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▶ コンパス セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-16
(45)【発行日】2024-08-26
(54)【発明の名称】ヒトＣＤ１３７に結合する抗体の製剤およびその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240819BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240819BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240819BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240819BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61K47/18
A61K47/26
A61K47/02
【請求項の数】
36
(21)【出願番号】P 2021541095
(86)(22)【出願日】2020-01-16
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-15
(86)【国際出願番号】 US2020013916
(87)【国際公開番号】W WO2020150496
(87)【国際公開日】2020-07-23
【審査請求日】2023-01-06
(31)【優先権主張番号】62/793,342
(32)【優先日】2019-01-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/960,501
(32)【優先日】2020-01-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】517247332
【氏名又は名称】コンパス セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100105957
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100068755
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 博宣
(74)【代理人】
【識別番号】100142907
【弁理士】
【氏名又は名称】本田 淳
(74)【代理人】
【識別番号】100152489
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 美樹
(72)【発明者】
【氏名】ザービス－パパストイトシス、グリゴリオス
(72)【発明者】
【氏名】ワン、シェンジェ
【審査官】伊藤 基章
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１３－５４４７５６（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３９／３９５
Ａ６１Ｋ ４７／００
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）１ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、それぞれ配列番号４および６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖配列を含む、抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝剤
を含む製剤であって、５．０～７．４のｐＨを有する、製剤。
【請求項2】
前記抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号６８の重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項3】
前記抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号４８の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５６の重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６８の重鎖ＣＤＲ３、ならびに配列番号６９の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７８の軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号８９の軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項4】
前記抗ＣＤ１３７抗体は、（ａ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｂ）それぞれ配列番号５１、１０８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｃ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｄ）それぞれ配列番号１３７、１４１、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｅ）それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｆ）それぞれ配列番号５１、１５６、１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項5】
前記抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６に明記されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖配列を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項6】
１０ｍＭのヒスチジン～１００ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項7】
二糖糖類をさらに含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項8】
前記二糖糖類は、スクロース、ラクトース、マルトース、およびトレハロースから選択される、請求項７に記載の製剤。
【請求項9】
前記二糖糖類はスクロースである、請求項８に記載の製剤。
【請求項10】
前記二糖糖類は５％～１５％重量／体積である、請求項７～９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項11】
塩をさらに含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項12】
前記塩はＮａＣｌである、請求項１１に記載の製剤。
【請求項13】
前記塩は５０ｍＭ～２００ｍＭの濃度である、請求項１１または１２に記載の製剤。
【請求項14】
非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項15】
前記非イオン性界面活性剤はポリソルベートである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項16】
前記ポリソルベートはポリソルベート－８０である、請求項１５に記載の製剤。
【請求項17】
前記非イオン性界面活性剤は０．０１％～０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）である、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項18】
（ａ）１ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、それぞれ配列番号４および６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖配列を含む、抗ＣＤ１３７抗体、（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝剤、
（ｃ）二糖糖類、
（ｄ）非イオン性界面活性剤、および
（ｅ）塩
を含む製剤であって、前記製剤のｐＨは５．０～７．４である、製剤。
【請求項19】
請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤の有効量を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７三量体の二量体化を誘導するまたは増強するための医薬組成物。
【請求項20】
請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤の有効量を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７三量体の多量体化を誘導するまたは増強するための医薬組成物。
【請求項21】
請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤の有効量を含む、対象におけるＴ細胞活性化を誘導するまたは増強するための医薬組成物。
【請求項22】
請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤の有効量を含む、対象における細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘導するまたは増強するための医薬組成物。
【請求項23】
請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤の有効量を含む、対象における免疫細胞のサイトカイン産生を誘導するまたは増強するための医薬組成物。
【請求項24】
産生される前記サイトカインは、ＩＬ－２、ＴＮＦα、ＩＬ－１３、ＩＦＮ－γ、またはその組合せである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項25】
請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤の有効量を含む、対象におけるＴ細胞増殖を誘導するまたは増強するための医薬組成物。
【請求項26】
請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤の有効量を含む、腫瘍成長を低下させるまたは阻害するための医薬組成物。
【請求項27】
請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤の有効量を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７によって媒介される障害を処置するための医薬組成物。
【請求項28】
請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤の有効量を含む、対象におけるがんを処置するための医薬組成物。
【請求項29】
前記がんは、黒色腫、神経膠腫、腎臓がん、乳がん、血液学的がん、および頭頸部がんからなる群から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項30】
請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤の有効量を含む、抗腫瘍メモリー免疫応答を誘導するための医薬組成物。
【請求項31】
それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤を含む容器、および前記製剤の投与のための説明書を含む添付文書を含むキット。
【請求項32】
それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤を含む容器、および単独でのまたは別の作用物質との組合せでの前記製剤の投与のための説明書を含む添付文書を含むキット。
【請求項33】
それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための医薬の製造のための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤の使用。
【請求項34】
それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための医薬の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項35】
医薬としての使用のための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項36】
前記医薬が、腫瘍微小環境への免疫細胞の浸潤を増加させるために使用される、請求項３５に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、ヒトＣＤ１３７に結合する抗体の製剤およびその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、増加する一連の証拠は、免疫系が腫瘍の形成および進行に対する重要なバリアとして作動することを示唆する。抗腫瘍潜在性または活性を有する天然に存在するＴ細胞が、がんを有する患者に存在するという原理は、腫瘍学における免疫療法手法の開発を正当化している。Ｔ細胞、マクロファージ、およびナチュラルキラー細胞等の免疫細胞は、抗腫瘍活性を呈し得、悪性腫瘍の発生および成長を有効に制御し得る。腫瘍特異的または腫瘍関連抗原は、免疫細胞を誘導して悪性腫瘍を認識し得および排除し得る（非特許文献１）。腫瘍特異的免疫応答の存在にもかかわらず、悪性腫瘍は様々な免疫調節機構を通じた免疫攻撃をしばしば回避しまたは逃れ、腫瘍の発生および進行の制御不全をもたらす（非特許文献２）。実際に、がんの特徴は、これらの免疫調節機構の利用および抗腫瘍免疫応答の無効化であり、免疫学的死滅からの腫瘍回避およびエスケープをもたらす（非特許文献３）。
【0003】
がんの免疫療法における新規の手法は、これらの免疫回避およびエスケープ機構に対抗すること、ならびに内因性免疫系を誘導して腫瘍を拒絶することを伴う。ＣＤ１３７（あるいは、「腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９」（ＴＮＦＲＳＦ９）、４－１ＢＢ、および「リンパ球活性化によって誘導された」（ＩＬＡ）として知られる）は、腫瘍壊死因子スーパーファミリーに属する膜貫通共刺激受容体タンパク質である。ＣＤ１３７は、ＴＣＲ活性化があると誘導されるＴ細胞共刺激受容体である（非特許文献４；非特許文献５）。活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞上でのその発現に加えて、ＣＤ１３７は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋調節性Ｔ細胞、活性化ナチュラルキラー（ＮＫ）およびＮＫ－Ｔ細胞、単球、好中球、ならびに樹状細胞上でも発現される。
【0004】
生理学的条件下で、ＣＤ１３７は、Ｂ細胞、単球、マクロファージ、および樹状細胞を含めた抗原提示細胞上に存在するアゴニスト膜分子であるＣＤ１３７リガンド（ＣＤ１３７Ｌ）によってライゲーションされる（非特許文献５）。そのリガンドとの相互作用があると、ＣＤ１３７は、増加したＴＣＲ誘導性Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生、機能的成熟、および長期のＣＤ８＋Ｔ細胞生存を引き起こす。免疫系が腫瘍を攻撃するのを可能にすることにおける様々なアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体、組換えＣＤ１３７Ｌタンパク質、およびＣＤ１３７特異的アプタマー）を使用したＣＤ１３７共刺激の潜在性は、数々のモデルにおいて立証されている（非特許文献６およびその中の参考文献）。アゴニストＣＤ１３７抗体（ウレルマブ、ＢＭＳ－６６３５１３；ブリストル・マイヤーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ））の臨床評価に関する最近の報告は、抗体用量と相関する重度の肝毒性（高トランスアミナーゼ血症）の兆候を含めた、ヒト対象における処置関係の有害事象の観察を立証した（非特許文献７）。対照的に、抗ＰＤ－１抗体（ペムブロリズマブ）との組合せで試験された異なるアゴニストＣＤ１３７抗体（ウトミルマブ、ＰＦ－０５０８２５６６；ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））は、いかなる用量制限毒性ももたらさないが、抗ＰＤ－１抗体療法単独に匹敵する結果を示した（非特許文献８）。
【0005】
治療用抗体を開発することにおける課題の１つは、タンパク質安定性である。抗体は、三次構造として知られる三次元構造を有し、それは、アミノ酸官能基と外部環境との間の分子内および分子間相互作用のバランスに対して敏感である。非共有結合性相互作用は、抗体の天然のフォールディング構造の維持にとって重大である。さらに、フォールディングした抗体構造は動的平衡の状態にあり、相互作用バランスを変える任意の因子が構造を変化させ得る。これが不安定な巨大分子をもたらす。例えば、天然の抗体構造が中間状態にまたは変性状態にアンフォールディングされた場合、タンパク質バリアントは凝集する傾向がある。（非特許文献９）。
【0006】
多くの因子がタンパク質凝集を引き起こし得、これらには、温度、機械的、物理的、および凍結／融解ストレスが含まれる。ゆえに、抗体開発への障壁の１つは、安定な抗体製剤の開発である。タンパク質動態および運動を低下させ、抗体の立体構造安定性を増加させ、および凝集を阻害することによって抗体製剤の安定性を増加させるために、賦形剤が使用されている。しかしながら、一方の抗体製剤において使用される賦形剤は、抗体配列の異なりに起因して、もう一方の抗体に対して適切でない可能性がある（非特許文献９）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【文献】チェン＆メルマン（Ｃｈｅｎ＆Ｍｅｌｌｍａｎ），（２０１３）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３９（１）：１～１０
【文献】モッツ＆クーコス（Ｍｏｔｚ＆Ｃｏｕｋｏｓ），（２０１３）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３９（１）：６１～７３０
【文献】ハナハンおよびワインバーグ（Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ）（２０１１）Ｃｅｌｌ １４４（５）：６４６～６７４
【文献】ナムら（Ｎａｍ ｅｔ ａｌ．），（２００５）Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ５：３５７～３６３
【文献】ワッツら（Ｗａｔｔｓ ｅｔ ａｌ．），（２００５）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２３：２３～６８
【文献】ダーマドヒカリら（Ｄｈａｒｍａｄｈｉｋａｒｉ ｅｔ ａｌ．），（２０１６）Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５（４）：ｅ１１１３３６７
【文献】セガールら（Ｓｅｇａｌ ｅｔ ａｌ．），（２０１６）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２３（８）：１９２９～１９３６
【文献】トルヒャー、エーら（Ｔｏｌｃｈｅｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．），（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２３（１８）：５３４９～５３５７
【文献】アワドら（Ａｗｗａｄ ｅｔ ａｌ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１８，１０，８３；ｄｏｉ：１０．３３９０／ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ１００３００８３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
ゆえに、ヒトＣＤ１３７に結合する新規のアゴニスト抗体を含む安定な製剤を含めた、安定な抗体製剤の開発に対する満たされていない必要性があり続ける。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本開示は、少なくとも一部には、動物において保護的抗腫瘍免疫を呈する新規のアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体の発見およびその製剤に基づく。注目すべきは、本明細書に記載される抗体は、多様な腫瘍タイプに対しておよび広い用量域にわたって有効である。さらには、実施例に例示されるように、本明細書に記載される抗体は、非常に大きな腫瘍に対して治療上有効である。例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体を用いた腫瘍担持マウスの処置は、１，８００ｍｍ３もの大きな腫瘍の完璧な退縮をもたらした。図１５に明記されるように、そのようなマウスの処置は保護的免疫ももたらした。そして、観察された有効性との一致は、調節性Ｔ細胞および疲弊化Ｔ細胞集団の同時低下を有する免疫細胞浸潤の増加等、腫瘍微小環境の正の免疫表現型変化であった（例えば、図２２Ａ～２２Ｄを参照されたい）。
【0010】
上で記載されるように、ＣＤ１３７のアゴニズムは、ヒトにおける肝毒性関係の死亡を含めた、ある特定の有害事象と関連している（例えば、セガールら（Ｓｅｇａｌ ｅｔ ａｌ．）（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２３（８）：１９２９～１９３５を参照されたい）。アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体（３Ｈ３抗体等）を用いた処置により生じる類似の毒性は、動物モデルにおいても観察されている（例えば、バートコウィアクら（Ｂａｒｔｋｏｗｉａｋ ｅｔ ａｌ．）（２０１８）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２４（５）：１１３８～１１５１を参照されたい）。しかし、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体は、例えば肝臓酵素（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ））の血漿レベルおよび免疫細胞浸潤によって判定されるように、肝臓に対する最小限の影響を有する。例えば、その抗体で処置されたマウスにおいて、肝内または脾臓内の免疫細胞浸潤の増加の証拠はなかった。ゆえに、本明細書に記載される抗体は、非常に有効性があるだけでなく、ＣＤ１３７アゴニズムと関連したある特定の毒性の退避（ｓｐａｒｉｎｇ）でもある。
【0011】
本開示は、いかなる特定の理論または作用の機構によっても拘束されないが、本明細書に記載される抗体の優れた治療特性および毒性退避特性は、一部には、それらの親和性およびそれらが結合する新規のエピトープの一方または両方に由来すると思われる。つまり、本明細書に記載される抗体は、他のアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体のものとは違う、共通の新規のエピトープを共有する。そして、実施例に例示されるように、本明細書に記載される抗体によるこのエピトープの関与は、ＣＤ１３７の異なるエピトープに結合するアゴニスト抗体と比較して、調節性Ｔ細胞増殖に対する効果、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびマクロファージによるサイトカイン産生、ならびに細胞内シグナル伝達等の分化したｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を生じさせる。さらに、抗体に対する親和性域（「スイートスポット」）は、抗腫瘍活性に特に最適であることが実証されている。例えば、中間親和性の抗体は、より高いまたはより低い親和性を有する抗体と比較して、大きな腫瘍に対してより有効性があることが示された。
【0012】
本開示は、少なくとも一部には、安定な抗ＣＤ１３７抗体製剤に関する。注目すべきは、本開示の抗ＣＤ１３７抗体製剤は、抗体またはその抗原結合性断片の安定性を維持し、抗体凝集体（高分子量種）および微粒子の形成を最小限に抑え、荷電バリアントのパーセンテージを低下させ、ならびに抗体の構造完全性を維持する。
【0013】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体、およびヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤を提供する。
【0014】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤；および二糖糖類を含む製剤を提供する。
【0015】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体、およびヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤であって、約５．０～７．０のｐＨを有する、製剤を提供する。
【0016】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、二糖糖類、非イオン性界面活性剤、および塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0017】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積の二糖糖類、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤、および約５０ｍＭ～２００ｍＭの塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0018】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積のスクロース、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、および約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0019】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、二糖糖類、非イオン性界面活性剤、および塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0020】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積の二糖糖類、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤、および約５０ｍＭ～２００ｍＭの塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0021】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積のスクロース、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、および約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0022】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体、約２０ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約１０％重量／体積（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０３％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、および約１００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約６．０である、製剤を提供する。
【0023】
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、抗ＣＤ１３７抗体は、ＤＸＰＦＸＬＤＸＸＹＹＹＹＹＸ（配列番号１２７）の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、抗ＣＤ１３７抗体は、ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
【0024】
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、本開示の製剤の抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号６８の重鎖ＣＤＲ３を含む。
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号４８の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５６の重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６８の重鎖ＣＤＲ３、ならびに配列番号６９の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７８の軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号８９の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号４８の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５６の重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６８の重鎖ＣＤＲ３、ならびに配列番号６９の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７８の軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号８９の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【0025】
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号５１の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０８の重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６８の重鎖ＣＤＲ３、ならびに配列番号６９の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７８の軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号８９の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【0026】
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖配列を含む。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６に明記されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖配列を含む。
【0027】
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１０１および６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖配列を含む。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１０１および６に明記されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖配列を含む。
【0028】
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、抗体はＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の態様では、ＩｇＧ１重鎖定常領域は野生型ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域である。一部の態様では、ＩｇＧ１重鎖定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域と比べてアミノ酸置換を含む。
【0029】
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、抗体はＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部の態様では、ＩｇＧ４重鎖定常領域は野生型ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域である。一部の態様では、ＩｇＧ４重鎖定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域と比べてアミノ酸置換を含む。
【0030】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤を提供する。
【0031】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤を提供する。［新しい段落］
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤を提供する。
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤を提供する。
【0032】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、ならびに二糖糖類を含む製剤を提供する。
【0033】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、ならびに二糖糖類を含む製剤を提供する。
【0034】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、ならびに二糖糖類を含む製剤を提供する。
【0035】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤であって、製剤は約５．０～７．０のｐＨを有する、製剤を提供する。
【0036】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤であって、製剤は約５．０～７．０のｐＨを有する、製剤を提供する。
【0037】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤であって、製剤は約５．０～７．０のｐＨを有する、製剤を提供する。
【0038】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、二糖糖類、非イオン性界面活性剤、ならびに塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0039】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、二糖糖類、非イオン性界面活性剤、ならびに塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0040】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、二糖糖類、非イオン性界面活性剤、ならびに塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0041】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積の二糖糖類、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭの塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0042】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積の二糖糖類、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭの塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0043】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積の二糖糖類、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭの塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0044】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積のスクロース、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0045】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積のスクロース、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0046】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積のスクロース、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0047】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤であって、製剤は約５．０～７．４のｐＨを有する、製剤を提供する。
【0048】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤であって、製剤は約５．０～７．４のｐＨを有する、製剤を提供する。
【0049】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤であって、製剤は約５．０～７．４のｐＨを有する、製剤を提供する。
【0050】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、二糖糖類、非イオン性界面活性剤、ならびに塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0051】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、二糖糖類、非イオン性界面活性剤、ならびに塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0052】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、二糖糖類、非イオン性界面活性剤、ならびに塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0053】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積の二糖糖類、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭの塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0054】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積の二糖糖類、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭの塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0055】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積の二糖糖類、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭの塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0056】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積のスクロース、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0057】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積のスクロース、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0058】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積のスクロース、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0059】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約２０ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約１０％重量／体積（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０３％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約１００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約６．０である、製剤を提供する。
【0060】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約２０ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約１０％重量／体積（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０３％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約１００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約６．０である、製剤を提供する。
【0061】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約２０ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約１０％重量／体積（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０３％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約１００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約６．０である、製剤を提供する。
【0062】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６に明記される重鎖および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤を提供する。
【0063】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６に明記される重鎖および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、ならびに二糖糖類を含む製剤を提供する。
【0064】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６に明記される重鎖および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤であって、製剤は約５．０～７．０のｐＨを有する、製剤を提供する。
【0065】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６に明記される重鎖および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、二糖糖類、非イオン性界面活性剤、ならびに塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0066】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６に明記される重鎖および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積の二糖糖類、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭの塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0067】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６に明記される重鎖および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積のスクロース、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0068】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６に明記される重鎖および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤であって、製剤は約５．０～７．４のｐＨを有する、製剤を提供する。
【0069】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６に明記される重鎖および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、二糖糖類、非イオン性界面活性剤、ならびに塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0070】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６に明記される重鎖および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積の二糖糖類、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭの塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0071】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６に明記される重鎖および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積のスクロース、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６に明記される重鎖および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約２０ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約１０％重量／体積（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０３％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約１００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約６．０である、製剤を提供する。
【0072】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１２９および１３３に明記される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤を提供する。
【0073】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１２９および１３３に明記される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、ならびに二糖糖類を含む製剤を提供する。
【0074】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１２９および１３３に明記される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤であって、製剤は約５．０～７．０のｐＨを有する、製剤を提供する。
【0075】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１２９および１３３に明記される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、二糖糖類、非イオン性界面活性剤、ならびに塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0076】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１２９および１３３に明記される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積の二糖糖類、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭの塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0077】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１２９および１３３に明記される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積のスクロース、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤を提供する。
【0078】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１２９および１３３に明記される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ならびにヒスチジンを含む緩衝剤を含む製剤であって、製剤は約５．０～７．４のｐＨを有する、製剤を提供する。
【0079】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１２９および１３３に明記される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、二糖糖類、非イオン性界面活性剤、ならびに塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0080】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１２９および１３３に明記される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、ヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積の二糖糖類、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭの塩を含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0081】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１２９および１３３に明記される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％重量／体積のスクロース、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である、製剤を提供する。
【0082】
一部の態様では、本開示は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１２９および１３３に明記される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ１３７抗体、約２０ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約１０％重量／体積（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０３％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、ならびに約１００ｍＭのＮａＣｌを含む製剤であって、製剤のｐＨは約６．０である、製剤を提供する。
【0083】
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、本開示の製剤はヒスチジンを含む。一部の態様では、本開示の製剤は、約１０ｍＭのヒスチジン～約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の態様では、製剤は約２０ｍＭのヒスチジンを含む。
【0084】
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、本開示の製剤は二糖糖類を含む。一部の実施形態では、二糖糖類は、スクロース、ラクトース、マルトース、およびトレハロースから選択される。一部の実施形態では、二糖糖類はスクロースである。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５％～約１５％重量／体積の二糖糖類を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１０％重量／体積の二糖糖類を含む。
【0085】
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、本開示の製剤は塩を含む。一部の態様では、塩はＮａＣｌである。一部の態様では、本開示の製剤は、約５０ｍＭ～２００ｍＭの濃度の塩を含む。一部の態様では、本開示の製剤は、約１００ｍＭの濃度の塩を含む。
【0086】
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、本開示の製剤は約５．０～７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．０のｐＨを有する。
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、本開示の製剤は約５．０～８．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０～７．４のｐＨを有する。
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、本開示の製剤は約５．０～８．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０～７．４のｐＨを有する。
【0087】
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、本開示の製剤は非イオン性界面活性剤を含む。一部の態様では、非イオン性界面活性剤はポリソルベートである。一部の態様では、ポリソルベートはポリソルベート－８０である。一部の態様では、本開示の製剤は、約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤を含む。一部の態様では、本開示の製剤は、約０．０３％重量／体積（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤を含む。
【0088】
本開示の前述のまたは関係する態様のいずれかでは、本開示の製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の態様では、本開示の製剤は、約５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の態様では、本開示の製剤は、約１５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の態様では、本開示の製剤は、約３０ｍｇ／ｍｌ～約４５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の態様では、本開示の製剤は、約４５ｍｇ／ｍｌ～約６０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の態様では、本開示の製剤は、約６０ｍｇ／ｍｌ～約７５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の態様では、本開示の製剤は、約７５ｍｇ／ｍｌ～約９０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の態様では、本開示の製剤は、約８５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の態様では、本開示の製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の態様では、本開示の製剤は、約１０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の態様では、本開示の製剤は、約１５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の態様では、本開示の製剤は、約２０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体を含む。
【0089】
一部の態様では、本開示は、本開示の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７三量体の二量体化を誘導するまたは増強するための方法を提供する。
【0090】
一部の態様では、本開示は、本開示の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７三量体の多量体化を誘導するまたは増強するための方法を提供する。
【0091】
一部の態様では、本開示は、本開示の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるＴ細胞活性化を誘導するまたは増強するための方法を提供する。一部の態様では、Ｔ細胞活性化は腫瘍微小環境において生じる。
【0092】
一部の態様では、本開示は、本開示の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象における細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘導するまたは増強するための方法を提供する。一部の態様では、細胞傷害性Ｔ細胞応答は腫瘍微小環境において生じる。
【0093】
一部の態様では、本開示は、本開示の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象における免疫細胞のサイトカイン産生を誘導するまたは増強するための方法を提供する。一部の態様では、産生されるサイトカインは、ＩＬ－２、ＴＮＦα、ＩＬ－１３、ＩＦＮ－γ、またはその組合せである。一部の態様では、サイトカイン産生は腫瘍微小環境において生じる。
【0094】
一部の態様では、本開示は、本開示の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるＴ細胞増殖を誘導するまたは増強するための方法を提供する。一部の態様では、Ｔ細胞増殖は腫瘍微小環境において生じる。
【0095】
一部の態様では、本開示は、本開示の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、腫瘍成長を低下させるまたは阻害するための方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、本開示の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７によって媒介される障害を処置するための方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、本開示の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７によって媒介される障害を処置するための方法を提供する。
【0096】
一部の態様では、本開示は、本開示の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるがんを処置するための方法を提供する。
前述の態様のいずれかでは、腫瘍微小環境への免疫細胞の浸潤は、製剤の投与後に増加する。一部の態様では、免疫細胞はＣＤ４５を発現する。
前述の態様のいずれかでは、腫瘍微小環境への免疫細胞の浸潤は、製剤の投与後に増加する。一部の態様では、免疫細胞はＣＤ４５を発現する。
【0097】
前述の態様のいずれかでは、Ｔ調節性（Ｔｒｅｇ）細胞の分量は、製剤の投与後に腫瘍微小環境において低下する。一部の態様では、Ｔｒｅｇ細胞は、ＣＤ４、ＦＯＸＰ－３、およびＣＤ２５を発現する。
【0098】
前述の態様のいずれかでは、マクロファージの分量は、単離されたモノクローナル抗体または抗原結合性部分の投与後に腫瘍微小環境において低下する。一部の態様では、マクロファージは、ＣＤ４５およびＣＤ１１ｂを発現する。
【0099】
前述の態様のいずれかでは、Ｔ細胞疲弊は、単離されたモノクローナル抗体または抗原結合性部分の投与後に腫瘍微小環境において低下する。一部の態様では、Ｔ細胞疲弊の低下は、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、またはその組合せの発現の減少を含む。
【0100】
前述の態様のいずれかでは、がんは、黒色腫、神経膠腫、腎臓がん、乳がん、血液学的がん、および頭頸部がんからなる群から選択される。一部の態様では、血液学的がんはＢ細胞リンパ腫である。
【0101】
一部の態様では、本開示は、本開示の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、抗腫瘍メモリー免疫応答を誘導する方法を提供する。
前述の態様のいずれかでは、抗ＣＤ１３７抗体はＦｃガンマ受容体に結合する。
前述の態様のいずれかでは、抗ＣＤ１３７抗体はＦｃガンマ受容体に結合する。
【0102】
前述の態様のいずれかでは、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、またはその組合せの枯渇は、製剤の有効性を低下させる。
一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための、本開示の製剤を含む容器、および製剤の投与のための説明書を含む添付文書を含むキットを提供する。
一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための、本開示の製剤を含む容器、および製剤の投与のための説明書を含む添付文書を含むキットを提供する。
【0103】
一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための、本開示の製剤を含む容器、および単独でのまたは別の作用物質との組合せでの製剤の投与のための説明書を含む添付文書を含むキットを提供する。
【0104】
一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための医薬の製造のための、本開示の製剤の使用を提供する。
【0105】
一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための医薬の製造における使用のための、本開示の製剤を提供する。
【0106】
一部の態様では、本開示は、医薬としての使用のための本開示の製剤を提供する。
前述を考慮して、一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体または抗原結合性部分は約４０ｎＭ～約１００ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の態様では、本開示は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、抗体または抗原結合性部分は約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１１０ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一部の態様では、ヒトＣＤ１３７への抗ＣＤ１３７抗体の親和性は、マウスＣＤ１３７に対するｍＡｂ１０の親和性よりも少なくとも２（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、または１０）倍高い。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体の親和性は、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、２５０、２００、１７５、１５０、１２５、１１０、または１００ｎＭ以下である。一部の態様では、ヒトＣＤ１３７への抗ＣＤ１３７抗体の親和性は、マウスＣＤ１３７に対するｍＡｂ１０の親和性よりも少なくとも２（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、または１０）倍高いが、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、２５０、２００、１７５、１５０、１２５、１１０、または１００ｎＭ以下である。
前述を考慮して、一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体または抗原結合性部分は約４０ｎＭ～約１００ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の態様では、本開示は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、抗体または抗原結合性部分は約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１１０ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一部の態様では、ヒトＣＤ１３７への抗ＣＤ１３７抗体の親和性は、マウスＣＤ１３７に対するｍＡｂ１０の親和性よりも少なくとも２（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、または１０）倍高い。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体の親和性は、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、２５０、２００、１７５、１５０、１２５、１１０、または１００ｎＭ以下である。一部の態様では、ヒトＣＤ１３７への抗ＣＤ１３７抗体の親和性は、マウスＣＤ１３７に対するｍＡｂ１０の親和性よりも少なくとも２（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、または１０）倍高いが、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、２５０、２００、１７５、１５０、１２５、１１０、または１００ｎＭ以下である。
【0107】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体または抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３２のうちの１個または複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個すべて）を含む、ヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する。一部の態様では、本開示は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、抗体または抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３２内のエピトープに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一部の態様では、本開示は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、抗体または抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３２のすべてまたは一部分に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一部の態様では、エピトープは、配列番号３のＫ１１４を含む。一部の態様では、エピトープは、配列番号３の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、およびＫ１１４を含む。一部の態様では、エピトープは、配列番号３の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、およびＩ１３２を含む。一部の態様では、エピトープは、配列番号３の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、およびＰ１３５を含む。一部の態様では、エピトープは、配列番号３の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含む。一部の態様では、抗体またはその抗原結合性部分は、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１１０ｎＭ）の親和性でヒトＣＤ１３７に結合する。
【0108】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体または抗原結合性部分は、約４０～１００ｎＭ（例えば、約４０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、配列番号３のＫ１１４を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する。一部の態様では、本開示は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、配列番号３のＫ１１４を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一部の態様では、エピトープは、配列番号３の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、およびＫ１１４を含む。一部の態様では、エピトープは、配列番号３の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、およびＩ１３２を含む。一部の態様では、エピトープは、配列番号３の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、およびＰ１３５を含む。一部の態様では、エピトープは、配列番号３の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含む。
【0109】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する。一部の態様では、エピトープは、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個のアミノ酸残基を含む。
【0110】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、配列番号３のアミノ酸残基１１１～１３５内に位置するヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する。一部の態様では、エピトープは、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個のアミノ酸である。一部の態様では、エピトープは、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、または５個のアミノ酸よりも少ない。
【0111】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する。一部の態様では、エピトープは、配列番号３の１個または複数の残基Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５をさらに含む。
【0112】
前述の態様のいずれかでは、エピトープは非線状エピトープである。前述の態様のいずれかでは、配列番号３の残基Ｋ１１４の突然変異は、ヒトＣＤ１３７への抗体またはその抗原結合性部分の結合を抑止する。
【0113】
前述の態様のいずれかでは、本明細書に記載される抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ、３０～９５ｎＭ、４５～９５ｎＭ、５０～９０ｎＭ、５５～８５ｎＭ、６０～８０ｎＭ、６５～７５ｎＭ、５５～７５ｎＭ、４０～７０ｎＭ、５０～８０ｎＭ、または６０～９０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の態様では、抗体または抗原結合性部分は、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインの非リガンド結合性領域に結合する。一部の態様では、抗体または抗原結合性部分は、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌとの間の相互作用を阻害しない。一部の態様では、非リガンド結合性領域は、システインリッチドメイン（ＣＲＤ）ＩＩＩおよびＣＲＤ ＩＶにまたがる。前述の態様のいずれかでは、抗体または抗原結合性部分は、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ単量体の三量体の形成を阻害しない。
【0114】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体または抗原結合性部分は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインの非リガンド結合性領域に結合し；
（ｉｉｉ）配列番号３のＫ１１４を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインの非リガンド結合性領域に結合し；
（ｉｉｉ）配列番号３のＫ１１４を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する。
【0115】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体または抗原結合性部分は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）ヒトＣＤ１３７とヒトＣＤ１３７リガンドとの間の相互作用を阻害せず；および
（ｉｉｉ）配列番号３のＫ１１４を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）ヒトＣＤ１３７とヒトＣＤ１３７リガンドとの間の相互作用を阻害せず；および
（ｉｉｉ）配列番号３のＫ１１４を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する。
【0116】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体または抗原結合性部分は、（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；（ｉｉ）ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ単量体の三量体（つまり、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ三量体：三量体複合体）の形成を阻害しない。一部の態様では、本開示は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、抗体または抗原結合性部分は、（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；（ｉｉ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインの非リガンド結合性領域に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を特色とする。一部の態様では、本開示は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、抗体または抗原結合性部分は、（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；（ｉｉ）ヒトＣＤ１３７とＣＤ１３７リガンドとの間の相互作用を阻害しない、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を特色とする。
【0117】
前述の態様のいずれかでは、抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。一部の態様では、抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＰＦＸＬＤＸＸＹＹＹＹＹＸ（配列番号１２７）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。前述の態様のいずれかでは、重鎖ＣＤＲ３の残基Ｄ９５、Ｌ１００、Ｙ１００Ｅ、Ｙ１００Ｇ、Ｙ１００Ｈ、またはその組合せのアラニンへの突然変異は、ヒトＣＤ１３７への結合の消失をもたらす。前述の態様のいずれかでは、残基Ｐ９７、Ｆ９８、Ｄ１００Ａ、Ｙ１００Ｄ、Ｙ１００Ｆ、またはその組合せのアラニンへの突然変異は、ヒトＣＤ１３７への結合の低下をもたらす。前述の態様のいずれかでは、抗体または抗原結合性部分は重鎖および軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖ＣＤＲ３は、配列番号６８に明記されるアミノ酸配列を含む。
【0118】
他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。一部の実施形態では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。一部の実施形態では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
【0119】
別の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
【0120】
他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに特異的に結合する。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに特異的に結合する。
【0121】
他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに特異的に結合する；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。一部の態様では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに特異的に結合する；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。一部の態様では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
【0122】
他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに特異的に結合する；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに特異的に結合する；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
【0123】
他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに特異的に結合し；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに特異的に結合し；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
【0124】
他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに特異的に結合し；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに特異的に結合し；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
【0125】
前述の態様のいずれかでは、エピトープはＫ１１４を含む。前述の態様のいずれかでは、エピトープは、Ｅ１１１、Ｔ１１３、およびＫ１１４を含む。前述の態様のいずれかでは、エピトープは、Ｅ１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、およびＩ１３２を含む。前述の態様のいずれかでは、エピトープは、配列番号３の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含む。
【0126】
他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに特異的に結合する。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに特異的に結合する。
【0127】
他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに特異的に結合する；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。一部の態様では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに特異的に結合する；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。一部の態様では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
【0128】
他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに特異的に結合する；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに特異的に結合する；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
【0129】
別の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに特異的に結合し；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに特異的に結合し；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
【0130】
別の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに特異的に結合し；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに特異的に結合し；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
【0131】
前述の態様のいずれかでは、エピトープは、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個のアミノ酸残基を含む。
【0132】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに特異的に結合する。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに特異的に結合する。
【0133】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに特異的に結合する；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。一部の態様では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに特異的に結合する；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。一部の態様では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
【0134】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに特異的に結合する；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに特異的に結合する；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
【0135】
一部の態様では、本開示は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに特異的に結合し；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一部の態様では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに特異的に結合し；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一部の態様では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
【0136】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに特異的に結合し；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
（ｉ）抗体または抗原結合性部分は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合性部分は、ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに特異的に結合し；
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
【0137】
前述の態様のいずれかでは、エピトープは、配列番号３の残基ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含む。一部の態様では、エピトープは、配列番号３の残基ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）、ならびに配列番号３の残基Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含む。
【0138】
前述の態様のいずれかでは、エピトープは非線状エピトープである。一部の態様では、ヒトＣＤ１３７（配列番号３）の残基Ｋ１１４の突然変異は、ヒトＣＤ１３７への抗体またはその抗原結合性部分の結合を抑止する。
【0139】
前述の態様のいずれかでは、抗体またはその抗原結合性部分は、アミノ酸配列ＤＸＰＦＸＬＤＸＸＹＹＹＹＹＸ（配列番号１２８）を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。一部の態様では、本明細書に記載される抗体または抗原結合性部分の重鎖ＣＤＲ３の残基Ｄ９５、Ｌ１００、Ｙ１００Ｅ、Ｙ１００Ｇ、Ｙ１００Ｈ、またはその組合せの突然変異は、ヒトＣＤ１３７への結合の消失をもたらす。一部の態様では、本明細書に記載される抗体または抗原結合性部分の重鎖ＣＤＲ３の残基Ｐ９７、Ｆ９８、Ｄ１００Ａ、Ｙ１００Ｄ、Ｙ１００Ｆ、またはその組合せのアラニンへの突然変異は、ヒトＣＤ１３７への結合の低下をもたらす。他の態様では、本明細書に記載される抗体または抗原結合性部分の重鎖ＣＤＲ３の残基Ｐ９７、Ｆ９８、Ｄ１００Ａ、Ｙ１００Ｄ、Ｙ１００Ｆ、またはその組合せの、アラニンを除く任意の残基への突然変異は、ヒトＣＤ１３７への結合の増加をもたらす。
【0140】
前述の態様のいずれかでは、抗体またはその抗原結合性部分は、約４５～９５ｎＭ、５０～９０ｎＭ、５５～８５ｎＭ、６０～８０ｎＭ、６５～７５ｎＭ、５５～７５ｎＭ、４０～７０ｎＭ、５０～８０ｎＭ、または６０～９０ｎＭの（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。前述の態様のいずれかでは、抗体またはその抗原結合性部分は、約４５ｎＭ～約９５ｎＭ、約５０～約９０ｎＭ、約５５～約８５ｎＭ、約６０～約８０ｎＭ、約６５～約７５ｎＭ、約５５～約７５ｎＭ、約４０～約７０ｎＭ、約５０～約８０ｎＭ、または約６０～約９０ｎＭの（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。
【0141】
前述の態様のいずれかでは、抗体またはその抗原結合性部分は重鎖および軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖ＣＤＲ３は、配列番号６８に明記されるアミノ酸配列を含む。
前述の態様のいずれかでは、抗体またはその抗原結合性部分は、
（ａ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号５１、１０８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
前述の態様のいずれかでは、抗体またはその抗原結合性部分は、
（ａ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号５１、１０８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
【0142】
一部の実施形態では、単離されたアゴニストモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、
（ａ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１３７、１４１、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
（ａ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１３７、１４１、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
【0143】
一部の実施形態では、単離されたアゴニストモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、
（ａ）それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号５１、１５６、１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
（ａ）それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号５１、１５６、１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
【0144】
前述の態様のいずれかでは、抗体またはその抗原結合性部分は重鎖および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号４および１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み；軽鎖可変領域は、配列番号６のアミノ酸配列を含む。
【0145】
前述の態様のいずれかでは、抗体またはその抗原結合性部分は、
（ａ）それぞれ配列番号４および６；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１０１および６
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号４および６；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１０１および６
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0146】
前述の態様のいずれかでは、抗体またはその抗原結合性部分は重鎖および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号４および１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み；軽鎖可変領域は、配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。
【0147】
前述の態様のいずれかでは、抗体またはその抗原結合性部分は、
（ａ）それぞれ配列番号４および６；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１０１および６
からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号４および６；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１０１および６
からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0148】
前述の態様のいずれかでは、抗体または抗原結合性部分は、
（ａ）それぞれ配列番号１２９および１３３；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１３１および１３３
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖および軽鎖を含む。
（ａ）それぞれ配列番号１２９および１３３；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１３１および１３３
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖および軽鎖を含む。
【0149】
前述の態様のいずれかでは、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＣＤ１３７活性のアゴニストである。
前述の態様のいずれかでは、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＣＤ１３７のエピトープへの結合を、ｍＡｂ１またはｍＡｂ１の抗原結合性断片と競合する。
前述の態様のいずれかでは、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＣＤ１３７のエピトープへの結合を、ｍＡｂ１またはｍＡｂ１の抗原結合性断片と競合する。
【0150】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は、
（ａ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｂ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７０、７９、および９０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｃ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７１、８０、および９１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｄ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７２、８１、および９２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｅ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７３、８２、および９１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｆ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７４、８３、および９３に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｇ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７５、８４、および９１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｈ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７４、８５、および９４に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｉ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７６、８６、および９５に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｊ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７７、８７、および９３に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｋ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、８８、および９０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｌ）それぞれ配列番号４９、５７、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｍ）それぞれ配列番号４９、５８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｎ）それぞれ配列番号４９、５９、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｏ）それぞれ配列番号４９、６０、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｐ）それぞれ配列番号５０、６１、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｑ）それぞれ配列番号５０、５８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｒ）それぞれ配列番号５１、６２、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｓ）それぞれ配列番号５２、６３、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｔ）それぞれ配列番号５０、６４、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｕ）それぞれ配列番号５０、６５、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｖ）それぞれ配列番号５１、１０８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｗ）それぞれ配列番号１０７、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１０９、１１０、および９２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
（ａ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｂ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７０、７９、および９０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｃ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７１、８０、および９１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｄ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７２、８１、および９２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｅ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７３、８２、および９１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｆ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７４、８３、および９３に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｇ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７５、８４、および９１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｈ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７４、８５、および９４に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｉ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７６、８６、および９５に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｊ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７７、８７、および９３に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｋ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、８８、および９０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｌ）それぞれ配列番号４９、５７、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｍ）それぞれ配列番号４９、５８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｎ）それぞれ配列番号４９、５９、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｏ）それぞれ配列番号４９、６０、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｐ）それぞれ配列番号５０、６１、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｑ）それぞれ配列番号５０、５８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｒ）それぞれ配列番号５１、６２、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｓ）それぞれ配列番号５２、６３、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｔ）それぞれ配列番号５０、６４、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｕ）それぞれ配列番号５０、６５、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｖ）それぞれ配列番号５１、１０８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｗ）それぞれ配列番号１０７、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１０９、１１０、および９２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
【0151】
他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は重鎖および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号４、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、１０１、および１０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み；軽鎖可変領域は、配列番号６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、および１０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【0152】
他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体または抗原結合性部分は、
（ａ）それぞれ配列番号５および７；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１０２および７
からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号５および７；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１０２および７
からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0153】
他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は、
（ａ）それぞれ配列番号５および７；
（ｂ）それぞれ配列番号５および２９；
（ｃ）それぞれ配列番号５および３１；
（ｄ）それぞれ配列番号５および３３；
（ｅ）それぞれ配列番号５および３５；
（ｆ）それぞれ配列番号５および３７；
（ｇ）それぞれ配列番号５および３９；
（ｈ）それぞれ配列番号５および４１；
（ｉ）それぞれ配列番号５および４３；
（ｊ）それぞれ配列番号５および４５；
（ｋ）それぞれ配列番号５および４７；
（ｌ）それぞれ配列番号９および７；
（ｍ）それぞれ配列番号１１および７；
（ｎ）それぞれ配列番号１３および７；
（ｏ）それぞれ配列番号１５および７；
（ｐ）それぞれ配列番号１７および７；
（ｑ）それぞれ配列番号１９および７；
（ｒ）それぞれ配列番号２１および７；
（ｓ）それぞれ配列番号２３および７；
（ｔ）それぞれ配列番号２５および７；
（ｕ）それぞれ配列番号２７および７；
（ｖ）それぞれ配列番号１０２および７；
（ｗ）それぞれ配列番号１０４および７；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号５および１０６
からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号５および７；
（ｂ）それぞれ配列番号５および２９；
（ｃ）それぞれ配列番号５および３１；
（ｄ）それぞれ配列番号５および３３；
（ｅ）それぞれ配列番号５および３５；
（ｆ）それぞれ配列番号５および３７；
（ｇ）それぞれ配列番号５および３９；
（ｈ）それぞれ配列番号５および４１；
（ｉ）それぞれ配列番号５および４３；
（ｊ）それぞれ配列番号５および４５；
（ｋ）それぞれ配列番号５および４７；
（ｌ）それぞれ配列番号９および７；
（ｍ）それぞれ配列番号１１および７；
（ｎ）それぞれ配列番号１３および７；
（ｏ）それぞれ配列番号１５および７；
（ｐ）それぞれ配列番号１７および７；
（ｑ）それぞれ配列番号１９および７；
（ｒ）それぞれ配列番号２１および７；
（ｓ）それぞれ配列番号２３および７；
（ｔ）それぞれ配列番号２５および７；
（ｕ）それぞれ配列番号２７および７；
（ｖ）それぞれ配列番号１０２および７；
（ｗ）それぞれ配列番号１０４および７；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号５および１０６
からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0154】
さらに他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は重鎖および軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖ＣＤＲ３は、配列番号６８に明記されるアミノ酸配列を含む。
【0155】
別の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は重鎖および軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
【0156】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は重鎖および軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＤＸＰＦＸＬＤＸＸＹＹＹＹＹＸ（配列番号１２７）を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。
【0157】
さらに他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は重鎖および軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含み、Ｘは任意のアミノ酸であり、残基Ｄ９５、Ｌ１００、Ｙ１００Ｅ、Ｙ１００Ｇ、Ｙ１００Ｈ、またはその組合せの突然変異は、ヒトＣＤ１３７への結合の消失をもたらす。
【0158】
他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は重鎖および軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＤＸＰＦＸＬＤＸＸＹＹＹＹＹＸ（配列番号１２７）を含み、Ｘは任意のアミノ酸であり、残基Ｐ９７、Ｆ９８、Ｄ１００Ａ、Ｙ１００Ｄ、Ｙ１００Ｆ、またはその組合せのアラニンへの突然変異は、ヒトＣＤ１３７への結合の低下をもたらす。
【0159】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は重鎖および軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＤＸＰＦＸＬＤＸＸＹＹＹＹＹＸ（配列番号１２７）を含み、Ｘは任意のアミノ酸であり、残基Ｐ９７、Ｆ９８、Ｄ１００Ａ、Ｙ１００Ｄ、Ｙ１００Ｆ、またはその組合せの、アラニンを除く任意の残基への突然変異は、ヒトＣＤ１３７への結合の増加をもたらす。
【0160】
さらに他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は重鎖および軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。一部の態様では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
【0161】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は、
（ａ）それぞれ配列番号４および６；
（ｂ）それぞれ配列番号４および２８；
（ｃ）それぞれ配列番号４および３０；
（ｄ）それぞれ配列番号４および３２；
（ｅ）それぞれ配列番号４および３４；
（ｆ）それぞれ配列番号４および３６；
（ｇ）それぞれ配列番号４および３８；
（ｈ）それぞれ配列番号４および４０；
（ｉ）それぞれ配列番号４および４２；
（ｊ）それぞれ配列番号４および４４；
（ｋ）それぞれ配列番号４および４６；
（ｌ）それぞれ配列番号８および６；
（ｍ）それぞれ配列番号１０および６；
（ｎ）それぞれ配列番号１２および６；
（ｏ）それぞれ配列番号１４および６；
（ｐ）それぞれ配列番号１６および６；
（ｑ）それぞれ配列番号１８および６；
（ｒ）それぞれ配列番号２０および６；
（ｓ）それぞれ配列番号２２および６；
（ｔ）それぞれ配列番号２４および６；
（ｕ）それぞれ配列番号２６および６；
（ｖ）それぞれ配列番号１０１および６；
（ｗ）それぞれ配列番号１０３および６；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号４および１０５
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号４および６；
（ｂ）それぞれ配列番号４および２８；
（ｃ）それぞれ配列番号４および３０；
（ｄ）それぞれ配列番号４および３２；
（ｅ）それぞれ配列番号４および３４；
（ｆ）それぞれ配列番号４および３６；
（ｇ）それぞれ配列番号４および３８；
（ｈ）それぞれ配列番号４および４０；
（ｉ）それぞれ配列番号４および４２；
（ｊ）それぞれ配列番号４および４４；
（ｋ）それぞれ配列番号４および４６；
（ｌ）それぞれ配列番号８および６；
（ｍ）それぞれ配列番号１０および６；
（ｎ）それぞれ配列番号１２および６；
（ｏ）それぞれ配列番号１４および６；
（ｐ）それぞれ配列番号１６および６；
（ｑ）それぞれ配列番号１８および６；
（ｒ）それぞれ配列番号２０および６；
（ｓ）それぞれ配列番号２２および６；
（ｔ）それぞれ配列番号２４および６；
（ｕ）それぞれ配列番号２６および６；
（ｖ）それぞれ配列番号１０１および６；
（ｗ）それぞれ配列番号１０３および６；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号４および１０５
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0162】
他の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は重鎖および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号４、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、１０１、および１０３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み；軽鎖可変領域は、配列番号６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、および１０５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。
【0163】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は、
（ａ）それぞれ配列番号４および６；
（ｂ）それぞれ配列番号４および２８；
（ｃ）それぞれ配列番号４および３０；
（ｄ）それぞれ配列番号４および３２；
（ｅ）それぞれ配列番号４および３４；
（ｆ）それぞれ配列番号４および３６；
（ｇ）それぞれ配列番号４および３８；
（ｈ）それぞれ配列番号４および４０；
（ｉ）それぞれ配列番号４および４２；
（ｊ）それぞれ配列番号４および４４；
（ｋ）それぞれ配列番号４および４６；
（ｌ）それぞれ配列番号８および６；
（ｍ）それぞれ配列番号１０および６；
（ｎ）それぞれ配列番号１２および６；
（ｏ）それぞれ配列番号１４および６；
（ｐ）それぞれ配列番号１６および６；
（ｑ）それぞれ配列番号１８および６；
（ｒ）それぞれ配列番号２０および６；
（ｓ）それぞれ配列番号２２および６；
（ｔ）それぞれ配列番号２４および６；
（ｕ）それぞれ配列番号２６および６；
（ｖ）それぞれ配列番号１０１および６；
（ｗ）それぞれ配列番号１０３および６；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号４および１０５
からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号４および６；
（ｂ）それぞれ配列番号４および２８；
（ｃ）それぞれ配列番号４および３０；
（ｄ）それぞれ配列番号４および３２；
（ｅ）それぞれ配列番号４および３４；
（ｆ）それぞれ配列番号４および３６；
（ｇ）それぞれ配列番号４および３８；
（ｈ）それぞれ配列番号４および４０；
（ｉ）それぞれ配列番号４および４２；
（ｊ）それぞれ配列番号４および４４；
（ｋ）それぞれ配列番号４および４６；
（ｌ）それぞれ配列番号８および６；
（ｍ）それぞれ配列番号１０および６；
（ｎ）それぞれ配列番号１２および６；
（ｏ）それぞれ配列番号１４および６；
（ｐ）それぞれ配列番号１６および６；
（ｑ）それぞれ配列番号１８および６；
（ｒ）それぞれ配列番号２０および６；
（ｓ）それぞれ配列番号２２および６；
（ｔ）それぞれ配列番号２４および６；
（ｕ）それぞれ配列番号２６および６；
（ｖ）それぞれ配列番号１０１および６；
（ｗ）それぞれ配列番号１０３および６；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号４および１０５
からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0164】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は、
（ａ）それぞれ配列番号１２９および１３３；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１３１および１３３
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖配列を含む。
（ａ）それぞれ配列番号１２９および１３３；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１３１および１３３
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖配列を含む。
【0165】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は、それぞれ配列番号１２９および１３３に明記されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖配列を含む。
【0166】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体またはその抗原結合性部分は、それぞれ配列番号１３１および１３３に明記されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖配列を含む。
【0167】
前述の態様のいずれかでは、抗体または抗原結合性部分は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合しかつアゴナイズする。
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、以下の
（ａ）ＣＤ１３７三量体の二量体化を誘導するまたは増強する；
（ｂ）ＣＤ１３７三量体の多量体化を誘導するまたは増強する；
（ｃ）Ｔ細胞活性化を誘導するまたは増強する；
（ｄ）細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘導するまたは増強する；
（ｅ）Ｔ細胞増殖を誘導するまたは増強する；
（ｆ）サイトカイン産生を誘導するまたは増強する；および
（ｇ）特性（ａ）～（ｆ）の任意の組合せ
からなる群から選択される特性のうちの少なくとも１つまたは複数を呈する。
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、以下の
（ａ）ＣＤ１３７三量体の二量体化を誘導するまたは増強する；
（ｂ）ＣＤ１３７三量体の多量体化を誘導するまたは増強する；
（ｃ）Ｔ細胞活性化を誘導するまたは増強する；
（ｄ）細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘導するまたは増強する；
（ｅ）Ｔ細胞増殖を誘導するまたは増強する；
（ｆ）サイトカイン産生を誘導するまたは増強する；および
（ｇ）特性（ａ）～（ｆ）の任意の組合せ
からなる群から選択される特性のうちの少なくとも１つまたは複数を呈する。
【0168】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＣＤ１３７に結合する参照抗体と比べた、以下の
（ａ）肝内Ｔ細胞活性化を誘導しないまたは増強しない；
（ｂ）肝内Ｔ細胞増殖を誘導しないまたは増強しない；
（ｃ）脾臓内Ｔ細胞活性化を誘導しないまたは増強しない；
（ｄ）脾臓内Ｔ細胞増殖を誘導しないまたは増強しない；
（ｅ）マクロファージ活性化を誘導しないまたは増強しない；
（ｆ）マクロファージ分化を誘導しないまたは増強しない；
（ｇ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）活性を誘導しないまたは増強しない；および
（ｈ）特性（ａ）～（ｇ）の任意の組合せ
からなる群から選択される特性のうちの少なくとも１つまたは複数を呈する。一部の態様では、参照抗体はウレルマブである。
（ａ）肝内Ｔ細胞活性化を誘導しないまたは増強しない；
（ｂ）肝内Ｔ細胞増殖を誘導しないまたは増強しない；
（ｃ）脾臓内Ｔ細胞活性化を誘導しないまたは増強しない；
（ｄ）脾臓内Ｔ細胞増殖を誘導しないまたは増強しない；
（ｅ）マクロファージ活性化を誘導しないまたは増強しない；
（ｆ）マクロファージ分化を誘導しないまたは増強しない；
（ｇ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）活性を誘導しないまたは増強しない；および
（ｈ）特性（ａ）～（ｇ）の任意の組合せ
からなる群から選択される特性のうちの少なくとも１つまたは複数を呈する。一部の態様では、参照抗体はウレルマブである。
【0169】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、腫瘍微小環境においてヒトＣＤ１３７媒介性Ｔ細胞活性化を誘導するまたは増強するが、脾臓および／または肝臓においてはヒトＣＤ１３７媒介性Ｔ細胞活性化を有意に誘導しないまたは増強しない。
【0170】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、腫瘍微小環境においてＴ細胞活性化を誘導するまたは増強するが、脾臓および／または肝臓においてはＴ細胞活性化を有意に誘導しないまたは増強しない。
【0171】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、腫瘍微小環境においてヒトＣＤ１３７媒介性細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘導するまたは増強するが、脾臓および／または肝臓においてはヒトＣＤ１３７媒介性細胞傷害性Ｔ細胞応答を有意に誘導しないまたは増強しない。
【0172】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、腫瘍微小環境において細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘導するまたは増強するが、脾臓および／または肝臓においてはＴ細胞応答を有意に誘導しないまたは増強しない。
【0173】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、腫瘍微小環境においてヒトＣＤ１３７媒介性Ｔ細胞増殖を誘導するが、脾臓および／または肝臓においてはヒトＣＤ１３７媒介性Ｔ細胞増殖を有意に誘導しない。
【0174】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、腫瘍微小環境においてＴ細胞増殖を誘導するが、脾臓および／または肝臓においてはＴ細胞増殖を有意に誘導しない。
【0175】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、腫瘍微小環境においてヒトＣＤ１３７媒介性Ｔ細胞浸潤を誘導するが、脾臓および／または肝臓においてはヒトＣＤ１３７媒介性Ｔ細胞浸潤を有意に誘導しない。
【0176】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、腫瘍微小環境においてＴ細胞浸潤を誘導するが、脾臓および／または肝臓においてはＴ細胞浸潤を有意に誘導しない。
【0177】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、腫瘍微小環境においてヒトＣＤ１３７媒介性サイトカイン産生を誘導するまたは増強するが、脾臓および／または肝臓においてはヒトＣＤ１３７媒介性サイトカイン産生を有意に誘導しないまたは増強しない。
【0178】
前述の態様のいずれかでは、本明細書に記載される抗体または抗原結合性部分の特性は、Ｆｃガンマ受容体結合依存性でない。一部の態様では、本明細書に記載される抗体または抗原結合性部分の特性は、Ｆｃガンマ受容体結合によって増強される。
【0179】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ｍＡｂ１（すなわち、それぞれ配列番号４および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）と交差競合する。一部の態様では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ｍＡｂ１（すなわち、それぞれ配列番号４および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）、ｍａｂ８（すなわち、それぞれ配列番号１０１および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）、またはｍＡｂ１０（すなわち、それぞれ配列番号２６および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）と交差競合する。一部の態様では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ｍａｂ８（すなわち、それぞれ配列番号１０１および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）と交差競合する。一部の態様では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ｍＡｂ１０（すなわち、それぞれ配列番号２６および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）と交差競合する。
【0180】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ｍＡｂ１（すなわち、それぞれ配列番号４および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）の少なくとも機能的特性を含む。一部の態様では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ｍＡｂ１（すなわち、それぞれ配列番号４および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）、ｍａｂ８（すなわち、それぞれ配列番号１０１および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）、またはｍＡｂ１０（すなわち、それぞれ配列番号２６および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）の少なくとも機能的特性を含む。一部の態様では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ｍａｂ８（すなわち、それぞれ配列番号１０１および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）の少なくとも機能的特性を含む。一部の態様では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ｍＡｂ１０（すなわち、それぞれ配列番号２６および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）の少なくとも機能的特性を含む。
【0181】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ｍＡｂ１（すなわち、それぞれ配列番号４および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）と少なくとも同等のＫＤ値を有する。一部の態様では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ｍＡｂ１（すなわち、それぞれ配列番号４および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）、ｍａｂ８（すなわち、それぞれ配列番号１０１および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）、またはｍＡｂ１０（すなわち、それぞれ配列番号２６および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）と少なくとも同等のＫＤ値を有する。一部の態様では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ｍａｂ８（すなわち、それぞれ配列番号１０１および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）と少なくとも同等のＫＤ値を有する。一部の態様では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ｍＡｂ１０（すなわち、それぞれ配列番号２６および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）と少なくとも同等のＫＤ値を有する。
【0182】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、カニクイザルＣＤ１３７および／またはマウスＣＤ１３７と交差反応する。
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ならびにＩｇＭ、ならびにＩｇＡ１およびＩｇＡ２、ならびにＩｇＤ、ならびにＩｇＥ抗体からなる群から選択される。一部の態様では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧ１抗体またはＩｇＧ４抗体である。
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ならびにＩｇＭ、ならびにＩｇＡ１およびＩｇＡ２、ならびにＩｇＤ、ならびにＩｇＥ抗体からなる群から選択される。一部の態様では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧ１抗体またはＩｇＧ４抗体である。
【0183】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体は、野生型ＩｇＧ１または野生型ＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部の態様では、単離されたモノクローナル抗体は、突然変異体ＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の態様では、単離されたモノクローナル抗体は、突然変異体ＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部の態様では、突然変異体ＩｇＧ４重鎖定常領域は、Ｓｅｒ２２８に置換を含む。一部の態様では、突然変異体ＩｇＧ４重鎖定常領域は置換Ｓ２２８Ｐを含む。
【0184】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ＣＤ１３７のエピトープに結合し、抗体によって結合されるエピトープを含むアミノ酸残基は、本明細書に記載されるｍＡｂ１抗体のパラトープを含むアミノ酸残基の４オングストローム以内に位置する。
【0185】
前述の態様のいずれかでは、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、ＣＤ１３７のエピトープに結合し、抗体によって結合されるエピトープの突然変異は、抗体および抗体ｍＡｂ１の両方への結合を阻害する、低下させる、または遮断する。
【0186】
前述の態様のいずれかでは、単離された抗体またはその抗原結合性部分は、完全にヒトであるまたはヒト化されている（すなわち、完全ヒトまたはヒト化抗体またはその抗原結合性部分）。
【0187】
一部の態様では、本開示は、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本開示は、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分の軽鎖、重鎖、または重鎖および軽鎖の両方をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。一部の態様では、核酸は配列番号５および７を含む。一部の態様では、核酸は配列番号１０２および７を含む。一部の態様では、本開示は、本明細書に記載される核酸を含む発現ベクターを提供する。他の態様では、本開示は、本明細書に記載される発現ベクターで形質転換された細胞を提供する。
他の態様では、本開示は、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分の軽鎖、重鎖、または重鎖および軽鎖の両方をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。一部の態様では、核酸は配列番号５および７を含む。一部の態様では、核酸は配列番号１０２および７を含む。一部の態様では、本開示は、本明細書に記載される核酸を含む発現ベクターを提供する。他の態様では、本開示は、本明細書に記載される発現ベクターで形質転換された細胞を提供する。
【0188】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を産生するための方法であって、本明細書に記載される細胞を、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分の発現を可能にさせる条件下で維持する工程を含む、方法を提供する。一部の態様では、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を産生するための方法は、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を獲得する工程をさらに含む。
【0189】
さらに別の態様では、本開示は、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載される医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７三量体の二量体化を誘導するまたは増強するための方法を提供する。
【0190】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載される医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７三量体の多量体化を誘導するまたは増強するための方法を提供する。
【0191】
他の態様では、本開示は、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載される医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７によって媒介されるＴ細胞活性化を誘導するまたは増強するための方法を提供する。一部の態様では、Ｔ細胞活性化は腫瘍微小環境において生じる。他の態様では、Ｔ細胞活性化は、対象の脾臓および／または肝臓においては有意に生じない。
【0192】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載される医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７によって媒介される細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘導するまたは増強するための方法を提供する。一部の態様では、細胞傷害性Ｔ細胞応答は腫瘍微小環境において生じる。他の態様では、細胞傷害性Ｔ細胞応答は、対象の脾臓および／または肝臓においては有意に生じない。
【0193】
一部の態様では、本開示は、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載される医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７によって媒介されるサイトカイン産生を誘導するまたは増強するための方法を提供する。一部の実施形態では、産生されるサイトカインは、ＩＬ－２、ＴＮＦα、ＩＬ－１３、ＩＦＮ－γ、またはその組合せである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＩＬ－２である。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＴＮＦαである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＩＬ－１３である。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＩＦＮ－γである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＩＬ－２およびＴＮＦαである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＩＬ－２およびＩＬ－１３である。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＩＬ－２およびＩＦＮ－γである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＴＮＦαおよびＩＬ－１３である。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＴＮＦαおよびＩＦＮ－γである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＩＬ－１３およびＩＦＮ－γである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインは、ＩＬ－２、ＴＮＦα、およびＩＬ－１３である。一部の実施形態では、産生されるサイトカインは、ＩＬ－２、ＴＮＦα、およびＩＦＮ－γである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインは、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦα、およびＩＬ－１３である。他の実施形態では、サイトカイン産生は腫瘍微小環境において生じる。さらに他の実施形態では、サイトカイン産生は、対象の脾臓および／または肝臓においては有意に生じない。
【0194】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載される医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７によって媒介されるＴ細胞増殖を誘導するまたは増強するための方法を提供する。一部の実施形態では、Ｔ細胞増殖は腫瘍微小環境において生じる。他の実施形態では、Ｔ細胞増殖は、対象の脾臓および／または肝臓においては有意に生じない。
【0195】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載される医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、腫瘍成長を低下させるまたは阻害するための方法を提供する。
【0196】
さらに別の態様では、本開示は、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載される医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７によって媒介される障害を処置するための方法を提供する。
【0197】
一部の態様では、本開示は、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載される医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるがんを処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、がんは、黒色腫、神経膠腫、腎臓がん、乳がん、血液学的がん、および頭頸部がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、血液学的がんはＢ細胞リンパ腫である。
【0198】
一部の態様では、本開示は、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載される医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、抗腫瘍メモリー免疫応答を誘導する方法を提供する。
【0199】
前述の態様のいずれかでは、腫瘍微小環境への免疫細胞の浸潤は、抗体または抗原結合性部分の投与後に増加する。一部の態様では、免疫細胞はＣＤ４５を発現する。
前述の態様のいずれかでは、Ｔ調節性（Ｔｒｅｇ）細胞の分量は、抗体または抗原結合性部分の投与後に腫瘍微小環境において低下する。一部の態様では、Ｔｒｅｇ細胞は、ＣＤ４、ＦＯＸＰ－３、およびＣＤ２４を発現する。
前述の態様のいずれかでは、Ｔ調節性（Ｔｒｅｇ）細胞の分量は、抗体または抗原結合性部分の投与後に腫瘍微小環境において低下する。一部の態様では、Ｔｒｅｇ細胞は、ＣＤ４、ＦＯＸＰ－３、およびＣＤ２４を発現する。
【0200】
前述の態様のいずれかでは、マクロファージ細胞の分量は、モノクローナル抗体または抗原結合性部分の投与後に腫瘍微小環境において低下する。一部の態様では、マクロファージは、ＣＤ４５およびＣＤ１１ｂを発現する。
【0201】
前述の態様のいずれかでは、Ｔ細胞疲弊は、抗体または抗原結合性部分の投与後に低下する。一部の態様では、Ｔ細胞疲弊の低下は、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、またはその組合せの発現の減少を含む。一部の態様では、Ｔ細胞疲弊の低下は、ＴＩＧＩＴおよびＰＤ－１の発現の減少を含む。
【0202】
前述の態様のいずれかでは、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、またはその組合せの枯渇は、抗体またはその抗原結合性部分の有効性を低下させる。
別の態様では、本開示は、
（ａ）生体試料と本明細書に記載される抗体または抗原結合性部分とを接触させる工程であって、抗体または抗原結合性部分は検出可能な物質で標識されている工程；および
（ｂ）ヒトＣＤ１３７に結合している抗体または抗原結合性部分を検出して、それによって生体試料におけるヒトＣＤ１３７の存在または非存在を検出する工程
を含む、生体試料におけるヒトＣＤ１３７の存在または非存在を検出するための方法を提供する。
別の態様では、本開示は、
（ａ）生体試料と本明細書に記載される抗体または抗原結合性部分とを接触させる工程であって、抗体または抗原結合性部分は検出可能な物質で標識されている工程；および
（ｂ）ヒトＣＤ１３７に結合している抗体または抗原結合性部分を検出して、それによって生体試料におけるヒトＣＤ１３７の存在または非存在を検出する工程
を含む、生体試料におけるヒトＣＤ１３７の存在または非存在を検出するための方法を提供する。
【0203】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための、本明細書に記載される抗体もしくは抗原結合性部分、および任意選択の薬学的に許容される担体、または本明細書に記載される医薬組成物を含む容器、ならびに抗体または医薬組成物の投与のための説明書を含む添付文書を含むキットを提供する。
【0204】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための、本明細書に記載される抗体もしくは抗原結合性部分、および任意選択の薬学的に許容される担体、または本明細書に記載される医薬組成物を含む容器、ならびに単独でのまたは別の作用物質との組合せでの抗体または医薬組成物の投与のための説明書を含む添付文書を含むキットを提供する。
【0205】
別の態様では、本開示は、対象におけるヒトＣＤ１３７によって媒介されるＴ細胞活性化を誘導するまたは増強するための、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分の使用を提供する。他の態様では、本開示は、対象におけるヒトＣＤ１３７三量体の多量体化を誘導するまたは増強するための、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分の使用を提供する。別の態様では、本開示は、対象におけるヒトＣＤ１３７によって媒介される細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘導するまたは増強するための、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分の使用を提供する。他の態様では、本開示は、対象におけるヒトＣＤ１３７によって媒介されるサイトカイン産生を誘導するまたは増強するための、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分の使用を提供する。別の態様では、本開示は、対象におけるヒトＣＤ１３７によって媒介されるＴ細胞増殖を誘導するまたは増強するための、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分の使用を提供する。
【0206】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象における腫瘍成長を低下させるまたは阻害するための、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分の使用を提供する。他の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるヒトＣＤ１３７によって媒介される障害を処置するための、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分の使用を提供する。別の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを処置するための、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分の使用を提供する。
【0207】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための医薬の製造のための、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分の使用を提供する。他の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を提供する。別の態様では、本開示は、医薬としての使用のための、本明細書に記載される単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【0208】
本特許または本出願のファイルは、少なくとも１つのカラー図面を含む。カラー図面を含む本特許または本特許出願公開の写しは、請求および必要な手数料の支払いにより、官庁から提供されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【0209】
【図1】親抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１の親和性成熟クローンの結合親和性の分布を示すグラフ。
【図2】ヒトまたはマウスのＣＤ１３７に対する結合親和性（ＫＤ）により測定した場合のｍＡｂ１ ＣＤＲＨ３アラニンスキャニングの結果を示す図。
【図3A】ｍＡｂ１、ｍＡｂ４、またはｍＡｂ５が結合するエピトープを含む残基を太字で示す、ヒトＣＤ１３７のアミノ酸配列を示す図。
【図3B】表面プラズモン共鳴により決定された場合の、マウスおよびラットのＣＤ１３７の細胞外ドメインに対するｍＡｂ１の速度論的結合データを示すグラフ。
【図3C】ＣＤ１３７Ｌ（灰色で示す）に結合したヒトＣＤ１３７、ならびに残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、およびＰ１３５（球で示す）のＸ線結晶構造解析画像。
【図3D】三量体構造でＣＤ１３７Ｌ（灰色で示す）に結合したヒトＣＤ１３７、ならびに残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、およびＰ１３５（球で示す）のＸ線結晶構造解析画像。
【図4A】抗ＣＤ１３７抗体に応答したＣＤ４４＋ Ｔ細胞上でのＴＩＧＩＴ（上部）またはＰＤ－１（下部）の発現の増加を示すフローサイトメトリーデータの散布図。
【図4B】抗ＣＤ１３７抗体による処置後のマウスの脾臓における、ＴＩＧＩＴ（上部）またはＰＤ－１（下部）を発現するＣＤ８＋ ＣＤ４４＋ Ｔ細胞の数量化を示すグラフ。
【図4C】ＣＤ４５＋細胞の割合（左側）または脾臓当たりの細胞数（右側）の割合で、抗ＣＤ１３７抗体による処置後のマウスの脾臓におけるＣＤ８＋ Ｔ細胞の数量化を示すグラフ。
【図5-2】図５Ｂは、図５Ａに示された平均腫瘍体積を示すグラフ。図５Ｃは、抗ＣＤ１３７抗体による処置後の、腫瘍を有するマウスの全生存率を示すカプラン・マイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）グラフ。図５Ｄは、腫瘍原性ＣＴ２６細胞で再負荷されたマウスでの腫瘍体積を示すグラフ。
【図6A】親および親和性成熟抗ＣＤ１３７抗体による処置後のマウスにおける個々のＣＴ２６腫瘍体積を示すグラフ。
【図7】示された投薬量での抗ＣＤ１３７抗体による処置後の、脾臓Ｔ細胞（上部）および腫瘍浸潤白血球（下部）からのＣＤ８＋ Ｔ細胞またはＣＤ４＋ Ｔ細胞の割合を示すグラフ。
【図8】マウスを、リンパ球枯渇抗体と共にかまたはこの抗体なしでｍＡｂ１により処置した場合の、個々の腫瘍体積を示すグラフ。ＣＤ４＋ Ｔ細胞をＧＫ１．５で枯渇させ（中央のグラフ）、ＣＤ８＋ Ｔ細胞をＹＴＳ１６９．４で枯渇させ（右側から２番目のグラフ）、ＮＫ細胞を抗アシアロＧＭ１抗体で枯渇させた（右側の最後のグラフ）。
【図9】ＣＴ２６腫瘍（結腸癌）、ＥＭＴ－６腫瘍（乳癌）、Ａ２０腫瘍（Ｂ細胞リンパ腫）、またはＭＣ３８腫瘍（結腸癌）のいずれかを有し、かつｍＡｂ８またはアイソタイプ対照抗体で処置されたマウスにおける個々の腫瘍体積を示すグラフ。
【図10A】１５０μｇ／マウスで投与した抗ＣＤ１３７抗体のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す図。個々の腫瘍体積を示す。
【図10B】１５０μｇ／マウスで投与した抗ＣＤ１３７抗体のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す図。平均腫瘍体積を示す。
【図10C】１５０μｇ／マウスで投与した抗ＣＤ１３７抗体のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す図。生存率を示す。
【図11A】２０μｇ／マウスで投与した抗ＣＤ１３７抗体のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す図。個々の腫瘍体積を示す。
【図11B】２０μｇ／マウスで投与した抗ＣＤ１３７抗体のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す図。平均腫瘍体積を示す。
【図11C】２０μｇ／マウスで投与した抗ＣＤ１３７抗体のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す図。生存率を示す。
【図12】ＣＴ２６腫瘍を有し、かつ様々な用量のｍＡｂ１（即ち、１２．５、２５、５０、１００、もしくは２００μｇ）またはアイソタイプ対照で処置されたマウスにおける個々の腫瘍体積を示すグラフ。
【図13A】ｍＡｂ１の抗腫瘍有効性におけるＦｃ結合の寄与を示す図。ＩｇＧ４アイソタイプまたはＩｇＧ４アグリコシル化アイソタイプとしてｍＡｂ１を示す。上部では、平均腫瘍体積を示し、下部では、個々の腫瘍体積を示す。
【図13B】ｍＡｂ１の抗腫瘍有効性におけるＦｃ結合の寄与を示す図。ＩｇＧ４アイソタイプまたはＩｇＧ１アグリコシル化アイソタイプとしてｍＡｂ１を示す。上部では、平均腫瘍体積を示し、下部では、個々の腫瘍体積を示す。
【図14A】処置を受ける前での、大きな定着腫瘍（即ち５００ｍｍ３）を有するマウスにおける抗ＣＤ１３７抗体のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す図。個々の腫瘍体積を示す。
【図14B】処置を受ける前での、大きな定着腫瘍（即ち５００ｍｍ３）を有するマウスにおける抗ＣＤ１３７抗体のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す図。平均腫瘍体積を示す。
【図14C】処置を受ける前での、大きな定着腫瘍（即ち５００ｍｍ３）を有するマウスにおける抗ＣＤ１３７抗体のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す図。生存率を示す。
【図14D】処置を受ける前での、大きな定着腫瘍（即ち５００ｍｍ３）を有するマウスにおける抗ＣＤ１３７抗体のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す図。個々の腫瘍体積を示す。
【図15】図１４Ａ～図１４Ｃからの、ｍＡｂ１、ｍＡｂ８、またはアイソタイプ対照で既に処置されて治癒されたと見なされており、反対側の脇腹でＣＴ２６細胞により再負荷されたマウスにおける保護的抗腫瘍免疫を示すカプラン・マイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）生存率グラフ。
【図16A】示された投薬量での抗ＣＤ１３７抗体による処置後のＣＤ４５＋肝臓内Ｔ細胞の増殖を示すフローサイトメトリーデータの散布図。
【図16B】示された投薬量での抗ＣＤ１３７抗体による処置後の肝臓内ＣＤ８＋ Ｔ細胞（左側）およびＣＤ４＋Ｔ細胞（右側）の数量化を示すグラフ。
【図17A】親和性成熟抗ＣＤ１３７抗体によるマウスの処置後の脾臓Ｔ細胞からのＣＤ３＋、ＣＤ４＋、またはＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合を示すグラフ。
【図17B】親和性成熟抗ＣＤ１３７抗体によるマウスの処置後の肝臓Ｔ細胞からのＣＤ３＋、ＣＤ４＋、またはＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合を示すグラフ。
【図18A】親和性成熟抗ＣＤ１３７抗体によるマウスの処置後の、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、またはＬＡＧ３を発現する脾臓ＣＤ８＋ ＣＤ４４＋ Ｔ細胞の割合を示すグラフ。
【図18B】親和性成熟抗ＣＤ１３７抗体によるマウスの処置後の、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、またはＬＡＧ３を発現する肝臓ＣＤ８＋ ＣＤ４４＋ Ｔ細胞の割合を示すグラフ。
【図19A】親和性成熟抗ＣＤ１３７抗体によるマウスの処置後の、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、またはＬＡＧ３を発現する脾臓ＣＤ４＋ ＣＤ４４＋ Ｔ細胞の割合を示すグラフ。
【図19B】親和性成熟抗ＣＤ１３７抗体によるマウスの処置後の、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、またはＬＡＧ３を発現する肝臓ＣＤ４＋ ＣＤ４４＋ Ｔ細胞の割合を示すグラフ。
【図20A】様々な用量での抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ８、または３Ｈ３の複数回投与により生じる毒性のｉｎ ｖｉｖｏ指標のグラフ。抗ＣＤ１３７抗体の投与後の肝臓におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を示すグラフ。
【図20B】様々な用量での抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ８、または３Ｈ３の複数回投与により生じる毒性のｉｎ ｖｉｖｏ指標のグラフ。抗ＣＤ１３７抗体を投与したマウスの血漿中におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）活性を示すグラフ。
【図20C】様々な用量での抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ８、または３Ｈ３の複数回投与により生じる毒性のｉｎ ｖｉｖｏ指標のグラフ。抗ＣＤ１３７抗体を投与したマウスの血漿中におけるＴＮＦαのレベルを示すグラフ。
【図21】図２０Ａ～２０Ｃに記載されている、ｍＡｂ１、ｍＡｂ８、３Ｈ３、またはアイソタイプ対照で処置されたマウスからの、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色された肝臓切片の代表的な画像。矢印は、免疫細胞の浸潤を示す。
【図22A】腫瘍微小環境における免疫細胞リプログラミングを示す代表的なＦＡＣＳプロット。ＣＴ２６腫瘍を有するマウスに対して、ｍＡｂ８またはアイソタイプ対照の複数回用量を投与した（０日目、３日目、６日目、および９日目）。ＣＤ４５発現に基づいて、全体的な免疫細胞浸潤を示す。
【図22B】腫瘍微小環境における免疫細胞リプログラミングを示す代表的なＦＡＣＳプロット。ＣＴ２６腫瘍を有するマウスに対して、ｍＡｂ８またはアイソタイプ対照の複数回用量を投与した（０日目、３日目、６日目、および９日目）。ＦＯＸＰ－３およびＣＤ２５の発現により測定した場合でのＴｒｅｇ細胞の減少を示す。
【図22C】腫瘍微小環境における免疫細胞リプログラミングを示す代表的なＦＡＣＳプロット。ＣＴ２６腫瘍を有するマウスに対して、ｍＡｂ８またはアイソタイプ対照の複数回用量を投与した（０日目、３日目、６日目、および９日目）。ＰＤ－１およびＴＩＧＩＴの発現により測定した場合でのＴ細胞疲弊の低下を示す。
【図22D】腫瘍微小環境における免疫細胞リプログラミングを示す代表的なＦＡＣＳプロット。ＣＴ２６腫瘍を有するマウスに対して、ｍＡｂ８またはアイソタイプ対照の複数回用量を投与した（０日目、３日目、６日目、および９日目）。Ｆ４／８０およびＣＤ１１ｂの発現により測定した場合での腫瘍関連マクロファージの減少を示す。
【図23】ＣＴ２６腫瘍を有し、かつ抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１および３Ｈ３、またはアイソタイプ対照のいずれかで処置されたマウスからの脾臓の免疫表現型分析。
【図24】示された抗ＣＤ１３７抗体により刺激された場合での、ＯＶＡ刺激アッセイにおける、マウスＴ細胞により産生されたＩＬ－２の濃度（ｐｇ／ｍｌ）を示すグラフ。アテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と共に、マウス抗ＰＤ－１（ＲＭＰ１－１４）をコンパレーターとして使用した。
【図25】図２５Ａおよび図２５Ｂは、ＯＶＡ刺激アッセイにおける、示された抗ＣＤ１３７抗体で刺激された場合にＣＤ２５（２５Ａ）またはＴＩＧＩＴ（２５Ｂ）を発現するマウスＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を示すグラフ。アテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と共に、マウス抗ＰＤ－１（ＲＭＰ１－１４）およびマウス抗ＣＤ１３７（３Ｈ３）をコンパレーターとして使用した。
【図26】プレートに結合した抗ＣＤ１３７抗体と一緒のインキュベーション後での、ＣＤ３＋Ｔ細胞により産生されたサイトカイン（ＩＬ－２、ＴＮＦα、ＩＬ－１３、およびＩＦＮ－γ）の数量化を示す棒グラフ。サイトカインレベルを、抗ＣＤ３抗体によるベースライン活性化に対する倍数増加として示す。
【図27-2】同上。
【図28】抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ８、ｍＡｂ４、もしくはｍＡｂ５、またはアイソタイプ対照の存在下でＣＤ３２を発現するように操作されたＣＨＯ細胞（ＣＨＯ－ＣＤ３２細胞）と共培養されたヒトＴ細胞からのＩＦＮ－γ産生を示すグラフ。
【図29】抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ８、ｍＡｂ４、もしくはｍＡｂ５、またはアイソタイプ対照の存在下かまたは非存在下でＣＤ３２を発現するように操作されたＣＨＯ細胞（ＣＨＯ－ＣＤ３２細胞）と共培養された場合のＴｒｅｇ細胞の増殖を示すグラフ。
【図30】様々な濃度でのｍＡｂ１、ｍＡＢ８、ｍＡｂ４、またはｍＡｂ５の存在下における、ＮＦκＢまたはＳＲＦのルシフェラーゼレポーターで形質導入されたＣＣＬ－１１９細胞中でのＮＦκＢおよびＳＲＦのシグナル伝達を示すグラフ。
【図31】抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、３Ｈ３、もしくはＬＯＢ１２．３、またはアイソタイプ対照の存在下における、ＴＬＲ９アゴニストＣｐＧで刺激された骨髄由来のマウスマクロファージによるＩＬ－６、ＴＮＦα、またはＩＬ－２７の誘導を示すグラフ。
【図32】抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ４、もしくはｍＡｂ５、またはアイソタイプ対照の存在下における、ＬＰＳで刺激されたヒト単球に由来するマクロファージによるＴＮＦαの誘導を示すグラフ。
【図33】抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ４、もしくはｍＡｂ５、またはアイソタイプ対照の存在下における、ＰＭＡと共に培養されたＴＨＰ１単球のＣＤ６４発現により決定された場合の、マクロファージ分化に対する抗ＣＤ１３７抗体の効果を示すグラフ。
【図34】図３４Ａ～図３４Ｃは、ヒトＰＢＭＣ、および抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ４、もしくはｍＡｂ５、またはアイソタイプ対照が投与された免疫応答性マウスからのｈＣＤ４５＋、ｈＣＤ８＋、またはｈＣＤ４＋の割合を示すグラフ。
【図35】ｐＨが異なる３種の緩衝剤中におけるおよび最大４週間の４℃または２５℃のいずれかの温度で保存された、高濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）でのｍＡｂ１のｃＩＥＦ電荷バリアント分析を示すグラフ。
【図36】最大４週間にわたる４０℃での、ｐＨが異なる３種の緩衝剤中における５ｍｇ／ｍＬでのｍＡｂ１のｃＩＥＦ電荷バリアント分析を示すグラフ。
【図37】５％、０．５％、もしくは０．１％ブドウ糖溶液、０．９％生理食塩水、または純粋に１０倍希釈し、３日にわたり室温でインキュベートした後の、ｍＡｂ１のサイズ排除クロマトグラフィープロファイルを示すグラフ。ブドウ糖という用語は、グルコースという用語と互換的に使用される。
【図38】５％、０．５％、もしくは０．１％ブドウ糖溶液、０．９％生理食塩水、または純粋に１０倍希釈し、３日にわたり室温でインキュベートした後の、ｍＡｂ１の動的光散乱（ＤＬＳ）結果を示すグラフ。
【図39】２～８０ｍｍの肉眼で見えない粒子のマイクロフローイメージング分析を示すグラフ。この分析を、－３０℃／室温の間での３回の凍結－解凍サイクルを行ない、５μｍフィルターを内蔵した針または５μｍフィルターを内蔵した通気口付き針（ｖｅｎｔｅｄ ｎｅｅｄｌｅ）に３回通した後に、本開示の製剤中における１０ｍｇ／ｍＬでのｍＡｂ１を使用して実施した。
【発明を実施するための形態】
【0210】
本開示は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合しかつヒトＣＤ１３７をアゴナイズする抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片の様々な製剤を提供する。一部の実施形態では、本開示の製剤は、（ｉ）抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片、（ｉｉ）緩衝剤（例えば、ヒスチジン）、（ｉｉｉ）二糖糖類（例えば、スクロース）；（ｉｖ）非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）；および（ｖ）塩（例えば、ＮａＣｌ）を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０～約７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０～約７．４のｐＨを有する。本開示は、患者に対して本開示の製剤を投与する工程を含む、患者におけるがんを処置するまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための方法も提供する。本開示は、患者に対して本開示の製剤を投与する工程を含む、患者におけるＴ細胞活性化を誘導するまたは増強するための方法も提供する。
【0211】
本開示は、少なくとも一部には、本開示の製剤が安定であり、抗体凝集体および微粒子の形成を最小限に抑えるという発見に基づく。特に、本開示の製剤は、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体、ｍＡｂ１に対して、優れた安定性、単量体抗体の有意な消失なし、および有意な量の分解なしを提供することが示された。特に、抗ＣＤ１３７抗体は、ｐＨ５．８のヒスチジン緩衝剤中で製剤化された場合、高濃度でおよび強制分解条件下（例えば、上昇した温度）で安定であることが驚くべきことに発見された。同じように、抗ＣＤ１３７抗体がｐＨ６．０およびｐＨ６．５の緩衝剤中で製剤化された場合、酸性／塩基性種の低下があることが発見された。本開示の抗ＣＤ１３７製剤は、単量体抗体の有意な消失なしで優れた安定性を有することも発見された。さらに、本開示の抗ＣＤ１３７製剤へのスクロースの添加は、上昇した温度での抗体安定性の向上をもたらすことが発見された。
【0212】
したがって、一部の実施形態では、本開示は、安定な抗ＣＤ１３７抗体製剤を提供する。一部の実施形態では、本開示は、（ｉ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、（ｉｉ）約５％～約１５％重量／体積のスクロース、（ｉｉｉ）約０．０１％～約０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、および（ｉｖ）約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌを含む安定な抗ＣＤ１３７抗体製剤であって、製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、安定な抗ＣＤ１３７抗体製剤を提供する。一部の実施形態では、製剤のｐＨは約５．０～約７．４である。一部の実施形態では、製剤のｐＨは約５．０～約８．０である。
【0213】
アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体を用いたがん療法は、マウスにおいて免疫媒介性腫瘍拒絶を誘導することが示されており、この種類のアナログ作用物質ががん患者において現在試験されている。以前の報告は、抗ＣＤ１３７抗体の投与が、肝臓においてＴリンパ球のポリクローナル浸潤物の有意な蓄積を誘導し得ることを示しており（デュブロットら（Ｄｕｂｒｏｔ ｅｔ ａｌ．），（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ５９（８）：１２２３～１２３３）、肝炎症、および薬物誘導性肝臓毒性の潜在性を示唆する。アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体（ウレルマブ、ＢＭＳ－６６３５１３；ブリストル・マイヤーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ））の臨床評価に関する最近の報告は、抗体用量と相関する重度の肝毒性（高トランスアミナーゼ血症）の兆候を含めた、ヒト対象における処置関係の有害事象の観察を立証した（セガールら（Ｓｅｇａｌ ｅｔ ａｌ．），（２０１６）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２３（８）：１９２９～１９３６）。
【0214】
本開示は、ヒトＣＤ１３７のエピトープに特異的に結合しかつヒトＣＤ１３７をアゴナイズする単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分、およびその製剤を提供する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＣＤ１３７のエピトープへの結合をｍＡｂ１と競合する。一部の態様では、本開示の抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、抗マウスＣＤ１３７ ３Ｈ３抗体（メレロら（Ｍｅｌｅｒｏ ｅｔ ａｌ．）（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３（６）：６８２～６８５；ウノら（Ｕｎｏ ｅｔ ａｌ．）（２００６）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １２（６）：６９３～６９６）および臨床開発における少なくとも２つの抗ヒトＣＤ１３７抗体（ＢＭＳ－６６３５１３／ウレルマブ、ブリストル・マイヤーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＰＦ－０５０８２５６６／ウトミルマブ、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））と比較して、腫瘍微小環境におけるサイトカイン産生およびＣＤ８＋ Ｔ細胞の増大、ならびに毒性関係事象の潜在性の同時低下を有するｉｎ ｖｉｖｏでの保護的抗腫瘍免疫を誘導する。
【0215】
定義
特許請求の範囲および明細書で使用される用語は、別様に指定されない限り、下で明記されるように定義される。
特許請求の範囲および明細書で使用される用語は、別様に指定されない限り、下で明記されるように定義される。
【0216】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という単数形の形態は、文脈で別様に明確に記述されない限り、複数形の指示対象を含む。さらに、文脈によって別様に要されない限り、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。
【0217】
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解されると考えられ、それが使用される文脈に依存してある程度変わるであろう。それが使用される文脈を考慮しても当業者にとって明確でない用語の使用がある場合、「約」は、特定の値の最高でプラスまたはマイナス１０％までを意味するであろう。
【0218】
本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、本明細書に開示される天然ポリペプチド（例えば、ＣＤ１３７）の生物活性を部分的にまたは十分に促進し、誘導し、増加させ、および／または活性化する任意の分子を指す。適切なアゴニスト分子には、具体的に、アゴニスト抗体または抗体断片、天然ポリペプチドの断片またはアミノ酸配列バリアント、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、有機小分子等が含まれる。一部の実施形態では、アゴニストの存在下における活性化は、用量依存的様式で観察される。一部の実施形態では、測定されるシグナル（例えば、生物活性）は、比較可能な条件下で陰性対照を用いて測定されるシグナルよりも、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％高い。本開示の方法における使用に適切なアゴニストを同定する方法も本明細書に開示される。例えば、これらの方法には、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ＦＯＲＴＥ ＢＩＯ（Ｃ）システム、および放射イムノアッセイ（ＲＩＡ）等の結合アッセイが含まれるが、それらに限定されるわけではない。これらのアッセイは、目的のポリペプチド（例えば受容体またはリガンド、例えばＣＤ１３７）に結合するアゴニストの能力を判定し、それゆえ、ポリペプチドの活性を促進する、増加させる、または活性化するアゴニストの能力を示す。ポリペプチドの機能を活性化するまたは促進するアゴニストの能力等、アゴニストの有効性は、機能的アッセイを使用しても判定され得る。例えば、機能的アッセイは、ポリペプチドと候補アゴニスト分子とを接触させる工程、およびポリペプチドと通常では関連する１つまたは複数の生物活性の検出可能な変化を測定する工程を含み得る。アゴニストの効力は、通常ではそのＥＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を活性化するために要される濃度）によって定義される。ＥＣ５０値が低ければ低いほど、アゴニストの効力はより大きく、最大の生物学的応答を活性化するために要される濃度は低くなる。
【0219】
本明細書で使用される場合、「アラニンスキャニング」という用語は、所与のタンパク質またはポリペプチドの安定性または機能（複数可）（例えば、結合親和性）への特異的な野生型残基の寄与を判定するために使用される技法を指す。技法は、ポリペプチドにおける野生型残基の代わりとしてのアラニン残基の置換、それに続く、アラニン置換誘導体または突然変異体ポリペプチドの安定性または機能（複数可）（例えば、結合親和性）の査定、および野生型ポリペプチドとの比較を伴う。ポリペプチドにおける野生型残基の代わりにアラニンを置換する技法は、当技術分野において公知である。
【0220】
「改善すること」という用語は、予防、重症度もしくは進行の軽減、完解、またはその治癒を含めた、疾患状態、例えばがんの処置における任意の治療上有益な結果を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、天然に存在するおよび合成のアミノ酸、ならびに天然に存在するアミノ酸と類似の様式で機能するアミノ酸アナログおよびアミノ酸模倣体を指す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝子コードによってコードされるもの、ならびに後に改変されるそれらのアミノ酸、例えばヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、およびＯ－ホスホセリンである。アミノ酸アナログとは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基に結合している炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのようなアナログは、改変されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または改変されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造を保持する。アミノ酸模倣体とは、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と類似の様式で機能する化学的化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、天然に存在するおよび合成のアミノ酸、ならびに天然に存在するアミノ酸と類似の様式で機能するアミノ酸アナログおよびアミノ酸模倣体を指す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝子コードによってコードされるもの、ならびに後に改変されるそれらのアミノ酸、例えばヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、およびＯ－ホスホセリンである。アミノ酸アナログとは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基に結合している炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのようなアナログは、改変されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または改変されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造を保持する。アミノ酸模倣体とは、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と類似の様式で機能する化学的化合物を指す。
【0221】
アミノ酸は、本明細書において、それらの一般に公知の３文字記号によって、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名法委員会（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）によって推奨される１文字記号によって言及され得る。ヌクレオチドは、同じように、それらの一般に認められた１文字コードによって言及され得る。本明細書で使用される場合、「極性アミノ酸」とは、水性環境にとどまることを好む側鎖を含むアミノ酸を指す。一部の実施形態では、極性アミノ酸は、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リシン、セリン、トレオニン、およびチロシンからなる群から選択される。極性アミノ酸は、プラスに、マイナスに、または中性に荷電し得る。本明細書で使用される場合、「非極性アミノ酸」とは、アラニン、システイン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、およびバリンからなる群から選択されるアミノ酸を指す。
【0222】
本明細書で使用される場合、「アミノ酸置換」とは、所定のアミノ酸配列（開始ポリペプチドのアミノ酸配列）における少なくとも１個の既存のアミノ酸残基の、第２の異なる「置き換え」アミノ酸残基での置き換えを指す。「アミノ酸挿入」とは、所定のアミノ酸配列への少なくとも１個の付加的なアミノ酸の組入れを指す。挿入は、通常では１または２個のアミノ酸残基の挿入からなるであろうが、より大きな「ペプチド挿入」、例えば約３～約５個またはさらに最高で約１０、１５、もしくは２０個のアミノ酸残基の挿入もなされ得る。挿入される残基（複数可）は、上で開示されるように、天然に存在し得るまたは天然に存在し得ない。「アミノ酸欠失」とは、所定のアミノ酸配列からの少なくとも１個のアミノ酸残基の除去を指す。
【0223】
本明細書で使用される場合、「量」または「レベル」という用語は、物質（例えば、タンパク質）の検出可能な分量、レベル、または存在量を指す。本明細書に記載されるもの等のポリペプチドに言及する場合、「発現のレベル」または「発現レベル」という用語は、概して互換可能に使用され、一般的に生体試料における（例えば、細胞の表面の）ポリペプチドの検出可能な量を指す。
【0224】
本明細書で使用される場合、「抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体」（「抗ＣＤ１３７抗体」と互換可能に使用される）という用語は、ＣＤ１３７に特異的に結合し、ＣＤ１３７生物活性、応答、および／またはＣＤ１３７シグナル伝達によって媒介される下流経路（複数可）もしくは他のＣＤ１３７媒介性機能を部分的にまたは十分に促進し、誘導し、増加させ、および／または活性化する抗体を指す。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体はＣＤ１３７に結合し、ＣＤ１３７Ｌの結合を許す。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体はＣＤ１３７に結合し、ＣＤ１３７の多量体化を誘導する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体はＣＤ１３７に結合し、ＣＤ１３７三量体の二量体化を誘導する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体はＣＤ１３７に結合し、ＣＤ１３７三量体の多量体化を誘導する。抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体の例は、本明細書で提供される。三量体：三量体複合体の形成を検出するための方法は、当業者に公知である。例えば、電子顕微鏡法は、そのような複合体を検出することが示されており、例えばウォン、イー（Ｗｏｎ，Ｅ．）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２８５巻（１２）：９２０２～９２１０（２０１０）を参照されたい。
【0225】
本明細書で使用される場合、「抗ＣＤ１３７ ｍＡｂ１」（「ｍＡｂ１」と互換可能に使用される）という用語は、可変重鎖（ＶＨ）アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＳＰＦＬＬＤＤＹＹＹＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４）、
および可変軽鎖（ＶＬ）アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＨＬＦＰＩＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号６）
を含む、例示的な抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体を指す。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＳＰＦＬＬＤＤＹＹＹＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４）、
および可変軽鎖（ＶＬ）アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＨＬＦＰＩＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号６）
を含む、例示的な抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体を指す。
【0226】
本明細書で使用される場合、「抗ＣＤ１３７ ｍＡｂ８」（「ｍＡｂ８」と互換可能に使用される）という用語は、可変重鎖（ＶＨ）アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＲＮＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＤＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＳＰＦＬＬＤＤＹＹＹＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）；
および可変軽鎖（ＶＬ）アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＨＬＦＰＩＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号６）
を含む、例示的な抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体を指す。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＲＮＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＤＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＳＰＦＬＬＤＤＹＹＹＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）；
および可変軽鎖（ＶＬ）アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＨＬＦＰＩＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号６）
を含む、例示的な抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体を指す。
【0227】
本明細書で使用される場合、「抗ＣＤ１３７ ｍＡｂ１０」（「ｍＡｂ１０」と互換可能に使用される）という用語は、可変重鎖（ＶＨ）アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＹＧＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＡＩＳＧＳＧＤＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＳＰＦＬＬＤＤＹＹＹＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号２６）；
および可変軽鎖（ＶＬ）アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＨＬＦＰＩＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号６）
を含む、例示的な抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体を指す。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＹＧＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＡＩＳＧＳＧＤＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＳＰＦＬＬＤＤＹＹＹＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号２６）；
および可変軽鎖（ＶＬ）アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＨＬＦＰＩＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号６）
を含む、例示的な抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体を指す。
【0228】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、２本の軽鎖ポリペプチドおよび２本の重鎖ポリペプチドを含む抗体全体を指す。抗体全体には、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ抗体を含めた種々の抗体アイソタイプが含まれる。「抗体」という用語には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ化またはキメラ抗体、ヒト化抗体、霊長類化抗体、脱免疫化（ｄｅｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）抗体、および完全ヒト抗体が含まれる。抗体は、様々な種、例えばヒト、非ヒト霊長類（例えば、オラウータン、ヒヒ、またはチンパンジー）、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、アレチネズミ、ハムスター、ラット、およびマウス等の哺乳動物のいずれかにおいて作製され得るまたはいずれかに由来し得る。抗体は、精製されたまたは組換えの抗体であり得る。
【0229】
本明細書で使用される場合、「抗体断片」、「抗原結合性断片」、「抗原結合性部分」という用語、または類似の用語は、標的抗原（例えば、ＣＤ１３７）に結合しかつ標的抗原の活性を阻害する能力を保持する、抗体の断片を指す。そのような断片には、例えば一本鎖抗体、一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）、Ｆｄ断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、またはＦ（ａｂ’）２断片が含まれる。ｓｃＦｖ断片とは、ｓｃＦｖが由来する抗体の重鎖および軽鎖可変領域の両方を含む単一ポリペプチド鎖である。加えて、イントラボディ、ミニボディ、トリアボディ、およびダイアボディも抗体の定義に含まれ、本明細書に記載される方法における使用に適合する。例えば、トドロフスカら（Ｔｏｄｏｒｏｖｓｋａ ｅｔ ａｌ．），（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８（１）：４７～６６；ハドソンおよびコルット（Ｈｕｄｓｏｎ ａｎｄ Ｋｏｒｔｔ），（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１（１）：１７７～１８９；ポリャク（Ｐｏｌｊａｋ），（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２（１２）：１１２１～１１２３；ロンドンおよびマラスコ（Ｒｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｍａｒａｓｃｏ），（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５１：２５７～２８３を参照されたく、そのそれぞれの開示はそれらの全体として本願明細書に援用する。
【0230】
本明細書で使用される場合、「抗体断片」という用語には、例えば、ラクダ化単一ドメイン抗体等の単一ドメイン抗体も含まれる。例えば、ムイダーマンスら（Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．），（２００１）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２６：２３０～２３５；ナトールら（Ｎｕｔｔａｌｌ ｅｔ ａｌ．），（２０００）Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１：２５３～２６３；ライヒマンら（Ｒｅｉｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．），（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．２３１：２５～３８；ＰＣＴ出願公報第ＷＯ９４／０４６７８号および第ＷＯ９４／２５５９１号；ならびに米国特許第６，００５，０７９号を参照されたく、そのすべてはそれらの全体として本願明細書に援用する。一部の実施形態では、本開示は、単一ドメイン抗体が形成されるような改変を有する２つのＶＨドメインを含む単一ドメイン抗体を提供する。
【0231】
一部の実施形態では、抗原結合性断片は、重鎖ポリペプチドの可変領域および軽鎖ポリペプチドの可変領域を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗原結合性断片は、抗体の軽鎖および重鎖ポリペプチドのＣＤＲを含む。
【0232】
「抗原提示細胞」または「ＡＰＣ」という用語は、その表面にＭＨＣと複合した外来抗原を呈示する細胞である。Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を使用してこの複合体を認識する。ＡＰＣの例には、樹状細胞（ＤＣ）、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、単球（ＴＨＰ－１等）、Ｂリンパ芽球様細胞（Ｃ１Ｒ．Ａ２、１５１８Ｂ－ＬＣＬ等）、および単球由来樹状細胞（ＤＣ）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部のＡＰＣは、ファゴサイトーシスによってまたは受容体媒介性エンドサイトーシスによって抗原を内在化する。
【0233】
「抗原提示」という用語は、ＡＰＣが抗原を捕捉し、例えばＭＨＣ－Ｉおよび／またはＭＨＣ－ＩＩコンジュゲートの構成要素としての、Ｔ細胞によるそれらの認識を可能にする過程を指す。
【0234】
本明細書で使用される場合、「アポトーシス」という用語は、多細胞生物（例えば、ヒト）において生じるプログラム細胞死の過程を指す。アポトーシスをもたらす高度に調節された生化学的なおよび分子的な事象は、膜ブレビング、細胞体積収縮、染色体ＤＮＡ凝縮および断片化、ならびにｍＲＮＡ崩壊を含めた、細胞への観察可能なおよび特徴的な形態学的変化を引き起こし得る。アポトーシスを受けているＴ細胞を含めた細胞を同定するための一般に用いられる方法は、細胞をフルオロフォアコンジュゲートタンパク質（アネキシンＶ）に曝露することである。アネキシンＶは、原形質膜の外葉上のホスファチジルセリンに結合するその能力によってアポトーシス細胞を検出するために一般に使用され、それは、細胞がアポトーシスの過程を受けているという早期指標である。
【0235】
本明細書で使用される場合、「固定化ＣＤ１３７に結合する」という用語は、例えば細胞の表面に発現したまたは固体支持体に付着しているＣＤ１３７に結合する、本開示のヒト抗体の能力を指す。
【0236】
本明細書で使用される場合、「二特異性」または「二機能性抗体」という用語は、２つの異なる重／軽鎖対および２つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体を指す。二特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’断片の連結を含めた様々な方法によって産生され得る。例えば、ソンシビライ＆ラハマン（Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ＆Ｌａｃｈｍａｎｎ），（１９９０）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５～３２１；コステルニーら（Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．），（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７～１５５３を参照されたい。
【0237】
伝統的に、二特異性抗体の組換え産生は、２組の重鎖／軽鎖対が異なる特異性を有する、２組の免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の共発現に基づく（ミルスタインおよびキュエロ（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ），（１９８３）Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７～５３９）。所望の結合特異性（抗体－抗原結び付き部位）を有する抗体可変ドメインを、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合させ得る。重鎖可変領域の融合体は、好ましくは、ヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３領域の少なくとも一部を含めた免疫グロブリン重鎖定常ドメインとのものである。二特異性抗体を生成するための現在公知の実例となる方法についてのさらなる詳細に関しては、例えばサレシュら（Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．），（１９８６）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１２１：２１０；ＰＣＴ公報第ＷＯ９６／２７０１１号；ブレナンら（Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．），（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１；シャラビィら（Ｓｈａｌａｂｙ ｅｔ ａｌ．），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９２）１７５：２１７～２２５；コステルニーら（Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．），（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５４７～１５５３；ホリンガーら（Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．），（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４～６４４８；グリューバーら（Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．），（１９９４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８；およびタットら（Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．），（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０を参照されたい。二特異性抗体には、架橋したまたはヘテロコンジュゲート抗体も含まれる。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の好都合な架橋方法を使用して作製され得る。適切な架橋剤は当技術分野において周知であり、いくつかの架橋技法とともに米国特許第４，６７６，９８０号に開示される。
【0238】
組換え細胞培養から直接的に二特異性抗体断片を作製しおよび単離するための様々な技法も記載されている。例えば、二特異性抗体は、ロイシンジッパーを使用して産生されている。例えば、コステルニーら（Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．）（１９９２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４８（５）：１５４７～１５５３を参照されたい。ＦｏｓおよびＪｕｎタンパク質由来のロイシンジッパーペプチドを、２つの異なる抗体のＦａｂ’部分に遺伝子融合によって連結させ得る。抗体ホモ二量体をヒンジ領域で還元して単量体を形成し得、次いで再酸化して抗体ヘテロ二量体を形成し得る。この方法は、抗体ホモ二量体の産生にも利用され得る。ホリンガーら（Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．）（１９９３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０：６４４４～６４４８によって記載される「ダイアボディ」技術は、二特異性抗体断片を作製するための代替機構を提供している。断片は、同じ鎖上の２つのドメイン間で対合させるには短すぎるリンカーによって、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。したがって、一方の断片のＶＨおよびＶＬドメインは、もう一方の断片の相補的ＶＬおよびＶＨドメインと対合せざるを得ず、それによって２つの抗原結合性部位を形成する。一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）二量体の使用によって二特異性抗体断片を作製するための別のストラテジーも報告されている。例えば、グリューバーら（Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．）（１９９４）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５２：５３６８を参照されたい。あるいは、抗体は、例えばサパタら（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．）（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７～１０６２に記載される「線状抗体」であり得る。簡潔には、これらの抗体は、抗原結合性領域の対を形成する直列Ｆｄセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）の対を含む。線状抗体は、二特異性または単一特異性であり得る。
【0239】
２つを上回る結合価を有する抗体（例えば、三重特異性抗体）が企図され、例えばタットら（Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．）（１９９１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４７：６０に記載される。
【0240】
本開示は、ウーら（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．）（２００７）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２５（１１）：１２９０～１２９７に記載される二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ－Ｉｇ）分子等の多特異性抗体のバリアント形態も内包する。ＤＶＤ－Ｉｇ分子は、２つの異なる親抗体由来の２つの異なる軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が、組換えＤＮＡ技法によって直接的にまたは短いリンカーを介して直列に連結され、その後に軽鎖定常ドメインが続くように設計される。類似して、重鎖は、直列に連結された２つの異なる重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、それに続く定常ドメインＣＨ１およびＦｃ領域を含む。２つの親抗体からＤＶＤ－Ｉｇ分子を作製するための方法は、例えばＰＣＴ公報第ＷＯ０８／０２４１８８号および第ＷＯ０７／０２４７１５号にさらに記載される。一部の実施形態では、二特異性抗体は、第２の特異性を有する軽鎖可変領域が、抗体全体の重鎖可変領域に融合されている直列型Ｆａｂ（Ｆａｂｓ－ｉｎ－Ｔａｎｄｅｍ）免疫グロブリンである。そのような抗体は、例えば国際特許出願公報第ＷＯ２０１５／１０３０７２号に記載される。
【0241】
本明細書で使用される場合、「がん抗原」または「腫瘍抗原」とは、（ｉ）腫瘍特異的抗原、（ｉｉ）腫瘍関連抗原、（ｉｉｉ）腫瘍特異的抗原を発現する細胞、（ｉｖ）腫瘍関連抗原を発現する細胞、（ｖ）腫瘍上の胎児性抗原、（ｖｉ）自家腫瘍細胞、（ｖｉｉ）腫瘍特異的膜抗原、（ｖｉｉｉ）腫瘍関連膜抗原、（ｉｘ）増殖因子受容体、（ｘ）増殖因子リガンド、および（ｘｉ）他の任意のタイプの抗原または抗原提示細胞またはがんと関連する材料を指す。
【0242】
「癌腫」という用語は、当技術分野で認識されており、呼吸器系癌、胃腸系癌、泌尿生殖器系癌、精巣癌、乳癌、前立腺癌、内分泌系癌、および黒色腫を含めた、上皮または内分泌組織の悪性腫瘍を指す。本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、腎臓癌または黒色腫を含めた任意のタイプのがんを有する、有する疑いがある、または発症する高い危険性があり得る患者を処置するために使用され得る。例示的な癌腫には、頸部、肺、前立腺、乳房、頭頸部、結腸、および卵巣の組織から形成されるものが含まれる。その用語には、癌性および肉腫性組織から構成される悪性腫瘍を含む癌肉腫も含まれる。「腺癌」とは、腺組織に由来するまたは腫瘍細胞が認識可能な腺状構造を形成する癌腫を指す。
【0243】
本明細書で使用される場合、「競合する」という用語は、同じエピトープへの結合を競合する抗原結合性タンパク質（例えば、免疫グロブリン、抗体、またはその抗原結合性断片）の文脈において使用される場合には、アッセイ（例えば、競合結合アッセイ；交差遮断アッセイ）によって判定される抗原結合性タンパク質間の相互作用を指し、試験抗原結合性タンパク質（例えば、試験抗体）は、共通の抗原（例えば、ＣＤ１３７またはその断片）への参照抗原結合性タンパク質（例えば、ｍＡｂ１等の参照抗体）の特異的結合を阻害する（例えば、低下させるまたは遮断する）。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ｍＡｂ１（すなわち、それぞれ配列番号４および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）、ｍａｂ８（すなわち、それぞれ配列番号１０１および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）、またはｍＡｂ１０（すなわち、それぞれ配列番号２６および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）と交差競合する。
【0244】
指定のポリペプチドまたはタンパク質「に由来する」ポリペプチドまたはアミノ酸配列とは、ポリペプチドの起源を指す。好ましくは、特定の配列に由来するポリペプチドまたはアミノ酸配列は、その配列またはその一部分と本質的に同一であるアミノ酸配列であって、その一部分が、少なくとも１０～２０個のアミノ酸、好ましくは少なくとも２０～３０個のアミノ酸、より好ましくは少なくとも３０～５０個のアミノ酸からなるアミノ酸配列、または配列にその起源を有すると当業者にとって別様に同定可能であるアミノ酸配列を有する。別のペプチドに由来するポリペプチドは、開始ポリペプチドと比べて１個または複数の突然変異、例えば別のアミノ酸残基で置換されている、または１個もしくは複数のアミノ酸残基挿入もしくは欠失を有する、１個または複数のアミノ酸残基を有し得る。
【0245】
ポリペプチドは、天然に存在しないアミノ酸配列を含み得る。そのようなバリアントは、開始分子との１００％未満の配列同一性または類似性を必然的に有する。ある特定の実施形態では、バリアントは、例えばバリアント分子の長さにわたって、開始ポリペプチドのアミノ酸配列と約７５％～１００％未満のアミノ酸配列同一性または類似性、より好ましくは約８０％～１００％未満、より好ましくは約８５％～１００％未満、より好ましくは約９０％～１００％未満（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）、および最も好ましくは約９５％～１００％未満のアミノ酸配列を有するであろう。
【0246】
ある特定の実施形態では、開始ポリペプチド配列とそこから由来する配列との間に１個のアミノ酸の異なりがある。この配列に関する同一性または類似性は、配列をアラインしおよび必要な場合にはギャップを導入して配列同一性最大パーセントを達成した後の、開始アミノ酸残基と同一（すなわち、同じ残基）である、候補配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージとして本明細書において定義される。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、表２２～２７のいずれか１つに明記される配列から選択されるアミノ酸配列からなる、それから本質的になる、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、表２２～２７のいずれか１つに明記される配列から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、表２２～２７のいずれか１つに明記される配列から選択される連続アミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一の連続アミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、表２２～２７のいずれか１つに明記される配列から選択されるアミノ酸配列の少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、３００、４００、または５００個（またはこれらの数値内の任意の整数）の連続アミノ酸を有するアミノ酸配列を含む。
【0247】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体は、ヌクレオチド配列によってコードされる。本発明のヌクレオチド配列は、クローニング、遺伝子療法、タンパク質発現および精製、突然変異導入、それを必要とする宿主のＤＮＡワクチン接種、例えば受動免疫化のための抗体生成、ＰＣＲ、プライマーおよびプローブ生成等を含めたいくつかの適用に有用であり得る。ある特定の実施形態では、本発明のヌクレオチド配列は、表２２～２７のいずれか１つに明記される配列から選択されるヌクレオチド配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になる。ある特定の実施形態では、ヌクレオチド配列は、表２２～２７のいずれか１つに明記される配列から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のヌクレオチド配列を含む。ある特定の実施形態では、ヌクレオチド配列は、表２２～２７のいずれか１つに明記される配列から選択される連続ヌクレオチド配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一の連続ヌクレオチド配列を含む。ある特定の実施形態では、ヌクレオチド配列は、表２２～２７のいずれか１つに明記される配列から選択されるヌクレオチド配列の少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、３００、４００、または５００個（またはこれらの数値内の任意の整数）の連続ヌクレオチドを有するヌクレオチド配列を含む。
【0248】
本明細書に開示される方法における使用に適切な抗体は、それらが由来する天然に存在するまたは天然の配列とは配列が変わるように変更され得るが、一方で天然配列の望ましい活性を保持することも当業者によって理解されるであろう。例えば、「非必須」アミノ酸残基における保存的置換または変化を引き起こすヌクレオチドまたはアミノ酸置換がなされ得る。突然変異は、部位指向性突然変異誘発およびＰＣＲ媒介性突然変異誘発等の標準的技法によって導入され得る。
【0249】
本明細書に開示される方法における使用に適切な抗体は、１個または複数のアミノ酸残基における、例えば必須のまたは非必須のアミノ酸残基における保存的アミノ酸置換を含み得る。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられているものである。塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含めた、類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが当技術分野において定義されている。ゆえに、結合性ポリペプチドにおける非必須アミノ酸残基は、好ましくは、同じ側鎖ファミリー由来の別のアミノ酸残基で置き換えられる。ある特定の実施形態では、一続きのアミノ酸は、側鎖ファミリーメンバーの順序および／または組成が異なる構造的に類似の一続きで置き換えられ得る。あるいは、ある特定の実施形態では、突然変異は、飽和突然変異誘発等によって、コード配列のすべてまたは一部に沿ってランダムに導入され得、結果として生じる突然変異体は、本発明の結合性ポリペプチドに組み入れられ得、所望の標的に結合するそれらの能力についてスクリーニングされ得る。
【0250】
本明細書で使用される場合、抗原「交差提示」という用語は、ＡＰＣ上のＭＨＣクラスＩおよびクラスＩＩ分子を介した、Ｔ細胞に対する外因性タンパク質抗原の提示を指す。
本明細書で使用される場合、「交差反応する」という用語は、異なる種由来のＣＤ１３７に結合する本開示の抗体の能力を指す。例えば、ヒトＣＤ１３７に結合する本開示の抗体は、別の種のＣＤ１３７にも結合し得る。本明細書で使用される場合、交差反応性は、結合アッセイ（例えば、ＳＰＲ、ＥＬＩＳＡ）において精製抗原との特異的反応性を検出する、またはＣＤ１３７を生理学的に発現する細胞に結合させる、またはそれと別様に機能的に相互作用させることによって測定される。交差反応性を判定するための方法は、例えばＢＩＡＣＯＲＥ（商標）２０００ ＳＰＲ機器（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用したＢＩＡＣＯＲＥ（商標）表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析、またはフローサイトメトリー技法による、本明細書に記載される標準的結合アッセイを含む。
本明細書で使用される場合、「交差反応する」という用語は、異なる種由来のＣＤ１３７に結合する本開示の抗体の能力を指す。例えば、ヒトＣＤ１３７に結合する本開示の抗体は、別の種のＣＤ１３７にも結合し得る。本明細書で使用される場合、交差反応性は、結合アッセイ（例えば、ＳＰＲ、ＥＬＩＳＡ）において精製抗原との特異的反応性を検出する、またはＣＤ１３７を生理学的に発現する細胞に結合させる、またはそれと別様に機能的に相互作用させることによって測定される。交差反応性を判定するための方法は、例えばＢＩＡＣＯＲＥ（商標）２０００ ＳＰＲ機器（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用したＢＩＡＣＯＲＥ（商標）表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析、またはフローサイトメトリー技法による、本明細書に記載される標準的結合アッセイを含む。
【0251】
本明細書で使用される場合、「細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答」という用語は、細胞傷害性Ｔ細胞によって誘導される免疫応答を指す。ＣＴＬ応答は、主にＣＤ８＋ Ｔ細胞によって媒介される。
【0252】
本明細書で使用される場合、「二量体化」という用語は、タンパク質またはタンパク質の多量体等、２つの通常では非共有結合で結合している高分子による、高分子複合体の形成を指す。ホモ二量体化とは、高分子（例えば、タンパク質）が天然に同一である場合の二量体化の過程を指す。ヘテロ二量体化とは、高分子（例えば、タンパク質）が天然に同一でない場合の二量体化の過程を指す。二量体化を判定するための方法は、当業者に公知である。例えば、そのような方法には、酵母ツーハイブリッドアッセイ、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）、タンパク質質量分析、エバネッセント波法、サイズ排除クロマトグラフィー、分析超遠心分離、散乱技法、ＮＭＲ分光法、等温滴定熱量測定、蛍光異方性、蛍光相関分光法（ＦＣＳ）、光退色後蛍光回復（ＦＲＡＰ）、近接イメージング（ＰＲＩＭ）、および二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）が含まれるが、それらに限定されるわけではない（例えば、ゲル ディー エー（Ｇｅｌｌ Ｄ．Ａ．），グラント アール ピー（Ｇｒａｎｔ Ｒ．Ｐ．），マッカイ ジェイ ピー（Ｍａｃｋａｙ Ｊ．Ｐ．）（２０１２）タンパク質オリゴマー化の検出および定量（Ｔｈｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）．Ｉｎ：マシューズ ジェイ エム（Ｍａｔｔｈｅｗｓ Ｊ．Ｍ．）（編）生物学におけるタンパク質二量体化およびオリゴマー化（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ）．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第７４７巻，スプリンガー（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ），ニューヨーク州ニューヨーク所在；ならびにシェ、キューら（Ｘｉｅ，Ｑ．ｅｔ ａｌ．）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２０１１；６８０：３～２８を参照されたい）。
【0253】
本明細書で使用される場合、「ＣＤ１３７の二量体化」という用語は、２つのＣＤ１３７三量体の二量体化を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、ＣＤ１３７の二量体化を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体の非存在下における二量体化の量と比べて、ＣＤ１３７の二量体化を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、参照抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体の存在下における二量体化の量と比べて、ＣＤ１３７の二量体化を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、二量体化は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％増加する。
【0254】
本明細書で使用される場合、「ＥＣ５０」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイのいずれかで、最大応答の５０％、すなわち最大応答とベースラインとの間の中間である応答を誘導する、抗体またはその抗原結合性部分の濃度を指す。
【0255】
本明細書で使用される場合、「有効用量」または「有効投薬量」という用語は、所望の効果を達成するまたは少なくとも部分的に達成するのに十分な量として定義される。「治療有効用量」という用語は、疾患にすでに罹患している患者における疾患およびその合併症を治癒するまたは少なくとも部分的に停止させるのに十分な量として定義される。この使用に有効な量は、治療されている障害の重症度、および患者自身の免疫系の全身状態に依存するであろう。
【0256】
本明細書で使用される場合、「エピトープ」または「抗原決定基」という用語は、抗原結合性タンパク質（例えば、免疫グロブリン、抗体、または抗原結合性断片）が特異的に結合する抗原（例えば、ＣＤ１３７）上の決定基または部位を指す。タンパク質抗原のエピトープは、「線状エピトープ」および「立体構造エピトープ」に区分され得る。本明細書で使用される場合、「線状エピトープ」という用語は、連結したアミノ酸の連続した線状配列から形成されるエピトープを指す。タンパク質抗原の線状エピトープは、典型的に、化学的変性剤（例えば、酸、塩基、溶媒、架橋試薬、カオトロピック剤、ジスルフィド結合還元剤）または物理的変性剤（例えば、温度加熱、放射線、または機械的剪断もしくはストレス）に曝露すると保持される。一部の実施形態では、エピトープは、中断エピトープとも称される非線状である。本明細書で使用される場合、「立体構造エピトープ」または「非線状エピトープ」という用語は、ポリペプチドの三次フォールディングによって並置される非連続アミノ酸から形成されるエピトープを指す。立体構造エピトープは、典型的に、変性剤を用いた処置があると失われる。エピトープは、典型的に、固有の空間的立体構造に少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個のアミノ酸を含む。一部の実施形態では、エピトープは、固有の空間的立体構造に２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、または５個よりも少ない数のアミノ酸を含む。一般的に、特定の標的分子に特異的な抗体またはその抗原結合性断片は、タンパク質および／または高分子の複合混合物内の標的分子上の特異的エピトープを優先的に認識しおよび結合するであろう。一部の実施形態では、エピトープは、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインのすべてのアミノ酸を含むわけではない。
【0257】
本明細書に記載される特定の抗体によって認識されるエピトープのすべてまたは一部分（例えば、同じもしくは重複する領域、または領域間のもしくは領域にまたがる領域）を含む、ＣＤ１３７上のエピトープに結合する抗体も本開示によって包含される。
【0258】
本明細書で使用される場合、「エピトープマッピング」という用語は、抗体またはその抗原結合性断片の、その標的タンパク質抗原上の結合部位またはエピトープを同定する過程または方法を指す。エピトープマッピングの方法および技法は、本明細書で提供される。
【0259】
本明細書で使用される場合、「ＣＤ１３７」という用語は、膜貫通タンパク質の腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）ファミリーの特異的メンバーを指す。当技術分野におけるＣＤ１３７の代替名および頭字語には、「腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９」（ＴＮＦＲＳＦ９）、４－１ＢＢ、および「リンパ球活性化によって誘導された」（ＩＬＡ）が含まれる（オルダーソンら（Ａｌｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．），（１９９４）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２４（９）：２２１９～２２２７；シュワルツら（Ｓｃｈｗａｒｚ ｅｔ ａｌ．），（１９９３）Ｇｅｎｅ １３４（２）：２９５～２９８）。リーダー、膜貫通、および細胞質ドメインを含めた完全長ヒトＣＤ１３７の例示的なアミノ酸配列は、表２３（配列番号３）およびここに明記される。
【0260】
ＭＧＮＳＣＹＮＩＶＡＴＬＬＬＶＬＮＦＥＲＴＲＳＬＱＤＰＣＳＮＣＰＡＧＴＦＣＤＮＮＲＮＱＩＣＳＰＣＰＰＮＳＦＳＳＡＧＧＱＲＴＣＤＩＣＲＱＣＫＧＶＦＲＴＲＫＥＣＳＳＴＳＮＡＥＣＤＣＴＰＧＦＨＣＬＧＡＧＣＳＭＣＥＱＤＣＫＱＧＱＥＬＴＫＫＧＣＫＤＣＣＦＧＴＦＮＤＱＫＲＧＩＣＲＰＷＴＮＣＳＬＤＧＫＳＶＬＶＮＧＴＫＥＲＤＶＶＣＧＰＳＰＡＤＬＳＰＧＡＳＳＶＴＰＰＡＰＡＲＥＰＧＨＳＰＱＩＩＳＦＦＬＡＬＴＳＴＡＬＬＦＬＬＦＦＬＴＬＲＦＳＶＶＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬ
本明細書で使用される場合、「ＣＤ１３７Ｌ」または「ＣＤ１３７リガンド」という用語は、膜貫通タンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバーを指す。当技術分野におけるＣＤ１３７Ｌの代替名および頭字語には、「腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー９」（ＴＮＦＳＦ９）および４－１ＢＢリガンド（４－１ＢＢＬ）が含まれる（オルダーソンら（Ａｌｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．），（１９９４）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２４（９）：２２１９～２２２７）。完全長ＣＤ１３７Ｌの例示的なアミノ酸配列は、表２３（配列番号９７）に明記される。
本明細書で使用される場合、「ＣＤ１３７Ｌ」または「ＣＤ１３７リガンド」という用語は、膜貫通タンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバーを指す。当技術分野におけるＣＤ１３７Ｌの代替名および頭字語には、「腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー９」（ＴＮＦＳＦ９）および４－１ＢＢリガンド（４－１ＢＢＬ）が含まれる（オルダーソンら（Ａｌｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．），（１９９４）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２４（９）：２２１９～２２２７）。完全長ＣＤ１３７Ｌの例示的なアミノ酸配列は、表２３（配列番号９７）に明記される。
【0261】
本明細書で使用される場合、「Ｆｃ媒介性エフェクター機能」または「Ｆｃエフェクター機能」という用語は、抗体の主要な機能および目的以外の抗体の生物活性を指す。例えば、治療用アゴニスト抗体のエフェクター機能は、標的タンパク質または経路の活性化以外の生物活性である。抗体エフェクト機能の例には、Ｃ１ｑ結合および補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；ファゴサイトーシス；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下流調節；Ｆｃ受容体を発現する血小板の活性化の欠如；ならびにＢ細胞活性化が含まれる。多くのエフェクター機能は、Ｆｃγ受容体へのＦｃ結合から始まる。
【0262】
本明細書で使用される場合、「Ｆｃ受容体」という用語は、抗体のＦｃ領域によって結合される、免疫エフェクター細胞の表面に見い出されるポリペプチドを指す。一部の実施形態では、Ｆｃ受容体はＦｃγ受容体である。ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、およびＦγｃＲＩＩＩ（ＣＤ１６）という、Ｆｃγ受容体の３つのサブクラスがある。４つすべてのＩｇＧアイソタイプ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）は、Ｆｃ受容体のＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、およびＦｃγＲＩＩＩＡに結合しおよび活性化する。ＦｃγＲＩＩＢは阻害性受容体であり、それゆえこの受容体への抗体結合は、補体および細胞応答を活性化しない。ＦｃγＲＩは、単量体形態のＩｇＧに結合する高親和性受容体であり、一方でＦｃγＲＩＩＡおよびＦｃγＲＩＩＡは、多量体形態のＩｇＧにのみ結合しおよびわずかに低い親和性を有する低親和性受容体である。Ｆｃ受容体および／またはＣ１ｑへの抗体の結合は、Ｆｃ領域内の特異的残基またはドメインによって支配される。結合は、抗体のヒンジ領域内およびＣＨ２部分内に位置する残基にも依存する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体のアゴニスト活性および／または治療活性は、Ｆｃ受容体（例えば、ＦｃγＲ）へのＦｃ領域の結合に依存している。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体のアゴニスト活性および／または治療活性は、Ｆｃ受容体（例えば、ＦｃγＲ）へのＦｃ領域の結合によって増強される。
【0263】
本明細書で使用される場合、「グリコシル化パターン」という用語は、タンパク質、より具体的には免疫グロブリンタンパク質に共有結合で付着している炭水化物単位のパターンとして定義される。当業者が、異種抗体のグリコシル化パターンを、導入遺伝子のＣＨ遺伝子が由来した種よりも、非ヒトトランスジェニック動物の種におけるグリコシル化のパターンに類似しているものとして認識するであろう場合、異種抗体のグリコシル化パターンは、非ヒトトランスジェニック動物の種によって産生される抗体に天然に存在するグリコシル化パターンに実質的に類似しているものとして特徴付けられ得る。
【0264】
本明細書で使用される場合、「血液学的がん」という用語には、リンパ腫、白血病、骨髄腫、またはリンパ性悪性腫瘍、ならびに脾臓およびリンパ節のがんが含まれる。例示的なリンパ腫には、Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ細胞血液学的がん）およびＴ細胞リンパ腫の両方が含まれる。Ｂ細胞リンパ腫には、ホジキンリンパ腫およびほとんどの非ホジキンリンパ腫の両方が含まれる。Ｂ細胞リンパ腫の非限定的な例には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞リンパ球性リンパ腫（慢性リンパ球性白血病と重複する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症が含まれる。Ｔ細胞リンパ腫の非限定的な例には、節外性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、および血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫が含まれる。血液学的悪性腫瘍には、二次性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および急性リンパ性白血病等であるがそれらに限定されない白血病も含まれる。血液学的悪性腫瘍には、多発性骨髄腫およびくすぶり型多発性骨髄腫等であるがそれらに限定されない骨髄腫がさらに含まれる。他の血液学的および／またはＢ細胞もしくはＴ細胞に関連するがんは、血液学的悪性腫瘍という用語によって包含される。
【0265】
本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語には、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列の可変および定常領域（存在する場合）を有する抗体が含まれる。本開示のヒト抗体には、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によって、またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞突然変異によって導入される突然変異）が含まれ得る（例えば、ロンバーグら（Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．），（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３６８（６４７４）：８５６～８５９；ロンバーグ（Ｌｏｎｂｅｒｇ），（１９９４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１３：４９～１０１；ロンバーグ＆ハッザー（Ｌｏｎｂｅｒｇ＆Ｈｕｓｚａｒ），（１９９５）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５～９３；およびハーディング＆ロンバーグ（Ｈａｒｄｉｎｇ＆Ｌｏｎｂｅｒｇ），（１９９５）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６～５４６を参照されたい）。しかしながら、「ヒト抗体」という用語には、マウス等の別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に接ぎ木されている抗体（すなわち、ヒト化抗体）は含まれない。
【0266】
本明細書で使用される場合、「異種抗体」という用語は、そのような抗体を産生するトランスジェニック非ヒト生物との関係で定義される。この用語は、トランスジェニック非ヒト動物からならない生物に見い出されるものに対応する、および一般的にはトランスジェニック非ヒト動物以外の種由来の、アミノ酸配列またはコード核酸配列を有する抗体を指す。
【0267】
「免疫応答を誘導すること」および「免疫応答を増強すること」という用語は、互換可能に使用され、特定の抗原に対する免疫応答（すなわち、受動性または適応性のいずれか）の刺激を指す。ＣＤＣまたはＡＤＣＣを誘導することに関して使用される「誘導する」という用語は、特定の直接細胞死滅機構の刺激を指す。
【0268】
本明細書で使用される場合、「予防を必要とする」、「処置を必要とする」、または「それを必要とする」対象とは、適当な医療実践者（例えば、ヒトの場合には医師、看護師、または診療看護師；非ヒト哺乳動物の場合には獣医）の判断によって、所与の処置（抗ＣＤ１３７抗体を含む組成物を用いた処置等）から合理的に利益を得るであろうものを指す。
【0269】
「ｉｎ ｖｉｖｏ」という用語は、生きた生物において生じる過程を指す。
本明細書で使用される場合、「単離された抗体」という用語は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に不含である抗体を指すことを意図される（例えば、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離された抗体は、ＣＤ１３７以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に不含である）。しかしながら、エピトープに特異的に結合する単離された抗体は、異なる種由来の他のＣＤ１３７タンパク質に対する交差反応性を有し得る。しかしながら、その抗体は、本明細書に記載される特異的結合アッセイにおいて、ヒトＣＤ１３７への特異的結合を呈示し続ける。加えて、単離された抗体は、典型的に、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に不含である。一部の実施形態では、異なるＣＤ１３７特異性を有する「単離された」抗体の組合せは、十分に定義された組成で組み合わせられる。
本明細書で使用される場合、「単離された抗体」という用語は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に不含である抗体を指すことを意図される（例えば、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離された抗体は、ＣＤ１３７以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に不含である）。しかしながら、エピトープに特異的に結合する単離された抗体は、異なる種由来の他のＣＤ１３７タンパク質に対する交差反応性を有し得る。しかしながら、その抗体は、本明細書に記載される特異的結合アッセイにおいて、ヒトＣＤ１３７への特異的結合を呈示し続ける。加えて、単離された抗体は、典型的に、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に不含である。一部の実施形態では、異なるＣＤ１３７特異性を有する「単離された」抗体の組合せは、十分に定義された組成で組み合わせられる。
【0270】
本明細書で使用される場合、「単離された核酸分子」という用語は、ＣＤ１３７に結合する抗体または抗体部分（例えば、ＶＨ、ＶＬ、ＣＤＲ３）をコードする核酸を指し、抗体または抗体部分をコードするヌクレオチド配列が、ＣＤ１３７以外の抗原に結合する抗体または抗体部分をコードする他のヌクレオチド配列を不含である核酸分子を指すことを意図され、他の配列は、ヒトゲノムＤＮＡにおける核酸において天然に隣接し得る。例えば、表２２～２７のいずれか１つに明記される配列から選択される配列は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体モノクローナル抗体の重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）可変領域を含むヌクレオチド配列に対応する。
【0271】
本明細書で使用される場合、「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。一部の実施形態では、本開示のヒトモノクローナル抗体はＩｇＧ１アイソタイプのものである。一部の実施形態では、本開示のヒトモノクローナル抗体はＩｇＧ１アイソタイプのものであり、突然変異を含む。一部の実施形態では、本開示のヒトモノクローナル抗体はＩｇＧ２アイソタイプのものである。一部の実施形態では、本開示のヒトモノクローナル抗体はＩｇＧ３アイソタイプのものである。一部の実施形態では、本開示のヒトモノクローナル抗体はＩｇＧ４アイソタイプのものである。一部の実施形態では、本開示のヒトモノクローナル抗体はＩｇＧ４アイソタイプのものであり、突然変異を含む。一部の実施形態では、突然変異は、Ｓｅｒ２２８における置換である。一部の実施形態では、Ｓｅｒ２２８における置換はＳ２２８Ｐである。
【0272】
本明細書で使用される場合、「アイソタイプスイッチ」という用語は、抗体のクラスまたはアイソタイプが、一方のＩｇクラスから他方のＩｇクラスの１つに変化する現象を指す。
【0273】
本明細書で使用される場合、「ＫＤ」または「ＫＤ」という用語は、抗体と抗原との間の結合反応についての平衡解離定数を指す。ＫＤの値は、抗体オンレート定数（ｋａ）に対する抗体オフレート定数（ｋｄ）の比の数値表示である。ＫＤの値は、抗原に対する抗体の結合親和性と反比例する。ＫＤ値が小さければ小さいほど、その抗原に対する抗体の親和性は大きい。親和性とは、単一分子のそのリガンドに対する結合の強度であり、典型的に、平衡解離定数（ＫＤ）によって測定されおよび報告され、それを用いて生体分子相互作用の強度を評価しおよびランク付けする。
【0274】
本明細書で使用される場合、「ｋｄ」または「ｋｄ」（あるいは「ｋｏｆｆ」または「ｋｏｆｆ」）という用語は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離についてのオフレート定数を指すことを意図される。ｋｄの値は、秒あたり崩壊するまたは解離する複合体の画分の数値表示であり、秒－１という単位で表現される。
【0275】
本明細書で使用される場合、「ｋａ」または「ｋａ」（あるいは「ｋｏｎ」または「ｋｏｎ」）という用語は、抗体と抗原との会合についてのオンレート定数を指すことを意図される。ｋａの値は、抗体および抗原の１モル（１Ｍ）溶液中で秒あたり形成される抗体／抗原複合体の数の数値表示であり、Ｍ－１秒－１という単位で表現される。
【0276】
本明細書で使用される場合、「連結された」、「融合した」、または「融合」という用語は、互換可能に使用される。これらの用語は、化学的コンジュゲートを行うことまたは組換え手段を含めたどんな手段によるものであろうと、２つを上回る数のエレメントまたは構成要素またはドメインの接合を指す。化学的コンジュゲートを行うことの方法（例えば、ヘテロ二機能性架橋剤を使用した）は、当技術分野において公知である。
【0277】
本明細書で使用される場合、「局所投与」または「局所送達」とは、組成物または作用物質のその意図される標的組織または部位への、血管系を介した輸送に頼らない送達を指す。例えば、組成物は、組成物もしくは作用物質の注射もしくは埋め込みによって、または組成物もしくは作用物質を含有するデバイスの注射もしくは埋め込みによって送達され得る。標的組織または部位の付近における局所投与の後、組成物もしくは作用物質またはその１つもしくは複数の構成要素は、意図される標的組織または部位に拡散し得る。
【0278】
本明細書で使用される場合、「ＭＨＣ分子」とは、ＭＨＣクラスＩおよびＭＨＣクラスＩＩという２つのタイプの分子を指す。ＭＨＣクラスＩ分子は、特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞に対して抗原を提示し、ＭＨＣクラスＩＩ分子は、特異的ＣＤ４＋ Ｔ細胞に対して抗原を提示する。ＡＰＣへ外因的に送達された抗原は、主にＭＨＣクラスＩＩとの会合のために処理される。対照的に、ＡＰＣへ内因的に送達された抗原は、主にＭＨＣクラスＩとの会合のために処理される。
【0279】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を呈示する抗体を指す。したがって、「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、単一の結合特異性を呈示し、かつヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変および任意選択の定常領域を有する抗体を指す。一部の実施形態では、ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合した、ヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物、例えばトランスジェニックマウスから獲得されたＢ細胞を含むハイブリドーマによって産生される。
【0280】
本明細書で使用される場合、「多量体化」という用語は、典型的に非共有結合性相互作用によって結合している、２つを上回る数のタンパク質等の高分子を含む高分子複合体の形成を指す。多量体化を判定するための方法は、当業者に公知であり、二量体化に関して上記で記載される。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、ＣＤ１３７の多量体化を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体の非存在下における多量体化の量と比べて、ＣＤ１３７の多量体化を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、参照抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体の存在下における多量体化の量と比べて、ＣＤ１３７の多量体化を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、多量体化は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％増加する。
【0281】
本明細書で使用される場合、物体に対して適用される「天然に存在する」という用語は、物体が天然に見い出され得るという事実を指す。例えば、天然における供給源から単離され得る生物（ウイルスを含む）に存在し、かつ実験室において人間によって意図的に改変されていないポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列は天然に存在する。
【0282】
本明細書で使用される場合、「スイッチしていないアイソタイプ」という用語は、アイソタイプスイッチが起きていない場合に産生される重鎖のアイソタイプクラスを指し；スイッチしていないアイソタイプをコードするＣＨ遺伝子は、典型的に、機能的に再編成されたＶＤＪ遺伝子からすぐ下流の最初のＣＨ遺伝子である。アイソタイプスイッチは、古典的または非古典的アイソタイプスイッチとして分類されている。古典的アイソタイプスイッチは、導入遺伝子において少なくとも１つのスイッチ配列領域を伴う組換え事象によって生じる。非古典的アイソタイプスイッチは、例えば、ヒトσμとヒトΣμとの間の相同組換え（δ関連欠失）によって生じ得る。数ある中でも、導入遺伝子間および／または染色体間組換え等の代替的な非古典的スイッチ機構が生じ得、アイソタイプスイッチを起こさせ得る。
【0283】
本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、一本鎖または二本鎖形態のいずれかにあるデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドおよびその重合体を指す。具体的に限定されない限り、その用語は、参照核酸と類似の結合特性を有しおよび天然に存在するヌクレオチドと類似の様式で代謝される、天然ヌクレオチドの公知のアナログを含有する核酸を包含する。別様に示されない限り、特定の核酸配列は、その保存的に改変されたバリアント（例えば、縮重コドン置換）および相補配列、ならびに明示的に示された配列も暗示的に包含する。具体的には、縮重コドン置換は、１つまたは複数の選択された（またはすべての）コドンの３位が、混合塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換されている配列を生成することによって達成され得る（バッツァーら（Ｂａｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１９：５０８１，１９９１；オオツカら（Ｏｈｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．），Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５～２６０８，１９８５；およびカッソルら（Ｃａｓｓｏｌ ｅｔ ａｌ），１９９２；ロッソリニら（Ｒｏｓｓｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ），Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ ８：９１～９８，１９９４）。アルギニンおよびロイシンに関しては、２番目の塩基における改変は保存的でもあり得る。核酸という用語は、遺伝子、ｃＤＮＡ、および遺伝子によってコードされるｍＲＮＡと互換可能に使用される。
【0284】
本明細書で使用されるポリヌクレオチドは、任意のポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドから構成され得、それは非修飾ＲＮＡもしくはＤＮＡまたは修飾ＲＮＡもしくはＤＮＡであり得る。例えば、ポリヌクレオチドは、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的には二本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物であり得るＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子から構成され得る。加えて、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡもしくはＤＮＡ、またはＲＮＡおよびＤＮＡの両方を含む三本鎖領域から構成され得る。ポリヌクレオチドは、１個もしくは複数の修飾された塩基、または安定性のためにもしくは他の理由のために修飾されたＤＮＡもしくはＲＮＡ骨格も含有し得る。「修飾された」塩基には、例えばトリチル化塩基、およびイノシン等の稀な塩基が含まれる。様々な修飾がＤＮＡおよびＲＮＡに対してなされ得；ゆえに、「ポリヌクレオチド」は、化学的に、酵素的に、または代謝的に修飾された形態を内包する。
【0285】
核酸は、それが別の核酸配列と機能的関係性に置かれた場合、「作動可能に連結されている」。例えば、プロモーターまたはエンハンサーはコード配列に対して、それが配列の転写に影響を及ぼす場合、作動可能に連結されている。転写調節配列に関して、作動可能に連結されたとは、連結されているＤＮＡ配列が連続していること、および２つのタンパク質コード領域を接合する必要がある場合には、連続しておりかつリーディングフレーム内にあることを意味する。スイッチ配列に関して、作動可能に連結されたとは、配列がスイッチ組換えをきたし得ることを示す。
【0286】
本明細書で使用される場合、「パラトープ」、また「抗原結合性部位」という用語は、可変重鎖および軽鎖内に位置する相補性決定領域（ＣＤＲ）のセットを含む、抗原上のエピトープを認識しおよび結合する、抗体またはその抗原結合性断片の一部分を指す。
【0287】
本明細書で使用される場合、「非経口投与」、「非経口的に投与される」、および他の文法上同等の語句は、通常では注射による、腸内および局部投与以外の投与の様態を指し、限定されることなく、静脈内、鼻腔内、眼球内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内、および胸骨内の注射および注入を含む。
【0288】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語には、予防的または治療的処置のいずれかを受けるヒトおよび他の哺乳動物対象が含まれる。
２つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈における「同一性パーセント」という用語は、下で記載される配列比較アルゴリズム（例えば、ＢＬＡＳＴＰおよびＢＬＡＳＴＮ、または当業者にとって利用可能な他のアルゴリズム）の１つを使用してまたは目視検査によって測定される、最大一致のために比較されおよびアラインされた場合に同じであるヌクレオチドまたはアミノ酸残基の指定されたパーセンテージを有する２つ以上の配列または部分配列を指す。適用に依存して、「同一性パーセント」は、比較されている配列の領域にわたって、例えば機能的ドメインにわたって存在し得、あるいは、比較されるべき２つの配列の完全長にわたって存在し得る。配列比較に関して、典型的に、１つの配列は、試験配列が比較される参照配列として作用する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験および参照配列をコンピューターに入力し、必要な場合には部分配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。次いで、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメータに基づき、参照配列と比べた試験配列（複数可）に対する配列同一性パーセントを算出する。
２つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈における「同一性パーセント」という用語は、下で記載される配列比較アルゴリズム（例えば、ＢＬＡＳＴＰおよびＢＬＡＳＴＮ、または当業者にとって利用可能な他のアルゴリズム）の１つを使用してまたは目視検査によって測定される、最大一致のために比較されおよびアラインされた場合に同じであるヌクレオチドまたはアミノ酸残基の指定されたパーセンテージを有する２つ以上の配列または部分配列を指す。適用に依存して、「同一性パーセント」は、比較されている配列の領域にわたって、例えば機能的ドメインにわたって存在し得、あるいは、比較されるべき２つの配列の完全長にわたって存在し得る。配列比較に関して、典型的に、１つの配列は、試験配列が比較される参照配列として作用する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験および参照配列をコンピューターに入力し、必要な場合には部分配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。次いで、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメータに基づき、参照配列と比べた試験配列（複数可）に対する配列同一性パーセントを算出する。
【0289】
比較のための配列の最適アラインメントは、例えばスミス＆ウォーターマン（Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ），Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所相同性アルゴリズムによって、ニードルマン＆ブンシュ（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｓｃｈ），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性アラインメントアルゴリズムによって、ピアソン＆リップマン（Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４（１９８８）の類似性の検索法によって、これらのアルゴリズムのコンピューターによるインプリメンテーション（ウィスコンシンジェネティクスソフトウェアパッケージ（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ）におけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ、ジェネティックコンピューターグループ（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ）、米国ウィスコンシン州マディソン、５７５サイエンスドクター（Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．）所在）によって、または目視調査によって（一般的に、オーズベルら（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．），下記を参照されたい）によって行われ得る。
【0290】
配列同一性および配列類似性パーセントを判定するのに適切であるアルゴリズムの１つの例はＢＬＡＳＴアルゴリズムであり、それはアルトシュルら（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３～４１０（１９９０）に記載される。ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソフトウェアは、アメリカ国立生物工学情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）ウェブサイトを通じて公的に利用可能である。
【0291】
本明細書で一般的に使用される場合、「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激性、アレルギー性応答、もしくは他の問題、または合理的な利益／危険性の比と等しい合併症もなく、正当な医学的判断の範囲内で、人および動物の組織、臓器、および／または体液と接触した使用に適切であるそうした化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【0292】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」とは、生理学的に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を指しおよび含む。組成物は、薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩または塩基付加塩を含み得る（例えば、ベルジュら（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．）（１９７７）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ６６：１～１９を参照されたい）。
【0293】
本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基の重合体を指すために互換可能に使用される。その用語は、１個または複数のアミノ酸残基が、対応する天然に存在するアミノ酸の人工の化学的模倣体であるアミノ酸重合体に、ならびに天然に存在するアミノ酸重合体および天然に存在しないアミノ酸重合体に適用される。
【0294】
本明細書で使用される場合、状態との関係で使用される場合の「阻止すること」という用語は、組成物を受けない対象と比べて、対象における医学的状態の症状の頻度を低下させるまたは症状の開始を遅延させる組成物の投与を指す。
【0295】
本明細書で使用される場合、本明細書に記載されるタンパク質（抗体または断片）のいずれかに適用される「精製された」または「単離された」という用語は、それに天然に付随する構成要素（例えば、タンパク質または他の天然に存在する生体分子もしくは有機分子）、例えばタンパク質を発現する原核生物における他のタンパク質、脂質、および核酸から分離されているまたは精製されているポリペプチドを指す。典型的に、ポリペプチドは、それが、試料における総タンパク質の少なくとも６０（例えば、少なくとも６５、７０、７５、８０、８５、９０、９２、９５、９７、または９９）重量％を成す場合、精製されている。
【0296】
本明細書で使用される場合、「再編成された」という用語は、Ｖセグメントが立体構造におけるＤ－ＪまたはＪセグメントのすぐ近隣に配置され、それぞれ完璧なＶＨまたはＶＬドメインを本質的にコードする、重鎖または軽鎖免疫グロブリン遺伝子座の立体配置を指す。再編成された免疫グロブリン遺伝子の遺伝子座は、生殖細胞系列ＤＮＡとの比較によって同定され得；再編成された遺伝子座は、少なくとも１つの組換えされた七量体／九量体相同エレメントを有するであろう。
【0297】
本明細書で使用される場合、「受容体クラスタリング」という用語は、シグナル伝達応答をしばしば誘導するまたは増幅する、特定の細胞位置における受容体のセットのグループ化または局所蓄積をもたらす細胞過程を指す。多くのタンパク質受容体は、同族リガンドに結合しおよびクラスタリングする、すなわちそれらの同族リガンドに結合すると、二量体、三量体、オリゴマー、または多量体を形成する。例えば、ＰＤＧＦ受容体およびＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバーは、リガンド結合があるとそれぞれ二量体および三量体を形成する。同族リガンド誘導性クラスタリング（例えば、二量体化、多量体化）は、受容体を通じたシグナル変換を誘導する。したがって、本開示の抗体またはその抗原結合性断片は、１つを上回る数の受容体に結合することによって受容体を活性化し得、同族リガンド結合の有無にかかわらず、二量体化、三量体化、および／または多量体化を誘導し得るまたは安定化し得る。
【0298】
受容体クラスタリングおよび多量体化は、ＴＮＦＲシグナル伝達のために（ワジャント（Ｗａｊａｎｔ）（２０１５）Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ ２２（１１）：１７２７～１７４１）、特にＴＮＦＲＳＦ活性化のために必要とされる。４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＤＲ３、ＤＲ５、およびＦａｓは、下流シグナル伝達の引き金を引くためにクラスタリングを要することが知られるＴＮＦＳＦ受容体の一部である。４－１ＢＢ受容体は、シグナルを送るために架橋されなければならないという実験的証拠は、ラブら（Ｒａｂｕ ｅｔ ａｌ．）から来ている。これらの著者らは、ヒト４－１ＢＢＬの１つの三量体形態は、ヒトＴ細胞に対して活性化効果を有しないが、一方でタンパク質を２つ以上の三量体に架橋することは、強力な活性化タンパク質を引き起こすことを報告した（ラブら（Ｒａｂｕ ｅｔ ａｌ．），（２００５）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８０：４１４７２～４１４８１）。したがって、一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、ＣＤ１３７の２つ以上の三量体の多量体化を誘導する。
【0299】
本明細書で使用される場合、「組換え宿主細胞」（または単に「宿主細胞」）という用語は、組換え発現ベクターが導入されている細胞を指すことを意図される。そのような用語は、特定の対象細胞だけでなく、そのような細胞の子孫も指すことを意図される。突然変異または環境的影響のいずれかに起因して、ある特定の改変が後継世代において生じ得るため、そのような子孫は、事実上、親細胞と同一でない可能性があるが、本明細書で使用される「宿主細胞」という用語の範囲内に依然として含まれる。
【0300】
本明細書で使用される場合、「組換えヒト抗体」という用語には、（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックであるもしくはトランスクロモソミックである動物（例えば、マウス）またはそれから調製されたハイブリドーマから単離された抗体、（ｂ）抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から、例えばトランスフェクトーマから単離された抗体、（ｃ）組換えのコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、および（ｄ）ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う他の任意の手段によって調製された、発現された、創出された、または単離された抗体等、組換え手段によって調製される、発現される、創出される、または単離されるすべてのヒト抗体が含まれる。そのような組換えヒト抗体は、生殖細胞系列遺伝子によってコードされる特定のヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列を利用するが、例えば抗体成熟の間に生じる後続の再編成および突然変異を含む、可変および定常領域を含む。当技術分野において公知であるように（例えば、ロンバーグ（Ｌｏｎｂｅｒｇ）（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１１７～１１２５を参照されたい）、可変領域は、外来抗原に特異的な抗体を形成するために再編成する様々な遺伝子によってコードされる、抗原結合性ドメインを含有する。再編成に加えて、可変領域は、複数の単一アミノ酸変化（体細胞突然変異または超突然変異と称される）によってさらに改変されて、外来抗原に対する抗体の親和性を増加させ得る。定常領域は、抗原にさらに応答して変化するであろう（すなわち、アイソタイプスイッチ）。それゆえ、抗原に応答して軽鎖および重鎖免疫グロブリンポリペプチドをコードする再編成されたおよび体細胞突然変異した核酸分子は、元の核酸分子との配列同一性を有しない可能性があるが、その代わりに実質的に同一または類似であろう（すなわち、少なくとも８０％の同一性を有する）。
【0301】
本明細書で使用される場合、「参照抗体」（「参照ｍＡｂ」と互換可能に使用される）または「参照抗原結合性タンパク質」という用語は、ヒトＣＤ１３７上の特異的エピトープに結合し、およびそれ自身と１つまたは複数の個別の抗体との間の関係性を確立するために使用される、抗体またはその抗原結合性断片を指す。一部の実施形態では、関係性は、ＣＤ１３７上の同じエピトープへの参照抗体および１つまたは複数の個別の抗体の結合である。本明細書で使用される場合、その用語は、本明細書に記載されるもの（例えば、競合結合アッセイ）等の試験またはアッセイにおいて競合体として有用である抗ＣＤ１３７抗体を含意し、アッセイは、同じエピトープに結合する１つまたは複数の個別の抗体の発見、同定、または開発に有用である。例示的な参照抗体（ｍＡｂ１）の可変重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）アミノ酸配列は、表２３（ＶＨ１、配列番号４；ＶＨ２、配列番号６）に提供される。一部の実施形態では、その用語は、試験またはアッセイにおいてコンパレーターとして有用である抗ＣＤ１３７抗体を含意し、アッセイは、抗体の特徴（例えば、肝毒性、抗腫瘍有効性）を区別するのに有用である。一部の実施形態では、参照抗体はウレルマブである。一部の実施形態では、参照抗体はウトミルマブである。
【0302】
本明細書で使用される場合、「特異的結合」、「選択的結合」、「選択的に結合する」、および「特異的に結合する」という用語は、所定の抗原上のエピトープへの抗体結合を指す。典型的に、抗体は、分析物として組換えヒトＣＤ１３７およびリガンドとして抗体を使用したＢＩＡＣＯＲＥ２０００機器における表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術によって判定される場合に、およそ１０－７、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、もしくは１０－１０Ｍ未満またはそれよりもさらに低い値等、およそ１０－６Ｍ未満の平衡解離定数（ＫＤ）で結合し、所定の抗原または近縁の抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合に対するその親和性よりも少なくとも２倍大きい親和性で所定の抗原に結合する。「抗原を認識する抗体」および「抗原に特異的な抗体」という用語は、「抗原に特異的に結合する抗体」という用語と本明細書で互換可能に使用される。
【0303】
本明細書で使用される場合、「スイッチ配列」という用語は、スイッチ組換えに関わるそれらのＤＮＡ配列を指す。「スイッチドナー」配列、典型的にμスイッチ領域は、スイッチ組換えの間に欠失される対象となる構築物領域の５’（すなわち、上流）であろう。「スイッチアクセプター」領域は、欠失される対象となる構築物領域と置き換え定常領域（例えば、γ、ε等）との間にあるであろう。組換えが常に生じる特異的部位はないことから、最終的な遺伝子配列は、典型的に、構築物から予測可能でないであろう。
【0304】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語には、任意のヒトまたは非ヒト動物が含まれる。例えば、本発明の方法および組成物を使用して、免疫障害を有する対象を処置し得る。「非ヒト動物」という用語には、すべての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、牛、ニワトリ、両生類、爬虫類等、哺乳動物および非哺乳動物が含まれる。
【0305】
核酸に関して、「実質的な相同性」という用語は、２つの核酸またはその指定の配列が、最適にアラインされおよび比較された場合に、適当なヌクレオチド挿入または欠失を有して、ヌクレオチドの少なくとも約８０％、通常少なくとも約９０％～９５％、およびより好ましくはヌクレオチドの少なくとも約９８％～９９．５％において同一であることを示す。あるいは、実質的な相同性は、セグメントが選択的ハイブリダイゼーション条件下で鎖の相補体にハイブリダイゼーションするであろう場合に存在する。
【0306】
２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れた、配列によって共有される同一箇所の数の関数（すなわち、相同性％＝同一箇所の＃／箇所の総＃×１００）である。配列の比較および２つの配列間の同一性パーセントの判定は、下記の非限定的な例に記載される数学的アルゴリズムを使用して遂行され得る。
【0307】
２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰ行列、および４０、５０、６０、７０、または８０のギャップ加重、および１、２、３、４、５、または６の長さ加重を使用した、ＧＣＧソフトウェアパッケージにおけるＧＡＰプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで利用可能）を使用して判定され得る。２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０加重残基表、１２のギャップ長ペナルティ、および４のギャップペナルティを使用した、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み入れられているイー マイヤーズおよびダブリュー ミラー（Ｅ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ）（ＣＡＢＩＯＳ、４：１１～１７（１９８９））のアルゴリズムを使用しても判定され得る。加えて、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２行列またはＰＡＭ２５０行列のいずれか、および１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップ加重、および１、２、３、４、５、または６の長さ加重を使用した、ＧＣＧソフトウェアパッケージにおけるＧＡＰプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで利用可能）に組み入れられているニードルマンおよびブンシュ（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ）（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（４８）：４４４～４５３（１９７０））アルゴリズムを使用して判定され得る。
【0308】
本開示の核酸およびタンパク質配列を「クエリー配列」としてさらに使用して、公的データベースに対して検索を実施して、例えば関係する配列を同定し得る。そのような検索は、アルトシュルら（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．）（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３～１０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施され得る。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて実施して、本発明の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を獲得し得る。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実施して、本発明のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を獲得し得る。比較目的のためのギャップありアラインメントを獲得するために、アルトシュルら（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．），（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９～３４０２に記載されるように、ギャップありＢＬＡＳＴが利用され得る。ＢＬＡＳＴおよびギャップありＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）の初期設定パラメータが使用され得る。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
【0309】
核酸は、細胞全体に、細胞溶解物に、または特に精製されたもしくは実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、アルカリ／ＳＤＳ処置、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、および当技術分野において周知の他のものを含めた標準的技法によって、他の細胞構成要素または他の夾雑物、例えば他の細胞核酸またはタンパク質から離して精製された場合、「単離されている」または「実質的に純粋な状態になる」。エフ オーズベルら（Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．），編，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，グリーンパブリッシングアンドワイリーインターサイエンス（Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），ニューヨーク所在（１９８７）を参照されたい。
【0310】
ｃＤＮＡ、ゲノム、またはその混合物のいずれか由来の、本開示の核酸組成物は、しばしば天然配列の状態にあるものの（改変された制限部位等を除く）、遺伝子配列を提供する標準的技法に従って突然変異され得る。コード配列に関して、これらの突然変異は、所望どおりアミノ酸配列に影響を及ぼし得る。特に、本明細書に記載される天然Ｖ、Ｄ、Ｊ、定常、スイッチ、および他のそのような配列に実質的に相同なまたはそれに由来するＤＮＡ配列が企図される（「由来する」が、配列が同一であるまたは別の配列から改変されることを示す場合）。
【0311】
本明細書で使用される場合、「腫瘍微小環境」（あるいは「がん微小環境」；ＴＭＥと略される）という用語は、周囲血管、ならびに免疫細胞、線維芽細胞、骨髄由来炎症細胞、およびリンパ球を含むがそれらに限定されない非がん性細胞を含めた、腫瘍または新生物が存在する細胞環境または境遇を指す。シグナル伝達分子および細胞外基質もＴＭＥを含む。腫瘍および周囲微小環境は、緊密に関係しおよび絶えず相互作用する。腫瘍は、細胞外シグナルを放出し、腫瘍血管新生を促進し、および末梢免疫寛容を誘導することによって微小環境に影響し得、一方で微小環境における免疫細胞は、腫瘍細胞の成長および進化に影響を及ぼし得る。
【0312】
「Ｔ細胞」という用語は、細胞表面のＴ細胞受容体の存在によって他の白血球と区別され得る白血球の１タイプを指す。Ｔヘルパー細胞（ＴＨ細胞またはＣＤ４＋ Ｔ細胞としても知られる）ならびにＴＨ１、ＴＨ２、ＴＨ３、ＴＨ１７、ＴＨ９、およびＴＦＨ細胞を含めたサブタイプ、細胞傷害性Ｔ細胞（すなわち、ＴＣ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球、Ｔキラー細胞、キラーＴ細胞）、メモリーＴ細胞ならびにセントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ細胞）、エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭおよびＴＥＭＲＡ細胞）、および常在性メモリーＴ細胞（ＴＲＭ細胞）を含めたサブタイプ、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞またはサプレッサーＴ細胞としても知られる）ならびにＣＤ４＋ ＦＯＸＰ３＋ Ｔｒｅｇ細胞、ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３－ Ｔｒｅｇ細胞、Ｔｒ１細胞、Ｔｈ３細胞、およびＴｒｅｇ１７細胞を含めたサブタイプ、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞としても知られる）、粘膜関連インバリアントＴ細胞（ＭＡＩＴ）、ならびにＶγ９／Ｖδ２ Ｔ細胞を含めたガンマデルタＴ細胞（γδ Ｔ細胞）を含むがそれらに限定されない、Ｔ細胞のいくつかのサブセットがある。前で述べたまたは述べられていないＴ細胞のうちのいずれか１つまたは複数は、本発明の使用の方法に対する標的細胞タイプであり得る。
【0313】
本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞活性化」または「Ｔ細胞の活性化」という用語は、それらの表面に抗原特異的Ｔ細胞受容体を発現する成熟Ｔ細胞が、それらの同族抗原を認識し、ならびに細胞周期に入り、サイトカインまたは溶菌酵素を分泌し、および細胞に基づくエフェクター機能を始動するまたは実施できるようになることによって応答する、細胞過程を指す。Ｔ細胞活性化は、十分に活性化されるようになるために少なくとも２つのシグナルを要する。１つ目は、抗原－主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）によるＴ細胞抗原特異的受容体（ＴＣＲ）の関与後に、および２つ目は、共刺激分子（例えば、ＣＤ２８）の後続の関与によって生じる。これらのシグナルは核に送られ、Ｔ細胞のクローン増大、細胞表面の活性化マーカーの上方調節、エフェクター細胞への分化、細胞傷害もしくはサイトカイン分泌の誘導、アポトーシスの誘導、またはその組合せをもたらす。
【0314】
本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞媒介性応答」という用語は、エフェクターＴ細胞（例えば、ＣＤ８＋細胞）およびヘルパーＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋細胞）を含むがそれらに限定されないＴ細胞によって媒介される任意の応答を指す。Ｔ細胞媒介性応答には、例えばＴ細胞細胞傷害および増殖が含まれる。
【0315】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」もしくは「治療有効用量」という用語、または本明細書で使用される類似の用語は、所望の生物学的または医学的応答（例えば、がんの１つまたは複数の症状の向上）を引き出すであろう、作用物質（例えば、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片）の量を意味することを意図される。
【0316】
本明細書で使用される「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、本明細書に記載される治療的または阻止的な方策を指す。「処置」の方法は、障害もしくは再発性障害の１つもしくは複数の症状を阻止する、治癒する、遅延させる、その重症度を低下させる、もしくは改善するための、またはそのような処置の非存在下において予想されるものを超えて対象の生存期間を引き延ばすための、そのような処置、本開示のヒト抗体を必要とする対象、例えば特定の抗原に対する免疫応答の増強を必要とする対象、または結局はそのような障害を得る可能性がある対象への投与を採用する。
【0317】
本明細書で使用される場合、「再編成されていない」または「生殖細胞系列立体配置」という用語は、Ｖセグメントが、ＤまたはＪセグメントのすぐ近隣にあるように組換えられていない立体配置を指す。
【0318】
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、それが連結されている別の核酸を輸送し得る核酸分子を指すことを意図される。１つのタイプのベクターは「プラスミド」であり、それは、付加的なＤＮＡセグメントがライゲーションされ得る環状二本鎖ＤＮＡループを指す。別のタイプのベクターはウイルスベクターであり、付加的なＤＮＡセグメントはウイルスゲノム内にライゲーションされ得る。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞において自己複製し得る（例えば、細菌性複製の起点を有する細菌ベクター、およびエピソーマル哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーマル哺乳動物ベクター）は、宿主細胞に導入されると宿主細胞のゲノムに組み込まれ得、それによって、宿主ゲノムと一緒に複製される。さらには、ある特定のベクターは、それらが作動可能に連結される遺伝子の発現を方向付け得る。そのようなベクターは、「組換え発現ベクター」（または単に「発現ベクター」）と本明細書で称される。一般的に、組換えＤＮＡ技法における利用の発現ベクターは、しばしばプラスミドの形態にある。プラスミドは最も一般に使用される形態のベクターであることから、本明細書では、「プラスミド」および「ベクター」は互換可能に使用され得る。しかしながら、本発明は、同等の機能を果たす、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルス）等、そのような他の形態の発現ベクターを含むことを意図される。
【0319】
別様に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。好ましい方法および材料が下記で記載されるが、とはいえ、本明細書に記載されるものと類似のまたは同等の方法および材料も、目下開示される方法および組成物の実践または試験において使用され得る。本明細書で述べられるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体として本願明細書に援用する。
【0320】
抗ＣＤ１３７製剤
本開示は、ヒトＣＤ１３７に結合する抗体またはその抗原結合性断片［以下、「抗ＣＤ１３７抗体」または「抗ヒトＣＤ１３７抗体」］を含む製剤を提供する。本開示の抗ＣＤ１３７抗体製剤は、安定な条件下で抗体またはその抗原結合性断片を維持し、抗体凝集体（高分子量種）および微粒子の形成を最小限に抑え、荷電バリアントのパーセンテージを低下させ、ならびに抗体の構造完全性を維持する。
本開示は、ヒトＣＤ１３７に結合する抗体またはその抗原結合性断片［以下、「抗ＣＤ１３７抗体」または「抗ヒトＣＤ１３７抗体」］を含む製剤を提供する。本開示の抗ＣＤ１３７抗体製剤は、安定な条件下で抗体またはその抗原結合性断片を維持し、抗体凝集体（高分子量種）および微粒子の形成を最小限に抑え、荷電バリアントのパーセンテージを低下させ、ならびに抗体の構造完全性を維持する。
【0321】
１つの態様では、本開示は、少なくとも一部には、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片の様々な製剤を提供する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７またはその抗原結合性断片を含む本開示の製剤は、（ｉ）緩衝剤（例えば、ヒスチジン）、（ｉｉ）二糖糖類（例えば、スクロース）、（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）、および／または（ｉｖ）塩（例えば、ＮａＣｌ）も含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０～約７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０～約７．４のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤のｐＨは約５．０～約８．０である。一部の実施形態では、本開示の製剤は、１種または複数の可溶化剤、希釈剤、結合剤、安定剤、塩、親油性溶媒、アミノ酸、キレート剤、または防腐剤をさらに含有する。
【0322】
（ｉ）緩衝化剤
一部の実施形態では、製剤の安定性を向上させおよび／またはｐＨを制御するために、緩衝化剤が抗体製剤に含まれる。本明細書に記載される実施例に例示されるように、抗ＣＤ１３７抗体は、ヒスチジン緩衝剤中で製剤化された場合、高濃度でおよび強制分解条件下で安定であった。
一部の実施形態では、製剤の安定性を向上させおよび／またはｐＨを制御するために、緩衝化剤が抗体製剤に含まれる。本明細書に記載される実施例に例示されるように、抗ＣＤ１３７抗体は、ヒスチジン緩衝剤中で製剤化された場合、高濃度でおよび強制分解条件下で安定であった。
【0323】
一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤において有用な緩衝化剤には、例えばクエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、またはフタル酸の塩が含まれる。一部の実施形態では、緩衝剤は、トリスに基づく緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。
【0324】
一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、数ある中でも、緩衝化能を提供し得る１個または複数のアミノ酸を含む。本開示の製剤における使用のための適切なアミノ酸には、例えばヒスチジン、グリシン、およびセリンが含まれる。一部の実施形態では、本開示の製剤は、緩衝化剤として遊離アミノ酸を含まない。一部の実施形態では、本開示の製剤は、緩衝化剤として１個の遊離アミノ酸（例えば、ヒスチジン）を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、緩衝化剤として２個以上（例えば、２、３、４、５、６、もしくは７個、またはそれを上回る数）の異なるアミノ酸、例えばセリンおよびヒスチジンを含む。
【0325】
緩衝化剤は、一部には要される緩衝化能に依存して、一般的におよそ１０ｍＭ～１００ｍＭの濃度で使用される。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、１００ｍＭ未満またはおよそ１００ｍＭ（例えば、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１５、もしくは１０ｍＭ未満、またはおよそ９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１５、もしくは１０ｍＭ）の濃度の緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、少なくとも１０（例えば、少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、またはそれを上回る）ｍＭの濃度の緩衝化剤を含有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、約１０ｍＭ～２０ｍＭ、１５ｍＭ～２０ｍＭ、１０ｍＭ～２５ｍＭ、１５ｍＭ～２５ｍＭ、２０ｍＭ～２５ｍＭ、１０ｍＭ～３０ｍＭ、１５ｍＭ～３０ｍＭ、２０ｍＭ～３０ｍＭ、２５ｍＭ～３０ｍＭ、１０ｍＭ～４０ｍＭ、１５ｍＭ～４０ｍＭ、２０ｍＭ～４０ｍＭ、２５ｍＭ～４０ｍＭ、３０ｍＭ～４０ｍＭ、１０ｍＭ～５０ｍＭ、１５ｍＭ～５０ｍＭ、２０ｍＭ～５０ｍＭ、２５ｍＭ～５０ｍＭ、３０ｍＭ～５０ｍＭ、４０ｍＭ～５０ｍＭ、１０ｍＭ～１００ｍＭ、１５ｍＭ～１００ｍＭ、２０ｍＭ～１００ｍＭ、２５ｍＭ～１００ｍＭ、３０ｍＭ～１００ｍＭ、４０ｍＭ～１００ｍＭ、または５０～１００ｍＭの濃度の緩衝化剤を含む。本開示の製剤が２種以上（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０種、またはそれを上回る種類）の異なる緩衝化剤を含有する実施形態では、２種以上の緩衝化剤のそれぞれは、例えば上で記載される濃度の１つで独立して存在し得ることが理解される。
【0326】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１０～１００ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１５～１００ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２０～１００ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２５～１００ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約３０～１００ｍＭのヒスチジン濃度を含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約４０～１００ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５０～１００ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１０～５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１５～５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２０～５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２５～５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約３０～５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約４０～５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１０～４０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１５～４０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２０～４０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２５～４０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約３０～４０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１０～３０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１５～３０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２０～３０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２５～３０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１０～２５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１５～２５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２０～２５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１０～２０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１５～２０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。
【0327】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１１ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１２ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１３ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１４ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１６ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１７ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１８ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１９ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２１ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２２ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２３ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２４ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２６ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２７ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２８ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２９ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約３０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約３５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約４０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約４５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約６０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約６５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約７０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約７５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約９０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約９５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１００ｍＭの濃度のヒスチジンを含む緩衝剤を含む。
【0328】
（ｉｉ）炭水化物賦形剤
一部の実施形態では、安定性を向上させるために、炭水化物賦形剤が本開示の抗体製剤に添加される。実施例に提供されるように、本開示の抗ＣＤ１３７製剤へのスクロースの添加は、上昇した温度での安定性の向上をもたらすことが発見された。
一部の実施形態では、安定性を向上させるために、炭水化物賦形剤が本開示の抗体製剤に添加される。実施例に提供されるように、本開示の抗ＣＤ１３７製剤へのスクロースの添加は、上昇した温度での安定性の向上をもたらすことが発見された。
【0329】
一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤のいずれかは、炭水化物賦形剤を含有する。適切な炭水化物賦形剤は、例えばカタカムおよびバンガ（Ｋａｔａｋａｍ ａｎｄ Ｂａｎｇａ）（１９９５）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４７（２）：１０３～１０７；アンデャら（Ａｎｄｙａ ｅｔ ａｌ．）（２００３）ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉ ５（２）：Ａｒｔｉｃｌｅ １０；ならびにシャイア（Ｓｈｉｒｅ）（２００９）「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」，第１１巻，スプリンガー（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ），３５４ページに記載される。本明細書に記載される製剤における使用に適切な炭水化物賦形剤には、限定されることなく、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、およびソルボース等の単糖；ラクトース、スクロース、トレハロース、およびセロビオース等の二糖；マルトデキストリン、デキストラン、およびデンプン等の多糖；ならびにマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、およびソルビトール等の糖アルコールが含まれる。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は二糖または二糖糖類である。一部の実施形態では、二糖糖類はスクロースである。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、少なくともまたはおよそ５（例えば、少なくともまたはおよそ５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、またはそれを上回る）％重量／体積（ｗ／ｖ）の濃度で本開示の製剤に存在する。本開示の製剤が２種以上（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０種、またはそれを上回る種類）の異なる炭水化物賦形剤（例えば、ソルビトールおよびマンニトール）を含有する実施形態では、各賦形剤は、上で記載される濃度のいずれかで独立して存在し得る。
【0330】
本開示の一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約５～１５％（ｗ／ｖ）（５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５％）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約６％～約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約８％～約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約１０％～約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約１２％～約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約１４％～約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約５％～約１２％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約６％～約１２％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約８％～約１２％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約１０％～約１２％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約５％～約１０％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約６％～約１０％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約８％～約１０％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は二糖糖類である。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤はスクロースである。
【0331】
一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約５％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約６％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約７％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約８％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約９％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約１０％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約１１％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約１２％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約１３％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約１４％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は、約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在する。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤は二糖糖類である。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤はスクロースである。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤はトレハロースである。
【0332】
一部の実施形態では、本開示の製剤は二糖糖類を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤はスクロースを含む。一部の実施形態では、炭水化物賦形剤はトレハロースである。
一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５％～約１５％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約６％～約１５％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８％～約１５％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１０％～約１５％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１２％～約１５％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１４％～約１５％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５％～約１２％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約６％～約１２％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８％～約１２％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１０％～約１２％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５％～約１０％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約６％～約１０％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８％～約１０％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。
一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５％～約１５％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約６％～約１５％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８％～約１５％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１０％～約１５％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１２％～約１５％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１４％～約１５％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５％～約１２％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約６％～約１２％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８％～約１２％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１０％～約１２％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５％～約１０％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約６％～約１０％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８％～約１０％（ｗ／ｖ）の量のスクロースを含む。
【0333】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約６％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約７％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約９％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１１％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１２％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１３％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１４％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。
【0334】
（ｉｉｉ）界面活性剤
一部の実施形態では、本開示の抗体製剤は界面活性剤を含む。本明細書で使用される場合、界面活性剤とは、天然に両親媒性である表面活性剤である。一部の実施形態では、精製、濾過、凍結乾燥、輸送、保管、および送達等の処理条件の間の、安定性を提供し、凝集を低下させおよび／もしくは阻止し、またはタンパク質損傷を阻止しおよび／もしくは阻害するために、界面活性剤が本明細書における製剤に添加される。本開示の一部の実施形態では、界面活性剤は、活性成分（複数可）に対して安定性を提供するのに有用である。
一部の実施形態では、本開示の抗体製剤は界面活性剤を含む。本明細書で使用される場合、界面活性剤とは、天然に両親媒性である表面活性剤である。一部の実施形態では、精製、濾過、凍結乾燥、輸送、保管、および送達等の処理条件の間の、安定性を提供し、凝集を低下させおよび／もしくは阻止し、またはタンパク質損傷を阻止しおよび／もしくは阻害するために、界面活性剤が本明細書における製剤に添加される。本開示の一部の実施形態では、界面活性剤は、活性成分（複数可）に対して安定性を提供するのに有用である。
【0335】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、アニオン性、カチオン性、または非イオン性界面活性剤等の界面活性剤を含有する。一部の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート－２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート－４０（ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート－６０（ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート）、およびポリソルベート－８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を含めた、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート、ＴＷＥＥＮ（登録商標）という商品名の下で販売される）；ＢＲＩＪ（登録商標）５８およびＢＲＩＪ（登録商標）３５等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ－１００およびＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ－１１４；ＮＰ４０；スパン２０、スパン４０、スパン６０、スパン６５、スパン８０、およびスパン８５；エチレンおよびプロピレングリコールの共重合体（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）１０Ｒ５、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１０８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ３８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ４４、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ６２等の非イオン性界面活性剤のＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）シリーズ）；ならびにドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）である。一部の実施形態では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。一部の実施形態では、界面活性剤はポリソルベートである。一部の実施形態では、界面活性剤はポリソルベート８０である。
【0336】
本発明の製剤に含まれるべき界面活性剤の量は、所望の機能を実施するのに十分な量、すなわち製剤中の活性医薬成分（すなわち、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片）を安定化するのに必要な最小量である。界面活性剤に対するすべてのパーセンテージは、ｗ／ｖ％として列挙される。
【0337】
一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、少なくともまたはおよそ０．０１（例えば、少なくともまたはおよそ０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、またはそれを上回る）ｗ／ｖ％の濃度の界面活性剤（例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野において公知の薬学的に許容される界面活性剤のいずれか）を含有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は、多くとも（ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ）０．１（例えば、多くとも０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、または０．０１）ｗ／ｖ％の薬学的に許容される界面活性剤を含有する。
【0338】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０１％～約０．１％ｗ／ｖの濃度の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０１％～約０．０９％ｗ／ｖ；約０．０１％～約０．０８％ｗ／ｖ；約０．０１％～約０．０７％ｗ／ｖ；約０．０１％～約０．０６％ｗ／ｖ；約０．０１％～約０．０５％ｗ／ｖ；約０．０１％～約０．０４％ｗ／ｖ；約０．０１％～約０．０３％ｗ／ｖ；または約０．０１％～約０．０２％ｗ／ｖの量の界面活性剤を含む。
【0339】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０１％ｗ／ｖの量の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２％ｗ／ｖの量の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２５％ｗ／ｖの量の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０３％ｗ／ｖの量の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０３５％ｗ／ｖの量の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０４％ｗ／ｖの量の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０５％ｗ／ｖの量の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０６％ｗ／ｖの量の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０７％ｗ／ｖの量の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０８％ｗ／ｖの量の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０９％ｗ／ｖの量の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．１％ｗ／ｖの量の界面活性剤を含む。
【0340】
一部の実施形態では、本開示の製剤における界面活性剤はポリソルベート８０である。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０１％～約０．１％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０１％～約０．０９％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０１％～約０．０８％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０１％～約０．０７％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０１％～約０．０６％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０１％～約０．０５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０１％～約０．０４％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０１％～約０．０３％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０１％～約０．０２％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２％～約０．１％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２％～約０．０９％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２％～約０．０８％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２％～約０．０７％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２％～約０．０６％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２％～約０．０５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２％～約０．０４％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２％～約０．０３５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２％～約０．０３％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２５％～約０．０５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２５％～約０．０４％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２５％～約０．０３５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２５％～約０．０３％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０３％～約０．１％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０３％～約０．０９％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０３％～約０．０８％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０３％～約０．０７％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０３％～約０．０６％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０３％～約０．０５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０３％～約０．０４％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。
【0341】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０１％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０１５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０２５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０３％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０３５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０４％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０４５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０５５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０６％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０６５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０７％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０７５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０８％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０８５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０９％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．０９５％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約０．１％ｗ／ｖの量のポリソルベート８０を含む。
【0342】
（ｉｖ）塩
一部の実施形態では、製剤に対して安定性を提供するために、本明細書に記載される抗体製剤に塩が含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、塩、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、または塩化マグネシウムを含有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、少なくとも５０（例えば、少なくとも５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、もしくは２００、またはそれを上回る）ｍＡの濃度の塩を含有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は、２００ｍＭ未満またはおよそ２００ｍＭ（例えば、１９５、１９０、１８５、１８０、１７５、１７０、１６５、１６０、１５５、１５０、１４５、１４０、１３５、１３０、１２５、１２０、１１５、１１０、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、もしくは５０ｍＭ未満、またはおよそ１９５、１９０、１８５、１８０、１７５、１７０、１６５、１６０、１５５、１５０、１４５、１４０、１３５、１３０、１２５、１２０、１１５、１１０、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、もしくは５０ｍＭ）の濃度の塩を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５０ｍＭ～１００ｍＭ、６０ｍＭ～１００ｍＭ、７０ｍＭ～１００ｍＭ、８０ｍＭ～１００ｍＭ、９０ｍＭ～１００ｍＭ、５０ｍＭ～１２０ｍＭ、６０ｍＭ～１２０ｍＭ、７０ｍＭ～１２０ｍＭ、８０ｍＭ～１２０ｍＭ、９０ｍＭ～１２０ｍＭ、１００ｍＭ～１２０ｍＭ、１１０ｍＭ～１２０ｍＭ、５０ｍＭ～１５０ｍＭ、６０ｍＭ～１５０ｍＭ、７０ｍＭ～１５０ｍＭ、８０ｍＭ～１５０ｍＭ、９０ｍＭ～１５０ｍＭ、１００ｍＭ～１５０ｍＭ、１１０ｍＭ～１５０ｍＭ、１２０ｍＭ～１５０ｍＭ、１３０ｍＭ～１５０ｍＭ、１４０ｍＭ～１５０ｍＭ、５０ｍＭ～２００ｍＭ、６０ｍＭ～２００ｍＭ、７０ｍＭ～２００ｍＭ、８０ｍＭ～２００ｍＭ、９０ｍＭ～２００ｍＭ、１００ｍＭ～２００ｍＭ、１１０ｍＭ～２００ｍＭ、１２０ｍＭ～２００ｍＭ、１３０ｍＭ～２００ｍＭ、１４０ｍＭ～２００ｍＭ、１５０ｍＭ～２００ｍＭ、１６０ｍＭ～２００ｍＭ、１７０ｍＭ～２００ｍＭ、１８０ｍＭ～２００ｍＭ、または１９０ｍＭ～２００ｍＭの濃度の塩を含む。
一部の実施形態では、製剤に対して安定性を提供するために、本明細書に記載される抗体製剤に塩が含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、塩、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、または塩化マグネシウムを含有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、少なくとも５０（例えば、少なくとも５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、もしくは２００、またはそれを上回る）ｍＡの濃度の塩を含有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は、２００ｍＭ未満またはおよそ２００ｍＭ（例えば、１９５、１９０、１８５、１８０、１７５、１７０、１６５、１６０、１５５、１５０、１４５、１４０、１３５、１３０、１２５、１２０、１１５、１１０、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、もしくは５０ｍＭ未満、またはおよそ１９５、１９０、１８５、１８０、１７５、１７０、１６５、１６０、１５５、１５０、１４５、１４０、１３５、１３０、１２５、１２０、１１５、１１０、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、もしくは５０ｍＭ）の濃度の塩を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５０ｍＭ～１００ｍＭ、６０ｍＭ～１００ｍＭ、７０ｍＭ～１００ｍＭ、８０ｍＭ～１００ｍＭ、９０ｍＭ～１００ｍＭ、５０ｍＭ～１２０ｍＭ、６０ｍＭ～１２０ｍＭ、７０ｍＭ～１２０ｍＭ、８０ｍＭ～１２０ｍＭ、９０ｍＭ～１２０ｍＭ、１００ｍＭ～１２０ｍＭ、１１０ｍＭ～１２０ｍＭ、５０ｍＭ～１５０ｍＭ、６０ｍＭ～１５０ｍＭ、７０ｍＭ～１５０ｍＭ、８０ｍＭ～１５０ｍＭ、９０ｍＭ～１５０ｍＭ、１００ｍＭ～１５０ｍＭ、１１０ｍＭ～１５０ｍＭ、１２０ｍＭ～１５０ｍＭ、１３０ｍＭ～１５０ｍＭ、１４０ｍＭ～１５０ｍＭ、５０ｍＭ～２００ｍＭ、６０ｍＭ～２００ｍＭ、７０ｍＭ～２００ｍＭ、８０ｍＭ～２００ｍＭ、９０ｍＭ～２００ｍＭ、１００ｍＭ～２００ｍＭ、１１０ｍＭ～２００ｍＭ、１２０ｍＭ～２００ｍＭ、１３０ｍＭ～２００ｍＭ、１４０ｍＭ～２００ｍＭ、１５０ｍＭ～２００ｍＭ、１６０ｍＭ～２００ｍＭ、１７０ｍＭ～２００ｍＭ、１８０ｍＭ～２００ｍＭ、または１９０ｍＭ～２００ｍＭの濃度の塩を含む。
【0343】
本開示の製剤が２種以上（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０種、またはそれを上回る種類）の異なる塩を含有する実施形態では、２種以上の塩のそれぞれは、例えば上で記載される濃度の１つで独立して存在し得ることが理解される。
【0344】
一部の実施形態では、本開示の製剤はＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５０～１００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約６０～１００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約７０～１００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８０～１００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約９０～１００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約９０～１１０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約９５～１０５ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５０～１２０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８０～１２０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１００～１２０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５０～１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８０～１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１００～１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１２０～１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５０～２００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８０～２００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１００～２００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１２０～２００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１５０～２００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。
【0345】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、約５０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約６０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約７０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約７５ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約８５ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約９０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約９５ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１０５ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１１０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１１５ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１２０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１２５ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１３０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１４０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１６０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１７０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１８０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１９０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約２００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。
【0346】
（ｖ）ｐＨ
本開示の抗ＣＤ１３７抗体製剤のｐＨは、製剤の安定性に影響を及ぼすことが発見された。実施例に提供されるように、抗ＣＤ１３７抗体がｐＨ５．８のヒスチジン緩衝剤中で製剤化された場合、ｐＨ４．５のグルタミン酸またはｐＨ７．５のトリスを含む製剤と比較して、安定性の向上が観察された。
本開示の抗ＣＤ１３７抗体製剤のｐＨは、製剤の安定性に影響を及ぼすことが発見された。実施例に提供されるように、抗ＣＤ１３７抗体がｐＨ５．８のヒスチジン緩衝剤中で製剤化された場合、ｐＨ４．５のグルタミン酸またはｐＨ７．５のトリスを含む製剤と比較して、安定性の向上が観察された。
【0347】
一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、緩衝化剤またはｐＨ調整剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤のいずれかは、生理学的に許容されるｐＨを有するまたは有するように調整され得る。本明細書で使用される場合、「生理学的に許容されるｐＨ」とは、ｐＨ５～ｐＨ７でありかつｐＨ５およびｐＨ７を含んでいるｐＨであり、本明細書に記載される製剤の一部の実施形態では、ｐＨ５～ｐＨ８でありかつｐＨ５およびｐＨ８を含んでいるｐＨである。したがって、本明細書で使用される場合、生理学的に許容されるｐＨは、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、および８．０等、特定のｐＨ値を含んでいる。一部の実施形態では、生理学的に許容されるｐＨは、少なくともｐＨ５（例えば、少なくともｐＨ５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、または５．９）であるが、ｐＨ７未満（例えば、ｐＨ６．９、６．８、６．７、６．６、６．５、６．４、６．３、６．２、または６．１未満）である。つまり、一部の実施形態では、生理学的に許容されるｐＨは、例えば少なくともｐＨ５．０であるがｐＨ７．０未満である。一部の実施形態では、生理学的に許容されるｐＨはｐＨ５．０～ｐＨ７．０である。一部の実施形態では、生理学的に許容されるｐＨはｐＨ５．５～ｐＨ６．５である。一部の実施形態では、生理学的に許容されるｐＨは、例えばｐＨ６である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体製剤のｐＨは、およそ５．０～７．０であり、それを含んでいる（例えば、およそ５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、および７．０）。一部の実施形態では、生理学的に許容されるｐＨは、少なくともｐＨ５（例えば、少なくともｐＨ５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、または５．９）であるが、ｐＨ８未満（例えば、ｐＨ７．９、７．８、７．７、７．６、７．５、７．４、７．３、７．２、または７．１未満）である。つまり、一部の実施形態では、生理学的に許容されるｐＨは、例えば少なくともｐＨ５．０であるがｐＨ８．０未満である。一部の実施形態では、生理学的に許容されるｐＨはｐＨ５．０～ｐＨ８．０である。一部の実施形態では、生理学的に許容されるｐＨはｐＨ５．５～ｐＨ７．５である。一部の実施形態では、生理学的に許容されるｐＨは、例えばｐＨ６である。一部の実施形態では、生理学的に許容されるｐＨは、例えばｐＨ７．４である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体製剤のｐＨは、およそ５．０～８．０であり、それを含んでいる（例えば、およそ５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、および８．０）。
【0348】
一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０～約７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．５～約７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．０～約７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．５～約７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０～約６．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．５～約６．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．０～約６．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０～約６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．５～約６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０～約５．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．８～約６．２のｐＨを有する。
【0349】
一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．１のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．２のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．３のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．４のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．６のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．７のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．８のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．９のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．１のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．２のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．３のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．４のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．６のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．７のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．８のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．９のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約７．０のｐＨを有する。
【0350】
一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０～約８．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．５～約８．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．０～約８．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．５～約８．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０～約７．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．０～約７．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０～約７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．５～約７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０～約７．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．８～約６．２のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．８～約７．４のｐＨを有する。
【0351】
一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．１のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．２のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．３のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．４のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．６のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．７のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．８のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約５．９のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．１のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．２のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．３のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．４のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．６のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．７のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．８のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約６．９のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約７．１のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約７．２のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約７．３のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約７．４のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約７．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約７．６のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約７．７のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約７．８のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約７．９のｐＨを有する。一部の実施形態では、本開示の製剤は約８．０のｐＨを有する。
【0352】
（ｖｉ）抗ＣＤ１３７抗体の濃度
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で本開示の製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約３０ｍｇ／ｍｌ～約４５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約４５ｍｇ／ｍｌ～約６０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約６０ｍｇ／ｍｌ～約７５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約７５ｍｇ／ｍｌ～約９０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約８５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で本開示の製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約３０ｍｇ／ｍｌ～約４５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約４５ｍｇ／ｍｌ～約６０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約６０ｍｇ／ｍｌ～約７５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約７５ｍｇ／ｍｌ～約９０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約８５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。
【0353】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１ｍｇ／ｍｌの濃度で本開示の製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約２ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約３ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約４ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約６ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約７ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約８ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約９ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１１ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１２ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１３ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１４ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１６ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１７ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１８ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１９ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約２１ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約２２ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約２３ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約２４ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約３０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約３５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約４０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約４５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約５５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約６０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約６５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約７０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約７５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約８０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約８５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約９０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約９５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する。
【0354】
（ｖｉｉ）例示的な製剤
一部の実施形態では、本開示の製剤は、以下のエレメント：ヒスチジンを含む緩衝剤、および抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は、約１０ｍＭのヒスチジン～約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の実施形態では、製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。
一部の実施形態では、本開示の製剤は、以下のエレメント：ヒスチジンを含む緩衝剤、および抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は、約１０ｍＭのヒスチジン～約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の実施形態では、製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【0355】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、以下のエレメント：ヒスチジンを含む緩衝剤、二糖糖類、および抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は、約１０ｍＭのヒスチジン～約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の実施形態では、二糖糖類はスクロースである。一部の実施形態では、製剤は、約５～１５％（ｗ／ｖ）の二糖糖類を含む。一部の実施形態では、製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【0356】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、以下のエレメント：ヒスチジンを含む緩衝剤、および抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は約５．０～７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は、約１０ｍＭのヒスチジン～約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の実施形態では、製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【0357】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、以下のエレメント：ヒスチジンを含む緩衝剤、二糖糖類、非イオン性界面活性剤、塩、および抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は約５．０～７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は、約１０ｍＭのヒスチジン～約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の実施形態では、製剤の二糖糖類はスクロースである。一部の実施形態では、製剤は、約５～１５％（ｗ／ｖ）の二糖糖類を含む。一部の実施形態では、製剤の非イオン性界面活性剤はポリソルベートである。一部の実施形態では、ポリソルベートはポリソルベート８０である。一部の実施形態では、製剤は、約０．０１％～約０．１％（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤を含む。一部の実施形態では、製剤の塩はＮａＣｌである。一部の実施形態では、製剤は、約５０ｍＭ～約２００ｍＭの濃度の塩を含む。一部の実施形態では、製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【0358】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、以下のエレメント：ヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％（ｗ／ｖ）の二糖糖類、約０．０１％～約０．１％ｗ／ｖの非イオン性界面活性剤、約５０ｍＭ～約２００ｍＭの塩、および抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は約５．０～７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は、約１０ｍＭのヒスチジン～約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の実施形態では、製剤の二糖糖類はスクロースである。一部の実施形態では、製剤の二糖糖類はラクトースである。一部の実施形態では、製剤の二糖糖類はマルトースである。一部の実施形態では、製剤の二糖糖類はトレハロースである。一部の実施形態では、製剤の非イオン性界面活性剤はポリソルベートである。一部の実施形態では、ポリソルベートはポリソルベート８０である。一部の実施形態では、製剤の塩はＮａＣｌである。一部の実施形態では、製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【0359】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、以下のエレメント：約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約５％～約１５％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０１％～約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０、約５０ｍＭ～約２００ｍＭのＮａＣｌ、および抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は約５．０～７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約５．０～７．４のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【0360】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、以下のエレメント：約２０ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、約１０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０３％ｗ／ｖのポリソルベート８０、約１００ｍＭのＮａＣｌ、および抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は約６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は、約５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は、約１５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は、約３０ｍｇ／ｍｌ～約４５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は、約４５ｍｇ／ｍｌ～約６０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は、約６０ｍｇ／ｍｌ～約７５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は、約７５ｍｇ／ｍｌ～約９０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は、約８５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は、約１０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は、約１５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、製剤は、約２０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【0361】
本明細書に記載される本開示の製剤は、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片に対して著しい安定性を提供し、抗体凝集体（高分子量種）および微粒子の形成を最小限に抑え、荷電バリアントを最小限に抑え、ならびに抗体の構造完全性を維持する。
【0362】
（ｖｉｉｉ）抗ＣＤ１３７製剤の安定性
一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、溶液中で抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片の構造完全性を長期間維持し得る。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ２℃～４０℃で（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０℃での保管）、少なくとも４週間（例えば、少なくとも５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、もしくは２４週間、または少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、あるいはそれを上回る期間）の保管後に安定なままである。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ２℃～９℃で少なくとも４週間の保管後に安定なままである。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ１０℃～１９℃で少なくとも４週間の保管後に安定なままである。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ２０℃～２９℃で少なくとも４週間の保管後に安定なままである。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ３０℃～４０℃で少なくとも４週間の保管後に安定なままである。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ４℃で少なくとも４週間の保管後に安定なままである。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ２５℃で少なくとも４週間の保管後に安定なままである。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ４０℃で少なくとも４週間の保管後に安定なままである。
一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、溶液中で抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片の構造完全性を長期間維持し得る。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ２℃～４０℃で（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０℃での保管）、少なくとも４週間（例えば、少なくとも５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、もしくは２４週間、または少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、あるいはそれを上回る期間）の保管後に安定なままである。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ２℃～９℃で少なくとも４週間の保管後に安定なままである。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ１０℃～１９℃で少なくとも４週間の保管後に安定なままである。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ２０℃～２９℃で少なくとも４週間の保管後に安定なままである。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ３０℃～４０℃で少なくとも４週間の保管後に安定なままである。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ４℃で少なくとも４週間の保管後に安定なままである。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ２５℃で少なくとも４週間の保管後に安定なままである。一部の実施形態では、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体は、およそ４０℃で少なくとも４週間の保管後に安定なままである。
【0363】
本明細書に記載される実施例に例示されるように、本発明者らは、４℃で少なくとも２４週間、２５℃で少なくとも１２週間、および４０℃で少なくとも４週間の間、大部分は単量体形態のおよそ１０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を維持するのに適切な製剤を提供する。本明細書で使用される場合、本開示の製剤における抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、例えばサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して判定される、溶液中に存在する抗体が少なくとも９５（例えば、少なくとも９５．１、９５．２、９５．３、９５．４、９５．５、９５．６、９５．７、９５．８、９５．９、９６、９６．１、９６．２、９６．３、９６．４、９６．５、９６．６、９６．７、９６．８、９６．９、９７、９７．１、９７．２、９７．３、９７．４、９７．５、９７．６、９７．７、９７．８、９７．９、９８、９８．１、９８．２、９８．３、９８．４、９８．５、９８．６、９８．７、９８．８、９８．９、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、もしくは９９．９、またはそれよりも大きい）％単量体である場合、「大部分は単量体」であるまたは「大部分は単量体形態」にある。つまり、溶液中の抗体の５％未満（例えば、４．９、４．８、４．７、４．６、４．５、４．４、４．３、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．５、３．４、３．３、３．２、３．１、３．０、２．９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１、２、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、または０．１％未満）は、オリゴマーであり、凝集し、および／または断片化される。本明細書で使用される場合、抗体断片とは、抗体全体よりも低い分子量を有する、抗体全体の不適切に集合した構成成分または分解産物を指す。そのような断片形態には、遊離単量体重鎖ポリペプチド、二量体重鎖ポリペプチド（例えば、ジスルフィド連結重鎖ポリペプチド）、１本の軽鎖ポリペプチドに結合している二量体重鎖ポリペプチド、１本の軽鎖ポリペプチドに結合している単量体重鎖ポリペプチド、または軽鎖もしくは重鎖ポリペプチドのさらなる分解産物（複数可）もしくは断片（複数可）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態では、抗体の２％未満（例えば、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、または０．１％未満）は、２℃～８℃で少なくとも４週間（例えば、少なくとも５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、もしくは２４週間、または少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、あるいはそれを上回る期間）の保管後に凝集する。単量体抗体の量、ならびに溶液中に存在する抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片のオリゴマー、凝集した、または断片化した形態の量を判定するための方法は、本明細書に記載されおよび実施例に例示される。例えば、当業者であれば、例えばサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、サイズ排除クロマトグラフィー高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）、静的光散乱（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円偏光二色性（ＣＤ）、尿素誘導性タンパク質アンフォールディング技法、トリプトファン内部蛍光、非還元型ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して、所与の溶液中に存在する全体の、断片化した、アンフォールディングした中間体、および／または凝集した抗体種のパーセンテージを判定し得る。
【0364】
抗ＣＤ１３７抗体およびその抗原結合性断片
本開示は、ＣＤ１３７に特異的に結合しかつＣＤ１３７をアゴナイズする抗体およびその抗原結合性断片を含む製剤を提供する。一部の実施形態では、本開示の製剤は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片のいずれかを含む。
本開示は、ＣＤ１３７に特異的に結合しかつＣＤ１３７をアゴナイズする抗体およびその抗原結合性断片を含む製剤を提供する。一部の実施形態では、本開示の製剤は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片のいずれかを含む。
【0365】
一部の態様では、本開示は、がんの処置に有用な抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体およびその抗原結合性断片を含む製剤を提供する。一部の実施形態では、本開示の製剤は、サイトカイン産生を誘導する抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体およびその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、腫瘍微小環境におけるＣＤ８＋ Ｔ細胞の数を増加させる抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、保護的抗腫瘍免疫を誘導する抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体およびその抗原結合性断片を含む。本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで投与すると、脾臓内または肝内のＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋ Ｔ細胞集団を実質的に増加させない、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体およびその抗原結合性断片を含む製剤も提供する。
【0366】
ヒトＣＤ１３７は、２５５アミノ酸の膜貫通ポリペプチド（配列番号３；受託番号ＮＭ＿００１５６１；ＮＰ＿００１５５２）であり、系統的に保存された腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリーのメンバーである。ＣＤ１３７（あるいは４－１ＢＢ、ＴＮＦＲスーパーファミリー９）およびそのリガンド（ＣＤ１３７Ｌ）は、幅広い免疫活性の調節に関わっている。ＣＤ１３７リガンドは、その受容体であるＣＤ１３７と架橋し、これは、活性化されたＴ細胞において発現され、Ｔ細胞活性を共刺激する。ＣＤ１３７は、活性化誘導性共刺激分子である。最近の研究により、ＣＤ１３７媒介性抗がん効果は主に、Ｔ細胞を活性化する、特に、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答を誘導し、かつ、サイトカイン産生、特に、高量のＩＦＮ－γを誘導するその能力に基づく（イエら（Ｙｅ ｅｔ ａｌ），（２０１４）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０（１）：４４－５５）ことが明らかになっている。ＣＤ１３７リガンドは、細胞表面上の膜貫通タンパク質であり、それが発現される細胞内にシグナルを送る。これは、「リバースシグナル伝達」または「逆シグナル伝達」と称される現象である。ＣＤ１３７リガンドの発現は、ほとんどのタイプの白血球および一部の非免疫細胞において見い出される。単核球細胞（単球、マクロファージ、およびＤＣ）において、ＣＤ１３７リガンドシグナル伝達は、活性化、遊走、生存、および分化を誘導する。
【0367】
したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ１３７に結合しかつＣＤ１３７をアゴナイズし、ＣＤ１３７Ｌ結合を可能にするまたは促進する。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ１３７に結合しかつＣＤ１３７をアゴナイズする。一部の実施形態では、本開示によって提供される抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７に結合しかつＣＤ１３７をアゴナイズし、Ｔ細胞の活性化を共刺激する。
【0368】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、以下の特性または特徴：
ａ）ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する；
ｂ）ヒトおよびカニクイザルのＣＤ１３７に結合する；ならびに
ｃ）ヒトおよびマウスのＣＤ１３７に結合する
のうちの１つまたは複数を有する、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片を含む。
ａ）ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する；
ｂ）ヒトおよびカニクイザルのＣＤ１３７に結合する；ならびに
ｃ）ヒトおよびマウスのＣＤ１３７に結合する
のうちの１つまたは複数を有する、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【0369】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ１３７に結合し、Ｔ細胞活性を共刺激する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ１３７に結合し、Ｔ細胞活性化、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答、Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生、もしくはその組合せを誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ１３７に結合し、腫瘍微小環境において、Ｔ細胞活性化、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答、Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生、もしくはその組合せを誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、肝内および／または脾臓内のＴ細胞活性化および／またはＴ細胞増殖を有意に誘導しないまたは増強しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７に結合し、ＩＦＮ－γの産生を誘導する。一部の実施形態では、本開示によって提供される抗体は、ＣＤ１３７に結合し、ＩＬ－２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１３、またはその組合せの産生を誘導する。
【0370】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、ＣＤ１３７に特異的に結合しかつＣＤ１３７をアゴナイズする、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニズムは、免疫細胞によって産生されたサイトカインの濃度を判定することによって測定される。サイトカイン産生を分析する方法は、当技術分野において公知であり、実施例において利用されている。一部の実施形態では、免疫細胞によるサイトカイン産生の増加は、ＣＤ１３７アゴニズムを示す。一部の実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニズムは、Ｔ細胞増殖を分析することによって測定される。一部の実施形態では、Ｔ細胞増殖の増加は、ＣＤ１３７アゴニズムを示す。一部の実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニズムは、関連性のある分子のリン酸化または関連性のあるプロモーターの後の遺伝子レポーターの発現のいずれかの定量を通じて、細胞シグナル伝達のレベルを測定することによって測定される。一部の実施形態では、細胞シグナル伝達の増加は、ＣＤ１３７アゴニズムを示す。一部の実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニズムは、腫瘍の体積を測定することによって測定される。一部の実施形態では、腫瘍の体積の減少は、ＣＤ１３７アゴニズムを示す。
【0371】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、ＣＤ１３７のオリゴマー化、多量体化、または他の高次クラスタリングを誘導する、増加させる、または安定化する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、細胞表面におけるＣＤ１３７のクラスタリングは、蛍光顕微法を介して観察される。
【0372】
本明細書では、ＣＤ１３７に結合しかつＣＤ１３７をアゴナイズする単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を含む製剤が提供される。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、（ｉｉ）本明細書に記載されるヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合し、および／または（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。
【0373】
ＣＤ１３７に対する親和性
一部の実施形態では、本開示の製剤は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭまたは約４０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７への抗ＣＤ１３７抗体の親和性は、マウスＣＤ１３７に対するｍＡｂ１０の親和性よりも少なくとも２（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、または１０）倍高い。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体の親和性は、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、２５０、２００、１７５、１５０、１２５、１１０、または１００ｎＭ以下である。一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７への抗ＣＤ１３７抗体の親和性は、マウスＣＤ１３７に対するｍＡｂ１０の親和性よりも少なくとも２（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、または１０）倍高いが、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、２５０、２００、１７５、１５０、１２５、１１０、または１００ｎＭ以下である。抗体の親和性は、単一のＣＤ１３７ポリペプチドに対する結合の強度である。一部の実施形態では、親和性は、平衡解離定数（ＫＤ）によって示される。ＫＤの値は、抗原に対する抗体の結合親和性と反比例する。したがって、ＫＤ値が小さければ小さいほど、その抗原に対する抗体の親和性は大きい。
一部の実施形態では、本開示の製剤は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭまたは約４０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７への抗ＣＤ１３７抗体の親和性は、マウスＣＤ１３７に対するｍＡｂ１０の親和性よりも少なくとも２（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、または１０）倍高い。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体の親和性は、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、２５０、２００、１７５、１５０、１２５、１１０、または１００ｎＭ以下である。一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７への抗ＣＤ１３７抗体の親和性は、マウスＣＤ１３７に対するｍＡｂ１０の親和性よりも少なくとも２（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、または１０）倍高いが、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、２５０、２００、１７５、１５０、１２５、１１０、または１００ｎＭ以下である。抗体の親和性は、単一のＣＤ１３７ポリペプチドに対する結合の強度である。一部の実施形態では、親和性は、平衡解離定数（ＫＤ）によって示される。ＫＤの値は、抗原に対する抗体の結合親和性と反比例する。したがって、ＫＤ値が小さければ小さいほど、その抗原に対する抗体の親和性は大きい。
【0374】
抗体のその抗原に対する親和性を判定する方法は、当技術分野において公知である。結合親和性を判定する例示的な方法は、表面プラズモン共鳴を採用する。表面プラズモン共鳴は、例えばＢＩＡｃｏｒｅシステム（ファルマシアバイオセンサーエービー（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ）［スウェーデン国ウプサラ（Ｕｐｐｓａｌａ）および米国ニュージャージー州ピスカタウェイ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）所在］）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度における変化を検出することにより、リアルタイムの生体特異的相互作用の分析を可能にする光学現象である。さらなる説明については、ヨーンソン、ユーら（Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ．）（１９９３）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９－２６、ヨーンソン、ユー、アイ（Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．，ｉ）（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １１：６２０－６２７、ヨンソン、ビーら（Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．）（１９９５）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．８：１２５－１３１、およびヨンソン、ビーら（Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．）（１９９１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８－２７７を参照されたい。
【0375】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約４０～１００ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約３０～４０ｎＭ、４０～５０ｎＭ、５０～６０ｎＭ、６０～７０ｎＭ、７０～８０ｎＭ、８０～９０ｎＭ、９０～１００ｎＭ、４５～５５ｎＭ、５５～６５ｎＭ、７５～８５ｎＭ、８５～９５ｎＭ、４５～９５ｎＭ、５０～９０ｎＭ、５５～８５ｎＭ、６０～８０ｎＭ、６５～７５ｎＭ、５５～７５ｎＭ、４０～７０ｎＭ、５０～８０ｎＭ、または６０～９０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約６０～８０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約６０～７５ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。
【0376】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約６０～９０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約５０～８０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約４０～７０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約５５～７５ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約６５～７５ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約６０～８０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約５５～８５ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約５０～９０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約４５～９５ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約８５～９５ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約７５～８５ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約７５～８５ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約５５～６５ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約４５～５５ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約８０～９０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約７０～８０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約６０～７０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約５０～６０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約４０～５０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約３０～４０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、約３０ｎＭ、約３１ｎＭ、約３２ｎＭ、約３３ｎＭ、約３４ｎＭ、約３５ｎＭ、約３６ｎＭ、約３７ｎＭ、約３８ｎＭ、約３９ｎＭ、約４０ｎＭ、約４１ｎＭ、約４２ｎＭ、約４３ｎＭ、約４４ｎＭ、約４５ｎＭ、約４６ｎＭ、約４７ｎＭ、約４８ｎＭ、約４９ｎＭ、約５０ｎＭ、約５１ｎＭ、約５２ｎＭ、約５３ｎＭ、約５４ｎＭ、約５５ｎＭ、約５６ｎＭ、約５７ｎＭ、約５８ｎＭ、約５９ｎＭ、約６０ｎＭ、約６１ｎＭ、約６２ｎＭ、約６３ｎＭ、約６４ｎＭ、約６５ｎＭ、約６６ｎＭ、約６７ｎＭ、約６８ｎＭ、約６９ｎＭ、約７０ｎＭ、約７１ｎＭ、約７２ｎＭ、約７３ｎＭ、約７４ｎＭ、約７５ｎＭ、約７６ｎＭ、約７７ｎＭ、約７８ｎＭ、約７９ｎＭ、約８０ｎＭ、約８１ｎＭ、約８２ｎＭ、約８３ｎＭ、約８４ｎＭ、約８５ｎＭ、約８６ｎＭ、約８７ｎＭ、約８８ｎＭ、約８９ｎＭ、約９０ｎＭ、約９１ｎＭ、約９２ｎＭ、約９３ｎＭ、約９４ｎＭ、約９５ｎＭ、約９６ｎＭ、約９７ｎＭ、約９８ｎＭ、約９９ｎＭ、約１００ｎＭ、約１０１ｎＭ、約１０２ｎＭ、約１０３ｎＭ、約１０４ｎＭ、約１０５ｎＭ、約１０６ｎＭ、約１０７ｎＭ、約１０８ｎＭ、約１０９ｎＭ、または約１１０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。
【0377】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、少なくとも３０ｎＭであるが約１１０ｎＭ未満、少なくとも３１ｎＭであるが約１０９ｎＭ未満、少なくとも３２ｎＭであるが約１０８ｎＭ未満、少なくとも３３ｎＭであるが約１０７ｎＭ未満、少なくとも３４ｎＭであるが約１０６ｎＭ未満、少なくとも３５ｎＭであるが約１０５ｎＭ未満、少なくとも３６ｎＭであるが約１０４ｎＭ未満、少なくとも３７ｎＭであるが約１０３ｎＭ未満、少なくとも３８ｎＭであるが約１０２ｎＭ未満、少なくとも３９ｎＭであるが約１０１ｎＭ未満、少なくとも４０ｎＭであるが約１００ｎＭ未満、少なくとも４１ｎＭであるが約９９ｎＭ未満、少なくとも４２ｎＭであるが約９８ｎＭ未満、少なくとも４３ｎＭであるが約９７ｎＭ未満、少なくとも４４ｎＭであるが約９６ｎＭ未満、少なくとも４５ｎＭであるが約９５ｎＭ未満、少なくとも４６ｎＭであるが約９４ｎＭ未満、少なくとも４７ｎＭであるが約９３ｎＭ未満、少なくとも４８ｎＭであるが約９２ｎＭ未満、少なくとも４９ｎＭであるが約９１ｎＭ未満、少なくとも５０ｎＭであるが約９０ｎＭ未満、少なくとも５１ｎＭであるが約８９ｎＭ未満、少なくとも５２ｎＭであるが約８８ｎＭ未満、少なくとも５３ｎＭであるが約８７ｎＭ未満、少なくとも５４ｎＭであるが約８６ｎＭ未満、少なくとも５５ｎＭであるが約８５ｎＭ未満、少なくとも５６ｎＭであるが約８４ｎＭ未満、少なくとも５７ｎＭであるが約８３ｎＭ未満、少なくとも５８ｎＭであるが約８２ｎＭ未満、少なくとも５９ｎＭであるが約８１ｎＭ未満、少なくとも６０ｎＭであるが約８０ｎＭ未満、少なくとも６１ｎＭであるが約７９ｎＭ未満、少なくとも６２ｎＭであるが約７８ｎＭ未満、少なくとも６３ｎＭであるが約７７ｎＭ未満、少なくとも６４ｎＭであるが約７６ｎＭ未満、または少なくとも６５ｎＭであるが約７５ｎＭ未満の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、少なくとも４０ｎＭであるが約１００ｎＭ未満の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。
【0378】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、１つを上回る種のＣＤ１３７ポリペプチドと交差反応する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、カニクイザルＣＤ１３７およびヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、マウスＣＤ１３７およびヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ヒトＣＤ１３７、マウスＣＤ１３７、およびカニクイザルＣＤ１３７に結合する。
【0379】
ＣＤ１３７エピトープ結合性
一部の実施形態では、本開示の製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、ヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含む。一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３２のうちの１個または複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個すべて）を含む、ヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する。一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３２内のエピトープに結合する。一部の態様では、本開示は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３２のすべてまたは一部分に結合する、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３の残基Ｋ１１４を含むヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、およびＫ１１４を含むヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、およびＩ１３２を含むヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３のＥ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の製剤は、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、ヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を含む。一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３２のうちの１個または複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個すべて）を含む、ヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する。一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３２内のエピトープに結合する。一部の態様では、本開示は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３２のすべてまたは一部分に結合する、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３の残基Ｋ１１４を含むヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、およびＫ１１４を含むヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、およびＩ１３２を含むヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３のＥ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。
【0380】
一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３のアミノ酸１００～１３５位、１０１～１３５位、１０２～１３５位、１０３～１３５位、１０４～１３５位、１０５～１３５位、１０６～１３５位、１０７～１３５位、１０８～１３５位、１０９～１３５位、１１０～１３５位、または１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。一部の実施形態では、エピトープは、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個のアミノ酸残基を含む。
【0381】
一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３のアミノ酸１００～１３５位、１０１～１３５位、１０２～１３５位、１０３～１３５位、１０４～１３５位、１０５～１３５位、１０６～１３５位、１０７～１３５位、１０８～１３５位、１０９～１３５位、１１０～１３５位、または１１１～１３５位内のヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位内のヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。一部の実施形態では、エピトープは、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個のアミノ酸残基を含む。
【0382】
一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する。一部の実施形態では、アミノ酸残基Ｌ１１２は、別のアミノ酸残基であってもよい。
【0383】
一部の実施形態では、エピトープは非線状エピトープである。一部の実施形態では、アミノ酸残基Ｋ１１４の突然変異は、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片の、ヒトＣＤ１３７に対する結合を抑止する。
【0384】
一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むヒトＣＤ１３７のエピトープに結合し、エピトープは、少なくともアミノ酸Ｋ１１４を含み、抗体またはその抗原結合性部分は、マウスＣＤ１３７に結合し、ラットＣＤ１３７には結合しない。一部の実施形態では、エピトープは非線状エピトープである。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、マウスＣＤ１３７およびカニクイザルＣＤ１３７に結合し、ラットＣＤ１３７には結合しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片の、ヒト、マウス、ラット、およびカニクイザルのＣＤ１３７に対する結合は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって判定される。
【0385】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ラットＣＤ１３７に対する抗体の親和性よりも少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、５００、または１０００倍高い親和性で、マウス、カニクイザル、またはヒトのＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のヒトＣＤ１３７と比べて１１４位にリシンを含まないＣＤ１３７ポリペプチドに対する抗体の親和性よりも少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、５００、または１０００倍高い親和性で、マウス、カニクイザル、またはヒトのＣＤ１３７に結合する。
【0386】
一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＣＤ１３７のエピトープに結合し、ヒトＣＤ１３７のエピトープへの結合をｍＡｂ１と競合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ１３７に結合しかつＣＤ１３７をアゴナイズする。一部の実施形態では、本開示によって提供される抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７に結合しかつＣＤ１３７をアゴナイズし、Ｔ細胞の活性化を共刺激する。
【0387】
本開示は、本明細書に記載される１つまたは複数の特定の参照抗体（例えば、ｍＡｂ１）によって認識されるエピトープのすべてまたは一部分を含むＣＤ１３７上のエピトープへの結合を競合する抗体を含む製剤を提供する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ヒトＣＤ１３７のエピトープに結合し、ヒトＣＤ１３７のエピトープへの結合を参照抗体（例えば、ｍＡｂ１）と競合し、抗体またはその抗原結合性断片は、１×１０－６以下の平衡解離定数ＫＤでヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７上のエピトープに結合し、エピトープに対する１つまたは複数の突然変異は、その抗体および参照抗体（例えば、ｍＡｂ１）の両方への結合を阻害する、低下させる、または遮断する。一部の実施形態では、参照抗体は、本明細書に記載されるｍＡｂ１抗体である。一部の実施形態では、参照抗体は、表２２～２７のいずれか１つに提供される、いずれか１つの抗体である。
【0388】
したがって、本開示によって提供される抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７に結合した抗体またはその断片もしくは一部分を含む結晶構造のＸ線結晶学的分析を通じて査定され得る。一部の態様では、本開示によって提供される抗体によって結合されるエピトープは、抗体パラトープ残基、例えば、ｍＡｂ１の０．４ナノメートル（４オングストローム（Å））以内に存在または位置するヒトＣＤ１３７抗原上の残基を判定することによって同定される。
【0389】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、少なくとも３個のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、少なくとも４個のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、少なくとも５個のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、少なくとも６個のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、少なくとも７個のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、少なくとも８個のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、少なくとも９個のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、少なくとも１０個のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、少なくとも１２個のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、少なくとも３個のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、少なくとも１３個のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、少なくとも１４個のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、少なくとも１５個のアミノ酸残基である。
【0390】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、２５個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、２４個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、２３個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、２２個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、２１個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、２０個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、１９個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、１８個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、１７個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、１６個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、１５個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、１４個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、１３個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、１２個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、１１個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、１０個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、９個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、８個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、７個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、６個よりも少ないアミノ酸残基である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、５個よりも少ないアミノ酸残基である。
【0391】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、または５個よりも少ないアミノ酸のエピトープに結合し、配列番号３のアミノ酸残基Ｋ１１４を含む。
【0392】
可変領域
一部の実施形態では、表２２～２７のいずれか１つに明記される重鎖および軽鎖可変配列を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を含む製剤が、本明細書で提供される。
一部の実施形態では、表２２～２７のいずれか１つに明記される重鎖および軽鎖可変配列を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を含む製剤が、本明細書で提供される。
【0393】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｂ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７０、７９、および９０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｃ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７１、８０、および９１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｄ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７２、８１、および９２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｅ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７３、８２、および９１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｆ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７４、８３、および９３に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｇ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７５、８４、および９１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｈ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７４、８５、および９４に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｉ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７６、８６、および９５に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｊ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７７、８７、および９３に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｋ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、８８、および９０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｌ）それぞれ配列番号４９、５７、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｍ）それぞれ配列番号４９、５８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｎ）それぞれ配列番号４９、５９、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｏ）それぞれ配列番号４９、６０、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｐ）それぞれ配列番号５０、６１、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｑ）それぞれ配列番号５０、５８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｒ）それぞれ配列番号５１、６２、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｓ）それぞれ配列番号５２、６３、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｔ）それぞれ配列番号５０、６４、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｕ）それぞれ配列番号５０、６５、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｖ）それぞれ配列番号５１、１０８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｗ）それぞれ配列番号１０７、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｘ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１０９、１１０、および９２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｙ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｚ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ａａ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｂｂ）それぞれ配列番号１３６、１４０、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｃｃ）それぞれ配列番号１３６、１４０、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｄｄ）それぞれ配列番号１３６、１４０、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｅｅ）それぞれ配列番号１３７、１４１、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｆｆ）それぞれ配列番号１３７、１４１、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｇｇ）それぞれ配列番号１３７、１４１、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｈｈ）それぞれ配列番号１３８、１４２、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｉｉ）それぞれ配列番号１３８、１４２、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｊｊ）それぞれ配列番号１３８、１４２、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｋｋ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｌｌ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｍｍ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｎｎ）それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｏｏ）それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｐｐ）それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｑｑ）それぞれ配列番号４９、１５５、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｒｒ）それぞれ配列番号４９、１５５、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｓｓ）それぞれ配列番号４９、１５５、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｔｔ）それぞれ配列番号５１、１５６、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｕｕ）それぞれ配列番号５１、１５６、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｖｖ）それぞれ配列番号５１、１５６、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｗｗ）それぞれ配列番号５０、１５８、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｘｘ）それぞれ配列番号５０、１５８、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｙｙ）それぞれ配列番号５０、１５８、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｚｚ）それぞれ配列番号１５３、１５７、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ａａａ）それぞれ配列番号１５３、１５７、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｂｂｂ）それぞれ配列番号１５３、１５７、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
（ａ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｂ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７０、７９、および９０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｃ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７１、８０、および９１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｄ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７２、８１、および９２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｅ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７３、８２、および９１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｆ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７４、８３、および９３に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｇ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７５、８４、および９１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｈ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７４、８５、および９４に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｉ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７６、８６、および９５に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｊ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号７７、８７、および９３に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｋ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、８８、および９０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｌ）それぞれ配列番号４９、５７、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｍ）それぞれ配列番号４９、５８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｎ）それぞれ配列番号４９、５９、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｏ）それぞれ配列番号４９、６０、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｐ）それぞれ配列番号５０、６１、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｑ）それぞれ配列番号５０、５８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｒ）それぞれ配列番号５１、６２、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｓ）それぞれ配列番号５２、６３、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｔ）それぞれ配列番号５０、６４、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｕ）それぞれ配列番号５０、６５、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｖ）それぞれ配列番号５１、１０８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｗ）それぞれ配列番号１０７、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｘ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１０９、１１０、および９２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｙ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｚ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ａａ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｂｂ）それぞれ配列番号１３６、１４０、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｃｃ）それぞれ配列番号１３６、１４０、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｄｄ）それぞれ配列番号１３６、１４０、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｅｅ）それぞれ配列番号１３７、１４１、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｆｆ）それぞれ配列番号１３７、１４１、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｇｇ）それぞれ配列番号１３７、１４１、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｈｈ）それぞれ配列番号１３８、１４２、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｉｉ）それぞれ配列番号１３８、１４２、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｊｊ）それぞれ配列番号１３８、１４２、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｋｋ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｌｌ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｍｍ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｎｎ）それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｏｏ）それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｐｐ）それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｑｑ）それぞれ配列番号４９、１５５、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｒｒ）それぞれ配列番号４９、１５５、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｓｓ）それぞれ配列番号４９、１５５、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｔｔ）それぞれ配列番号５１、１５６、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｕｕ）それぞれ配列番号５１、１５６、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｖｖ）それぞれ配列番号５１、１５６、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｗｗ）それぞれ配列番号５０、１５８、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｘｘ）それぞれ配列番号５０、１５８、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｙｙ）それぞれ配列番号５０、１５８、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ｚｚ）それぞれ配列番号１５３、１５７、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；
（ａａａ）それぞれ配列番号１５３、１５７、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４５、１４８、および１５１に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｂｂｂ）それぞれ配列番号１５３、１５７、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４６、１４９、および１５２に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
【0394】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、重鎖および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号４、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、１０１、および１０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、および１０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【0395】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、重鎖および軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖ＣＤＲ３は、配列番号６８に明記されるアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号４および６；
（ｂ）それぞれ配列番号４および２８；
（ｃ）それぞれ配列番号４および３０；
（ｄ）それぞれ配列番号４および３２；
（ｅ）それぞれ配列番号４および３４；
（ｆ）それぞれ配列番号４および３６；
（ｇ）それぞれ配列番号４および３８；
（ｈ）それぞれ配列番号４および４０；
（ｉ）それぞれ配列番号４および４２；
（ｊ）それぞれ配列番号４および４４；
（ｋ）それぞれ配列番号４および４６；
（ｌ）それぞれ配列番号８および６；
（ｍ）それぞれ配列番号１０および６；
（ｎ）それぞれ配列番号１２および６；
（ｏ）それぞれ配列番号１４および６；
（ｐ）それぞれ配列番号１６および６；
（ｑ）それぞれ配列番号１８および６；
（ｒ）それぞれ配列番号２０および６；
（ｓ）それぞれ配列番号２２および６；
（ｔ）それぞれ配列番号２４および６；
（ｕ）それぞれ配列番号２６および６；
（ｖ）それぞれ配列番号１０１および６；
（ｗ）それぞれ配列番号１０３および６；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号４および１０５
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号４および６；
（ｂ）それぞれ配列番号４および２８；
（ｃ）それぞれ配列番号４および３０；
（ｄ）それぞれ配列番号４および３２；
（ｅ）それぞれ配列番号４および３４；
（ｆ）それぞれ配列番号４および３６；
（ｇ）それぞれ配列番号４および３８；
（ｈ）それぞれ配列番号４および４０；
（ｉ）それぞれ配列番号４および４２；
（ｊ）それぞれ配列番号４および４４；
（ｋ）それぞれ配列番号４および４６；
（ｌ）それぞれ配列番号８および６；
（ｍ）それぞれ配列番号１０および６；
（ｎ）それぞれ配列番号１２および６；
（ｏ）それぞれ配列番号１４および６；
（ｐ）それぞれ配列番号１６および６；
（ｑ）それぞれ配列番号１８および６；
（ｒ）それぞれ配列番号２０および６；
（ｓ）それぞれ配列番号２２および６；
（ｔ）それぞれ配列番号２４および６；
（ｕ）それぞれ配列番号２６および６；
（ｖ）それぞれ配列番号１０１および６；
（ｗ）それぞれ配列番号１０３および６；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号４および１０５
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0396】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、重鎖および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号４、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、１０１、および１０３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、および１０５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。
【0397】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号４および６；
（ｂ）それぞれ配列番号４および２８；
（ｃ）それぞれ配列番号４および３０；
（ｄ）それぞれ配列番号４および３２；
（ｅ）それぞれ配列番号４および３４；
（ｆ）それぞれ配列番号４および３６；
（ｇ）それぞれ配列番号４および３８；
（ｈ）それぞれ配列番号４および４０；
（ｉ）それぞれ配列番号４および４２；
（ｊ）それぞれ配列番号４および４４；
（ｋ）それぞれ配列番号４および４６；
（ｌ）それぞれ配列番号８および６；
（ｍ）それぞれ配列番号１０および６；
（ｎ）それぞれ配列番号１２および６；
（ｏ）それぞれ配列番号１４および６；
（ｐ）それぞれ配列番号１６および６；
（ｑ）それぞれ配列番号１８および６；
（ｒ）それぞれ配列番号２０および６；
（ｓ）それぞれ配列番号２２および６；
（ｔ）それぞれ配列番号２４および６；
（ｕ）それぞれ配列番号２６および６；
（ｖ）それぞれ配列番号１０１および６；
（ｗ）それぞれ配列番号１０３および６；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号４および１０５
からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号４および６；
（ｂ）それぞれ配列番号４および２８；
（ｃ）それぞれ配列番号４および３０；
（ｄ）それぞれ配列番号４および３２；
（ｅ）それぞれ配列番号４および３４；
（ｆ）それぞれ配列番号４および３６；
（ｇ）それぞれ配列番号４および３８；
（ｈ）それぞれ配列番号４および４０；
（ｉ）それぞれ配列番号４および４２；
（ｊ）それぞれ配列番号４および４４；
（ｋ）それぞれ配列番号４および４６；
（ｌ）それぞれ配列番号８および６；
（ｍ）それぞれ配列番号１０および６；
（ｎ）それぞれ配列番号１２および６；
（ｏ）それぞれ配列番号１４および６；
（ｐ）それぞれ配列番号１６および６；
（ｑ）それぞれ配列番号１８および６；
（ｒ）それぞれ配列番号２０および６；
（ｓ）それぞれ配列番号２２および６；
（ｔ）それぞれ配列番号２４および６；
（ｕ）それぞれ配列番号２６および６；
（ｖ）それぞれ配列番号１０１および６；
（ｗ）それぞれ配列番号１０３および６；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号４および１０５
からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0398】
一部の実施形態では、
（ａ）それぞれ配列番号５および７；
（ｂ）それぞれ配列番号５および２９；
（ｃ）それぞれ配列番号５および３１；
（ｄ）それぞれ配列番号５および３３；
（ｅ）それぞれ配列番号５および３５；
（ｆ）それぞれ配列番号５および３７；
（ｇ）それぞれ配列番号５および３９；
（ｈ）それぞれ配列番号５および４１；
（ｉ）それぞれ配列番号５および４３；
（ｊ）それぞれ配列番号５および４５；
（ｋ）それぞれ配列番号５および４７；
（ｌ）それぞれ配列番号９および７；
（ｍ）それぞれ配列番号１１および７；
（ｎ）それぞれ配列番号１３および７；
（ｏ）それぞれ配列番号１５および７；
（ｐ）それぞれ配列番号１７および７；
（ｑ）それぞれ配列番号１９および７；
（ｒ）それぞれ配列番号２１および７；
（ｓ）それぞれ配列番号２３および７；
（ｔ）それぞれ配列番号２５および７；
（ｕ）それぞれ配列番号２７および７；
（ｖ）それぞれ配列番号１０２および７；
（ｗ）それぞれ配列番号１０４および７；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号５および１０６
からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含むヒトＣＤ１３７に特異的に結合する抗体が、本明細書で提供される。
（ａ）それぞれ配列番号５および７；
（ｂ）それぞれ配列番号５および２９；
（ｃ）それぞれ配列番号５および３１；
（ｄ）それぞれ配列番号５および３３；
（ｅ）それぞれ配列番号５および３５；
（ｆ）それぞれ配列番号５および３７；
（ｇ）それぞれ配列番号５および３９；
（ｈ）それぞれ配列番号５および４１；
（ｉ）それぞれ配列番号５および４３；
（ｊ）それぞれ配列番号５および４５；
（ｋ）それぞれ配列番号５および４７；
（ｌ）それぞれ配列番号９および７；
（ｍ）それぞれ配列番号１１および７；
（ｎ）それぞれ配列番号１３および７；
（ｏ）それぞれ配列番号１５および７；
（ｐ）それぞれ配列番号１７および７；
（ｑ）それぞれ配列番号１９および７；
（ｒ）それぞれ配列番号２１および７；
（ｓ）それぞれ配列番号２３および７；
（ｔ）それぞれ配列番号２５および７；
（ｕ）それぞれ配列番号２７および７；
（ｖ）それぞれ配列番号１０２および７；
（ｗ）それぞれ配列番号１０４および７；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号５および１０６
からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含むヒトＣＤ１３７に特異的に結合する抗体が、本明細書で提供される。
【0399】
一部の実施形態では、
（ａ）それぞれ配列番号５および７；
（ｂ）それぞれ配列番号５および２９；
（ｃ）それぞれ配列番号５および３１；
（ｄ）それぞれ配列番号５および３３；
（ｅ）それぞれ配列番号５および３５；
（ｆ）それぞれ配列番号５および３７；
（ｇ）それぞれ配列番号５および３９；
（ｈ）それぞれ配列番号５および４１；
（ｉ）それぞれ配列番号５および４３；
（ｊ）それぞれ配列番号５および４５；
（ｋ）それぞれ配列番号５および４７；
（ｌ）それぞれ配列番号９および７；
（ｍ）それぞれ配列番号１１および７；
（ｎ）それぞれ配列番号１３および７；
（ｏ）それぞれ配列番号１５および７；
（ｐ）それぞれ配列番号１７および７；
（ｑ）それぞれ配列番号１９および７；
（ｒ）それぞれ配列番号２１および７；
（ｓ）それぞれ配列番号２３および７；
（ｔ）それぞれ配列番号２５および７；
（ｕ）それぞれ配列番号２７および７；
（ｖ）それぞれ配列番号１０２および７；
（ｗ）それぞれ配列番号１０４および７；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号５および１０６
からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％の同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含むヒトＣＤ１３７に特異的に結合する抗体が、本明細書で提供される。
（ａ）それぞれ配列番号５および７；
（ｂ）それぞれ配列番号５および２９；
（ｃ）それぞれ配列番号５および３１；
（ｄ）それぞれ配列番号５および３３；
（ｅ）それぞれ配列番号５および３５；
（ｆ）それぞれ配列番号５および３７；
（ｇ）それぞれ配列番号５および３９；
（ｈ）それぞれ配列番号５および４１；
（ｉ）それぞれ配列番号５および４３；
（ｊ）それぞれ配列番号５および４５；
（ｋ）それぞれ配列番号５および４７；
（ｌ）それぞれ配列番号９および７；
（ｍ）それぞれ配列番号１１および７；
（ｎ）それぞれ配列番号１３および７；
（ｏ）それぞれ配列番号１５および７；
（ｐ）それぞれ配列番号１７および７；
（ｑ）それぞれ配列番号１９および７；
（ｒ）それぞれ配列番号２１および７；
（ｓ）それぞれ配列番号２３および７；
（ｔ）それぞれ配列番号２５および７；
（ｕ）それぞれ配列番号２７および７；
（ｖ）それぞれ配列番号１０２および７；
（ｗ）それぞれ配列番号１０４および７；ならびに
（ｘ）それぞれ配列番号５および１０６
からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％の同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含むヒトＣＤ１３７に特異的に結合する抗体が、本明細書で提供される。
【0400】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、重鎖および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号５、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、１０２、および１０４からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされ、軽鎖可変領域は、配列番号７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、および１０６からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされる。
【0401】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、重鎖および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号５、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、１０２、および１０４からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％の同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされ、軽鎖可変領域は、配列番号７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、および１０６からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％の同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。
【0402】
一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合し、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を有する重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、Ｘは、アラニンを除く任意のアミノ酸である。一部の実施形態では、配列番号１２６の残基Ｄ９５、Ｌ１００、Ｙ１００Ｅ、Ｙ１００Ｇ、および／またはＹ１００Ｈの突然変異は、ヒトＣＤ１３７への結合の消失をもたらす。
【0403】
一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合し、アミノ酸配列ＤＸＰＦＸＬＤＸＸＹＹＹＹＹＸ（配列番号１２７）を有する重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、配列番号１２６の残基Ｆ９８、Ｄ１００Ａ、Ｙ１００Ｄ、および／またはＹ１００Ｆ、および／またはＹ１００Ｈの、アラニンへの突然変異は、ヒトＣＤ１３７への結合の消失をもたらす。一部の実施形態では、配列番号１２６の残基Ｆ９８、Ｄ１００Ａ、Ｙ１００Ｄ、および／またはＹ１００Ｆ、および／またはＹ１００Ｈの、アラニンを除く任意の残基への突然変異は、ヒトＣＤ１３７への結合の増加をもたらす。
【0404】
一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合し、アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）を有する重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである。
【0405】
抗体またはその抗原結合性部分の重鎖ＣＤＲ３内のアミノ酸残基が、指定された標的（例えば、ＣＤ１３７）への結合において果たす役割は、当業者に公知である方法によって判定することができる。一部の実施形態では、アラニンスキャニングを使用した最初の分析を行って、抗原結合に重要な残基を判定する。本明細書に記載されるように、アラニンスキャニングとは、所与のタンパク質またはポリペプチドの安定性または機能（複数可）（例えば、結合親和性）への特異的な野生型残基の寄与を判定するために使用される技法である。この技法は、ポリペプチドにおける野生型残基の代わりとしてのアラニン残基の置換、それに続く、アラニン置換誘導体または突然変異体ポリペプチドの安定性または機能（複数可）（例えば、結合親和性）の査定、および野生型ポリペプチドとの比較を伴う。一部の実施形態では、重要ではないと同定された残基は、抗原に対する抗体の結合をモジュレートする（例えば、結合を増加または減少させる）ように、さらに評価される。そのような分析の非限定的な例は、ディープ突然変異スキャニングである。この方法は、多数の突然変異の評価を可能にする。一部の実施形態では、重鎖ＣＤＲ３内の各アミノ酸残基をあらゆるアミノ酸残基（アラニンを除く）に突然変異させ、結合を査定する。アミノ酸残基突然変異の効果を分析する他の方法は、当技術分野において公知である。一部の実施形態では、これらの方法を利用して、重鎖および軽鎖ＣＤＲのすべてにおける残基がヒトＣＤ１３７への結合において果たす役割を査定する。
【0406】
例示的なＣＤ１３７結合抗体
一部の実施形態では、本開示の製剤は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約４０～１００ｎＭ（例えば、約４０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、上記で記載される（例えば、Ｋ１１４を含む）ヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、かつ上記で記載される（例えば、Ｋ１１４を含む）ヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、かつアミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、上記で記載される（例えば、Ｋ１１４を含む）ヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合し、かつアミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、上記で記載される（例えば、Ｋ１１４を含む）ヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合し、かつアミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。
一部の実施形態では、本開示の製剤は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、約４０～１００ｎＭ（例えば、約４０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、上記で記載される（例えば、Ｋ１１４を含む）ヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、かつ上記で記載される（例えば、Ｋ１１４を含む）ヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、かつアミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、上記で記載される（例えば、Ｋ１１４を含む）ヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合し、かつアミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、上記で記載される（例えば、Ｋ１１４を含む）ヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合し、かつアミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸ（配列番号１２６）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。
【0407】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。
【0408】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する。
【0409】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸを含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸを含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。
【0410】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合する；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。
【0411】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに特異的に結合し；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸを含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに特異的に結合し；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸを含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。
【0412】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合し；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）配列番号３の１個または複数の残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むヒトＣＤ１３７上のエピトープに結合し；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。
【0413】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに結合する。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに結合する。
【0414】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに結合する；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸを含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに結合する；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸを含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。
【0415】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに結合する；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに結合する；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。
【0416】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに結合し；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸを含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに結合し；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸを含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。
【0417】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに結合し；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸１１１～１３５位に対応する１個または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに結合し；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。
【0418】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに結合する。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに結合する。
【0419】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに結合する；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸを含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに結合する；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸを含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。
【0420】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに結合する；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する；
（ｉｉ）ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに結合する；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である；あるいは
（ｉｖ）その組合せ。
【0421】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに結合し；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸを含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに結合し；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸＸＸＸＬＸＸＸＸＹＸＹＹＸを含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である。
【0422】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに結合し；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。
（ｉ）約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し；
（ｉｉ）ＥＬＴＫ（配列番号３のアミノ酸残基１１１～１１４に対応する）を含むエピトープに結合し；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である。
【0423】
一部の実施形態では、上記で記載される抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号５１、１０８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
（ａ）それぞれ配列番号４８、５６、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号５１、１０８、および６８に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号６９、７８、および８９に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
【0424】
一部の実施形態では、上記で記載される抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１３７、１４１、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
（ａ）それぞれ配列番号１３５、１３９、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１３７、１４１、および１４３に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
【0425】
一部の実施形態では、上記で記載される抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号５１、１５６、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
（ａ）それぞれ配列番号４８、１５４、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号５１、１５６、および１５９に明記される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号１４４、１４７、および１５０に明記される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列
からなる群から選択される重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
【0426】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ１３７抗体を含み、重鎖可変領域は、配列番号４および１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号６のアミノ酸配列を含む。
【0427】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号４および６；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１０１および６
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号４および６；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１０１および６
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0428】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号４および６；
（ｂ）それぞれ配列番号１０１および６；ならびに
（ｃ）それぞれ配列番号２６および６
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号４および６；
（ｂ）それぞれ配列番号１０１および６；ならびに
（ｃ）それぞれ配列番号２６および６
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0429】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号５および７；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１０２および７
からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号５および７；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１０２および７
からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0430】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号５および７；
（ｂ）それぞれ配列番号１０２および７；ならびに
（ｃ）それぞれ配列番号２７および７
からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号５および７；
（ｂ）それぞれ配列番号１０２および７；ならびに
（ｃ）それぞれ配列番号２７および７
からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0431】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ１３７抗体を含み、重鎖可変領域は、配列番号４および１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。
【0432】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ１３７抗体を含み、重鎖可変領域は、配列番号４、２６、および１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。
【0433】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ１３７抗体を含み、重鎖可変領域は、配列番号５および１０２からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列によってコードされ、軽鎖可変領域は、配列番号７のヌクレオチド配列と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列によってコードされる。
【0434】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ１３７抗体を含み、重鎖可変領域は、配列番号５、２７、および１０２からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列によってコードされ、軽鎖可変領域は、配列番号７のヌクレオチド配列と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列によってコードされる。
【0435】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号４および６；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１０１および６
からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号４および６；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１０１および６
からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0436】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号４および６；
（ｂ）それぞれ配列番号１０１および６；ならびに
（ｃ）それぞれ配列番号２６および６
からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号４および６；
（ｂ）それぞれ配列番号１０１および６；ならびに
（ｃ）それぞれ配列番号２６および６
からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0437】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号５および７；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１０２および７
からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号５および７；ならびに
（ｂ）それぞれ配列番号１０２および７
からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0438】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、
（ａ）それぞれ配列番号５および７；
（ｂ）それぞれ配列番号１０２および７；ならびに
（ｃ）それぞれ配列番号２７および７
からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含む。
（ａ）それぞれ配列番号５および７；
（ｂ）それぞれ配列番号１０２および７；ならびに
（ｃ）それぞれ配列番号２７および７
からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【0439】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ｍＡｂ１（すなわち、それぞれ配列番号４および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）、ｍａｂ８（すなわち、それぞれ配列番号１０１および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）、またはｍＡｂ１０（すなわち、それぞれ配列番号２６および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）の少なくとも機能的特性を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体の機能的特性には、ＣＤ１３７の二量体化の誘導または増強；ＣＤ１３７の多量体化の誘導または増強；ＣＤ１３７媒介性Ｔ細胞活性化の誘導または増強；ＣＤ１３７媒介性細胞傷害性Ｔ細胞応答の誘導または増強；ＣＤ１３７媒介性Ｔ細胞増殖の誘導または増強；ＣＤ１３７媒介性サイトカイン産生の誘導または増強；肝内および／または脾臓内のＴ細胞活性化および／またはＴ細胞増殖の誘導または増強の欠如；ならびに腫瘍成長の低下または阻害が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0440】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ｍＡｂ１（すなわち、それぞれ配列番号４および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）、ｍａｂ８（すなわち、それぞれ配列番号１０１および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）、またはｍＡｂ１０（すなわち、それぞれ配列番号２６および６の重鎖および軽鎖可変配列を含む抗体）のものと少なくとも同等の平衡解離定数ＫＤで、ヒトＣＤ１３７に結合する。
【0441】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域またはヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ヒト野生型ＩｇＧ１重鎖定常領域またはヒト野生型ＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１に明記されるヒト野生型ＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、突然変異体ＩｇＧ１重鎖定常領域または突然変異体ＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、突然変異体ＩｇＧ４重鎖定常領域を含み、突然変異体ＩｇＧ４重鎖定常領域は、残基Ｓｅｒ２２８におけるアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、残基Ｓｅｒ２２８におけるアミノ酸置換はＳ２２８Ｐである。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ＩｇＧ４重鎖定常領域を含み、Ｃ末端リシン残基は除去されている。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ＩｇＧ４重鎖定常領域を含み、Ｃ末端リシン残基は除去されており、Ｓ２２８Ｐアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号２に明記されるＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。
【0442】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１２９および１３３に明記されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３０および１３３に明記されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３１および１３３に明記されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３２および１３３に明記されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【0443】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１２９および１３３と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも、９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３０および１３３と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも、９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３１および１３３と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも、９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１３２および１３３と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも、９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【0444】
ＣＤＲナンバリングシステム
カバット（Ｋａｂａｔ）により説明されたシステムは、「カバット（Ｋａｂａｔ）に従ってナンバリングされる」、「カバット（Ｋａｂａｔ）ナンバリング」、「カバット（Ｋａｂａｔ）定義」、および「カバット（Ｋａｂａｔ）ラベリング」とも称され、抗体のあらゆる可変ドメインに対しても適用可能な曖昧さのない残基ナンバリングシステムを提供し、各鎖の３つのＣＤＲを定義する精確な残基の境界を提供する。（カバットら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．），免疫学的関心のあるタンパク質の配列（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ），アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）［米国メリーランド州ベセスダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）所在］（１９８７）および（１９９１）。この内容は全体として本願明細書に援用する。これらのＣＤＲは、カバット（Ｋａｂａｔ）ＣＤＲと称され、おおよそ、軽鎖可変ドメイン内の残基２４～３４（ＣＤＲ１）、５０～５６（ＣＤＲ２）、および８９～９７（ＣＤＲ３）、ならびに重鎖可変ドメイン内の３１～３５（ＣＤＲ１）、５０～６５（ＣＤＲ２）、および９５～１０２（ＣＤＲ３）を含む。ＣＤＲがカバット（Ｋａｂａｔ）に従って定義される場合、軽鎖ＦＲ残基は、おおよそ残基１～２３（ＬＣＦＲ１）、３５～４９（ＬＣＦＲ２）、５７～８８（ＬＣＦＲ３）、および９８～１０７（ＬＣＦＲ４）に配置され、重鎖ＦＲ残基は、重鎖残基において、おおよそ残基１～３０（ＨＣＦＲ１）、３６～４９（ＨＣＦＲ２）、６６～９４（ＨＣＦＲ３）、および１０３～１１３（ＨＣＦＲ４）に配置される。「カバット（Ｋａｂａｔ）によるＥＵインデックス」とは、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。
カバット（Ｋａｂａｔ）により説明されたシステムは、「カバット（Ｋａｂａｔ）に従ってナンバリングされる」、「カバット（Ｋａｂａｔ）ナンバリング」、「カバット（Ｋａｂａｔ）定義」、および「カバット（Ｋａｂａｔ）ラベリング」とも称され、抗体のあらゆる可変ドメインに対しても適用可能な曖昧さのない残基ナンバリングシステムを提供し、各鎖の３つのＣＤＲを定義する精確な残基の境界を提供する。（カバットら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．），免疫学的関心のあるタンパク質の配列（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ），アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）［米国メリーランド州ベセスダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）所在］（１９８７）および（１９９１）。この内容は全体として本願明細書に援用する。これらのＣＤＲは、カバット（Ｋａｂａｔ）ＣＤＲと称され、おおよそ、軽鎖可変ドメイン内の残基２４～３４（ＣＤＲ１）、５０～５６（ＣＤＲ２）、および８９～９７（ＣＤＲ３）、ならびに重鎖可変ドメイン内の３１～３５（ＣＤＲ１）、５０～６５（ＣＤＲ２）、および９５～１０２（ＣＤＲ３）を含む。ＣＤＲがカバット（Ｋａｂａｔ）に従って定義される場合、軽鎖ＦＲ残基は、おおよそ残基１～２３（ＬＣＦＲ１）、３５～４９（ＬＣＦＲ２）、５７～８８（ＬＣＦＲ３）、および９８～１０７（ＬＣＦＲ４）に配置され、重鎖ＦＲ残基は、重鎖残基において、おおよそ残基１～３０（ＨＣＦＲ１）、３６～４９（ＨＣＦＲ２）、６６～９４（ＨＣＦＲ３）、および１０３～１１３（ＨＣＦＲ４）に配置される。「カバット（Ｋａｂａｔ）によるＥＵインデックス」とは、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。
【0445】
他のＣＤＲナンバリングシステムも当技術分野では使用されている（例えば、表Ａを参照されたい）。チョーシア（Ｃｈｏｔｈｉａ）および共同研究者らは、カバット（Ｋａｂａｔ）ＣＤＲ内のある特定の下位部分が、アミノ酸配列のレベルでは高い多様性を有するにもかかわらず、ほぼ同一のペプチド骨格立体構造をとることを見い出した。（チョーシアら（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．）（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７、およびチョーシアら（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．）（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３）。これらの下位部分は、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３、またはＨ１、Ｈ２、およびＨ３と指定された。ここで、「Ｌ」および「Ｈ」は、それぞれ軽鎖および重鎖領域を指定する。これらのＣＤＲは、「チョーシア（Ｃｈｏｔｈｉａ）ＣＤＲ」、「チョーシア（Ｃｈｏｔｈｉａ）ナンバリング」、または「チョーシア（Ｃｈｏｔｈｉａ）に従ってナンバリングされる」と称される場合があり、おおよそ、軽鎖可変ドメイン内の残基２４～３４（ＣＤＲ１）、５０～５６（ＣＤＲ２）、および８９～９７（ＣＤＲ３）、ならびに重鎖可変ドメイン内の２６～３２（ＣＤＲ１）、５０～５６または５２～５６（ＣＤＲ２）、および９５～１０２（ＣＤＲ３）を含む。Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）。
【0446】
マッカラム（ＭａｃＣａｌｌｕｍ）によって説明されたシステムは、「マッカラム（ＭａｃＣａｌｌｕｍ）に従ってナンバリングされる」、または「マッカラム（ＭａｃＣａｌｌｕｍ）ナンバリング」とも称され、おおよそ、軽鎖可変ドメイン内の残基３０～３６（ＣＤＲ１）、４６～５５（ＣＤＲ２）、および８９～９６（ＣＤＲ３）、ならびに重鎖可変ドメイン内の３０～３５（ＣＤＲ１）、４７～５８（ＣＤＲ２）、および９３～１０１（ＣＤＲ３）を含む。マッカラムら（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．）（（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２（５）：７３２－７４５）。
【0447】
ＡｂＭによって説明されたシステムは、「ＡｂＭに従うナンバリング」または「ＡｂＭナンバリング」とも称され、おおよそ、軽鎖可変ドメイン内の残基２４～３４（ＣＤＲ１）、５０～５６（ＣＤＲ２）、および８９～９７（ＣＤＲ３）、ならびに重鎖可変ドメイン内の２６～３５（ＣＤＲ１）、５０～５８（ＣＤＲ２）、および９５～１０２（ＣＤＲ３）を含む。
【0448】
可変領域の国際免疫遺伝学情報システム（ＩＭＧＴ：ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＭＭＵＮＯＧＥＮＥＴＩＣＳ ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ ＳＹＳＴＥＭ）ナンバリングを使用することもでき、これは、ルフラン、エム．ピー（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．），「免疫グロブリン、Ｔ細胞受容体、およびＩｇ様ドメインのＩＭＧＴ固有ナンバリング（Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ）」，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７，１３２－１３６（１９９９）に記載され、全体として明示的に本願明細書に援用されるＩＭＧＴの方法に従う、免疫グロブリン可変重鎖または軽鎖における残基のナンバリングである。本明細書で使用される場合、「ＩＭＧＴ配列ナンバリング」または「ＩＭＴＧに従ってナンバリングされる」とは、可変領域をコードする配列のＩＭＧＴに従ったナンバリングを指す。重鎖可変ドメインについては、ＩＭＧＴに従ってナンバリングされるとき、超可変領域の範囲は、ＣＤＲ１はアミノ酸２７～３８位、ＣＤＲ２はアミノ酸５６～６５位、およびＣＤＲ３はアミノ酸１０５～１１７位である。軽鎖可変ドメインについては、ＩＭＧＴに従ってナンバリングされるとき、超可変領域の範囲は、ＣＤＲ１はアミノ酸２７～３８位、ＣＤＲ２はアミノ酸５６～６５位、およびＣＤＲ３はアミノ酸１０５～１１７位である。
【0449】
本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体の一部の実施形態では、本明細書で列挙されるＣＤＲは、チョーシア（Ｃｈｏｔｈｉａ）ナンバリングに従ってナンバリングしたとき、おおよそ、軽鎖可変ドメイン内の残基２４～３４（ＣＤＲ１）、５０～５６（ＣＤＲ２）、および８９～９７（ＣＤＲ３）、ならびに重鎖可変ドメイン内の２７～３５（ＣＤＲ１）、４９～６０（ＣＤＲ２）、および９３～１０２（ＣＤＲ３）を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変ドメイン内のＣＤＲ２は、チョーシア（Ｃｈｏｔｈｉａ）ナンバリングに従ってナンバリングしたとき、アミノ酸４９～５６を含み得る。
【0450】
【表1】
【0451】
本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体の一部の態様および実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４と少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一）であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号６と少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一）であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部のそのような実施形態では、重鎖可変領域は、１５個以下のアミノ酸、１４個以下のアミノ酸、１３個以下のアミノ酸、１２個以下のアミノ酸、１１個以下のアミノ酸、１０個以下のアミノ酸、９個以下のアミノ酸、８個以下のアミノ酸、７個以下のアミノ酸、６個以下のアミノ酸、５個以下のアミノ酸、４個以下のアミノ酸、３個以下のアミノ酸、２個以下のアミノ酸、または１個のアミノ酸が配列番号４と異なるアミノ酸配列を含む。一部のそのような実施形態では、軽鎖可変領域は、１５個以下のアミノ酸、１４個以下のアミノ酸、１３個以下のアミノ酸、１２個以下のアミノ酸、１１個以下のアミノ酸、１０個以下のアミノ酸、９個以下のアミノ酸、８個以下のアミノ酸、７個以下のアミノ酸、６個以下のアミノ酸、５個以下のアミノ酸、４個以下のアミノ酸、３個以下のアミノ酸、２個以下のアミノ酸、または１個のアミノ酸が配列番号６と異なるアミノ酸配列を含む。
【0452】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＣＤＲは、チョーシア（Ｃｈｏｔｈｉａ）ナンバリングに従ってナンバリングしたとき、おおよそ、配列番号６の軽鎖可変ドメイン内の残基２４～３４（ＣＤＲ１）、５０～５６（ＣＤＲ２）、および８９～９７（ＣＤＲ３）、ならびに配列番号４の重鎖可変ドメイン内の２７～３５（ＣＤＲ１）、４９～６０（ＣＤＲ２）、および９３～１０２（ＣＤＲ３）を含む。一部の実施形態では、配列番号６の軽鎖可変ドメイン内のＣＤＲ２は、チョーシア（Ｃｈｏｔｈｉａ）ナンバリングに従ってナンバリングしたとき、アミノ酸４９～５６を含み得る。
【0453】
本開示は、一部の実施形態では、重鎖および軽鎖ＣＤＲ残基がカバット（Ｋａｂａｔ）に従ってナンバリングされている、配列番号４の重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲおよび配列番号６の軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲを含む、抗体またはその抗原結合性部分も提供する。
【0454】
本開示は、一部の実施形態では、重鎖および軽鎖ＣＤＲ残基がチョーシア（Ｃｈｏｔｈｉａ）に従ってナンバリングされている、配列番号４の重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲおよび配列番号６の軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲを含む、抗体またはその抗原結合性部分も提供する。
【0455】
本開示は、一部の実施形態では、重鎖および軽鎖ＣＤＲ残基がマッカラム（ＭａｃＣａｌｌｕｍ）に従ってナンバリングされている、配列番号４の重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲおよび配列番号６の軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲを含む、抗体またはその抗原結合性部分も提供する。
【0456】
本開示は、一部の実施形態では、重鎖および軽鎖ＣＤＲ残基がＡｂＭに従ってナンバリングされている、配列番号４の重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲおよび配列番号６の軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲを含む、抗体またはその抗原結合性部分も提供する。
【0457】
本開示は、一部の実施形態では、重鎖および軽鎖ＣＤＲ残基がＩＭＧＴに従ってナンバリングされている、配列番号４の重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲおよび配列番号６の軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲを含む、抗体またはその抗原結合性部分も提供する。
【0458】
ＣＤ１３７結合抗体の特徴付けおよび機能
Ｉ．親和性
一部の実施形態では、本開示の製剤は、抗原結合アッセイによって判定される場合に約４０～１００ｎＭ（例えば、約４０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、抗原結合アッセイによって判定される場合に約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、抗原結合アッセイによって判定される場合に約４５～９５ｎＭ、５０～９０ｎＭ、５５～８５ｎＭ、６０～８０ｎＭ、６５～７５ｎＭ、５５～７５ｎＭ、４０～７０ｎＭ、５０～８０ｎＭ、または６０～９０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。
Ｉ．親和性
一部の実施形態では、本開示の製剤は、抗原結合アッセイによって判定される場合に約４０～１００ｎＭ（例えば、約４０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、抗原結合アッセイによって判定される場合に約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、抗原結合アッセイによって判定される場合に約４５～９５ｎＭ、５０～９０ｎＭ、５５～８５ｎＭ、６０～８０ｎＭ、６５～７５ｎＭ、５５～７５ｎＭ、４０～７０ｎＭ、５０～８０ｎＭ、または６０～９０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。
【0459】
一部の実施形態では、抗原結合アッセイは、ＣＤ１３７ポリペプチドに対する抗ＣＤ１３７抗体の結合親和性を判定する。一部の実施形態では、抗原結合アッセイは表面プラズモン共鳴である。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、表面プラズモン共鳴を使用して判定される場合に約４０～１００ｎＭ（例えば、約４０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、表面プラズモン共鳴を使用して判定される場合に約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、表面プラズモン共鳴を使用して判定される場合に約４５～９５ｎＭ、５０～９０ｎＭ、５５～８５ｎＭ、６０～８０ｎＭ、６５～７５ｎＭ、５５～７５ｎＭ、４０～７０ｎＭ、５０～８０ｎＭ、または６０～９０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。
【0460】
「表面プラズモン共鳴」という用語は、例えばＢＩＡｃｏｒｅシステム（ファルマシアバイオセンサーエービー（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ）［スウェーデン国ウプサラ（Ｕｐｐｓａｌａ）および米国ニュージャージー州ピスカタウェイ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）所在］）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度における変化を検出することにより、リアルタイムの生体特異的相互作用の分析を可能にする光学現象を含む。さらなる説明については、ヨーンソン、ユーら（Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ．）（１９９３）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９－２６、ヨーンソン、ユーら（Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ．）（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １１：６２０－６２７、ヨンソン、ビーら（Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．）（１９９５）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．８：１２５－１３１、およびヨンソン、ビーら（Ｊｏｈｎｎｓｏｎ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．）（１９９１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８－２７７を参照されたい。一部の実施形態では、抗原結合アッセイはバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）である。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、バイオレイヤー干渉法を使用して判定される場合に約４０～１００ｎＭ（例えば、約４０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、バイオレイヤー干渉法を使用して判定される場合に約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、バイオレイヤー干渉法を使用して判定される場合に約４５～９５ｎＭ、５０～９０ｎＭ、５５～８５ｎＭ、６０～８０ｎＭ、６５～７５ｎＭ、５５～７５ｎＭ、４０～７０ｎＭ、５０～８０ｎＭ、または６０～９０ｎＭの親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合する。
【0461】
「バイオレイヤー干渉法」または「ＢＬＩ」という用語は、その光学層検出表面の厚みにおける変化をナノメートル以下で測定することを可能にする光学現象を含む。一部の実施形態では、生体分子がセンサー表面で結合し、光学層の厚みを変化させる。光学層の厚みの変化の大きさは、結合する分子の質量または分子量に比例する。一部の実施形態では、ＣＤ１３７をセンサー表面に対して固定化することで、分子量における変化を生み出し、光学層の厚みにおける対応する変化をもたらすような、抗体による結合が測定される。一部の実施形態では、ＢＬＩは、ＯＣＴＥＴシステム（ＦＯＲＴＥ ＢＩＯ（登録商標））を用いて実施される。
【0462】
ＩＩ．免疫細胞の効果
一部の実施形態では、本開示の製剤は、サイトカインアッセイによって判定される場合に、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導するまたは増強する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、サイトカインアッセイは、抗ＣＤ１３７抗体と接触した免疫細胞から分泌された少なくとも１つのサイトカインの量を判定し、ここで少なくとも１つのサイトカインの量の増加は、抗ＣＤ１３７抗体によるサイトカイン産生の誘導または増強を示す。一部の実施形態では、サイトカイン産生の増加は、対照抗体（例えば、ＣＤ１３７に結合せず、サイトカイン産生を誘導しない抗体）と比較して少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、または５倍大きい。
一部の実施形態では、本開示の製剤は、サイトカインアッセイによって判定される場合に、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導するまたは増強する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の実施形態では、サイトカインアッセイは、抗ＣＤ１３７抗体と接触した免疫細胞から分泌された少なくとも１つのサイトカインの量を判定し、ここで少なくとも１つのサイトカインの量の増加は、抗ＣＤ１３７抗体によるサイトカイン産生の誘導または増強を示す。一部の実施形態では、サイトカイン産生の増加は、対照抗体（例えば、ＣＤ１３７に結合せず、サイトカイン産生を誘導しない抗体）と比較して少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、または５倍大きい。
【0463】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、サイトカインアッセイによって判定される場合に、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導しまたは増強し、ここでサイトカインアッセイは、以下の工程：
（ｉ）免疫細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；および
（ｉｉ）免疫細胞によって産生された少なくとも１つのサイトカインの量を判定する工程
を含み、ここで、少なくとも１つのサイトカインの量の増加は、抗ＣＤ１３７抗体が免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導するまたは増強することを示す。
（ｉ）免疫細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；および
（ｉｉ）免疫細胞によって産生された少なくとも１つのサイトカインの量を判定する工程
を含み、ここで、少なくとも１つのサイトカインの量の増加は、抗ＣＤ１３７抗体が免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導するまたは増強することを示す。
【0464】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、サイトカインアッセイによって判定される場合に、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導しまたは増強し、ここでサイトカインアッセイは、以下の工程：
（ｉ）免疫細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；および
（ｉｉ）免疫細胞によって産生された少なくとも１つのサイトカインの量を判定する工程、および
（ｉｉｉ）免疫細胞によって産生された少なくとも１つのサイトカインの量を、参照免疫細胞から分泌された量と比較する工程
を含み、ここで、参照免疫細胞は、対照抗体と接触させ、かつ、免疫細胞から産生された少なくとも１つのサイトカインの量の、参照免疫細胞と比べた増加は、ヒトＣＤ１３７媒介性サイトカイン産生の誘導または増強を示す。
（ｉ）免疫細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；および
（ｉｉ）免疫細胞によって産生された少なくとも１つのサイトカインの量を判定する工程、および
（ｉｉｉ）免疫細胞によって産生された少なくとも１つのサイトカインの量を、参照免疫細胞から分泌された量と比較する工程
を含み、ここで、参照免疫細胞は、対照抗体と接触させ、かつ、免疫細胞から産生された少なくとも１つのサイトカインの量の、参照免疫細胞と比べた増加は、ヒトＣＤ１３７媒介性サイトカイン産生の誘導または増強を示す。
【0465】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、サイトカインアッセイによって判定される場合に、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導しまたは増強し、ここでサイトカインアッセイは、以下の工程：
（ｉ）免疫細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；
（ｉｉ）免疫細胞によって産生された少なくとも１つのサイトカインの量を判定する工程、および
（ｉｉｉ）免疫細胞によって産生された少なくとも１つのサイトカインの量を、参照免疫細胞から分泌された量またはレベルと比較する工程
を含み、ここで、参照免疫細胞は、抗ＣＤ１３７抗体と接触させず、かつ、免疫細胞から産生された少なくとも１つのサイトカインの量の、参照免疫細胞と比べた増加は、免疫細胞によるヒトＣＤ１３７媒介性サイトカイン産生の誘導または増強を示す。
（ｉ）免疫細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；
（ｉｉ）免疫細胞によって産生された少なくとも１つのサイトカインの量を判定する工程、および
（ｉｉｉ）免疫細胞によって産生された少なくとも１つのサイトカインの量を、参照免疫細胞から分泌された量またはレベルと比較する工程
を含み、ここで、参照免疫細胞は、抗ＣＤ１３７抗体と接触させず、かつ、免疫細胞から産生された少なくとも１つのサイトカインの量の、参照免疫細胞と比べた増加は、免疫細胞によるヒトＣＤ１３７媒介性サイトカイン産生の誘導または増強を示す。
【0466】
一部の実施形態では、少なくとも１つのサイトカインは、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦα、ＩＬ－１３、およびその組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、サイトカインはＩＬ－２である。一部の実施形態では、サイトカインはＩＦＮ－γである。一部の実施形態では、サイトカインはＴＮＦαである。一部の実施形態では、サイトカインはＩＬ－１３である。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＩＬ－２産生を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＴＮＦα産生を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＩＬ－１３産生を誘導するまたは増強する。一部の態様では、産生されるサイトカインはＩＬ－２である。一部の態様では、産生されるサイトカインはＴＮＦαである。一部の態様では、産生されるサイトカインはＩＬ－１３である。一部の態様では、産生されるサイトカインはＩＦＮ－γである。一部の態様では、産生されるサイトカインはＩＬ－２およびＴＮＦαである。一部の態様では、産生されるサイトカインはＩＬ－２およびＩＬ－１３である。一部の態様では、産生されるサイトカインはＩＬ－２およびＩＦＮ－γである。一部の態様では、産生されるサイトカインはＴＮＦαおよびＩＬ－１３である。一部の態様では、産生されるサイトカインはＴＮＦαおよびＩＦＮ－γである。一部の態様では、産生されるサイトカインはＩＬ－１３およびＩＦＮ－γである。一部の態様では、産生されるサイトカインは、ＩＬ－２、ＴＮＦα、およびＩＬ－１３である。一部の態様では、産生されるサイトカインは、ＩＬ－２、ＴＮＦα、およびＩＦＮ－γである。一部の態様では、産生されるサイトカインは、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦα、およびＩＬ－１３である。
【0467】
一部の実施形態では、免疫細胞はＴ細胞である。一部の実施形態では、参照免疫細胞はＴ細胞である。一部の実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ８＋ Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、サイトカインアッセイは、サイトカインビーズアレイアッセイである。サイトカインビーズアレイアッセイは、試料中の複数のサイトカインの多重分析物フローサイトメトリー判定を可能にする、ビーズに基づくイムノアッセイである。サイズまたは色の異なるマイクロスフェアの使用がサイトカインビーズアレイアッセイの基本であり、各マイクロスフェア（または「ビーズ」）は、抗原（例えば、サイトカイン）に特異的に結合する抗体でコーティングされている。抗体でコーティングされたビーズは次いで、検出用抗体と組み合わせて試料中に導入される。次いで、ビーズ：抗原：検出用抗体の複合体がフローサイトメトリーによって分析される。市販のサイトカインビーズアレイアッセイには、ＢＤ（商標）Ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ Ｂｅａｄ Ａｒｒａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ビーディーバイオサイエンス（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））およびＬＵＭＩＮＥＸ（登録商標）Ａｓｓａｙｓ（アール＆ディーシステムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ））が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７媒介性サイトカイン産生の誘導または増強は、サイトカインビーズアレイアッセイによって判定される。一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７媒介性サイトカイン産生の誘導または増強は、Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）Ａｓｓａｙによって判定される。
一部の実施形態では、サイトカインアッセイは、サイトカインビーズアレイアッセイである。サイトカインビーズアレイアッセイは、試料中の複数のサイトカインの多重分析物フローサイトメトリー判定を可能にする、ビーズに基づくイムノアッセイである。サイズまたは色の異なるマイクロスフェアの使用がサイトカインビーズアレイアッセイの基本であり、各マイクロスフェア（または「ビーズ」）は、抗原（例えば、サイトカイン）に特異的に結合する抗体でコーティングされている。抗体でコーティングされたビーズは次いで、検出用抗体と組み合わせて試料中に導入される。次いで、ビーズ：抗原：検出用抗体の複合体がフローサイトメトリーによって分析される。市販のサイトカインビーズアレイアッセイには、ＢＤ（商標）Ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ Ｂｅａｄ Ａｒｒａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ビーディーバイオサイエンス（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））およびＬＵＭＩＮＥＸ（登録商標）Ａｓｓａｙｓ（アール＆ディーシステムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ））が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７媒介性サイトカイン産生の誘導または増強は、サイトカインビーズアレイアッセイによって判定される。一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７媒介性サイトカイン産生の誘導または増強は、Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）Ａｓｓａｙによって判定される。
【0468】
一部の実施形態では、サイトカインアッセイは、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイ（メソスケールダイアグノスティクス（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）［米国メリーランド州ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）所在］である。ＭＳＤアッセイは、目的の抗原（例えば、サイトカイン）に特異的に結合する電気化学発光標識抗体の検出に基づく市販のアッセイである。ＭＳＤアッセイは、マイクロプレートウェルの底に、生物学的試薬（例えば、サイトカインに特異的な捕捉抗体）の付着を可能にする高結合性の炭素電極を含む。ＭＳＤアッセイは、検出抗体とコンジュゲートされた電気化学発光標識を使用する。試料をマイクロプレートウェルに加え、ＭＳＤ機器によってプレートの電極に電気を適用することで、電気化学発光標識による光の放射が起こる。光の輝度を測定して、試料中の分析物（例えば、サイトカイン）を数量化する。一部の実施形態では、ヒトＣＤ１３７媒介性サイトカイン産生の誘導または増強は、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイによって判定される。
【0469】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイによって判定される場合に、Ｔ細胞活性化を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、Ｔ細胞活性化アッセイは、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体と接触したＴ細胞から分泌された少なくとも１つのサイトカインの量を判定し、ここで少なくとも１つのサイトカインの量の増加は、Ｔ細胞活性化の誘導または増強を示す。一部の実施形態では、サイトカイン産生の増加は、対照抗体（例えば、ＣＤ１３７に結合せず、サイトカイン産生を誘導しない抗体）と比較して少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、または５倍大きい。
【0470】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイによって判定される場合に、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、ここでＴ細胞活性化アッセイは、以下の工程：
（ｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；および
（ｉｉｉ）Ｔ細胞によって（ｉｉ）の後に分泌された少なくとも１つのサイトカインの量を判定する工程
を含み、ここで、少なくとも１つのサイトカインのレベルの増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
（ｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；および
（ｉｉｉ）Ｔ細胞によって（ｉｉ）の後に分泌された少なくとも１つのサイトカインの量を判定する工程
を含み、ここで、少なくとも１つのサイトカインのレベルの増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
【0471】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイによって判定される場合に、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、ここでＴ細胞活性化アッセイは、以下の工程：
（ｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞によって分泌された少なくとも１つのサイトカインの量を判定する工程；および
（ｉｖ）Ｔ細胞によって産生された少なくとも１つのサイトカインの量を、参照Ｔ細胞から分泌された量またはレベルと比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、抗ＣＤ１３７抗体と接触させず、かつ、Ｔ細胞から産生された少なくとも１つのサイトカインの量の、参照Ｔ細胞と比べた増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
（ｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞によって分泌された少なくとも１つのサイトカインの量を判定する工程；および
（ｉｖ）Ｔ細胞によって産生された少なくとも１つのサイトカインの量を、参照Ｔ細胞から分泌された量またはレベルと比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、抗ＣＤ１３７抗体と接触させず、かつ、Ｔ細胞から産生された少なくとも１つのサイトカインの量の、参照Ｔ細胞と比べた増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
【0472】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイによって判定される場合に、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、ここでＴ細胞活性化アッセイは、以下の工程：
（ｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞によって分泌された少なくとも１つのサイトカインの量を判定する工程；および
（ｉｖ）Ｔ細胞によって産生された少なくとも１つのサイトカインの量を、参照Ｔ細胞から分泌された量と比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、対照抗体と接触させ、かつ、Ｔ細胞から産生された少なくとも１つのサイトカインの量の、参照Ｔ細胞と比べた増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
（ｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞によって分泌された少なくとも１つのサイトカインの量を判定する工程；および
（ｉｖ）Ｔ細胞によって産生された少なくとも１つのサイトカインの量を、参照Ｔ細胞から分泌された量と比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、対照抗体と接触させ、かつ、Ｔ細胞から産生された少なくとも１つのサイトカインの量の、参照Ｔ細胞と比べた増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
【0473】
一部の実施形態では、Ｔ細胞活性化アッセイは、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体との接触後のＴ細胞によって分泌された少なくとも１つのサイトカインのレベルを判定する工程を含み、少なくとも１つのサイトカインは、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦα、およびＩＬ－１３からなる群から選択される。一部の実施形態では、サイトカインはＩＬ－２である。一部の実施形態では、サイトカインはＩＦＮ－γである。一部の実施形態では、サイトカインはＴＮＦαである。一部の実施形態では、サイトカインはＩＬ－１３である。一部の実施形態では、Ｔ細胞活性化アッセイは、少なくとも１つのサイトカインの量を判定するための、本明細書に記載されるもの等のサイトカインアッセイを含む。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＩＬ－２である。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＴＮＦαである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＩＬ－１３である。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＩＦＮ－γである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＩＬ－２およびＴＮＦαである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＩＬ－２およびＩＬ－１３である。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＩＬ－２およびＩＦＮ－γである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＴＮＦαおよびＩＬ－１３である。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＴＮＦαおよびＩＦＮ－γである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインはＩＬ－１３およびＩＦＮ－γである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインは、ＩＬ－２、ＴＮＦα、およびＩＬ－１３である。一部の実施形態では、産生されるサイトカインは、ＩＬ－２、ＴＮＦα、およびＩＦＮ－γである。一部の実施形態では、産生されるサイトカインは、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦα、およびＩＬ－１３である。
【0474】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイによって判定される場合に、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、ここでＴ細胞活性化アッセイは、Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を検出する工程を含み、少なくとも１つの活性化マーカーの発現レベルの増加は、Ｔ細胞活性化の誘導または増強を示す。一部の実施形態では、「表面発現の増加」とは、対照抗体の存在下または抗体の非存在下における表面発現と比べた、表面発現における少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の増加を指す。
【0475】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴ細胞活性化アッセイによって判定される場合に、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、ここでＴ細胞活性化アッセイは、以下の工程：
（ｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；および
（ｉｉｉ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を検出する工程
を含み、ここで、少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
（ｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；および
（ｉｉｉ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を検出する工程
を含み、ここで、少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
【0476】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイによって判定される場合に、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、ここでＴ細胞活性化アッセイは、以下の工程：
（ｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を判定する工程；および
（ｉｖ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、抗ＣＤ１３７抗体と接触させず、かつ、Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の、参照Ｔ細胞と比べた増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
（ｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を判定する工程；および
（ｉｖ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、抗ＣＤ１３７抗体と接触させず、かつ、Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の、参照Ｔ細胞と比べた増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
【0477】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイによって判定される場合に、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、ここでＴ細胞活性化アッセイは、以下の工程：
（ｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を判定する工程、
（ｉｖ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、対照抗体と接触させ、かつ、Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比べた増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
（ｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を判定する工程、
（ｉｖ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、対照抗体と接触させ、かつ、Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比べた増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
【0478】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏでＴ細胞活性化アッセイによって判定される場合に、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、ここでＴ細胞活性化アッセイは、以下の工程：
（ｉ）対象に対して抗ＣＤ１３７抗体を投与する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；および
（ｉｉｉ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を検出する工程
を含み、ここで、少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＣＤ１３７媒介性Ｔ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
（ｉ）対象に対して抗ＣＤ１３７抗体を投与する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；および
（ｉｉｉ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を検出する工程
を含み、ここで、少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＣＤ１３７媒介性Ｔ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
【0479】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイによって判定される場合に、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、ここでＴ細胞活性化アッセイは、以下の工程：
（ｉ）対象に対して抗ＣＤ１３７抗体を投与する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉｉ）後にＴ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を判定する工程；および
（ｉｖ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、抗ＣＤ１３７抗体を投与されていない対象から単離され、Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の、参照Ｔ細胞と比べた増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
（ｉ）対象に対して抗ＣＤ１３７抗体を投与する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉｉ）後にＴ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を判定する工程；および
（ｉｖ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、抗ＣＤ１３７抗体を投与されていない対象から単離され、Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の、参照Ｔ細胞と比べた増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
【0480】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイによって判定される場合に、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、ここでＴ細胞活性化アッセイは、以下の工程：
（ｉ）対象に対して抗ＣＤ１３７抗体を投与する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を判定する工程；および
（ｉｖ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、対照抗体と接触させた対象から単離され、Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比べた増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
（ｉ）対象に対して抗ＣＤ１３７抗体を投与する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を判定する工程；および
（ｉｖ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、対照抗体と接触させた対象から単離され、Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比べた増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
【0481】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏでＴ細胞活性化アッセイによって判定される場合に、肝内Ｔ細胞活性化を誘導しないまたは増強しない、ここでＴ細胞活性化アッセイは、以下の工程：
（ｉ）対象に対して抗ＣＤ１３７を投与する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を対象の肝臓から単離する工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を検出する工程；および
（ｉｖ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、抗ＣＤ１３７抗体を投与されていない対象から単離され、任意選択で、参照Ｔ細胞は、対照抗体を投与された対象から単離され、Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比べた増加がないことは、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
（ｉ）対象に対して抗ＣＤ１３７を投与する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を対象の肝臓から単離する工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を検出する工程；および
（ｉｖ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、抗ＣＤ１３７抗体を投与されていない対象から単離され、任意選択で、参照Ｔ細胞は、対照抗体を投与された対象から単離され、Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比べた増加がないことは、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
【0482】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏでＴ細胞活性化アッセイによって判定される場合に、脾臓内Ｔ細胞活性化を誘導しないまたは増強しない、ここでＴ細胞活性化アッセイは、以下の工程：
（ｉ）対象に対して抗ＣＤ１３７を投与する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を対象の脾臓から単離する工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を検出する工程；および
（ｉｖ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、抗ＣＤ１３７抗体を投与されていない対象から単離され、任意選択で、参照Ｔ細胞は、対照抗体を投与された対象から単離され、Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比べた増加がないことは、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
（ｉ）対象に対して抗ＣＤ１３７を投与する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞を対象の脾臓から単離する工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を検出する工程；および
（ｉｖ）Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現を、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、抗ＣＤ１３７抗体を投与されていない対象から単離され、任意選択で、参照Ｔ細胞は、対照抗体を投与された対象から単離され、Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現の、参照Ｔ細胞上の少なくとも１つの活性化マーカーの表面発現と比べた増加がないことは、抗ＣＤ１３７抗体がＴ細胞活性化を誘導するまたは増強することを示す。
【0483】
一部の実施形態では、「誘導しないまたは増強しない」は、活性（例えば、Ｔ細胞活性化）の非存在、または参照抗体による増加と比べた活性の増加の欠如を指すことを意図される。
【0484】
一部の実施形態では、Ｔ細胞活性化マーカーの表面発現は、抗体の非存在下での表面発現と同等である。一部の実施形態では、Ｔ細胞活性化マーカーの表面発現は、抗体の非存在下での表面発現と比較して、少なくとも１倍、５倍、１０倍、５０倍、または１００倍高い、表面発現を誘導するまたは増強する参照抗体の存在下での表面発現よりも少ない。
【0485】
一部の実施形態では、少なくとも１つの活性化マーカーは、ＣＤ２５、ＣＤ６９、およびＣＤ４０Ｌからなる群から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数の活性化マーカーはＣＤ２５である。
【0486】
一部の実施形態では、Ｔ細胞は、腫瘍を有する対象から単離される。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、腫瘍から単離される。一部の実施形態では、対照抗体は、アイソタイプ対照抗体である。
【0487】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、免疫細胞浸潤アッセイによって判定される場合に、１つまたは複数の免疫細胞の腫瘍微小環境への浸潤を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、免疫細胞浸潤アッセイによって判定される場合に、１つまたは複数の免疫細胞の腫瘍微小環境への浸潤を減少させる。
【0488】
一部の実施形態では、免疫細胞浸潤アッセイは、腫瘍における１つまたは複数の免疫細胞マーカーを発現する免疫細胞の分量を判定する。一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫細胞マーカーは、抗体で標識される。一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫細胞マーカーは、ＣＤ４５、ＣＤ２５、ＦＯＸＰ３、ＣＤ４、ＣＤ８、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、ＴＩＧＩＴ、およびＰＤ－１からなる群から選択される。一部の実施形態では、腫瘍における１つまたは複数の免疫細胞マーカーを発現する免疫細胞の分量は、フローサイトメトリーによって判定される。１つまたは複数の免疫細胞マーカーを発現する免疫細胞をフローサイトメトリーによって数量化する方法は、当技術分野において公知である。
【0489】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、免疫細胞浸潤アッセイによって判定される場合に、１つまたは複数の免疫細胞の腫瘍微小環境への浸潤を、参照抗体と比べて誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、参照抗体は、抗ＣＤ１３７抗体と同じアイソタイプを含む抗体であり、ＣＤ１３７に特異的に結合しない。一部の実施形態では、参照抗体は、抗ＣＤ１３７抗体と同じアイソタイプを含む抗体であり、ＣＤ１３７に特異的に結合する。一部の実施形態では、参照抗体は、抗ＣＤ１３７抗体とは異なるアイソタイプを含む抗体であり、ＣＤ１３７に特異的に結合しない。一部の実施形態では、参照抗体は、抗ＣＤ１３７抗体とは異なるアイソタイプを含む抗体であり、ＣＤ１３７に特異的に結合する。
【0490】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、免疫細胞浸潤アッセイによって判定される場合に、対象におけるＣＤ４５を発現する免疫細胞の腫瘍微小環境への浸潤を増加させ、ここでアッセイは、以下の工程：
（ｉ）腫瘍を有する対象に対して抗ＣＤ１３７抗体を投与する工程；
（ｉｉ）腫瘍の試料を獲得する工程；
（ｉｉｉ）ＣＤ４５に特異的に結合する蛍光標識された検出抗体と試料を接触させる工程であって、ＣＤ４５を発現する免疫細胞を検出抗体が蛍光標識する工程；および
（ｉｖ）ＣＤ４５を発現する蛍光標識された免疫細胞の分量をフローサイトメトリーによって判定する工程
を含み、ここで、腫瘍におけるＣＤ４５を発現する蛍光性免疫細胞の分量の増加は、抗ＣＤ１３７抗体が免疫細胞の腫瘍微小環境への浸潤を誘導するまたは増強することを示す。一部の実施形態では、ＣＤ４５を発現する免疫細胞の分量の増加は、腫瘍微小環境における総細胞の少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％である。
（ｉ）腫瘍を有する対象に対して抗ＣＤ１３７抗体を投与する工程；
（ｉｉ）腫瘍の試料を獲得する工程；
（ｉｉｉ）ＣＤ４５に特異的に結合する蛍光標識された検出抗体と試料を接触させる工程であって、ＣＤ４５を発現する免疫細胞を検出抗体が蛍光標識する工程；および
（ｉｖ）ＣＤ４５を発現する蛍光標識された免疫細胞の分量をフローサイトメトリーによって判定する工程
を含み、ここで、腫瘍におけるＣＤ４５を発現する蛍光性免疫細胞の分量の増加は、抗ＣＤ１３７抗体が免疫細胞の腫瘍微小環境への浸潤を誘導するまたは増強することを示す。一部の実施形態では、ＣＤ４５を発現する免疫細胞の分量の増加は、腫瘍微小環境における総細胞の少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％である。
【0491】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、免疫細胞浸潤アッセイによって判定される場合に、１つまたは複数の免疫細胞の腫瘍微小環境への浸潤を低下させるまたは阻害する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、免疫細胞浸潤アッセイによって判定される場合に、１つまたは複数の免疫細胞の腫瘍微小環境への浸潤を、参照抗体と比べて減少させる。一部の実施形態では、参照抗体は、抗ＣＤ１３７抗体と同じアイソタイプを含む抗体であり、ＣＤ１３７に特異的に結合しない。一部の実施形態では、参照抗体は、抗ＣＤ１３７抗体と同じアイソタイプを含む抗体であり、ＣＤ１３７に特異的に結合する。一部の実施形態では、参照抗体は、抗ＣＤ１３７抗体とは異なるアイソタイプを含む抗体であり、ＣＤ１３７に特異的に結合しない。一部の実施形態では、参照抗体は、抗ＣＤ１３７抗体とは異なるアイソタイプを含む抗体であり、ＣＤ１３７に特異的に結合する。一部の実施形態では、免疫細胞の減少は、腫瘍微小環境における総細胞の４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満である。
【0492】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、免疫細胞浸潤アッセイによって判定される場合に、対象における腫瘍関連マクロファージの腫瘍微小環境への浸潤を減少させ、ここでアッセイは、以下の工程：
（ｉ）腫瘍の試料を獲得する工程；
（ｉｉ）腫瘍関連マクロファージを標識する１つまたは複数の抗体と試料を接触させる工程であって、１つまたは複数の抗体は、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ４５、およびその組合せからなる群から選択される免疫細胞マーカーに特異的に結合する工程；ならびに
（ｉｉｉ）標識された腫瘍関連マクロファージの分量をフローサイトメトリーによって判定する工程
を含む。一部の実施形態では、腫瘍関連マクロファージは、腫瘍微小環境における免疫細胞の４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満である。一部の実施形態では、腫瘍関連マクロファージは、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、およびＣＤ４５を発現する。
（ｉ）腫瘍の試料を獲得する工程；
（ｉｉ）腫瘍関連マクロファージを標識する１つまたは複数の抗体と試料を接触させる工程であって、１つまたは複数の抗体は、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ４５、およびその組合せからなる群から選択される免疫細胞マーカーに特異的に結合する工程；ならびに
（ｉｉｉ）標識された腫瘍関連マクロファージの分量をフローサイトメトリーによって判定する工程
を含む。一部の実施形態では、腫瘍関連マクロファージは、腫瘍微小環境における免疫細胞の４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満である。一部の実施形態では、腫瘍関連マクロファージは、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、およびＣＤ４５を発現する。
【0493】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、免疫細胞浸潤アッセイによって判定される場合に、対象におけるＴ調節性細胞（Ｔｒｅｇ）の腫瘍微小環境への浸潤を減少させ、ここでアッセイは、次の工程：
（ｉ）腫瘍の試料を獲得する工程；
（ｉｉ）腫瘍関連マクロファージを標識する１つまたは複数の抗体と試料を接触させる工程であって、１つまたは複数の抗体は、ＣＤ２５、ＦＯＸＰ－３、ＣＤ４、およびその組合せからなる群から選択される免疫細胞マーカーに特異的に結合する工程；ならびに
（ｉｉｉ）標識されたＴｒｅｇ細胞の分量をフローサイトメトリーによって判定する工程
を含む。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞は、腫瘍微小環境におけるＣＤ４＋ Ｔ細胞の３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満である。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞は、ＣＤ４、ＦＯＸＰ－３、およびＣＤ２５を発現する。
（ｉ）腫瘍の試料を獲得する工程；
（ｉｉ）腫瘍関連マクロファージを標識する１つまたは複数の抗体と試料を接触させる工程であって、１つまたは複数の抗体は、ＣＤ２５、ＦＯＸＰ－３、ＣＤ４、およびその組合せからなる群から選択される免疫細胞マーカーに特異的に結合する工程；ならびに
（ｉｉｉ）標識されたＴｒｅｇ細胞の分量をフローサイトメトリーによって判定する工程
を含む。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞は、腫瘍微小環境におけるＣＤ４＋ Ｔ細胞の３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満である。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞は、ＣＤ４、ＦＯＸＰ－３、およびＣＤ２５を発現する。
【0494】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、Ｔ細胞疲弊アッセイによって判定される場合に、Ｔ細胞をＴ細胞疲弊から保護するおよび／またはＴ細胞疲弊を逆転させる。疲弊したＴ細胞は、それらの基礎的な分子機構に基づいて、アネルギーおよびセネッセンスのような他のＴ細胞機能不全と区別することができる（クレスポら（Ｃｒｅｓｐｏ ｅｔ ａｌ．），（２０１３）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２５（２）：２４１－２２１）。アネルギーは共刺激シグナルの非存在に起因してプライミング中に生じるが、セネッセンスは、盛んな増殖後の成長停止であり、疲弊したＴ細胞は、最初はＴ細胞エフェクター機能を得たおよびもたらしたＴ細胞が、持続的な抗原および炎症媒介物質（これらはいずれも腫瘍において一般的に生じる）からの継続的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）刺激に起因して、Ｔ細胞エフェクター機能の漸進的な悪化を呈することから生じる（ウェリィ＆クラチ（Ｗｈｅｒｒｙ＆Ｋｕｒａｃｈｉ）（２０１５）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５（８）：４８６－９９）。Ｔ細胞疲弊の特質には、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｅｘ ｖｉｖｏのＴ細胞機能の継続的悪化、複数の阻害性受容体（ＩＲ）（例えば、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＣＤ２４４、ＣＤ１６０、ＴＩＧＩＴ）の発現増加、エフェクターサイトカイン分泌（例えば、ＩＬ－２、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα））の進行性の消失もしくは減少、ＣＣケモカイン（β－ケモカイン）産生の消失もしくは減少、ＩＬ－７およびＩＬ－１５に対する応答性の不良、増殖能力の消失もしくは減少、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｅｘ ｖｉｖｏの細胞溶解活性の消失もしくは減少、細胞代謝の変化、ならびに疲弊していないＴ細胞と比べて異なる転写プロファイルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。重度に疲弊したＴ細胞は、欠失に屈する場合がある（イら（Ｙｉ ｅｔ ａｌ．），（２０１０）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２９（４）：４７４－４８１）。
【0495】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、Ｔ細胞疲弊アッセイによって判定される場合に、Ｔ細胞をＴ細胞疲弊から保護するおよび／またはＴ細胞疲弊を逆転させ、ここでＴ細胞疲弊アッセイは、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体で処置されたＴ細胞から分泌された１つまたは複数のエフェクターサイトカインの量またはレベルを判定し、１つまたは複数のエフェクターサイトカインの量またはレベルは、Ｔ細胞疲弊からの保護またはＴ細胞疲弊の逆転を示す。一部の実施形態では、Ｔ細胞疲弊アッセイは、以下の工程：
（ｉ）Ｔ細胞を対象（例えば、ヒト対象）から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞疲弊を誘導する抗原とＴ細胞を接触させる工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；
（ｉｖ）Ｔ細胞から分泌された１つまたは複数のエフェクターサイトカインの量を判定する工程；および；
（ｖ）Ｔ細胞から分泌された１つまたは複数のエフェクターサイトカインの量またはレベルを、参照Ｔ細胞から分泌された量またはレベルと比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、Ｔ細胞疲弊を誘導する抗原と接触させず、かつ、Ｔ細胞および参照Ｔ細胞から分泌された１つまたは複数のエフェクターサイトカインの量またはレベルの差は、Ｔ細胞疲弊からの保護またはＴ細胞疲弊の逆転を示す。
（ｉ）Ｔ細胞を対象（例えば、ヒト対象）から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞疲弊を誘導する抗原とＴ細胞を接触させる工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；
（ｉｖ）Ｔ細胞から分泌された１つまたは複数のエフェクターサイトカインの量を判定する工程；および；
（ｖ）Ｔ細胞から分泌された１つまたは複数のエフェクターサイトカインの量またはレベルを、参照Ｔ細胞から分泌された量またはレベルと比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、Ｔ細胞疲弊を誘導する抗原と接触させず、かつ、Ｔ細胞および参照Ｔ細胞から分泌された１つまたは複数のエフェクターサイトカインの量またはレベルの差は、Ｔ細胞疲弊からの保護またはＴ細胞疲弊の逆転を示す。
【0496】
一部の実施形態では、１つまたは複数のエフェクターサイトカインは、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、およびＴＮＦαから選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数のエフェクターサイトカインの量またはレベルは、ＥＬＩＳＡによって判定される。１つまたは複数のエフェクターサイトカインの量またはレベルの判定に適切なＥＬＩＳＡは、当技術分野において公知である。一部の実施形態では、１つまたは複数のエフェクターサイトカインの量またはレベルは、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙによって判定される。一部の実施形態では、１つまたは複数のエフェクターサイトカインの量またはレベルは、本明細書に記載されるサイトカイン産生アッセイのいずれか１つによって判定される。
【0497】
疲弊したＴ細胞の漸進的な機能不全は、ＩＲの発現を伴い、ＩＲは、標的細胞上のリガンドと相互作用すると、阻害性シグナルを核に送る。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、Ｔ細胞疲弊アッセイによって判定される場合に、Ｔ細胞をＴ細胞疲弊から保護するおよび／またはＴ細胞疲弊を逆転させ、ここでＴ細胞疲弊アッセイは、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体で処置されたＴ細胞上の１つまたは複数の阻害性受容体の発現レベルを判定し、１つまたは複数の阻害性受容体の発現レベルは、Ｔ細胞疲弊からの保護またはＴ細胞疲弊の逆転を示す。一部の実施形態では、Ｔ細胞疲弊アッセイは、以下の工程：
（ｉ）Ｔ細胞を対象（例えば、ヒト対象）から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞疲弊を誘導する抗原とＴ細胞を接触させる工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；
（ｉｖ）Ｔ細胞上の１つまたは複数の阻害性受容体の発現レベルを判定する工程；および
（ｖ）Ｔ細胞上の１つまたは複数の阻害性受容体の発現レベルを、参照Ｔ細胞から分泌された量またはレベルと比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、Ｔ細胞疲弊を誘導する抗原と接触させず、かつ、Ｔ細胞および参照Ｔ細胞上の１つまたは複数の阻害性受容体の発現レベルの差は、Ｔ細胞疲弊からの保護またはＴ細胞疲弊の逆転を示す。
（ｉ）Ｔ細胞を対象（例えば、ヒト対象）から単離する工程；
（ｉｉ）Ｔ細胞疲弊を誘導する抗原とＴ細胞を接触させる工程；
（ｉｉｉ）Ｔ細胞を抗ＣＤ１３７抗体と接触させる工程；
（ｉｖ）Ｔ細胞上の１つまたは複数の阻害性受容体の発現レベルを判定する工程；および
（ｖ）Ｔ細胞上の１つまたは複数の阻害性受容体の発現レベルを、参照Ｔ細胞から分泌された量またはレベルと比較する工程
を含み、ここで、参照Ｔ細胞は、Ｔ細胞疲弊を誘導する抗原と接触させず、かつ、Ｔ細胞および参照Ｔ細胞上の１つまたは複数の阻害性受容体の発現レベルの差は、Ｔ細胞疲弊からの保護またはＴ細胞疲弊の逆転を示す。
【0498】
一部の実施形態では、１つまたは複数の阻害性受容体は、ＴＩＧＩＴおよびＰＤ－１から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数の阻害性受容体の発現レベルは、フローサイトメトリーによって判定される。免疫細胞（例えばＴ細胞）上の阻害性受容体の発現レベルをフローサイトメトリーによって判定する方法は、当技術分野において公知である。
【0499】
一部の実施形態では、疲弊したＴ細胞の量は、腫瘍微小環境における総ＣＤ８＋ Ｔ細胞または総ＣＤ４＋ Ｔ細胞の２０％、１５％、１０％、または５％未満である。
本明細書に記載されるアッセイが、「Ｔ細胞を対象から単離する工程」に言及する場合、アッセイは、対象から以前に単離されたＴ細胞に対して適切に実施され得るものと理解されたい。
本明細書に記載されるアッセイが、「Ｔ細胞を対象から単離する工程」に言及する場合、アッセイは、対象から以前に単離されたＴ細胞に対して適切に実施され得るものと理解されたい。
【0500】
本明細書に記載されるアッセイが、（ｉ）抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与する工程、および（ｉｉ）Ｔ細胞を対象から単離する工程に言及する場合、アッセイは、抗ＣＤ１３７抗体が投与された対象から以前に単離されたＴ細胞に対して適切に実施され得るものと理解されたい。
【0501】
本明細書に記載されるアッセイが、「腫瘍の試料を獲得する工程」に言及する場合、アッセイは、対象から以前に単離された腫瘍の試料に対して適切に実施され得るものと理解されたい。
【0502】
本明細書に記載されるアッセイが、（ｉ）腫瘍を有する対象に抗ＣＤ１３７抗体を投与する工程、および（ｉｉ）腫瘍の試料を獲得する工程に言及する場合、アッセイは、抗ＣＤ１３７抗体が投与された対象から以前に単離された腫瘍の試料に対して適切に実施され得るものと理解されたい。
【0503】
ＩＩＩ．非リガンド結合性
一部の実施形態では、本開示の製剤は、リガンド結合アッセイによって判定される場合に、ＣＤ１３７の非リガンド結合性領域に結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。リガンド結合アッセイ（ＬＢＡ）は、２つの反応物分子（例えば、受容体およびリガンドポリペプチド）の間で生じる相互作用の測度を提供するアッセイ、または分析手順である。適切には、ＬＢＡは、２つの反応物分子（例えば、受容体およびリガンドポリペプチド）の間の親和性の度合いの測度を提供する。例えば、一部の実施形態では、リガンド結合アッセイは、受容体（例えば、ＣＤ１３７）に対するリガンド分子（例えば、ＣＤ１３７Ｌ）の、存在、比率、結合の程度、またはその組合せを判定するために使用される。一部の実施形態では、受容体に結合するリガンドの存在、比率、および／または程度を判定するために、リガンド結合アッセイは、リガンド：受容体複合体の形成を検出する工程を含む。一部の実施形態では、受容体に結合するリガンドの存在、比率、および／または程度を判定するために、リガンド結合アッセイは、リガンド：受容体複合体の解離を判定する工程を含む。
一部の実施形態では、本開示の製剤は、リガンド結合アッセイによって判定される場合に、ＣＤ１３７の非リガンド結合性領域に結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む。リガンド結合アッセイ（ＬＢＡ）は、２つの反応物分子（例えば、受容体およびリガンドポリペプチド）の間で生じる相互作用の測度を提供するアッセイ、または分析手順である。適切には、ＬＢＡは、２つの反応物分子（例えば、受容体およびリガンドポリペプチド）の間の親和性の度合いの測度を提供する。例えば、一部の実施形態では、リガンド結合アッセイは、受容体（例えば、ＣＤ１３７）に対するリガンド分子（例えば、ＣＤ１３７Ｌ）の、存在、比率、結合の程度、またはその組合せを判定するために使用される。一部の実施形態では、受容体に結合するリガンドの存在、比率、および／または程度を判定するために、リガンド結合アッセイは、リガンド：受容体複合体の形成を検出する工程を含む。一部の実施形態では、受容体に結合するリガンドの存在、比率、および／または程度を判定するために、リガンド結合アッセイは、リガンド：受容体複合体の解離を判定する工程を含む。
【0504】
一部の実施形態では、リガンド：受容体複合体の形成および／または解離は、受容体と複合した蛍光標識リガンドの検出によって判定される。一部の実施形態では、リガンド：受容体複合体の形成および／または解離は、リガンドと複合した蛍光標識受容体の検出および／またはその量の数量化によって判定される。一部の実施形態では、リガンド：受容体複合体の形成および／または解離は、リガンド：受容体複合体に特異的に結合する蛍光標識抗体の検出および／またはその量の数量化によって判定される。蛍光を検出し数量化する方法は、当技術分野において公知であり、蛍光偏光法（ＦＰ）および蛍光異方性（ＦＡ）を含むが、それらに限定されるわけではない。
【0505】
一部の実施形態では、リガンド：受容体複合体の形成および／または解離は、受容体と複合した放射性標識リガンドの検出および／またはその量の数量化によって判定される。一部の実施形態では、リガンド：受容体複合体の形成および／または解離は、リガンドと複合した放射性標識受容体の検出および／またはその量の数量化によって判定される。一部の実施形態では、リガンド：受容体複合体の形成および／または解離は、リガンド：受容体複合体に特異的に結合する放射性標識抗体の検出および／またはその量の数量化によって判定される。放射線を検出し数量化する方法は、当技術分野において公知であり、定量的オートラジオグラフィーおよびシンチレーション計数を含むが、それらに限定されるわけではない。
【0506】
一部の実施形態では、リガンド：受容体複合体の形成および／または解離は、受容体と複合した生物発光標識リガンドの検出および／またはその量の数量化によって判定される。一部の実施形態では、リガンド：受容体複合体の形成および／または解離は、リガンドと複合した生物発光標識受容体の検出および／またはその量の数量化によって判定される。一部の実施形態では、リガンド：受容体複合体の形成および／または解離は、リガンド：受容体複合体に特異的に結合する生物発光標識抗体の検出および／またはその量の数量化によって判定される。生物発光を検出し数量化する方法は、当技術分野において公知であり、ルミノメトリーを含むが、それに限定されるわけではない。
【0507】
一部の実施形態では、リガンド：受容体複合体の形成および／または解離は、上記で記載されるように、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって判定される。
一部の実施形態では、リガンド結合アッセイは、受容体に特異的に結合する抗体（例えば、抗ＣＤ１３７抗体）がリガンド：受容体複合体の形成に影響を及ぼすかどうかを、抗体の存在下で受容体に結合するリガンドの存在、比率、および／または程度を判定することによって判定する。一部の実施形態では、受容体（例えば、ＣＤ１３７）に特異的に結合し、リガンド：受容体複合体（例えば、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体）の形成を減少させる、妨害する、または遮断する抗体（例えば、抗ＣＤ１３７抗体）は、「リガンド遮断抗体」として知られる。一部の実施形態では、「リガンド遮断抗体」は、リガンド：受容体複合体（例えば、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体）の形成を、リガンド遮断抗体の非存在下で生じるリガンド：受容体複合体（例えば、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体）の形成と比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少させ得る。一部の実施形態では、受容体（例えば、ＣＤ１３７）に特異的に結合し、リガンド：受容体複合体（例えば、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体）の形成を減少させない、妨害しない、または遮断しない抗体（例えば、抗ＣＤ１３７抗体）は、「非リガンド遮断抗体」と称される。一部の実施形態では、「非リガンド遮断抗体」は、リガンド：受容体複合体（例えば、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体）の形成を、非リガンド遮断抗体の非存在下で生じるリガンド：受容体複合体（例えば、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体）の形成と比較して１０％未満、５％未満、２％未満、または１％未満減少させ得る。したがって、一部の実施形態では、リガンド結合アッセイは、受容体に結合する抗体を、「リガンド遮断抗体」または「非リガンド遮断抗体」として特徴付ける。
一部の実施形態では、リガンド結合アッセイは、受容体に特異的に結合する抗体（例えば、抗ＣＤ１３７抗体）がリガンド：受容体複合体の形成に影響を及ぼすかどうかを、抗体の存在下で受容体に結合するリガンドの存在、比率、および／または程度を判定することによって判定する。一部の実施形態では、受容体（例えば、ＣＤ１３７）に特異的に結合し、リガンド：受容体複合体（例えば、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体）の形成を減少させる、妨害する、または遮断する抗体（例えば、抗ＣＤ１３７抗体）は、「リガンド遮断抗体」として知られる。一部の実施形態では、「リガンド遮断抗体」は、リガンド：受容体複合体（例えば、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体）の形成を、リガンド遮断抗体の非存在下で生じるリガンド：受容体複合体（例えば、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体）の形成と比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少させ得る。一部の実施形態では、受容体（例えば、ＣＤ１３７）に特異的に結合し、リガンド：受容体複合体（例えば、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体）の形成を減少させない、妨害しない、または遮断しない抗体（例えば、抗ＣＤ１３７抗体）は、「非リガンド遮断抗体」と称される。一部の実施形態では、「非リガンド遮断抗体」は、リガンド：受容体複合体（例えば、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体）の形成を、非リガンド遮断抗体の非存在下で生じるリガンド：受容体複合体（例えば、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体）の形成と比較して１０％未満、５％未満、２％未満、または１％未満減少させ得る。したがって、一部の実施形態では、リガンド結合アッセイは、受容体に結合する抗体を、「リガンド遮断抗体」または「非リガンド遮断抗体」として特徴付ける。
【0508】
一部の実施形態では、リガンド結合アッセイは、受容体に特異的に結合し、リガンド：受容体複合体の形成を促進する抗体を特徴付ける。一部の実施形態では、リガンド結合アッセイは、受容体に特異的に結合し、リガンド：受容体複合体の形成を安定化する抗体を特徴付ける。一部の実施形態では、抗体によるリガンド：受容体複合体の形成の誘導および／または安定化は、抗体のアゴニスト効果に寄与する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、リガンド結合アッセイによって判定される場合に、ＣＤ１３７をアゴナイズする。
【0509】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、リガンド結合アッセイ（ＬＢＡ）によって判定される場合に、ＣＤ１３７に結合し、ＣＤ１３７Ｌ結合を誘導する、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【0510】
一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、リガンド結合アッセイによって判定される場合に、ＣＤ１３７に結合し、ＣＤ１３７Ｌ結合を誘導し、ここでリガンド結合アッセイは、以下の工程：
（ｉ）抗ＣＤ１３７抗体をＣＤ１３７およびＣＤ１３７Ｌと様々な濃度で組み合わせる工程であって、ＣＤ１３７およびＣＤ１３７ＬがＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体を形成する工程、ならびに
（ｉｉ）抗ＣＤ１３７抗体の存在下で経時的にＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体を検出する工程
を含み、ここで、抗ＣＤ１３７抗体の存在下でのＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体の増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＣＤ１３７へのＣＤ１３７Ｌ結合を誘導することを示す。抗ＣＤ１３７抗体の存在下でのＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体の増加は、抗ＣＤ１３７抗体の非存在下でのＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体の量よりも少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または少なくとも２０倍大きい場合がある。
（ｉ）抗ＣＤ１３７抗体をＣＤ１３７およびＣＤ１３７Ｌと様々な濃度で組み合わせる工程であって、ＣＤ１３７およびＣＤ１３７ＬがＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体を形成する工程、ならびに
（ｉｉ）抗ＣＤ１３７抗体の存在下で経時的にＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体を検出する工程
を含み、ここで、抗ＣＤ１３７抗体の存在下でのＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体の増加は、抗ＣＤ１３７抗体がＣＤ１３７へのＣＤ１３７Ｌ結合を誘導することを示す。抗ＣＤ１３７抗体の存在下でのＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体の増加は、抗ＣＤ１３７抗体の非存在下でのＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体の量よりも少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または少なくとも２０倍大きい場合がある。
【0511】
一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片は、リガンド結合アッセイによって判定される場合に、ＣＤ１３７の非リガンド結合性領域に結合し、ここでリガンド結合アッセイは、以下の工程：
（ｉ）抗ＣＤ１３７抗体をＣＤ１３７およびＣＤ１３７Ｌと様々な濃度で組み合わせる工程であって、ＣＤ１３７およびＣＤ１３７ＬがＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体を形成する工程、ならびに
（ｉｉ）抗ＣＤ１３７抗体の存在下で経時的にＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体を検出する工程
を含み、ここで、抗ＣＤ１３７抗体の存在下でのＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体に変化がないことは、抗ＣＤ１３７抗体がＣＤ１３７の非リガンド結合性領域に結合することを示す。一部の実施形態では、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体の２％未満の変化は、抗ＣＤ１３７抗体がＣＤ１３７の非リガンド結合性領域に結合することを示す。一部の実施形態では、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体の５％未満の変化は、抗ＣＤ１３７抗体がＣＤ１３７の非リガンド結合性領域に結合することを示す。一部の実施形態では、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体の１０％未満の変化は、抗ＣＤ１３７抗体がＣＤ１３７の非リガンド結合性領域に結合することを示す。
（ｉ）抗ＣＤ１３７抗体をＣＤ１３７およびＣＤ１３７Ｌと様々な濃度で組み合わせる工程であって、ＣＤ１３７およびＣＤ１３７ＬがＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体を形成する工程、ならびに
（ｉｉ）抗ＣＤ１３７抗体の存在下で経時的にＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体を検出する工程
を含み、ここで、抗ＣＤ１３７抗体の存在下でのＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体に変化がないことは、抗ＣＤ１３７抗体がＣＤ１３７の非リガンド結合性領域に結合することを示す。一部の実施形態では、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体の２％未満の変化は、抗ＣＤ１３７抗体がＣＤ１３７の非リガンド結合性領域に結合することを示す。一部の実施形態では、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体の５％未満の変化は、抗ＣＤ１３７抗体がＣＤ１３７の非リガンド結合性領域に結合することを示す。一部の実施形態では、ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌ複合体の１０％未満の変化は、抗ＣＤ１３７抗体がＣＤ１３７の非リガンド結合性領域に結合することを示す。
【0512】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、バイオレイヤー干渉法によって判定される場合に、ＣＤ１３７の非リガンド結合性領域に結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、表面プラズモン共鳴イメージング（ＳＰＲｉ）によって判定される場合に、ＣＤ１３７の非リガンド結合性領域に結合する。一部の実施形態では、ＣＤ１３７およびＣＤ１３７Ｌは、抗ＣＤ１３７抗体が予め充填された（すなわち、抗体がセンサー上に捕捉された）センサーに順次適用される。一部の実施形態では、非リガンド結合性領域への抗ＣＤ１３７抗体の結合は、ＣＤ１３７Ｌへの曝露に応答した増加によって示される。
【0513】
ＩＶ．ＣＤ１３７結合抗体の機能
一部の実施形態では、本開示の製剤は、ヒトＣＤ１３７に結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、Ｔ細胞疲弊を阻害するまたは低下させる。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、Ｔ細胞活性化を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、Ｔ細胞増殖を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、抗腫瘍有効性を呈する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、マクロファージ分化および／または活性化を阻害するまたは低下させる。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、ＮＦκβシグナル伝達を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、腫瘍微小環境への免疫細胞浸潤を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、肝毒性を誘導しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、細胞外ＣＤ１３７上の非リガンド結合性ドメインに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの相互作用を阻害しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、配列番号３のＫ１１４を含むエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の製剤は、ヒトＣＤ１３７に結合する、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、Ｔ細胞疲弊を阻害するまたは低下させる。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、Ｔ細胞活性化を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、Ｔ細胞増殖を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、抗腫瘍有効性を呈する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、マクロファージ分化および／または活性化を阻害するまたは低下させる。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、ＮＦκβシグナル伝達を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、腫瘍微小環境への免疫細胞浸潤を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、肝毒性を誘導しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、細胞外ＣＤ１３７上の非リガンド結合性ドメインに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの相互作用を阻害しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、約３０～１００ｎＭ（例えば、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ）の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ１３７に結合し、配列番号３のＫ１１４を含むエピトープに結合する。
【0514】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞疲弊を阻害しまたは低下させ、Ｔ細胞活性化を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞疲弊を阻害しまたは低下させ、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞疲弊を阻害しまたは低下させ、Ｔ細胞増殖を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞疲弊を阻害しまたは低下させ、抗腫瘍有効性を呈する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞疲弊を阻害しまたは低下させ、マクロファージ分化および／または活性化を阻害するまたは低下させる。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞疲弊を阻害しまたは低下させ、ＮＦκβシグナル伝達を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞疲弊を阻害しまたは低下させ、腫瘍微小環境への免疫細胞浸潤を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞疲弊を阻害しまたは低下させ、肝毒性を誘導しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞疲弊を阻害しまたは低下させ、細胞外ＣＤ１３７上の非リガンド結合性ドメインに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞疲弊を阻害しまたは低下させ、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの相互作用を阻害しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞疲弊を阻害しまたは低下させ、配列番号３のＫ１１４を含むエピトープに結合する。
【0515】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、Ｔ細胞増殖を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、抗腫瘍有効性を呈する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、マクロファージ分化および／または活性化を阻害するまたは低下させる。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、ＮＦκβシグナル伝達を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、腫瘍微小環境への免疫細胞浸潤を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、肝毒性を誘導しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、細胞外ＣＤ１３７上の非リガンド結合性ドメインに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの相互作用を阻害しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞活性化を誘導しまたは増強し、配列番号３のＫ１１４を含むエピトープに結合する。
【0516】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導しまたは増強し、Ｔ細胞増殖を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導しまたは増強し、抗腫瘍有効性を呈する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導しまたは増強し、マクロファージ分化および／または活性化を阻害するまたは低下させる。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導しまたは増強し、ＮＦκβシグナル伝達を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導しまたは増強し、腫瘍微小環境への免疫細胞浸潤を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導しまたは増強し、肝毒性を誘導しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導しまたは増強し、細胞外ＣＤ１３７上の非リガンド結合性ドメインに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導しまたは増強し、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの相互作用を阻害しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、免疫細胞によるサイトカイン産生を誘導しまたは増強し、配列番号３のＫ１１４を含むエピトープに結合する。
【0517】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞増殖を誘導しまたは増強し、抗腫瘍有効性を呈する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞増殖を誘導しまたは増強し、マクロファージ分化および／または活性化を阻害するまたは低下させる。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞増殖を誘導しまたは増強し、ＮＦκβシグナル伝達を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞増殖を誘導しまたは増強し、腫瘍微小環境への免疫細胞浸潤を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞増殖を誘導しまたは増強し、肝毒性を誘導しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞増殖を誘導しまたは増強し、細胞外ＣＤ１３７上の非リガンド結合性ドメインに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞増殖を誘導しまたは増強し、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの相互作用を阻害しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｔ細胞増殖を誘導しまたは増強し、配列番号３のＫ１１４を含むエピトープに結合する。
【0518】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、抗腫瘍有効性を呈し、マクロファージ分化および／または活性化を阻害するまたは低下させる。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、抗腫瘍有効性を呈し、ＮＦκβシグナル伝達を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、抗腫瘍有効性を呈し、腫瘍微小環境への免疫細胞浸潤を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、抗腫瘍有効性を呈し、肝毒性を誘導しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、抗腫瘍有効性を呈し、細胞外ＣＤ１３７上の非リガンド結合性ドメインに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、抗腫瘍有効性を呈し、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの相互作用を阻害しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、抗腫瘍有効性を呈し、配列番号３のＫ１１４を含むエピトープに結合する。
【0519】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、マクロファージ分化および／または活性化を阻害しまたは低下させ、ＮＦκβシグナル伝達を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、マクロファージ分化および／または活性化を阻害しまたは低下させ、腫瘍微小環境への免疫細胞浸潤を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、マクロファージ分化および／または活性化を阻害しまたは低下させ、肝毒性を誘導しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、マクロファージ分化および／または活性化を阻害しまたは低下させ、細胞外ＣＤ１３７上の非リガンド結合性ドメインに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、マクロファージ分化および／または活性化を阻害しまたは低下させ、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの相互作用を阻害しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、マクロファージ分化および／または活性化を阻害しまたは低下させ、配列番号３のＫ１１４を含むエピトープに結合する。
【0520】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、ＮＦκβシグナル伝達を誘導しまたは増強し、腫瘍微小環境への免疫細胞浸潤を誘導するまたは増強する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、ＮＦκβシグナル伝達を誘導しまたは増強し、肝毒性を誘導しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、ＮＦκβシグナル伝達を誘導しまたは増強し、細胞外ＣＤ１３７上の非リガンド結合性ドメインに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、ＮＦκβシグナル伝達を誘導しまたは増強し、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの相互作用を阻害しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、ＮＦκβシグナル伝達を誘導しまたは増強し、配列番号３のＫ１１４を含むエピトープに結合する。
【0521】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、腫瘍微小環境への免疫細胞浸潤を誘導しまたは増強し、肝毒性を誘導しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、腫瘍微小環境への免疫細胞浸潤を誘導しまたは増強し、細胞外ＣＤ１３７上の非リガンド結合性ドメインに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、腫瘍微小環境への免疫細胞浸潤を誘導しまたは増強し、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの相互作用を阻害しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、腫瘍微小環境への免疫細胞浸潤を誘導しまたは増強し、配列番号３のＫ１１４を含むエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、肝毒性を誘導せず、細胞外ＣＤ１３７上の非リガンド結合性ドメインに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、肝毒性を誘導せず、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの相互作用を阻害しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、肝毒性を誘導せず、配列番号３のＫ１１４を含むエピトープに結合する。
【0522】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、細胞外ＣＤ１３７上の非リガンド結合性ドメインに結合し、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの相互作用を阻害しない。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、細胞外ＣＤ１３７上の非リガンド結合性ドメインに結合し、配列番号３のＫ１１４を含むエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの相互作用を阻害せず、配列番号３のＫ１１４を含むエピトープに結合する。
【0523】
エピトープマッピング
本開示は、ヒトＣＤ１３７のエピトープに特異的に結合し、ヒトＣＤ１３７のエピトープへの結合を参照ｍＡｂ（例えば、ｍＡｂ１）と競合する抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む製剤を提供する。抗ＣＤ１３７抗体のエピトープを特徴付ける、マッピングする、または別様に解明する方法は、構造的方法、機能的方法、または計算的方法に群分けすることができる。抗体と、それが結合する対応する抗原との間の相互作用の精確な分子アーキテクチャを判定するのに特に適切な構造的方法は、Ｘ線結晶解析（あるいは「Ｘ線共結晶解析」）である。結合した抗体－抗原対の結晶構造により、抗原のエピトープと抗体のパラトープの両方における側鎖と主鎖の両方の原子から、個々のアミノ酸の間の主要な相互作用を非常に正確に判定することができる。互いから０．４ナノメートル（４オングストローム（Å））以内にあるアミノ酸は、一般的に、接触残基とみなされる。この方法論は典型的に、抗体および抗原の精製、複合体の形成および精製、それに続く、連続的な複数回の結晶化スクリーン、ならびに回折質の結晶を獲得するための最適化を伴う。構造解は、シンクロトロン源でのＸ線結晶解析後に高頻度に獲得される。エピトープマッピングの他の構造的方法には、質量分析と連動した水素－重水素交換、架橋と連動した質量分析、および核磁気共鳴（ＮＭＲ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第６６巻，ジー．イー．モリス（Ｇ．Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ）編（１９９６）のＥｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ、アボットら（Ａｂｂｏｔｔ ｅｔ ａｌ．），（２０１４）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １４２（４）：５２６－５３５を参照されたい）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本開示は、ヒトＣＤ１３７のエピトープに特異的に結合し、ヒトＣＤ１３７のエピトープへの結合を参照ｍＡｂ（例えば、ｍＡｂ１）と競合する抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片を含む製剤を提供する。抗ＣＤ１３７抗体のエピトープを特徴付ける、マッピングする、または別様に解明する方法は、構造的方法、機能的方法、または計算的方法に群分けすることができる。抗体と、それが結合する対応する抗原との間の相互作用の精確な分子アーキテクチャを判定するのに特に適切な構造的方法は、Ｘ線結晶解析（あるいは「Ｘ線共結晶解析」）である。結合した抗体－抗原対の結晶構造により、抗原のエピトープと抗体のパラトープの両方における側鎖と主鎖の両方の原子から、個々のアミノ酸の間の主要な相互作用を非常に正確に判定することができる。互いから０．４ナノメートル（４オングストローム（Å））以内にあるアミノ酸は、一般的に、接触残基とみなされる。この方法論は典型的に、抗体および抗原の精製、複合体の形成および精製、それに続く、連続的な複数回の結晶化スクリーン、ならびに回折質の結晶を獲得するための最適化を伴う。構造解は、シンクロトロン源でのＸ線結晶解析後に高頻度に獲得される。エピトープマッピングの他の構造的方法には、質量分析と連動した水素－重水素交換、架橋と連動した質量分析、および核磁気共鳴（ＮＭＲ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第６６巻，ジー．イー．モリス（Ｇ．Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ）編（１９９６）のＥｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ、アボットら（Ａｂｂｏｔｔ ｅｔ ａｌ．），（２０１４）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １４２（４）：５２６－５３５を参照されたい）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0524】
エピトープマッピングの機能的方法は、当技術分野において周知であり、典型的に、全タンパク質、タンパク質断片またはペプチドへの抗体結合の査定または数量化を伴う。エピトープマッピングの機能的方法は、例えば、線状エピトープもしくは立体構造エピトープを同定するために使用することができ、および／または２つ以上の個別の抗体が同じもしくは同様のエピトープに結合するときを推測するために使用することができる。エピトープマッピングの機能的方法は、例えば、ＣＤ１３７の重複または連続するペプチドが、抗ＣＤ１３７抗体、例えば、ｍＡｂ１との反応性について試験される、イムノブロッティングおよび免疫沈降アッセイを含む。エピトープマッピングの他の機能的方法は、アレイに基づくオリゴペプチドスキャニング（あるいは「重複ペプチドスキャニング」または「ペプスキャン分析」としても公知）、部位指向性突然変異誘発（例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発）、およびハイスループット突然変異誘発マッピング（例えば、ショットガン突然変異誘発マッピング）を含む。
【0525】
競合結合アッセイは、例えば、固相直接または間接放射イムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（スターリら（Ｓｔａｈｌｉ ｅｔ ａｌ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９：２４２（１９８３）参照）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（カークランドら（Ｋｉｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４（１９８６）参照）；固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（ハーロウ（Ｈａｒｌｏｗ）およびレイン（Ｌａｎｅ），Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，コールドスプリングハーバープレス（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ）（１９８８）参照）；Ｉ－１２５標識を使用した固相直接標識ＲＩＡ（モレルら（Ｍｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．），Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５（１）：７（１９８８）参照）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（チャンら（Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．），Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７６：５４６（１９９０））；および直接標識ＲＩＡなど、多数の種類が知られている。（モルデンハウアーら（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．），Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７（１９９０））。典型的に、そのようなアッセイは、固体表面または細胞に結合した精製抗原、ならびに１）未標識の試験抗原結合性タンパク質および標識された参照抗原結合性タンパク質、または２）標識された試験抗原結合性タンパク質および未標識の参照抗原結合性タンパク質のいずれかの使用を伴う。競合阻害は、試験抗原結合性タンパク質の存在下で固体表面または細胞に結合した標識の量を判定することによって測定される。通常、試験抗原結合性タンパク質は余剰に存在する。競合アッセイによって同定される抗原結合性タンパク質（競合する抗原結合性タンパク質）には、参照抗原結合性タンパク質（例えば、ｍＡｂ１）と同じエピトープに結合する抗原結合性タンパク質、および、立体障害が生じるように参照抗原結合性タンパク質（例えば、ｍＡｂ１）によって結合されるエピトープに十分に近接した近隣のエピトープに結合する抗原結合性タンパク質が含まれる。競合結合を判定する方法に関する付加的な詳細は、本明細書の実施例において提供される。通常、競合する抗原結合性タンパク質が余剰に（例えば、約１倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍、または約１００倍余剰に）存在するとき、それは、共通の抗原に対する参照抗原結合性タンパク質の特異的結合を、少なくとも約４０～４５％、約４５～５０％、約５０～５５％、約５５～６０％、約６０～６５％、約６５～７０％、約７０～７５％、または約７５％以上阻害する（例えば、低下させるまたは遮断する）。場合によっては、結合は、少なくとも約８０～８５％、約８５～９０％、約９０～９５％、約９５～９７％、または約９７％以上阻害される。
【0526】
部位指向性突然変異誘発方法は、標的化された部位指向性突然変異誘発を伴い、ここで、重要なアミノ酸は、タンパク質配列に沿って置換を体系的に導入し、次いで、各置換が抗体結合に及ぼす効果を判定することによって同定される。これは、「アラニンスキャニング突然変異誘発」（カニンガム（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）およびウェルズ（Ｗｅｌｌｓ）（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１－０８５）、またはＣＤ１３７におけるアミノ酸残基の何らかの他の形態の点突然変異誘発によって行われ得る。理論に束縛されるものではないが、２つ以上の抗体（例えば、試験抗体および参照抗体、例えば、ｍＡｂ１）は、抗原における、第１の抗体の結合を低下させるまたは排除する本質的にすべてのアミノ酸突然変異が、第２またはそれ以降の抗体の結合を低下させるまたは排除する場合、同じエピトープを有する。
【0527】
ショットガン突然変異誘発マッピングは、標的遺伝子の網羅的なプラスミド突然変異ライブラリーを利用し、このライブラリー内の各クローンは、固有のアミノ酸突然変異を担持し、ライブラリー全体は、標的タンパク質におけるあらゆるアミノ酸をカバーしている。突然変異ライブラリーを成すクローンは、個別にマイクロプレート内に配され、生きた哺乳動物細胞内で発現され、目的の抗体との免疫反応性について試験される。抗体エピトープに重要なアミノ酸は、反応性の消失によって同定され、次いで、エピトープを可視化するためにタンパク質構造上にマッピングされる。哺乳動物細胞における標的タンパク質抗原の発現は、しばしば、標的タンパク質抗原の天然構造をもたらし、これにより、線状エピトープと立体構造エピトープの両方の構造を複合タンパク質上にマッピングすることが可能になる。（パイスら（Ｐａｅｓ ｅｔ ａｌ．），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３１（２０）：６９５２－６９５４（２００９）、バニク（Ｂａｎｉｋ）およびドランツ（Ｄｏｒａｎｚ），Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｗｓ ３（２）：２５－２８（２０１０））。
【0528】
抗ＣＤ１３７抗体によって結合されるエピトープは、ペプチドスキャニング方法を使用して判定することもできる。ペプチドスキャニングでは、標的タンパク質ＣＤ１３７の重複するセグメントからの短いペプチド配列のライブラリーを、目的の抗体に結合する能力について試験する。ペプチドを合成し、例えばＥＬＩＳＡもしくはＢＩＡＣＯＲＥを使用して、またはチップ上で、「ペプスキャン」方法論（ＷＯ８４／０３５６４、ＷＯ９３／０９８７２）にあるような固相スクリーニング（ライネッケら（Ｒｅｉｎｅｋｅ ｅｔ ａｌ），Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１２：５９－６４，２００１）の複数の方法のいずれかによって、結合についてスクリーニングする。
【0529】
クリップス（ＣＬＩＰＳ：ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｉｎｋａｇｅ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｏｎｔｏ ｓｃａｆｆｏｌｄｓ）と呼ばれる最近開発された技術は、立体構造エピトープをマッピングするために使用され得る。ペプチドの自由な端が合成足場上に固着され、その結果、足場の付いたペプチドは、インタクトなタンパク質における対応する配列と同じ空間的構造をとることができ得る。ＣＬＩＰＳ技術は、抗体結合についてアッセイされ得る立体構造エピトープを生み出すように、線状ペプチドを環状構造体に固定するため（「単一ループ」フォーマット）、およびタンパク質結合部位の種々の部分をひとつにするため（「二重ループ」フォーマット、「三重ループ」フォーマット等）に使用される。（米国特許第７，９７２，９９３号）。
【0530】
本開示によって提供される抗体によって結合されるエピトープは、計算的方法を使用してマッピングすることもできる。これらの方法では、例えば、ペプチド断片のライブラリーが、ファージまたは細胞の表面上で呈示される。次いで、選択的結合アッセイを使用して、これらの断片に対して抗体をスクリーニングすることにより、エピトープがマッピングされる。ファージディスプレイを使用して獲得された、線状の親和性選択されたペプチドに基づく立体構造エピトープの予測を可能にする、いくつかの計算的ツールが開発されている（メイローズら（Ｍａｙｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．），（２００７）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２３：３２４４－３２４６）。ファージディスプレイによって立体構造エピトープを検出する方法も利用可能である。微生物ディスプレイシステムを使用して、立体構造エピトープの同定のために、適正にフォールディングされた抗原性断片を細胞表面上で発現させてもよい（コクランら（Ｃｏｃｈｒａｎ ｅｔ ａｌ．），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．２８７：１４７－１５８，２００４、ロックバーグら（Ｒｏｃｋｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．），Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ ５：１０３９－１０４５，２００８）。
【0531】
タンパク質分解および質量分光法を伴う方法を使用して、抗体エピトープを判定することもできる（バイエガ－オルティスら（Ｂａｅｒｇａ－Ｏｒｔｉｚ ｅｔ ａｌ．），Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２００２ Ｊｕｎｅ；１１（６）：１３００－１３０８）。限定タンパク質分解では、抗原が抗体の存在下および非存在下で種々のプロテアーゼによって切断され、断片が質量分析によって同定される。エピトープは、抗原のうち、抗体が結合するとタンパク質分解から保護される領域である（サッカウら（Ｓｕｃｋａｕ ｅｔ ａｌ．），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：９８４８－９８５２，１９９０）。付加的なタンパク質分解に基づく方法には、例えば、選択的化学修飾（フィードラーら（Ｆｉｅｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．），Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８，９（２）：２３６－２３４，１９９８）、エピトープ切除（バンデウォーターら（Ｖａｎ ｄｅ Ｗａｔｅｒ ｅｔ ａｌ．），Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．１９９７，８５（３）：２２９－２３５，１９９７）、および最近開発された方法の水素－重水素（Ｈ／Ｄ）交換（フラナガン、エヌ（Ｆｌａｎａｇａｎ，Ｎ．），Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｗｓ ３（２）：２５－２８，２０１０）が含まれる。
【0532】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、突然変異誘発および哺乳動物ディスプレイによって判定される場合に、配列番号３のアミノ酸残基１１１～１３５内に位置するエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、突然変異誘発および哺乳動物ディスプレイによって判定される場合に、配列番号３のＫ１１４を含むエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、突然変異誘発および哺乳動物ディスプレイによって判定される場合に、配列番号３のＥ１１１、Ｔ１１３、およびＫ１１４を含むエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、突然変異誘発および哺乳動物ディスプレイによって判定される場合に、配列番号３のＥ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、およびＰ１３５を含むエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、突然変異誘発および哺乳動物ディスプレイによって判定される場合に、配列番号３のＥ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、Ｎ１２６、Ｉ１３２、およびＰ１３５を含むエピトープに結合する。
【0533】
抗ＣＤ１３７抗体およびその抗原結合性断片を産生する方法
本開示は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片のいずれかを産生する方法も特色とする。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体を調製する方法は、対象（例えば、非ヒト哺乳動物）を適当な免疫原で免疫化する工程を含み得る。本明細書に記載される抗体のいずれかを生成するのに適切な免疫原は、本明細書に明記される。例えば、ＣＤ１３７に結合する抗体を生成するには、当業者は、適切な対象（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウマ、または非ヒト霊長類等の非ヒト哺乳動物）を、配列番号３に示したアミノ酸配列を含む完全長ヒトＣＤ１３７ポリペプチド等の完全長ＣＤ１３７ポリペプチドで免疫化することができる。
本開示は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性断片のいずれかを産生する方法も特色とする。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体を調製する方法は、対象（例えば、非ヒト哺乳動物）を適当な免疫原で免疫化する工程を含み得る。本明細書に記載される抗体のいずれかを生成するのに適切な免疫原は、本明細書に明記される。例えば、ＣＤ１３７に結合する抗体を生成するには、当業者は、適切な対象（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウマ、または非ヒト霊長類等の非ヒト哺乳動物）を、配列番号３に示したアミノ酸配列を含む完全長ヒトＣＤ１３７ポリペプチド等の完全長ＣＤ１３７ポリペプチドで免疫化することができる。
【0534】
適切な対象（例えば、非ヒト哺乳動物）は、哺乳動物による抗体の産生を引き出すのに十分な回数の後続のブースター免疫化とあわせた適当な抗原で免疫化され得る。免疫原は、対象（例えば、非ヒト哺乳動物）にアジュバントとともに投与されてもよい。対象において抗体を産生するのに有用なアジュバントには、タンパク質アジュバント；細菌アジュバント、例えば、全細菌（ＢＣＧ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、またはＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、および細胞壁骨格、トレハロースジミコレート、モノホスホリルリピドＡ、結核菌（ｔｕｂｅｒｃｌｅ ｂａｃｉｌｌｕｓ）のメタノール抽出可能残基（ＭＥＲ）、完全型または不完全型のフロイントアジュバントを含む細菌構成要素；ウイルスアジュバント；化学アジュバント、例えば、水酸化アルミニウム、ならびにヨード酢酸およびコレステリルヘミスクシネートが含まれるが、それらに限定されるわけではない。免疫応答を誘導する方法において使用され得る他のアジュバントは、例えば、コレラ毒素およびパラポックスウイルスタンパク質を含む。ビーグら（Ｂｉｅｇ ｅｔ ａｌ．）（１９９９）Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ３１（１）：１５－２４も参照されたい。また例えば、ロドメルら（Ｌｏｄｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．）（２０００）Ｖａｃｃｉｎｅ １８：１０５９－１０６６、ジョンソンら（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．）（１９９９）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４２：４６４０－４６４９、ボールドリッジら（Ｂａｌｄｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．）（１９９９）Ｍｅｔｈｏｄｓ １９：１０３－１０７、およびグプタら（Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．）（１９９５）Ｖａｃｃｉｎｅ １３（１４）：１２６３－１２７６も参照されたい。
【0535】
一部の実施形態では、本方法は、免疫原に結合するモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマ細胞系を調製する工程を含む。例えば、実験室マウス等の適切な哺乳動物が、上で記載されているようにＣＤ１３７ポリペプチドで免疫化される。免疫化された哺乳動物の抗体産生細胞（例えば、脾臓のＢ細胞）は、免疫原の少なくとも１回のブースター免疫化から２～４日後に単離し、次いで培養下で短時間成長させた後、適切な骨髄腫細胞系の細胞と融合することができる。これらの細胞は、例えば、ワクシニアウイルスまたはポリエチレングリコール等の融合プロモーターの存在下で融合させることができる。融合において獲得されたハイブリッド細胞をクローニングし、所望の抗体を分泌する細胞クローンを選択する。例えば、適切な免疫原で免疫化されたＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓細胞は、骨髄腫細胞系ＰＡＩまたは骨髄腫細胞系Ｓｐ２／０－Ａｇ １４の細胞と融合させることができる。融合後、通常の骨髄腫細胞が所望のハイブリドーマ細胞を過成長させることを阻止するために、規則的な間隔で、選択培地、例えばＨＡＴ培地が補われた適切な培養培地において、細胞を増大させる。獲得されたハイブリドーマ細胞を、次いで、所望の抗体、例えば、ＣＤ１３７に結合する抗体の分泌についてスクリーニングする。
【0536】
一部の実施形態では、当業者は、例えば、米国特許第６，３００，０６４号（ナピックら（Ｋｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．）；モルフォシス エージー（Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ ＡＧ））およびショーンブロートら（Ｓｃｈｏｏｎｂｒｏｏｄｔ ｅｔ ａｌ．）（２００５）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ３３（９）：ｅ８１に記載されているような非免疫バイアスライブラリーから抗ＣＤ１３７抗体を同定することができる。
【0537】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、例えば、ファージディスプレイ技術、細菌ディスプレイ、酵母表面ディスプレイ、真核生物ウイルスディスプレイ、哺乳動物細胞ディスプレイ、および無細胞（例えば、リボソームディスプレイ）抗体スクリーニング技法（例えば、エッツら（Ｅｔｚ ｅｔ ａｌ．）（２００１）Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ １８３：６９２４－６９３５、コルネリス（Ｃｏｒｎｅｌｉｓ）（２０００）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １１：４５０－４５４、クレムら（Ｋｌｅｍｍ ｅｔ ａｌ．）（２０００）Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １４６：３０２５－３０３２、キークら（Ｋｉｅｋｅ ｅｔ ａｌ．）（１９９７）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ １０：１３０３－１３１０、イェンら（Ｙｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．）（２００２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｐｒｏｇ １８：２１２－２２０、ボダーら（Ｂｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．）（２０００）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ３２８：４３０－４４４、グラバーら（Ｇｒａｂｈｅｒｒ ｅｔ ａｌ．）（２００１）Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎ ４：１８５－１９２、ミハエルら（Ｍｉｃｈａｅｌ ｅｔ ａｌ．）（１９９５）Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２：６６０－６６８、ペレボエフら（Ｐｅｒｅｂｏｅｖ ｅｔ ａｌ．）（２００１）Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７５：７１０７－７１１３、シャフィッツェルら（Ｓｃｈａｆｆｉｔｚｅｌ ｅｔ ａｌ．）（１９９９）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１：１１９－１３５、およびヘインズら（Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．）（２０００）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １８：１２８７－１２９２を参照されたい）を伴うか、またはこれらと併せて使用され得る。
【0538】
様々なファージディスプレイ方法を使用して抗体を同定する方法は、当技術分野において公知である。ファージディスプレイ方法では、機能的抗体ドメインが、それらをコードするポリヌクレオチド配列を持つファージ粒子の表面上で呈示される。そのようなファージは、レパートリーまたはコンビナトリアル抗体ライブラリー（例えば、ヒトまたはマウス）から発現されるＦａｂ、Ｆｖ、またはジスルフィド結合安定化Ｆｖ抗体断片等の抗体の抗原結合性ドメインを呈示するために利用され得る。これらの方法で使用されるファージは、典型的に、ｆｄおよびＭ１３等の繊維状ファージである。抗原結合性ドメインは、ファージコートタンパク質ｐＩＩＩ、ｐＶＩＩＩ、またはｐＩＸのいずれかに対する組換え融合タンパク質として発現される。例えば、シャイら（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．）（２０１０）ＪＭＢ ３９７：３８５－３９６を参照されたい。本明細書に記載される免疫グロブリンまたはその断片を作製するために使用され得るファージディスプレイ方法の例には、ブリンクマンら（Ｂｒｉｎｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．）（１９９５）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １８２：４１－５０、エームズら（Ａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．）（１９９５）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １８４：１７７－１８６、ケトルボローら（Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．）（１９９４）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２４：９５２－９５８、ペルシックら（Ｐｅｒｓｉｃ ｅｔ ａｌ．）（１９９７）Ｇｅｎｅ １８７：９－１８、バートンら（Ｂｕｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）（１９９４）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５７：１９１－２８０、ならびにＰＣＴ公報第ＷＯ９０／０２８０９号、第ＷＯ９１／１０７３７号、第ＷＯ９２／０１０４７号、第ＷＯ９２／１８６１９号、第ＷＯ９３／１１２３６号、第ＷＯ９５／１５９８２号、および第ＷＯ９５／２０４０１号において開示されているものが含まれる。適切な方法は、例えば、米国特許第５，６９８，４２６号、第５，２２３，４０９号、第５，４０３，４８４号、第５，５８０，７１７号、第５，４２７，９０８号、第５，７５０，７５３号、第５，８２１，０４７号、第５，５７１，６９８号、第５，４２７，９０８号、第５，５１６，６３７号、第５，７８０，２２５号、第５，６５８，７２７号、第５，７３３，７４３号、および第５，９６９，１０８号にも記載されている。
【0539】
一部の実施形態では、ファージディスプレイ抗体ライブラリーは、免疫化された哺乳動物由来のＢ細胞から収集されたｍＲＮＡを使用して生成され得る。例えば、Ｂ細胞を含む脾細胞試料が、上で記載されているようにＣＤ１３７ポリペプチドで免疫化されたマウスから単離され得る。ｍＲＮＡが細胞から単離され、標準的な分子生物学技法を使用してｃＤＮＡへと変換され得る。例えば、サンブルックら（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．）（１９８９）「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」，コールドスプリングハーバーラボラトリープレス（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ），［米国ニューヨーク州コールドスプリングハーバー（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ）所在］、ハーロウ（Ｈａｒｌｏｗ）およびレイン（Ｌａｎｅ）（１９８８）（上記）、ベニー ケー．シー．ロー（Ｂｅｎｎｙ Ｋ．Ｃ．Ｌｏ）（２００４）（上記）、ならびにボルベック（Ｂｏｒｒｅｂａｅｋ）（１９９５）（上記）を参照されたい。免疫グロブリンの重鎖および軽鎖ポリペプチドの可変領域をコードするｃＤＮＡは、ファージディスプレイライブラリーを構築するために使用される。そのようなライブラリーを生成する方法は、例えば、メルツら（Ｍｅｒｚ ｅｔ ａｌ．）（１９９５）Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ ６２（１－２）：２１３－９、ディニーロら（Ｄｉ Ｎｉｒｏ ｅｔ ａｌ．）（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ３８８（Ｐｔ ３）：８８９－８９４、およびエングバーグら（Ｅｎｇｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．）（１９９５）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ５１：３５５－３７６に記載されている。
【0540】
一部の実施形態では、選択およびスクリーニングの組合せを採用して、例えば、ハイブリドーマ由来抗体の集団またはファージディスプレイ抗体ライブラリーから、目的の抗体を同定することができる。適切な方法は当技術分野において公知であり、例えば、フーゲンブーム（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ）（１９９７）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １５：６２－７０、ブリンクマンら（Ｂｒｉｎｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．）（１９９５）（上記）、エームズら（Ａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．）（１９９５）（上記）、ケトルボローら（Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．）（１９９４）（上記）、ペルシックら（Ｐｅｒｓｉｃ ｅｔ ａｌ．）（１９９７）（上記）、およびバートンら（Ｂｕｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）（１９９４）（上記）に記載されている。例えば、バクテリオファージコートタンパク質（例えば、Ｍ１３ファージのｐＩＩＩ、ｐＶＩＩＩ、またはｐＩＸ）および異なる抗原結合領域の融合タンパク質をそれぞれがコードする複数のファージミドベクターが、標準的な分子生物学技法を使用して産生され、次いで細菌（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））の集団へと導入される。細菌におけるバクテリオファージの発現は、一部の実施形態では、ヘルパーファージの使用を要する場合がある。一部の実施形態では、ヘルパーファージは要されない（例えば、チャスティーンら（Ｃｈａｓｔｅｅｎ ｅｔ ａｌ．），（２００６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ３４（２１）：ｅ１４５を参照されたい）。細菌から産生されたファージは回収し、次いで、例えば、固体支持体に結合（固定化）した標的抗原と接触させる。ファージは溶液中の抗原と接触させてもよく、この複合体を後に固体支持体に結合させる。
【0541】
上記の方法を使用してスクリーニングされた抗体の分集団は、当技術分野において公知である任意の免疫学または生化学に基づく方法を使用して、それらの特定の抗原（例えば、ヒトＣＤ１３７）に対する特異性および結合親和性について特徴付けられ得る。例えば、ＣＤ１３７への抗体の特異的結合は、上で記載されているように、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＳＰＲアッセイ、免疫沈降アッセイ、親和性クロマトグラフィー、および平衡透析等であるがそれらに限定されない、免疫学または生化学に基づく方法を使用して判定され得る。抗体の免疫特異的結合および交差反応性を分析するために使用され得るイムノアッセイには、ウエスタンブロット、ＲＩＡ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体固定アッセイ、免疫放射線アッセイ、蛍光イムノアッセイ、およびプロテインＡイムノアッセイ等の技法を使用した、競合および非競合のアッセイシステムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。そのようなアッセイは定法であり、当技術分野において周知である。
【0542】
上記の方法は、例えば、抗ＣＤ１３７抗体が完全長のヒトＣＤ１３７および／またはＣＤ１３７タンパク質に結合しないかどうかを判定するためにも使用され得ることが理解される。
【0543】
選択されたＣＤＲアミノ酸配列が短い配列（例えば、１０～１５個よりも少ないアミノ酸の長さ）である実施形態では、ＣＤＲをコードする核酸は、例えば、シライシら（Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．）（２００７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５１（１）：１２９－１３０および米国特許第６，９９５，２５９号に記載されているように、化学合成され得る。アクセプター抗体をコードする所与の核酸配列では、核酸配列のうちＣＤＲをコードする領域が、標準的な分子生物学技法を使用して、化学合成された核酸で置換されてもよい。化学合成された核酸の５’末端および３’末端は、ドナー抗体の可変領域をコードする核酸へと核酸をクローニングするのに使用される粘着末端制限酵素部位を含むように合成することができる。あるいは、一緒になると抗体をコードすることができる化学合成された核酸の断片を、当技術分野において公知のＤＮＡアセンブリー技法（例えば、ギブソン（Ｇｉｂｓｏｎ）アセンブリー）を使用して接合してもよい。
【0544】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、対応する未変化の定常領域と比べて低下したエフェクター機能を有する（またはエフェクター機能を有しない）、変化した重鎖定常領域を含む。抗ＣＤ１３７抗体の定常領域が関わるエフェクター機能は、定常領域またはＦｃ領域の特性を変化させることによってモジュレートされ得る。変化したエフェクター機能には、例えば、以下の活性：抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、アポトーシス、１つまたは複数のＦｃ受容体への結合、および炎症促進性応答のうちの１つまたは複数のモジュレーションが含まれる。モジュレーションとは、未変化形態の定常領域の活性と比較した、変化した定常領域を含有する対象抗体によって呈されるエフェクター機能活性の増加、減少、または排除を指す。特定の実施形態では、モジュレーションには、活性が消滅している、または全く存在しない状況が含まれる。
【0545】
変化したＦｃＲ結合親和性および／もしくはＡＤＣＣ活性ならびに／または変化したＣＤＣ活性を有する、変化した定常領域は、未変化形態の定常領域と比較して増強あるいは減弱したＦｃＲ結合活性および／またはＡＤＣＣ活性および／またはＣＤＣ活性を有するポリペプチドである。ＦｃＲへの増加した結合を呈示する変化した定常領域は、未変化のポリペプチドよりも高い親和性で、少なくとも１つのＦｃＲに結合する。ＦｃＲへの減少した結合を呈示する変化した定常領域は、未変化形態の定常領域よりも低い親和性で、少なくとも１つのＦｃＲに結合する。そのような、ＦｃＲへの減少した結合を呈示するバリアントは、ＦｃＲに対する感知可能な結合性をほとんどまたは全く保有しない、例えば、ＦｃＲに対する天然配列免疫グロブリン定常領域またはＦｃ領域の結合のレベルと比較して０～５０％（例えば、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％未満）の、ＦｃＲに対する結合性を保有する場合がある。同様に、モジュレートされたＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性を呈示する変化した定常領域は、未変化の定常領域と比較して増加あるいは低下したＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性を呈し得る。例えば、一部の実施形態では、変化した定常領域を含む抗ＣＤ１３７抗体は、未変化形態の定常領域のＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性のおよそ０～５０％（例えば、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％未満）を呈し得る。低下したＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣを呈示する変化した定常領域を含む、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、低下したＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性を呈するか、またはＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性を呈さない場合がある。
【0546】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、低下したエフェクター機能を呈するか、またはエフェクター機能を呈さない。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、Ｇ２／Ｇ４ハイブリッド定常領域（例えば、バートンら（Ｂｕｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）（１９９２）Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎ ５１：１－１８、カンフィールドら（Ｃａｎｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．）（１９９１）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １７３：１４８３－１４９１、およびミュラーら（Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．）（１９９７）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３４（６）：４４１－４５２参照）のようなハイブリッド定常領域またはその一部分を含む。上記を参照されたい。
【0547】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、増強または低下した補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を呈する変化した定常領域を含有し得る。モジュレートされたＣＤＣ活性は、抗体のＦｃ領域内に１つまたは複数のアミノ酸置換、挿入、または欠失を導入することによって達成され得る。例えば、米国特許第６，１９４，５５１号を参照されたい。あるいは、または付加的に、システイン残基（複数可）をＦｃ領域に導入することにより、この領域における鎖間ジスルフィド結合形成を可能にしてもよい。このように生成されたホモ二量体抗体は、向上もしくは低下した内在化能力および／または増加もしくは減少した補体媒介性細胞死滅を有し得る。例えば、キャロンら（Ｃａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．）（１９９２）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １７６：１１９１－１１９５およびショープス（Ｓｈｏｐｅｓ）（１９９２）Ｉｍｍｕｎｏｌ １４８：２９１８－２９２２、ＰＣＴ公報第ＷＯ９９／５１６４２号および第ＷＯ９４／２９３５１号、ダンカン（Ｄｕｎｃａｎ）およびウィンター（Ｗｉｎｔｅｒ）（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０、ならびに米国特許第５，６４８，２６０号および第５，６２４，８２１号を参照されたい。
【0548】
組換え抗体の発現および精製
本開示の製剤のいずれかに使用するための、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、分子生物学およびタンパク質化学の技術分野において公知の様々な技法を使用して産生することができる。例えば、抗体の重鎖および軽鎖ポリペプチドの一方または両方をコードする核酸は、例えば、プロモーター配列、リボソーム結合部位、転写開始配列および転写停止配列、翻訳開始配列および翻訳停止配列、転写ターミネーターシグナル、ポリアデニル化シグナル、ならびにエンハンサーまたは活性化因子配列を含む、転写調節配列および翻訳調節配列を含有する発現ベクターへと挿入され得る。調節配列は、プロモーターならびに転写開始配列および転写停止配列を含む。加えて、発現ベクターは、２つの異なる生物において、例えば、発現のための哺乳動物細胞または昆虫細胞において、ならびにクローニングおよび増幅のための原核生物宿主において維持され得るように、１つを上回る複製システムを含み得る。
本開示の製剤のいずれかに使用するための、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、分子生物学およびタンパク質化学の技術分野において公知の様々な技法を使用して産生することができる。例えば、抗体の重鎖および軽鎖ポリペプチドの一方または両方をコードする核酸は、例えば、プロモーター配列、リボソーム結合部位、転写開始配列および転写停止配列、翻訳開始配列および翻訳停止配列、転写ターミネーターシグナル、ポリアデニル化シグナル、ならびにエンハンサーまたは活性化因子配列を含む、転写調節配列および翻訳調節配列を含有する発現ベクターへと挿入され得る。調節配列は、プロモーターならびに転写開始配列および転写停止配列を含む。加えて、発現ベクターは、２つの異なる生物において、例えば、発現のための哺乳動物細胞または昆虫細胞において、ならびにクローニングおよび増幅のための原核生物宿主において維持され得るように、１つを上回る複製システムを含み得る。
【0549】
哺乳動物細胞における核酸からクローニングされた重鎖および軽鎖ポリペプチドの発現のためには、いくつかの可能なベクターシステムが利用可能である。ベクターの１つのクラスは、所望の遺伝子配列の宿主細胞ゲノムへの組み込みに依拠する。安定に組み込まれたＤＮＡを有する細胞は、大腸菌ｇｐｔ（マリガン（Ｍｕｌｌｉｇａｎ）およびバーグ（Ｂｅｒｇ）（１９８１）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７８：２０７２）またはＴｎ５ ｎｅｏ（サザン（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ）およびバーグ（Ｂｅｒｇ）（１９８２）Ｍｏｌ Ａｐｐｌ Ｇｅｎｅｔ １：３２７）等の薬物耐性遺伝子を同時に導入することによって選択され得る。選択可能なマーカー遺伝子は、発現させようとするＤＮＡ遺伝子配列に連結させてもよいし、またはコトランスフェクション（ウィグラーら（Ｗｉｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．）（１９７９）Ｃｅｌｌ １６：７７）によって同じ細胞に導入してもよい。ベクターの第２のクラスは、自己複製能力を染色体外プラスミドに付与するＤＮＡエレメントを利用する。これらのベクターは、ウシパピローマウイルス（サーバーら（Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．）（１９８２）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，７９：７１４７）、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス（ディーンズら（Ｄｅａｎｓ ｅｔ ａｌ．）（１９８４）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８１：１２９２）、またはＳＶ４０ウイルス（ラスキー（Ｌｕｓｋｙ）およびボッチャン（Ｂｏｔｃｈａｎ）（１９８１）Ｎａｔｕｒｅ ２９３：７９）等の動物ウイルスに由来し得る。
【0550】
発現ベクターは、後続の核酸発現に適切な様式で細胞に導入され得る。導入の方法は、下記に詳解する標的の細胞タイプに大きく左右される。例示的な方法には、ＣａＰＯ４沈殿、リポソーム融合、カチオン性リポソーム、電気穿孔、ウイルス感染、デキストラン媒介性トランスフェクション、ポリブレン媒介性トランスフェクション、プロトプラスト融合、および直接微量注入が含まれる。
【0551】
抗体またはその抗原結合性断片の発現のために適当な宿主細胞には、酵母、細菌、昆虫、植物、および哺乳動物細胞が含まれる。特に関心対象となるのは、大腸菌等の細菌、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅおよびＰｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ等の真菌、ＳＦ９等の昆虫細胞、哺乳動物細胞系（例えば、ヒト細胞系）、ならびに初代細胞系である。
【0552】
一部の実施形態では、抗体またはその断片は、トランスジェニック動物（例えば、トランスジェニック哺乳動物）において発現され、この動物から精製され得る。例えば、抗体は、例えば、ホーデバイン（Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ）（２００２）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １３（６）：６２５－６２９、フォン カウク－ロメインら（ｖａｎ Ｋｕｉｋ－Ｒｏｍｅｉｊｎ ｅｔ ａｌ．）（２０００）Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｒｅｓ ９（２）：１５５－１５９、およびポラックら（Ｐｏｌｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ．）（１９９９）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１（１－２）：１４７－１５７に記載されているように、トランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、齧歯動物）において産生され、乳汁から単離されてもよい。
【0553】
抗体およびその断片は、抗体または断片をコードする核酸を含有する発現ベクターで形質転換された宿主細胞を、タンパク質の発現を可能にするために十分な条件下で、かつ十分な時間にわたって培養することにより、細胞から産生することができる。そのようなタンパク質発現条件は、発現ベクターおよび宿主細胞の選択によって異なり、当業者には定法による実験を通じて容易に確認されよう。例えば、大腸菌で発現された抗体は、封入体からリフォールディングされ得る（例えば、ホウら（Ｈｏｕ ｅｔ ａｌ．）（１９９８）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １０：３１９－３０を参照されたい）。細菌発現システムおよびそれらの使用方法は、当技術分野において周知である（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ワイリー＆サンズ（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ－－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ－－３ｒｄ Ｅｄ．，コールドスプリングハーバーラボラトリープレス（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ），［米国ニューヨーク州所在］（２００１）参照）。コドン、適切な発現ベクター、および適切な宿主細胞の選択は、いくつかの要因に応じて異なり、必要に応じて容易に最適化され得る。本明細書に記載される抗体（またはその断片）は、哺乳動物細胞において、または酵母、バキュロウイルス、およびｉｎ ｖｉｔｒｏ発現システム（例えば、カシューブスカら（Ｋａｓｚｕｂｓｋａ ｅｔ ａｌ．）（２０００）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ １８：２１３－２２０を参照されたい）を含むがそれらに限定されない他の発現システムにおいて発現され得る。
【0554】
発現後、抗体およびその断片は単離され得る。抗体またはその断片は、他にどのような構成要素が試料中に存在するかに応じて、当業者に公知の様々な方法で単離または精製され得る。標準的な精製方法には、電気泳動的技法、分子的技法、免疫学的技法、ならびにイオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、および逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを含めたクロマトグラフィーの技法が含まれる。例えば、抗体は、標準的な抗抗体カラム（例えば、プロテインＡカラムまたはプロテインＧカラム）を使用して精製することができる。タンパク質濃縮と併せた限外濾過および透析濾過技法も有用である。例えば、スコープス（Ｓｃｏｐｅｓ）（１９９４）「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ」、シュプリンガーヴェルラグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ）［米国ニューヨーク州ニューヨーク市所在］を参照されたい。必要な精製の度合いは、所望の使用に応じて異なる。場合によっては、発現した抗体またはその断片の精製は必要ない。
【0555】
精製された抗体またはその断片の収量または純度を判定する方法は、当技術分野において公知であり、例えば、ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）アッセイ、ＵＶ分光法、ビウレットタンパク質アッセイ、ローリー（Ｌｏｗｒｙ）タンパク質アッセイ、アミドブラックタンパク質アッセイ、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、質量分析（ＭＳ）、およびゲル電気泳動方法（例えば、クーマシーブルーまたはコロイド銀染料等のタンパク質染料を使用する）を含む。
【0556】
抗体またはその抗原結合性断片の修飾
本開示の製剤のいずれかに使用するための抗体またはその抗原結合性断片は、それらの発現および精製後に修飾されてもよい。修飾は、共有結合性修飾であっても非共有結合性修飾であってもよい。そのような修飾は、例えば、ポリペプチドの標的のアミノ酸残基を、選択された側鎖または末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させることにより、抗体または断片に導入することができる。修飾に適切な部位は、例えば、抗体または断片の構造分析またはアミノ酸配列分析を含め、様々な基準のいずれかを使用して選択することができる。
本開示の製剤のいずれかに使用するための抗体またはその抗原結合性断片は、それらの発現および精製後に修飾されてもよい。修飾は、共有結合性修飾であっても非共有結合性修飾であってもよい。そのような修飾は、例えば、ポリペプチドの標的のアミノ酸残基を、選択された側鎖または末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させることにより、抗体または断片に導入することができる。修飾に適切な部位は、例えば、抗体または断片の構造分析またはアミノ酸配列分析を含め、様々な基準のいずれかを使用して選択することができる。
【0557】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、異種部分とコンジュゲートしてもよい。異種部分は、例えば、異種ポリペプチド、治療剤（例えば、毒素または薬物）、もしくは放射性標識、酵素標識、蛍光標識、重金属標識、発光標識等であるがそれらに限定されない検出可能な標識、またはビオチンもしくはストレプトアビジン等の親和性タグであり得る。適切な異種ポリペプチドには、例えば、抗体または断片の精製において使用される、抗原性タグ（例えば、ＦＬＡＧ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ；配列番号９８）、ポリヒスチジン（６－Ｈｉｓ；ＨＨＨＨＨＨ；配列番号９９）、ヘマグルチニン（ＨＡ；ＹＰＹＤＶＰＤＹＡ；配列番号１００）、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、またはマルトース結合性タンパク質（ＭＢＰ））が含まれる。異種ポリペプチドには、診断的マーカーまたは検出可能なマーカーとして有用なポリペプチド（例えば、酵素）、例えば、ルシフェラーゼ、蛍光タンパク質（例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ））、またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）も含まれる。適切な放射性標識には、例えば、３２Ｐ、３３Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、および３Ｈが含まれる。適切な蛍光標識には、限定されることなく、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＤＹＬＩＧＨＴ（商標）４８８、フィコエリトリン（ＰＥ）、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＰｅｒＣＰ、ＰＥ－ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ（登録商標）７００、Ｃｙ５、アロフィコシアニン、およびＣｙ７が含まれる。発光標識には、例えば、様々な発光ランタニド（例えば、ユーロピウムまたはテルビウム）キレート化合物のいずれかが含まれる。例えば、適切なユーロピウムキレート化合物には、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはテトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）のユーロピウムキレート化合物が含まれる。酵素標識には、例えば、アルカリホスファターゼ、ＣＡＴ、ルシフェラーゼ、および西洋ワサビペルオキシダーゼが含まれる。
【0558】
２つのタンパク質（例えば、抗体および異種部分）は、いくつかの公知の化学架橋剤のいずれかを使用して架橋することができる。そのような架橋剤の例は、「ヒンダード」ジスルフィド結合を含む連結を介して２つのアミノ酸残基を連結させるものである。これらの連結において、架橋単位内のジスルフィド結合は、例えば、還元型グルタチオンまたは酵素ジスルフィドレダクターゼの作用による還元から（ジスルフィド結合のいずれかの側におけるヒンダー基により）保護される。１つの適切な試薬である４－スクシンイミジルオキシカルボニル－α－メチル－α（２－ピリジルジチオ）トルエン（ＳＭＰＴ）は、タンパク質の一方に末端リシンを、他方に末端システインを利用して、２つのタンパク質間にそのような連結を形成する。各タンパク質に異なるカップリング部分によって架橋するヘテロ二機能性試薬を使用することもできる。他の有用な架橋剤には、限定されることなく、２つのアミノ基を連結する試薬（例えば、Ｎ－５－アジド－２－ニトロベンゾイルオキシスクシンイミド）、２つのスルフヒドリル基を連結する試薬（例えば、１，４－ビス－マレイミドブタン）、アミノ基およびスルフヒドリル基を連結する試薬（例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）、アミノ基およびカルボキシル基を連結する試薬（例えば、４－［ｐ－アジドサリチルアミド］ブチルアミン）、ならびにアミノ基およびアルギニンの側鎖に存在するグアニジニウム基を連結する試薬（例えば、ｐ－アジドフェニルグリオキサール一水和物）が含まれる。
【0559】
一部の実施形態では、放射性標識を抗体のアミノ酸骨格と直接コンジュゲートしてもよい。あるいは、放射性標識を、より大きな分子の一部（例えば、メタ－［１２５Ｉ］ヨードフェニル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド中の１２５Ｉ（［１２５Ｉ］ｍＩＰＮＨＳ）として含めて、この分子が遊離アミノ基に結合して、関連性のあるタンパク質のメタ－ヨードフェニル（ｍＩＰ）誘導体（例えば、ロジャースら（Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．）（１９９７）Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ３８：１２２１－１２２９参照）またはキレート化合物（例えば、ＤＯＴＡまたはＤＴＰＡ）を形成し、これがタンパク質骨格に結合するようにしてもよい。放射性標識またはそれらを含有するより大きな分子／キレート化合物を、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片とコンジュゲートする方法は、当技術分野において公知である。そのような方法は、放射性標識またはキレート化合物のタンパク質への結合を容易にする条件（例えば、ｐＨ、塩濃度、および／または温度）下で放射性標識とともにタンパク質をインキュベートすることを伴う（例えば、米国特許第６，００１，３２９号を参照されたい）。
【0560】
蛍光標識（「フルオロフォア」と称される場合もある）をタンパク質（例えば、抗体）とコンジュゲートする方法は、タンパク質化学の技術分野において公知である。例えば、フルオロフォアに付着したスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルまたはテトラフルオロフェニル（ＴＦＰ）エステル部分を使用して、フルオロフォアをタンパク質の遊離アミノ基（例えば、リシンの）またはスルフヒドリル基（例えば、システイン）とコンジュゲートすることができる。一部の実施形態では、フルオロフォアをスルホ－ＳＭＣＣ等のヘテロ二機能性架橋剤部分とコンジュゲートしてもよい。適切なコンジュゲーション方法は、フルオロフォアのタンパク質への結合を容易にする条件下で、抗体タンパク質またはその断片をフルオロフォアとともにインキュベートすることを伴う。例えば、ウェルチ（Ｗｅｌｃｈ）およびレドバンリー（Ｒｅｄｖａｎｌｙ）（２００３）「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，ジョンワイリーアンドサンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）（ＩＳＢＮ ０４７１４９５６０３）を参照されたい。
【0561】
一部の実施形態では、抗体または断片は、例えば、循環中、例えば、血液、血清、または他の組織中の抗体の安定化および／または保持を向上させる部分によって修飾されていてもよい。例えば、抗体または断片は、例えば、リーら（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．）（１９９９）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ １０（６）：９７３－８、キンストラーら（Ｋｉｎｓｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．）（２００２）Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｉｅｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５４：４７７－４８５、およびロバーツら（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．）（２００２）Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５４：４５９－４７６に記載されているように、ＰＥＧ化されていてもよいし、ＨＥＳ化されていてもよい（フレゼニウスカービ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ）［ドイツ所在］；例えば、パビシックら（Ｐａｖｉｓｉｃ ｅｔ ａｌ．）（２０１０）Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ３８７（１－２）：１１０－１１９を参照されたい）。安定化部分は、抗体（または断片）の安定性または保持を、少なくとも１．５倍（例えば、少なくとも２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、または５０倍以上）向上させ得る。
【0562】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、グリコシル化されていてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、抗体または断片が低下したグリコシル化を有するまたはグリコシル化を有しないように、酵素的もしくは化学的な処置に供する、または細胞から産生してもよい。グリコシル化が低下した抗体を産生する方法は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第６，９３３，３６８号、ライトら（Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．）（１９９１）ＥＭＢＯ Ｊ １０（１０）：２７１７－２７２３、およびコーら（Ｃｏ ｅｔ ａｌ．）（１９９３）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３０：１３６１に記載されている。
【0563】
適用
本明細書に記載される製剤は、診断的および治療的な適用において使用され得る。例えば、検出可能に標識された抗原結合性分子をアッセイで使用して、試料（例えば、生体試料）中の標的抗原の存在または量を検出することができる。本組成物は、標的抗原機能（例えばＣＤ１３７媒介性細胞シグナル伝達または応答）の阻害を研究するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて使用され得る。例えば、本組成物が標的抗原（例えばタンパク質またはポリペプチド）に結合して標的抗原を活性化させるような一部の実施形態では、同様に標的タンパク質もしくはポリペプチドの活性を誘導するおよび／または標的タンパク質もしくはポリペプチドと関連する障害を処置するのに別様に有用である付加的な新規化合物を同定するように設計されたアッセイにおいて、本組成物を陽性対照として使用することができる。例えば、ＣＤ１３７活性化組成物を陽性対照としてアッセイで使用して、ＣＤ１３７機能を誘導する、増加させる、または刺激する付加的な化合物（例えば、小分子、アプタマー、または抗体）を同定することができる。本組成物は、下記に詳述するように、治療方法において使用することもできる。
本明細書に記載される製剤は、診断的および治療的な適用において使用され得る。例えば、検出可能に標識された抗原結合性分子をアッセイで使用して、試料（例えば、生体試料）中の標的抗原の存在または量を検出することができる。本組成物は、標的抗原機能（例えばＣＤ１３７媒介性細胞シグナル伝達または応答）の阻害を研究するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて使用され得る。例えば、本組成物が標的抗原（例えばタンパク質またはポリペプチド）に結合して標的抗原を活性化させるような一部の実施形態では、同様に標的タンパク質もしくはポリペプチドの活性を誘導するおよび／または標的タンパク質もしくはポリペプチドと関連する障害を処置するのに別様に有用である付加的な新規化合物を同定するように設計されたアッセイにおいて、本組成物を陽性対照として使用することができる。例えば、ＣＤ１３７活性化組成物を陽性対照としてアッセイで使用して、ＣＤ１３７機能を誘導する、増加させる、または刺激する付加的な化合物（例えば、小分子、アプタマー、または抗体）を同定することができる。本組成物は、下記に詳述するように、治療方法において使用することもできる。
【0564】
キット
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される製剤のいずれかを含むキットを提供する。一部の実施形態では、キットは、本明細書に開示される抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤、および使用のための説明書を含む。キットは、適切な容器内に、抗ＣＤ１３７抗体、１つまたは複数の対照、ならびに当技術分野において周知の様々な緩衝剤、試薬、酵素、および他の標準的成分を含み得る。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される製剤のいずれかを含むキットを提供する。一部の実施形態では、キットは、本明細書に開示される抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤、および使用のための説明書を含む。キットは、適切な容器内に、抗ＣＤ１３７抗体、１つまたは複数の対照、ならびに当技術分野において周知の様々な緩衝剤、試薬、酵素、および他の標準的成分を含み得る。
【0565】
容器は、少なくとも１つのバイアル、ウェル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ、または他の容器手段を含むことができ、その中に、本開示の製剤のいずれかを入れてもよく、場合によっては適切に分配してもよい。付加的な構成要素が提供される場合、キットは、この構成要素を入れることのできる付加的な容器を含有していてもよい。キットは、商用販売用に密封された、抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤を含有する手段および任意の他の試薬容器を含むこともできる。そのような容器は、中に所望のバイアルが保持される、射出成形またはブロー成形されたプラスチック容器を含んでもよい。容器および／またはキットは、使用のための説明書および／または警告を含むラベリングを含み得る。
【0566】
一部の実施形態では、キットは、それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための、抗ＣＤ１３７抗体および緩衝剤を含む製剤、または抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤、ならびに説明書を含む。一部の実施形態では、キットは、対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍成長を低下させるもしくは阻害するための、抗ＣＤ１３７抗体および緩衝剤を含む製剤、または抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤、ならびに、それを必要とする対象に対して抗ＣＤ１３７抗体を単独でまたは別の作用物質との組合せで投与するための説明書を含む。
【0567】
使用方法
本発明の製剤は、ＣＤ１３７の検出および／もしくは数量化ならびに／またはＣＤ１３７機能のアゴニズムに関与する多くのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの有用性を有する。
本発明の製剤は、ＣＤ１３７の検出および／もしくは数量化ならびに／またはＣＤ１３７機能のアゴニズムに関与する多くのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの有用性を有する。
【0568】
上述の製剤は、対象における様々ながんを処置するかまたは予防する方法で特に有用である。この製剤を、投与経路に部分的に応じて様々な方法を使用して、対象（例えばヒト対象）に対して投与し得る。この経路は、例えば、静脈内注射または静脈内点滴（ＩＶ）、皮下注射（ＳＣ）、腹腔内（ＩＰ）注射、筋肉内注射（ＩＭ）、または髄腔内注射（ＩＴ）であり得る。この注射は、ボーラス注入または連続注入であり得る。
【0569】
投与を、例えば、局所点滴、注射、または移植手段により達成し得る。移植片は、多孔質の、非多孔質の、またはゼラチン質の物質（例えば、サイラスティック膜等の膜、または繊維）であり得る。この移植片を、対象への本組成物の持続的なまたは周期的な放出用に構成し得る。例えば、米国特許出願公開第２００８０２４１２２３号明細書；米国特許第５，５０１，８５６号明細書；同第４，８６３，４５７号明細書；および同第３，７１０，７９５号明細書；欧州特許第４８８４０１号明細書；および同第４３０５３９号明細書（これらのそれぞれの開示は、その全体を本願明細書に援用する）を参照されたい。本組成物を、例えば、拡散性の、浸食性の、または対流性のシステム、例えば、浸透圧ポンプ、生分解性移植片、電気拡散システム、電気浸透システム、蒸気圧ポンプ、電解ポンプ、発泡ポンプ、圧電ポンプ、浸食系システム、または電気機械システムをベースとする移植可能デバイスにより、対象に対して送達し得る。
【0570】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合断片を含む製剤は、局所投与により、対象に対して治療的に送達される。
本明細書に記載される製剤の適切な用量（この用量は、対象におけるがんを処置し得るかまたは予防し得る）は、様々な因子（例えば、処置される対象の年齢、性別、および体重、ならびに使用される特定の阻害性化合物）に依存し得る。例えば、がんを有する対象を処置するのに必要とされるＣＤ１３７結合Ｆａｂ’抗体断片を含む製剤の用量と比較して、同一の対象を処置するために、全抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤の異なる用量が必要とされる場合がある。対象に対して投与される用量に影響を及ぼす他の因子として、例えば、がんのタイプまたは重症度が挙げられる。例えば、転移性メラノーマを有する対象は、神経膠芽腫を有する患者とは異なる用量の、抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤の投与が必要となる場合がある。他の因子として、例えば、対象に対して同時にまたは過去に罹患した他の医学的障害、対象の全体的な健康、対象の遺伝的素質、食事、投与時間、排出速度、薬剤の組合せ、および対象に対して投与される任意の他の追加の治療薬が挙げられ得る。任意の特定の対象に対する、特定の投薬量および治療レジメンもまた、処置を行う医療従事者（例えば医師または看護師）の判断にも依存することを理解すべきである。適切な投薬量は、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤は、高用量および低用量の両方で有効である。
本明細書に記載される製剤の適切な用量（この用量は、対象におけるがんを処置し得るかまたは予防し得る）は、様々な因子（例えば、処置される対象の年齢、性別、および体重、ならびに使用される特定の阻害性化合物）に依存し得る。例えば、がんを有する対象を処置するのに必要とされるＣＤ１３７結合Ｆａｂ’抗体断片を含む製剤の用量と比較して、同一の対象を処置するために、全抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤の異なる用量が必要とされる場合がある。対象に対して投与される用量に影響を及ぼす他の因子として、例えば、がんのタイプまたは重症度が挙げられる。例えば、転移性メラノーマを有する対象は、神経膠芽腫を有する患者とは異なる用量の、抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤の投与が必要となる場合がある。他の因子として、例えば、対象に対して同時にまたは過去に罹患した他の医学的障害、対象の全体的な健康、対象の遺伝的素質、食事、投与時間、排出速度、薬剤の組合せ、および対象に対して投与される任意の他の追加の治療薬が挙げられ得る。任意の特定の対象に対する、特定の投薬量および治療レジメンもまた、処置を行う医療従事者（例えば医師または看護師）の判断にも依存することを理解すべきである。適切な投薬量は、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤は、高用量および低用量の両方で有効である。
【0571】
医薬製剤は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を含み得る。そのような有効量は、投与される抗体の効果、またはもし複数種の薬剤が使用される場合には抗体と一種または複数種の追加の活性剤の併用効果に部分的に基づいて、当業者により容易に決定され得る。本明細書に記載される抗体またはその断片の治療有効量はまた、因子（例えば、個体の病状、年齢、性別、および体重、ならびに抗体（および一種または複数種の追加の活性剤）が個体において所望の応答、例えば腫瘍増殖の低減を惹起させる能力）に従っても変動し得る。例えば、抗ＣＤ１３７抗体の治療有効量は、特定の障害、および／または当分野に既知かもしくは本明細書に記載される特定の障害の症状の内のいずれか１つを阻害し得（重症度を低減し得るかもしくは存在を除去し得）、および／または予防し得る。治療有効量はまた、本製剤の任意の毒性作用または有害作用を治療上有益な効果が上回る量でもある。
【0572】
本明細書に記載される抗体またはその断片の内のいずれかの適切なヒト用量を、例えば第Ｉ相の用量漸増試験でさらに評価し得る。例えば、バンガーフら（ｖａｎ Ｇｕｒｐ ｅｔ ａｌ．）（２００８）Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ８（８）：１７１１－１７１８；ハノウスカら（Ｈａｎｏｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．）（２００７）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １３（２，ｐａｒｔ １）：５２３－５３１；およびヘザリントンら（Ｈｅｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）（２００６）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ５０（１０）：３４９９－３５００を参照されたい。
【0573】
一部の実施形態では、本製剤は、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片の内のいずれかと、１種または複数種（例えば、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、もしくは１１種、またはより多く）の追加の治療剤とを含み、その結果、この製剤は、全体として治療的に有効である。例えば、製剤は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体と、アルキル化剤とを含み得、この抗体および薬剤はそれぞれ、組み合わされた場合に対象におけるがん（例えばメラノーマ）の処置または予防に治療的に有効な濃度である。
【0574】
そのような製剤の毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物（例えば、本明細書に記載されるがんの内のいずれかの動物モデル）における既知の薬学的手順により決定され得る。この手順は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対し致命的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）の決定に使用され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０で表され得る。高い治療指数を呈する抗体またはその抗原結合断片が好ましい。毒性の副作用を呈する製剤が使用され得る場合、そのような化合物の標的を罹患組織部位に定める送達システムを設計し、正常細胞への損傷の可能性を最小限に抑え、それにより副作用を低減させるように配慮すべきである。
【0575】
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトでの使用のための投薬量範囲の考案で使用され得る。そうした抗体またはその抗原結合断片の投薬量は、概して、抗体または断片のＥＤ５０を含む循環濃度範囲内にあり、毒性は少ないかまたはない。投薬量は、採用される剤型および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤に関して、治療有効量用量は、細胞培養アッセイから初期に推定され得る。用量を、細胞培養で決定されたＥＣ５０（即ち、症状の最大半量阻害を達成する抗体濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルでも考案し得る。そのような情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定し得る。血漿中のレベルを、例えば高速液体クロマトグラフィーにより決定し得る。一部の実施形態では、例えば局所投与（例えば、目または関節への局所投与）が望ましい場合には、細胞培養または動物モデルを使用して、局所部位内で治療有効濃度を達成するのに必要な用量を決定し得る。
【0576】
ｉｎ ｖｉｖｏでの投与に使用される、本明細書に記載される製剤を含む医薬組成物は、典型的には滅菌されている。ある特定の実施形態では、このことは、滅菌されたろ過膜に通すろ過により達成され得る。ある特定の実施形態では、この組成物が凍結乾燥されている場合には、この方法を使用する滅菌を、凍結乾燥および再構成の前後いずれかに行ない得る。ある特定の実施形態では、非経口投与用の組成物を、凍結乾燥状態または溶液で保存し得る。ある特定の実施形態では、非経口組成物は、一般的に、滅菌アクセスポートを有する容器（例えば、皮下注射針で穿刺可能な栓を有する静脈用の溶液バッグまたはバイアル）に入れられている。
【0577】
ある特定の実施形態では、本医薬組成物が製剤化されると、この医薬組成物を、溶液、懸濁液、ゲル、エマルション、固体として、または脱水粉末もしくは凍結乾燥粉末として、滅菌バイアル中で保存し得る。ある特定の実施形態では、そのような製剤を、使用準備済の形態、または投与前に本明細書に記載される製剤に従って再構成される形態（例えば凍結乾燥）のいずれかで保存し得る。
【0578】
ある特定の実施形態では、単回用量投与ユニットを作製するためのキットが提供される。ある特定の実施形態では、このキットは、乾燥タンパク質が入った第１の容器と、水性製剤が入った第２の容器との両方を含み得る。ある特定の実施形態では、単一チャンバまたは複数チャンバの前充填シリンジ（例えば、液体シリンジおよび凍結乾燥シリンジ（ｌｙｏｓｙｒｉｎｇｅ））を含むキットが含まれる。
【0579】
ある特定の実施形態では、治療用に採用される抗ＣＤ１３７抗体を含む医薬組成物の有効量は、例えば、治療の状況および目的に依存するだろう。そのため、ある特定の実施形態に係る処置に適切な投薬量レベルは、送達される分子、抗ＣＤ１３７抗体が使用される適応症、投与経路、ならびに患者の大きさ（体重、体表面積、または器官の大きさ）および／または状態（年齢および全体的な健康）に部分的に応じて変動することを、当業者は理解するだろう。ある特定の実施形態では、臨床医は、最適な治療効果を得るために投薬量を滴定し得、かつ投与経路を改変し得る。
【0580】
ある特定の実施形態では、投与頻度は、使用される製剤中の抗ＣＤ１３７抗体の薬物動態パラメータを考慮するだろう。ある特定の実施形態では、臨床医は、望ましい効果を達成する用量に達するまで、本組成物を投与するだろう。従って、ある特定の実施形態では、この組成物を、単回用量として投与し得るか、または経時的にまたは移植装置もしくはカテーテルによる連続点滴として、２回以上の用量（同量の所望の分子を含んでもよいし含まなくてもよい）として投与し得る。適切な投薬量のさらなる改良が当業者により日常的に行われており、当業者により日常的に実施されるタスクの範囲内である。ある特定の実施形態では、適切な投薬量を、適切な用量応答データの使用により確認し得る。
【0581】
ある特定の実施形態では、本医薬組成物の投与経路は、既知の方法（例えば、経口、静脈内経路、腹腔内経路、脳内（実質内）経路、脳室内経路、筋肉内経路、皮下経路、眼内経路、動脈内経路、門脈内経路、もしくは病変内経路による注射による、または持続性放出システムによる、または移植装置による）に従う。ある特定の実施形態では、この組成物を、ボーラス注射により投与し得るか、または点滴により連続的に投与し得るか、または移植装置により投与し得る。ある特定の実施形態では、併用療法の個々のエレメントを、異なる経路により投与し得る。
【0582】
一部の実施形態では、本方法を、がんの他の治療と組み合わせて実施し得る。例えば、本製剤を、放射線、外科手術、標的化学療法または細胞傷害性化学療法、化学放射線療法、ホルモン療法、免疫療法、遺伝子治療、細胞移植治療、プレシジョン・メディシン、ゲノム編集治療、または他の薬物療法と同時に、これらの前に、またはこれらの後に、対象に対して投与し得る。
【0583】
上記に記載されているように、本明細書に記載される製剤（例えば、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合断片を含む製剤）を使用して、下記が挙げられるがこれらに限定されない様々ながんを処置し得る：カポジ肉腫、白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球前骨髄球骨髄単核細胞単球赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、バーキットリンパ腫および辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、真性赤血球増多症リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、固形腫瘍、肉腫および癌腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮種、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、上咽頭癌、食道癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱がん、骨がん、脳および中枢神経系（ＣＮＳ）のがん、子宮頸がん、絨毛腫、結腸直腸がん、結合組織がん、消化管系のがん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、頭頸部がん、胃がん、上皮内新生物、腎がん、咽頭がん、肝がん、肺がん（小細胞、大細胞）、メラノーマ、神経芽細胞腫；口腔がん（例えば、唇、舌、口、および咽頭）、卵巣がん、膵臓がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸がん；呼吸器系のがん、肉腫、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、ならびに泌尿器系のがん。
【0584】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合断片を含む製剤を、単剤療法として、対象に対して投与し得る。あるいは、上記に記載したように、抗体またはその断片を含む製剤を、がんの別の処置等の別の処置と共に、併用療法として対象に対して投与し得る。例えば、この併用療法は、がんを有するかまたは癌を発症するリスクがある対象に対して治療利益をもたらす１種または複数種の追加の薬剤を、対象（例えばヒト患者）に対して投与する工程を含み得る。本発明の組成物との共投与に適した化学療法剤としては、例えば下記が挙げられる：タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロミド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにそれらの類似体または相同体。さらなる薬剤として、例えば下記が挙げられる：抗代謝剤（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオＴＥＰＡ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、シス－ジクロルジアミンプラチナ（ＩＩ）（ＤＤＰ）、プロカルバジン、アルトレタミン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、またはトリプラチン四硝酸塩）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）およびテモゾロミド。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体および１種または複数種の追加の活性剤を含む製剤を同時に投与する。他の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤を最初に投与し、１種または複数種の追加の活性剤を２番目に投与する。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の活性剤を最初に投与し、抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤を２番目に投与する。
【0585】
本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合断片を含む製剤は、過去または現在に投与されている治療を置き換え得るか、または増強し得る。例えば、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合断片を含む製剤による処置時に、１種または複数種の追加の活性剤の投与を中止し得るかまたは減少させ得、例えば、より低いレベルまたは投薬量で投与し得る。一部の実施形態では、過去の治療の投与が維持され得る。一部の実施形態では、過去の治療は、抗ＣＤ１３７抗体のレベルが、治療効果をもたらすのに充分なレベルに達するまで維持される。２種の治療を、組み合わせて投与し得る。
【0586】
本明細書で定義されているがんの改善に関する対象（例えばヒト対象）のモニタリングは、疾患パラメータ（例えば、腫瘍増殖の減少）の変化に関して対象を評価することを意味する。一部の実施形態では、この評価を、投与後少なくとも１時間（例えば、少なくとも２、４、６、８、１２、２４、もしくは４８時間）で実施するか、または投与後少なくとも１日、２日、４日、１０日、１３日、２０日、もしくはより多くで実施するか、または投与後少なくとも１週間、２週間、４週間、１０週間、１３週間、２０週間、もしくはより多くで実施する。対象を、下記の期間の内の１つまたは複数で評価し得る：処置の開始前；処置中；または処置の１つもしくは複数のエレメントが投与された後。評価は、さらなる処置の必要性を評価することを含み得、例えば、投薬量、投与頻度、または処置の持続期間を変更すべきかどうかを評価することを含み得る。選択された治療法を追加するかまたは省略する必要性を評価することも含まれ得、例えば、本明細書に記載されるがんの処置のいずれかの追加または省略も含まれ得る。
【0587】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合断片を含む製剤を投与して、例えば、Ｔ細胞の活性化および／または増殖を増加させることにより、患者におけるＴ細胞応答をモジュレートする。ＣＤ１３７の架橋は、Ｔ細胞増殖、ＩＦＮ－γの産生および分泌、ならびにＴ細胞の細胞溶解活性を強力に増強する。従って、一部の実施形態では、本開示の抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合断片を含む製剤を、それを必要とする患者に対して投与して、Ｔ細胞活性化を誘導するかまたは増加させ、Ｔ細胞増殖を増強し、ＩＦＮ－γの産生および／もしくは分泌を誘導し、ならびに／または細胞溶解性Ｔ細胞応答を誘導する。
【0588】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合断片を含む製剤は、患者におけるＴ細胞集団を、ＴＨ２／Ｔｒｅｇ Ｔ細胞集団からＴＨ１／ＴＨ１７ Ｔ細胞集団へとモジュレートするかまたはシフトさせ、それにより患者における抗腫瘍応答を改善するかまたは増強するのに有用である。ＣＤ１３７は、Ｔ細胞のサブセットであるＴｈ１ Ｔ細胞およびＴｈ２ Ｔ細胞の両方で発現されるが、ＣＤ１３７は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞と比べてＣＤ８＋ Ｔ細胞により高レベルで発現されることが、研究により分かっている。従って、ＣＤ１３７は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞を主に共刺激する。従って、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合断片を含む製剤を患者に投与して、例えば、この患者におけるＴ細胞応答および／またはＴ細胞集団を、患者においてＴＨ２／Ｔｒｅｇ Ｔ細胞応答および／もしくはＴ細胞集団からＴＨ１／ＴＨ１７ Ｔ細胞応答および／もしくはＴ細胞集団へとモジュレートするかまたはシフトさせることにより、抗腫瘍応答を増強する。
【0589】
一部のがん（例えば、メラノーマおよび卵巣癌）では、天然の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）は、細胞培養法の最適化を通じて富化され得、かつ養子免疫療法に有用な腫瘍反応性リンパ球の供給源を提供し得る。養子ＴＩＬ療法は、あるタイプのがんの恒久的な腫瘍退縮をもたらし得、がんに対するＴＩＬベースのアプローチの開発および最適化を保証する。現在、天然の腫瘍反応性ＴＩＬの同定および拡張は、抗原特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞の低レベルおよび／または希少に起因して困難なままである。Ｔ細胞によるＣＤ１３７の発現は活性化依存性であり、これにより、循環系または腫瘍試料から、ＣＤ１３７を発現する活性化Ｔ細胞を捕捉する機会が提供される。従って、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合断片を含む製剤を、活性化された抗原特異的Ｔ細胞の選択的富化に採用し得る。
【0590】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤の有効性は、コンピテントな免疫系に依存している。具体的には、一部の実施形態では、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、および／またはナチュラルキラー細胞の枯渇により、抗ＣＤ１３７抗体の有効性が減少する。一部の実施形態では、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、および／またはナチュラルキラー細胞の枯渇により、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体による腫瘍増殖の阻害または減少が低下する。一部の実施形態では、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、および／またはナチュラルキラー細胞の枯渇により、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体による腫瘍増殖の阻害または減少が低下する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤の有効性は、腫瘍微小環境への免疫細胞の浸潤に依存している。一部の実施形態では、腫瘍微小環境への免疫細胞の浸潤は、脾臓および／または肝臓への浸潤の欠如を伴う。
【0591】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤は、保護的抗腫瘍メモリー免疫応答を誘導する。メモリーＴ細胞は、同族抗原に遭遇して応答した後に長期にわたり存続する抗原特異的Ｔ細胞のサブセットである。そのような細胞は、同族抗原への再暴露時に、多数のエフェクター細胞へと迅速に拡大する。従って、一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤は、がん抗原に対するメモリーＴ細胞の産生を刺激する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤が投与されて、がんが処置されるかまたは治癒される対象は、このがんに特異的なメモリーＴ細胞を生じる。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤が投与されて、がんが処置されるかまたは治癒される対象は、このがんへの再曝露時に抗腫瘍メモリー免疫応答を生じる。一部の実施形態では、抗腫瘍メモリー免疫応答は、エフェクター細胞となるメモリーＴ細胞を刺激することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤が投与されて、がんが処置されるかまたは治癒される対象は、がん抗原に対する抗腫瘍メモリー免疫応答を生じる。
【0592】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤は、腫瘍微小環境による免疫再プログラミングを誘導する。具体的には、一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤は、免疫浸潤を誘導し、Ｔｒｅｇ増殖を減少させるか、阻害するか、または予防し、腫瘍関連マクロファージの増殖を減少させるか、阻害するか、または予防し、かつＴ細胞疲弊を保護するかまたは逆転させる。
【0593】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤は、腫瘍微小環境関連への免疫細胞の浸潤を誘導する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤は、免疫細胞浸潤を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１０５％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、または少なくとも１５０％増加させる。一部の実施形態では、免疫細胞浸潤は、腫瘍微小環境から単離された細胞上でのＣＤ４５の発現レベルを測定することにより決定される。タンパク質発現を測定する方法は当業者に既知であり、かつ本明細書に記載されている。
【0594】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤は、腫瘍微小環境においてＴｒｅｇ細胞の増加を予防するか、または阻害する。一部の実施形態では、予防または阻害は、抗ＣＤ１３７抗体の非存在下での腫瘍微小環境におけるＴｒｅｇ細胞の量と比較される。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞の増加の予防または阻害は、参照抗体と比較される。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞は、腫瘍微小環境から単離されたＣＤ４＋ Ｔ細胞上のＣＤ２５およびＦＯＸ－３Ｐの発現により検出される。タンパク質発現を測定する方法は当業者に既知であり、かつ本明細書に記載されている。
【0595】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤は、腫瘍微小環境において腫瘍関連マクロファージの増加を予防するか、または阻害する。一部の実施形態では、予防または阻害は、抗ＣＤ１３７抗体の非存在下での腫瘍微小環境における腫瘍関連マクロファージの量と比較される。一部の実施形態では、腫瘍関連マクロファージの増加の予防または阻害は、参照抗体と比較される。一部の実施形態では、腫瘍関連マクロファージは、腫瘍微小環境から単離されたＣＤ４５＋免疫細胞上のＣＤ１１ｂおよびＦ４／８０の発現により検出される。タンパク質発現を測定する方法は当業者に既知であり、かつ本明細書に記載されている。
【0596】
一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤は、腫瘍微小環境においてＴ細胞疲弊からＴ細胞を保護する。一部の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤は、腫瘍微小環境においてＴ細胞疲弊を逆転させる。一部の実施形態では、腫瘍微小環境におけるＴ細胞疲弊は、抗ＣＤ１３７抗体の非存在下での腫瘍微小環境と比較して、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体を含む製剤の存在下で低下する。一部の実施形態では、Ｔ細胞疲弊は、共阻害性受容体（例えば、ＰＤ－１、ＴＩＧＩＴ、またはＬＡＧ－３）の発現に関してＣＤ８＋ Ｔ細胞またはＣＤ４＋ Ｔ細胞を分析することにより決定される。一部の実施形態では、Ｔ細胞疲弊は、腫瘍微小環境から単離されたＣＤ４＋ Ｔ細胞またはＣＤ８＋ Ｔ細胞上のＰＤ－１およびＴＩＧＩＴの発現により検出される。
【0597】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合断片を含む製剤は、生物試料中におけるヒトＣＤ１３７の検出および／または数量化の方法で採用され得る。従って、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合断片を含む製剤は、患者における疾患（例えばがん）の診断、予知、および／または進行の決定に使用される。
【0598】
他の実施形態
本開示は、下記の実施形態に関係する。この節全体を通して、実施形態という用語を「Ｅ」と略し、その後に序数が続く。例えば、Ｅ１は、実施形態１に対応する。
本開示は、下記の実施形態に関係する。この節全体を通して、実施形態という用語を「Ｅ」と略し、その後に序数が続く。例えば、Ｅ１は、実施形態１に対応する。
【0599】
Ｅ１．（ａ）約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、前記抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である、抗ＣＤ１３７抗体、および
（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝剤
を含む製剤。
（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝剤
を含む製剤。
【0600】
Ｅ２．（ａ）約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であって、前記抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である、抗ＣＤ１３７抗体、
（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝剤；および
（ｃ）二糖糖類
を含む製剤。
（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝剤；および
（ｃ）二糖糖類
を含む製剤。
【0601】
Ｅ３．（ａ）約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であり、前記抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である、抗ＣＤ１３７抗体、および
（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝剤
を含む製剤であって、
約５．０～７．０のｐＨを有する製剤。
（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝剤
を含む製剤であって、
約５．０～７．０のｐＨを有する製剤。
【0602】
Ｅ４．（ａ）約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であり、前記抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である、抗ＣＤ１３７抗体、
（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝剤、
（ｃ）二糖糖類、
（ｄ）非イオン性界面活性剤、および
（ｅ）塩
を含む製剤であって、
前記製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤。
（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝剤、
（ｃ）二糖糖類、
（ｄ）非イオン性界面活性剤、および
（ｅ）塩
を含む製剤であって、
前記製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤。
【0603】
Ｅ５．（ａ）約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であり、前記抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である、抗ＣＤ１３７抗体、
（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝剤、
（ｃ）約５％～約１５重量／体積％の二糖糖類、
（ｄ）約０．０１％～約０．１重量／体積（ｗ／ｖ）％の非イオン性界面活性剤、および
（ｅ）約５０ｍＭ～２００ｍＭの塩
を含む製剤であって、
前記製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤。
（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝剤、
（ｃ）約５％～約１５重量／体積％の二糖糖類、
（ｄ）約０．０１％～約０．１重量／体積（ｗ／ｖ）％の非イオン性界面活性剤、および
（ｅ）約５０ｍＭ～２００ｍＭの塩
を含む製剤であって、
前記製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤。
【0604】
Ｅ６．（ａ）約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であり、前記抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体、
（ｂ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、
（ｃ）約５％～約１５重量／体積％のスクロース、
（ｄ）約０．０１％～約０．１重量／体積（ｗ／ｖ）％のポリソルベート－８０、および
（ｅ）約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌ
を含む製剤であって、
前記製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤。
（ｂ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、
（ｃ）約５％～約１５重量／体積％のスクロース、
（ｄ）約０．０１％～約０．１重量／体積（ｗ／ｖ）％のポリソルベート－８０、および
（ｅ）約５０ｍＭ～２００ｍＭのＮａＣｌ
を含む製剤であって、
前記製剤のｐＨは約５．０～約７．０である、製剤。
【0605】
Ｅ７．（ａ）約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１３７抗体であり、前記抗ＣＤ１３７抗体は配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である抗ＣＤ１３７抗体、
（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、
（ｃ）約１０重量／体積（ｗ／ｖ）％のスクロース、
（ｄ）約０．０３重量／体積（ｗ／ｖ）％のポリソルベート－８０、および
（ｅ）約１００ｍＭのＮａＣｌ
を含む製剤であって、
前記製剤のｐＨは約６．０である、製剤。
（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジンを含む緩衝剤、
（ｃ）約１０重量／体積（ｗ／ｖ）％のスクロース、
（ｄ）約０．０３重量／体積（ｗ／ｖ）％のポリソルベート－８０、および
（ｅ）約１００ｍＭのＮａＣｌ
を含む製剤であって、
前記製剤のｐＨは約６．０である、製剤。
【0606】
Ｅ８．前記抗ＣＤ１３７抗体は、ＤＸＰＦＸＬＤＸＸＹＹＹＹＹＸ（配列番号１２７）の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘは任意のアミノ酸である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の製剤。
【0607】
Ｅ９．前記抗ＣＤ１３７抗体は、ＤＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９ＹＹＸ１０（配列番号１２８）の重鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘ１は任意のアミノ酸であり、Ｘ２は非極性アミノ酸であり、Ｘ３は非極性アミノ酸であり、Ｘ４は任意のアミノ酸であり、Ｘ５は極性アミノ酸であり、Ｘ６は任意のアミノ酸であり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８は極性アミノ酸であり、Ｘ９は極性アミノ酸であり、Ｘ１０は任意のアミノ酸である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の製剤。
【0608】
Ｅ１０．Ｘ２はプロリンであり、Ｘ３はフェニルアラニンまたはトリプトファンであり、Ｘ５はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、Ｘ８はチロシンであり、Ｘ９はチロシンである、実施形態９に記載の製剤。
【0609】
Ｅ１１．前記抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号６８の重鎖ＣＤＲ３を含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ１２．前記抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号４８の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５６の重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６８の重鎖ＣＤＲ３、ならびに配列番号６９の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７８の軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号８９の軽鎖ＣＤＲ３を含む、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ１２．前記抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号４８の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５６の重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６８の重鎖ＣＤＲ３、ならびに配列番号６９の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７８の軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号８９の軽鎖ＣＤＲ３を含む、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の製剤。
【0610】
Ｅ１３．前記抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号５１の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０８の重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６８の重鎖ＣＤＲ３、ならびに配列番号６９の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７８の軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号８９の軽鎖ＣＤＲ３を含む、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の製剤。
【0611】
Ｅ１４．前記抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖配列および軽鎖配列を含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の製剤。
【0612】
Ｅ１５．前記抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号４および６に明記されるアミノ酸配列を有する重鎖配列および軽鎖配列を含む、実施形態１４に記載の製剤。
Ｅ１６．前記抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１０１および６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖配列および軽鎖配列を含む、実施形態１～１１および１３のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ１６．前記抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１０１および６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖配列および軽鎖配列を含む、実施形態１～１１および１３のいずれか１つに記載の製剤。
【0613】
Ｅ１７．前記抗ＣＤ１３７抗体は、それぞれ配列番号１０１および６に明記されるアミノ酸配列を有する重鎖配列および軽鎖配列を含む、実施形態１６に記載の製剤。
Ｅ１８．前記抗体はＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ１８．前記抗体はＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の製剤。
【0614】
Ｅ１９．前記ＩｇＧ１重鎖定常領域は野生型ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域である、実施形態１８に記載の製剤。
Ｅ２０．前記ＩｇＧ１重鎖定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域と比べてアミノ酸置換を含む、実施形態１８に記載の製剤。
Ｅ２０．前記ＩｇＧ１重鎖定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域と比べてアミノ酸置換を含む、実施形態１８に記載の製剤。
【0615】
Ｅ２１．前記抗体はＩｇＧ４重鎖定常領域を含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ２２．前記ＩｇＧ４重鎖定常領域は野生型ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域である、実施形態２１に記載の製剤。
Ｅ２２．前記ＩｇＧ４重鎖定常領域は野生型ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域である、実施形態２１に記載の製剤。
【0616】
Ｅ２３．前記ＩｇＧ４重鎖定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域と比べてアミノ酸置換を含む、実施形態２１に記載の製剤。
Ｅ２４．約１０ｍＭのヒスチジン～約１００ｍＭのヒスチジンを含む実施形態１～２３のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ２４．約１０ｍＭのヒスチジン～約１００ｍＭのヒスチジンを含む実施形態１～２３のいずれか１つに記載の製剤。
【0617】
Ｅ２５．約２０ｍＭのヒスチジンを含む実施形態１～２４のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ２６．二糖糖類をさらに含む実施形態１、３、６、および８～２４のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ２６．二糖糖類をさらに含む実施形態１、３、６、および８～２４のいずれか１つに記載の製剤。
【0618】
Ｅ２７．前記二糖糖類は、スクロース、ラクトース、およびマルトースから選択される、実施形態２、４、５、および２６のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ２８．前記二糖糖類はスクロースである、実施形態２７に記載の製剤。
Ｅ２８．前記二糖糖類はスクロースである、実施形態２７に記載の製剤。
【0619】
Ｅ２９．前記二糖糖類は約５％～約１５重量／体積％である、実施形態２、４、および２６～２８のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ３０．前記二糖糖類は約１０重量／体積％である、実施形態２、４、５、および２６～２８のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ３０．前記二糖糖類は約１０重量／体積％である、実施形態２、４、５、および２６～２８のいずれか１つに記載の製剤。
【0620】
Ｅ３１．塩をさらに含む実施形態１～３および８～２４のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ３２．前記塩はＮａＣｌである、実施形態４、５、および３１のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ３２．前記塩はＮａＣｌである、実施形態４、５、および３１のいずれか１つに記載の製剤。
【0621】
Ｅ３３．前記塩は約５０ｍＭ～２００ｍＭの濃度である、実施形態４および３１～３２のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ３４．前記塩は約１００ｍＭの濃度である、実施形態４～６および３１～３２のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ３４．前記塩は約１００ｍＭの濃度である、実施形態４～６および３１～３２のいずれか１つに記載の製剤。
【0622】
Ｅ３５．前記製剤は約５．０～７．０のｐＨを有する、実施形態１、２、および８～２４のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ３６．前記ｐＨは約６．０である、実施形態３、５、６、および３５のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ３６．前記ｐＨは約６．０である、実施形態３、５、６、および３５のいずれか１つに記載の製剤。
【0623】
Ｅ３７．非イオン性界面活性剤をさらに含む実施形態１～３および８～３６のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ３８．前記非イオン性界面活性剤はポリソルベートである、実施形態４、５、および３７のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ３８．前記非イオン性界面活性剤はポリソルベートである、実施形態４、５、および３７のいずれか１つに記載の製剤。
【0624】
Ｅ３９．前記ポリソルベートはポリソルベート－８０である、実施形態３８に記載の製剤。
Ｅ４０．前記非イオン性界面活性剤は約０．０１％～約０．１重量／体積（ｗ／ｖ）％である、実施形態４および３７～３８のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ４０．前記非イオン性界面活性剤は約０．０１％～約０．１重量／体積（ｗ／ｖ）％である、実施形態４および３７～３８のいずれか１つに記載の製剤。
【0625】
Ｅ４１．前記非イオン性界面活性剤は約０．０３重量／体積（ｗ／ｖ）％である、実施形態４、５、および３７～３８のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ４２．前記抗ＣＤ１３７抗体を約５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ４２．前記抗ＣＤ１３７抗体を約５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
【0626】
Ｅ４３．前記抗ＣＤ１３７抗体を約１５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ４４．前記抗ＣＤ１３７抗体を約３０ｍｇ／ｍｌ～約４５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ４４．前記抗ＣＤ１３７抗体を約３０ｍｇ／ｍｌ～約４５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
【0627】
Ｅ４５．前記抗ＣＤ１３７抗体を約４５ｍｇ／ｍｌ～約６０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ４６．前記抗ＣＤ１３７抗体を約６０ｍｇ／ｍｌ～約７５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ４６．前記抗ＣＤ１３７抗体を約６０ｍｇ／ｍｌ～約７５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
【0628】
Ｅ４７．前記抗ＣＤ１３７抗体を約７５ｍｇ／ｍｌ～約９０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ４８．前記抗ＣＤ１３７抗体を約８５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ４８．前記抗ＣＤ１３７抗体を約８５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
【0629】
Ｅ４９．前記抗ＣＤ１３７抗体を約５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ５０．前記抗ＣＤ１３７抗体を約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ５０．前記抗ＣＤ１３７抗体を約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
【0630】
Ｅ５１．前記抗ＣＤ１３７抗体を約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ５２．前記抗ＣＤ１３７抗体を約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
Ｅ５２．前記抗ＣＤ１３７抗体を約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む実施形態１～４１のいずれか１つに記載の製剤。
【0631】
Ｅ５３．実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７三量体の二量体化を誘導するまたは増強するための方法。
【0632】
Ｅ５４．実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７三量体の多量体化を誘導するまたは増強するための方法。
【0633】
Ｅ５５．実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるＴ細胞活性化を誘導するまたは増強するための方法。
【0634】
Ｅ５６．前記Ｔ細胞活性化は腫瘍微小環境において生じる、実施形態５５に記載の方法。
Ｅ５７．実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象における細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘導するまたは増強するための方法。
Ｅ５７．実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象における細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘導するまたは増強するための方法。
【0635】
Ｅ５８．前記細胞傷害性Ｔ細胞応答は腫瘍微小環境において生じる、実施形態５７に記載の方法。
Ｅ５９．実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象における免疫細胞のサイトカイン産生を誘導するまたは増強するための方法。
Ｅ５９．実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象における免疫細胞のサイトカイン産生を誘導するまたは増強するための方法。
【0636】
Ｅ６０．産生される前記サイトカインは、ＩＬ－２、ＴＮＦα、ＩＬ－１３、ＩＦＮ－γ、またはこれらの組合せである、実施形態５９に記載の方法。
Ｅ６１．前記サイトカイン産生は腫瘍微小環境において生じる、実施形態５９または実施形態６０に記載の方法。
Ｅ６１．前記サイトカイン産生は腫瘍微小環境において生じる、実施形態５９または実施形態６０に記載の方法。
【0637】
Ｅ６２．実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるＴ細胞増殖を誘導するまたは増強するための方法。
【0638】
Ｅ６３．前記Ｔ細胞増殖は腫瘍微小環境において生じる、実施形態６２に記載の方法。
Ｅ６４．実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、腫瘍成長を低下させるまたは阻害するための方法。
Ｅ６４．実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、腫瘍成長を低下させるまたは阻害するための方法。
【0639】
Ｅ６５．実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤の有効量、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるヒトＣＤ１３７によって媒介される障害を処置するための方法。
【0640】
Ｅ６６．実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象におけるがんを処置するための方法。
Ｅ６７．腫瘍微小環境への免疫細胞の浸潤は、前記製剤の投与後に増加する、実施形態６４～６６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６７．腫瘍微小環境への免疫細胞の浸潤は、前記製剤の投与後に増加する、実施形態６４～６６のいずれか１つに記載の方法。
【0641】
Ｅ６８．前記免疫細胞はＣＤ４５を発現する、実施形態６７に記載の方法。
Ｅ６９．Ｔ調節性（Ｔｒｅｇ）細胞の分量は、前記製剤の投与後に腫瘍微小環境において減少する、実施形態６４～６８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６９．Ｔ調節性（Ｔｒｅｇ）細胞の分量は、前記製剤の投与後に腫瘍微小環境において減少する、実施形態６４～６８のいずれか１つに記載の方法。
【0642】
Ｅ７０．前記Ｔｒｅｇ細胞は、ＣＤ４、ＦＯＸＰ－３、およびＣＤ２５を発現する、実施形態６９に記載の方法。
Ｅ７１．マクロファージの分量は、単離されたモノクローナル抗体または抗原結合性部分の投与後に腫瘍微小環境において減少する、実施形態６４～７０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７１．マクロファージの分量は、単離されたモノクローナル抗体または抗原結合性部分の投与後に腫瘍微小環境において減少する、実施形態６４～７０のいずれか１つに記載の方法。
【0643】
Ｅ７２．前記マクロファージは、ＣＤ４５およびＣＤ１１ｂを発現する、実施形態７１に記載の方法。
Ｅ７３．Ｔ細胞疲弊は、前記単離されたモノクローナル抗体または抗原結合性部分の投与後に腫瘍微小環境において低下し、任意選択で、Ｔ細胞疲弊の低下は、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、またはこれらの組合せの発現の減少を含む、実施形態６４～７２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７３．Ｔ細胞疲弊は、前記単離されたモノクローナル抗体または抗原結合性部分の投与後に腫瘍微小環境において低下し、任意選択で、Ｔ細胞疲弊の低下は、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、またはこれらの組合せの発現の減少を含む、実施形態６４～７２のいずれか１つに記載の方法。
【0644】
Ｅ７４．前記がんは、黒色腫、神経膠腫、腎臓がん、乳がん、血液学的がん、および頭頸部がんからなる群から選択される、実施形態６６～７３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７５．前記血液学的がんはＢ細胞リンパ腫である、実施形態７４に記載の方法。
Ｅ７５．前記血液学的がんはＢ細胞リンパ腫である、実施形態７４に記載の方法。
【0645】
Ｅ７６．実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤の有効量を、それを必要とする対象に対して投与する工程を含む、抗腫瘍メモリー免疫応答を誘導する方法。
Ｅ７７．前記抗ＣＤ１３７抗体はＦｃガンマ受容体に結合する、実施形態５３～７６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７７．前記抗ＣＤ１３７抗体はＦｃガンマ受容体に結合する、実施形態５３～７６のいずれか１つに記載の方法。
【0646】
Ｅ７８．ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、またはこれらの組合せの枯渇は、前記製剤の有効性を低下させる、実施形態５３～７７のいずれか１つに記載の方法。
【0647】
Ｅ７９．それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍増殖を低下させるもしくは阻害するための、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤を含む容器、および前記製剤の投与のための説明書を含む添付文書を含むキット。
【0648】
Ｅ８０．それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍増殖を低下させるもしくは阻害するための、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤を含む容器、および単独でのまたは別の作用物質との組合せでの前記製剤の投与のための説明書を含む添付文書を含むキット。
【0649】
Ｅ８１．それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍増殖を低下させるもしくは阻害するための医薬の製造のための、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤の使用。
【0650】
Ｅ８２．それを必要とする対象におけるがんを処置するもしくはがんの進行を遅延させるまたは腫瘍増殖を低下させるもしくは阻害するための医薬の製造における、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤。
【0651】
Ｅ８３．医薬としての使用のための、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の製剤。
【実施例】
【0652】
本開示を、その具体的な実施形態を参照して記載しているが、本開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更を行ない得ることおよび等価物を代用し得ることを当業者は理解すべきである。加えて、多くの改変を行なって、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスの工程を、本開示の目的、趣旨、および範囲に適合させ得る。そのような改変は全て、本開示の範囲内であることが意図されている。
【0653】
実施例１：酵母中で産生された合成ヒトモノクローナル抗体は、組換えヒトＣＤ１３７への結合を呈する
精製されたＣＤ１３７タンパク質抗原を、ＥＺ－Ｌｉｎｋ Ｓｕｌｆｏ－ＮＨＳ－Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（サーモサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））を使用してビオチン化した。ＣＤ１３７抗原を約１ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、ＰＢＳに緩衝剤交換した後、１：７．５モル比のビオチン化試薬（ＥＺ－Ｌｉｎｋ Ｓｕｌｆｏ－ＮＨＳ－Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ，サーモサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ），カタログ＃２１４２５．）を添加した。この混合物を一晩４℃で保持した後、さらに緩衝剤交換して、溶液中の遊離ビオチンを除去した。ビオチン化を、ＦＯＲＴＥ ＢＩＯ（登録商標）上の標識タンパク質のストレプトアビジンセンサー結合により確認した。ＣＤ１３７タンパク質抗原のビオチン化の成功を、製造業者のガイドラインに従ってＦＯＲＴＥＢＩＯ ＯＣＴＥＴ（商標）Ｒｅｄ３８４ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｅｒ（ポールフォルテバイオ（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ），カリフォルニア州メンロパーク所在）に取り付けられたストレプトアビジン結合バイオセンサーへの検出可能な結合により確認した（データは示さない）。
精製されたＣＤ１３７タンパク質抗原を、ＥＺ－Ｌｉｎｋ Ｓｕｌｆｏ－ＮＨＳ－Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（サーモサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））を使用してビオチン化した。ＣＤ１３７抗原を約１ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、ＰＢＳに緩衝剤交換した後、１：７．５モル比のビオチン化試薬（ＥＺ－Ｌｉｎｋ Ｓｕｌｆｏ－ＮＨＳ－Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ，サーモサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ），カタログ＃２１４２５．）を添加した。この混合物を一晩４℃で保持した後、さらに緩衝剤交換して、溶液中の遊離ビオチンを除去した。ビオチン化を、ＦＯＲＴＥ ＢＩＯ（登録商標）上の標識タンパク質のストレプトアビジンセンサー結合により確認した。ＣＤ１３７タンパク質抗原のビオチン化の成功を、製造業者のガイドラインに従ってＦＯＲＴＥＢＩＯ ＯＣＴＥＴ（商標）Ｒｅｄ３８４ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｅｒ（ポールフォルテバイオ（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ），カリフォルニア州メンロパーク所在）に取り付けられたストレプトアビジン結合バイオセンサーへの検出可能な結合により確認した（データは示さない）。
【0654】
８個のナイーブなヒト合成酵母ベースの抗体ライブラリー（それぞれ約１０９の多様性）を、既に記載されているように設計し、生成し、かつ増殖させた（例えば、国際公開第２００９０３６３７９号パンフレット；同第２０１０１０５２５６号パンフレット；同第２０１２００９５６８号パンフレット；スーら（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．），Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ．２０１３ Ｏｃｔ；２６（１０）：６６３－７０を参照されたい）。ビオチン化ヒトＣＤ１３７－Ｆｃ融合体に対してこれら８個のナイーブなライブラリーを使用して、８回の並行選択を実施した。
【0655】
最初の２ラウンドの選択の場合、基本的には記載されているように（シーゲルら（Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．），Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４ Ｍａｒ；２８６（１－２）：１４１－５３）、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳシステムを用いる磁気ビーズソーティング技法を実施した。簡潔には、酵母細胞（約１０１０個の細胞／ライブラリー）を、０．１％ ＢＳＡを含むＦＡＣＳ洗浄緩衝剤ＰＢＳ中において室温で１５分にわたり、１０ｎＭ ビオチン化ヒトＣＤ１３７－Ｆｃ融合抗原１０ｍＬと共にインキュベートした。氷冷洗浄緩衝剤５０ｍＬで１回洗浄した後、細胞ペレットを洗浄緩衝剤４０ｍＬに再懸濁させ、この酵母にＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓ（ミルテニイバイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ），独国ベルギッシュグラートバハ（Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ）所在，カタログ＃１３０－０４８－１０１）５００μｌを添加し、４℃で１５分にわたりインキュベートした。次に、この酵母をペレット化し、洗浄緩衝剤５ｍＬに再懸濁させ、ＭＡＣＳ ＬＳカラム（ミルテニイバイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ），独国ベルギッシュグラートバハ（Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ）所在，カタログ＃１３０－０４２－４０１）にロードした。５ｍＬをロードした後、このカラムを、ＦＡＣＳ洗浄緩衝剤３ｍＬで３回洗浄した。次いで、このカラムを磁場から取り外し、酵母を増殖培地５ｍＬに溶出させ、次いで一晩増殖させた。
【0656】
２ラウンドのＭＡＣＳの後、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）を使用して３ラウンドのソーティングを実施した（下記の３つの段落に記載されている）。
Ｆｃ抗原による８回の並行選択を採用する選択戦略
３ラウンドのＦＡＣＳ選択により、ＭＡＣＳ選択から８個のライブラリーを得た。１個のライブラリー当たり約１×１０８個の酵母をペレット化し、洗浄緩衝剤で３回洗浄し、室温で１０分にわたり、１０ｎＭ ビオチン化ヒトＣＤ１３７－Ｆｃ融合体または１０ｎＭ ビオチン化マウスＣＤ１３７－Ｆｃ融合抗原と共にインキュベートした。次いで、酵母を２回洗浄し、４℃で１５分にわたり、１：１００に希釈したヤギ抗ヒトＦ（ａｂ’）２カッパ－ＦＩＴＣ（サザンバイオテック（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ），アラバマ州バーミングハム所在，カタログ＃２０６２－０２）と、二次試薬である、１：５００に希釈したストレプトアビジン－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３（ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），ニューヨーク州グランドアイランド所在，カタログ＃Ｓ２１３７５）または１：５０に希釈したＥｘｔｒａｖｉｄｉｎ－ｐｈｙｃｏｅｒｔｈｙｒｉｎ（シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ），セントルイス所在，カタログ＃Ｅ４０１１）のいずれかとで染色した。氷冷洗浄緩衝剤による２回の洗浄後、細胞ペレットを洗浄緩衝剤０．４ｍＬに再懸濁させ、ストレーナーキャップ付きのソートチューブに移した。ＦＡＣＳ ＡＲＩＡソーター（ＢＤバイオサイエンシズ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））を使用してソーティングを実施し、ＣＤ１３７結合のみを選択するようにソートゲートを決定した。１回目のラウンドのＦＡＣＳからのマウス選択集団およびヒト選択集団を、次回のラウンドに進めた。
Ｆｃ抗原による８回の並行選択を採用する選択戦略
３ラウンドのＦＡＣＳ選択により、ＭＡＣＳ選択から８個のライブラリーを得た。１個のライブラリー当たり約１×１０８個の酵母をペレット化し、洗浄緩衝剤で３回洗浄し、室温で１０分にわたり、１０ｎＭ ビオチン化ヒトＣＤ１３７－Ｆｃ融合体または１０ｎＭ ビオチン化マウスＣＤ１３７－Ｆｃ融合抗原と共にインキュベートした。次いで、酵母を２回洗浄し、４℃で１５分にわたり、１：１００に希釈したヤギ抗ヒトＦ（ａｂ’）２カッパ－ＦＩＴＣ（サザンバイオテック（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ），アラバマ州バーミングハム所在，カタログ＃２０６２－０２）と、二次試薬である、１：５００に希釈したストレプトアビジン－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３（ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），ニューヨーク州グランドアイランド所在，カタログ＃Ｓ２１３７５）または１：５０に希釈したＥｘｔｒａｖｉｄｉｎ－ｐｈｙｃｏｅｒｔｈｙｒｉｎ（シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ），セントルイス所在，カタログ＃Ｅ４０１１）のいずれかとで染色した。氷冷洗浄緩衝剤による２回の洗浄後、細胞ペレットを洗浄緩衝剤０．４ｍＬに再懸濁させ、ストレーナーキャップ付きのソートチューブに移した。ＦＡＣＳ ＡＲＩＡソーター（ＢＤバイオサイエンシズ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））を使用してソーティングを実施し、ＣＤ１３７結合のみを選択するようにソートゲートを決定した。１回目のラウンドのＦＡＣＳからのマウス選択集団およびヒト選択集団を、次回のラウンドに進めた。
【0657】
上記の選択集団に関する２回目および３回目のラウンドのＦＡＣＳは、ヒトおよび／もしくはマウスＣＤ１３７試薬への結合剤に関する陽性ソート；または多特異性試薬結合剤を減少させるための陰性ソートを含んだ（スーら（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．），ＰＥＤＳ．２０１３ Ｏｃｔ；２６（１０）：６６３－７０）。特定の選択出力の多特異性結合または標的結合の量に応じて、陽性ソートの後に陰性ソートまたはその逆を行ない、多特異性結合の量が限られている完全な結合集団を富化する。文献からの対照ｍＡｂにより、競合選択も実施した。競合選択のために、ｍＡｂ４（ウレルマブ；ブリストール－マイヤーズスクウィブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＣＡＳ番号：９３４８２３－４９－１）およびｍＡｂ５（ウトミルマブ；ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＣＡＳ番号：１４１７３１８－２７－４）を、ビオチン化ヒトＣＤ１３７－Ｆｃ融合体に予め複合体化させた。対照ｍＡｂの存在下で結合する抗体および結合しない抗体を、ＦＡＣＳで選択した。これらのラウンドの出力を蒔き、単離体を配列決定し、かつ特徴付けた。
【0658】
ナイーブ選択で同定されたクローンの親和性成熟
ビオチン化ヒトＣＤ１３７ Ｆｃ融合出力に対する１回目のＦＡＣＳソーティングラウンドからの重鎖を使用して、４回のさらなる選択ラウンドに使用する軽鎖多様化ライブラリーを調製した。これらの選択ラウンドの１回目では、抗原として１０ｎＭ ビオチン化ヒトＣＤ１３７－Ｆｃ融合体とコンジュゲートしたＭｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣｓビーズを用いた。
ビオチン化ヒトＣＤ１３７ Ｆｃ融合出力に対する１回目のＦＡＣＳソーティングラウンドからの重鎖を使用して、４回のさらなる選択ラウンドに使用する軽鎖多様化ライブラリーを調製した。これらの選択ラウンドの１回目では、抗原として１０ｎＭ ビオチン化ヒトＣＤ１３７－Ｆｃ融合体とコンジュゲートしたＭｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣｓビーズを用いた。
【0659】
ＭＡＣｓビーズ選択に続いて、３ラウンドのＦＡＣＳソーティングを実施した。これらのラウンドの１回目では、１０ｎＭでビオチン化ヒトＣＤ１３７－Ｆｃ融合体を使用した。マウスＣＤ１３７試薬への結合剤に関する上記の含まれた陽性ソートに関する２回目のＦＡＣＳラウンド、既に述べた対照ｍＡｂとの競合ソート、または上記に記載した多特異性試薬結合剤を減少させるための陰性ソートを行なった。ＦＡＣＳ選択の３回目および最後のラウンドを、１０ｎＭでのビオチン化マウスＣＤ１３７ Ｆｃ融合体または５０ｎＭでのビオチン化ヒト単量体ＣＤ１３７のいずれかを使用して行なった。上記に記載した各ＦＡＣＳ選択ラウンドからの個々のコロニーを選択し、配列決定し特徴付けた。
【0660】
ＩｇＧおよびＦａｂの産生および精製
酵母クローンを飽和まで増殖させ、次いで振盪させつつ３０℃で４８時間にわたり誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、上清を採取して精製した。ＩｇＧを、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａカラムを使用して精製し、酢酸（ｐＨ２．０）に溶出させた。Ｆａｂ断片を、パパイン消化により生成し、ＣａｐｔｕｒｅＳｅｌｅｃｔ ＩｇＧ－ＣＨ１親和性マトリックス（ライフテクノロジーズ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），カタログ＃１９４３２００２５０）で精製した。
酵母クローンを飽和まで増殖させ、次いで振盪させつつ３０℃で４８時間にわたり誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、上清を採取して精製した。ＩｇＧを、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａカラムを使用して精製し、酢酸（ｐＨ２．０）に溶出させた。Ｆａｂ断片を、パパイン消化により生成し、ＣａｐｔｕｒｅＳｅｌｅｃｔ ＩｇＧ－ＣＨ１親和性マトリックス（ライフテクノロジーズ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），カタログ＃１９４３２００２５０）で精製した。
【0661】
実施例２：エピトープビニング、および組換えＣＤ１３７に対するヒト抗ＣＤ１３７抗体親和性の決定
実施例１で単離した抗体のエピトープビニングを、標準的なサンドインチフォーマットのビニングアッセイを使用するＦｏｒｔｅ Ｂｉｏ Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ３８４システム（ポールフォルテバイオコーポレーション（Ｐａｌｌ Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），カリフォルニア州メンロパーク所在）で実施した。ＣＤ１３７対照抗体ＩｇＧをＡＨＱセンサー上にロードし、このセンサー上の非占有Ｆｃ結合部位を非関連ヒトＩｇＧ１抗体で遮断した。次いで、このセンサーを１００ｎＭ 標的抗原に曝露し、続いて実施例１に記載されているように同定された単離抗体に曝露した。データを、ＦｏｒｔｅＢｉｏ’ｓ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ７．０を使用して処理した。抗原会合後の二次抗体によるさらなる結合は非占有エピトープ（非競合体）を示すが、非結合はエピトープ遮断（競合体）を示す（データは示さない）。
実施例１で単離した抗体のエピトープビニングを、標準的なサンドインチフォーマットのビニングアッセイを使用するＦｏｒｔｅ Ｂｉｏ Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ３８４システム（ポールフォルテバイオコーポレーション（Ｐａｌｌ Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），カリフォルニア州メンロパーク所在）で実施した。ＣＤ１３７対照抗体ＩｇＧをＡＨＱセンサー上にロードし、このセンサー上の非占有Ｆｃ結合部位を非関連ヒトＩｇＧ１抗体で遮断した。次いで、このセンサーを１００ｎＭ 標的抗原に曝露し、続いて実施例１に記載されているように同定された単離抗体に曝露した。データを、ＦｏｒｔｅＢｉｏ’ｓ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ７．０を使用して処理した。抗原会合後の二次抗体によるさらなる結合は非占有エピトープ（非競合体）を示すが、非結合はエピトープ遮断（競合体）を示す（データは示さない）。
【0662】
ＣＤ１３７抗体の親和性を、ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔで速度論的定数（ｋａ、ｋｄ、ｋＤ）を測定することにより決定した。ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を、概して既に記載されているように実施した（エステップら（Ｅｓｔｅｐ ｅｔ ａｌ．），ＭＡｂｓ．２０１３ ５（２）：２７０－８）。簡潔には、ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を、ＡＨＱセンサー上にオンラインで抗体（ＩｇＧ）をロードすることにより実施した。センサーを、３０分にわたりアッセイ緩衝剤中においてオフラインで平衡化し、次いで６０秒にわたりオンラインでモニタリングして、ベースラインを確立した。熱心な結合測定のために、ＩｇＧがロードされたセンサーを、３分にわたり１００ｎＭ 抗原（ヒト、カニクイザル、マウスＣＤ１３７）に曝露し、その後、３分にわたりアッセイ緩衝剤に移してオフレート測定を行なった。ＡＨＱセンサーにヒトＳＣ１３７－Ｆｃ融合体をロードし、続いて溶液中の２００ｎＭ 抗体Ｆａｂに曝露することにより、一価結合測定値を得た。速度論的データを、フォルテバイオ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）により提供されるデータ分析ソフトウェアにおいて１：１結合モデルを使用してフィットさせた（データは示さない）。
【0663】
抗体がリガンドを遮断しているかどうかの決定も評価した。具体的には、リガンド遮断実験を、Ｏｃｔｅｔ ＨＴＸ（フォルテバイオ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ））および標識フリーＭＸ９６ ＳＰＲｉ（カテルラ（Ｃａｔｅｒｒａ））の両方で実施した。ｍＡｂ１を、ＯｃｔｅｔセンサーまたはＭＸ９６チップセンサーで捕捉した。ｍＡｂ１が予めロードされたセンサーに、ＣＤ１３７およびＣＤ１３７Ｌを順次アプライした。ＣＤ１３７Ｌへの曝露時の応答の増加は、ＣＤ１３７への結合に関するｍＡｂ１とＣＤ１３７Ｌとの間の非競合を示した。それに対して、シグナルの変化の欠如は、対照抗体ｍＡｂ５の場合である競合を示した。ｍＡｂ１は、ＣＤ１３７へのＣＤ１３７Ｌの結合を阻害せず（データは示さない）、従って非リガンド遮断抗体と考えられた。
【0664】
実施例３：親和性成熟抗ＣＤ１３７抗体の結合親和性の分布
親和性成熟抗ＣＤ１３７抗体を、２つの変異体ライブラリーを使用して生成した。第１のライブラリーは重鎖中に変異を含み、第２のライブラリーは軽鎖中に変異を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３中にドナー多様性が生じた。変異体ライブラリーには、親和性を高め、かつマウスＣＤ１３７との交差反応を維持する目的で、３ラウンドのファージパニングを行なった。各ラウンドでは、ビオチン化抗原への最初の結合（即ち、３７℃での過剰な非標識抗原または親ＩｇＧとの１時間のインキュベーション）の後に、オフレートの競合工程を採用した。
親和性成熟抗ＣＤ１３７抗体を、２つの変異体ライブラリーを使用して生成した。第１のライブラリーは重鎖中に変異を含み、第２のライブラリーは軽鎖中に変異を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３中にドナー多様性が生じた。変異体ライブラリーには、親和性を高め、かつマウスＣＤ１３７との交差反応を維持する目的で、３ラウンドのファージパニングを行なった。各ラウンドでは、ビオチン化抗原への最初の結合（即ち、３７℃での過剰な非標識抗原または親ＩｇＧとの１時間のインキュベーション）の後に、オフレートの競合工程を採用した。
【0665】
様々な選択ラウンドから得られた抗ＣＤ１３７抗体を、ｋｄ／ｋａ二重対数プロット上にプロットした。見かけ上の会合および解離の速度論的速度定数（ｋａ値およびｋｄ値）を、ＰＢＳ－Ｔ ０．０１％のランニング緩衝剤中においてＳＰＲｉリーダー（ＭＸ９６，カーテラ（Ｃａｒｔｅｒｒａ））で決定した。抗ヒトＣＤ１３７抗体を、ＣＦＭ（カーテラ（Ｃａｒｔｅｒｒａ））上のカルボキシメチルデキストランヒドロゲル５０Ｌチップ（キサンテックバイオアナルティクス（Ｘａｎｔｅｃ ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃｓ））上に共有結合的にプリントした。新たに混合した活性化試薬（Ｈ２Ｏ中の０．４Ｍ ＥＤＣ １５０ｍｌおよび０．１Ｍ スルホ－ＮＨＳ １５０ｍｌ）を使用して、７分にわたりＳＰＲ基質の表面を活性化させた。酢酸緩衝剤（ｐＨ４．５）中の１０ｍｇ／ｍｌの抗体を、１５分にわたりプリントに使用した。次いで、プリントされたチップを、１５分にわたり、１Ｍ エタノールアミンによりＳＰＲｉリーダー（ＭＸ９６，カーテラ（Ｃａｒｔｅｒｒａ））上でクエンチした。速度論的分析のために、精製された組換えｈｉｓタグ付きヒトＣＤ１３７（０、２．０５、５．１２、１２．８、３２、８０、２００、５００ｎＭ）を連続注射した。各濃度に関して、５分間の会合、続いて１０分間の解離を行なった。データを、ＳＰＲ Ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ ＴｏｏｌソフトウェアおよびＳｃｒｕｂｂｅｒソフトウェアで処理して分析した。速度論的データを、中間参照スポットで参照し、緩衝剤サイクルに対して二重参照し、次いで、１：１の結合モデルに包括的にフィットさせて、見かけ上の会合および解離の速度論的速度定数（ｋａ値およびｋｄ値）を決定した。ｋｄ／ｋａ比を使用して、各抗原／ｍＡｂ相互作用のＫＤ値を導いた（即ち、ＫＤ＝ｋｄ／ｋａ）。
【0666】
ＫＤ（ｋｄ／ｋａ）が１０～２０ｎＭである抗体は直立の三角形で示され、ＫＤが１０ｎＭ未満であるものは逆さまの三角形で示される（図１）。重鎖のみの親和性成熟（上部のパネル）または軽鎖のみの親和性成熟（下部のパネル）の両方から、結合親和性が親抗体（ｍＡｂ１）と比べて高い抗ＣＤ１３７抗体が単離された（図１）。ｍＡｂ１の重鎖可変領域および軽鎖可変領域はそれぞれ、配列番号４および６に記載されている。
【0667】
実施例４：抗ＣＤ１３７抗体の重鎖ＣＤＲ３（ＣＤＲＨ３）を含む重要な結合残基の同定
ＣＤＲＨ３内のどのアミノ酸残基がマウスＣＤ１３７ポリペプチドおよびヒトＣＤ１３７ポリペプチドへのｍＡｂ１の結合に重要であるかを決定するために、アラニンスキャニングを実施した。ｍＡｂ１オープンリーディングフレームの誘導体をコードするポリヌクレオチドのセットを生成し、各誘導体は、ＣＤＲＨ３を含む野生型アミノ酸残基位置で単一のアラニン残基置換を含んだ。配列番号４のＤ９５位～Ｍ１００Ｉ位をそれぞれ、野生型コドンをアラニンコドンＧＣＣに置き換えることにより、アラニンに変異させた。アラニン置換された各ｍＡｂ１誘導体の各ＣＤＲＨ３のアミノ酸配列は、配列番号１１１～１２５に記載されている。１５種のｍＡｂ１アラニン置換誘導体のそれぞれをコードするポリヌクレオチドを、Ｇｉｂｓｏｎ Ａｓｓｅｍｂｌｙにより発現ベクター（アグリコ－ＩｇＧ１，ＤＩＤ－２６００）に個々にクローニングした。アラニン置換された各ｍＡｂ１誘導体を、当該技術分野で既知の標準的な技法を使用して発現させて精製した。ヒトＣＤ１３７およびマウスＣＤ１３７に対するアラニン置換された各ｍＡｂ１誘導体の結合親和性を、ヒトＣＤ１３７（ｈｕＣＤ１３７）の場合にはＷａｓａｔｃｈ ＳＰＲ速度論的測定により決定し、マウスＣＤ１３７（ｍＣＤ１３７）の場合には平衡細胞結合アッセイにより決定した。
ＣＤＲＨ３内のどのアミノ酸残基がマウスＣＤ１３７ポリペプチドおよびヒトＣＤ１３７ポリペプチドへのｍＡｂ１の結合に重要であるかを決定するために、アラニンスキャニングを実施した。ｍＡｂ１オープンリーディングフレームの誘導体をコードするポリヌクレオチドのセットを生成し、各誘導体は、ＣＤＲＨ３を含む野生型アミノ酸残基位置で単一のアラニン残基置換を含んだ。配列番号４のＤ９５位～Ｍ１００Ｉ位をそれぞれ、野生型コドンをアラニンコドンＧＣＣに置き換えることにより、アラニンに変異させた。アラニン置換された各ｍＡｂ１誘導体の各ＣＤＲＨ３のアミノ酸配列は、配列番号１１１～１２５に記載されている。１５種のｍＡｂ１アラニン置換誘導体のそれぞれをコードするポリヌクレオチドを、Ｇｉｂｓｏｎ Ａｓｓｅｍｂｌｙにより発現ベクター（アグリコ－ＩｇＧ１，ＤＩＤ－２６００）に個々にクローニングした。アラニン置換された各ｍＡｂ１誘導体を、当該技術分野で既知の標準的な技法を使用して発現させて精製した。ヒトＣＤ１３７およびマウスＣＤ１３７に対するアラニン置換された各ｍＡｂ１誘導体の結合親和性を、ヒトＣＤ１３７（ｈｕＣＤ１３７）の場合にはＷａｓａｔｃｈ ＳＰＲ速度論的測定により決定し、マウスＣＤ１３７（ｍＣＤ１３７）の場合には平衡細胞結合アッセイにより決定した。
【0668】
表１は、各変異体に関して算出された解離定数（ＫＤ）を示す。この表中に「弱い」が記述されている場合には、バックグラウンドを超えるが、曲線フィッティングでの信頼性が、正確なＫＤ値を割り当てるには不十分であった結合が測定された。表１では、「ＮＢ」は、結合親和性の決定中に結合が観察されなかったことを表し、かつＣＤＲＨ３中のアラニン置換により、ＣＤ１３７に結合しない抗体が生じたことを示す。
【0669】
【表2】
【0670】
アラニンへの変異から生じた結合親和性の保持、減弱化、または消失は、ＣＤ１３７結合にはどの残基が必要とされるか、およびどの残基が変異を許容するかの決定の情報を示す。図２は、各位置で示される野生型アミノ酸同一性と共に、ＣＤＲＨ３のアラニンスキャニングに関する結合データの概要を示す。示されているように、ＣＤＲＨ３の位置は、この位置のアラニンへの変異の効果に基づいて色付けされている。この分析により、下記のコンセンサス配列：
【0671】
【化1】
【0672】
が得られた。このコンセンサス配列中の太字の残基は、アラニンに変異しており、結合が完全に消失しており、従って、この残基は、ＣＤ１３７へのｍＡｂ１結合に必須であった。このコンセンサス配列中のイタリック体の残基がアラニンに変異した場合には、抗体は、依然としてＣＤ１３７に結合し得たが、親和性はより弱く、このことは、この残基は、結合において部分的な役割を果たすが絶対に必要とされているわけでなかったことを示す。このコンセンサス配列中においてＸで記述されている残基位置がアラニンに変異した場合には、結合親和性はほとんどかまたは全く変化しなかった。そのため、この残基は変異を許容し、かつ結合相互作用に重要ではなかった。
【0673】
実施例５：飽和変異誘発のスキャニングおよび相同体比較によるエピトープマッピング
飽和変異誘発ライブラリーのスキャニングおよび相同体比較によるＣＤ１３７エピトープの機能的マッピングを実施して、ＣＤ１３７への抗体結合に重要な残基を同定した。システインを除く全ての可能なアミノ酸置換への単一点変異を全ての残基位置で有するＣＤ１３７変異体のコンビナトリアルライブラリーを生成し、ｍＡｂ１、ｍＡｂ４、およびｍＡｂ５に対して結合する能力に関して試験した。ＣＤ１３７の各点変異体をコードする遺伝子からなるライブラリーは、商業的供給業者により合成されており、哺乳動物ディスプレイ発現ベクターにクローニングされた。哺乳動物ディスプレイを使用して、バリアントヒトＣＤ１３７細胞外ドメインのライブラリーを呈示し、各バリアントは、野生型ヒトＣＤ１３７に対して少なくとも１つの点変異を有した。
飽和変異誘発ライブラリーのスキャニングおよび相同体比較によるＣＤ１３７エピトープの機能的マッピングを実施して、ＣＤ１３７への抗体結合に重要な残基を同定した。システインを除く全ての可能なアミノ酸置換への単一点変異を全ての残基位置で有するＣＤ１３７変異体のコンビナトリアルライブラリーを生成し、ｍＡｂ１、ｍＡｂ４、およびｍＡｂ５に対して結合する能力に関して試験した。ＣＤ１３７の各点変異体をコードする遺伝子からなるライブラリーは、商業的供給業者により合成されており、哺乳動物ディスプレイ発現ベクターにクローニングされた。哺乳動物ディスプレイを使用して、バリアントヒトＣＤ１３７細胞外ドメインのライブラリーを呈示し、各バリアントは、野生型ヒトＣＤ１３７に対して少なくとも１つの点変異を有した。
【0674】
ＣＤ１３７バリアントを呈示する細胞のライブラリーを、非重複抗体（ｉ）ｍＡｂ４およびｍＡｂ１または（ｉｉ）ｍＡｂ４およびｍＡｂ５で染色した。一方の抗体への結合が減少しているが他方への結合は減少していない細胞集団を、ＦＡＣＳで富化させた。各集団を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ配列決定により配列決定して、各抗体への結合を特異的に妨害するが、ＣＤ１３７の正確なフォールディングまたは非重複抗体に対する結合には影響を及ぼさない位置での変異を同定した。
【0675】
ｍＡｂ１に関しては、Ｋ１１４を、ＣＤ１３７への結合に重要な最重要残基と同定し、観察した全ての変異の３４％がこの位置で起こり、全てのアミノ酸置換を観察した。Ｅ１１１、Ｔ１１３、およびＰ１３５も結合には重要であり、変異の１０％をこれらの位置のそれぞれで観察した。加えて、ｍＡｂ１に関して結合が部分的に減少している集団では、Ｎ１２６およびＩ１３２を観察した。図３Ａは、ｍＡｂ１、ｍＡｂ４、およびｍＡｂ５のエピトープを含む残基を示す。ｍＡｂ４およびｍＡｂ５は、ｍＡｂ１とは異なる結合エピトープを有した。ｍＡｂ４に関しては、Ｎ４２が最も重要な残基であり、全ての変異の５０％をこの位置で観察し、Ｒ４１およびＤ３８が続いた。ｍＡｂ５に関しては、Ｉ１３２が最も重要であり、全ての変異の３２％がこの位置で起こり、Ｎ１２６、Ｇ９６、Ｋ１１４、およびＬ９５が続く。
【0676】
ライブラリースクリーンから単離された点変異体は、可溶性タンパク質として発現され、ｍＡｂ１への結合に関して試験した。Ｋ１１４で試験した４つ全ての変異（Ｒ、Ｅ、Ｎ、Ｔ）は、ｍＡｂ１への結合を消失させた。Ｔ１１３およびＰ１３５での変異も結合を妨害した。Ｅ１１１での１／２点変異体、Ｎ１２６での１／３変異体、およびＩ１３２での１／４変異体も、結合を示さなかった。同様に、Ｎ４２での３／３変異体はｍＡｂ４に対して結合せず、Ｉ１３２での３／４変異体はｍＡｂ５に対して結合しなかった。
【0677】
加えて、ＣＤ１３７相同体を、ｍＡｂ１への結合に関して試験した。図３Ｂに示すように、ｍＡｂ１は、マウスＣＤ１３７に対して結合し得たが、ラットＣＤ１３７に対しては結合し得なかった。マウスＣＤ１３７とラットＣＤ１３７との間に、ｍＡｂ１に対するエピトープを含む残基に差違が存在するかどうかを決定するために、ヒト、カニクイザル、ラット、およびマウスからのＣＤ１３７相同体のアミノ酸配列を整列させて比較した。ｍＡｂ１エピトープを含むアミノ酸残基の全てが、ヒト、カニクイザル、およびマウスには存在していたが、ラットには存在していなかった。ヒトＣＤ１３７配列のリシン１１４（Ｋ１１４）、ならびにカニクイザルＣＤ１３７配列およびマウスＣＤ１３７配列中の対応するリシンは、ラットＣＤ１３７配列ではグルタミン酸（Ｅ）であり、このことは、ヒトＣＤ１３７配列のＫ１１４がｍＡｂ１に対する重要な結合残基の内の少なくとも１つであることをさらに示す。
【0678】
図３Ｃおよび図３Ｄは、ＣＤ１３７Ｌに対して結合したヒトＣＤ１３７の結晶構造を示し（ビトラエーら（Ｂｉｔｒａ Ａ ｅｔ ａｌ．），Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１８，２９３（２６）：９９５８－９９６９）、残基Ｅ１１１、Ｔ１１３、Ｋ１１４、およびＰ１３５を球で示す。図示するように、これらの残基は、灰色で示されるＣＤ１３７リガンド（ＣＤ１３７Ｌ）結合ドメインから離れて位置している。
【0679】
実施例６：マウスにおける免疫制御因子およびＣＤ８＋ Ｔ細胞に対する抗ＣＤ１３７抗体の効果
実施例１で生成された３種の抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ２、およびｍＡｂ３を、これらの有効性に関してさらに分析した。これらの抗体はマウス交差反応性であり、Ｆａｂシャフリングを防止するために、Ｓ２２８Ｐ変異を含むヒトＩｇＧ４アイソタイプの定常領域を含んだ。ｉｎ ｖｉｖｏでマウスＣＤ１３７シグナル伝達を刺激して抗腫瘍免疫を励起することが知られている（メレロら（Ｍｅｌｅｒｏ ｅｔ ａｌ．）（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３（６）：６８２－６８５；ウノら（Ｕｎｏ ｅｔ ａｌ．）（２００６）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １２（６）：６９３－６９６）３Ｈ３モノクローナル抗体を、コンパレーターとして使用した（バイオキセル（ＢｉｏＸｃｅｌｌ） カタログ＃ＢＥ０２３９；ロット番号５９２６／１１１５）。特に、抗体３Ｈ３は、ＣＤ１３７の細胞外ドメインを標的とするがリガンド結合を遮断しない完全ヒトＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐアゴニスト抗体であるウレルマブ（ブリストール－メイアーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＣＡＳ番号：９３４８２３－４９－１）と類似の特性を有する。加えて、抗ラットＩｇＧ４を、アイソタイプ対照として使用した（バイオキセル（ＢｉｏＸｃｅｌｌ） カタログ＃ＢＥ００８９；ロット番号５５３３／５６７９－３１６Ｊ１）。ＰＢＳで希釈して、１００μＬ注射体積で、示されているような１匹当たりの所望の用量を実現した。
実施例１で生成された３種の抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ２、およびｍＡｂ３を、これらの有効性に関してさらに分析した。これらの抗体はマウス交差反応性であり、Ｆａｂシャフリングを防止するために、Ｓ２２８Ｐ変異を含むヒトＩｇＧ４アイソタイプの定常領域を含んだ。ｉｎ ｖｉｖｏでマウスＣＤ１３７シグナル伝達を刺激して抗腫瘍免疫を励起することが知られている（メレロら（Ｍｅｌｅｒｏ ｅｔ ａｌ．）（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３（６）：６８２－６８５；ウノら（Ｕｎｏ ｅｔ ａｌ．）（２００６）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １２（６）：６９３－６９６）３Ｈ３モノクローナル抗体を、コンパレーターとして使用した（バイオキセル（ＢｉｏＸｃｅｌｌ） カタログ＃ＢＥ０２３９；ロット番号５９２６／１１１５）。特に、抗体３Ｈ３は、ＣＤ１３７の細胞外ドメインを標的とするがリガンド結合を遮断しない完全ヒトＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐアゴニスト抗体であるウレルマブ（ブリストール－メイアーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＣＡＳ番号：９３４８２３－４９－１）と類似の特性を有する。加えて、抗ラットＩｇＧ４を、アイソタイプ対照として使用した（バイオキセル（ＢｉｏＸｃｅｌｌ） カタログ＃ＢＥ００８９；ロット番号５５３３／５６７９－３１６Ｊ１）。ＰＢＳで希釈して、１００μＬ注射体積で、示されているような１匹当たりの所望の用量を実現した。
【0680】
抗体（１００μｇ）を、非腫瘍担持の雌のＢａｌｂ／ｃマウスに対して０、３、６日目に腹腔内投与し、９日目に脾臓を採取した。ＣＤ８＋ＣＤ４４＋ Ｔ細胞上でのＰＤ－１発現およびＴＩＧＩＴ発現のレベルを、フローサイトメトリーにより測定した。具体的には、脾臓からの単一細胞懸濁液を、機械的粉砕および４０μｍの細胞ろ過器への通過により得た。赤血球を、ＡＣＫ緩衝剤を使用して溶解させた。細胞懸濁液を、下記の抗体で染色した：ＣＤ４５（クローン３０－Ｆ１１、イーバイオサイエンス（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））、ＣＤ８（クローン５３－６．７、ビーディーバイオサイエンス（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））、ＣＤ４（クローンＲＭ－４５、ビーディーバイオサイエンス（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））、ＣＤ４４（クローンＩＭ７、イーバイオサイエンス（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））、ＰＤ－１（ＲＭＰ１－３０、イーバイオサイエンス（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））、およびＴＩＧＩＴ（ＧＩＧＤ７、イーバイオサイエンス（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））。データの取得を、ＭＡＣＳＱｕａｎｔ Ａｎａｌｙｚｅｒフローサイトメーター（ミルテニイ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ））で実行し、データを、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア、バージョン１０を使用して分析した。
【0681】
抗体３Ｈ３は、ＰＤ－１およびＴＩＧＩＴの両方の発現の有意な増加を生じさせたが、抗体ｍＡｂ１のみが、ｍＡｂ２およびｍＡｂ３と比較して発現を増加させた（図４Ａおよび図４Ｂ）。加えて、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖を、脾臓のＣＤ４５＋細胞の割合および１個の脾臓当たりのＣＤ８＋ Ｔ細胞の数を分析することにより評価した。同様に、抗体３Ｈ３は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の最高の増殖を生じさせ、ｍＡｂ１は、ｍＡｂ２およびｍＡｂ３と比較して最高レベルのＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖を生じさせた（図４Ｃ）。従って、ｍＡｂ１を、さらなる試験に選択した。
【0682】
実施例７：腫瘍担持マウスにおける抗ＣＤ１３７抗体の有効性
実施例６に示される、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖を増強するｍＡｂ１の能力を考慮して、ｍＡｂ１を、同系結腸がんの皮下モデルを使用して、抗腫瘍活性に関してさらに分析した。具体的には、ＣＴ２６腫瘍細胞（継代３）を、１０％ ５６℃熱不活性化ＦＢＳ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）１０４３８－０３４）、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ） カタログ＃１１３６０－０７０）、１Ｘ ＮＥＡＡ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ） カタログ＃１１１４０－０５０）、および１Ｘ ＭＥＭ Ｖｉｔａｍｉｎ溶液（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ） カタログ＃１１１２０－０５２）を含むＤＭＥＭ培地（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ） カタログ＃１１９６５－０９２）中において、無菌条件下で維持した。細胞を、３７℃および５％ ＣＯ２で維持した。５０～７０％のコンフルエンスに達した時点で、細胞を、合計２回の継代にわたり１：１０の比で継代させた後、ｉｎ ｖｉｖｏで移植した。細胞を採取し、Ｈｅｍａｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（ハウサーサイエンティフィックブライト－ライン（Ｈａｕｓｓｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｂｒｉｇｈｔ－Ｌｉｎｅ）＃１４９２）を使用して計数した。
実施例６に示される、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖を増強するｍＡｂ１の能力を考慮して、ｍＡｂ１を、同系結腸がんの皮下モデルを使用して、抗腫瘍活性に関してさらに分析した。具体的には、ＣＴ２６腫瘍細胞（継代３）を、１０％ ５６℃熱不活性化ＦＢＳ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）１０４３８－０３４）、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ） カタログ＃１１３６０－０７０）、１Ｘ ＮＥＡＡ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ） カタログ＃１１１４０－０５０）、および１Ｘ ＭＥＭ Ｖｉｔａｍｉｎ溶液（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ） カタログ＃１１１２０－０５２）を含むＤＭＥＭ培地（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ） カタログ＃１１９６５－０９２）中において、無菌条件下で維持した。細胞を、３７℃および５％ ＣＯ２で維持した。５０～７０％のコンフルエンスに達した時点で、細胞を、合計２回の継代にわたり１：１０の比で継代させた後、ｉｎ ｖｉｖｏで移植した。細胞を採取し、Ｈｅｍａｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（ハウサーサイエンティフィックブライト－ライン（Ｈａｕｓｓｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｂｒｉｇｈｔ－Ｌｉｎｅ）＃１４９２）を使用して計数した。
【0683】
Ｂａｌｂ／ｃ雌マウスを、チャールズリバーラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から購入し、試験開始時に９週齢であった。ＣＴ２６腫瘍細胞（ＰＢＳ ０．１ｍＬ中においてマウス１匹当たり１×１０５個の細胞）を、各マウスの右脇腹中に皮下注射し、腫瘍体積を、ダイアルカリパスを使用して１週間に２回算出した（長さ×（幅＾２）／２）。腫瘍接種後７日目に、動物を８匹の群に分けて処置を開始した。試験の最中に、体重を１週間当たり３回記録した。
【0684】
ｍＡｂ１を、３つの異なる投薬量（１００、５０、または２５μｇ／マウス）で投与し、３Ｈ３を２つの異なる投薬量（５０または１０μｇ／マウス）で投与し、アイソタイプ対照抗体を５０μｇ／マウスの投薬量で投与した。全てのマウスに、０、３、６、および９日目に腹腔内投与した。
【0685】
腫瘍中のＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖を、ｍＡｂ１抗体および３Ｈ３抗体の両方に関してｉｎ ｖｉｖｏで確認した（データは示さない）。個々の腫瘍体積を図５Ａに示し、平均腫瘍体積を図５Ｂに示す。ｍＡｂ１処置により、３つ全ての投薬量で、対照群と比較して腫瘍増殖が阻害された。さらに、ｍＡｂ１による処置により、２５μｇの用量レベルでは８匹のマウス中の６匹で、５０μｇの用量レベルでは８匹のマウス中の５匹で、および１００μｇの用量レベルでは８匹のマウス中の３匹で、完全退縮が生じた。
【0686】
各処置群における全生存を、図５Ｃに示す。ＣＴ２６腫瘍に対するｍＡｂ１の強い抗腫瘍活性は、全生存の拡大として反映された。２５μｇの用量レベルではマウスの８０％で、５０μｇの用量レベルではマウスの６２％で、および１００μｇの用量レベルではマウスの３８％で、長期生存（＞６０日）を観察した。
【0687】
７０日目に腫瘍を触診できないマウスを治癒したと見なし、反対側の脇腹に対してＣＴ２６細胞を皮下注射して再負荷した。具体的には、腫瘍が根絶されたマウスの左脇腹に対して、１×１０５個のＣＴ２６細胞を再度注射し、腫瘍体積を、ダイアルカリパスを使用して１週間に２回算出した（長さ×（幅＾２）／２）。５匹の非免疫化（ナイーブ）マウスに対して、それぞれ対照と同じ方法で注射した。再負荷実験の結果を、図５Ｄに示す。ＣＴ２６細胞の皮下注射の２２日後、再負荷されたマウスはいずれも腫瘍を形成しなかった。対照的に、同一の細胞を注射したナイーブマウスは全て、腫瘍を形成した。従って、治癒したと見なされたマウスは全て、ＣＴ２６腫瘍を拒絶しており、このことは、ｍＡｂ１が長期の保護的メモリーを誘導し得ることを示唆する。
【0688】
実施例８：腫瘍担持マウスにおける親和性成熟抗ＣＤ１３７抗体の有効性
実施例４で生成された親和性成熟モノクローナル抗体を、基本的には実施例７に記載されているのと同一の同系結腸がん（ＣＴ２６）の皮下モデルを使用して、抗腫瘍活性に関して分析した。具体的には、ＩｇＧ４定常領域を有する６個の親和性成熟クローン（ｍＡｂ７～ｍＡｂ１２）を生成し、適宜に試験した。重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列を、マウスＣＤ１３７に対するＫＤ値（実施例２に記載されているＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔにより決定した）、およびヒトＣＤ１３７に対するＫＤ値（実施例４に記載されているカーテラ（Ｃａｒｔｅｒｒａ）で決定した）と一緒に、下記のチャートに記載する。
実施例４で生成された親和性成熟モノクローナル抗体を、基本的には実施例７に記載されているのと同一の同系結腸がん（ＣＴ２６）の皮下モデルを使用して、抗腫瘍活性に関して分析した。具体的には、ＩｇＧ４定常領域を有する６個の親和性成熟クローン（ｍＡｂ７～ｍＡｂ１２）を生成し、適宜に試験した。重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列を、マウスＣＤ１３７に対するＫＤ値（実施例２に記載されているＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔにより決定した）、およびヒトＣＤ１３７に対するＫＤ値（実施例４に記載されているカーテラ（Ｃａｒｔｅｒｒａ）で決定した）と一緒に、下記のチャートに記載する。
【0689】
【表3】
【0690】
親ｍＡｂ１、３Ｈ３抗体（データは示さない）、およびＩｇＧ４アイソタイプ抗体を、対照として使用した。全てのマウスに対して、０、３、７、および１０日目に、５０μｇのｍＡｂ／マウスを腹腔内投与した。治療開始後１３日目に、脾臓および肝臓を採取した。
【0691】
個々の腫瘍体積を図６Ａに示し、平均腫瘍体積を図６Ｂに示す。実施例７からの結果と一致して、親ｍＡｂ１による処置により腫瘍体積が減少した。さらに、ｍＡｂ１に由来する全ての親和性成熟クローン（ｍＡｂ７～ｍＡｂ１２）の腫瘍担持マウスへの投与により、アイソタイプ対照抗体で処置されたマウスと比較して腫瘍増殖が阻害された。
【0692】
実施例９：腫瘍担持マウスにおけるＴ細胞への抗ＣＤ１３７抗体の効果
腫瘍担持マウスにおけるＴ細胞のレベルへの抗ＣＤ１３７抗体（即ち、３Ｈ３およびｍＡｂ１）の効果を決定するために、実施例７に記載されているＣＴ２６腫瘍を有するＢａｌｂ／ｃマウスに対して、０および３日目に抗体を腹腔内注射し、７日目に組織を採取した。ｍＡｂ１を３つの異なる投薬量（１００、５０、または２５μｇ／マウス）で投与し、３Ｈ３を２つの異なる投薬量（５０または１０μｇ／マウス）で投与し、アイソタイプ対照抗体を５０μｇ／マウスの投薬量で投与した。
腫瘍担持マウスにおけるＴ細胞のレベルへの抗ＣＤ１３７抗体（即ち、３Ｈ３およびｍＡｂ１）の効果を決定するために、実施例７に記載されているＣＴ２６腫瘍を有するＢａｌｂ／ｃマウスに対して、０および３日目に抗体を腹腔内注射し、７日目に組織を採取した。ｍＡｂ１を３つの異なる投薬量（１００、５０、または２５μｇ／マウス）で投与し、３Ｈ３を２つの異なる投薬量（５０または１０μｇ／マウス）で投与し、アイソタイプ対照抗体を５０μｇ／マウスの投薬量で投与した。
【0693】
脾臓からの単一細胞懸濁液を、実施例６に記載されているように得て、腫瘍細胞懸濁液を、腫瘍分離キット（ミルテニイ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ） カタログ＃１３０－０９６－７３０）を使用して酵素的消化および機械的消化により得た。細胞懸濁液を完全培地で処理して酵素を不活性化させ、次いで４０μｍの細胞ろ過器に通した。赤血球を、ＡＣＫ緩衝剤を使用して溶解させた。細胞を、実施例６に記載されているように、ＣＤ４５、ＣＤ８、およびＣＤ４に対する抗体で染色して分析した。
【0694】
図７は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞およびＣＤ８＋ Ｔ細胞の数を、脾臓および腫瘍で見出されたＣＤ４５＋細胞の割合として示す。これらの結果は、ｍＡｂ１が、脾臓のＣＤ８＋ Ｔ細胞と比較して腫瘍浸潤性ＣＤ８＋ Ｔ細胞を選択的に増殖させることを示した。
【0695】
実施例１０：ｉｎ ｖｉｖｏでの抗ＣＤ１３７抗体の抗腫瘍有効性へのＣＤ４＋リンパ球、ＣＤ８＋リンパ球、またはＮＫリンパ球の枯渇の効果
抗ＣＤ１３７抗体の作用機序を評価するために、実施例７に記載されているＣＴ２６腫瘍を有するＢａｌｂ／ｃマウスに対して、ｍＡｂ１のみを腹腔内注射したか、または抗ＣＤ４抗体（ＧＫ１．５）、抗ＣＤ８抗体（ＹＴＳ１６９．４）、もしくは抗アシアロ－ＧＭ１抗体（ＮＫ細胞を標的とする）と組み合わせて腹腔内注射して、動物からこれらの特定のリンパ球のサブセットを枯渇させた。ｍＡｂ１抗体のみで処置されたマウスに対して、６、９、１２、１９、および２６日目に抗体１５０μｇを投与した。５００μｇの抗ＣＤ４、抗ＣＤ８、または５０ｕＬの抗アシアロ－ＧＭ１抗体と組み合わせてｍＡｂ１ １５０μｇで処置されたマウスに対して、－１、０、５、１０、１５、および２０日目に投与した。有効な枯渇を、ＦＡＣＳ分析により確認した（データは示さない）。
抗ＣＤ１３７抗体の作用機序を評価するために、実施例７に記載されているＣＴ２６腫瘍を有するＢａｌｂ／ｃマウスに対して、ｍＡｂ１のみを腹腔内注射したか、または抗ＣＤ４抗体（ＧＫ１．５）、抗ＣＤ８抗体（ＹＴＳ１６９．４）、もしくは抗アシアロ－ＧＭ１抗体（ＮＫ細胞を標的とする）と組み合わせて腹腔内注射して、動物からこれらの特定のリンパ球のサブセットを枯渇させた。ｍＡｂ１抗体のみで処置されたマウスに対して、６、９、１２、１９、および２６日目に抗体１５０μｇを投与した。５００μｇの抗ＣＤ４、抗ＣＤ８、または５０ｕＬの抗アシアロ－ＧＭ１抗体と組み合わせてｍＡｂ１ １５０μｇで処置されたマウスに対して、－１、０、５、１０、１５、および２０日目に投与した。有効な枯渇を、ＦＡＣＳ分析により確認した（データは示さない）。
【0696】
個々の腫瘍体積を、図８に示す。実施例７からの結果と一致して、親ｍＡｂ１による処置により、腫瘍体積が減少した。さらに、リンパ球を枯渇させる抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ８抗体、または抗アシアロ－ＧＭ１抗体と組み合わせたｍＡｂ１の投与により、ｍＡｂ１抗体の抗腫瘍活性が減少した。これらの結果は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体の抗腫瘍有効性に関する自然免疫と適応免疫との間の協調を示した。
【0697】
実施例１１：様々な腫瘍モデルにおける抗ＣＤ１３７抗体の抗腫瘍有効性
抗ＣＤ１３７抗体が、様々な腫瘍モデルにおいて抗腫瘍有効性を有するかどうかを決定するために、ｍＡｂ８を、ＣＴ２６腫瘍（結腸癌；上記に記載されている）、ＥＭＴ－６腫瘍（乳癌）、Ａ２０腫瘍（Ｂ細胞リンパ腫）、またはＭＣ３８腫瘍（結腸癌）のいずれかを有するマウスに対して投与した。
抗ＣＤ１３７抗体が、様々な腫瘍モデルにおいて抗腫瘍有効性を有するかどうかを決定するために、ｍＡｂ８を、ＣＴ２６腫瘍（結腸癌；上記に記載されている）、ＥＭＴ－６腫瘍（乳癌）、Ａ２０腫瘍（Ｂ細胞リンパ腫）、またはＭＣ３８腫瘍（結腸癌）のいずれかを有するマウスに対して投与した。
【0698】
全ての腫瘍モデルに関して、雌のマウスを、チャールズリバーラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から購入し、試験開始時に７～９週齢であった。各腫瘍タイプに関して、適切な同系マウス株を使用した（ＣＴ２６、ＥＭＴ－６、およびＡ２０の場合はＢａｌｂ／ｃ；ＭＣ３８の場合はＣ５７ＢＬ／６）。ＰＢＳ ０．０５ｍＬ中のＥＭＴ６腫瘍細胞（１匹のマウス当たり５×１０４個の細胞）を、各マウスの右側の乳腺脂肪体に対して注射した。ＣＴ２６腫瘍細胞（１匹のマウス当たり１×１０５個の細胞）、Ａ２０腫瘍細胞（１匹のマウス当たり５×１０６個の細胞）、およびＭＣ３８腫瘍細胞（１匹のマウス当たり５×１０５個の細胞）を、各マウスの右脇腹に対して皮下注射し、腫瘍体積を、ダイアルカリパスを使用して１週間に２回算出した（長さ×（幅＾２）／２）。腫瘍が５０～１００ｍｍ３のサイズに達した時点で、マウスを無作為化してｍＡｂ８またはアイソタイプ対照を投与した（０日目）。視認可能なＥＭＴ６腫瘍を有するマウスに対して、０、３、６、および９日目に、１２．５μｇを投与した。Ａ２０腫瘍（２００μｇ／マウス）およびＭＣ３８腫瘍（１２．５μｇ／マウス）を有するマウスに対して、１週間に１回、５回の用量を投与した。全てのマウスに対して、腹腔内投与した。
【0699】
図９に示すように、ｍＡｂ８は、試験された４種全ての腫瘍モデルにおいて有効であり、このことは、様々ながんのタイプに対する広範囲な有効性を示す。ｍＡｂ８による処置により、８匹／８匹のＣＴ２６腫瘍担持マウス、３匹／８匹のＥＭＴ６腫瘍担持マウス、５匹／８匹のＡ２０腫瘍担持マウスで腫瘍退縮が生じ、残りのＥＭＴ６担持マウス、Ａ２０担持マウス、およびＭＣ３８担持マウスの大部分で増殖が遅延した。
【0700】
実施例１２：抗ＣＤ１３７抗体の投薬量の効果
抗ＣＤ１３７抗体の抗腫瘍有効性をさらに特徴付けるために、基本的には実施例７に記載されているのと同一の同系結腸がん（ＣＴ２６）の皮下モデルを使用して、投薬量試験を実施した。具体的には、親ｍＡｂ１ならびに親和性成熟抗体ｍＡｂ８およびｍＡｂ１０を、１つの処置群当たり８匹のマウスで、０、３、６、および９日目に、１匹のマウス当たり１５０μｇ（高用量）または２０μｇ（低用量）のいずれかの用量で腹腔内投与した。マウスの１つの群（ｎ＝８）に対して、１５０μｇの用量でＩｇＧ４アイソタイプ対照を投与した。
抗ＣＤ１３７抗体の抗腫瘍有効性をさらに特徴付けるために、基本的には実施例７に記載されているのと同一の同系結腸がん（ＣＴ２６）の皮下モデルを使用して、投薬量試験を実施した。具体的には、親ｍＡｂ１ならびに親和性成熟抗体ｍＡｂ８およびｍＡｂ１０を、１つの処置群当たり８匹のマウスで、０、３、６、および９日目に、１匹のマウス当たり１５０μｇ（高用量）または２０μｇ（低用量）のいずれかの用量で腹腔内投与した。マウスの１つの群（ｎ＝８）に対して、１５０μｇの用量でＩｇＧ４アイソタイプ対照を投与した。
【0701】
１５０μｇで処置されたマウスの個々の腫瘍体積、平均腫瘍体積、および生存率を、それぞれ図１０Ａ、図１０Ｂ、および図１０Ｃに示す。２０μｇで処置されたマウスの個々の腫瘍体積、平均腫瘍体積、および生存率を、それぞれ図１１Ａ、図１１Ｂ、および図１１Ｃに示す。これらの結果は、親ｍＡｂ１、ならびに親和性成熟ｍＡｂ８抗体および親和性成熟ｍＡｂ１０抗体による処置により、高用量および低用量の両方で、腫瘍体積が減少し、かつマウスの生存が増加することを示した。
【0702】
ＣＴ２６腫瘍モデルを用いる別の投薬量試験では、親ｍＡｂ１のさらなる用量を試験した。具体的には、ｍＡｂ１を、下記の用量：１２．５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、および２００μｇで腹腔内投与した。図１２は、この投薬量試験の結果を示し、広範な用量範囲にわたり有効性が示されている。ｍＡｂ１による処置により、各用量レベルにおいて少なくとも３匹／８匹のマウスで腫瘍退縮が生じており、最適用量範囲（５０～１００μｇ／マウス）では、７匹／８匹のマウスで腫瘍が根絶された。
【0703】
実施例１３：抗ＣＤ１３７抗体の抗腫瘍有効性へのＦｃ受容体結合の効果
抗ＣＤ１３７抗体の抗腫瘍活性へのＦｃ受容体結合の寄与を決定するために、ｍＡｂ１のアグリコシル化されたＩｇＧ１バージョンおよびＩｇＧ４バージョンを生成した。ＣＴ２６腫瘍を、実施例７に記載されているようにマウスで確立した。マウスに対して、（ａ）アイソタイプ対照；（ｂ）ＩｇＧ４としてのｍＡｂ１；（ｃ）ＩｇＧ４としてのアグリコシル化ｍＡｂ１；または（ｄ）ＩｇＧ１としてのアグリコシル化ｍＡｂ１のいずれか１５０ｕｇを投与した。
抗ＣＤ１３７抗体の抗腫瘍活性へのＦｃ受容体結合の寄与を決定するために、ｍＡｂ１のアグリコシル化されたＩｇＧ１バージョンおよびＩｇＧ４バージョンを生成した。ＣＴ２６腫瘍を、実施例７に記載されているようにマウスで確立した。マウスに対して、（ａ）アイソタイプ対照；（ｂ）ＩｇＧ４としてのｍＡｂ１；（ｃ）ＩｇＧ４としてのアグリコシル化ｍＡｂ１；または（ｄ）ＩｇＧ１としてのアグリコシル化ｍＡｂ１のいずれか１５０ｕｇを投与した。
【0704】
図１３Ａおよび図１３Ｂに示すように、親ｍＡｂ１抗体のアグリコシル化されたＩｇＧ４アイソタイプおよびＩｇＧ１アイソタイプは、ｍＡｂ１と比較して腫瘍体積への効果が減少した。しかしながら、有効性は、完全には消失しなかった。従って、これらの結果は、ｍＡｂ１の抗腫瘍有効性はＦｃに完全に依存するものではないがＦｃ受容体結合により増強されることを示した。
【0705】
実施例１４：抗ＣＤ１３７抗体の異種間親和性
抗ＣＤ１３７抗体を、複数の種由来のＣＤ１３７への結合に関してさらに試験した。具体的には、ｍＡｂ１、ｍＡｂ８、およびｍＡｂ１０を、ヒト、マウス、カニクイザル、およびイヌのＣＤ１３７への結合に関して分析した。速度論的実験を、速度論的緩衝剤（１×ＰＢＳ、ｐＨ ７．４、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、および０．００２％ Ｔｗｅｅｎ ２０）中において、Ｏｃｔｅｔ ＨＴＸ（フォルテバイオ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ））で実施した。Ｆｃタグ付きＣＤ１３７、マウスＩｇＧ２ａタグ付きＣＤ１３７、またはＨｉｓタグ付きＣＤ１３７（ヒト、マウス、カニクイザル、またはイヌ）を、予め水和させたバイオセンサーＡＨＣ、ＡＭＣ、またはＮＴＡそれぞれに、５分にわたりロードした。次いで、これらのセンサーを、５分間の会合のためにＦａｂ（０、５．１２、１２．８、３２、８０、２００、および５００ｎＭ）に浸し、続いて１５分間解離させた。結果を、ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ９．０で分析し、１：１結合モデルに包括的にフィットさせて、見かけ上のＫＤを決定した。ヒトおよびマウスのＣＤ１３７結合に関するＫＤを、様々な供給源（エーシーアールオーバイオシステムズ（ＡＣＲＯ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、シノバイオロジカル（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）、および内部）からの抗原を使用することにより確認した。結果を、下記の表２に示す。
抗ＣＤ１３７抗体を、複数の種由来のＣＤ１３７への結合に関してさらに試験した。具体的には、ｍＡｂ１、ｍＡｂ８、およびｍＡｂ１０を、ヒト、マウス、カニクイザル、およびイヌのＣＤ１３７への結合に関して分析した。速度論的実験を、速度論的緩衝剤（１×ＰＢＳ、ｐＨ ７．４、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、および０．００２％ Ｔｗｅｅｎ ２０）中において、Ｏｃｔｅｔ ＨＴＸ（フォルテバイオ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ））で実施した。Ｆｃタグ付きＣＤ１３７、マウスＩｇＧ２ａタグ付きＣＤ１３７、またはＨｉｓタグ付きＣＤ１３７（ヒト、マウス、カニクイザル、またはイヌ）を、予め水和させたバイオセンサーＡＨＣ、ＡＭＣ、またはＮＴＡそれぞれに、５分にわたりロードした。次いで、これらのセンサーを、５分間の会合のためにＦａｂ（０、５．１２、１２．８、３２、８０、２００、および５００ｎＭ）に浸し、続いて１５分間解離させた。結果を、ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ９．０で分析し、１：１結合モデルに包括的にフィットさせて、見かけ上のＫＤを決定した。ヒトおよびマウスのＣＤ１３７結合に関するＫＤを、様々な供給源（エーシーアールオーバイオシステムズ（ＡＣＲＯ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、シノバイオロジカル（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）、および内部）からの抗原を使用することにより確認した。結果を、下記の表２に示す。
【0706】
【表4】
【0707】
実施例１５：抗ＣＤ１３７抗体の抗腫瘍有効性への腫瘍サイズの効果
抗ＣＤ１３７抗体の抗腫瘍有効性をさらに特徴付けるために、大きな腫瘍に対する抗腫瘍有効性を評価した。ＣＴ２６腫瘍を、処置前に約５００ｍｍ３まで増殖させた。親ｍＡｂ１、ならびに親和性成熟したｍＡｂ８抗体およびｍＡｂ１０抗体を、腫瘍確立後０、３、６、および９日目に、１５０μｇ／マウス（ｎ＝６のマウス／処置群）で投与した。ＩｇＧ４アイソタイプ対照抗体を、コンパレーターとして使用した。
抗ＣＤ１３７抗体の抗腫瘍有効性をさらに特徴付けるために、大きな腫瘍に対する抗腫瘍有効性を評価した。ＣＴ２６腫瘍を、処置前に約５００ｍｍ３まで増殖させた。親ｍＡｂ１、ならびに親和性成熟したｍＡｂ８抗体およびｍＡｂ１０抗体を、腫瘍確立後０、３、６、および９日目に、１５０μｇ／マウス（ｎ＝６のマウス／処置群）で投与した。ＩｇＧ４アイソタイプ対照抗体を、コンパレーターとして使用した。
【0708】
図１４Ａ～１４Ｃに示すように、親ｍＡｂ１、ならびに親和性成熟したｍＡｂ８およびｍＡｂ１０は、アイソタイプ対照と比較して、腫瘍体積を減少させ（図１４Ａ～１４Ｂ）、かつマウスの生存を増加させた（図１４Ｃ）。ｍＡｂ８は、ｍＡｂ１およびｍＡｂ１０と比較して抗腫瘍有効性を有意に高めた。０、７、および１４日目に抗体２５μｇを投与したことを除き、同一の試験デザインを使用して、大きな腫瘍に対するｍＡｂ８および３Ｈ３の有効性を比較する別の試験を行なった。図１４Ｄは、３Ｈ３が大きな腫瘍に対して有効ではなかったが、ｍＡｂ８は腫瘍退縮を誘導したことを示す結果を提供する。
【0709】
実施例１４に記載されているように、ｍＡｂ８は、ヒトＣＤ１３７に対するｍＡｂ１の親和性と同等なマウスＣＤ１３７に対する親和性を有する。本開示は任意の特定の理論または作用機序に拘束されないが、親和性が中程度であるアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体は、がんの処置にさらに有用であり得ると考えられる。
【0710】
７０日目に腫瘍を触診できないマウスを治癒したと見なし、反対側の脇腹に対してＣＴ２６細胞を皮下注射して再負荷した。具体的には、腫瘍が根絶されたマウスの左脇腹に対して、１×１０５個のＣＴ２６細胞を再度注射し、腫瘍体積を、ダイアルカリパスを使用して１週間に２回算出した（長さ×（幅＾２）／２）。５匹の非免疫化（ナイーブ）マウスに対して、それぞれ対照と同じ方法で注射した。再負荷実験の結果を、図１５に示す。ＣＴ２６細胞の皮下注射の８日後、再負荷されたマウスはいずれも腫瘍を形成しなかった。対照的に、同一の細胞を注射したナイーブマウスは全て、腫瘍を形成した。従って、治癒したと見なされたマウスは全て、ＣＴ２６腫瘍を拒絶しており、このことは、ｍＡｂ１が長期の保護的メモリー免疫を誘導し得ることを示唆する。
【0711】
実施例１６：腫瘍担持マウスにおける抗ＣＤ１３７抗体の毒性
腫瘍担持マウスにおける肝臓内Ｔ細胞のレベルへの抗ＣＤ１３７抗体（即ち、３Ｈ３およびｍＡｂ１）の効果を決定するために、実施例７からのマウスを分析した。肝臓リンパ球を集め、フローサイトメトリーで分析した。具体的には、肝臓からの単一細胞懸濁液を、肝臓分離キット（ミルテニイ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ） カタログ＃１３０－１０５－８０７）およびｇｅｎｔｌｅ ＭＡＣＳ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｏｒ（ミルテニイ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ））を使用して得た。細胞懸濁液を完全培地で処理して酵素を不活性化させ、次いで４０μｍの細胞ろ過器に通した。赤血球を、ＡＣＫ緩衝剤を使用して溶解させた。細胞を、実施例３に記載されているように、ＣＤ４５、ＣＤ８、およびＣＤ４に対する抗体で染色して分析した。
腫瘍担持マウスにおける肝臓内Ｔ細胞のレベルへの抗ＣＤ１３７抗体（即ち、３Ｈ３およびｍＡｂ１）の効果を決定するために、実施例７からのマウスを分析した。肝臓リンパ球を集め、フローサイトメトリーで分析した。具体的には、肝臓からの単一細胞懸濁液を、肝臓分離キット（ミルテニイ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ） カタログ＃１３０－１０５－８０７）およびｇｅｎｔｌｅ ＭＡＣＳ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｏｒ（ミルテニイ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ））を使用して得た。細胞懸濁液を完全培地で処理して酵素を不活性化させ、次いで４０μｍの細胞ろ過器に通した。赤血球を、ＡＣＫ緩衝剤を使用して溶解させた。細胞を、実施例３に記載されているように、ＣＤ４５、ＣＤ８、およびＣＤ４に対する抗体で染色して分析した。
【0712】
図１６Ａおよび図１６Ｂは、ＣＤ４＋ Ｔ細胞およびＣＤ８＋ Ｔ細胞の数を、処置マウスの肝臓で見出されたＣＤ４５＋細胞の割合として示す。これらの結果は、ｍＡｂ１が肝臓内Ｔ細胞の浸潤を誘導しないことを示し、このことから、抗体３Ｈ３と比較して低い毒性が実証される。
【0713】
実施例１７：腫瘍担持マウスにおける親和性成熟抗ＣＤ１３７抗体の毒性
抗ＣＤ１３７抗体（即ち、３Ｈ３、ｍＡｂ１、およびｍＡｂ７～ｍＡｂ１２）により媒介される毒性関連効果を評価するために、実施例８からの腫瘍担持マウスの脾臓および肝臓の細胞組成を、抗体投与後に分析した。
抗ＣＤ１３７抗体（即ち、３Ｈ３、ｍＡｂ１、およびｍＡｂ７～ｍＡｂ１２）により媒介される毒性関連効果を評価するために、実施例８からの腫瘍担持マウスの脾臓および肝臓の細胞組成を、抗体投与後に分析した。
【0714】
実施例８からの腫瘍担持マウスにおける肝臓内Ｔ細胞（肝臓）および脾臓内Ｔ細胞（脾臓）を集め、フローサイトメトリーで分析した。示されているように、肝臓および脾臓からのＣＤ４５＋細胞を、抗ＣＤ１３７抗体またはアイソタイプ対照抗体の投与後に、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、またはＣＤ８＋の発現に関して評価した。結果を、図１７Ａ（脾臓）および図１７Ｂ（肝臓）に示す。これらの結果は、親ｍＡｂ１および親和性成熟抗体（ｍＡｂ７～ｍＡｂ１２）の投与が、アイソタイプ対照抗体の投与と比較して、肝臓内Ｔ細胞および脾臓内Ｔ細胞の割合への効果がほとんどないかまたはないことを示した。対照的に、３Ｈ３抗体の投与により、アイソタイプ対照抗体と比較して、脾臓および肝臓の両方においてＴ細胞（特に、ＣＤ３＋ Ｔ細胞およびＣＤ８＋ Ｔ細胞）が上昇した。
【0715】
さらに、処置マウスの肝臓および脾臓からのＣＤ４５＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞およびＣＤ４５＋ＣＤ４＋ Ｔ細胞を、抗ＣＤ１３７抗体またはアイソタイプ対照抗体の投与後にＴ細胞の活性化または疲弊の指標としてのＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、またはＬＡＧ－３の共阻害受容体の発現に関して評価した。ＣＤ８＋ Ｔ細胞およびＣＤ４＋ Ｔ細胞上でのＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、およびＬＡＧ－３の発現レベルを、先の実施例に記載されているようにフローサイトメトリーで測定した。図１８Ａ～１８Ｂおよび図１９Ａ～１９Ｂは、３Ｈ３抗体の投与により、ＣＤ８＋ Ｔ細胞およびＣＤ４＋ Ｔ細胞の両方において、これらの共阻害受容体の発現が有意に増加したが、親ｍＡｂ１または親和性成熟ｍＡｂ７～ｍＡｂ１２抗体の投与により、アイソタイプ対照抗体の投与後に見られたのと同様の程度までＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、またはＬＡＧ－３が発現したことを示す。これらの結果は、親和性成熟抗体は、全身のＣＤ８＋ Ｔ細胞またはＣＤ４＋ Ｔ細胞の活性化を誘導しないことを示した。
【0716】
まとめると、これらの結果は、親ｍＡｂ１および親和性成熟ｍＡｂ７～ｍＡｂ１２抗体は、３Ｈ３コンパレーター抗体と比較してｉｎ ｖｉｖｏ毒性の可能性が低いことを示す。ｍＡｂ１および親和性成熟ｍＡｂ７～ｍＡｂ１２抗体による処置後に、全身での（特に肝臓での）Ｔ細胞の活性化および増殖の非存在により、患者の肝毒性（高トランスアミナーゼ血症）の可能性がより低くなる可能性がある。
【0717】
実施例１８：腫瘍担持マウスにおける抗ＣＤ１３７抗体の複数回用量の毒性
ｍＡｂ１により誘導される毒性の欠如を確認するために、反復用量の毒性試験を実行した。具体的には、マウスに対して、４週間にわたり１週間に１回、抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ８、または３Ｈ３を投与した。ｍＡｂ１およびｍＡｂ８を、１０、２０、４０、または８０ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与し、３Ｈ３を、１０または８０ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与した。３５日目に、血漿中のアラニンアミノトランスアミナーゼ（ＡＬＴ）レベルを、蛍光活性アッセイ（シグマ（Ｓｉｇｍａ），カタログ＃ＭＡＫ０５２）を使用して決定し、肝臓中のＣＤ８＋ Ｔ細胞を、フローサイトメトリー（上述）を使用して決定し、血漿中のＴＮＦαの濃度を、製造業者の指示に従って電気化学発光アッセイ（メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），カスタムキット）を使用して決定した。
ｍＡｂ１により誘導される毒性の欠如を確認するために、反復用量の毒性試験を実行した。具体的には、マウスに対して、４週間にわたり１週間に１回、抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ８、または３Ｈ３を投与した。ｍＡｂ１およびｍＡｂ８を、１０、２０、４０、または８０ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与し、３Ｈ３を、１０または８０ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与した。３５日目に、血漿中のアラニンアミノトランスアミナーゼ（ＡＬＴ）レベルを、蛍光活性アッセイ（シグマ（Ｓｉｇｍａ），カタログ＃ＭＡＫ０５２）を使用して決定し、肝臓中のＣＤ８＋ Ｔ細胞を、フローサイトメトリー（上述）を使用して決定し、血漿中のＴＮＦαの濃度を、製造業者の指示に従って電気化学発光アッセイ（メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），カスタムキット）を使用して決定した。
【0718】
図２０Ａは、４種全ての用量でｍＡｂ１およびｍＡｂ８が投与されたマウスの肝臓中のＣＤ８＋ Ｔ細胞は低レベルであるが、３Ｈ３は、低用量（１０ｍｇ／ｋｇ）および高用量（８０ｍｇ／ｋｇ）の両方で高レベルのＣＤ８＋ Ｔ細胞を誘導したことを示す。図２０Ｂは、４種全ての用量でｍＡｂ１およびｍＡｂ８が投与されたマウスの血漿中のＡＬＴ活性は低レベルであるが、３Ｈ３は、８０ｍｇ／ｋｇの用量で高レベルのＡＬＴを誘導したことを示す。図２０Ｃは、低用量（１０ｍｇ／ｋｇ）および高用量（８０ｍｇ／ｋｇ）の両方でｍＡｂ１ ｍＡｂ８が投与されたマウスの血漿中のＴＮＦαは低レベルであるが、３Ｈ３は、低用量（１０ｍｇ／ｋｇ）および高用量（８０ｍｇ／ｋｇ）の両方で高レベルのＴＮＦαを誘導したことを示す。
【0719】
加えて、８０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体が投与された処置マウスからの肝臓を、切片化してＨ＆Ｅで染色した。各動物から、肝葉の半分をＯＣＴに包埋させ、液体窒素で新鮮凍結させた。標準的な手順に従って、組織病理検査室（マスヒストロジーサービス社（Ｍａｓｓ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｉｎｃ））により、切片化およびＨ＆Ｅ染色を実施した。図２１は、３Ｈ３が投与されたマウスでの炎症性の小葉中心性病巣（矢印を参照されたい）を示すがｍＡｂ１または親和性成熟ｍＡｂ１では示さない結果を示す。
【0720】
実施例１９：抗ＣＤ１３７抗体による免疫再プログラミング
腫瘍微小環境下での免疫細胞への抗ＣＤ１３７抗体の役割を決定するために、ＣＴ２６腫瘍モデルを用いた。具体的には、ＣＴ２６腫瘍を、実施例７に記載されているように確立した。ｍＡｂ８を、２５ｕｇの用量にて、０、３、６、および９日目にマウスに対して投与した。腫瘍を、実施例１６に記載されているように、１１日目に分析した。
腫瘍微小環境下での免疫細胞への抗ＣＤ１３７抗体の役割を決定するために、ＣＴ２６腫瘍モデルを用いた。具体的には、ＣＴ２６腫瘍を、実施例７に記載されているように確立した。ｍＡｂ８を、２５ｕｇの用量にて、０、３、６、および９日目にマウスに対して投与した。腫瘍を、実施例１６に記載されているように、１１日目に分析した。
【0721】
腫瘍微小環境への免疫細胞の全体的な浸潤を、ＣＤ４５＋肝臓細胞の量を測定することにより決定した。図２２Ａに示すように、ｍＡｂ８は、腫瘍微小環境への免疫細胞の浸潤を有意に増加させた。
【0722】
腫瘍微小環境中のＴｒｅｇ細胞のレベルを、ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ－３＋ＣＤ４＋腫瘍浸潤リンパ球の量を測定することにより決定した。図２２Ｂに示すように、ｍＡｂ８は、腫瘍微小環境中のＴｒｅｇのレベルを有意に低下させた。
【0723】
Ｔ細胞疲弊へのｍＡｂ８の効果を、ＣＤ８＋またはＣＤ４＋腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）へのＰＤ－１＋ＴＩＧＩＴ＋発現のレベルを測定することにより決定した。図２２Ｃは、ＣＤ８＋ ＴＩＬに関する結果を示し、ｍＡｂ８を投与した場合には、腫瘍微小環境中では、ＰＤ－１＋ＴＩＧＩＴ＋細胞が減少した。同様の結果を、ＣＤ４＋ ＴＩＬの場合に観察した（データは示さない）。これらの結果は、ｍＡｂ８がＴ細胞疲弊を防ぐおよび／または逆転させることを示す。
【0724】
加えて、腫瘍関連マクロファージへのｍＡｂ８の効果も分析した。具体的には、Ｆ４／８０＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ４５＋細胞を測定し、ｍＡｂ８の処置により、腫瘍関連マクロファージの減少を観察した。
【0725】
別個の試験では、末梢免疫細胞への抗ＣＤ１３７抗体（即ち、ｍＡｂ１および３Ｈ３）の効果を評価した。具体的には、１５０ｕｇの用量で０および３日目にｍＡｂ１または３Ｈ３で処置したＣＴ２６腫瘍担持マウスからの脾臓を、７日目に分析した。図２３に示すように、抗ＣＤ１３７抗体３Ｈ３は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞およびＣＤ４＋ Ｔ細胞上でのＴＩＧＩＴおよびＰＤ－１の発現を誘導し、ＣＤ８＋ＣＤ２５＋細胞およびＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋細胞を増加させた。加えて、３Ｈ３は、ＣＤ８＋エフェクターメモリー細胞およびＣＤ４＋エフェクターメモリー細胞の両方を誘導した。対照的に、抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１は、ＣＤ８＋ＴＩＧＩＴ＋ＰＤ－１＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ＣＤ２５＋ Ｔ細胞、およびＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋ Ｔ細胞を有意に誘導しなかった。さらに、ｍＡｂ１は、ＣＤ８＋エフェクターメモリー細胞またはＣＤ４＋エフェクターメモリー細胞を誘導しなかった。
【0726】
全体として、これらの結果は、抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１およびｍＡｂ８は、腫瘍微小環境内で劇的な免疫再プログラミングを誘導し、末梢免疫細胞への効果は、たとえあったとしも少ないことを示す。
【0727】
実施例２０：抗ＣＤ１３７抗体によるマウスＴ細胞活性化の増強
抗ＣＤ１３７抗体のアゴニスト活性を、マウスオボアルブミン刺激アッセイにおいてＩＬ－２産生の刺激を評価することにより、さらに分析した。９６ウェルプレートにおいて、ＪＡＷＳ－ＩＩ樹状細胞様細胞を、１０４個の細胞／ウェルで蒔き、マウスＩＦＮ－γ（１０ｎｇ／ｍＬ）の存在下で一晩インキュベートした。細胞を、２μｇ／ｍＬ ＯＶＡ／Ａ２ペプチドと共にインキュベートし、３７℃で２時間にわたりインキュベートし、続いて、ＯＶＡを発現する、ＯＴ－Ｉマウスの脾臓から単離された１０５個のＣＤ８＋ Ｔ細胞と共にインキュベートした。抗体を同時に投与した。アテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）およびマウス抗ＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４）を、ＩｇＧ４アイソタイプ対照と一緒に、コンパレーターとして使用した。ＩＬ－２濃度を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）により決定した。
抗ＣＤ１３７抗体のアゴニスト活性を、マウスオボアルブミン刺激アッセイにおいてＩＬ－２産生の刺激を評価することにより、さらに分析した。９６ウェルプレートにおいて、ＪＡＷＳ－ＩＩ樹状細胞様細胞を、１０４個の細胞／ウェルで蒔き、マウスＩＦＮ－γ（１０ｎｇ／ｍＬ）の存在下で一晩インキュベートした。細胞を、２μｇ／ｍＬ ＯＶＡ／Ａ２ペプチドと共にインキュベートし、３７℃で２時間にわたりインキュベートし、続いて、ＯＶＡを発現する、ＯＴ－Ｉマウスの脾臓から単離された１０５個のＣＤ８＋ Ｔ細胞と共にインキュベートした。抗体を同時に投与した。アテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）およびマウス抗ＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４）を、ＩｇＧ４アイソタイプ対照と一緒に、コンパレーターとして使用した。ＩＬ－２濃度を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）により決定した。
【0728】
図２４に示すように、ｍＡｂ８およびｍＡｂ１０は、ＩＬ－２産生を有意に増強した。
ＩＬ－２産生の測定に加えて、ＣＤ２５＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞およびＴＩＧＩＴ＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合を、同一のマウスオボアルブミン刺激アッセイを使用して分析した。抗体３Ｈ３を、コンパレーターとして含めた。図２５Ａおよび図２５Ｂは、ｍＡｂ８およびｍＡｂ１０が、活性化マーカーであるＣＤ２５の発現を増強し、かつ疲弊マーカーであるＴＩＧＩＴの誘導を回避したことを示す。対照的に、３Ｈ３は、ＴＩＧＩＴの発現を増強した。
ＩＬ－２産生の測定に加えて、ＣＤ２５＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞およびＴＩＧＩＴ＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合を、同一のマウスオボアルブミン刺激アッセイを使用して分析した。抗体３Ｈ３を、コンパレーターとして含めた。図２５Ａおよび図２５Ｂは、ｍＡｂ８およびｍＡｂ１０が、活性化マーカーであるＣＤ２５の発現を増強し、かつ疲弊マーカーであるＴＩＧＩＴの誘導を回避したことを示す。対照的に、３Ｈ３は、ＴＩＧＩＴの発現を増強した。
【0729】
実施例２１：サイトカイン誘導への抗ＣＤ１３７抗体の効果
Ｔ細胞によるサイトカイン誘導への抗ＣＤ１３７抗体の効果を決定するために、プレート結合抗体を用いた。下記の３種の抗体をコンパレーターとして使用した：ｍＡｂ４、ウレルマブ（ブリストール－マイヤーズスクウィブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＣＡＳ番号：９３４８２３－４９－１）に対応する、ＣＤ１３７の細胞外ドメインを標的とするがリガンド結合を遮断しない完全ヒトＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐアゴニスト抗体；ｍＡｂ５、ウトミルマブ（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＣＡＳ番号：１４１７３１８－２７－４）に対応する、ＣＤ１３７の細胞外ドメインを標的とし、かつリガンド結合を遮断する完全ヒトＩｇＧ２－Ｓ２２８Ｐアゴニスト抗体；およびｍＡｂ６、ｍＡｂ１と同一のライブラリーから選択され、ＣＤ１３７の細胞外ドメインを標的とする完全ヒトＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐアゴニスト抗体。ｍＡｂ６抗体は、リガンド結合を遮断しない。
Ｔ細胞によるサイトカイン誘導への抗ＣＤ１３７抗体の効果を決定するために、プレート結合抗体を用いた。下記の３種の抗体をコンパレーターとして使用した：ｍＡｂ４、ウレルマブ（ブリストール－マイヤーズスクウィブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＣＡＳ番号：９３４８２３－４９－１）に対応する、ＣＤ１３７の細胞外ドメインを標的とするがリガンド結合を遮断しない完全ヒトＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐアゴニスト抗体；ｍＡｂ５、ウトミルマブ（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＣＡＳ番号：１４１７３１８－２７－４）に対応する、ＣＤ１３７の細胞外ドメインを標的とし、かつリガンド結合を遮断する完全ヒトＩｇＧ２－Ｓ２２８Ｐアゴニスト抗体；およびｍＡｂ６、ｍＡｂ１と同一のライブラリーから選択され、ＣＤ１３７の細胞外ドメインを標的とする完全ヒトＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐアゴニスト抗体。ｍＡｂ６抗体は、リガンド結合を遮断しない。
【0730】
ヒトＣＤ３＋ Ｔ細胞を陰性選択により単離し、抗ＣＤ１３７抗体および１μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３が結合したプレートに対して添加した。抗ＣＤ１３７抗体を、１ｎＭ、１０ｎＭ、５０ｎＭ、または１００ｎＭのいずれかで添加した。抗体を、４℃で一晩コーティングした。
【0731】
Ｔ細胞の添加の７２時間後、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦα、およびＩＬ－１３のレベルを、製造業者の指示に従ってＬｕｍｉｎｅｘキット（ルミネックスコーポレーション（Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），テキサス州オースティン（Ａｕｓｔｉｎ）所在）により評価した。可溶性抗ＣＤ２８（２μｇ／ｍＬ）を、Ｔ細胞活性化対照として使用し、活性化ベースラインを、プレート結合抗ＣＤ３を使用して設定した。図２６は、活性化ベースラインと関係する各サイトカインレベルの倍数変化を示す。ｍＡｂ４（ウレルマブ）は、各サイトカインの最高レベルの誘導を示し、ｍＡｂ１は、より低いレベルであるがｍＡｂ５（ウトミルマブ）およびｍＡｂ６と比較して高いレベルの誘導を示した。これらの結果は、ｍＡｂ１が、同濃度でｍＡｂ４（ウレルマブ）と比べて低くＣＤ１３７をアゴナイズすることを示す。
【0732】
実施例２２：抗ＣＤ１３７抗体によるインターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－γ）の誘導
抗ＣＤ１３７抗体のアゴニスト活性をさらに評価するために、ＩＦＮ－γ産生を、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）で分析した。ｍＡｂ２、ｍＡｂ４（ウレルマブ）、ｍＡｂ５（ウトミルマブ）、およびＰＤ－１を遮断しかつＩＦＮ－γ産生を誘導することが知られているヒト化抗体であるＫｅｙｔｒｕｄａ（メルク（Ｍｅｒｃｋ））を、コンパレーターとして使用した。
抗ＣＤ１３７抗体のアゴニスト活性をさらに評価するために、ＩＦＮ－γ産生を、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）で分析した。ｍＡｂ２、ｍＡｂ４（ウレルマブ）、ｍＡｂ５（ウトミルマブ）、およびＰＤ－１を遮断しかつＩＦＮ－γ産生を誘導することが知られているヒト化抗体であるＫｅｙｔｒｕｄａ（メルク（Ｍｅｒｃｋ））を、コンパレーターとして使用した。
【0733】
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、３例の独立したヒトドナー（Ｄ９８５、Ｄ７６０３、およびＤ５００４）に由来するｌｅｕｋｏｐａｋｓ（ヘマケア（ＨｅｍａＣａｒｅ），カリフォルニア州バンナイズ（Ｖａｎ Ｎｕｙｓ）所在）から単離した。総Ｔ細胞を、免疫磁気細胞分離（ＥａｓｙＳｅｐ（商標）；ステムセルテクノロジーズ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），ブリティッシュコロンビア州バンクーバー（Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ）所在）を使用する陰性選択により、ＰＢＭＣから富化させた。単球を、免疫磁気細胞分離（ＥａｓｙＳｅｐ（商標）；ステムセルテクノロジーズ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），ブリティッシュコロンビア州バンクーバー（Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ）所在）を使用して、ＰＢＭＣから単離した。Ｔ細胞を、１×１０６個の細胞／ｍｌの濃度で完全ＲＰＭＩに再懸濁させ、単球をそれぞれ５×１０５個の細胞／ｍｌに調整した。９６ウェルプレートにおいて、Ｔ細胞を含む培地１００μｌを、１×１０５個の細胞／ウェルの密度で蒔き、続いて、単球細胞懸濁液（Ｅ：Ｔ比２：１）１００μｌを添加した。次に、様々な希釈のＣＤ１３７抗体を含む培地５０μｌを添加した。プレートを、５日にわたりＣＯ２インキュベータ中において３７℃でインキュベートした。インキュベーション期間の最後に、培養上清を集め、ＩＦＮ－γレベルを、ＭＳＤアッセイ（メゾスケールダイアゴノスティクス（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ），メリーランド州ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）所在）により分析した。図２７Ａ～２７Ｃは、示されているように、試験した抗体の最終濃度でｐｇ／ｍＬとしてＩＦＮ－γの濃度を示す。これらの結果は、ｍＡｂ１が、同濃度にて、ｍＡｂ４（ウレルマブ）と比べて低くＣＤ１３７をアゴナイズするが、ｍｂ５（ウトミルマブ）と同程度までＣＤ１３７をアゴナイズすることを示した。
【0734】
別個の試験では、ＩＦＮ－γの誘導を、ＣＤ３２（ＦＣｙＲＩＩｂ）を発現するように操作されたＣＨＯ細胞（ＣＨＯ－ＣＤ３２細胞）を利用することにより測定した。具体的には、ＣＨＯ－ＣＤ３２細胞を、可溶性の抗ＣＤ３および抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ８、ｍＡｂ４、およびｍＡｂ５の存在下で、ヒトＴ細胞と共に共培養した。
【0735】
凍結したＰＢＭＣを解凍し、加湿された３７℃ ５％ＣＯ２インキュベータ中において、Ｔ細胞培地（ＴＣＭ）中で一晩休ませた。翌日、ＣＤ３＋ Ｔ細胞を、未利用のＣＤ３ Ｔ細胞単離キット（ステムセル（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ） ＃１７９５１）で単離した後、ヒトＣＤ３２（ＣＨＯ－ＣＤ３２）を発現するように形質導入されたＣＨＯ細胞（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ） ＃Ａ２９１２７）、２５０ｎｇ／ｍｌ 抗ＣＤ３（クローンＯＫＴ３）、および抗ＣＤ１３７抗体または対照抗体と混合した。１００，０００個のＴ細胞を、５０，０００個のＣＨＯ－ＣＤ３２細胞と混合した。３日にわたる３７℃でのインキュベーション後、上清を集めて、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（エムエスディー（ＭＳＤ））により、分泌されたインターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－γ）を分析した。
【0736】
図２８は、ｍＡｂ４が低用量で最高レベルまでＩＦＮ－γを誘導したことを示す結果を示す。対照的に、ｍＡｂ５は、ＩＦＮ－γの産生をほとんど誘導しなかった。特に、ｍＡｂ１およびｍＡｂ８は、用量依存性応答をもたらし、ｍＡｂ４により誘導されるレベルとｍＡｂ５により誘導されるレベルとの間までＩＦＮ－γ産生を誘導した。全体として、これらの結果は、ｍＡｂ４が、スーパーアゴニスト活性を有し、ｍＡｂ５が、より弱い活性を有し、ｍＡｂ１およびｍＡｂ８が、ｍＡｂ４およびｍＡｂ５と比較して中間の活性を有することを示す。
【0737】
実施例２３：Ｔｒｅｇ細胞への抗ＣＤ１３７抗体の効果
抗ＣＤ１３７抗体の作用機序をさらに特徴付けるために、この抗体のＴｒｅｇ細胞への効果を決定した。ヒトＴｒｅｇを、ＥａｓｙＳｅｐ（商標）Ｈｕｍａｎ ＣＤ４＋ＣＤ１２７ｌｏｗＣＤ２５＋ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ステムセルテクノロジーズ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），カタログ＃１８０６３）を使用して単離し、１０％ＦＢＳを含む完全Ｔ細胞培地中で、ｉｍｍｕｎｏｃｕｌｔ抗ＣＤ３／２８（ステムセル（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ） ＃１０９７１）により１３日にわたり増殖させた。具体的には、実施例２１に記載されているＣＨＯ－ＣＤ３２細胞を、増殖したヒトＴｒｅｇ細胞と共培養させ、これを、可溶性の抗ＣＤ３（クローンＯＫＴ３）および抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ８、ｍＡｂ４、ｍＡｂ５、およびアイソタイプ対照の存在下で、Ｃｅｌｌ－ｔｒａｃｅバイオレット色素（サーモフィッシャー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ），カタログ＃Ｃ３４５５７）で標識した。Ｔｒｅｇ細胞の増殖を、４日目に決定した。
抗ＣＤ１３７抗体の作用機序をさらに特徴付けるために、この抗体のＴｒｅｇ細胞への効果を決定した。ヒトＴｒｅｇを、ＥａｓｙＳｅｐ（商標）Ｈｕｍａｎ ＣＤ４＋ＣＤ１２７ｌｏｗＣＤ２５＋ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ステムセルテクノロジーズ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），カタログ＃１８０６３）を使用して単離し、１０％ＦＢＳを含む完全Ｔ細胞培地中で、ｉｍｍｕｎｏｃｕｌｔ抗ＣＤ３／２８（ステムセル（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ） ＃１０９７１）により１３日にわたり増殖させた。具体的には、実施例２１に記載されているＣＨＯ－ＣＤ３２細胞を、増殖したヒトＴｒｅｇ細胞と共培養させ、これを、可溶性の抗ＣＤ３（クローンＯＫＴ３）および抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ８、ｍＡｂ４、ｍＡｂ５、およびアイソタイプ対照の存在下で、Ｃｅｌｌ－ｔｒａｃｅバイオレット色素（サーモフィッシャー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ），カタログ＃Ｃ３４５５７）で標識した。Ｔｒｅｇ細胞の増殖を、４日目に決定した。
【0738】
図２９は、ｍＡｂ４が、たとえ低濃度であってもＴｒｅｇ増殖を強く誘導したことを示す結果を示す。対照的に、ｍＡｂ５は、Ｔｒｅｇ増殖への効果が非常に弱かった。特に、ｍＡｂ１およびｍＡｂ８は、Ｔｒｅｇ増殖の中程度の増加を示した。全体として、これらの結果から、ｍＡｂ４は、スーパーアゴニスト活性を有し、ｍＡｂ５は、弱い活性を有し、ｍＡｂ１およびｍＡｂ８は、中程度の活性を有することが裏付けられる。
【0739】
実施例２４：細胞内シグナル伝達への抗ＣＤ１３７抗体の効果
抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体間の差違をさらに評価するために、細胞内シグナル伝達をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。具体的には、ＮＦｋβ（キアゲン（Ｑｉａｇｅｎ）；カタログ＃ ＣＬＳ－０１３Ｌ－１）またはＳＲＦ（キアゲン（Ｑｉａｇｅｎ）；カタログ＃ ＣＬＳ－０１０Ｌ－１）でレンチフェクトされた（ｌｅｎｔｉｆｅｃｔｅｄ）ＣＣＬ－１１９ Ｔ細胞（エーティーシーシー（ＡＴＣＣ）；カタログ＃ ＡＴＣＣ ＣＣＬ－１１９）を、様々な濃度のプレートに結合したｍＡｂ１、ｍＡｂ８、ｍＡｂ４、ｍＡｂ５、およびアイソタイプ対照と共に、２５０ｎｇ／ｍＬのプレートに結合した抗ＣＤ３（クローンＯＫＴ３）で刺激した。添加剤を含まないＲＰＭＩ培地中での１６時間にわたる刺激の後、細胞を、ルシフェラーゼ緩衝剤（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）；カタログ＃ Ｅ２６３Ｂ）に溶解させ、相対光単位（ＲＬＵ）を、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダー（カタログ＃ １１－１２０－５３３）で取得した。次いで、生ＲＬＵデータをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにエクスポートし、刺激条件からのＲＬＵを非刺激対照で除算することにより、倍数誘導を算出した。
抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体間の差違をさらに評価するために、細胞内シグナル伝達をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。具体的には、ＮＦｋβ（キアゲン（Ｑｉａｇｅｎ）；カタログ＃ ＣＬＳ－０１３Ｌ－１）またはＳＲＦ（キアゲン（Ｑｉａｇｅｎ）；カタログ＃ ＣＬＳ－０１０Ｌ－１）でレンチフェクトされた（ｌｅｎｔｉｆｅｃｔｅｄ）ＣＣＬ－１１９ Ｔ細胞（エーティーシーシー（ＡＴＣＣ）；カタログ＃ ＡＴＣＣ ＣＣＬ－１１９）を、様々な濃度のプレートに結合したｍＡｂ１、ｍＡｂ８、ｍＡｂ４、ｍＡｂ５、およびアイソタイプ対照と共に、２５０ｎｇ／ｍＬのプレートに結合した抗ＣＤ３（クローンＯＫＴ３）で刺激した。添加剤を含まないＲＰＭＩ培地中での１６時間にわたる刺激の後、細胞を、ルシフェラーゼ緩衝剤（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）；カタログ＃ Ｅ２６３Ｂ）に溶解させ、相対光単位（ＲＬＵ）を、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダー（カタログ＃ １１－１２０－５３３）で取得した。次いで、生ＲＬＵデータをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにエクスポートし、刺激条件からのＲＬＵを非刺激対照で除算することにより、倍数誘導を算出した。
【0740】
図３０は、ｍＡｂ１およびその親和性成熟バリアントｍＡｂ８と比較した、ｍＡｂ４およびｍＡｂ５の最小ＮＦｋβ活性およびＳＲＦ活性を示す結果を示す。全体として、これらの結果は、ｍＡｂ１が、ｍＡｂ４およびｍＡｂ５とは異なる細胞内シグナル伝達を誘導することを示す。
【0741】
実施例２５：マクロファージの活性化および分化への抗ＣＤ１３７抗体の効果
抗ｍＣＤ１３７アゴニスト抗体３Ｈ３により誘導された肝毒性は、肝臓中でのマクロファージおよびＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖、ならびに血清中のサイトカインレベルおよびＡＬＴ活性の増加と関連付けられたことが既に示されている。さらに、抗体３Ｈ３は、ウレルマブと同様の特性を有すると特徴付けられている。本明細書に記載されるように、ｍＡｂ１は、肝毒性を誘導しない。従って、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体を、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのマクロファージ活性化への効果に関して分析した。
抗ｍＣＤ１３７アゴニスト抗体３Ｈ３により誘導された肝毒性は、肝臓中でのマクロファージおよびＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖、ならびに血清中のサイトカインレベルおよびＡＬＴ活性の増加と関連付けられたことが既に示されている。さらに、抗体３Ｈ３は、ウレルマブと同様の特性を有すると特徴付けられている。本明細書に記載されるように、ｍＡｂ１は、肝毒性を誘導しない。従って、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体を、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのマクロファージ活性化への効果に関して分析した。
【0742】
具体的には、マウス骨髄由来のマウスマクロファージを、１０週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（チャールズリバーラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から確立した。マウスの筋肉組織から大腿骨および脛骨を採取し、骨髄を、氷上の１５ｍＬコニカルチューブ内にＰＢＳで入れた。細胞を、５分にわたり１５００ｒｐｍで遠心分離し、上清を廃棄した。細胞ペレットを破砕し、培養培地（ＲＰＭＩ、２０％ ＦＢＳ、５０μｇ／ｍＬ Ｍ－ＣＳＦ（シェナンドアバイオテクノロジー社（Ｓｈｅｎａｎｄｏａｈ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．）；カタログ＃ ２００－０８－１００）、およびペン／ストレップ）を添加した。細胞を、４０ミクロンのメッシュフィルターでろ過し、非組織培養処理されたペトリ皿に播種した。３日後、培地１０ｍＬを、各ペトリ皿に対して添加した。培養７日目に、培地を除去し、細胞を、ＰＢＳ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。ＭＡＣＳ緩衝剤（ＰＢＳ、２μＭ ＥＤＴＡ、および０．５％ ＦＢＳ）を、各皿に添加し、１０分にわたり３７℃でインキュベートした。細胞をペトリ皿から集め、５分にわたり１５００ｒｐｍで遠心分離した。次いで、これらの骨髄由来マクロファージを、５０ｎｍの抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、３Ｈ３、またはＬＯＢ１２．３（マウス特異的ＣＤ１３７アゴニスト性抗体）の存在下において、ＴＬＲ９アゴニストＣｐＧで刺激した。製造業者の指示に従って電気化学発光アッセイ（メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），カスタムキット）を使用して、４８時間後に培養上清から、マウス骨髄由来マクロファージによるＩＬ－６、ＴＮＦα、およびＩＬ－２７の産生を評価した。図３１は、ｍＡｂ１が、マクロファージによる炎症促進性サイトカインの分泌を誘導しなかったが、抗体３Ｈ３およびＬＯＢ１２．３は誘導したことを示す結果を示す。
【0743】
抗ＣＤ１４マイクロビーズ（ミルテニイバイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、カタログ＃ １３０－０５０－２０１）を使用してＣＤ１４＋細胞を磁気分離し、５０ｎｇ／ｍＬ ｍ－ＣＳＦの存在下で７日間成熟させることにより、ヒト単球由来マクロファージを生成した。次いで、ヒト単球由来マクロファージを、５ｎｍの抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ４、またはｍＡｂ５の存在下において１０ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳで刺激した。製造業者の指示に従って電気化学発光アッセイ（メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），カスタムキット）を使用して、４８時間後にＴＮＦαの産生を評価した。図３２は、ｍＡｂ４およびｍＡｂ５がｍＡｂ１と比べて有意にマクロファージ活性化を誘導したことを示す結果を示す。
【0744】
さらに、ＴＨＰ１単球を、一晩、２μＭのホルボール１２－ミリスチン酸塩１３－酢酸塩（ＰＭＡ；シグマ（Ｓｉｇｍａ）；Ｐ１５８５）でマクロファージへと分化させた。次いで、マクロファージを、５０ｎｍの抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ４、またはｍＡｂ５の存在下で培養し、ＣＤ６４発現を、フローサイトメトリーを使用して４８時間後に測定した（ＡＰＣ抗ヒトＣＤ６４抗体クローン１０．１；バイオレジェンド（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）；カタログ＃ ３０５０１３）。図３３は、ｍＡｂ４およびｍＡｂ５がｍＡｂ１と比べて有意にマクロファージ分化を誘導したことを示す結果を示す。
【0745】
本開示は任意の特定の理論または作用機序に拘束されないが、全体として、これらの結果は、ｍＡｂ１が、マクロファージ活性化の可能性の低下に起因して肝毒性を免れることを示唆する。
【0746】
実施例２６：抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体によるｉｎ ｖｉｖｏでのヒトＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖
ｉｎ ｖｉｖｏでのヒト細胞に対するＣＤ１３７アゴニスト抗体の効果を試験するために、ヒトＰＢＭＣ（７ｘ１０６個）を、免疫不全ＮＳＧマウス（ＮＯＤ．Ｃｇ－ＰｒｋｄｃｓｃｉｄＩｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ；ジャクソンラボラトリ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）；カタログ＃ ００５５５７）に対して静脈内注入した。マウスを８つの群に無作為化し、ＣＤ１３７抗体（２００μｇ／マウス）またはビヒクル対照を、０、７、および１４日目に投与した。各マウスからの末梢血を１０、２０、および２９日目に採取し、フローサイトメトリーを使用して、ヒトＣＤ４５＋（ＦＩＴＣ抗ヒトＣＤ４５クローンＨＩ３０；バイオレジェンド（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）；カタログ＃ ３０４０３８）、ＣＤ８＋（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７抗ヒトＣＤ８ａクローンＨＩＴ８ａ；バイオレジェンド（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）；カタログ＃ ３００９１８）、およびＣＤ４＋（ＡＰＣ－Ｃｙ７抗ヒトＣＤ４クローンＲＰＡ－Ｔ４；Ｂｄ；カタログ＃ ５５７８７１）の生着を決定した。
ｉｎ ｖｉｖｏでのヒト細胞に対するＣＤ１３７アゴニスト抗体の効果を試験するために、ヒトＰＢＭＣ（７ｘ１０６個）を、免疫不全ＮＳＧマウス（ＮＯＤ．Ｃｇ－ＰｒｋｄｃｓｃｉｄＩｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ；ジャクソンラボラトリ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）；カタログ＃ ００５５５７）に対して静脈内注入した。マウスを８つの群に無作為化し、ＣＤ１３７抗体（２００μｇ／マウス）またはビヒクル対照を、０、７、および１４日目に投与した。各マウスからの末梢血を１０、２０、および２９日目に採取し、フローサイトメトリーを使用して、ヒトＣＤ４５＋（ＦＩＴＣ抗ヒトＣＤ４５クローンＨＩ３０；バイオレジェンド（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）；カタログ＃ ３０４０３８）、ＣＤ８＋（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７抗ヒトＣＤ８ａクローンＨＩＴ８ａ；バイオレジェンド（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）；カタログ＃ ３００９１８）、およびＣＤ４＋（ＡＰＣ－Ｃｙ７抗ヒトＣＤ４クローンＲＰＡ－Ｔ４；Ｂｄ；カタログ＃ ５５７８７１）の生着を決定した。
【0747】
図３４Ａ～３４Ｃは、全体として、ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を犠牲にしてｍＡｂ４が投与されたマウスにおけるｈＣＤ４５＋細胞の数の増加およびヒトＣＤ８＋Ｔ細胞の全身的な超増殖を示す。特に、ｍＡｂ１は、ヒトＴ細胞の過度な活性化を誘導しなかった。末梢においてｍＡｂ１がヒトＴ細胞を活性化する可能性の低さは、毒性の可能性の低下の一因となる可能性がある。
【0748】
実施例２７：製剤、材料、および方法
サイズ排除クロマトグラフィー
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＨＰＬＣ機器でＹＭＣ Ｄｉｏｌ－２００ ８×３００ｍｍカラム（カタログ＃ ＤＬ２０Ｓ０５－３００８ＷＴ）により実施した。ランニング緩衝剤は、１ｍＬ／分の流速および１つの試料当たり１５分のランニング時間で、２０ｍＭ リン酸ナトリウム、４００ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．０）であった。
サイズ排除クロマトグラフィー
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＨＰＬＣ機器でＹＭＣ Ｄｉｏｌ－２００ ８×３００ｍｍカラム（カタログ＃ ＤＬ２０Ｓ０５－３００８ＷＴ）により実施した。ランニング緩衝剤は、１ｍＬ／分の流速および１つの試料当たり１５分のランニング時間で、２０ｍＭ リン酸ナトリウム、４００ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．０）であった。
【0749】
キャピラリ等電点電気泳動
キャピラリ等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）を、Ｍａｕｒｉｃｅ ｃＩＥＦ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（カタログ＃ ＰＳ－ＭＣ０２－Ｃ）を備えたＭａｕｒｉｃｅ Ｃ．機器（プロテインシンプル（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ））で実施した。最終アッセイ組成物は、０．５ｍｇ／ｍＬ 抗体、４％ Ｐｈａｒｍａｌｙｔｅ ３－１０、および０．３５％ メチルセルロースからなった。ＰＩマーカー５．８５および８．４を使用した。電気泳動条件は、１分にわたり１５００Ｖ、続いて４分にわたり３０００Ｖであった。露光時間が３秒であるネイティブ蛍光シグナルを、ドロップライン法を使用するピーク積分に使用した。
キャピラリ等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）を、Ｍａｕｒｉｃｅ ｃＩＥＦ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（カタログ＃ ＰＳ－ＭＣ０２－Ｃ）を備えたＭａｕｒｉｃｅ Ｃ．機器（プロテインシンプル（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ））で実施した。最終アッセイ組成物は、０．５ｍｇ／ｍＬ 抗体、４％ Ｐｈａｒｍａｌｙｔｅ ３－１０、および０．３５％ メチルセルロースからなった。ＰＩマーカー５．８５および８．４を使用した。電気泳動条件は、１分にわたり１５００Ｖ、続いて４分にわたり３０００Ｖであった。露光時間が３秒であるネイティブ蛍光シグナルを、ドロップライン法を使用するピーク積分に使用した。
【0750】
キャピラリ電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム
キャピラリ電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ－ＳＤＳ）を、ＨＴ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃｈｉｐ（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ），＃７６０５２８）およびＰｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ），＃ＣＬＳ９６０００８）を使用して、ＬａｐＣｈｉｐ ＧＸ ＩＩ機器で実施した。試薬およびチップを、製造業者の指示に従って調製した。試料を、アッセイ直前に、ＰＢＳで０．５ｍｇ／ｍＬまで希釈した。非還元条件の場合には、希釈した試料２μＬを、９６ウェルプレート中において、２５ｍＭ ヨードアセトアミド（シグマ－アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ） ＃Ａ３２２１－１０ＶＬ）を含む試料緩衝剤７μＬと混合し、還元条件の場合には、希釈した試料２μＬを、２５ｍＭ ＤＴＴを含む試料緩衝剤７μＬと混合した。サーモサイクラ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｍａｓｔｅｒｃｙｃｌｅｒ ｐｒｏ）による１０分にわたる７５℃での変性の後、各ウェルに水３５μＬを添加し、上下のピペッティングにより混合した。次いで、このプレートを１分にわたり２，０００ｇで遠心分離して気泡を除去した後、ＬａｐＣｈｉｐ ＧＸＩＩ機器に入れて分析した。
キャピラリ電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ－ＳＤＳ）を、ＨＴ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃｈｉｐ（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ），＃７６０５２８）およびＰｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ），＃ＣＬＳ９６０００８）を使用して、ＬａｐＣｈｉｐ ＧＸ ＩＩ機器で実施した。試薬およびチップを、製造業者の指示に従って調製した。試料を、アッセイ直前に、ＰＢＳで０．５ｍｇ／ｍＬまで希釈した。非還元条件の場合には、希釈した試料２μＬを、９６ウェルプレート中において、２５ｍＭ ヨードアセトアミド（シグマ－アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ） ＃Ａ３２２１－１０ＶＬ）を含む試料緩衝剤７μＬと混合し、還元条件の場合には、希釈した試料２μＬを、２５ｍＭ ＤＴＴを含む試料緩衝剤７μＬと混合した。サーモサイクラ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｍａｓｔｅｒｃｙｃｌｅｒ ｐｒｏ）による１０分にわたる７５℃での変性の後、各ウェルに水３５μＬを添加し、上下のピペッティングにより混合した。次いで、このプレートを１分にわたり２，０００ｇで遠心分離して気泡を除去した後、ＬａｐＣｈｉｐ ＧＸＩＩ機器に入れて分析した。
【0751】
マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）
マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を、ＦｌｏｗＣａｍ ＰＶ－１００機器（フルイドイメージングテクノロジーズ（Ｆｌｕｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））で実施した。試料を、２００～３００μＬの総量にわたり０．１５ｍＬ／分の速度で流した。各試料を２回流し、２～１０μｍ、１０～２５μｍ、および＞２５μｍの範囲の粒子数をそれぞれ平均化した。
マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を、ＦｌｏｗＣａｍ ＰＶ－１００機器（フルイドイメージングテクノロジーズ（Ｆｌｕｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））で実施した。試料を、２００～３００μＬの総量にわたり０．１５ｍＬ／分の速度で流した。各試料を２回流し、２～１０μｍ、１０～２５μｍ、および＞２５μｍの範囲の粒子数をそれぞれ平均化した。
【0752】
実施例２８：様々なｐＨの緩衝剤中における高濃度および強制分解での抗ＣＤ１３７抗体の安定性
様々なｐＨの３種の緩衝剤中において、高濃度および２種の異なる温度で、抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１の安定性を評価した。ｍＡｂ１は、それぞれ配列番号４および６の重鎖可変配列および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体である。
様々なｐＨの３種の緩衝剤中において、高濃度および２種の異なる温度で、抗ＣＤ１３７抗体ｍＡｂ１の安定性を評価した。ｍＡｂ１は、それぞれ配列番号４および６の重鎖可変配列および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体である。
【0753】
具体的には、１００ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１を、下記の緩衝剤のそれぞれに緩衝剤交換した：（１）２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、８．５％ スクロース（ｐＨ７．５）；（２）２０ｍＭ ヒスチジン、８．５％ スクロース、０．００５％ ＥＤＴＡ（ｐＨ５．８）；および（３）２０ｍＭ グルタミン酸、８．５％ トレハロース（ｐＨ ４．５）。各試料の半分を４℃で保存し、半分を２５℃で保存した。製剤（１）～（３）のそれぞれの安定性を、ＳＥＣ、ＣＥ－ＳＤＳ、およびｃＩＥＦにより、０、１、２、４，および６週間目に分析した。
【0754】
ｃＩＥＦの結果から、高濃度では、ｐＨ５．８のヒスチジン緩衝剤がｍＡＢ１の最高の安定性をもたらすことが実証された。表３および図３５に示すように、２５℃ではｐＨ４．５で酸性種が徐々に増加し、２５℃ではｐＨ７．５で塩基性種がより顕著に増加し、同時に主要ピークが減少する。試料をＳＥＣおよびＣＥ－ＳＤＳにより分析した場合には、顕著な変化はなかった。
【0755】
【表5】
【0756】
ｍＡｂ１の安定性を、様々なｐＨにて、３種の製剤中における強制分解条件下でも評価した。具体的には、下記の３種の緩衝剤のそれぞれで、５ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１を調製した：（１）２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、（２）２０ｍＭ ヒスチジン（ｐＨ５．８）、（３）２０ｍＭ グルタミン酸（ｐＨ４．５）。試料を、最大４週にわたり４０℃で保存し、０、２、および４週目に、ＳＥＣ、ＣＥ－ＳＤＳ、およびｃＩＥＦにより安定性を評価した。
【0757】
ｍＡｂ１を強制分解条件に供した場合には、ｃＩＥＦ分析により同様の変化を観察したが、より深刻であった。強制分解条件下で最高の安定性をもたらした緩衝剤では、２０ｍＭ ヒスチジン緩衝剤（ｐＨ５．８）であった。表４および図３６に示すように、ｍＡｂ１を、４週にわたり２０ｍＭ グルタミン酸（ｐＨ４．５）中でインキュベートした場合には、酸性種が約３０％増加し、ｍＡｂ１を、４週にわたり２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）中でインキュベートした場合には、塩基性種が約３０％増加し、同時に主要ピークが減少した。
【0758】
【表6】
【0759】
実施例２９：抗ＣＤ１３７抗体の安全性への緩衝剤のｐＨ、塩濃度、洗浄剤、および賦形剤の影響を決定するための製剤化前試験
製剤化前試験を実施して、抗ＣＤ１３７抗体の安定性への様々な緩衝剤のｐＨ、塩濃度、洗浄剤、および賦形剤の効果を評価した。この試験を、ｉｎ ｖｉｖｏでの試験のためのマウス代理分子である、ｍＡｂ１の親和性成熟バージョンｍＡｂ８を使用して実施し、なぜならば、マウスＣＤ１３７との親和性は、ヒトＣＤ１３７とのｍＡｂ１の親和性と類似しているからである。驚くべきことに、ｍＡｂ８は、それぞれ配列番号１０１および６の重鎖可変配列および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体である。
製剤化前試験を実施して、抗ＣＤ１３７抗体の安定性への様々な緩衝剤のｐＨ、塩濃度、洗浄剤、および賦形剤の効果を評価した。この試験を、ｉｎ ｖｉｖｏでの試験のためのマウス代理分子である、ｍＡｂ１の親和性成熟バージョンｍＡｂ８を使用して実施し、なぜならば、マウスＣＤ１３７との親和性は、ヒトＣＤ１３７とのｍＡｂ１の親和性と類似しているからである。驚くべきことに、ｍＡｂ８は、それぞれ配列番号１０１および６の重鎖可変配列および軽鎖可変配列を含む抗ＣＤ１３７抗体である。
【0760】
ｍＡｂ８の４８種の異なる製剤を分析した。これらの製剤のそれぞれは、下記の群から選択される塩、緩衝剤、洗浄剤、および賦形剤を含んだ：
（１）塩：５０ｍＭ Ｎａｃｌまたは１２５ｍＭ ＮａＣｌ、
（２）緩衝剤：２０ｍＭ 酢酸塩（ｐＨ５．５）、２０ｍＭ ヒスチジン（ｐＨ６．０）、２０ｍＭ ヒスチジン（ｐＨ６．５）、または２０ｍＭ リン酸塩（ｐＨ７．０）、
（３）洗浄剤：０．１％ ポリソルベート８０または０．１％ ポロキサマーＰ１８８、
（４）賦形剤：１０％ スクロース、５％ ソルビトール、または７％ トレハロース。
（１）塩：５０ｍＭ Ｎａｃｌまたは１２５ｍＭ ＮａＣｌ、
（２）緩衝剤：２０ｍＭ 酢酸塩（ｐＨ５．５）、２０ｍＭ ヒスチジン（ｐＨ６．０）、２０ｍＭ ヒスチジン（ｐＨ６．５）、または２０ｍＭ リン酸塩（ｐＨ７．０）、
（３）洗浄剤：０．１％ ポリソルベート８０または０．１％ ポロキサマーＰ１８８、
（４）賦形剤：１０％ スクロース、５％ ソルビトール、または７％ トレハロース。
【0761】
ｍＡｂ８を緩衝剤交換し、１００または２５０ｍＭ ＮａＣｌで５０ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。抗体ストック２５０μＬを、１０×緩衝剤溶液５０μＬ、１０×洗浄剤溶液５０μＬ、緩衝剤の４×糖溶液１２５μＬ、および水２５μＬと混合して、合計４８種の製剤（２×４×２×３＝４８）を得、それぞれは、ゴム栓付きの２ｍＬガラスバイアル中において、２５ｍｇ／ｍＬ ｍＡｂ８ ０．５ｍＬを含んだ。
【0762】
これらのバイアルを、４０℃および７５％湿度にてインキュベータ中でインキュベートし、０、３、６、１０、および１４日目に試料（４０μＬ）を採取して、ＳＥＣ、ＣＥ－ＳＤＳ、およびｃＩＥＦにより分析した。
【0763】
表５は、４８種の異なる製剤のそれぞれに関する製剤成分の略名および最終濃度を示す。この表の読み取りの鍵を下記に示す。例えば、製剤Ａ１（Ｓ１Ｂ１Ｄ１Ｅ１）は、（Ｓ１）５０ｍＭ 塩化ナトリウム、（Ｂ１）２０ｍＭ 酢酸塩（ｐＨ５．５）、（Ｄ１）０．１％ ポリソルベート８０、および（Ｅ１）１０％ スクロースを含む。
【0764】
【表7】
【0765】
これらの製剤の個々の成分の最終濃度は、下記の通りである：
塩（Ｓ）
Ｓ１ ５０ｍＭ 塩化ナトリウム
Ｓ２ １２５ｍＭ 塩化ナトリウム
緩衝剤（Ｂ）
Ｂ１ ２０ｍＭ 酢酸塩（ｐＨ５．５）
Ｂ２ ２０ｍＭ ヒスチジン（ｐＨ６．０）
Ｂ３ ２０ｍＭ ヒスチジン（ｐＨ６．５）
Ｂ４ ２０ｍＭ リン酸塩（ｐＨ７．０）
洗浄剤（Ｄ）
Ｄ１ ０．１％ ポリソルベート８０
Ｄ２ ０．１％ ポロキサマーＰ１８８
賦形剤（Ｅ）
Ｅ１ １０％ スクロース
Ｅ２ ５％ ソルビトール
Ｅ３ ７％ トレハロース。
塩（Ｓ）
Ｓ１ ５０ｍＭ 塩化ナトリウム
Ｓ２ １２５ｍＭ 塩化ナトリウム
緩衝剤（Ｂ）
Ｂ１ ２０ｍＭ 酢酸塩（ｐＨ５．５）
Ｂ２ ２０ｍＭ ヒスチジン（ｐＨ６．０）
Ｂ３ ２０ｍＭ ヒスチジン（ｐＨ６．５）
Ｂ４ ２０ｍＭ リン酸塩（ｐＨ７．０）
洗浄剤（Ｄ）
Ｄ１ ０．１％ ポリソルベート８０
Ｄ２ ０．１％ ポロキサマーＰ１８８
賦形剤（Ｅ）
Ｅ１ １０％ スクロース
Ｅ２ ５％ ソルビトール
Ｅ３ ７％ トレハロース。
【0766】
４８種の製剤のそれぞれのｃＩＥＦ分析の結果を、表６に示す。具体的には、表６は、４８種の製剤のそれぞれにおける主要ピーク中のｍＡｂ８の割合を経時的に示し、この割合を、高から低へと１４日目での主要ピーク％で分類した。これらのデータは、一般的に、緩衝剤２および３（ヒスチジン（ｐＨ６．０およびｐＨ６．５））中のｍＡＢ８は、主要ピークの割合が最も高く、緩衝剤１（酢酸緩衝剤（ｐＨ５．５））が続き、最後に緩衝剤４（Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５））が続く。
【0767】
【表8-1】
【0768】
【表8-2】
【0769】
４８種の製剤のそれぞれを、ＣＥ－ＳＤＳおよびＳＥＣでも分析した。表７に示すように、ＣＥ－ＳＤＳで測定した場合には、試験したいずれの製剤においても有意な凝集または分解を観察しなかった。ＳＥＣで分析した場合には、異なる製剤間で有意な変化を観察しなかった（データは示さない）。
【0770】
【表9-1】
【0771】
【表9-2】
【0772】
要約すると、緩衝剤のｐＨは、加速条件（４０℃）下で観察された電荷バリアントの割合に最も大きく影響を及ぼした。ｐＨ６．０およびｐＨ６．５のヒスチジン緩衝剤中でｍＡｂ８を含む製剤は、酸性／塩基性種の割合が最も低かった。
【0773】
実施例３０：様々な温度での抗ＣＤ１３７抗体製剤の安定性への賦形剤の影響
ｍＡＢ１の安定性を、４℃、２５℃、または４０℃下で、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ ポリソルベート８０、２０ｍＭ ヒスチジン（ｐＨ６．０）、賦形剤なし、１０％ スクロース、５％ ソルビトール中で評価した。
ｍＡＢ１の安定性を、４℃、２５℃、または４０℃下で、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ ポリソルベート８０、２０ｍＭ ヒスチジン（ｐＨ６．０）、賦形剤なし、１０％ スクロース、５％ ソルビトール中で評価した。
【0774】
ｍＡｂ１（２０ｍＭ ヒスチジン １０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％スクロース（ｐＨ６．０）中の２１．８ｍｇ／ｍＬ）を、－８０℃ストックから解凍した。抗体溶液７０ｍＬを、４時間にわたり４℃で、２０ｍＭ ヒスチジン、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ ポリソルベート８０（ｐＨ６．０） １．５Ｌに対して、３つのＳｌｉｄｅ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｃａｓｓｅｔｔｅ（サーモサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）＃６６８３０，ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ，１５～３０ｍＬ）中で透析し、続いて一晩、新鮮な緩衝剤２．５Ｌに対して透析した。翌朝、透析液をプールし、０．２２ｕｍフィルターに通してろ過し、２０％ ポリソルベート８０ストック溶液を添加して、最終濃度を０．０３％にした。
【0775】
賦形剤を含まないか、１０％ スクロースまたは５％ ソルビトールを含む製剤を、下記の通りに調製した：（１）抗体溶液２２ｍＬを、２０ｍＭ ヒスチジン、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ ポリソルベート８０（ｐＨ６．０） １Ｌに対して透析し；（２）抗体溶液２０ｍＬに５０％ スクロース ５ｍＬを添加し、２０ｍＭ ヒスチジン、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ ポリソルベート８０、１０％ スクロース（ｐＨ６．０） １Ｌに対して透析し；（３）抗体溶液２３ｍＬに７０％ ソルビトール １．７９ｍＬを添加し、２０ｍＭ ヒスチジン、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ ポリソルベート８０、５％ ソルビトール（ｐＨ６．０） １Ｌに対して透析した。
【0776】
透析後、抗体濃度を、ＮａｎｏＤｒｏｐ２０００でＡ２８０により測定し、それぞれの緩衝剤を使用して約１０ｍｇ／ｍＬまで調整した。全ての試料を、バイオセーフティキャビネット中において０．２２μｍフィルター（イーエムディーミリポア（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ），＃ＳＬＧＶ０３３ＲＳ；ＢＤ Ｌｕｅｒ－Ｌｏｃｋ ２０ｍＬシリンジ ＃３０２８３０）に通して滅菌した。ろ過された抗体溶液１ｍＬを２ｍＬガラスバイアルに移し、栓およびシールで密封した。
【0777】
各製剤に関して、４本のバイアルを４℃（冷蔵庫）で保存して、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２０、および２４週間でサンプリングし、８本のバイアルを２５℃および６０％湿度で保存して、１、２、３、４、６、８、１０、および１２週間でサンプリングし、１２本のバイアルを４０℃および７５％湿度で保存して、１、２、３、および４週間でサンプリングした。各時点で、各製剤の１本のバイアルを取り、ＳＥＣ、ｃＩＥＦ、ＣＥ－ＳＤＳ、およびマイクロフローイメージングにより分析した。
【0778】
【表10】
【0779】
表９～１１に示すように、糖賦形剤の種類および存在は、様々な保存温度下において、電荷バリアントへの有意な影響を示さなかった。
【0780】
【表11】
【0781】
【表12】
【0782】
【表13】
【0783】
表１２に示すように、３種全てのｍＡｂ１製剤（糖なし、１０％ スクロース、５％ ソルビトール）において、サイズ排除クロマトグラフィーにより決定した場合には、試験期間中に凝集の有意な増加はなかった。
【0784】
【表14】
【0785】
マイクロフローイメージング分析を使用して、製剤のそれぞれ中における肉眼で見えない粒子の数を評価した。表１３～１５に示すように、肉眼で見えない粒子の数は、経時的に増加した。１０％ スクロースを含むｍＡＢ１製剤は、特に加速条件（４０℃）下で、粒子数の増加が最も少なかった。５％ ソルビトールを含むｍＡｂ１製剤は、粒子数のより大きな増加を示した。しかしながら、５％ ソルビトール製剤は、糖を含まない製剤と比べて粒子が少なかった。
【0786】
【表15】
【0787】
【表16】
【0788】
【表17】
【0789】
要約すると、ｍＡｂ１は、３種全ての製剤において優れた安定性を示した。単量体抗体の有意な喪失も分解もなかった。３種のｍＡｂ１製剤（賦形剤なし、１０％ スクロース、または５％ソルビトール）のそれぞれでは、酸性種および塩基性種の増加ならびに主要電荷種の同時の減少が同程度であった。
【0790】
特に、上昇した温度（２５℃および４０℃）では、糖を含まないｍＡｂ１製剤は、他の２種の製剤と比べて肉眼で見えない粒子の有意に高いレベルを示した。１０％ スクロースを含む製剤は、上昇した温度で、５％ ソルビトールを含む製剤よりも優れていることが示された。
【0791】
実施例３１：抗ＣＤ１３７抗体製剤の安定性への凍結－解凍ストレスの影響
凍結－解凍ストレス後のｍＡｂ１の凝集を、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）で評価して特徴付けた。具体的には、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ ポリソルベート８０、２０ｍＭ ヒスチジン（ｐＨ６．０）、および賦形剤なし、１０％ スクロース、または５％ ソルビトールのいずれか中のｍＡｂ１を、－８０℃～室温での最大５サイクルの凍結－解凍にかけた。次いで、試料に対してＳＥＣを実施した。表１６に示すように、高分子量（ＨＭＷ）％種の増加は、３種全ての製剤において＜０．２％であった。１０％ スクロースを含む製剤は、ＨＭＷ種の増加が最も低く、５％ ソルビトールおよび糖なしが続いた。
凍結－解凍ストレス後のｍＡｂ１の凝集を、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）で評価して特徴付けた。具体的には、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ ポリソルベート８０、２０ｍＭ ヒスチジン（ｐＨ６．０）、および賦形剤なし、１０％ スクロース、または５％ ソルビトールのいずれか中のｍＡｂ１を、－８０℃～室温での最大５サイクルの凍結－解凍にかけた。次いで、試料に対してＳＥＣを実施した。表１６に示すように、高分子量（ＨＭＷ）％種の増加は、３種全ての製剤において＜０．２％であった。１０％ スクロースを含む製剤は、ＨＭＷ種の増加が最も低く、５％ ソルビトールおよび糖なしが続いた。
【0792】
【表18】
【0793】
ｍＡｂ１製剤の凍結－解凍分析を、－３０℃～室温での温度サイクルでも実施した。具体的には、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ ポリソルベート８０、２０ｍＭ ヒスチジン（ｐＨ６．０）、および賦形剤を含まないかまたは１０％ スクロースを含むｍＡｂ１製剤を、－３０℃～室温での３サイクルの凍結－解凍にかけた。試料を、ＳＥＣおよびｃＩＥＦにより分析した。
【0794】
最大３回の凍結－解凍サイクルの後に、いずれの製剤においても、単量体の割合の有意な変化を観察しなかった（表１７）。糖を含まない製剤中のｍＡｂ１は、１０％ スクロースを含む製剤中と比べて、凍結－解凍後に酸性種がわずかに多かった（表１８）。
【0795】
【表19】
【0796】
【表20】
【0797】
そのため、－８０℃～室温または－３０℃～室温の凍結－解凍サイクルでは、ｍＡｂ１製剤中での凝集または電荷バリアントの有意な増加は引き起こされなかった。
実施例３２：抗ＣＤ１３７抗体製剤の安定性への希釈の影響
多くの治療用抗体は、静脈内注入で投与される。典型的な注入液は、５％ デキストロースおよび０．９％ 生理食塩水を含む。注入液への希釈時の抗体の安定性は、様々である。例えば、ハーセプチンは、５％ デキストロース溶液への希釈時に急速に凝集する（ルオら（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ）．ＭＡｂｓ．２０１５；７（６）：１０９４－１０３）。
実施例３２：抗ＣＤ１３７抗体製剤の安定性への希釈の影響
多くの治療用抗体は、静脈内注入で投与される。典型的な注入液は、５％ デキストロースおよび０．９％ 生理食塩水を含む。注入液への希釈時の抗体の安定性は、様々である。例えば、ハーセプチンは、５％ デキストロース溶液への希釈時に急速に凝集する（ルオら（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ）．ＭＡｂｓ．２０１５；７（６）：１０９４－１０３）。
【0798】
５％ デキストロースおよび０．９％ ＮａＣｌ溶液への希釈時のｍＡｂ１の安定性を、試験した。５％ デキストロース溶液（重量／体積）を、水中のデキストロース（Ｄ－グルコース、シグマ－アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ），＃Ｇ７０２１－１ＫＧ）で調製し、０．２２μｍフィルターに通してろ過して滅菌した。０．５％ デキストロース溶液および０．１％ デキストロース溶液を、５％ ストックを水で希釈することにより調製した。０．９％（重量／体積）溶液を、水中の塩化ナトリウム（ジェーティーベーカー（ＪＴ．Ｂａｋｅｒ） ＃３６２７－０１）で調製し、０．２２μｍフィルターに通してろ過して滅菌した。
【0799】
ｍＡｂ１（ロット０５３６－０７、２０ｍＭ ヒスチジン、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ ポリソルベート８０、ｐＨ６．０、１４．５ｍｇ／ｍＬ）を、５％、０．５％、または０．１％ デキストロース溶液、０．９％ 生理食塩水、または純水で１０倍希釈し、３日にわたり室温（１８～２５℃）で保存した後にアッセイを行なった。対照として、抗体ストックを、２０ｍＭ リン酸ナトリウム、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．０）で１０倍希釈した直後に分析アッセイを行なった。
【0800】
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＨＰＬＣ機器でＹＭＣ Ｄｉｏｌ－２００ ８×３００ｍｍカラム（カタログ＃ ＤＬ２０Ｓ０５－３００８ＷＴ）により、試料のそれぞれに対して実施した。ランニング緩衝剤は、１ｍＬ／分の流速および１つの試料当たり１５分のランニング時間で、２０ｍＭ リン酸ナトリウム、４００ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．０）であった。図３７に示すように、それぞれの溶液への希釈後の３日間のインキュベーション後であっても、ＳＥＣにより凝集の増加は検出されなかった（用語デキストロースは、用語グルコースと互換的に使用される）。
【0801】
動的光散乱（ＤＬＳ）を、２５℃にて、３８４ウェルの透明底プレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ） ＃３５４０）中に試料体積３０μＬで、Ｗｙａｔｔ Ｄｙｎａｐｒｏ ＰｌａｔｅＲｅａｄｅｒ－ＩＩ機器により実施した。各試料を、１０回にわたり５秒の捕捉時間で測定した。図３８に示すように、純水による希釈を除き、ＤＬＳにより凝集の増加は検出されなかった。
【0802】
これらのデータは、ｍＡｂ１が、２種の頻繁に使用される注入液：５％ デキストロースおよび０．９％ 生理食塩水）への希釈時に安定であるという証拠を示す。
実施例３３：抗ＣＤ１３７抗体製剤の肉眼で見えない粒子の形成への凍結－解凍の影響
製造、保存、輸送、および投与の最中に、タンパク質治療薬は、複数サイクルの凍結－解凍を経験する可能性がある。このプロセスでは、抗薬物応答および副作用と関連付けられている凝集体が形成される可能性がある。
実施例３３：抗ＣＤ１３７抗体製剤の肉眼で見えない粒子の形成への凍結－解凍の影響
製造、保存、輸送、および投与の最中に、タンパク質治療薬は、複数サイクルの凍結－解凍を経験する可能性がある。このプロセスでは、抗薬物応答および副作用と関連付けられている凝集体が形成される可能性がある。
【0803】
新規の抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体ｍＡｂ１の生物物理学的特性への凍結－解凍の効果を調べた。具外的には、肉眼で見えない粒子の形成と、フィルターが内蔵された針に溶液を通すことによる粒子の除去の有効性とを評価した。
【0804】
ｍＡｂ１を、－３０℃～室温（２５±３℃）の３サイクルの凍結－解凍にかけた。各サイクル後、試料を、サイズ排除クロマトグラフィー、動的光散乱、またはマイクロ流体イメージングにより特徴付けた。
【0805】
分析方法
複数の凍結－解凍試験のために、ｍＡｂ１の８つのバイアルを、室温で解凍した（１×ＦＴ）。１つのバイアルを、ＳＥＣ、ＤＬＳ、およびマイクロフローイメージングアッセイに使用した。残り７つのバイアルを、一晩－３０℃で再凍結させた。２日目に、７つのバイアルを室温で解凍し、１つのバイアルを、ＳＥＣ、ＤＬＳ、およびＭＦＩに使用した（２×ＦＴ）。残り６つのバイアルを、一晩－３０℃で再凍結させた。３日目に、６つのバイアルを、室温で解凍してプールした。１つのアリコートを、ＳＥＣ、ＤＬＳ、およびＭＦＩに使用した（３×ＦＴ）。残りの抗体溶液を２つに分けた。抗体溶液の半分を、５μｍフィルターを内蔵した針（ビーディー（ＢＤ） ＃３０５２１１）を備えた５ｍＬシリンジ（ビーディー（ＢＤ） ＃３０９６４６）に吸引した。次いで、この針を取り外し、溶液を新規のバイアルに分注した（Ｓ１）。この溶液の約７５０ｕＬをアッセイ用に保存し、残りを、上記に記載したようにさらに２回ろ過し（Ｓ２およびＳ３）、毎回、新規のシリンジ／針を使用した。抗体溶液の残り半分を、５μｍフィルターを内蔵した通気口付き針（ビーディー（ＢＤ） ＃３０５２０１）を使用した以外は同一の方法でろ過した。得られた画分を、Ｓｖ１、Ｓｖ２、およびＳｖ３と標識した。ろ過を、バイオセーフティキャビネット中で実施した。得られた画分全てを、ＳＥＣ、ＤＬＳ、およびＭＦＩにより分析した。
複数の凍結－解凍試験のために、ｍＡｂ１の８つのバイアルを、室温で解凍した（１×ＦＴ）。１つのバイアルを、ＳＥＣ、ＤＬＳ、およびマイクロフローイメージングアッセイに使用した。残り７つのバイアルを、一晩－３０℃で再凍結させた。２日目に、７つのバイアルを室温で解凍し、１つのバイアルを、ＳＥＣ、ＤＬＳ、およびＭＦＩに使用した（２×ＦＴ）。残り６つのバイアルを、一晩－３０℃で再凍結させた。３日目に、６つのバイアルを、室温で解凍してプールした。１つのアリコートを、ＳＥＣ、ＤＬＳ、およびＭＦＩに使用した（３×ＦＴ）。残りの抗体溶液を２つに分けた。抗体溶液の半分を、５μｍフィルターを内蔵した針（ビーディー（ＢＤ） ＃３０５２１１）を備えた５ｍＬシリンジ（ビーディー（ＢＤ） ＃３０９６４６）に吸引した。次いで、この針を取り外し、溶液を新規のバイアルに分注した（Ｓ１）。この溶液の約７５０ｕＬをアッセイ用に保存し、残りを、上記に記載したようにさらに２回ろ過し（Ｓ２およびＳ３）、毎回、新規のシリンジ／針を使用した。抗体溶液の残り半分を、５μｍフィルターを内蔵した通気口付き針（ビーディー（ＢＤ） ＃３０５２０１）を使用した以外は同一の方法でろ過した。得られた画分を、Ｓｖ１、Ｓｖ２、およびＳｖ３と標識した。ろ過を、バイオセーフティキャビネット中で実施した。得られた画分全てを、ＳＥＣ、ＤＬＳ、およびＭＦＩにより分析した。
【0806】
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＨＰＬＣ機器でＹＭＣ Ｄｉｏｌ－２００ ８×３００ｍｍカラム（カタログ＃ ＤＬ２０Ｓ０５－３００８ＷＴ）により実施した。ランニング緩衝剤は、１ｍＬ／分の流速および１つの試料当たり１５分のランニング時間で、２０ｍＭ リン酸ナトリウム、４００ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．０）であった。
【0807】
キャピラリ等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）を、Ｍａｕｒｉｃｅ ｃＩＥＦ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（カタログ＃ ＰＳ－ＭＣ０２－Ｃ）を備えたＭａｕｒｉｃｅ Ｃ．機器（プロテインシンプル（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ））で実施した。最終アッセイ組成物は、０．５ｍｇ／ｍＬ 抗体、４％ Ｐｈａｒｍａｌｙｔｅ ３－１０、および０．３５％ メチルセルロースからなった。ＰＩマーカー５．８５および８．４を使用した。電気泳動条件は、１分にわたり１５００Ｖ、続いて４分にわたり３０００Ｖであった。露光時間が３秒であるネイティブ蛍光シグナルを、ドロップライン法を使用するピーク積分に使用した。
【0808】
キャピラリ電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ－ＳＤＳ）を、ＨＴ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃｈｉｐ（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ），＃７６０５２８）およびＰｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ），＃ＣＬＳ９６０００８）を使用して、ＬａｐＣｈｉｐ ＧＸ ＩＩ機器で実施した。試薬およびチップを、製造業者の指示に従って調製した。試料を、アッセイ直前に、ＰＢＳで０．５ｍｇ／ｍＬまで希釈した。非還元条件の場合には、希釈した試料２μＬを、９６ウェルプレート中において、２５ｍＭ ヨードアセトアミド（シグマ－アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ） ＃Ａ３２２１－１０ＶＬ）を含む試料緩衝剤７μＬと混合し、還元条件の場合には、希釈した試料２μＬを、２５ｍＭ ＤＴＴを含む試料緩衝剤７μＬと混合した。サーモサイクラ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｍａｓｔｅｒｃｙｃｌｅｒ ｐｒｏ）による１０分にわたる７５℃での変性の後、各ウェルに水３５μＬを添加し、上下のピペッティングにより混合した。次いで、このプレートを１分にわたり２，０００ｇで遠心分離して気泡を除去した後、ＬａｐＣｈｉｐ ＧＸＩＩ機器に入れて分析した。
【0809】
マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を、ＦｌｏｗＣａｍ ＰＶ－１００機器（フルイドイメージングテクノロジーズ（Ｆｌｕｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））で実施した。試料を、２００～３００μＬの総量にわたり０．１５ｍＬ／分の速度で流した。各試料を２回流し、２～１０μｍ、１０～２５μｍ、および＞２５μｍの範囲の粒子数をそれぞれ平均化した。
【0810】
結果
ＳＥＣにより測定した場合には、および表１９に示すように、３サイクルの凍結－解凍およびフィルターを内蔵した針の通過後の抗体溶液中における高分子量種の割合（ＨＭＷ％）または単量体の割合には、有意な変化がなかった。
ＳＥＣにより測定した場合には、および表１９に示すように、３サイクルの凍結－解凍およびフィルターを内蔵した針の通過後の抗体溶液中における高分子量種の割合（ＨＭＷ％）または単量体の割合には、有意な変化がなかった。
【0811】
【表21】
【0812】
ＤＬＳは、流体力学的半径が１～１０００ｎｍである少量の凝集体の検出において、ＳＥＣと比べて感度が高い。この試験では、凍結－解凍し、かつ針に通した試料を、ＤＬＳで２重に測定した。ＤＬＳを、実施例３２に記載されている方法に従って実施した。ＤＬＳの測定可能範囲を超える肉眼で見えない粒子を含む可能性がある２つの試料を除いて、ほとんどの試料では検出可能な凝集がなかった（表２０）。
【0813】
【表22】
【0814】
図３９および表２１に示されるように、マイクロフローイメージングでは、ＳＥＣおよびＤＬＳではほとんど検出されなかった２～８０μｍの肉眼で見えない粒子が検出された。凍結－解凍時に、２～１０μｍの範囲の粒子の数が約１０倍増加し、より大きいサイズの粒子の増加は、より少なかった。さらなる凍結－解凍時に、２～２５μｍの粒子数は減少したが、＞２５μｍの粒子数は増加した。理論に拘束されるかまたは限定されることなく、より小さい粒子が凝集して、より大きい粒子が形成された可能性がある。
【0815】
５μｍのフィルターを内蔵した針の１回の通過により、大部分の粒子（特に、＞５μｍの粒子）を効果的に除去した。２種類のシリンジは、粒子の除去性能が同等であった。
【0816】
【表23】
【0817】
要約すると、凍結解凍により、ｍＡｂ１を含む抗体溶液中において肉眼で見えない粒子の数が増加することが示された。しかしながら、５μｍフィルターを内蔵した針を使用するかまたは５μｍフィルターを内蔵した通気口付き針を使用して、大部分の粒子を効果的に除去した。
【0818】
【表24-1】
【0819】
【表24-2】
【0820】
【表24-3】
【0821】
【表24-4】
【0822】
【表24-5】
【0823】
【表25】
【0824】
【表26】
【0825】
【表27-1】
【0826】
【表27-2】
【0827】
【表27-3】
【0828】
【表27-4】
【0829】
【表27-5】
【0830】
【表27-6】
【0831】
【表27-7】
【0832】
【表27-8】
【0833】
【表27-9】
【0834】
【表27-10】
【0835】
【表27-11】
【0836】
【表27-12】
【0837】
【表28】
【0838】
【表29】
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5-1】
【図5-2】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12】
【図13A】
【図13B】
【図14A】
【図14B】
【図14C】
【図14D】
【図15】
【図16A】
【図16B】
【図17A】
【図17B】
【図18A】
【図18B】
【図19A】
【図19B】
【図20A】
【図20B】
【図20C】
【図21】
【図22A】
【図22B】
【図22C】
【図22D】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27-1】
【図27-2】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
