ホーム > 特許ランキング > 大鵬薬品工業株式会社
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-19
(45)【発行日】2024-08-27
(54)【発明の名称】アシルチオウレア化合物とアビラテロンの併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/47 20060101AFI20240820BHJP
A61K 31/58 20060101ALI20240820BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240820BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240820BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240820BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20240820BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240820BHJP
【ＦＩ】
A61K31/47
A61K31/58
A61P35/00
A61P43/00 121
A61P13/08
A61P19/08
A61P35/04
【請求項の数】
14
(21)【出願番号】P 2020548546
(86)(22)【出願日】2019-09-18
(86)【国際出願番号】 JP2019036530
(87)【国際公開番号】W WO2020059744
(87)【国際公開日】2020-03-26
【審査請求日】2022-09-12
(31)【優先権主張番号】P 2018174221
(32)【優先日】2018-09-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000207827
【氏名又は名称】大鵬薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】石橋 由布子
【審査官】今村 明子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１６－５１５６２８（ＪＰ，Ａ）
【文献】FUJITA H.et al.，The novel VEGF receptor/MET-targeted kinase inhibitor TAS-115 has marked in vivo antitumor propertie，Mol.Cancer Ther.，2013年，Vol.12，p.2685-2696，特に図１
【文献】WATANABE K.et al.，The MET/vascular endothelial growth factor receptor(VEGFR)-targeted tyrosine kinase inhibitor also a，J.Biol.Chem.，2016年，Vol.291，p.20891-20899，特にp.20895
【文献】FUJITA H.et al.，High potency VEGFRs/MET/FMS triple blockade by TAS-115 concomitantly suppresses tumor progression an，PLoS One，2016年，Vol.11，e0164830，特に図２、３、表１
【文献】Annals of Oncology，2017年，Vol.28, No.supple5，p.274 796P
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０
ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＣＡ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
アビラテロン又はその代謝前駆体と併用投与されることを特徴とする、下記式（Ｉ）：【化1】
該代謝前駆体は、酢酸アビラテロン、ギ酸アビラテロン、プロピオン酸アビラテロン、ブタン酸アビラテロン、２－メチルプロピオン酸アビラテロン、リン酸アビラテロン、硫酸アビラテロン、メタンスルホン酸アビラテロン、グリシンアビラテロン、アラニンアビラテロン、メチルアビラテロン（３－［（３β）－３－メトキシアンドロスタ－５，１６－ジエン－１７－イル］ピリジン）、メトキシメチルアビラテロン、ベンジルアビラテロン、テトラヒドロピランアビラテロン、トリチルアビラテロン、エトキシカルボニルアビラテロン、プロポキシカルボニル及びメチルアミノカルボニルアビラテロンから選択される化合物であり、
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を化合物Ｉのフリー体として１日１回１５０ｍｇ～４５０ｍｇを投与する、抗腫瘍剤。
【請求項2】
薬学的に許容される塩がメタンスルホン酸塩である、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項3】
アビラテロン又はその代謝前駆体が酢酸アビラテロンである、請求項１又は２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項4】
ヒトに投与するための、請求項１～３に記載の抗腫瘍剤。
【請求項5】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇを投与することを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項6】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを投与することを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項7】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を５日間投与し、その後２日間休薬を行うことを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項8】
下記式（Ｉ）：【化2】
該代謝前駆体は、酢酸アビラテロン、ギ酸アビラテロン、プロピオン酸アビラテロン、ブタン酸アビラテロン、２－メチルプロピオン酸アビラテロン、リン酸アビラテロン、硫酸アビラテロン、メタンスルホン酸アビラテロン、グリシンアビラテロン、アラニンアビラテロン、メチルアビラテロン（３－［（３β）－３－メトキシアンドロスタ－５，１６－ジエン－１７－イル］ピリジン）、メトキシメチルアビラテロン、ベンジルアビラテロン、テトラヒドロピランアビラテロン、トリチルアビラテロン、エトキシカルボニルアビラテロン、プロポキシカルボニル及びメチルアミノカルボニルアビラテロンから選択される化合物であり、
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を化合物Ｉのフリー体として１日１回１５０ｍｇ～４５０ｍｇを投与する、抗腫瘍効果増強剤。
【請求項9】
薬学的に許容される塩がメタンスルホン酸塩である、請求項８に記載の抗腫瘍効果増強剤。
【請求項10】
アビラテロン又はその代謝前駆体が酢酸アビラテロンである、請求項８又は９に記載の抗腫瘍効果増強剤。
【請求項11】
ヒトに投与するための、請求項８～１０に記載の抗腫瘍効果増強剤。
【請求項12】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇを投与することを特徴とする、請求項８～１１のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
【請求項13】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを投与することを特徴とする、請求項８～１２のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
【請求項14】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を５日間投与し、その後２日間休薬を行うことを特徴とする、請求項８～１３のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩を用いた癌併用療法に関する。
【背景技術】
【0002】
酢酸アビラテロンは、生体内で速やかにアビラテロンへ加水分解され、アンドロゲン合成酵素である１７α－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ／Ｃ１７，２０－ｌｙａｓｅ（ＣＹＰ１７）活性を不可逆的かつ選択的に阻害する化合物である。アビラテロンは、特に精巣、副腎及び腫瘍組織内におけるアンドロゲン合成を阻害することにより、去勢抵抗性前立腺癌に対して抗腫瘍効果を示すこと（非特許文献１、２）、さらに内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌に対しても、臨床的有効性を示すことが報告され（非特許文献３）、その適応症は、去勢抵抗性前立腺癌及び内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌である。
【0003】
一方、本発明者等のグループにより、特定の構造を有するアシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩がｃ－Ｍｅｔ阻害作用を有することが見出され（特許文献１）、肺癌による骨転移に有効であることが報告されている（非特許文献４）。さらに、様々な抗腫瘍剤との組合せによる抗腫瘍効果も報告されている（特許文献２）。また、アシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩が、骨粗鬆症（特許文献３）や線維症（特許文献４）にも効果があることが報告されている。さらに、これらのアシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩の結晶（特許文献５）、及びアシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンとを含む医薬組成物（特許文献６）が報告されている。
【0004】
さらには、最近、アシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩について、去勢抵抗性前立腺癌の患者を対象に臨床試験が行われている（非特許文献５、６）。また、同癌腫におけるｃ－Ｍｅｔ阻害活性を持つカボザンチニブとアビラテロンとの併用効果も報告されている（特許文献７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】国際公開第２００９／１２５５９７号
【文献】国際公開第２０１３／１０００１４号
【文献】国際公開第２０１５／０４６４８４号
【文献】国際公開第２０１６／２０８７４４号
【文献】国際公開第２０１６／１７５３０５号
【文献】国際公開第２０１８／１５１１７７号
【文献】国際公開第２０１４／１６５７７９号
【非特許文献】
【0006】
【文献】Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１１；３６４：１９９５－２００５
【文献】Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１３；３６８：１３８－４８
【文献】Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ． ２０１８；１９：１９４－２０６
【文献】Ｈ． Ｆｕｊｉｔａ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ ＯＮＥ， ｖｏｌｕｍｎｅ １１（１０）， ｅ０１６４８３０， ２０１６
【文献】Ｎ． Ｍａｔｓｕｂａｒａ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ２８， Ｉｓｓｕｅ ｓｕｐｐｌ＿５， １ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１７
【文献】ｈｔｔｐｓ：／／ｒｃｔｐｏｒｔａｌ．ｎｉｐｈ．ｇｏ．ｊｐ／ｓ／ｄｅｔａｉｌ／ｊｐ？ｔｒｉａｌ＿ｉｄ＝ＪａｐｉｃＣＴＩ－１６３４４８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の課題は、ｃ－Ｍｅｔ選択的阻害剤であるアシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩を用いた、優れた抗腫瘍効果を示し副作用が少ない癌併用療法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者は、特定の構造を有するアシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩とアビラテロン又はその誘導体を併用投与する抗腫瘍療法が、副作用を増強させることなく、優れた抗腫瘍効果及び抗腫瘍増強効果を発揮することを見出し、本発明を完成した。
【0009】
すなわち、本発明は、次の［１］～［１６］を提供するものである。
［１］アビラテロン又はその誘導体と併用投与されることを特徴とする、下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗腫瘍剤。
［２］薬学的に許容される塩がメタンスルホン酸塩である、［１］に記載の抗腫瘍剤。
［３］アビラテロン又はその誘導体が酢酸アビラテロンである、［１］又は［２］に記載の抗腫瘍剤。
［４］ヒトに投与される、［１］～［３］に記載の抗腫瘍剤。
［５］去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、［１］～［４］のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
［６］骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、［１］～［５］のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
［７］式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇを投与することを特徴とする、［１］～［６］のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
［８］式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを投与することを特徴とする、［１］～［６］のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
［９］式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を５日間投与し、その後２日間休薬を行うことを特徴とする、［１］～［８］のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
［１０］下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするアビラテロン又はその誘導体の抗腫瘍効果増強剤。
［１１］下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩とアビラテロン又はその誘導体を患者に治療有効量投与することを含む腫瘍の治療方法。
［１２］腫瘍の治療においてアビラテロン又はその誘導体と組み合わせて使用するための、下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１３］アビラテロン又はその誘導体と併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
［１４］下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に治療有効量投与することを含むアビラテロン又はその誘導体の抗腫瘍効果増強方法。
［１５］アビラテロン又はその誘導体の抗腫瘍効果を増強するための、下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１６］アビラテロン又はその誘導体の抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤を製造するための、下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
［１］アビラテロン又はその誘導体と併用投与されることを特徴とする、下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗腫瘍剤。
［２］薬学的に許容される塩がメタンスルホン酸塩である、［１］に記載の抗腫瘍剤。
［３］アビラテロン又はその誘導体が酢酸アビラテロンである、［１］又は［２］に記載の抗腫瘍剤。
［４］ヒトに投与される、［１］～［３］に記載の抗腫瘍剤。
［５］去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、［１］～［４］のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
［６］骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、［１］～［５］のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
［７］式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇを投与することを特徴とする、［１］～［６］のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
［８］式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを投与することを特徴とする、［１］～［６］のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
［９］式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を５日間投与し、その後２日間休薬を行うことを特徴とする、［１］～［８］のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
［１０］下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするアビラテロン又はその誘導体の抗腫瘍効果増強剤。
［１１］下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩とアビラテロン又はその誘導体を患者に治療有効量投与することを含む腫瘍の治療方法。
［１２］腫瘍の治療においてアビラテロン又はその誘導体と組み合わせて使用するための、下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１３］アビラテロン又はその誘導体と併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
［１４］下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に治療有効量投与することを含むアビラテロン又はその誘導体の抗腫瘍効果増強方法。
［１５］アビラテロン又はその誘導体の抗腫瘍効果を増強するための、下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１６］アビラテロン又はその誘導体の抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤を製造するための、下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【0010】
【化1】
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】アビラテロンとの併用における化合物Ｉの各用量群におけるＢｅｓｔ ＲｅｓｐｏｎｓｅにおけるＢＳＩ値の変化。縦軸は、各用量群の投与開始前検査における骨転移を基準に、化合物Ｉを投与した期間中及び投与中止後３ヶ月以内に測定したＢＳＩのうち、最も効果が発揮された際のＢＳＩを示す。
【図2】アビラテロンとの併用における化合物Ｉの各用量群における投与期間。横軸は、全例（ｎ＝２４）に対して，投与期間日数を示す。
【図3】アビラテロンとの併用における化合物Ｉの各用量群における投与期間。横軸は、全例（ｎ＝２４）に対して，投与期間日数を示す。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本発明において用いられるアシルチオウレア化合物は、下記式（Ｉ）：
【0013】
【化2】
【0014】
で示される、４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（以下、本明細書において化合物Ｉと表記する）であり、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤として公知の化合物である。
【0015】
化合物Ｉは、国際公開第２００９／１２５５９７号及び国際公開第２０１６／１７５３０５号に記載されたアシルチオウレア化合物の１種であり、これらに記載の方法に準じて合成することができる。
【0016】
化合物Ｉは、白色固体として得られ、結晶として存在し得る。化合物Ｉはフリー体としても、また、薬学的に許容される塩としても投与することができる。
【0017】
化合物Ｉの薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、マンデル酸、フマル酸、アスパラギン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、馬尿酸、グルタル酸、アジピン酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－トシル酸）、グルタミン酸等の有機酸との塩、及びアルカリ金属、アルカリ土類金属、その他の塩基との塩、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩等が挙げられる。
このうち、好適に使用される塩として、メタンスルホン酸塩を挙げることができ、当該メタンスルホン酸塩としてより好適には、メタンスルホン酸と化合物Ｉのモル比が１：１の塩が挙げられる。斯かるメタンスルホン酸塩は、単一の結晶、２以上の結晶多形の混合物、非晶質、又はこれらの混合物のいずれかの形態で存在し得る。
このうち、好適に使用される塩として、メタンスルホン酸塩を挙げることができ、当該メタンスルホン酸塩としてより好適には、メタンスルホン酸と化合物Ｉのモル比が１：１の塩が挙げられる。斯かるメタンスルホン酸塩は、単一の結晶、２以上の結晶多形の混合物、非晶質、又はこれらの混合物のいずれかの形態で存在し得る。
【0018】
また、アビラテロンは、その化学名は、１７－（ピリジン－３－イル）アンドロスタ－５，１６－ジエン－３β－オールであり、以下の構造を有する。
【0019】
【化3】
【0020】
アビラテロンは、ＣＹＰ１７Ａ１阻害活性を有し、その代謝前駆体である、下記式で示される酢酸エステル（酢酸 １７－（ピリジン－３－イル）アンドロスタ－５，１６－ジエン－３β－イル：酢酸アビラテロン）が、前立腺癌治療薬として販売されている（商品名：ザイティガ）。
【0021】
【化4】
【0022】
本発明において、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と併用投与され得るアビラテロン又はその誘導体としては、アビラテロンの他、アビラテロン誘導体としてアビラテロンの代謝前駆体である、酢酸アビラテロン、ギ酸アビラテロン、プロピオン酸アビラテロン、ブタン酸アビラテロン、２－メチルプロピオン酸アビラテロン、リン酸アビラテロン、硫酸アビラテロン、メタンスルホン酸アビラテロン、グリシンアビラテロン、アラニンアビラテロンなどの、各種酸のエステル、メチルアビラテロン（３－［（３β）－３－メトキシアンドロスタ－５，１６－ジエン－１７－イル］ピリジン）、メトキシメチルアビラテロン、ベンジルアビラテロン、テトラヒドロピランアビラテロン、トリチルアビラテロンなどの各種アルキルエーテル、エトキシカルボニルアビラテロン、プロポキシカルボニルなどの各種カーボネート、メチルアミノカルボニルアビラテロンなどの各種カーバメートが挙げられる。好ましくは、酢酸アビラテロンである。
【0023】
後述する実施例で示すとおり、化合物Ｉのメタンスルホン酸塩は、酢酸アビラテロンと併用して、去勢抵抗性前立腺癌患者に投与することにより、重大な副作用を起こすことなく、優れた骨転移の抑制効果を発揮する。
したがって、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、アビラテロン又はその誘導体と併用して投与される場合において、優れた抗腫瘍効果、好ましくは腫瘍の再発や転移の抑制効果を発揮する抗腫瘍剤、より好ましくは骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を予防又は治療するための抗腫瘍剤として使用でき、あるいは去勢抵抗性前立腺癌の骨転移抑制剤として使用できる。
また、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、アビラテロン又はその誘導体の抗腫瘍効果、特に骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌に対する抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤として使用できる。さらに、アビラテロン又はその誘導体は、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の抗腫瘍効果、特に骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌に対する抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤として使用できる。
したがって、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、アビラテロン又はその誘導体と併用して投与される場合において、優れた抗腫瘍効果、好ましくは腫瘍の再発や転移の抑制効果を発揮する抗腫瘍剤、より好ましくは骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を予防又は治療するための抗腫瘍剤として使用でき、あるいは去勢抵抗性前立腺癌の骨転移抑制剤として使用できる。
また、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、アビラテロン又はその誘導体の抗腫瘍効果、特に骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌に対する抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤として使用できる。さらに、アビラテロン又はその誘導体は、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の抗腫瘍効果、特に骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌に対する抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤として使用できる。
【0024】
本発明の抗腫瘍剤又は抗腫瘍効果増強剤において、治療及び抗腫瘍効果増強の対象となる悪性腫瘍は、例えば、上皮癌（呼吸器系癌、消化器系癌、生殖器系癌、分泌系癌等）、肉腫、造血細胞系腫瘍（Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病等）、中枢神経系腫瘍、末梢神経系腫瘍、多発性骨髄腫等が挙げられる。対象となる癌種は、上皮癌が好ましく、生殖器系癌がより好ましい。
また、腫瘍の発生臓器の種類も特に制限されず、例えば、腫瘍としては耳下腺癌等の頭頚部癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮体癌、腎癌、副腎癌、膀胱癌、前立腺癌、尿路上皮癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、血液癌、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、及び中皮腫が挙げられる。好ましくは治療対象となる腫瘍は前立腺癌であり、より好ましくは、去勢抵抗性前立腺癌である。
また、腫瘍の発生臓器の種類も特に制限されず、例えば、腫瘍としては耳下腺癌等の頭頚部癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮体癌、腎癌、副腎癌、膀胱癌、前立腺癌、尿路上皮癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、血液癌、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、及び中皮腫が挙げられる。好ましくは治療対象となる腫瘍は前立腺癌であり、より好ましくは、去勢抵抗性前立腺癌である。
【0025】
本発明の抗腫瘍剤における、抗腫瘍作用には、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖遅延、腫瘍の退行、腫瘍の収縮の他、腫瘍の再発や転移の抑制が包含される。
癌の転移は、その原発巣や癌の特徴によって転移する部位が異なるが、本発明においては原発巣の癌としては、上記の癌のうち前立腺癌が挙げられ、より好ましくは去勢抵抗性前立腺癌である。また、この場合、原発巣から癌が転移する部位は主として骨であり、本願発明の抗腫瘍剤は、去勢抵抗性前立腺癌の骨転移の抑制に特に有用である。去勢抵抗性前立腺癌の治療において、去勢により原発巣となっている前立腺癌そのものを除去する、又は薬剤により去勢状態を維持することがある。この場合、転移した部位における抗腫瘍効果をもって、去勢抵抗性前立腺癌の抗腫瘍効果を評価する。
従って、本発明は、アビラテロン誘導体を併用することを特徴とする化合物Ｉ又は薬学的に許容される塩の腫瘍の転移抑制剤と言うことができ、好ましくは腫瘍の骨転移抑制剤であり、より好ましくは前立腺癌の骨転移抑制剤であり、より好ましくは去勢抵抗性前立腺癌の骨転移抑制剤である。
また、本発明における抗腫瘍効果増強剤は、一方の薬剤が抗腫瘍効果を持つ場合には、他方の薬剤の抗腫瘍作用を増強する。
本発明における式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩とアビラテロン又はその誘導体とが併用投与される場合、さらに他の抗腫瘍剤が投与されてもよい。当該他の抗腫瘍剤は、抗腫瘍作用を持つものであれば特に制限はない。
癌の転移は、その原発巣や癌の特徴によって転移する部位が異なるが、本発明においては原発巣の癌としては、上記の癌のうち前立腺癌が挙げられ、より好ましくは去勢抵抗性前立腺癌である。また、この場合、原発巣から癌が転移する部位は主として骨であり、本願発明の抗腫瘍剤は、去勢抵抗性前立腺癌の骨転移の抑制に特に有用である。去勢抵抗性前立腺癌の治療において、去勢により原発巣となっている前立腺癌そのものを除去する、又は薬剤により去勢状態を維持することがある。この場合、転移した部位における抗腫瘍効果をもって、去勢抵抗性前立腺癌の抗腫瘍効果を評価する。
従って、本発明は、アビラテロン誘導体を併用することを特徴とする化合物Ｉ又は薬学的に許容される塩の腫瘍の転移抑制剤と言うことができ、好ましくは腫瘍の骨転移抑制剤であり、より好ましくは前立腺癌の骨転移抑制剤であり、より好ましくは去勢抵抗性前立腺癌の骨転移抑制剤である。
また、本発明における抗腫瘍効果増強剤は、一方の薬剤が抗腫瘍効果を持つ場合には、他方の薬剤の抗腫瘍作用を増強する。
本発明における式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩とアビラテロン又はその誘導体とが併用投与される場合、さらに他の抗腫瘍剤が投与されてもよい。当該他の抗腫瘍剤は、抗腫瘍作用を持つものであれば特に制限はない。
【0026】
化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、これらを有効成分とし、さらに薬学的担体を適宜配合した製剤（医薬組成物）として提供される。ここで用いられる薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられる。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤が固形製剤において配合できる。また、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤が液状製剤において配合できる。必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることができる。
【0027】
経口用固形製剤を調製する場合は、最初に化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩に賦形剤、必要に応じて別の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加える。その後、通常の方法で錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。注射剤を調製する場合は、最初に当該化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加する。その後、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、経口吸収性に優れることから、経口投与されるのが好ましい。
【0028】
本発明において、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と併用投与されるアビラテロン又はその誘導体は、各薬剤の種類に依存し、静脈内投与、腹腔内投与、坐剤による投与、経口投与などが挙げられるが、好ましくは経口投与である。
また、アビラテロン又はその誘導体、及び化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、それぞれ別個の製剤としても、又は配合剤としても提供することができる。さらに、アビラテロン又はその誘導体、及び化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、これらを単独で含む別々の製剤とするキット製剤としても提供することができる。
また、アビラテロン又はその誘導体、及び化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、それぞれ別個の製剤としても、又は配合剤としても提供することができる。さらに、アビラテロン又はその誘導体、及び化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、これらを単独で含む別々の製剤とするキット製剤としても提供することができる。
【0029】
本発明において、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の１回あたりの投与量は、特に限定されず、癌腫や副作用等により適宜設定することができる。当該１回あたりの投与量は、化合物Ｉのフリー体として、２５ｍｇ以上が挙げられるが、好ましくは５０～１０００ｍｇであり、より好ましくは１５０～４５０ｍｇであり、さらに好ましくは２００～４００ｍｇであり、よりさらに好ましくは２５０～３５０ｍｇであり、特に好ましくは３００ｍｇである。
【0030】
また、別の実施形態において、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の１回あたりの投与量は、化合物Ｉのフリー体として、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、及び７００ｍｇからなる群より選択される１の投与量である。好ましくは、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、及び５００ｍｇからなる群より選択される１の投与量である。より好ましくは、２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量である。
【0031】
また、本発明において、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩が単独で投与される際の１回あたりの推奨用量（ＲＤ）の０．１～１．０倍用量で使用されるが、好ましくは、０．３～０．７倍量であり、より好ましくは、０．４～０．７倍量であり、より好ましくは０．４～０．５倍量で使用される。
【0032】
本発明において、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与することができる。
また、本発明において、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、毎日投与しても、癌腫や副作用等により適宜休薬期間を設けてもよい。好ましくは、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を５日間投与して、２日間休薬する。
また、本発明において、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、毎日投与しても、癌腫や副作用等により適宜休薬期間を設けてもよい。好ましくは、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を５日間投与して、２日間休薬する。
【0033】
本発明において、アビラテロン又はその誘導体の１回あたりの投与量は、特に限定されず、癌腫や副作用等により適宜設定することができる。当該１回あたりの投与量は、２００ｍｇ以上が挙げられるが、好ましくは４００～１６００ｍｇであり、より好ましくは、７００～１３００ｍｇであり、特に好ましくは、９００ｍｇ～１１００ｍｇである。
また、アビラテロン又はその誘導体が、酢酸アビラテロンの場合、上記と同様の１回あたりの投与量が設定される。また、別の実施形態として、酢酸アビラテロンの１回あたりの投与量は、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、及び１５００ｍｇからなる群より選択される１の投与量が挙げられるが、好ましくは、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量であり、より好ましくは５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量であり、より好ましくは７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量であり、特に好ましくは１０００ｍｇである。
また、アビラテロン又はその誘導体が、酢酸アビラテロンの場合、上記と同様の１回あたりの投与量が設定される。また、別の実施形態として、酢酸アビラテロンの１回あたりの投与量は、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、及び１５００ｍｇからなる群より選択される１の投与量が挙げられるが、好ましくは、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量であり、より好ましくは５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量であり、より好ましくは７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量であり、特に好ましくは１０００ｍｇである。
【0034】
本発明において、アビラテロン又はその誘導体は、１日に１回又は２回以上投与することができる。当該１日あたりの投与回数は、１～３回が挙げられるが、好ましくは１回である。
また、本発明において、アビラテロン又はその誘導体は、毎日投与しても、癌腫や副作用等により適宜休薬期間を設けてもよい。好ましくは、アビラテロン又はその誘導体を毎日投与する。
また、本発明において、アビラテロン又はその誘導体は、毎日投与しても、癌腫や副作用等により適宜休薬期間を設けてもよい。好ましくは、アビラテロン又はその誘導体を毎日投与する。
【0035】
化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与モル比は、アビラテロン又はその誘導体１モルに対して、化合物Ｉのフリー体として０．１～１．０モルが挙げられる。０．１５～０．３０モルが好ましく、０．２０～０．２５モルがより好ましく、０．２３モルがより好ましい。
【0036】
尚、本発明において、アビラテロン又はその誘導体、及び化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の投与量、並びにこれらの薬剤間の比率等について言及された数値は、記載された数値に対して±２０％、あるいは±１０％の変動を有する範囲内の値を含み得ることが意図される。当業者であれば、そのような範囲内の投与量又は比率であれば、記載された投与量又は比率と類似の効果をもたらし得ることを認識するであろう。
【0037】
化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を投与できる動物種としては哺乳類が挙げられ、好ましくは治療対象の哺乳類に加えて、薬物動態もしくは薬効試験等の動物実験で一般的に用いられる哺乳類、また臨床試験で投与されるヒトであり、具体的にはヒト、ラット、マウス、ウサギ、イヌが挙げられ、好ましくはヒトである。
【0038】
本発明において、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩及びアビラテロン又はその誘導体の投与開始前における癌の治療前歴の有無に拘わらず、抗腫瘍効果、腫瘍の転移の治療又は予防をすることができる。当該治療前歴は、標準治療として確立されたものであっても、個別の症状に応じたものであってもよい。標準治療については、上記の癌によって体系が異なっていることが知られている。
【0039】
前立腺癌の場合の標準薬物治療は、内分泌療法（ホルモン療法）であり、前立腺癌罹患後に初めて受ける内分泌療法は一次内分泌療法と呼ばれる。そして、一次内分泌療法後に前立腺特異抗原（ＰＳＡ ：ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ）の再燃、転移巣の増悪、新規病変の出現のいずれかが確認されると，去勢抵抗性前立腺癌と診断される。このときの標準治療は、ドセタキセル、酢酸アビラテロン、エンザルタミド（商品名：イクスタンジ）、カバジタキセル（商品名：ジェブタナ）、ラジウム－２２３（商品名：ゾーフィゴ）等の投与である。本発明は、エンザルタミド、ラジウム－２２３による治療の有無を問わず、ドセタキセル治療前及び治療後の去勢抵抗性前立腺癌に適応することもできる。
【0040】
以上のとおり、本発明は、アビラテロン又はその誘導体と併用投与されることを特徴とする、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む抗腫瘍剤であり、好ましくは、酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇを投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを３日～５日間投与し、その後１～３日間休薬を行う、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを５日間投与し、その後２日間休薬を行う、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇを投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを３日～５日間投与し、その後１～３日間休薬を行う、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用されることを特徴とする、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを５日間投与し、その後２日間休薬を行う、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための抗腫瘍剤である。
【0041】
また、本発明は、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするアビラテロン又はその誘導体の抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、去勢抵抗性前立腺癌を治療するための酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを５日間投与し、その後２日間休薬を行う、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、去勢抵抗性前立腺癌を治療するための酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを投与する化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
より好ましくは、ヒトに投与され、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを５日間投与し、その後２日間休薬を行う、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌を治療するための、１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンの抗腫瘍効果増強剤である。
【0042】
また、本発明は、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩とアビラテロン又はその誘導体を患者に治療有効量投与することを含む腫瘍の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの腫瘍の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１日１回２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１日１回２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１日１回２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１日１回５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１日１回１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１日１回１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を３日～５日間投与し、その後１～３日間休薬を行い、１日１回１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を５日間投与し、その後２日間休薬を行い、１日１回１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの腫瘍の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１日１回２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１日１回２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１日１回２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１日１回５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１日１回１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、１日１回１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を３日～５日間投与し、その後１～３日間休薬を行い、１日１回１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
より好ましくは、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を５日間投与し、その後２日間休薬を行い、１日１回１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを患者に治療有効量投与することを含むヒトの骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療方法である。
【0043】
また、本発明は、腫瘍の治療においてアビラテロン又はその誘導体と組み合わせて使用するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、腫瘍の治療において酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、腫瘍の治療において酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、去勢抵抗性前立腺癌の治療において酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、去勢抵抗性前立腺癌の治療において１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇである、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇである、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回２５０ｍｇ～１０００ｍｇの投与量を投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇを投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを５日間投与し、その後２日間休薬を行う、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、腫瘍の治療において酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、腫瘍の治療において酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、去勢抵抗性前立腺癌の治療において酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、去勢抵抗性前立腺癌の治療において１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇである、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇである、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回２５０ｍｇ～１０００ｍｇの投与量を投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇを投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、ヒトに投与され、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌の治療において１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンと組み合わせて使用するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを５日間投与し、その後２日間休薬を行う、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩である。
【0044】
また、本発明は、アビラテロン又はその誘導体と併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、酢酸アビラテロンと併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、酢酸アビラテロンと併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、酢酸アビラテロンと併用投与される去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用投与される去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇである、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇである、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回２５０ｍｇ～１０００ｍｇの投与量の酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇの投与量である、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを５日間投与し、その後２日間休薬を行う、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、酢酸アビラテロンと併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、酢酸アビラテロンと併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、酢酸アビラテロンと併用投与される去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用投与される去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇである、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１回あたりの投与量が２５０ｍｇ～１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１回あたりの投与量が２００ｍｇ～４００ｍｇである、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回２５０ｍｇ～１０００ｍｇの投与量の酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇの投与量である、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回５００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回７５０ｍｇ、及び１０００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回２００、及び３００ｍｇからなる群より選択される１の投与量を投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを投与する、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
より好ましくは、ヒトに投与され、１日１回１０００ｍｇを投与する酢酸アビラテロンと併用投与される骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌治療剤を製造するための、化合物Ｉのフリー体として１日１回３００ｍｇを５日間投与し、その後２日間休薬を行う、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用である。
【実施例】
【0045】
以下に実施例及び参考例を示し、本発明の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩とアビラテロン又はその誘導体との併用投与についてより詳細に説明する。なお、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【0046】
＜参考例１ 化合物Ｉのメタンスルホン酸塩の調製＞
特許文献１に記載の方法によって得られた化合物Ｉを、特許文献５に記載の方法により化合物Ｉのメタンスルホン酸塩を得た。なお、製剤化については、特許文献６に記載の方法に準じて製造することができる。
特許文献１に記載の方法によって得られた化合物Ｉを、特許文献５に記載の方法により化合物Ｉのメタンスルホン酸塩を得た。なお、製剤化については、特許文献６に記載の方法に準じて製造することができる。
【0047】
＜参考例２ 酢酸アビラテロンの調製＞
市販又は文献公知の情報により、酢酸アビラテロンを得た。
市販又は文献公知の情報により、酢酸アビラテロンを得た。
【0048】
＜実施例 化合物Ｉのメタンスルホン酸塩と酢酸アビラテロンの併用投与試験＞
骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌患者を対象に化合物Ｉのメタンスルホン酸塩、及び酢酸アビラテロンを投与し、有効性及び副作用を評価した。ドセタキセル治療前の２次内分泌療法を受けている患者を対象に、１日１回化合物Ｉのメタンスルホン酸塩をフリー体換算で３用量（２００，３００，４００ ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）を５日間投与し、２日間化合物Ｉのみを投与しないスケジュールを繰り返すよう投与した。なお、この期間は、いずれの用量群においても１日１回酢酸アビラテロン１０００ｍｇを毎日投与し、各用量群は６名で検討した。なお、各用量群の化合物Ｉの投与開始から２１日目において化合物Ｉによる「対症療法により軽快又は回復が認められない継続するグレード２以上の副作用、又はグレード３以上の副作用（臨床検査値異常は除く）」を２名以上に認めた場合は、Ｓｔｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにおいて当該用量群あるいはその用量を超える群での登録・評価の中止等を検討することとした。なお、この登録・評価の中止等の判断となる副作用には、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）増加、血中クレアチンキナーゼ（ＣＫ）増加などの臨床検査値異常は含まれていない。また，各用量群の評価完了後、Ｓｔｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにおいて副作用及び有効性評価のための症例追加の可否を判断し、忍容性が確認された用量で本コホート全体の評価例数が２４名を超えない範囲で症例追加を可能とした。そのため、各用量群の評価症例数は６例と少数であることから、有効性及び、副作用、投与継続性の観点から、３００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙで６例の追加評価を行った。
骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺癌患者を対象に化合物Ｉのメタンスルホン酸塩、及び酢酸アビラテロンを投与し、有効性及び副作用を評価した。ドセタキセル治療前の２次内分泌療法を受けている患者を対象に、１日１回化合物Ｉのメタンスルホン酸塩をフリー体換算で３用量（２００，３００，４００ ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）を５日間投与し、２日間化合物Ｉのみを投与しないスケジュールを繰り返すよう投与した。なお、この期間は、いずれの用量群においても１日１回酢酸アビラテロン１０００ｍｇを毎日投与し、各用量群は６名で検討した。なお、各用量群の化合物Ｉの投与開始から２１日目において化合物Ｉによる「対症療法により軽快又は回復が認められない継続するグレード２以上の副作用、又はグレード３以上の副作用（臨床検査値異常は除く）」を２名以上に認めた場合は、Ｓｔｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにおいて当該用量群あるいはその用量を超える群での登録・評価の中止等を検討することとした。なお、この登録・評価の中止等の判断となる副作用には、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）増加、血中クレアチンキナーゼ（ＣＫ）増加などの臨床検査値異常は含まれていない。また，各用量群の評価完了後、Ｓｔｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにおいて副作用及び有効性評価のための症例追加の可否を判断し、忍容性が確認された用量で本コホート全体の評価例数が２４名を超えない範囲で症例追加を可能とした。そのため、各用量群の評価症例数は６例と少数であることから、有効性及び、副作用、投与継続性の観点から、３００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙで６例の追加評価を行った。
【0049】
有効性については、骨転移を検出するために使用される骨シンチグラフィーを実施し、ＢＯＮＥ ＮＡＶＩによる解析データを用いたＢｏｎｅ Ｓｃａｎ Ｉｎｄｅｘ（ＢＳＩ）、及びＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインＶｅｒｓｉｏｎ １．１又はＰｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ３（ＰＣＷＧ３）の基準に基づき評価した。ＢＳＩは骨転移の広がりを評価する指標で、全身の骨量に占める腫瘍と思われる高集積部位（Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ（ＡＮＮ値）が０．５を超えるもの）の割合を算出している。なお、ＡＮＮ値は転移の確信度を０から１で示し、０．５を超えるものは骨転移の可能性があると評価される。また、図１には、各用量群の投与開始日における骨転移を基準に、化合物Ｉを投与した期間中に測定したＢＳＩで最もよかった値をＢｅｓｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅとして記載した。即ち、図１中、０％は、化合物１を投与した期間中にＢＳＩの値が変化しなかったことを示し、１００％は、その期間中にＡＮＮ値が０．５を超える高集積部位が増加しＢＳＩの値が２倍になったことを示す。一方、－１００％は、その期間中にＡＮＮ値が０．５を超える高集積部位が消失してＢＳＩの値が０になったことを示す。
【0050】
この結果、２００ｍｇでは、６例中２例で骨転移の抑制が見られた。また、３００ｍｇでは、１２例中１０例で骨転移の抑制が見られ、そのうち３例は、ＢＳＩの値が０になった。４００ｍｇでは、６例中１例で骨転移の測定が実施できなかったが、残りの５例中５例で骨転移の抑制が見られた。
【0051】
副作用の重症度のグレード判定は、Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）Ｖｅｒ．４．０３を用いて評価した。いずれの群においても、「対症療法により軽快又は回復が認められない継続するグレード３以上の副作用」は、２名以上に認められなかった。
さらに、図２に各用量群の化合物Ｉとアビラテロンを投与できた日数を示した。即ち、投与日数が長いほど、抗腫瘍効果が期待できる上、より安全に投与できる用量であることを示す。また、「継続中」の記載は、本願の明細書等の作成時に当該併用試験が継続中であることを示すが、この時点における各用量群の平均投与日数を算出したところ、２００ｍｇ用量群では２１１日、３００ｍｇ用量群では１５８日、４００ｍｇ用量群では８７日であった。これより、いずれの用量群における平均投与日数が５０日を超え、特に２００ｍｇ及び３００ｍｇ用量群の平均投与日数が１００日を超えたことが示された。
さらに、図２で示す結果が得られた時点から約１年経過した時点における、各用量群の化合物Ｉとアビラテロンを投与できた日数を図３に示した。即ち、投与日数が長いほど、抗腫瘍効果が期待できる上、より安全に投与できる用量であることを示す。また、「継続中」の記載は、本願の明細書等の作成時に当該併用試験が継続中であることを示すが、この時点における各用量群の平均投与日数を算出したところ、２００ｍｇ用量群では２２５日、３００ｍｇ用量群では２２５日、４００ｍｇ用量群では８７日であった。これより、いずれの用量群における平均投与日数が５０日を超え、特に２００ｍｇ及び３００ｍｇ用量群の平均投与日数が２００日を超えたことが示された。
さらに、図２に各用量群の化合物Ｉとアビラテロンを投与できた日数を示した。即ち、投与日数が長いほど、抗腫瘍効果が期待できる上、より安全に投与できる用量であることを示す。また、「継続中」の記載は、本願の明細書等の作成時に当該併用試験が継続中であることを示すが、この時点における各用量群の平均投与日数を算出したところ、２００ｍｇ用量群では２１１日、３００ｍｇ用量群では１５８日、４００ｍｇ用量群では８７日であった。これより、いずれの用量群における平均投与日数が５０日を超え、特に２００ｍｇ及び３００ｍｇ用量群の平均投与日数が１００日を超えたことが示された。
さらに、図２で示す結果が得られた時点から約１年経過した時点における、各用量群の化合物Ｉとアビラテロンを投与できた日数を図３に示した。即ち、投与日数が長いほど、抗腫瘍効果が期待できる上、より安全に投与できる用量であることを示す。また、「継続中」の記載は、本願の明細書等の作成時に当該併用試験が継続中であることを示すが、この時点における各用量群の平均投与日数を算出したところ、２００ｍｇ用量群では２２５日、３００ｍｇ用量群では２２５日、４００ｍｇ用量群では８７日であった。これより、いずれの用量群における平均投与日数が５０日を超え、特に２００ｍｇ及び３００ｍｇ用量群の平均投与日数が２００日を超えたことが示された。
【0052】
以上の結果より、化合物Ｉの各用量群（２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ）において、アビラテロン酢酸エステルを併用することにより、去勢抵抗性前立腺癌患者の骨転移の抑制が見られ、特に３００ｍｇと４００ｍｇの用量群では、抑制の頻度が高かった。さらに、３００ｍｇの用量群においては、ＢＳＩの値が０になる効果も確認された。また、いずれの用量群においても副作用は許容できるものであった。加えて、いずれの用量群においても、継続して当該併用投与が可能であることが示され、特に２００ｍｇと３００ｍｇの用量群においては、平均投与日数の結果より抗腫瘍効果と安全面で期待できることが示された。
このようにして、化合物Ｉとアビラテロン誘導体の併用により抗腫瘍効果が発揮できることが示された。
このようにして、化合物Ｉとアビラテロン誘導体の併用により抗腫瘍効果が発揮できることが示された。
【図1】
【図2】
【図3】
