙げられる。
本発明のハイドロゲル製剤に使用される添加剤としては、例えば精製水、注射用水、緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、可溶化剤、溶解補助剤、又は粘稠剤等が挙げられる。
本発明のリポソーム製剤に使用される添加剤としては、例えば精製水、注射用水、緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、可溶化剤、溶解補助剤、又は脂質類等が挙げられる。

【0150】

本発明のエマルション製剤としては、水中油型エマルション（Ｏ／Ｗエマルションとも記載する）、油中水型エマルション（Ｗ／Ｏエマルションとも記載する）、水中油中水型エマルション（Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションとも記載する）又は油中水中油型エマルション（Ｏ／Ｗ／Ｏエマルションとも記載する）を用いることができる。本発明のエマルション製剤として好ましくは油中水型エマルション（Ｗ／Ｏエマルション）が挙げられる。本発明のエマルション製剤は、公知の方法により水相及び油相を乳化して製造することができる。抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、エマルション中の油相及び水相のいずれか一方又はその両方に含有させることができる。
本発明のエマルション製剤に使用される添加剤としては、例えば、水、緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、動植物性油脂、炭化水素類、脂肪酸、脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、親水性界面活性剤、及び親油性界面活性剤等が挙げられる。ここで水としては精製水、注射用水等が挙げられ、緩衝剤としてはリン酸塩、有機酸塩等が挙げられ、ｐＨ調節剤としては塩酸、水酸化ナトリウム等が挙げられ、安定化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸塩等が挙げられ、等張化剤としては食塩、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール等が挙げられ、動植物性油脂としてはオリーブ油、大豆油、肝油等が挙げられ、炭化水素類としては流動パラフィン、スクワレン、スクワラン等が挙げられ、脂肪酸としてはオレイン酸、ミリスチン酸等が挙げられ、脂肪酸エステル類としてはオレイン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、２－エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル等が挙げられ、グリセリン脂肪酸エステル類としては中鎖脂肪酸トリグリセリド、中鎖脂肪酸ジグリセリド、中鎖脂肪酸モノグリセリド等が挙げられ、親水性界面活性剤としてはポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート類等が挙げられ、親油性界面活性剤としてはモノオレイン酸グリセリン、ジオレイン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ ８０（登録商標））、セスキオレイン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ ８５（登録商標））、ジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ－３０、植物由来界面活性剤（サポニン等）等が挙げられる。

【0151】

本発明のエマルション製剤における添加剤の組成として具体的には、国際公開ＷＯ２００６／０７８０５９に記載の希釈用乳化組成物、Montanide ISA 51 VG（Ｓｅｐｐｉｃ社）、Montanide ISA 720 VG（Ｓｅｐｐｉｃ社）、Incomplete Freund's Adjuvant（ＩＦＡ）等を用いることができるが、これらに限定されない。
本発明のＷ／Ｏエマルション製剤としては、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩、オレイン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、グリセリン、及びリン酸二水素ナトリウムを含有する製剤；又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩、及びMontanide ISA 51 VGを含有する製剤が挙げられる。

【0152】

本発明のリポソーム製剤において、リポソームとは、両親媒性脂質分子の二分子膜（脂質二重層）などの脂質多重層からなる内相を有する微小胞を意味する。ここで脂質多重層は好ましくは脂質二重層である。

【0153】

本発明のリポソーム製剤としては、両親媒性脂質分子を含む。両親媒性脂質分子としては、好ましくは１種以上の「リン脂質」を含む。「リン脂質」としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなどが挙げられる。「リン脂質」として好ましくは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリンが挙げられる。「リン脂質」としてより好ましくは、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリンが挙げられる。
「リン脂質」における脂肪酸残基は特に限定されないが、例えば、炭素数１４～１８の飽和または不飽和の脂肪酸残基が挙げられ、具体的には、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等の脂肪酸由来のアシル基が挙げられる。また、卵黄レシチン、大豆レシチン等の天然物由来のリン脂質、およびその不飽和脂肪酸残基に水素添加した水素添加卵黄レシチン、水素添加大豆レシチン（水素添加大豆リン脂質、または水素添加大豆ホスファチジルコリンともいう）等を用いることもできる。
リポソーム膜成分全体に対するリン脂質の配合量（モル分率）は特に限定されないが、好ましくは３０～８０％が挙げられ、より好ましくは４０～７０％が挙げられる。

【0154】

本発明の化合物を内封するリポソームは、ステロール類を含むことができる。
ステロール類としては、コレステロール、β－シトステロ－ル，スチグマステロ－ル，カンペステロ－ル，ブラシカステロ－ル、エルゴステロ－ル、及びフコステロ－ル等が挙げられる。ステロール類として好ましくは、コレステロールが挙げられる。リポソーム膜成分全体に対するステロール類の配合量（モル分率）は特に限定されないが、好ましくは０～６０％が挙げられ、より好ましくは１０～５０％が挙げられ、さらに好ましくは３０～５０％が挙げられる。

【0155】

本発明の化合物を内封するリポソームは、ポリマー修飾脂質を含むことができる。ポリマー修飾脂質とは、ポリマーで修飾された脂質を意味する。ポリマー修飾脂質は、「「脂質」－「ポリマー」」で表される。ポリマー修飾脂質のポリマー部分としては、親水性ポリマーが好ましく、より好ましくは、脂質と結合していないポリマーの末端がアルコキシ化されている親水性ポリマーが好ましい。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として更に好ましくは、脂質と結合していないポリマーの末端がメトキシ化、エトキシ化又はプロポキシ化されている親水性ポリマーが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として最も好ましくは、脂質と結合していないポリマーの末端がメトキシ化されている親水性ポリマーが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分としては、具体的には、特に限定されないが、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、メトキシポリビニルアルコール、メトキシポリビニルピロリドン、エトキシポリエチレングリコール、エトキシポリプロピレングリコール、エトキシポリビニルアルコール、エトキシポリビニルピロリドン、プロポキシポリエチレングリコール、プロポキシポリプロピレングリコール、プロポキシポリビニルアルコール、及びプロポキシポリビニルピロリドンが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として、好ましくはポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、エトキシポリプロピレングリコール、プロポキシポリエチレングリコール、及びプロポキシポリプロピレングリコールが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として、より好ましくはポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、エトキシポリプロピレングリコール、及びプロポキシポリエチレングリコールが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として、更により好ましくはポリエチレングリコール、及びメトキシポリエチレングリコールが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として、最も好ましくはメトキシポリエチレングリコールが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分の分子量は特に限定されないが、例えば、１００～１００００ダルトンが挙げられ、好ましくは５００～８０００ダルトンが挙げられ、より好ましくは１０００～７０００ダルトンが挙げられ、さらに好ましくは１５００～５０００ダルトンが挙げられ、最も好ましくは１５００～３０００ダルトンが挙げられる。ポリマー修飾脂質の脂質部分としては、具体的には特に限定されないが、例えば、ホスファチジルエタノールアミン、及びジアシルグリセロールが挙げられる。ポリマー修飾脂質の脂質部分として好ましくは、炭素数１４～１８の飽和または不飽和の脂肪酸残基を有するホスファチジルエタノールアミン、及び炭素数１４～１８の飽和または不飽和の脂肪酸残基を有するジアシルグリセロールが挙げられ、より好ましくは炭素数１４～１８の飽和脂肪酸残基を有するホスファチジルエタノールアミン、及び炭素数１４～１８の飽和脂肪酸残基を有するジアシルグリセロールが挙げられ、更に好ましくは、パルミトイル基またはステアロイル基を有するホスファチジルエタノールアミン、及びパルミトイル基またはステアロイル基を有するジアシルグリセロールが挙げられる。ポリマー修飾脂質の脂質部分として最も好ましくは、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。リポソーム膜成分全体に対するポリマー修飾脂質の配合量（モル分率）は特に限定されないが、好ましくは０～２０％が挙げられ、より好ましくは１～１０％が挙げられ、さらに好ましくは２～６％が挙げられる。

【0156】

本発明の化合物を内封するリポソームは、医薬的に許容される添加物を含むことができる。添加物として、例えば、無機酸、無機酸塩、有機酸、有機酸塩、糖類、緩衝剤、抗酸化剤、及びポリマー類が挙げられる。無機酸としては、例えば、リン酸、塩酸、及び硫酸が挙げられる。無機酸塩としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、及び硫酸マグネシウムが挙げられる。有機酸としては、例えば、クエン酸、酢酸、コハク酸、及び酒石酸が挙げられる。有機酸塩としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、及び酒石酸ナトリウムが挙げられる。糖類としては、例えば、グルコース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、及びトレハロースが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、Ｌ－アルギニン、Ｌ－ヒスチジン、トロメタモール（トリスヒドロキシメチルアミノメタン、Ｔｒｉｓ）及びそれらの塩が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、Ｌ－システイン、チオグリコール酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、及びトコフェロールが挙げられる。ポリマー類としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。

【0157】

本発明の油性懸濁製剤は、抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を、油性成分に溶解及び分散のいずれか一方又はその両方の状態で含有させることができる。本発明の油性懸濁液剤に使用される添加剤としては、例えば緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、動植物性油脂、炭化水素類、脂肪酸、脂肪酸エステル類、可溶化剤又は溶解補助剤等が挙げられる。ここで緩衝剤としてはリン酸塩、有機酸塩等が挙げられ、ｐＨ調節剤としては塩酸、水酸化ナトリウム等が挙げられ、安定化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸塩等が挙げられ、等張化剤としては食塩、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール等が挙げられ、動植物性油脂としてはオリーブ油、大豆油、肝油等が挙げられ、炭化水素類としては流動パラフィン、スクワレン、スクワラン等が挙げられ、脂肪酸としてはオレイン酸、ミリスチン酸等が挙げられ、脂肪酸エステル類としてはオレイン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、２－エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられ、可溶化剤又は溶解補助剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール類、エタノール等が挙げられる。

【0158】

本発明のハイドロゲル製剤としては例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を水に溶解又は分散させ粘稠性を付与した製剤が挙げられる。本発明のハイドロゲル製剤に使用される添加剤としては、例えば精製水、注射用水、緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、可溶化剤、溶解補助剤、又は粘稠剤等が挙げられる。ここで緩衝剤としてはリン酸塩、有機酸塩等が挙げられ、ｐＨ調節剤としては塩酸、水酸化ナトリウム等が挙げられ、安定化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸塩等が挙げられ、等張化剤としては食塩、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール等が挙げられ、可溶化剤又は溶解補助剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール類、エタノール等が挙げられ、粘稠化剤としてはカルメロースナトリウム、ポロキサマー類、ポピドン等が挙げられる。

【0159】

本明細書に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、もしくは本発明の医薬組成物は、上記の腫瘍抗原に加えてさらに他の薬物（本明細書中、併用薬物とも称する）と組み合わせて用いることができる。

【0160】

ある実施形態において、式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、もしくは本発明の医薬組成物は、上記の腫瘍抗原に加えてさらに「免疫調節剤」と併用することができる。本明細書において「免疫調節剤」とは、抗原提示細胞によるＴ細胞活性化において抗原提示細胞上及び／またはＴ細胞上の補助刺激シグナルの伝達に関与する分子に相互作用することにより補助刺激シグナルの伝達を制御する、または、免疫機構において直接的または間接的に免疫寛容（免疫抑制）の成立に関与する分子の機能を制御するもの全てをいう。腫瘍抗原ペプチドは腫瘍内に腫瘍反応性のＣＴＬを増加させる薬剤であるため、免疫調節剤との併用により、免疫調節剤の投与量を減弱し、有害事象を軽減できる可能性がある。すなわち、ＷＴ１抗原ペプチドと免疫調節剤との併用により、より高い効果とより高い安全を併せ持った治療法を患者に提供することができる。

【0161】

「免疫調節剤」は、抗体、核酸、タンパク質、ペプチドおよび低分子化合物から選択される薬剤であり得るが、これらに限定されない。「免疫調節剤」に関する記載において、「抗体」なる用語には抗体断片も含まれる。抗体断片としては、抗体の重鎖および軽鎖可変領域（ＶＨおよびＶＬ）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆｄ、ｓｄＦｖ、ｓｃＦＶなどが例示される。「免疫調節剤」に関する記載において、タンパク質は抗体を除くあらゆるタンパク質を意味する。「免疫調節剤」には、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、共刺激分子アゴニスト剤、免疫活性化剤、および低分子阻害剤が含まれる。

【0162】

「免疫チェックポイント阻害剤」は、癌細胞や抗原提示細胞による免疫抑制作用を阻害する。免疫チェックポイント阻害剤としては、特に限定されないが、以下からなる群から選択される分子に対する薬剤が挙げられる：（１）ＣＴＬＡ－４（イピリムマブ、トレメリムマブなど）；（２）ＰＤ－１（ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）など）；（３）ＬＡＧ－３（ＩＭＰ－３２１、ＢＭＳ－９８６０１６など）；（４）ＢＴＬＡ；（５）ＫＩＲ（ＩＰＨ２１０１など）；（６）ＴＩＭ－３（ＬＹ３３２１３６７、ＣＡ－３２７など）；（７）ＰＤ－Ｌ１（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＢＭＳ－１００１、ＢＭＳ－１１１６，ＣＡ－１７０，ＣＡ－３２７など）；（８）ＰＤ－Ｌ２；（９）Ｂ７－Ｈ３（ＭＧＡ－２７１など）；（１０）Ｂ７－Ｈ４；（１１）ＨＶＥＭ；（１２）ＧＡＬ９；（１３）ＣＤ１６０；（１４）ＶＩＳＴＡ（オンバチリマブ（ＪＮＪ―６１６１０５８８）、ＨＭＢＤ－００２、ＣＡ－１７０など）；（１５）ＢＴＮＬ２；（１６）ＴＩＧＩＴ；（１７）ＰＶＲ；（１８）ＢＴＮ１Ａ１；（１９）ＢＴＮ２Ａ２；（２０）ＢＴＮ３Ａ２（Nat Rev Drug Discov. 2013; 12: 130-146；日経メディカル Cancer Review 2014; 9；Nat Rev Immunol. 2014; 14: 559-69）；（２１）ＣＳＦ１－Ｒ；（２２）ＶＳＩＧ－３；（２３）ＣＤ１１２；（２４）ＣＤ１１２Ｒおよび（２５）ＣＤ９６。

【0163】

「共刺激分子アゴニスト剤」は、Ｔ細胞上や抗原提示細胞上の共刺激分子を介した補助シグナルを伝達することにより、Ｔ細胞を活性化し、癌細胞や抗原提示細胞による免疫抑制作用を減弱させる。共刺激分子アゴニスト剤としては、特に限定されないが、以下の群から選択される分子に対する薬剤が挙げられる：（１）４－１ＢＢ（２）４－１ＢＢ－Ｌ；（３）ＯＸ４０（４）ＯＸ４０－Ｌ；（５）ＧＩＴＲ；（６）ＣＤ２８；（７）ＣＤ４０；（８）ＣＤ４０－Ｌ（９）ＩＣＯＳ；（１０）ＩＣＯＳ－Ｌ；（１１）ＬＩＧＨＴ；（１２）ＣＤ２７；および（１３）ＤＮＡＭ－１。

【0164】

「免疫活性化剤」は、Ｔ細胞や樹状細胞など免疫細胞を直接的あるいは間接的に活性化させることにより、リンパ節においてキラーＴ細胞を効率良く刺激する。免疫活性化剤としては、特に限定されないが、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）作動薬、サイトカイン、またはヒートショックプロテイン（ＨＳＰ）に対する薬剤が挙げられる。

【0165】

「Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬」としては、特に限定されないが、例えば、ＴＬＲ１／２作動薬、ＴＬＲ２作動薬、ＴＬＲ３作動薬（ＰｏｌｙＩ：Ｃなど）、ＴＬＲ４作動薬（Ｓ型リポ多糖、パクリタキセル、リピドＡ、モノホスホリルリピドＡなど）、ＴＬＲ５作動薬（フランジェリンなど）、ＴＬＲ６／２作動薬（ＭＡＬＰ－２など）、ＴＬＲ７作動薬、ＴＬＲ７／８作動薬（ガーディキモド、イミキモド、ロキソリビン、レシキモド（Ｒ８４８）など）、ＴＬＲ７／９作動薬（ヒドロキシクロロキン硫酸塩など）、ＴＬＲ８作動薬（モトリモド（ＶＴＸ－２３３７）など）、ＴＬＲ９作動薬（ＣｐＧ－ＯＤＮなど）、ＴＬＲ１１作動薬（プロフィリン）などが挙げられる。

【0166】

「サイトカイン」としては、特に限定されないが、例えば、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１４、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、インターフェロン（ＩＮＦ）－α、ＩＮＦ－β、ＩＮＦ－γ、ＳＣＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、エリスロポエチン、トロンポポエチン、ＭＩＰ（macrophage inflammatory protein）およびＭＣＰ（monocyte chemoattractant protein）などが挙げられる。

【0167】

「ヒートショックプロテイン（ＨＳＰ）」としては、特に限定されないが、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ９０α、ＨＳＰ９０β、ＨＳＰ１０５、ＨＳＰ７２，ＨＳＰ４０などが挙げられる。ＨＳＰに対する薬剤には、ＨＳＰ阻害剤が含まれる。例えば、ＨＳＰ９０阻害剤として、特に限定されないが、タネスピマイシン（１７－ＡＡＧ）、ルミネスピブ（ＡＵＹ－９２２、ＮＶＰ－ＡＵＹ９２２）、アルベスピマイシン（１７－ＤＭＡＧ）塩酸塩、ガネテスピブ（ＳＴＡ－９０９０）、ＢＩＩＢ０２１、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、ゲルダナマイシン、ＮＶＰ－ＢＥＰ８００、ＳＮＸ－２１１２（ＰＦ－０４９２８４７３）、ＰＦ－４９２９１１３（ＳＮＸ－５４２２）、ＫＷ－２４７８、ＸＬ８８８、ＶＥＲ１５５００８、ＶＥＲ－５０５８９、ＣＨ５１３８３０３、ＶＥＲ－４９００９、ＮＭＳ－Ｅ９７３、ＰＵ－Ｈ７１、ＨＳＰ９９０（ＮＶＰ－ＨＳＰ９９０）またはＫＮＫ４３７などが挙げられる。

【0168】

「低分子阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ヒストン脱アセチル化阻害剤、ヒストン脱メチル化阻害薬、ヒストンアセチル化酵素阻害剤、ヒストンメチル化酵素阻害剤、ＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質、白金製剤、ＭＡＰＫ阻害剤、β－カテニン阻害剤、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＮＦ－ｋＢ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＣＯＸ－２阻害剤ＣＸＣＲ４阻害剤およびアルギナーゼ阻害剤などが挙げられる。

【0169】

「ヒストン脱アセチル化阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、ＭＫ０６８３）、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ＢＧ４５、ＢＲＤ７３９５４、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ロミデプシン（ＦＫ２２８、デシペプチド）、４ＳＣ－２０２、ＨＰＯＢ、ＬＭＫ－２３５、ＣＡＹ１０６０３、タスキニモド、ＴＭＰ２６９、Ｎｅｘｔｕｒａｓｔａｔ Ａ、Ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ（ＡＣＹ－１２１５）、ＲＧＦＰ９６６、ＲＧ２８３３（ＲＧＦＰ１０９）、Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ、ツバスタチンＡ、Ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ（ＳＢ９３９）、ＣＵＤＣ－１０１、Ｍ３４４、ＰＣＩ－３４０５１、ダシノスタット（ＬＡＱ８２４）、ツバスタチンＡ塩酸塩、アベキシノスタット（ＰＣＩ－２４７８１）、ＣＵＤＣ－９０７、ＡＲ－４２、フェニル酪酸ナトリウム、レスミノスタット、ツバシン、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）二塩酸塩、ＭＣ１５６８、Ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ（ＩＴＦ２３５７）、Ｄｒｏｘｉｎｏｓｔａｔ、Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ（Ｃ Ｓ０５５、ＨＢＩ－８０００）、ＣＨＲ－２４８５、ＣＨＲ－３９９６、ＤＡＣ－０６０、ＦＲＭ－０３３４（ＥＶＰ－０３３４）、ＭＧＣＤ－２９０、ＣＸＤ－１０１（ＡＺＤ－９４６８）、ＣＧ２００７４５、アルギニン酪酸塩、スルフォラファン、ＳＨＰ－１４１、ＣＵＤＣ－９０７、ＹＭ７５３（ＯＢＰー８０１）、バルプロ酸ナトリウム、アピシジンおよびＣＩ９９４（Ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎｅ）などが挙げられる。

【0170】

「ヒストン脱メチル化阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＧＳＫ Ｊ４ ＨＣｌ、ＯＧ－Ｌ００２、ＪＩＢ－０４、ＩＯＸ１、ＳＰ２５０９、ＯＲＹ－１００１（ＲＧ－６０１６）、ＧＳＫ Ｊ１、ＭＬ３２４、ＧＳＫ－ＬＳＤ１ ２ＨＣｌなどが挙げられる。

【0171】

「ヒストンアセチル化酵素阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、Ｃ６４６、ＭＧ１４９、Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎ、およびＡｎａｃａｒｄｉｃ Ａｃｉｄなどが挙げられる。

【0172】

「ヒストンメチル化酵素阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、Ｐｉｎｏｍｅｔｏｓｔａｔ（ＥＰＺ５６７６）、ＥＰＺ００５６７８、ＧＳＫ３４３、ＢＩＸ０１２９４、Ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ（ＥＰＺ６４３８）、３－ｄｅａｚａｎｅｐｌａｎｏｃｉｎ Ａ（ＤＺＮｅＰ）ＨＣｌ、ＵＮＣ１９９９、ＭＭ－１０２、ＳＧＣ０９４６、エンタカポン、ＥＰＺ０１５６６６、ＵＮＣ０３７９、ＥＩ１、ＭＩ－２（Menin-MLL Inhibitor）、ＭＩ－３（Menin-MLL Inhibitor）、ＰＦＩ－２、ＧＳＫ１２６、ＥＰＺ０４７７７、ＢＲＤ４７７０、ＧＳＫ－２８１６１２６およびＵＮＣ０６３１などが挙げられる。

【0173】

「ＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、デシタビン、アザチジン、ＲＧ１０８、チオグアニン、ゼブラリン、ＳＧＩ－１１０、ＣＣ－４８６、ＳＧＩ－１０２７、ロメグアトリブおよびプロカイナミド塩酸塩などが挙げられる。

【0174】

「アントラサイクリン系抗生物質」は、ＤＮＡ鎖間への挿入によって、ＤＮＡがほどかれることを阻害する。アントラサイクリン系抗生物質としては、特に限定されないが、例えば、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、アムルビシン、アロインまたはミトキサトロンなどが挙げられる。

【0175】

「白金製剤」としては、特に限定されないが、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン（ＪＭ－１２６）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、四硝酸トリプラチンまたはそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0176】

「ＭＡＰＫ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＳＢ２０３５８０、ドラマピモド（ＢＩＲＢ７９６）、ＳＢ２０２１９０（ＦＨＰＩ）、ＬＹ２２２８８２０、ＶＸ－７０２、ＳＢ２３９０６３、Ｐｅｘｍｅｔｉｎｉｂ（ＡＲＲＹ－６１４）、ＰＨ－７９７８０４、ＶＸ－７４５またはＴＡＫ－７１５などが挙げられる。

【0177】

「β－カテニン阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＸＡＶ－９３９、ＩＣＧ－００１、ＩＷＲ－１－ｅｎｄｏ、Ｗｎｔ－Ｃ５９（Ｃ５９）、ＬＧＫ－９７４、ＫＹ０２１１１、ＩＷＰ－２、ＩＷＰ－Ｌ６、ＷＩＫＩ４またはＦＨ５３５などが挙げられる。

【0178】

「ＳＴＡＴ３阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、Ｓ３Ｉ－２０１、Ｓｔａｔｔｉｃ、ニクロサミド、ニフロキサジド、ナパブカシン（ＢＢＩ６０８）、クリプトタンシノン、ＨＯ－３８６７、ＷＨＩ－Ｐ１５４、ＦＬＬＬ３２、ＳＴＡ－２１、ＷＰ１０６６またはＳＨ－４－５４などが挙げられる。

【0179】

「ＮＦ－ｋＢ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＱＮＺ（ＥＶＰ４５９３）、4-アミノサリチル酸ナトリウム、ＪＳＨ－２３、カフェイン酸フェネチル、サリチル酸ナトリウム、アンドログラホリドまたはＳＣ７５７４１などが挙げられる。

【0180】

「ＪＡＫ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、トファシチニブ（ＣＰ－６９０５５０）クエン酸塩、ＡＺＤ１４８０、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、ＡＴ９２８３、チロホスチンＢ４２（ＡＧ－４９０）、モメロチニブ（ＣＹＴ３８７）、トファシチニブ（ＣＰ－６９０５５０、タソシチニブ）、ＷＰ１０６６、ＴＧ１０１２０９、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＮＶＰ－ＢＳＫ８０５ ２ＨＣｌ、バリシチニブ（ＬＹ３００９１０４、ＩＮＣＢ０２８５０）、ＡＺ９６０、ＣＥＰ－３３７７９、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＷＨＩ－Ｐ１５４、ＸＬ０１９、Ｓ－ルクソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ＺＭ３９９２３ ＨＣｌ、デセルノチニブ（ＶＸ－５０９）、Ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ（ＰＲＴ０６２０７０、ＰＲＴ２０７０）、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ＦＬＬＬ３２、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ、ＪＮＪ－５４７８１５３２）、ＧＬＰＧ０６３４ ａｎａｌｏｇｕｅ、Ｇｏ６９７６またはＣｕｒｃｕｍｏｌなどが挙げられる。

【0181】

「ｍＴＯＲ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７３、ＭＫ－８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ－００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９、ＮＳＣ６８３８６４）、ゾタロリムス（ＡＢＴ－５７８）、およびバイオリムスＡ９（ウミロリムス）、ＡＺＤ８０５５、ＫＵ－００６３７９４、Ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＭＨＹ１４８５、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５）またはＰＩ－１０３、Ｔｏｒｋｉｎｉｂ（ＰＰ２４２）などが挙げられる。

【0182】

「ＩＤＯ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＮＬＧ９１９、ＩＮＣＢ０２４３６０アナログ、インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９）およびＥｐａｃａｄｏｓｔａｔ（ＩＮＣＢ０２４３６０）などが挙げられる。

【0183】

「ＣＯＸ２阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、ルミラコキシブ、トルフェナム酸、ニメスリド、ニフルム酸、Ａｓａｒａｌｄｅｈｙｄｅ、ロルノキシカム、メクロフェナミン酸ナトリウム、アンフェナックナトリウム水和物、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、ケトロラック、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、アスピリン、メフェナム酸、ブロムフェナクナトリウム、オキサプロジン、ザルトプロフェンおよびネパフェナックなどが挙げられる。

【0184】

「ＣＸＣＲ４阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＷＺ８１１、Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ（ＡＭＤ３１００）およびＰｌｅｒｉｘａｆｏｒ ８ＨＣｌ（ＡＭＤ３１００ ８ＨＣｌ）などが挙げられる。

【0185】

本明細書に記載の式（１）で表される化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、並びに組成物は、「ホルモン療法剤」、「免疫療法剤」、「生物学的製剤」、「細胞増殖因子」、「細胞増殖因子阻害剤」、「細胞増殖因子受容体阻害剤」、「放射線療法剤」、「補助剤」もしくは「化学療法剤」からなる群から選択される１又は複数の薬物と併用することができる。例えば、前記ペプチド、化合物、およびそれらの薬学上許容される塩、並びにこれらの組み合わせは、上記群から選択される１～５種類、１～３種類、または１種類の薬物と併用することができる。

【0186】

「ホルモン療法剤」としては、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、ステロイド系抗炎症薬、エストロゲン製剤、プロゲステロン製剤、アンドロゲン製剤など）、抗エストロゲン剤、エストロゲン調整剤、エストロゲン合成阻害剤、抗アンドロゲン剤、アンドロゲン調整剤、アンドロゲン合成阻害剤、ＬＨ－ＲＨアゴニスト製剤、ＬＨ－ＲＨアンタゴニスト製剤、アロマターゼ阻害剤、ステロイドラクトナーゼ阻害剤、ピル製剤、またはレチノイド及びレチノイドの代謝を遅らせる薬剤などが挙げられる。

【0187】

「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、フルオキシメステロール、クロロトリアニセン、メチルテストステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、ヨードキシフェン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン、ロイプロリド、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、エストラムスチン、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、テロラゾール、ケトコナゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、エキセメスタン、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、ミフェプリストン、フィナステロド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、アビラテロン、リアロゾール、ベキサロテンまたはＤＮ１０１などが挙げられる。

【0188】

「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン（ＩＬ）－α、インターフェロン（ＩＬ）－β、インターフェロン（ＩＬ）－γ、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体またはＴＬＲ作動薬（例えば、ＴＬＲ７作動薬、ＴＬＲ８作動薬、ＴＬＲ９作動薬）などが挙げられる。

【0189】

「生物学的製剤」としては、特に限定されないが、例えば、インターロイキン－２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、インターフェロン－α、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（フィルグラスチン）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（サルグラモスチム）、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、バチルスカルメット－ゲラン、レバミゾール、オクトレオチド、ＣＰＧ７９０９、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、ＧＶＡＸ、Ｍｙｖａｘ、Ｆａｖｌｄ、レナリドマイド、トラスツズマブ、リツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、エンドスタチン、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、セツキシマブ、ザノリムマブ、オファツムマブ、ＨＧＳ－ＥＴＲ１、ペルツズマブ、Ｍ２００、ＳＧＮ－３０、マツズマブ、アデカツマブ、デノスマブ、ザルツムマブ、ＭＤＸ－０６０、ニモツズマブ、ＭＯＲＡｂ－００３、Ｖｉｔａｘｉｎ、ＭＤＸ－１０１、ＭＤＸ－０１０、ＤＰＣ４抗体、ＮＦ－１抗体、ＮＦ－２抗体、Ｒｂ抗体、ｐ５３抗体、ＷＴ１抗体、ＢＲＣＡ１抗体、ＢＲＣＡ２抗体、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、α－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ－１、ｇａｐ１００、ＭＡＧＥ１，３チロシン）、乳頭腫ウイルスＥ６およびＥ７断片、またはそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0190】

前記「細胞増殖因子」、「細胞増殖因子阻害剤」および「細胞増殖因子受容体阻害剤」における細胞増殖因子は、細胞増殖を促進する物質であれば、どのようなものでもよく、例えば、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用を発揮する因子があげられる。

【0191】

「細胞増殖因子」として、特に限定されないが、例えば、上皮成長因子（Epidermal Growth Factor：ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（Insulin－Like Growth Factor：ＩＧＦ（例えば、インスリン、ＩＧＦ－１、ＩＧＦ－２など））、トランスフォーミング成長因子（Transforming Growth Factor：ＴＧＦ（例えば、ＴＧＦ－ａｌｐｈａ、ＴＧＦ－ｂｅｔａ））、神経成長因子（Nerve Growth Factor：ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（Brain－derived Neurotrophic Factor：ＢＤＮＦ）、血管内皮細胞増殖因子（Vesicular Endothelial Growth Factor：ＶＥＧＦ）、コロニー刺激因子（Colony Stimulating Factor：ＣＳＦ（例えば、顆粒球コロニー刺激因子（Granulocyte－Colony Stimulating Factor：Ｇ－ＣＳＦ））、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Granulocyte－Macrophage－Colony Stimulating Factor：ＧＭ－ＣＳＦ））、血小板由来成長因子（Platelet－Derived Growth Factor：ＰＤＧＦ）、エリスロポエチン（Erythropoietin：ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（Fibroblast Growth Factor：ＦＧＦ、（例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＫ（Keratinocyte Growth Factor）、ＦＧＦ－１０など））、肝細胞増殖因子（Hepatocyte Growth Factor：ＨＧＦ）へレグリン、またはアンジオポエチンなどが挙げられる。なお、細胞増殖因子は、成長因子と同義である。

【0192】

「細胞増殖因子阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、上皮成長因子阻害剤（ＥＧＦ阻害剤）、インスリン様成長因子阻害剤（ＩＧＦ阻害剤）、神経成長因子阻害剤（ＮＧＦ阻害剤）、脳由来神経栄養因子阻害剤（ＮＧＦ阻害剤）、血管内皮細胞増殖因子阻害剤（ＶＥＧＦ阻害剤）、コロニー刺激因子阻害剤（ＣＳＦ阻害剤）、血小板由来成長因子阻害剤（ＰＤＧＦ阻害剤）、エリスロポエチン阻害剤（ＥＰＯ阻害剤）、線維芽細胞増殖因子阻害剤（ＦＧＦ阻害剤）、肝細胞増殖因子阻害剤（ＨＧＦ阻害剤）、へレグリン阻害剤、またはアンジオポエチン阻害剤などが挙げられる。なお、細胞増殖因子阻害剤は、成長因子阻害剤と同義である。

【0193】

「細胞増殖因子受容体阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、上皮成長因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲ阻害剤）、インスリン様成長因子受容体阻害剤（ＩＧＦＲ阻害剤）、神経成長因子受容体阻害剤（ＮＧＦＲ阻害剤）、脳由来神経栄養因子受容体阻害剤（ＮＧＦＲ阻害剤）、血管内皮細胞増殖因子阻害剤（ＶＥＧＦ阻害剤）、コロニー刺激因子阻害剤（ＣＳＦ阻害剤）、血小板由来成長因子受容体阻害剤（ＰＤＧＦＲ阻害剤）、エリスロポエチン受容体阻害剤（ＥＰＯＲ阻害剤）、線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤（ＦＧＦＲ阻害剤）、肝細胞増殖因子受容体阻害剤（ＨＧＦＲ阻害剤）、へレグリン受容体阻害剤、またはアンジオポエチン受容体阻害剤などが挙げられる。なお、細胞増殖因子受容体阻害剤は、成長因子受容体阻害剤と同義である。

【0194】

「放射線療法剤」として、特に限定されないが、例えば、放射性物質及び放射性増感剤などが挙げられる。

【0195】

「補助剤」は、抗がん剤による副作用や嘔吐を抑制するために用いられ、特に限定されないが、例えば、アプレピタント、オンダンセトロン、ロラゼパム、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、ラニチジン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、プロクリット、エポエチンアルファ、フィルグラスチム、オプレルベキン、ロイコボリン及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）などが挙げられる。

【0196】

「化学療法剤」としては、特に限定されないが、例えば、アルキル化剤、白金製剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡインターカレータ、抗有糸分裂剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、エピゲノム薬、免疫調整薬、分子標的治療薬、新脈管形成阻害剤及びその他の化学療法剤などが用いられる。代表的な例を次に記載する。

【0197】

「アルキル化剤」としては、特に限定されないが、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブシル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、プロカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾジン、ピポブロマン、エトグルシド、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、セムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、メクロエタミン、ウラシルマスタード、ストレプトゾシン、トラベクテジン、ベカテリン、クロルメチン、マンノスルファン、トリアジコン、プロカルバシン、カンホスファミド、ニトロソウレア及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0198】

「白金製剤」としては、特に限定されないが、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0199】

「代謝拮抗剤」としては、特に限定されないが、例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリミジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、及びヌクレオチドアナログが挙げられる。

【0200】

「代謝拮抗剤」としては、特に限定されないが、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エオシタビン、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、カルゾナール、ベンナン、ルコナール、ルナボン、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ－１）、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビンなど）、アミノプテリン、ネララビン、ロイコポリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルパミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、フロクスウリジン、ネララビン、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、アスパラギナーゼ、ボルテゾミブ、ラルチトレキセド、クロファラビン、エノシタビン、サパシタビン、アザシチジン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、Ｌｉｐｒｏｘｓｔａｔｉｎ－１、Ｄ４４７６、Ｘａｎｔｈｏｈｕｍｏｌ、Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ（ＩＮＣＢ０２４３６０）、Ｖｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓ、Ｐ７Ｃ３、ＧＭＸ１７７８（ＣＨＳ８２８）、ＮＣＴ－５０１、ＳＷ０３３２９１、Ｒｏ６１－８０４８及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0201】

「トポイソメラーゼ阻害薬」としては、特に限定されないが、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、ベロテカン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、アムサクリン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0202】

「ＤＮＡインターカレータ」としては、特に限定されないが、例えば、プロフラビン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、サリドマイド及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0203】

「抗有糸分裂剤」としては、特に限定されないが、例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体（例えば、ＤＨＡパクリタキセル、ポリグルタメート化パクリタキセル、ナブパクリタキセル、パクリタキセルミセル、７α‐グルコシルオキシアセチルパクリタキセル、ＢＭＳ－２７５１８３など）、ドセタキセル、ビノルレビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、エトポシド、テニポシド、イクサベピロン、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、イスピネシブ、コルヒチン、ビンフルニン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0204】

「抗癌性抗生物質」としては、特に限定されないが、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、ミトラマイシンＡ、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸アルムビシン、ネオカルチノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、リポソーマルドキソビルシン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0205】

「植物由来抗癌剤」としては、特に限定されないが、例えば、イリノテカン、ノギテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、エリブリン、ソブゾキサン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、パクリタキセル注射剤、ドセタキセル、ＤＪ－９２７、ビノレルビン、トポテカン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0206】

「エピゲノム薬」としては、特に限定されないが、例えば、ＤＮＡメチル化阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＤＮＡメチル基転移酵素（ＤＮＭＴ）阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素活性化剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤およびメチル化ヌクレオチドなどが挙げられる。

【0207】

「エピゲノム薬」としては、特に限定されないが、例えば、ボリノスタット、ベリノスタット、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５）、ロミデプシン、アザシチジン、デシタビン、ＧＳＫ２８７９５５２ ２Ｈｌ、ＳＧＣ７０７、ＯＲＹ－１００１（ＲＧ－６０１６）、ＰＦＩ－４、ＳｉｒＲｅａｌ２、ＧＳＫ２８０１、ＣＰＩ－３６０、ＧＳＫ５０３、ＡＭＩ－１、ＣＰＩ－１６９及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0208】

「免疫調整薬」としては、特に限定されないが、例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0209】

「分子標的治療薬」は、低分子化合物であっても抗体であってもよい。「分子標的治療薬」としては、特に限定されないが、例えば、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＮＦ阻害薬、及びＴ細胞阻害薬などが挙げられる。

【0210】

「キナーゼ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、及びＭＥＫ（分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ）阻害剤などが挙げられる。

【0211】

具体的には、「キナーゼ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、イブルチニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、パルボシクリブ、トラメチニブ、レゴラフェニブ、セジバニブ、レスタウルチニブ、バンデチニブ、バタラニブ、セリシクリブ、チバンチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、テセバチニブ、セジラニブ、モテサニブ、ミドスタウリン、フォレチニブ、カボザンテイニブ、セルメチニブ、ネラチニブ、ボラセルチブ、サラカチニブ、エンザスタウリン、タンデュチニブ、セマキサニブ、アルボシジブ、ＩＣＲ－６２、ＡＥＥ７８８、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１５３０３５、ＴＫ７８７、ａｍｃａｓｅｒｔｉｂ（ＢＢＩ５０３）、Ｅ６２０１、Ｅ７０５０及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0212】

「プロテアソーム阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0213】

「モノクローナル抗体」としては、特に限定されないが、例えば、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗上皮成長因子受容体抗体（ＥＧＦＲ抗体）、抗血管内皮細胞増殖因子抗体（ＶＥＧＦ抗体）、抗ＴＮＦ－α抗体、抗ＩＬ－１レセプター抗体、抗ＩＬ－２レセプター抗体、抗ＩＬ－５レセプター抗体、抗ＩＬ－６レセプター抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＩｇＧ抗体、抗ＲＳウイルス抗体、抗ＣＣＲ４抗体、抗ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４、ＣＤ１５２）抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＲＡＮＫＬ（receptor activator of nuclear factor κB ligand）抗体、抗ｃ－Ｍｅｔ抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体などが挙げられる。

【0214】

具体的には、「モノクローナル抗体」としては、特に限定されないが、例えば、イブリツモマブ チウキセタン、リツキシマブ、セツキシマブ、インフリキシマブ、バシリキシマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、トシリズマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、オマリズマブ、メポリズマブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、パリビズマブ、ラニビズマブ、セルトリズマブ、オクレリズマブ、モガムリズマブ、エクリズマブ、ペルツズマブ、アレムツズマブ、イノツズマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、ラムシルマブ、ニボルマブ、アナキンラ、デノスマブ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、マツズマブ、ファルレツズマブ、ＭＯＲＡｂ－００４、ＭＯＲＡ－ｂ００９及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0215】

「ｍＴＯＲ阻害剤」として、特に限定されないが、例えば、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ラパマイシン（シロリムス）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９、ＮＳＣ６８３８６４）ＫＵ－００６３７９４、Ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ（ＸＬ－７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＭＨＹ１４８５、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５）、ＰＩ－１０３、Ｔｏｒｋｉｎｉｂ（ＰＰ２４２）リダフォロリムス（デフォロリムス、ＭＫ－８６６９）、ＩＮＫ－１２８（ＭＬＮ０１２８）、Ｔｏｒｉｎ１、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＯＳＩ－０２７、ＰＦ－０４６９１５０２、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０、ＲＧ７４２２）、ＧＳＫ１０５９６１５、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４、ＰＫＩ－５８７）、ＷＹＥ－１３２、ＰＰ１２１、ＷＹＥ－３５４、ＡＺＤ２０１４、Ｔｏｒｉｎ２、ＷＹＥ－６８７、ＣＨ５１３２７９９、ＷＡＹ－６００、ＥＴＰ－４６４６４、ＧＤＣ－０３４９、ＸＬ３８８、ゾタロリムス（ＡＢＴ－５７８）、タクロリムス（ＦＫ５０６）ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、パロミド５２９（Ｐ５２９）、クリソファン酸及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0216】

「ＴＮＦ阻害薬」として、特に限定されないが、例えば、エタネルセプト、レナリドミド（ＣＣ－５０１３）、ポマリドミド、サリドマイド、ネクロスタチン-１またはＱＮＺ（ＥＶＰ４５９３）などが挙げられる。

【0217】

「Ｔ細胞阻害薬」として、特に限定されないが、例えば、アバタセプトなどが挙げられる。

【0218】

「新脈管形成阻害剤」として、特に限定されないが、例えば、ＣＭ１０１、ＩＦＮ－α、ＩＬ－１２、血小板因子－４、スラミン、セマキサニブ、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、新脈管形成抑制ステロイドプラスヘパリン、軟骨由来新脈管形成阻止因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、バチマスタット、マリマスタット、アンギオスタチン、エンドスタチン、２－メトキシエストラジオール、テコガラン、トロンボスポンジン、αＶβ３阻害剤、リノミド、ＡＤＨ－１、Ｅ７８２０及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

【0219】

「その他の化学療法剤」としては、特に限定されないが、例えば、フィステナリド、ソブゾキサン、オバトクラックス、エファプロキシラール、チピファルニブ、ロナファルニブなどが挙げられる。

【0220】

本発明の医薬組成物は、他の添加剤を更に含んでいてもよく、当該添加剤としては、例えば、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、無痛化剤等が挙げられる。

【0221】

式（１）の化合物又はその薬学上許容される塩は、抗原物質（免疫原）と同時又は時間差で投与することができ、その投与量は、温血動物に対し、通常５～５０００ｍｇ／ｍ²（体表面積）、即ち、約０．１ｎｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量であり、これは通常、ワクチンアジュバントとして有効な用量をもたらす。注射剤のような単位投与形態は、通常、例えば１ｎｇ～２５０ｍｇの活性成分を含有する。好ましくは、１日あたり１ｎｇ～５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で用いられる。但し、この１日あたりの用量は、処置を受ける宿主、具体的な投与経路および処置される疾患の重症度によって変更する必要もある。したがって、至適用量は、個別の患者もしくは温血動物を処置する施術者が決定することもできる。

【0222】

本明細書において用いられる「治療」は、疾患の症状のいずれか、幾つか又はすべてを全体的に又は部分的に緩和すること、又は病態の進行を阻止もしくは遅延させることを含む意味で用いられる。

【0223】

本明細書において用いられる「予防」は、疾患の一次予防（疾患の発症を防ぐ）又は二次予防（疾患の発症後、症状が緩和された患者又は病気が治癒した患者に対して再発を防ぐ、再発防止）を含む意味で用いられる。

【0224】

本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、in vitroもしくはin vivoで免疫アジュバント活性を有するため、ワクチンアジュバントとして、抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）の免疫原性（immunogenicity）を維持もしくは増強させるために有用である。

【0225】

本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、in vitroもしくはin vivoで細胞性免疫のアジュバント活性を有するため、ワクチンアジュバントとして、腫瘍抗原の免疫原性（immunogenicity）を維持もしくは増強させるために有用である。

【0226】

本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、疾患の治療薬もしくは予防剤である免疫賦活物質（免疫刺激物質）、すなわち抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）特異的免疫反応を誘導する物質の作用を維持もしくは向上させるために用いることができる。
本発明の化合物もしくはその薬学上許容される塩、及び腫瘍抗原特異的免疫反応または病原体特異的免疫反応を増強させる物質（腫瘍抗原または病原体由来抗原ともいう）を含む医薬組成物も、本発明の一態様である。当該腫瘍抗原としては、特に限定はないが、抗原タンパク質又は該抗原タンパク質に由来する抗原ペプチド（部分ペプチド）、腫瘍抗原タンパク質又は該腫瘍抗原タンパク質に由来する腫瘍抗原ペプチド（部分ペプチド）、さらにこれらと担体との複合体が挙げられる。

【0227】

本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、癌免疫療法のための腫瘍抗原タンパク質又は腫瘍抗原ペプチドと組合せて投与することにより、癌を治療もしくは予防することができる。癌としては、例えば、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、脳腫瘍、骨癌、膵癌、頭頚部癌、皮膚または眼窩内悪性メラノーマ、直腸癌、肛門部癌、精巣癌、卵管のカルシノーマ、子宮内膜カルシノーマ、子宮頚部カルシノーマ、膣カルシノーマ、外陰部カルシノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形癌、リンパ球性リンパ腫、腎臓または尿管の癌、腎盂カルシノーマ、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊椎腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体アデノーマ、カポシ肉腫、扁平上皮癌、扁平細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、多型性膠芽腫、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞癌およびアスベスト誘発癌等が挙げられる。ここで癌の治療もしくは予防には、転移性疾患および腫瘍再発防止、並びに腫瘍随伴症候群の予防および治療が含まれる。

【0228】

本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、感染症予防ワクチンの有効成分と組合せて投与することにより、種々の感染症、例えば、生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ＲＳウイルス、ノロウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザなどのウイルス疾患；結核、マイコバクテリウムアビウム、ハンセン病などの細菌性疾患；真菌症、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、マラリア、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症等の感染を予防することができる。感染症予防ワクチンの有効成分としては、特に限定はないが、感染症の原因となる細菌、真菌、原虫、ウイルス等の微生物・病原体由来の物質が挙げられ、例えば、抗原タンパク質、当該タンパク質由来の抗原ペプチド（部分ペプチド）、多糖、脂質、及びそれらの組合せ等、又は前記微生物・病原体由来の物質及び担体の組合せが挙げられる。

【0229】

ウイルス抗原に由来するウイルス抗原ペプチドとしては、特に限定はないが、例えば、インフルエンザマトリックスプロテインペプチド58-66（Jager E et al., Int. J. Cancer 67:54(1996)）、HPV16 E7ペプチド86-93（van Driel WJ et al., Eur. J. Cancer 35:946(1999)）、HPV E7ペプチド12-20（Scheibenbogen C et al., J. Immunother 23:275(2000)）、HPV16 E7ペプチド11-20（Smith JWI et al., J. Clin. Oncol. 21:1562(2003)）、HSV2 gD（Berman PW et al., Science 227:1490(1985)）、CMV gB（Frey SE et al., Infect Dis. 180:1700(1999), Gonczol E. et al., Exp. Opin. Biol. Ther. 1:401(2001)）,CMV pp65（Rosa CL et al., Blood 100:3681(2002), Gonczol E. et al., Exp. Opin. Biol. Ther. 1:401(2001)）等が挙げられる。

【0230】

本発明において用いられる担体とは、抗原タンパク質もしくは抗原ペプチドを化学的及び／又は物理的に結合させる物質であり、タンパク質や脂質等が挙げられ、特に限定はないが、例えば、CRM197（Vaccine. 2013 Oct 1;31(42):4827-33）、KLH（Cancer Immunol Immunother. 2003 Oct;52(10):608-16）、ウイルス様粒子（PLoS ONE 5(3): e9809）やリポソーム（J Liposome Res. 2004;14(3-4):175-89）が挙げられる。

【0231】

抗原タンパク質は、Molecular Cloning 2nd Edt., Cold Spring Harbor Laboratoy Press(1989)等の基本書に従って、抗原タンパク質をコードするcDNAをクローニングし宿主細胞で発現させることにより調製することができる。

【0232】

抗原ペプチドの合成については、通常のペプチド化学において用いられる方法に準じて行うことができる。該合成方法としては、文献（ペプタイド・シンセシス（Peptide Synthesis）, Interscience，New York, 1966；ザ・プロテインズ（The Proteins）, Vol. 2, Academic Press Inc., New York, 1976）などに記載されている方法が挙げられる。

【0233】

本発明の一態様として、以下を含有するキットを提供する：
ａ）式（１）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；
ｂ）抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）または抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）を含有する医薬組成物。
ここで、抗原としては、ワクチンの有効成分として用いられ得る抗原であれば特に限定はないが、上述の抗原タンパク質又は該抗原タンパク質に由来する抗原ペプチド（部分ペプチド）等、さらにこれらと担体との複合体等が挙げられる。

【0234】

本発明の一態様として、以下を含有するキットを提供する：
ａ）式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；
ｂ）腫瘍抗原または腫瘍抗原を含有する医薬組成物。
ここで、腫瘍抗原としては、癌ワクチンの有効成分として用いられ得る腫瘍抗原であれば特に限定はないが、上述の腫瘍抗原タンパク質又は該腫瘍抗原タンパク質に由来する腫瘍抗原ペプチド（部分ペプチド）等、さらにこれらと担体との複合体等が挙げられる。

【0235】

本発明の一態様として、以下を含有するキットを提供する：
ａ）式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；
ｂ）病原体由来抗原または病原体由来抗原を含有する医薬組成物。
ここで、病原体由来抗原としては、感染症ワクチンの有効成分として用いられ得る病原体由来抗原であれば特に限定はないが、上述の病原体由来抗原タンパク質又は該病原体由来抗原タンパク質に由来する病原体由来抗原ペプチド（部分ペプチド）等、さらにこれらと担体との複合体等が挙げられる。

【0236】

本発明の一態様として、ワクチンワクチンアジュバントの製造のための式（１）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩の使用を提供する。
また、本発明の一態様として、癌または感染症の処置のためのワクチンの製造における、ワクチンアジュバントとしての、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩の使用を提供する。

【0237】

本発明の一態様として、癌ワクチンのワクチンアジュバントの製造のための式（１）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩の使用を提供する。
また、本発明の一態様として、癌の処置のための癌ワクチンの製造における、ワクチンアジュバントとしての、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩の使用を提供する。

【0238】

本発明の一態様として、感染症ワクチンのワクチンアジュバントの製造のための式（１）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩の使用を提供する。
また、本発明の一態様として、感染症の処置のための感染症ワクチンの製造における、ワクチンアジュバントとしての、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩の使用を提供する。

【0239】

さらに、本発明の一態様として、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩を、抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）とともに患者に投与する工程を含む、癌または感染症の治療、進行防止又は予防方法を提供する。

【0240】

また、本発明の一態様として、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩を、腫瘍抗原とともに患者に投与する工程を含む、癌の治療、進行防止又は予防方法を提供する。

【0241】

また、本発明の一態様として、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩を、病原体由来抗原とともに患者に投与する工程を含む、感染症の治療、進行防止又は予防方法を提供する。

【実施例】

【0242】

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。

【0243】

Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ａｌｋｏ：ｐ－アルコキシベンジルアルコール
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＨＢＴＵ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基

【0244】

高速液体クロマト質量分析（ＬＣＭＳ）の測定条件は、以下の通りである。

【0245】

ＬＣＭＳ条件Ａ
ＭＳ検出器：ＬＣＭＳ－ＩＴ－ＴＯＦ
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ Ｘ２ ＬＣ ３０ＡＤ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ １．７μ Ｃ１８ １００Ａ Ｎｅｗ ｃｏｌｕｍｎ ５０×２．１ｍｍ
流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ
測定波長：２５４／２２０ｎｍ
移動相：Ａ液；０．１％ギ酸水溶液
Ｂ液；アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ 時間（分）
１ ０．０１－１．４０ Ａ液：Ｂ液＝９０:１０～５：９５
２ １．４０－１．６０ Ａ液：Ｂ液＝５：９５
３ １．６１－２．００ Ａ液：Ｂ液＝９９：１

【0246】

ＬＣＭＳ条件Ｂ
ＭＳ検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱｄｅｔｅｃｔｅｒ (Ｗａｔｅｒｓ社）
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ，２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
測定波長：２５４／２２０ｎｍ
移動相：Ａ液：０．０６％ギ酸／アセトニトリル、
Ｂ液：０．０６％ギ酸水溶液
タイムプログラム：０．０－１．３０ Ａ液：Ｂ液＝２:９８～９６：４
カラム温度：２５℃

【0247】

参考例１
アミノ酸配列：ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu）（配列番号１）からなるペプチドの合成
（Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ａｌｋｏ－ＰＥＧ樹脂）１．００ｇ（渡辺化学製；０．２３ｍｍｏｌ／ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ法による固相合成によりペプチド鎖の組上げを行った。固相合成にはＣＳ Ｂｉｏ社製ＣＳ３３６Ｘ型ペプチド合成機を用い、Ｆｍｏｃ基の脱保護は２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液で５分間及び２０分間処理することにより行った。保護アミノ酸のカップリングは、１．０５ｍｍｏｌの保護アミノ酸、１ｍｍｏｌのＨＢＴＵ、２ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡのＤＭＦ溶液と１時間反応させることにより行った。得られた樹脂をＤＭＦ及びエーテル洗浄後減圧乾燥することにより、ペプチド樹脂得た。このペプチド樹脂にＴＦＡ／水／ＴＩＳ（体積比：９４／２．５／２．５）の混合液１０ｍＬを加え、室温にて２時間振とうした。樹脂を濾去後、反応液を減圧濃縮した。反応液を氷冷しジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。生じた沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄後減圧乾燥することにより粗ペプチドを得た。得られた粗ペプチドを２０％酢酸水とアセトニトリルの混合液（体積比１／１）に溶解し、以下に示す条件で精製し、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu）（配列番号１）のトリフルオロ酢酸塩を０．１６ｇ得た。得られたトリフルオロ酢酸塩から、定法に従い酢酸塩を作成し、評価に用いた。
質量分析: m/z = 554.73 [M+2H]^＋2、保持時間: 0.82min (LCMS条件Ａ)
精製条件
ＨＰＬＣシステム：Ｇｉｌｓｏｎ社製ハイスループットＨＰＬＣ分取システム
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ－Ａ ３ｃｍφ×２５ｃｍ、１０μｍ
溶出液１：０．１％ＴＦＡ水
溶出液２：０．０３５％ＴＦＡアセトニトリル
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエントメソッド：

【0248】

参考例１記載の方法に従い、対応する原料を用いて表１に示すペプチドをトリフルオロ酢酸塩として得た。この化合物は本願発明化合物でないことから参考例とした。なお、参考例３については定法に従い酢酸塩へ置換し、以後の評価に用いた。

【表1】

【0249】

国際公開第２０１４／１５７６９２号記載の方法に従い、表２に示す化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す）。この化合物は本願発明化合物でないことから参考例とした。

【0250】

【表2】

【0251】

参考例９
Ｎ－２，２，３，３－ペンタメチル－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－３－シラオクタデカン－１８－アミンの合成

【化25】

【0252】

工程１

【化26】

公知化合物である１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール（１．６０ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．７ｍＬ）とエチルトリフルオロアセテート（２．４ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相はクロロホルム／メタノール）にて精製し、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－イル）アセトアミド（１．００ｇ）を得た。
m/z = 334 [M+H]⁺、Rt = 0.507 (LCMS条件Ｂ)

【0253】

工程２

【化27】

参考例９の工程１で得られた化合物（３．９１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．９０ｍＬ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３．５４ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後に減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相はヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２，２，３，３－テトラメチル－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－３－シラオクタデカン－１８－イル）アセトアミド（３．７０ｇ）を得た。
m/z = 448 [M+H]⁺、Rt = 1.153 (LCMS条件Ｂ)

【0254】

工程３

【化28】

参考例９の工程２で得られた化合物（４．４４ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６．４６ｇ）、ヨードメタン（１．６ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後に減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相はヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，３，３－テトラメチル－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－３－シラオクタデカン－１８－イル）アセトアミド（３．３１ｇ）を得た。
m/z = 463 [M+H]⁺、Rt = 1.210 (LCMS条件Ｂ)

【0255】

工程４

【化29】

参考例９の工程３で得られた化合物（１１７ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７０ｍｇ）を加えて室温にて５時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相はクロロホルム／メタノール）にて精製し、Ｎ－２，２，３，３－ペンタメチル－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－３－シラオクタデカン－１８－アミン（６７ｍｇ）を得た。
m/z = 366 [M+H⁺]、Rt = 0.718 (LCMS条件Ｂ)

【0256】

参考例１０
Ｎ，２，２－トリメチル－３，３－ジフェニル－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－３－シラオクタデカン－１８－アミンの合成

【化30】

参考例９の方法に準じて、表題の化合物を得た。
m/z = 490 [M+H]⁺、Rt = 0.953 (LCMS条件Ｂ)

【0257】

参考例１１
（３Ｓ）－３－｛［２－アミノ－５－（｛２－メトキシ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝ヘキサン－１－オールの合成

【化31】

ＷＯ２０１２／０６６３３６に記載の方法に従い、表題化合物を合成した。
m/z = 194 [M+2H]⁺²、Rt = 0.552 (LCMS条件Ｂ)

【0258】

参考例１２
５－（｛２－メトキシ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）－６－メチル－Ｎ ^４ －ペンチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成

【化32】

公知化合物である５－｛［４－（クロロメチル）－２－メトキシフェニル］メチル｝－６－メチル－Ｎ^４－ペンチルピリミジン－２，４－ジアミンから実施例１の方法に準拠した方法にて反応及び処理を行うことで表題化合物を得た。
m/z = 179 [M+2H]⁺²、Rt = 0.475 (LCMS条件Ｂ)

【0259】

参考例１３
３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メトキシベンズアルデヒドの合成

【化33】

公知化合物であるメチル ３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メトキシベンゾエートからＷＯ２０１７／０６１５３２に準拠した方法にて反応及び処理を行うことで表題化合物を得た。
m/z = 179 [M+2H]⁺²、Rt = 0.475 (LCMS条件Ｂ)

【0260】

参考例１４
３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－ヒドロキシベンズアルデヒドの合成

【化34】

参考例１３（１０４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍL）溶液に氷冷下、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．８ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えたのち、クロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相はクロロホルム／メタノール）で精製することで、表題化合物（５４ｍｇ）を得た。
m/z = 329 [M+H]⁺、Rt = 0.748 (LCMS条件Ｂ)

【0261】

参考例１５
５－（｛２－メトキシ－５－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）－６－メチル－Ｎ ^４ －ペンチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成

【化35】

参考例１３から実施例３に準拠した方法にて、反応及び処理を行うことで表題化合物を得た。
m/z = 179 [M+2H]⁺²、Rt = 0.599 (LCMS条件Ｂ)

【0262】

参考例１６
２－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－［（メチルアミノ）メチル］フェノールの合成

【化36】

参考例１４から実施例３に準拠した方法にて、反応及び処理を行うことで表題化合物を得た。
m/z = 173 [M+2H]⁺²、Rt = 0.562 (LCMS条件Ｂ)

【0263】

参考例１７
Ｎ，２，２，３，３－ペンタメチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３－シラトリトリアコンタン－３３－アミン

【化37】

参考例９の方法に準じて、表題の化合物を得た。
m/z = 587 [M+H]⁺、Rt = 0.865 (LCMS条件Ｂ)

【0264】

参考例１８
Ｎ，２，２，３，３－ペンタメチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３－テトラコサオキサ－３－シラペンタヘプタコンタン－７５－アミン

【化38】

参考例９の方法に準じて、表題の化合物を得た。
m/z = 402 [M+3H]⁺³、Rt = 0.946 (LCMS条件Ｂ)

【0265】

参考例１９
Ｎ，２，２，３，３－ペンタメチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６，７９，８２，８５，８８，９１，９４，９７，１００，１０３，１０６，１０９－ヘキサトリアコンタオキサ－３－シラヘンデカヘクタン－１１１－アミン

【化39】

参考例９の方法に準じて、表題の化合物を得た。
m/z = 866 [M+2H]⁺²、Rt = 0.948 (LCMS条件Ｂ)

【0266】

実施例１
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール・トリフルオロ酢酸塩の合成

【化40】

公知化合物である５－｛［４－（クロロメチル）－２－メトキシフェニル］メチル｝－６－メチル－Ｎ^４－ペンチルピリミジン－２，４－ジアミン（７５ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に参考例９（７６ｍｇ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ）、ヨウ化カリウム（６７ｍｇ）を加え、６０℃にて８時間撹拌した。反応液を濃縮後、参考例１と同様に逆相ＨＰＬＣにて精製することで、表題化合物（９６ｍｇ）を得た。
m/z = 290 [M+2H]⁺²、Rt = 0.623 (LCMS条件Ｂ)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.34 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 18H), 3.47 (s, 1H), 3.34 (dd, J = 6.8, 12 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

【0267】

実施例２
１－｛４－［（２－アミノ－４－｛［（３Ｓ）－１－ヒドロキシヘキサン－３－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシフェニル｝－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール・トリフルオロ酢酸塩の合成

【化41】

公知化合物である（３Ｓ）－３－［（２－アミノ－５－｛［４－（クロロメチル）－２－メトキシフェニル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］ヘキサン－１－オールから、実施例１に準拠した方法にて反応及び処理を行うことで表題化合物を得た。
m/z = 305 [M+2H]⁺²、Rt = 0.527 (LCMS条件Ｂ)

【0268】

実施例３
１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール・トリフルオロ酢酸塩の合成

【化42】

参考例１３（６４．３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に参考例９（１０１ｍｇ）、酢酸（５．４μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９９ｍｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液に水を加え、飽和重曹水で中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにて精製し、目的物のＴＢＤＰＳ保護体を得た。得られた保護体をメタノールに溶解し、室温にて１２時間撹拌した。反応液を濃縮後、逆相ＨＰＬＣで精製することで、表題化合物（２６ｍｇ）を得た
m/z = 290 [M+2H]⁺²、Rt = 0.661 (LCMS条件Ｂ)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.32 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.64-3.49 (m, 18H), 3.29 (dd, J = 6.8, 12.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

【0269】

実施例４
１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール・トリフルオロ酢酸塩の合成

【化43】

参考例１４（３０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に参考例９（４９ｍｇ）、酢酸（２．６μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９７ｍｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液に水を加え、飽和重曹水で中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにて精製し、目的物のＴＢＤＰＳ保護体を得た。得られた保護体をメタノールに溶解し、室温にて１２時間撹拌した。反応液を濃縮後、逆相ＨＰＬＣで精製することで、表題化合物（１３ｍｇ）を得た
m/z = 290 [M+2H]⁺²、Rt = 0.661 (LCMS条件Ｂ)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.30 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 18H), 3.26 (dd, J = 7.2, 13.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 2H), 0.76 (t, J = 6.8 Hz, 3H)

【0270】

実施例５
４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－（２０－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－３－メトキシベンズアミドの合成

【化44】

公知化合物である４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシ安息香酸（（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２５．９ｍｇ）、２０－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－オール（３１．３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３３．５ｍｇ）を加え室温にて２４時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、クロロホルム／メタノール（１０：１）混合液にて抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後に濃縮した。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相はクロロホルム／メタノール）で精製することで、表題化合物（２８．１ｍｇ）を得た。
m/z = 683 [M+H]⁺、Rt = 0.558 (LCMS条件Ｂ)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.49 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, s),6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.77 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.68 (2H, s), 4.01-3.92 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.75-3.68 (4H, m), 3.67-3.51 (26H, m), 3.42-3.35 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.45-1.36 (1H, m), 1.29-1.20 (1H, m), 1.16-1.06 (2H, m), 0.80 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【0271】

実施例６
２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル ４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシベンゾエートの合成

【化45】

公知化合物である４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシ安息香酸（３０ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍL）溶液に２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－オール（５０１ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３６．２ｍｇ）、１-エチル－３－（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．１ｍｇ）を加え、６０度で１０時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相はクロロホルム／メタノール）にて精製することで表題化合物（１６．２ｍｇ）を得た。
m/z = 565 [M+H]⁺、Rt = 0.665 (LCMS条件Ｂ)
¹H-NMR (CDCl₃):δ 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.41 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.20-4.10 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.86-3.41 (18H, m), 3.29 (3H, s), 3.02 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.50-1.22 (2H, m), 1.12-0.91 (2H, m), 0.74 (3H, t, J = 7.0 Hz).

【0272】

実施例７
５－｛［２－メトキシ－４－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデカン－１－イル）フェニル］メチル｝－６－メチル－Ｎ ^４ －ペンチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成

【化46】

２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－オールに対し水素化ナトリウム（７．２ｍｇ、含量＞５５％）を加え室温にて１時間撹拌した後に、公知化合物である５－｛［４－（クロロメチル）－２－メトキシフェニル］メチル｝－６－メチル－Ｎ^４－ペンチルピリミジン－２，４－ジアミン（２０ｍｇ）を加え６０度にて３時間撹拌した。水を加えた後にクロロホルムで抽出を行い、その後、硫酸マグネシウムによる乾燥、ろ過、濃縮をした。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相はクロロホルム／メタノール）にて精製することで表題化合物（６．７ｍｇ）を得た。
m/z = 536 [M+H]⁺、Rt = 0.850 (LCMS条件Ｂ)
¹H-NMR (CDCl₃):δ 6.88 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.80-5.40 (2H, br), 4.46 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.67-3.46 (19H, m), 3.30 (3H, s), 3.24 (2H, td, J = 7.0, 5.5 Hz), 2.35 (3H, s), 1.36 (2H, m), 1.23-1.05 (4H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.0 Hz).

【0273】

実施例８
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－ノナオキサ－２－アザヘントリアコンタン－３１－オールの合成

【化47】

公知化合物である５－｛［４－（クロロメチル）－２－メトキシフェニル］メチル｝－６－メチル－Ｎ^４－ペンチルピリミジン－２，４－ジアミン（４０ｍｇ）、参考例１７（６４．６ｍｇ）、ヨウ化カリウム（３６．６ｍｇ）、炭酸カリウム（３０．５ｍｇ）の混合物にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、８０度で２時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈した後に不溶物をろ過し、濃縮した。その後クロロホルム（１ｍＬ）、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を炭酸ナトリウム水溶液で中和した後クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムによる乾燥、ろ過、濃縮を行った。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相はクロロホルム／メタノール）で精製することで表題化合物（２８．４ｍｇ）を得た。
m/z = 400 [M+2H]⁺²、Rt = 0.583 (LCMS条件Ｂ)
¹H-NMR (CDCl₃):δ 6.86 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.00-5.00 (2H, br), 3.85 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.63-3.50 (40H, m), 3.44 (2H, s), 3.24 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.32 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.41-1.34 (2H, m), 1.23-1.16 (2H, m), 1.13-1.05 (2H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【0274】

実施例９
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１－トリコサオキサ－２－アザトリヘプタコンタン－７３－オールの合成

【化48】

参考例１８（８３ｍｇ）を用い、実施例８と同様に反応を行うことで表題化合物（３１．６ｍｇ）を得た。
m/z = 708 [M+2H]⁺²、Rt = 0.672 (LCMS条件Ｂ)
¹H-NMR (CDCl₃):δ 6.83 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.79 (1H, s), 4.56 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.76-3.40 (99H, m), 3.21 (2H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 2.53 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.24 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.39-1.32 (2H, m), 1.22-1.14 (2H, m), 1.12-1.04 (2H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.0 Hz).

【0275】

実施例１０
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７－ペンタトリアコンタオキサ－２－アザノナヘクタン－１０９－オールの合成

【化49】

参考例１９（９５ｍｇ）を用い、実施例８と同様に反応を行うことで表題化合物（２６．３ｍｇ）を得た。
m/z = 487 [M+4H]⁺⁴、Rt = 0.693 (LCMS条件Ｂ)
¹H-NMR (CDCl₃):δ 6.83 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.81 (1H, s), 4.60 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.76-3.38 (147H, m), 3.21 (2H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 2.53 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.24 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.39-1.32 (2H, m), 1.21-1.14 (2H, m), 1.12-1.06 (2H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【0276】

実施例１１
１２－［（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）メチル］－３，６，９，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－１２－アザトリコサン－１，２３－ジオールの合成

【化50】

３，６，９，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－１２－アザトリコサン－１，２３－ジオール（４０．７ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行うことで表題化合物（１３．１ｍｇ）を得た。
m/z = 349 [M+2H]⁺²、Rt = 0.554 (LCMS条件Ｂ)
¹H-NMR (CDCl₃):δ 6.85 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.57 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.68-3.42 (34H, m), 3.21 (2H, td, J = 7.2, 5.3 Hz), 2.67 (4H, t, J = 6.1 Hz), 2.24 (3H, s), 1.41-1.33 (2H, m), 1.23-1.09 (4H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.0 Hz).

【0277】

試験例１
ヒトＴＬＲ７レポータージーンアッセイ
ＴＬＲ７／ＮＦ-κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒ^ＴＭ ＨＥＫ２９３細胞株（Ｉｍｇｅｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、ＮＦ－κＢ応答エレメントの転写制御下で全長ヒトＴＬＲ７と分泌型アルカリフォスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を発現する安定なコトランスフェクト細胞株である。この細胞株でのＴＬＲ７発現はフローサイトメトリーにより試験済みである。抗生物質ブラストサイジンおよびジェネティシンを使用して、安定に発現する形質転換体を選択した。ＴＬＲシグナル伝達はＮＦ-κＢの転位を導き、プロモーターの活性化はＳＥＡＰ遺伝子の発現をもたらす。この細胞を０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）存在下で３７℃にて実施例及び参考例で合成された化合物と２４時間インキュベーションした後、生成したＳＥＡＰのレベルを測定することにより、ＴＬＲ７特異的な活性化を評価した。本発明化合物のヒトＴＬＲ７活性化の程度を、ヒトＴＬＲ７レポータージーンアッセイを用いて評価し、ＳＥＡＰの最大レベルの半分をもたらす化合物の濃度（ＥＣ_５０）として表３及び表４に示した。

【表3】

【表4】

【0278】

試験例２
マウスＴＬＲ７レポータージーンアッセイ
ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ^ＴＭ ｍＴＬＲ７細胞株（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）は、ＮＦ-κＢ応答エレメントの転写制御下で全長マウスＴＬＲ７と分泌型ＳＥＡＰレポーター遺伝子を発現する安定なコトランスフェクト細胞株である。この細胞株でのＴＬＲ７発現はＲＴ－ＰＣＲにより試験済みである。抗生物質ブラストサイジンおよびゼオシンを使用して、安定に発現する形質転換体を選択した。ＴＬＲシグナル伝達はＮＦ-κＢの転位を導き、プロモーターの活性化はＳＥＡＰ遺伝子の発現をもたらす。この細胞を０．１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ存在下で３７℃にて実施例及び参考例で合成された化合物と２０－２４時間インキュベーションした後、生成したＳＥＡＰのレベルを測定することにより、ＴＬＲ７特異的な活性化を評価した。本発明化合物のマウスＴＬＲ７活性化の程度を、マウスＴＬＲ７レポータージーンアッセイを用いて評価し、ＳＥＡＰの最大レベルの半分をもたらす化合物の濃度（ＥＣ_５０）として表５及び表６に示した。

【表5】

【表6】

【0279】

試験例１及び２の結果から、本発明の実施例化合物及び参考例化合物共にヒト及びマウスのＴＬＲ７のアゴニストとして作用することが示唆された。

【0280】

試験例３
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ２４：０２遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのＣＴＬ誘導能の評価
実施例１で合成された化合物および参考例１２で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドをMontanide ISA 51 VGと混合したカクテルワクチン（以下、「カクテルワクチンｂ」という）に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンおよび、カクテルワクチンｂに参考例１２で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）誘導試験によってアジュバント活性を評価した。
式番号４で表される化合物に含まれるＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２）はＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２拘束性ＷＴ１タンパク質由来抗原ペプチドである。

【0281】

ＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウス (Ｃ５７ＢＬ／６ＣｒＨＬＡ－Ａ２４０２／Ｋ^ｂ)は、ヒトのＭＨＣであるＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２とマウスＭＨＣであるＨ－２Ｋ^ｂのキメラＨＬＡを発現するマウスであり、本マウスを用いることで、ＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２陽性のヒトでＣＴＬを誘導し得るペプチドでＣＴＬを誘導することが可能である。（Int J Cancer. 2002; 100: 565-70）。

【0282】

カクテルワクチンｂの投与により、目的のペプチド（配列番号２）に対するＣＴＬが誘導されるか否かは、上記マウス由来の脾細胞をペプチド（配列番号２）で再刺激を行った場合にＩＦＮγを産生するか測定することで判断した。さらに、実施例１で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物がin vivoにおけるアジュバント活性を発揮するか否かは、カクテルワクチンｂの投与により誘導されたＣＴＬの数と、カクテルワクチンｂに実施例１で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物を添加して調製したワクチンを投与することにより誘導されたＣＴＬの数を比較し、増加するか否かで判断した。

【0283】

具体的には、式番号４で表される化合物および配列番号３で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が式番号４で表される化合物が６ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが４．５ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量のMontanide ISA 51 VGと混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンｂを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｂを調製する際のペプチド希釈液に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が１００ｎｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｂを調製する際のペプチド希釈液に参考例１２で表される化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、参考例１２で合成された化合物が６９ｎｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回実施した。最終投与から１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。ＩＦＮγ産生の測定には、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙ ｋｉｔを用いた。脾細胞調製の前日に、ＥＬＩＳＰＯＴプレートを抗マウスＩＦＮγ抗体で処理し、当日に１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地でブロッキングした。調製したＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウス由来の脾細胞を２．５×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで、ブロッキングしたＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種した。ペプチド（配列番号２）を０．１％（ｖ／ｖ）存在下、最終濃度１０μｇ／ｍＬで脾細胞に添加した。ペプチドを添加した脾細胞を、３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を、Ｉｍｍｕｎｏ Ｓｐｏｔ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｃ.Ｔ.Ｌ.社製）によって測定した。

【0284】

ＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙの結果を図１に示した。図１において、縦軸は播種細胞中の刺激に反応してＩＦＮγを産生した細胞数を、横軸はマウスに投与したワクチンを示す。図１の黒棒および白棒はＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号２で表されるペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差が、ワクチンの投与によってマウス生体内で誘導された配列番号２で表されるペプチドに特異的なＩＦＮγ産生細胞、すなわちＣＴＬの数を示す。図１中において白棒の値はほとんど認められていない。このことは、目的のペプチド非存在下ではマウスの脾細胞はほとんど反応しなかったことを示している。本試験の結果、カクテルワクチンｂを投与したＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウスにおいて配列番号２で表されるペプチド反応性ＣＴＬの誘導が確認された。また、配列番号２で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物または参考例１２で合成された化合物のカクテルワクチンｂへの添加によって、より多く認められた。更に、ＣＴＬの数の増加は、参考例１２で合成された化合物をカクテルワクチンｂに添加した場合と比較して、実施例１で合成された化合物をカクテルワクチンｂに添加した場合により多く認められた。

【0285】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。更に、実施例１で合成された化合物によるＣＴＬを増加させる作用は、ＰＥＧ構造を含まない参考例１２で合成された化合物による作用と比較して高いことが示された。

【0286】

試験例４
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１で合成された化合物および参考例１２で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドを予備乳化組成物と混合したカクテルワクチン（以下、「カクテルワクチンａ」という）に、実施例１で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。
式番号４：

【化51】

（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
式番号４に含まれるＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号１）および配列番号３で表されるペプチドに含まれるＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号４）はＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１拘束性ＷＴ１タンパク質由来抗原ペプチドである。

【0287】

ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＣｒＨＬＡ－Ａ２．１ＤＲ１）は、マウスのＭＨＣを欠損し、ヒトのＭＨＣであるＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１とマウスＭＨＣであるＨ－２Ｄ^ｂのキメラＨＬＡおよびＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊０１：０１を発現するマウスである。本マウスを用いることで、ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１陽性のヒトでＣＴＬを誘導し得るペプチドでＣＴＬを誘導することが可能である（Eur J Immunol. 2, 004; 34: 3, 060-9）。

【0288】

カクテルワクチンａの投与により、抗原ペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）に対するＣＴＬが誘導されるか否かは、上記マウス由来の脾細胞を目的のペプチドで再刺激を行った場合にＩＦＮγを産生するか測定することで判断した。さらに、実施例１で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物がin vivoにおけるアジュバント活性を発揮するか否かは、カクテルワクチンａ投与により誘導されたＣＴＬの数と、カクテルワクチンａに実施例１で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物を添加して調製したワクチンを投与することにより誘導されたＣＴＬの数を比較し、増加するか否かで判断した。

【0289】

具体的には、以下のようにしてin vivoアジュバント活性を評価した。
リン酸二水素ナトリウム二水和物０．３１２ｇを注射用水８０ｇに溶解した。オレイン酸エチル１４．０ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル１４．０ｇ、モノオレイン酸ソルビタン２．０ｇ、モノオレイン酸グリセリン２．８ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２００．４ｇ、グリセリン０．４ｇを混合した。このうち２．３５４ｍＬ（２．０７７ｇ相当量）を試験管にとり、ミキサー（ウルトラタラックスＴ１０、ＩＫＡ社、またはタッチミキサーＭＴ－５１、ヤマト科学）で撹拌しながらリン酸二水素ナトリウム水溶液０．３９６ｍＬ（０．３９６ｇ相当量）を徐々に加えて乳化し、予備乳化組成物とした。調製量は必要に応じて増減した。
式番号４で表される化合物および配列番号３で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が式番号４で表される化合物が３ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが２．２５ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量の上記予備乳化組成物と混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンａを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンａを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が３２．５ｎｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンａを調製する際のペプチド希釈液中に参考例１２で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、参考例１２で合成された化合物が２２．５ｎｇ／匹となるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。ＩＦＮγ産生の測定には、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙ ｋｉｔを用いた。脾細胞調製の前日に、ＥＬＩＳＰＯＴプレートを抗マウスＩＦＮγ抗体で処理し、当日に１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地でブロッキングした。調製した脾細胞を１．２５×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで、ブロッキングしたＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種した。ペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を０．１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ存在下、最終濃度１０μｇ／ｍＬで脾細胞に添加した。ペプチドを添加した脾細胞を３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、ＥＬＩＳＰＯＴプレートを、添付のプロトコールに従って発色させた。発色したスポット数は、ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔ Ａｎａｌｙｚｅｒによって測定した。

【0290】

本試験の結果、式番号４で表される化合物と配列番号３で表されるペプチドのカクテルワクチンａを投与したＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスにおいて、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの誘導がそれぞれ確認された。また、試験例３の結果と同様に、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、参考例１２で合成された化合物をカクテルワクチンａに添加した場合と比較して、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンａへの添加によって、より多く認められた。

【0291】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。更に、実施例１で合成された化合物によるＣＴＬを増加させる作用は、ＰＥＧ構造を含まない参考例１２で合成された化合物による作用と比較して高いことが示された。

【0292】

試験例５
ワクチンによるin vivo腫瘍増殖抑制効果に対する増強効果
ＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウスの腹側部皮内にコーン油に懸濁した3-methylcholanthreneを投与し、投与部位に発生した腫瘍からＨＬＡ－Ａ^＊２４０２／Ｋｂ発現腫瘍細胞を取得した。本細胞にＷＴ１抗原ペプチド（配列番号２）を安定発現させた細胞株（本明細書中、ＭＣＡ－Ａ２４／Ｋｂ－ＷＴ１腫瘍細胞とも記載する）を、ハンクス平衡塩溶液中に浮遊させ、ＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウスの腹側部皮内に移植した（マウス１匹につき、５×１０^５個）。ビークルを投与する群（ａ群）、ワクチンを投与する群（ｂ群）、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを投与する群（ｃ群）を設定した。それぞれの群について６匹のマウスを使用した。腫瘍細胞を移植した７日前および７日後に、ａ群のマウスには注射用水を含む組成物を等量のMontanide ISA 51 VGと混合しエマルション化させたのち、尾根部皮内に投与した（１回あたり、０．１ｍＬ／匹を投与）。ｂ群のマウスには、式番号４で示される化合物および配列番号３で示されるペプチドを含む組成物を等量のMontanide ISA 51 VGと混合しエマルション化させたのち、尾根皮内に投与した（１回あたり、式番号４で示される化合物を３００μｇ／匹および配列番号３で示されるペプチドを２２５μｇ／匹投与）。ｃ群のマウスには、式番号４で示される化合物と配列番号３で示されるペプチドおよび実施例１で合成された化合物を含む組成物を等量のMontanide ISA 51 VGと混合しエマルション化させたのち、尾根皮内に投与した（１回あたり、式番号４で示される化合物を３００μｇ／匹、配列番号３で示されるペプチドを２２５μｇ／匹および実施例１で合成された化合物を１００ｎｇ／匹投与）。腫瘍移植２７日後に腫瘍径を測定し、腫瘍体積を算出した。

【0293】

各群のマウス６匹の腫瘍移植２７日後における腫瘍容積の平均値を図２に示した。ワクチン（ｂ群）は、腫瘍細胞の増殖をビークル（ａ群）に対して有意に抑制した（ノンパラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重検定、＊：ｐ＜０．０５）。更に、ワクチンに実施例１で合成された化合物を添加することによって、腫瘍細胞の増殖はより顕著に抑制された（ｃ群、＊＊：ｐ＜０．０１）。

【0294】

この結果より、ワクチンに本発明化合物を添加することによって、腫瘍に対する予防的な増殖抑制が増強されることが示された。

【0295】

参考例１記載の方法に従い、対応する原料を用いて表７に示すペプチドをトリフルオロ酢酸塩として得た。この化合物は本願発明化合物でないことから参考例とした。

【表7】

【0296】

国際公開第２００７／０６３９０３号記載の方法に従い、表８に示す化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す）。この化合物は本願発明化合物でないことから参考例とした。

【0297】

【表8】

【0298】

試験例６
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例６で合成された配列番号６で表されるペプチドをMontanide ISA 51 VGと混合して調製したワクチン（以下、「ワクチンｃ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。配列番号６で表されるペプチドＧＬＹＤＧＭＥＨＬはＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１拘束性ＭＡＧＥ-Ａ１０タンパク質由来抗原ペプチドである。

【0299】

ワクチンｃの投与により、抗原ペプチド（配列番号６）に対するＣＴＬが誘導されるか否かは、上記マウス由来の脾細胞を目的のペプチドで再刺激を行った場合にＩＦＮγを産生するか測定することで判断した。さらに、実施例１で合成された化合物がin vivoにおけるアジュバント活性を発揮するか否かは、ワクチンｃ投与により誘導されたＣＴＬの数と、ワクチンｃに実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを投与することにより誘導されたＣＴＬの数を比較し、増加するか否かで判断した。

【0300】

具体的には、配列番号６で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が０．１ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量のMontanide ISA 51 VGと混合してエマルション化させて調製したワクチンｃを、配列番号６で表されるペプチドが１０μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、ワクチンｃを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、配列番号６で表されるペプチドが１０μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号６）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0301】

結果を図３に示した。図３において、縦軸は各群３匹のマウスの播種細胞中の刺激に反応してＩＦＮγを産生した細胞数の平均値を、横軸はマウスに投与したワクチンを示す。黒棒および白棒はＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号６で表されるペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。本試験の結果、配列番号６で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のワクチンｃへの添加によって、化合物を添加しなかった場合と比較してより多く認められた。

【0302】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。

【0303】

試験例７
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例５で合成された配列番号５で表されるペプチドをMontanide ISA 51 VGと混合して調製したワクチン（以下、「ワクチンｄ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。配列番号５で表されるペプチドＶＬＱＥＬＮＶＴＶはＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１拘束性Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－３タンパク質由来抗原ペプチドである。

【0304】

ワクチンｄの投与により、抗原ペプチド（配列番号５）に対するＣＴＬが誘導されるか否かは、上記マウス由来の脾細胞を目的のペプチドで再刺激を行った場合にＩＦＮγを産生するか測定することで判断した。さらに、実施例１で合成された化合物がin vivoにおけるアジュバント活性を発揮するか否かは、ワクチンｄ投与により誘導されたＣＴＬの数と、ワクチンｄに実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを投与することにより誘導されたＣＴＬの数を比較し、増加するか否かで判断した。

【0305】

具体的には、配列番号５で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が２ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量のMontanide ISA 51 VGと混合してエマルション化させて調製したワクチンｄを、配列番号５で表されるペプチドが１００μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、ワクチンｄを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、配列番号５で表されるペプチドが１００μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が３３０ｎｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号５）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0306】

結果を図４に示した。図４において、縦軸は各群３匹のマウスの播種細胞中の刺激に反応してＩＦＮγを産生した細胞数の平均値を、横軸はマウスに投与したワクチンを示す。黒棒および白棒はＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号５で表されるペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。本試験の結果、配列番号５で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のワクチンｄへの添加によって、化合物を添加しなかった場合と比較してより多く認められた。

【0307】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。

【0308】

試験例８
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ２４：０２遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例２０で合成された配列番号１８で表されるペプチドをMontanide ISA 51 VGと混合したワクチン（以下、「ワクチンｅ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。配列番号１８で表されるペプチドＴＹＡＧＣＬＳＱＩＦはＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２拘束性Ｏｒ７ｃ１タンパク質由来抗原ペプチドである。

【0309】

ワクチンｅの投与により、抗原ペプチド（配列番号１８）に対するＣＴＬが誘導されるか否かは、上記マウス由来の脾細胞を目的のペプチドで再刺激を行った場合にＩＦＮγを産生するか測定することで判断した。さらに、実施例１で合成された化合物がin vivoにおけるアジュバント活性を発揮するか否かは、ワクチンｅ投与により誘導されたＣＴＬの数と、ワクチンｅに実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを投与することにより誘導されたＣＴＬの数を比較し、増加するか否かで判断した。

【0310】

具体的には、配列番号１８で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が３ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量のMontanide ISA 51 VGと混合してエマルション化させて調製したワクチンｅを、配列番号１８で表されるペプチドが３００μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、ワクチンｅを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、配列番号１８で表されるペプチドが３００μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例３と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１８）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0311】

結果を図５に示した。図５において、縦軸は各群３匹のマウスの播種細胞中の刺激に反応してＩＦＮγを産生した細胞数の平均値を、横軸はマウスに投与したワクチンを示す。黒棒および白棒はＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号１８で表されるペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。本試験の結果、配列番号１８で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のワクチンｅへの添加によって、化合物を添加しなかった場合と比較してより多く認められた。

【0312】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。

【0313】

試験例９
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例８、９、１０で合成された化合物および参考例１２で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドをMontanide ISA51 VGと混合したカクテルワクチンｂに、実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。

【0314】

具体的には、式番号４で表される化合物および配列番号３で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が式番号４で表される化合物が３ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが２．２５ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量のMontanide ISA51 VGと混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンｂを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｂを調製する際のペプチド希釈液中に実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0315】

結果を図６および図７に示した。本試験の結果、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物のカクテルワクチンｂへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。更に、参考例１２で合成された化合物をカクテルワクチンｂに添加した場合と比較して、実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物のカクテルワクチンｂへの添加によって、より多くのペプチド反応性ＣＴＬが認められた。

【0316】

これより、実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。更に、実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物によるＣＴＬを増加させる作用は、ＰＥＧ構造を含まない参考例１２で合成された化合物による作用と比較して高いことが示された。

【0317】

試験例１０
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、試験例９と同様のカクテルワクチンｂに、実施例１１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。

【0318】

具体的には、式番号４で表される化合物および配列番号３で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が式番号４で表される化合物が３ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが２．２５ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量のMontanide ISA51 VGと混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンｂを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｂを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0319】

結果を図８および図９に示した。本試験の結果、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１１で合成された化合物のカクテルワクチンｂへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。

【0320】

これより、実施例１１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。

【0321】

試験例１１
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物１としたカクテルワクチン（以下、「カクテルワクチンｆ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。

【0322】

上記乳化組成物１の調製としては、具体的には、以下のように調製した。大豆油９５．８％（ｗ／ｗ）、ジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ－３０ ３％（ｗ／ｗ）、ポリソルベート８０ １．２％（ｗ／ｗ）を混合し、油相混合物とした。調製量は必要に応じて増減した。式番号４で表される化合物が３ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが２．２５ｍｇ／ｍＬになるようｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸、１０％トレハロース）と混合した。このペプチド希釈液を等量の油相混合物と混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンｆを得た。これを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｆを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．０４ｎｍｏｌ／匹あるいは０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0323】

結果を図１０および図１１に示した。本試験の結果、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｆへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。

【0324】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。

【0325】

試験例１２
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物２としたカクテルワクチン（以下、「カクテルワクチンｇ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。

【0326】

上記乳化組成物２の調製としては、具体的には、以下のように調製した。中鎖脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール８１２）９５．８％（ｗ／ｗ）、ジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ－３０ ３％（ｗ／ｗ）、ポリソルベート８０ １．２％（ｗ／ｗ）を混合し、油相混合物とした。調製量は必要に応じて増減した。式番号４で表される化合物が３ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが２．２５ｍｇ／ｍＬになるようｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸、１０％トレハロース）と混合した。このペプチド希釈液を等量の油相混合物と混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンｇを得た。これを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｇを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．０４ｎｍｏｌ／匹あるいは０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0327】

結果を図１２および図１３に示した。本試験の結果、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｇへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。

【0328】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。

【0329】

試験例１３
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物３としたカクテルワクチン（以下、「カクテルワクチンｈ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。

【0330】

上記乳化組成物３の調製としては、具体的には、以下のように調製した。ミリスチン酸イソプロピル９５．８％（ｗ／ｗ）、ジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ－３０ ３％（ｗ／ｗ）、ポリソルベート８０ １．２％（ｗ／ｗ）を混合し、油相混合物とした。調製量は必要に応じて増減した。式番号４で表される化合物が３ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが２．２５ｍｇ／ｍＬになるようｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸、１０％トレハロース）と混合した。このペプチド希釈液を等量の油相混合物と混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンｈを得た。これを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｈを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．０４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0331】

結果を図１４に示した。本試験の結果、配列番号１で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｈへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。

【0332】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。

【0333】

試験例１１～１３におけるマウスの脾臓重量を測定した結果を、図２６に示した。本試験の結果、実施例１を添加することで脾臓重量の顕著な増加を起こさないことが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいて脾腫を引き起こすことなくアジュバント活性を示すことが示唆された。

【0334】

試験例１４
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドを油性懸濁液剤としたカクテルワクチン（以下、「カクテルワクチンｉ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。

【0335】

上記油性懸濁液剤の調製としては、具体的には、ショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエステルＬ－１９５）が１２．５ｍｇ／ｍＬになるようシクロヘキサンに溶解し、式番号４で表される化合物が０．７５ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが０．５６２５ｍｇ／ｍＬになるよう加え、油相混合物とした。油相混合物２ｍＬに対し、ｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸、１０％トレハロース）１ｍＬを加え、ホモジナイザーで分散して凍結乾燥した。凍結乾燥物にミリスチン酸イソプロピル１ｍＬを加え油性懸濁液剤であるカクテルワクチンｉを得た。調製量は必要に応じて増減した。
カクテルワクチンｉを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｉを調製する際のｐＨ２．５緩衝液中に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．０４ｎｍｏｌ／匹あるいは０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0336】

結果を図１５および図１６に示した。本試験の結果、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｉへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。

【0337】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。

【0338】

試験例１５
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドをハイドロゲル製剤としたワクチン（以下、「カクテルワクチンｊ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。

【0339】

上記ハイドロゲル製剤の調製としては、具体的には、式番号４で表される化合物が１．５ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが１．１２５ｍｇ／ｍＬ、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールが２００ｍｇ／ｍＬになるようｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸）と混合して氷冷し、ハイドロゲル製剤であるカクテルワクチンｊとした。調製量は必要に応じて増減した。
カクテルワクチンｊを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｊを調製する際のｐＨ２．５緩衝液中に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0340】

結果を図１７および図１８に示した。本試験の結果、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｊへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。

【0341】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。

【0342】

試験例１４及び１５におけるマウスの脾臓重量を測定した結果を、図２７に示した。本試験の結果、実施例１を添加することで脾臓重量の顕著な増加を起こさないことが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいて脾腫を引き起こすことなくアジュバント活性を示すことが示唆された。

【0343】

試験例１６
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤１としたワクチン（以下、「カクテルワクチンｋ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。

【0344】

上記リポソーム製剤１の調製としては、具体的には、水素添加大豆フォスファチジルコリン４７．１ｍｇ、コレステロール１５．４７ｍｇをｔ－ブチルアルコールに溶解した後、凍結乾燥し、式番号４で表される化合物が２．５ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが１．８７５ｍｇ／ｍＬになるようｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸、１０％トレハロース）と混合した水溶液２ｍＬを加え、約６５℃に加温したエクストルーダー（Mini-Extruder、Avanti Polar Lipids製）を用い、０．１μｍのポリカーボネイトメンブランを通過させ、リポソーム製剤１であるカクテルワクチンｋとした。調製量は必要に応じて増減した。
カクテルワクチンｋを、式番号４で表される化合物が５００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが３７５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｋを調製する際のｐＨ２．５緩衝液中に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを、式番号４で表される化合物が５００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが３７５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0345】

結果を図１９に示した。本試験の結果、配列番号１で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｋへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。

【0346】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。

【0347】

試験例１７
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤２としたワクチン（以下、「カクテルワクチンｌ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。

【0348】

上記リポソーム製剤２の調製としては、具体的には、スフィンゴミエリン４２．６６ｍｇ、コレステロール１５．４７ｍｇをｔ－ブチルアルコールに溶解した後、凍結乾燥した。凍結乾燥物に式番号４で表される化合物が２．５ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが１．８７５ｍｇ／ｍＬになるようｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸、１０％トレハロース）と混合した水溶液２ｍＬを加え、約６５℃に加温したエクストルーダー（Mini-Extruder、Avanti Polar Lipids製）を用い、０．１μｍのポリカーボネイトメンブランを通過させリポソーム製剤２であるカクテルワクチンｌとした。調製量は必要に応じて増減した。
カクテルワクチンｌを、式番号４で表される化合物が５００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが３７５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｌを調製する際のｐＨ２．５緩衝液中に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを、式番号４で表される化合物が５００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが３７５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0349】

結果を図２０および図２１に示した。本試験の結果、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｌへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。

【0350】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。

【0351】

試験例１８
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤３としたワクチン（以下、「カクテルワクチンｍ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によって評価した。

【0352】

上記リポソーム製剤３の調製としては、具体的には、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン３６．７ｍｇ、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン ナトリウム塩７．５８ｍｇ、コレステロール１５．４７ｍｇをｔ－ブチルアルコール／水混液に溶解した後、凍結乾燥した。凍結乾燥物に式番号４で表される化合物が２．５ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが１．８７５ｍｇ／ｍＬになるようｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸、１０％トレハロース）と混合した水溶液２ｍＬを加え、約６５℃に加温したエクストルーダー（Mini-Extruder、Avanti Polar Lipids製）を用い、０．１μｍのポリカーボネイトメンブランを通過させリポソーム製剤３であるカクテルワクチンｍとした。調製量は必要に応じて増減した。
カクテルワクチンｍを、式番号４で表される化合物が５００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが３７５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｍを調製する際のｐＨ２．５緩衝液中に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを、式番号４で表される化合物が５００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが３７５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0353】

結果を図２２に示した。本試験の結果、配列番号１で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｍへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。

【0354】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。

【0355】

試験例１６～１８におけるマウスの脾臓重量を測定した結果を、図２８に示した。本試験の結果、実施例１を添加することで脾臓重量の顕著な増加を起こさないことが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいて脾腫を引き起こすことなくアジュバント活性を示すことが示唆された。

【0356】

試験例１９
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ０２：０１／ＨＬＡ－ＤＲＢ１ ^＊ ０１：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例１で合成された配列番号１で表されるペプチドと参考例２０で合成された配列番号１７で表されるペプチドを予備乳化組成物と混合して調製したカクテルワクチン（以下、「カクテルワクチンｎ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１／ＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊０１：０１遺伝子導入マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＣｒＨＬＡ－Ａ２．１ＤＲ１）に投与し、抗原特異的ＣＴＬおよび抗原特異的ヘルパーＴ細胞誘導試験によって評価した。配列番号１７で表されるペプチドは、ＷＴ１タンパク質由来ヘルパーペプチドである。

【0357】

具体的には、配列番号１で表されるペプチドおよび配列番号１７で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が配列番号１で表されるペプチドが２ｍｇ／ｍＬ、配列番号１７で表されるペプチドが４ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量の試験例４と同様に調製した予備乳化組成物と混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンｎを、配列番号１で表されるペプチドが２００μｇ／匹、配列番号１７で表されるペプチドが４００μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｎを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを、配列番号１で表されるペプチドが２００μｇ／匹、配列番号１７で表されるペプチドが４００μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．０４ｎｍｏｌ／匹あるいは０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号１７）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0358】

結果を図２３および図２４に示した。本試験の結果、配列番号１で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｎへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。また、配列番号１７で表されるペプチド反応性ヘルパーＴ細胞の数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｎへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。

【0359】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬおよびヘルパーＴ細胞の数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。

【0360】

試験例２０
ＨＬＡ－Ａ ^＊ ２４：０２遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例２２で合成された式番号５で表される化合物を予備乳化組成物と混合して調製したワクチン（以下、「ワクチンｏ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ^＊２４：０２遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。

【0361】

具体的には、式番号５で表される化合物をＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が式番号５で表される化合物が３ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。この化合物希釈液を等量の試験例４と同様に調製した予備乳化組成物と混合してエマルション化させて調製したワクチンｏを、式番号５で表される化合物が３００μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、ワクチンｏを調製する際の化合物希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを、式番号５で表される化合物が３００μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ_２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例３と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号２）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ_２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。

【0362】

結果を図２５に示した。本試験の結果、配列番号２で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のワクチンｏへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。

【0363】

これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。

【0364】

試験例２１
試験例１の方法に準じ、ヒトのＴＬＲ７レポータージーンアッセイを実施し、以下の表の結果を得た。

【表9】

【0365】

試験例２１の結果から、本発明の実施例化合物がヒトのＴＬＲ７のアゴニストとして作用することが示唆された。

【0366】

試験例２２
試験例１の方法に準じ、ヒトのＴＬＲ７レポータージーンアッセイを実施し、以下の表の結果を得た。この時、細胞としてはＨＥＫ－Ｂｌｕｅ^ＴＭ ｈＴＬＲ７細胞株（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を用いた。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ^ＴＭ ｈＴＬＲ７細胞株は、ＮＦ-κＢ応答エレメントの転写制御下で全長ヒトＴＬＲ７と分泌型ＳＥＡＰレポーター遺伝子を発現する安定なコトランスフェクト細胞株である。この細胞株でのＴＬＲ７発現はＲＴ－ＰＣＲにより試験済みである。抗生物質ブラストサイジンおよびゼオシンを使用して、安定に発現する形質転換体を選択した。

【0367】

【表10】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【配列表】

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