特許 7541606 ＦＧＦＲ３阻害剤の共結晶形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-20

(45)【発行日】2024-08-28

(54)【発明の名称】ＦＧＦＲ３阻害剤の共結晶形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20240821BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20240821BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240821BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 106A

A61K31/4545

A61P35/00

【請求項の数】 56

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023145013

(22)【出願日】2023-09-07

(65)【公開番号】P2024037713

(43)【公開日】2024-03-19

【審査請求日】2024-04-23

(31)【優先権主張番号】63/404,232

(32)【優先日】2022-09-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(72)【発明者】

【氏名】コーツ，デイビッド アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ヒルデン，ロリ ラケル

(72)【発明者】

【氏名】クミネック，ジスレーヌ

(72)【発明者】

【氏名】ピーターソン，ジェフリー・エイ

【審査官】中村 政彦

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１３－０１４５８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２１－５２３８７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００９／０２５８８５９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０２９６４３８４（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１１１５７４３５９（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１１３９４３２８４（ＣＮ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４７１／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

【化1】

（「異性体２」）及び没食子酸コフォーマーの共結晶であって、
前記共結晶が、以下：

【化2】

であり、熱重量分析（ＴＧＡ）による含水量が０％～３．２％の範囲である、共結晶。

【請求項2】

脱水されているか、又は部分的に脱水されている、請求項１に記載の共結晶。

【請求項3】

８．４°におけるピークと、６．７°、９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１５．６°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、２１．３°、２３．４°、又は２４．２°における１つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の共結晶。

【請求項4】

１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の共結晶。

【請求項5】

１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの２つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の共結晶。

【請求項6】

１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの３つ以上と組み合わせて８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の共結晶。

【請求項7】

１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、並びに９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、及び２４．２°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の共結晶。

【請求項8】

８．１、１１．１、２６．６、２８．２、３２．３、３５．０、８０．７、８１．７、９９．６、１０２．３、１１０．９、１５８．０、１６０．０、１６８．２、及び１７５．０からなる群から選択されるグリシンのカルボニル共鳴を基準とするピークを含み、許容差が±０．２ｐｐｍである^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項１に記載の共結晶。

【請求項9】

【化3】

（「異性体２」）及び没食子酸コフォーマーの共結晶であって、
前記共結晶が、以下であり、請求項１に記載の共結晶を加熱して、脱水水和物を形成させることによって得られる、共結晶。

【化4】

【請求項10】

【化5】

（「異性体２」）及び没食子酸コフォーマーの共結晶であって、
前記共結晶が、以下であり、１４．６°におけるピークと、５．７°、６．５°、９．８°、１３．０°、１３．５°、１６．５°、１７．１°、１８．９°、１９．７°、２３．８°、又は２４．５°における１つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、共結晶。

【化6】

【請求項11】

９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１０に記載の共結晶。

【請求項12】

９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの２つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１０に記載の共結晶。

【請求項13】

９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの３つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１０に記載の共結晶。

【請求項14】

９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、並びに５．７°、１３．０°、１３．５°、１６．５°、１７．１°、１８．９°、及び２４．５°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１０に記載の共結晶。

【請求項15】

請求項１～１４のいずれか一項に記載の共結晶を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、を更に含む、薬学的組成物。

【請求項16】

前記組成物が、少なくとも８０重量％の前記共結晶を含有する、請求項１５に記載の薬学的組成物。

【請求項17】

前記組成物が、少なくとも９０重量％の前記共結晶のいずれかを含有する、請求項１５に記載の薬学的組成物。

【請求項18】

前記組成物が、少なくとも９５重量％の前記共結晶のいずれかを含有する、請求項１５に記載の薬学的組成物。

【請求項19】

ＦＧＦＲ３関連がんを治療するための薬剤であって、請求項１～１４のいずれか一項に記載の共結晶を含む、薬剤。

【請求項20】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、扁平上皮肺がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、筋浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、尿路上皮上部尿路がん、尿道がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、腎臓がん、腎盂がん、膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんからなる群から選択される、請求項１９に記載の薬剤。

【請求項21】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性膀胱がん、及び筋浸潤性膀胱がんからなる群から選択される、請求項１９に記載の薬剤。

【請求項22】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮がんである、請求項１９に記載の薬剤。

【請求項23】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、膀胱がんである、請求項１９に記載の薬剤。

【請求項24】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮膀胱がんである、請求項１９に記載の薬剤。

【請求項25】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、進行性尿路上皮膀胱がんである、請求項１９に記載の薬剤。

【請求項26】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、転移性尿路上皮膀胱がんである、請求項１９に記載の薬剤。

【請求項27】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、非筋浸潤性膀胱がんである、請求項１９に記載の薬剤。

【請求項28】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、中等度リスク非筋浸潤性膀胱がんである、請求項１９に記載の薬剤。

【請求項29】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）非応答性非筋浸潤性膀胱がん又はＢａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）再発性非筋浸潤性膀胱がんである、請求項１９に記載の薬剤。

【請求項30】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、高リスク非筋浸潤性膀胱がんである、請求項１９に記載の薬剤。

【請求項31】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、筋浸潤性膀胱がんである、請求項１９に記載の薬剤。

【請求項32】

ＦＧＦＲ３関連がんの治療のための医薬の製造における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の共結晶の使用。

【請求項33】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、扁平上皮肺がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、筋浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、尿路上皮上部尿路がん、尿道がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、腎臓がん、腎盂がん、膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんからなる群から選択される、請求項３２に記載の使用。

【請求項34】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、及び筋浸潤性膀胱がんからなる群から選択される、請求項３２に記載の使用。

【請求項35】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮がんである、請求項３２に記載の使用。

【請求項36】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、膀胱がんである、請求項３２に記載の使用。

【請求項37】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮膀胱がんである、請求項３２に記載の使用。

【請求項38】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、進行性尿路上皮膀胱がんである、請求項３２に記載の使用。

【請求項39】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、転移性尿路上皮膀胱がんである、請求項３２に記載の使用。

【請求項40】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、非筋浸潤性膀胱がんである、請求項３２に記載の使用。

【請求項41】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、中等度リスク非筋浸潤性膀胱がんである、請求項３２に記載の使用。

【請求項42】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）非応答性非筋浸潤性膀胱がん又はＢａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）再発性非筋浸潤性膀胱がんである、請求項３２に記載の使用。

【請求項43】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、高リスク非筋浸潤性膀胱がんである、請求項３２に記載の使用。

【請求項44】

前記ＦＧＦＲ３関連がんが、非筋浸潤性尿路上皮がんである、請求項３２に記載の使用。

【請求項45】

請求項１～９のいずれか一項に記載の共結晶の調製のための方法であって、
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２：

【化7】

及び没食子酸を溶媒に添加して、スラリーを得る工程と、
シクロペンチルメチルエーテルを前記スラリーに添加して、白色沈殿物を形成する工程と、を含む、方法。

【請求項46】

前記溶媒が、ＴＨＦである、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記スラリーが、前記共結晶：

【化8】

を種晶添加される、請求項４５に記載の方法。

【請求項48】

以下の共結晶：

【化9】

を調製する方法であって、前記方法が、
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２、及び没食子酸を溶媒に添加して、スラリーを得ることと、
シクロペンチルメチルエーテルを前記スラリーに添加して、白色沈殿物を形成することと、を含み、前記共結晶が、異性体２の遊離塩基：

【化10】

と比べて改善された溶解度を有する、方法。

【請求項49】

前記溶媒が、ＴＨＦを含む、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記スラリーが、前記共結晶で種晶添加される、請求項４８に記載の方法。

【請求項51】

以下の共結晶：

【化11】

を調製する方法であって、前記方法が、

【化12】

を加熱して、脱水水和物を形成することを含み、前記共結晶が、異性体２の遊離塩基：

【化13】

と比べて改善された溶解度を有する、方法。

【請求項52】

前記加熱工程が、１０℃／分の速度で２５℃から２００℃までのＴＧＡによる加熱である、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記ＴＧＡによる加熱が、窒素を１０ｍＬ／分のキャリアガスとして用いる、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記ＴＧＡによる加熱が、窒素を５０ｍＬ／分のパージガスとして用いる、請求項５２に記載の方法。

【請求項55】

請求項１０～１４のいずれか一項に記載の共結晶の調製のための方法であって、

【化14】

をアセトニトリルと組み合わせる工程を含む、方法。

【請求項56】

以下の共結晶：

【化15】

を調製する方法であって、前記方法が、

【化16】

をアセトニトリルと組み合わせることを含み、前記共結晶が、異性体２の遊離塩基：

【化17】

と比べて改善された溶解度を有する、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、がん治療の分野に関する。

【背景技術】

【0002】

線維芽細胞増殖因子（Fibroblast growth factor、ＦＧＦ）は、発生中の形態形成、線維症、及び血管新生などの多くの生理学的プロセスの重要なメディエーターである。線維芽細胞増殖因子受容体（fibroblast growth factor receptor、ＦＧＦＲ）ファミリーは５つのメンバーからなり、そのうちの４つ（ＦＧＦＲ１～４）は、細胞外免疫グロブリン（immunoglobulin、Ｉｇ）様ドメイン、疎水性膜貫通領域、及びチロシンキナーゼドメインを含有する細胞質部分から構成される糖タンパク質である。ＦＧＦ結合は、ＦＧＦＲ二量体化、それに続く受容体自己リン酸化及び下流シグナル伝達経路の活性化をもたらす。受容体活性化は、細胞増殖、細胞代謝及び細胞生存などの多様なプロセスの調節に関与する特定の下流シグナル伝達パートナーの動員及び活性化に十分である。したがって、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達経路は、腫瘍細胞の増殖、遊走、浸潤、及び血管新生に重要な多くの生物学的プロセスに対して多面的な効果を有する。

【0003】

がんを治療するためのＦＧＦＲ３阻害剤の新しい形態を開発することは有用であろう。改善された固体状態形態及び改善された化学安定性を有する形態を開発することも有用であろう。ＦＧＦＲ３阻害剤の現在の形態（例えば、ＦＧＦＲ３阻害剤の遊離塩基型）よりも溶解度を改善するＦＧＦＲ３阻害剤の形態を開発することは有用であろう。ＦＧＦＲ３阻害剤のＳＤＤ形態などのＦＧＦＲ３阻害剤の現在の形態よりも改善された化学安定性を有するＦＧＦＲ３阻害剤の形態を開発することは有用であろう。ＦＧＦＲ３阻害剤の吸収を改善するＦＧＦＲ３阻害剤の形態を開発することは有用であろう。ＦＧＦＲ３阻害剤の経口投与を可能にするＦＧＦＲ３阻害剤の形態を開発することは有用であろう。ＦＧＦＲ３阻害剤のＳＤＤ形態などのＦＧＦＲ３阻害剤の現在の形態に対して、より少ない操作プロセス工程、サプライチェーンの単純化、及びより少ない単位操作の使用をもたらす形態を開発することは有用であろう。ＦＧＦＲ３阻害剤のＳＤＤ形態などのＦＧＦＲ３阻害剤の現在の形態よりも少ない溶媒を使用するか、又はより少ない環境影響しか必要としない形態を開発することは有用であろう。

【発明の概要】

【0004】

ＷＯ／２０２２／１８７４４３（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０１８６４４）及びＵＳ２０２３／００９５１２２ Ａ１（米国特許出願１７／６８５，７５３号）は、ＦＧＦＲ３阻害剤として使用することができる化合物又はその塩を開示している。そこに開示されているＦＧＦＲ３阻害剤の例は、以下の構造：

【0005】

【化1】

を有する４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリルである。

【0006】

この化合物は、ＷＯ／２０２２／１８７４４３（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０１８６４４）及びＵＳ２０２３／００９５１２２ Ａ１（米国特許出願１７／６８５，７５３号）の両方の実施例４５及び４６に個々の異性体として開示された。そこに開示されているように、この化合物は異性体として存在する。更に、これらの参考文献の実施例４５及び４６で論じられているように、異性体は、分取キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。ＨＰＬＣカラム：ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、２０％ ５：１ヘキサン：ＥｔＯＨ中のＤＣＭ（ＭｅＯＨ中０．５％の２Ｍ ＮＨ_３）で分離した場合、実施例４５は最初に溶出する異性体であり、実施例４６は２番目に溶出する異性体である。

【0007】

実施例４５、４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体１（以下、「異性体１」）は、Ｒ－エナンチオマーである。異性体１は、以下の構造を有する。

【0008】

【化2】

【0009】

実施例４６、４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２（以下、「異性体２」）は、Ｓ－エナンチオマーである。異性体２は、以下の構造を有する。

【0010】

【化3】

【0011】

ＷＯ／２０２２／１８７４４３（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０１８６４４）及びＵＳ２０２３／００９５１２２ Ａ１（米国特許出願１７／６８５，７５３号）は、実施例４５及び４６の作製方法を開示している。

【0012】

ＷＯ／２０２２／１８７４４３（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０１８６４４）及びＵＳ２０２３／００９５１２２ Ａ１（米国特許出願１７／６８５，７５３号）に開示されている別のＦＧＦＲ３阻害剤は、以下の構造を有する４－［４－［３－クロロ－４－［２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体１（以下、「異性体Ａ」）：

【0013】

【化4】

である。

【0014】

この化合物は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ／２０２２／０１８６４４号及び米国特許出願１７／６８５，７５３号の両方の実施例１５１に開示された。ＷＯ／２０２２／１８７４４３（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０１８６４４）及びＵＳ２０２３／００９５１２２ Ａ１（米国特許出願１７／６８５，７５３号）は、実施例１５１の作製方法を開示している。

【0015】

本明細書で開示されている生物学的アッセイは、異性体１、２及びＡがＦＧＦＲ３阻害剤であることを実証する。以下のアッセイは、本明細書で提供される特定の化合物が、ＦＧＦＲ３を選択的に標的とすることを実証する。

【0016】

ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ１酵素アッセイ：ＦＧＦＲ３タンパク質は、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ（カタログ番号１０６８）から購入し、ＦＧＦＲ１タンパク質はＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（カタログ番号ＰＶ４１０５）から購入した。酵素活性は、製造業者の指示に従って、ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）－ＴＫ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＣｉｓＢｉｏ，カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）を使用してモニタリングした。全てのアッセイを、ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）キナーゼ緩衝液中の各キナーゼについてそれぞれのＫｍＡＴＰで行った。反応は、白色の小容量ポリスチレン３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，カタログ番号７８４０７５－２５）中で行った。

【0017】

インキュベーションを、ＦＧＦＲ３タンパク質又はＦＧＦＲ１タンパク質、１２５．０ｎＭ ＴＫ－ビオチン基質（ＣｉｓＢｉｏ）、７．８１ｎＭストレプトアビジン－ＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏ）、０．２５ｘ抗リン酸化ＴＫ－ビオチン－クリプテート（ＣｉｓＢｉｏ）と共に行った。最終酵素濃度は、１０ｕＬの反応において０．２５ｎＭであった。異性体１、２、及びＡの滴定を、１００％ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）中、１ｕＭから開始して半対数様式で行った。アデノシン三リン酸（adenosine triphosphate、ＡＴＰ）による反応の開始前に、ＦＧＦＲ１タンパク質並びに異性体１、２、及びＡを室温で１５分間プレインキュベートし、ＦＧＦＲ３タンパク質並びに異性体１、２、及びＡを、氷上で１５分間プレインキュベートした。反応を、３０℃で３０分間進行させた。プレートを、抗ＴＫクリプテート抗体／ストレプトアビジン－ＸＬ６６５混合物の添加によってクエンチした。１時間後。停止溶液中で、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）（Ｅｘ．Ｆｉｌｔｅｒ．３２０ｎｍ及びＥｍ１ ６６５ｎｍ／Ｅｍ２ ６１５ｎｍ））で読み取った。

【0018】

レシオメトリック発光係数を使用して、比を対照のパーセント（percent of control、ＰＯＣ）に変換した。試験化合物を使用せずに１００ＰＯＣを測定し、１ｕＭの適切な対照阻害剤の存在下で０ＰＯＣを測定した。４パラメータロジスティック曲線を、異性体１、２、及びＡの濃度の関数としてＰＯＣ値に適合させ、ＩＣ_５０値は、最良適合曲線が５０ＰＯＣと交差した点であった。

【0019】

上記アッセイにおいて、異性体１、２及びＡはそれぞれ、ＦＧＦＲ３に対して３５０ｎＭ未満のＩＣ_５０値を示した。上記アッセイにおいて、異性体２及びＡは、ＦＧＦＲ３に対して１００ｎＭ未満のＩＣ_５０値を示し、ＦＧＦＲ１に対するよりもＦＧＦＲ３に対して少なくとも３倍選択的であった。上記アッセイにおいて、異性体２及びＡは、ＦＧＦＲ３に対して５０ｎＭ未満のＩＣ_５０値を示し、ＦＧＦＲ１に対するよりもＦＧＦＲ３に対して少なくとも１０倍選択的であった。

【0020】

上記で同定されたＦＧＦＲ３阻害剤の新規共結晶形態が本明細書に開示される。これらの形態は、ＦＧＦＲ３阻害剤のＳＤＤ形態などのＦＧＦＲ３阻害剤の現在の形態よりも改善された固体状態及び化学安定性を示す。それらは医薬製剤中に含まれる可能性があり、従来知られている非共結晶形態と比較して、優れた安定性を示すことが期待される。したがって、上記のＦＧＦＲ３阻害剤の共結晶形態及びその薬学的組成物が本明細書に記載される。

【0021】

異性体２形態
異性体２及び没食子酸コフォーマーを含む共結晶形態が、本明細書に開示される。３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸としても知られている没食子酸は、以下に示す構造を有する。

【0022】

【化5】

【0023】

一実施形態では、没食子酸は、無水と没食子酸一水和物との間の可変含水量を有し得る。一実施形態では、没食子酸は、無水没食子酸である。一実施形態では、没食子酸は、没食子酸一水和物である。

【0024】

一実施形態では、ＴＨＦは、可変含水量を有し得る。一実施形態では、ＴＨＦは、無水ＴＨＦである。一実施形態では、ＴＨＦは、ウェットＴＨＦである。一実施形態では、ＴＨＦは、いくらかの水を含有し得る。一実施形態では、水が、ＴＨＦに添加される。

【0025】

一実施形態では、共結晶形態は、約２：１の異性体２対没食子酸の比を有する。

【0026】

一実施形態では、共結晶形態は、溶媒を更に含む。一実施形態では、溶媒は水であり、共結晶形態は水和物である。一実施形態では、共結晶形態は、半水和物を有する（本明細書では「式Ｉの共結晶形態」と呼ばれる）。一実施形態では、式Ｉの共結晶形態は、以下である。

【0027】

【化6】

【0028】

一実施形態では、式Ｉの共結晶形態は、可変含水量を有する。一実施形態では、式Ｉの共結晶形態は、熱重量分析（thermogravimetric analysis、ＴＧＡ）により約０％～約３．２％の範囲の含水量を有する。

【0029】

一実施形態では、共結晶形態は、式Ｉの共結晶形態の水損失後の形態、「脱水水和物」である。一実施形態では、式Ｉの共結晶形態は、脱水されている（本明細書では「式ＩＩの共結晶形」と呼ばれる）。一実施形態では、式ＩＩの共結晶形態は、以下である。

【0030】

【化7】

【0031】

異性体２及びモノ－ガラートコフォーマーを含む共結晶形態が、本明細書に開示される。一実施形態では、共結晶形態は、約１：１の異性体２対没食子酸の比を有する（本明細書において、「式ＩＩＩの共結晶形態」と呼ばれる）。

【0032】

一実施形態では、式ＩＩＩの共結晶形態は、以下である。

【0033】

【化8】

【0034】

一実施形態では、式ＩＩＩの共結晶形態は、溶媒を有する。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一実施形態では、式ＩＩＩの共結晶形態は、モノ－アセトニトリル溶媒を有する（本明細書において、「式ＩＶの共結晶形態」と呼ばれる）。一実施形態では、式ＩＶの結晶形は、以下である。

【0035】

【化9】

【0036】

異性体Ａ形態
異性体Ａと没食子酸コフォーマーとの共結晶形態が、本明細書に開示される。一実施形態では、共結晶形態は、異性体Ａ及びモノ－ガラートコフォーマーを含む。一実施形態では、没食子酸に対する異性体Ａの式Ｖの共結晶形態比は、約１：１である（本明細書において、「式Ｖの共結晶形態」と呼ばれる）。一実施形態では、式Ｖの共結晶形態は、以下である。

【0037】

【化10】

【0038】

異性体Ａとニコチンアミドコフォーマーとの共結晶形態が、本明細書に開示される。ピリジン－３－カルボキサミドとしても知られるニコチンアミドは、以下に示される構造：

【0039】

【化11】

を有する。

【0040】

一実施形態では、共結晶形態は、異性体Ａ及びモノ－ニコチンアミドコフォーマーを含む。一実施形態では、ニコチンアミドに対する異性体Ａの比は、約１：１である（本明細書において、「式ＶＩの共結晶形態」と呼ばれる）。一実施形態では、式ＶＩの結晶形は、以下である。

【0041】

【化12】

【0042】

上記で同定された共結晶形態を含む薬学的組成物、ＦＧＦＲ３の阻害によって治療可能な状態を治療するために共結晶形態を使用する方法、及び共結晶形態を合成する方法も開示される。

【0043】

したがって、ＦＧＦＲ３の共結晶形態及びその薬学的組成物が本明細書に記載される。好ましくは、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を更に含む。共結晶形態を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、を更に含む薬学的組成物が、更に記載される。少なくとも約８０重量％の共結晶形態のいずれかを含有する薬学的組成物が更に記載される。少なくとも約９０重量％の共結晶形態のいずれかを含有する薬学的組成物が更に記載される。少なくとも約９５重量％の共結晶形態のいずれかを含有する薬学的組成物が更に記載される。

【0044】

一実施形態では、薬学的組成物は療法における使用のためのものである。
別の実施形態では、全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延を伴う重度の軟骨無形成症及び黒色表皮症（severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans、ＳＡＤＤＡＮ）、ムエンケ症候群、並びにがんからなる群から選択される疾患を治療するための療法における、式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、又はＶＩの共結晶形態の使用が、本明細書に開示される。

【0045】

ＦＧＦＲ３関連がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、若しくはＶＩ：

【0046】

【化13】

【0047】

【化14】

の共結晶形態、又はその薬学的組成物を投与することを含む方法が、本明細書に開示される。

【0048】

一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんを治療する方法は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、若しくはＶＩの共結晶形態又はその薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。

【0049】

一態様では、ＦＧＦＲ３関連がんの治療における使用のための式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、又はＶＩ：

【0050】

【化15】

の共結晶形態が本明細書に開示される。

【0051】

一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんの治療において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、又はＶＩの共結晶形態であって、ＦＧＦＲ３関連がんが、非筋浸潤性膀胱がんである、共結晶形態。

【0052】

一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんの治療において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、又はＶＩの共結晶形態であって、ＦＧＦＲ３関連がんが、中等度リスク非筋浸潤性膀胱がんである、共結晶形態。

【0053】

一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんの治療に使用するための、式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、又はＶＩの共結晶形態であって、ＦＧＦＲ３関連がんが、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）非応答性非筋浸潤性膀胱がん又はＢａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）再発性非筋浸潤性膀胱がんである、共結晶形態。

【0054】

一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんの治療において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、又はＶＩの共結晶形態であって、ＦＧＦＲ３関連がんが、高リスク非筋浸潤性膀胱がんである、共結晶形態。

【0055】

一態様では、有効量の式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、若しくはＶＩ：

【0056】

【化16】

【0057】

【化17】

の共結晶形態又はその薬学的組成物の使用が、ＦＧＦＲ３関連がんの治療のための医薬の製造において、本明細書に開示される。

【0058】

一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんの治療のための医薬の製造における、有効量の式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、若しくはＶＩの共結晶形態又はその薬学的組成物の使用が、本明細書に開示され、ＦＧＦＲ３関連がんは、非筋浸潤性膀胱がんである。

【0059】

一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんの治療のための医薬の製造における、有効量の式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、若しくはＶＩの共結晶形態又はその薬学的組成物の使用が、本明細書に開示され、ＦＧＦＲ３関連がんは、中等度リスク非筋浸潤性膀胱がんである。

【0060】

一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんの治療のための医薬の製造における、有効量の式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、若しくはＶＩの共結晶形態又はその薬学的組成物の使用が、本明細書に開示され、ＦＧＦＲ３関連がんは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）非応答性非筋浸潤性膀胱がん又はＢａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）再発性非筋浸潤性膀胱がんである。

【0061】

一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんの治療のための医薬の製造における、有効量の式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、若しくはＶＩの共結晶形態又はその薬学的組成物の使用が、本明細書に開示され、ＦＧＦＲ３関連がんは、高リスク非筋浸潤性膀胱がんである。

【0062】

別の態様では、４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２及び没食子酸を溶媒に添加してスラリーを得ることと、シクロペンチルメチルエーテルをスラリーに添加して、白色沈殿物を形成することと、を含む、式Ｉの共結晶形態の調製のためのプロセスが、本明細書に開示される。一実施形態では、式Ｉの共結晶形態の調製のためのプロセスは、スラリーを式Ｉの共結晶形態で種付けすることを更に含む。

【0063】

式Ｉの共結晶形態を加熱する工程を含む、式ＩＩの共結晶形態を調製するためのプロセスが、本明細書に開示される。

【0064】

式Ｉの共結晶形態をアセトニトリルと組み合わせる工程を含む、式ＩＶの共結晶形態の調製のためのプロセスが、本明細書に開示される。

【0065】

没食子酸を酢酸エチルに溶解した異性体Ａに添加する工程を含む、式Ｖの共結晶形態の調製のためのプロセスが、本明細書に開示される。

【0066】

ニコチンアミドで飽和した酢酸エチル中に異性体Ａを溶解する工程を含む、式ＶＩの共結晶形態の調製のためのプロセスが本明細書に開示される。

【発明を実施するための形態】

【0067】

一実施形態では、式Ｉの共結晶形態は、可変含水量を有する。一実施形態では、式Ｉの共結晶形態は、約０％～約３．２％の範囲の含水量を有する。

【0068】

一実施形態では、式Ｉの共結晶形態及び式ＩＩの共結晶形態はそれぞれ、８．４°におけるピークと、６．７°、９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１５．６°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、２１．３°、２３．４°、又は２４．２°における１つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸ線粉末回折（x-ray powder diffraction、ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、式Ｉの共結晶形態及び式ＩＩの共結晶形態はそれぞれ、８．４°におけるピークと、６．７°、９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１５．６°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、２１．３°、２３．４°、又は２４．２°における４つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、式Ｉの共結晶形態及び式ＩＩの共結晶形態はそれぞれ、８．４°におけるピークと、６．７°、９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１５．６°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、２１．３°、２３．４°、又は２４．２°における５つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、式Ｉの共結晶形態及び式ＩＩの共結晶形態はそれぞれ、８．４°におけるピークと、６．７°、９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１５．６°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、２１．３°、２３．４°、又は２４．２°における６つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、式Ｉの共結晶形態及び式ＩＩの共結晶形態はそれぞれ、８．４°におけるピークと、６．７°、９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１５．６°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、２１．３°、２３．４°、又は２４．２°における７つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、式Ｉの共結晶形態及び式ＩＩの共結晶形態はそれぞれ、８．４°におけるピークと、６．７°、９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１５．６°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、２１．３°、２３．４°、又は２４．２°における８つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、式Ｉの共結晶形態及び式ＩＩの共結晶形態はそれぞれ、８．４°におけるピークと、６．７°、９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１５．６°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、２１．３°、２３．４°、又は２４．２°における９つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、式Ｉの共結晶形態及び式ＩＩの共結晶形態はそれぞれ、８．４°におけるピークと、６．７°、９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１５．６°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、２１．３°、２３．４°、又は２４．２°における１０個以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。

【0069】

一実施形態では、式Ｉの共結晶形態及び式ＩＩの共結晶形態はそれぞれ、１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、式Ｉの共結晶形態及び式ＩＩの共結晶形態はそれぞれ、１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの２つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、式Ｉの共結晶形態及び式ＩＩの共結晶形態はそれぞれ、１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの３つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0070】

一実施形態では、式Ｉの共結晶形態及び式ＩＩの共結晶形態はそれぞれ、１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、並びに９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、又は２４．２°における１つ以上のピークと組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークが強い。一実施形態では、１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択される回折角２シータにおける１つ以上のピークが強い。一実施形態では、１５．６°及び２１．３°からなる群から選択される回折角２シータにおける１つ以上のピークが強い。

【0071】

一実施形態では、式Ｉの共結晶形態及び式ＩＩの共結晶形態は、８．１、１１．１、２６．６、２８．２、３２．３、３５．０、８０．７、８１．７、９９．６、１０２．３、１１０．９、１５８．０、１６０．０、１６８．２、１７５．０ｐｐｍにおけるグリシンのカルボニル共鳴（δ＝１７６．５ｐｐｍ）を基準とするピークを含み、許容差が±０．２ｐｐｍである、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを特徴とする。

【0072】

一実施形態では、式ＩＶの共結晶形態は、１４．６°におけるピークと、５．７°、６．５°、９．８°、１３．０°、１３．５°、１６．５°、１７．１°、１８．９°、１９．７°、２３．８°、又は２４．５°における１つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤ（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、式ＩＶの共結晶形態は、９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、式ＩＶの共結晶形態は、９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの２つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、式ＩＶの共結晶形態は、９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの３つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0073】

一実施形態では、式ＩＶの共結晶形態は、９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、並びに５．７°、６．５°、９．８°、１３．０°、１３．５°、１６．５°、１７．１°、１８．９°、１９．７°、２３．８°、又は２４．５°における１つ以上のピークと組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークが強い。一実施形態では、９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択される回折角２シータにおける１つ以上のピークが強い。一実施形態では、９．８°及び２３．８°からなる群から選択される回折角２シータにおける１つ以上のピークが強い。

【0074】

一実施形態では、式Ｖの共結晶形態は、６．９°におけるピークと、９．１°、１０．５°、１２．７°、１５．７°、１６．３°、１６．８°、１７．１°、１７．９°、１８．４°、２１．０°、又は２３．４°における１つ以上のピークとを含み、許容差が±０．２ｐｐｍである、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。一実施形態では、式Ｖの共結晶形態は、１２．７°、１８．４°、９．１°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、６．９°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、式Ｖの共結晶形態は、１２．７°、１８．４°、９．１°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの２つ以上と組み合わせて、６．９°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、式Ｖの共結晶形態は、１２．７°、１８．４°、９．１°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの３つ以上と組み合わせて、６．９°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0075】

一実施形態では、式Ｖの共結晶形態は、１２．７°、１８．４°、９．１°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、並びに１０．５°、１５．７°、１６．３°、１６．８°、１７．１°、１７．９°、２１．０°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、６．９°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0076】

一実施形態では、６．９°の回折角２シータにおける式Ｖの共結晶形態回折ピークが強い。一実施形態では、１２．７°、１８．４°、９．１°、及び２３．４°からなる群から選択される回折角２シータにおける１つ以上のピークが強い。一実施形態では、１２．７°及び１８．４°からなる群から選択される回折角２シータにおける式Ｖの共結晶形態１つ以上のピークが強い。

【0077】

一実施形態では、式ＶＩの共結晶形態は、１３．７°におけるピークと、６．８°、８．２°、９．６°、１２．３°、１５．８°、１７．５°、１７．９°、１８．７°、１９．０°、２２．２°、２２．９°、２４．７°、又は２６．１°における１つ以上のピークとを含み、許容差が±０．２ｐｐｍである、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。一実施形態では、式ＶＩの共結晶形態は、９．６°、１７．９°、及び２４．７°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１３．７°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、式ＶＩの共結晶形態は、９．６°、１７．９°、及び２４．７°からなる群から選択されるピークのうちの２つ以上と組み合わせて、１３．７°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、式ＶＩの共結晶形態は、９．６°、１７．９°、及び２４．７°からなる群から選択されるピークと組み合わせて、１３．７°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0078】

一実施形態では、式ＶＩの共結晶形態は、９．６°、１７．９°、及び２４．７°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、並びに６．８°、８．２°、１２．３°、１５．８°、１７．５°、１８．７°、１９．０°、２２．２°、２２．９°、及び２６．１°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１３．７°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0079】

一実施形態では、１３．７°の回折角２シータにおける式ＶＩの共結晶形態回折ピークが強い。一実施形態では、９．６°、１７．９°、及び２４．７°からなる群から選択される回折角２シータにおける１つ以上のピークが強い。一実施形態では、９．６°及び１７．９°からなる群から選択される回折角２シータにおける式ＶＩの共結晶形態１つ以上のピークが強い。

【0080】

いくつかの共結晶形態は、他の共結晶形態又は遊離塩基若しくは噴霧乾燥分散物（spray dry dispersion、ＳＤＤ）などの現在の製剤よりも改善された溶解度を提供し得る。例えば、式Ｉの共結晶形態は、異性体２の遊離塩基形態よりも約２～約５倍、約３～約５倍、又は約４～約５倍溶解性であり得る。例えば、式Ｉの共結晶形態は、絶食模擬腸液などにおいて、異性体２の遊離塩基形態よりも約４～約５倍の溶解性であり得る。例えば、式Ｉの共結晶形態は、絶食模擬腸液などにおいて、ＨＰＭＣ ＳＤＤを有する異性体２よりも約２～約３倍溶解性であり得る。いくつかの共結晶形態は、他の共結晶形態又は噴霧乾燥分散物（spray dry dispersion、ＳＤＤ）などの現在の製剤と比較して、ＦＧＦＲ３阻害剤の経口投与を可能にし得る。

【0081】

いくつかの共結晶形態は、他の共結晶形態又は噴霧乾燥分散物（ＳＤＤ）などの現在の製剤よりも安定であり得る。例えば、式Ｉの結晶形態は、ＨＰＭＣ ＳＤＤを有する異性体２、ＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｍ ＳＤＤを有する異性体２、ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＤを有する異性体２などの異性体２を含む複数の現在のＳＤＤ製剤よりも、４０℃及び７５％相対湿度でより安定である。共結晶形態は、ＳＤＤよりも安定であり得る。共結晶形態は、より低い吸湿性などの改善された特性を有し得る。本開示の特定の実施形態の目的は、現在の製剤よりも少ない操作プロセス工程を必要とする共結晶形態を利用することである。共結晶形態は、サプライチェーンの簡略化及び単位操作のより少ない数という利点を含む、より少ない操作プロセス工程をもたらし得る。共結晶形態は、錠剤、カプセル、及び懸濁液などの製剤に共結晶を組み込むために１回移動させるなど、異なる場所からの物質移動が少ない。ＳＤＤ製剤は、第１の場所で医薬品有効成分（Active Pharmaceutical Ingredient、ＡＰＩ）を製造することから開始し、ＳＤＤ中にＡＰＩを組み込むために第２の場所に移動し、次いで、錠剤、カプセル、及び懸濁液などの製剤中にＡＰＩを有するＳＤＤを組み込むために第３の場所に移動することが、一般的に認識されている。本開示のある特定の実施形態は、現在の製剤よりも少ない溶媒を必要とする共結晶形態を利用し、より少ない環境影響をもたらす。

【0082】

一実施形態では、薬学的組成物は、ＦＧＦＲ３関連がんの治療における使用のためである。ＦＧＦＲ３関連がんの例としては、としては、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、扁平上皮がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、筋浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、尿路上皮上部尿路がん、尿道がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、腎臓がん、腎盂がん、膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性膀胱がん、又は筋浸潤性膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、尿路上皮がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、尿路上皮膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、進行性尿路上皮膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、転移性尿路上皮膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、非筋浸潤性膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、中等度リスク非筋浸潤性膀胱がんである。一実施態様において、ＦＧＦＲ３関連がんは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）非応答性非筋浸潤性膀胱がんである。一実施態様において、ＦＧＦＲ３関連がんは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）再発性非筋浸潤性膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、高リスク非筋浸潤性膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、筋浸潤性膀胱がんである。

【0083】

定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって通例理解されている意味を有する。本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に指定されない限り、以下の用語に帰する意味を有する。

【0084】

本明細書で使用される場合、「がん」は、ＦＧＦＲ３関連がんを指す。ＦＧＦＲ３関連がんは、点変異／挿入／欠失及び／又は融合のうちの少なくとも１つを示し得る。本明細書に開示される化合物を使用して処置され得る特定のがんの例としては、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、扁平上皮がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、筋浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、尿路上皮上部尿路がん、尿道がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、腎臓がん、腎盂がん、膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、がんは、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、又は筋浸潤性膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、尿路上皮がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、尿路上皮膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、進行性尿路上皮膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、転移性尿路上皮膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、非筋浸潤性膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、中等度リスク非筋浸潤性膀胱がんである。一実施態様において、ＦＧＦＲ３関連がんは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）非応答性非筋浸潤性膀胱がんである。一実施態様において、ＦＧＦＲ３関連がんは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）再発性非筋浸潤性膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、高リスク非筋浸潤性膀胱がんである。一実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、筋浸潤性膀胱がんである。

【0085】

「ＮＭＩＢＣ」又は「筋非浸潤性膀胱がん」という用語は、腫瘍、リンパ節、転移分類（Tumor，Node，Metastasis Classification、ＴＮＭ）に従って、Ｔ０、Ｔａ、Ｔ１、又はＣＩＳとして病期分類された膀胱がんを意味する。「Ｔ０」という用語は、腫瘍、リンパ節、転移分類（ＴＮＭ）による原発腫瘍の証拠がない疾患の第１段階を意味する。「Ｔａ」、「Ｔ１」、「Ｔ２」、「Ｔ３」、及び「Ｔ４」という用語は、腫瘍、リンパ節、転移分類（ＴＮＭ）による原発腫瘍のサイズ又は範囲を意味する。

【0086】

「中等度リスク非筋浸潤性膀胱がん」、「中等度リスクＮＭＩＢＣ」、又は「ＩＲ ＮＭＩＢＣ」という用語は、多発性又は再発性の低悪性度Ｔａ腫瘍を意味する。考慮されるべき以下の因子は、１個超などの腫瘍の数、３ｃｍより大きいなどの腫瘍のサイズ、１年以内の再発などのタイミング、１年当たり１回より多い再発などの再発の頻度、及び以前の処置である。

【0087】

「高リスク非筋浸潤性膀胱がん」、「高リスクＮＭＩＢＣ」、又は「ＨＲ ＮＭＩＢＣ」という用語は、再発性、ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）非応答性、高悪性度、Ｔ１又はＣＩＳ腫瘍を意味し、再発はＢＣＧ治療後であり得る。考慮されるべき以下の因子は、腫瘍グレード、３ｃｍより大きいなどの腫瘍のサイズ、１年以内の再発などのタイミング、１年当たり１回より多い再発などの再発の頻度、及び以前の処置である。

【0088】

「治療」、「治療する」、「治療すること」などの用語は、障害の進行を遅延させること、停止させること、又は反転させることを含むことを意味する。これらの用語はまた、障害又は状態が実際に排除されない場合でも、かつ障害又は状態の進行自体が遅延又は反転されない場合でも、障害又は状態のうちの１つ以上の症状を緩和、寛解、減衰、排除、又は軽減することを含む。

【0089】

「有効量」は、治療する臨床医によって患者の生物学的若しくは医学的応答又は患者に対する所望の療法効果を誘発する共結晶形態（式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、又はＶＩの共結晶形態）の量を意味する。

【0090】

本明細書中で使用される場合、「患者」とは、哺乳動物、より好ましくはヒトをいう。

【0091】

有効量は、当業者のような担当診断医により、既知の技法の使用により、及び同様の状況下で得られた結果を観察することにより、決定され得る。患者のための有効な量を決定する際に、担当医によって、患者の種；そのサイズ、年齢、及び全般的健康状態；関与する特定の疾患又は障害；疾患又は障害の程度又は関与又は重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与様式；投与される調製物の生物学的利用能特性；選択される投与レジメン；併用薬の使用；及び他の関連する状況を含むが、これらに限定されない、いくつかの要因が考慮される。

【0092】

いくつかの実施形態では、「共結晶」は、一般に化学量論比の２つ以上の異なる分子化合物から構成される結晶性材料である固体を指す。より広い定義は、共結晶が、固有の特性を有する固有の結晶構造を形成する２つ以上の成分を含むことである。共結晶性水和物は、一般に化学量論比の２つ以上の異なる分子化合物と水とから構成される結晶性材料を指す。水の量は化学量論比であってもよいが、非化学量論比であってもよい。結晶からの水の除去は、格子を破壊してもしなくてもよく、一般に脱水水和物と呼ばれる。水和物は、当技術分野において公知である（例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｓｏｌｉｄ Ｆｏｒｍ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｈａｐｔｅｒ ６、Ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｈｙｄｒａｔｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｒｏｌｆ Ｈｉｌｆｉｋｅｒ，Ｍａｒｋｕｓ ｖｏｎ Ｒａｕｍｅｒ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２０１８）を参照されたい）。

【0093】

各共結晶形態（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩの共結晶形態）は、好ましくは、経口、静脈内、及び経皮経路を含む、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される薬学的組成物として製剤化される。より好ましくは、そのような組成物は、経口投与用である。そのような薬学的組成物及びそれらを調製するためのプロセスは、当該技術分野において公知である。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６）を参照されたい。

【0094】

用語「強い」は、本明細書では、機器からのバックグラウンドシグナルよりも大きい試料からの検出シグナルとして定義される。

【0095】

記載をより簡潔にするために、本明細書の定量的表現のうちのいくつかは、約量Ｘ～約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙される場合、範囲は、その列挙された上限及び下限に限定されず、むしろ、約量Ｘ～約量Ｙの全範囲、又はその中の任意の範囲を含むことが理解される。

【0096】

「室温」又は「ＲＴ」とは、一般的な実験室の周囲温度を指し、通常は約２５℃である。

【0097】

いくつかの実施形態では、「賦形剤」という用語は、組成物を所望の形態に製剤化するのに必要な任意の物質を指す。例えば、好適な賦形剤には、希釈剤又は充填剤、結合剤又は造粒剤又は接着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤、分散剤又は湿潤剤、溶解遅延剤又は促進剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、着色剤、香味料、及び甘味料が含まれるが、これらに限定されない。

【0098】

「薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤」は、哺乳動物、例えばヒトへの生物学的に活性な薬剤の送達のために本技術分野において概して許容されている媒体である。「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語には、生物学的でもその他の望ましくないものでもないありとあらゆる溶媒、共溶媒、錯化剤、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性成分と不適合である場合を除き、治療用製剤におけるその使用が意図されている。補助的な活性成分もまた、製剤中に組み入れられ得る。更に、本技術分野で通例使用されているような、様々な賦形剤が含まれ得る。これら及び他のそのような化合物は、文献、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊに記載されている。薬学的組成物中に様々な成分を含めるための考慮事項は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）．２０１０、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２^ｔｈ Ｅｄ．，Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓに記載されている。

【0099】

いくつかの実施形態では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈によって明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。

【0100】

いくつかの実施形態では、範囲及び量は、「約」特定の値又は範囲として表され得る。約には正確な量も含まれる。したがって、「約５グラム」は、「約５グラム」及び「５グラム」も意味する。本明細書で表される範囲は、その範囲内の整数及びその分数を含むことも理解される。例えば、５～２０グラムの範囲には、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０グラムなどの整数値、並びに５．２５、６．５、８．７５、及び１１．９５グラムを含むが、これらに限定されない範囲内の分数が含まれる。

【0101】

いくつかの実施形態では、「必要に応じた」又は「必要に応じて」は、引き続いて記載された事象又は状況が起きるか又は起きないこと、並びに記載が、当該事象又は状況が起こる場合の例及びそれが起こらない場合の例を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて触媒を含む」反応混合物は、反応混合物が触媒を含むか、又は触媒を含まないことを意味する。

【0102】

いくつかの実施形態では、「相対強度」は、関連するスペクトルにおける最も高いピークに対する任意のピークのパーセンテージを意味する。

【0103】

明確さのために別個の実施形態の文脈で記載される本開示のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得る。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載される開示の様々な特徴はまた、別個に、又は任意の好適な部分的組み合わせとして提供され得る。

【0104】

本明細書に記載の態様に関する実施形態の全ての組み合わせは、あたかもあらゆる組み合わせが可能な態様を包含する限り、あたかもそれぞれの組み合わせが個別に明示的に列挙されたかのように、本開示によって具体的に包含される。更に、本明細書に記載の態様に含まれる実施形態の全ての部分的組み合わせ、及び本明細書に記載の他の全ての態様に含まれる実施形態の全ての部分的組み合わせも、あたかも全ての実施形態のありとあらゆる部分的組み合わせが、本明細書に明示的に列挙されているかのように、本開示によって具体的に包含される。

【実施例】

【0105】

以下の例により、本開示を更に説明する。

【0106】

実施例１～３のＸＲＰＤパターンは、４０ｋＶ及び４０ｍＡで動作する、ＣｕＫα（１．５４１８Å）源及びＬｉｎｘｅｙｅ検出器を装備したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｅｎｄｅａｖｏｒ Ｘ線粉末回折計で得られた。試料を、４～４２ ２θ°で、０．００９ ２θ°のステップサイズ及び０．５秒／ステップの走査速度で、０．３°の一次スリット開口、及び３．９°の粒径分布（ＰＳＤ）開口を使用して、走査する。乾燥粉末は、石英又はケイ素試料ホルダーに充填され、滑らかな表面は、ガラススライドを使用して得られる。結晶形態回折パターンは、周囲温度及び相対湿度で収集される。結晶ピーク位置は、８．８５３及び２６．７７４ ２θ°のピークを有する内部ＮＩＳＴ ６７５標準に基づいて全体パターンシフト後、ＭＤＩ－Ｊａｄｅで決定される。

【0107】

結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態及び晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。優先配向の効果が存在する場合、ピーク強度は改変されるが、形態の特徴的なピーク位置は不変である。例えば、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ＃１８，ｐａｇｅｓ １８４３－１８４４，１９９５を参照されたい。更に、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料変位、又は内部標準の存在若しくは不在によってシフトすることができる。この場合、±０．２ ２θ°のピーク位置変動性は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなく、これらの潜在的な変動を考慮に入れると推定される。結晶形態の確認を特徴的なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。

【0108】

固体ＮＭＲは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＤ２－４００分光計（１００．６ＭＨｚ）で得られる。試料を４ｍｍ ＰＥＮＣＩＬ型窒化ケイ素ローターに充填し、マジック角で１２ｋＨｚで回転させる。スペクトルは、周囲温度で、取得時間中に位相変調された（ＳＰＩＮＡＬ－６４）高出力^１Ｈデカップリング、５ｍｓの傾斜振幅交差分極接触時間、３０ｍｓの取得時間、スキャン間の１０秒の遅延、２６７８個のデータポイントを有する４５ｋＨｚのスペクトル幅、及び１６００の同時追加スキャンを用いて取得される。自由誘導減衰（free induction decay、ＦＩＤ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＶｎｍｒＪ ３．２Ａソフトウェアを使用して、６５５３６点及び１０Ｈｚの指数関数的線幅拡大係数で処理して、シグナル対ノイズ比を改善する。ＦＩＤの最初の３つのデータ点は、平坦なベースラインを生成するために、ＶＮＭＲ線形予測アルゴリズムを使用して逆予測される。スペクトルピークの化学シフトは、１７６．５ｐｐｍでのグリシンのカルボニル炭素共鳴に外部から基準とされている。

【0109】

動的蒸気収着（Dynamic vapor sorption、ＤＶＳ）分析は、ＴＡ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ，ｖ５．２．６及びＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００，ｖ４．５ａ Ｓｏｆｔｗａｒｅを実行したＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ＳＡ ＶＴＩフロー水分バランスを使用して、２５℃で得られる。平衡基準は、５分間、最大６０分間で、０．０１％未満の重量変化であった。臭化ナトリウムを用いて湿度検証較正を行った。重量較正は、製造業者によって供給された標準を用いて行った。

【0110】

示差走査熱量測定（Differential scanning calorimetry、ＤＳＣ）分析は、ＴＡ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ５．２．６によって実行されるＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを使用して得られ、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ ｖ４．５ａによって分析される。試料を圧着アルミニウムパン内で２５℃で平衡化し、５０ｍＬ／分の窒素パージを用いて１０℃／分で３００℃に加熱した。温度及び熱流を、インジウム融解に対して較正した。

【0111】

熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ５．２．６によって実行されるＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡを使用して得られ、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ ｖ４．５ａによって分析される。試料を周囲温度（約２５℃）から２００℃まで１０℃／分の速度で加熱した。窒素が、キャリア（１０ｍＬ／分）及びパージ（５０ｍＬ／分）ガスであった。温度は、ニッケル及びアルメル標準を用いたキュリー温度測定によって較正した。重量較正は、製造業者によって供給された標準を用いて行った。

【0112】

実施例１
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２、半没食子酸共結晶形態、半水和物（「式Ｉの共結晶形態」）。

【0113】

【化18】

４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２（２．２５ｇ）及び没食子酸（０．６９ｇ）を、ＴＨＦ（１０．４ｍＬ）に懸濁させる。スラリーを５０℃に加熱し、２００ｒｐｍで撹拌する。全ての固体が溶解する。溶液を２５℃に冷却し、撹拌速度を４００ｒｐｍに上げ、シクロペンチルメチルエーテル（３０ｍＬ）を０．０４ｍＬ／分の速度で（約１２時間かけて）添加すると、その間に白色沈殿物が形成される。２５℃で一晩撹拌した後、固体生成物を、中孔径フリットフィルター上への真空濾過によって単離する。ウェットケーキを、シクロペンチルメチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させる。表題化合物を８６％の収率（２．２５ｇ）で生成する。

【0114】

４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２（７．０ｇ）及び没食子酸（２．６４ｇ）を、ＴＨＦ（３３．２ｍＬ）に懸濁させる。スラリーを５０℃に加熱する。全ての固体が溶解する。溶液を２５℃に冷却し、４１５ｍｇの半没食子酸半水和物共結晶を種付けする。薄いスラリーを２５℃で２５分間熟成させ、次いでシクロペンチルメチルエーテル（７７．５ｍＬ）を０．１１ｍＬ／分の速度で添加し、その間に濃いオフホワイト色のスラリーが形成される。２５℃で一晩撹拌した後、固体生成物を、中孔径フリットフィルター上への真空濾過によって単離する。ウェットケーキを、シクロペンチルメチルエーテル（１６．５ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させる。表題化合物を８９％の収率（７．３８ｇ）で生成する。式Ｉの共結晶形態の^１３Ｃ固体ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ）は、δ ８．１、１１．１、２６．６、２８．２、３２．３、３５．０、８０．７、８１．７、９９．６、１０２．３、１１０．９、１５８．０、１６０．０、１６８．２、１７５．０にピークを含む。

【0115】

４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２、半没食子酸共結晶形態のＸＲＰＤ（「式Ｉの共結晶形態」）。
式Ｉの共結晶形態の調製された試料は、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンによって、以下の表１に記載される回折ピーク（２－シータ値）を有するものとして、特に、１５．６、２１．３、６．７、及び２３．４からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、８．４でピークを有するものとして、特徴付けられる。回折角の許容差は、±０．２度である。

【0116】

【表1】

【0117】

式Ｉの共結晶形態は、偏光顕微鏡によって検査した場合、針状（針状形態）として示された。

【0118】

式Ｉの共結晶形態の調製された試料は、０％ＲＨで約１％から９０％ＲＨで約３．２％までの含水量の範囲を有する動的蒸気収着によって特徴付けられる。

【0119】

実施例１Ａ
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２、半没食子酸共結晶形態、脱水水和物（「式ＩＩの共結晶形態」）。

【0120】

【化19】

式Ｉの共結晶形態の調製された試料は、熱重量分析によって、式ＩＩの共結晶形態の融解前に約１．７％の水損失による階段状変化を有することを特徴とする。

【0121】

実施例２
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、モノ－異性体２、半没食子酸共結晶形態、モノアセトニトリル」（「式ＩＶの共結晶形態」）。

【0122】

【化20】

式Ｉの共結晶形態（２８５ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）と合わせ、周囲温度で一晩撹拌する。濃厚な白色スラリーが形成され、これを遠心管フィルター（５ｍＬ Ｃｅｎｔｒｅｘ ＭＦ－５．０、０．４５μｍ、ナイロン）に移し、周囲温度で５分間遠心分離（３３０ｒｐｍ）する。得られた固体を風乾して、表題化合物を得る。

【0123】

４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２、モノ－没食子酸共結晶形態のＸＲＰＤ（「式ＩＶの共結晶形態」）。
式ＩＶの共結晶形態の調製された試料は、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンによって、以下の表２に記載される回折ピーク（２－シータ値）を有するものとして、特に、９．８、２３．８、６．５、及び１９．７からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１４．６でピークを有するものとして、特徴付けられる。回折角の許容差は、±０．２度である。

【0124】

【表2】

【0125】

実施例３
４－［４－［３－クロロ－４－［２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体１、モノ－没食子酸共結晶形態（「式Ｖの共結晶形態」）

【0126】

【化21】

４－［４－［３－クロロ－４－［２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体１（９．７６ｇ）を、酢酸エチルに溶解する。没食子酸（４．２３ｇ）を添加し、得られたスラリーを濾過する。固体を、酢酸エチル（６０ｍＬ）に取り、４５℃で３０分間撹拌する。得られたスラリーを濾過する。固体を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、室温で２日間撹拌する。得られたスラリーを、濾過する。固体を、窒素流下で１５分間、真空オーブン（７５℃で２時間）中で乾燥させる。固体を、シクロペンチルメチルエーテル（４０ｍＬ）に取り、室温で５日間撹拌する。得られたスラリーを、濾過し、７５℃で一晩乾燥させる。固体を、シクロペンチルメチルエーテル（４０ｍＬ）に取り、室温で１日間撹拌する。得られたスラリーを濾過し、一晩７５℃で乾燥させ、表題化合物（８．９ｇ）を得る。

【0127】

４－［４－［３－クロロ－４－［２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体１、モノ－没食子酸共結晶形態（「式Ｖの共結晶形態」）のＸＲＰＤ。
式Ｖの共結晶形態の調製された試料は、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンによって、表３に記載される回折ピーク（２－シータ値）を有するものとして、特に、１２．７、１８．４、９．１、及び２３．４からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、６．９でピークを有するものとして、特徴付けられる。回折角の許容差は、±０．２度である。

【0128】

【表3】

【0129】

実施例４
４－［４－［３－クロロ－４－［２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体１、モノ－ニコチンアミド共結晶形態（「式ＶＩの共結晶形態」）

【0130】

【化22】

４－［４－［３－クロロ－４－［２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体１（０．２５３ｇ）、

【0131】

【化23】

を酢酸エチル（８ｍＬ、ニコチンアミドで飽和）に溶解し、室温で３５分間撹拌する。得られたスラリーを濾過する。固体をその場で真空下及び窒素流下で１５分間乾燥させて、標題化合物（０．２３６ｇ）を得る。

【0132】

４－［４－［３－クロロ－４－［２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体１、モノ－ニコチンアミド共結晶形態（「式ＶＩの共結晶形態」）のＸＲＰＤ。
式ＶＩの共結晶形態の調製された試料は、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンによって、表４に記載される回折ピーク（２－シータ値）を有するものとして、特に、９．６、１７．９及び２４．７からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１３．７でピークを有するものとして、特徴付けられる。回折角の許容差は、±０．２度である。

【0133】

【表4】

【0134】

実施例５Ａ
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２、ＨＰＭＣを含む３０％ＳＤＤ（噴霧乾燥分散物）（「異性体２ ＨＰＭＣ ＳＤＤ」）
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２（３００．６６ｍｇ）を、アセトン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解させる。ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース；７０２．１９ｍｇ）を添加し、材料を２０～３０分間ボルテックス混合する。物質を噴霧乾燥して（水浴６０℃、油浴２００℃、窒素６０ｐｓｉ、開始温度４５℃、最終温度７２℃、１ｍＬ／分、１５～２０分）、表題化合物（６１５ｍｇ、６１％）を得る。

【0135】

実施例５Ｂ
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２、ＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｍを含む３０％ＳＤＤ（噴霧乾燥分散物）（「異性体２ ＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｍ ＳＤＤ」）
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２（３００．０６ｍｇ）を、アセトン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解させる。ＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｍ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート；７０１．１３ｍｇ）を添加し、材料を２０分間ボルテックス混合する。物質を噴霧乾燥して（水浴６０℃、油浴２００℃、窒素６０ｐｓｉ、開始温度４５℃、最終温度７２℃、４ｍＬ／分、５～１０分）、表題化合物（７８１ｍｇ、７８％）を得る。

【0136】

実施例５Ｃ
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２、ＰＶＰ－ＶＡを含む３０％ＳＤＤ（噴霧乾燥分散物）（「異性体２ ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＤ」）
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２（３０１．４８ｍｇ）を、アセトン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解させる。ＰＶＰ－ＶＡ（ポリ（１－ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル；７０３．２８ｍｇ）を添加し、材料を１分間ボルテックス混合する。物質を噴霧乾燥し（水浴６０℃、油浴２００℃、窒素６０ｐｓｉ、開始温度４５℃、最終温度７２℃、２ｍＬ／分、１０分）、表題化合物（９０７ｍｇ、９０％）を得る。

【0137】

表５の媒体中の異性体２ ＨＰＭＣ ＳＤＤ、異性体２ ＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｍ ＳＤＤ、異性体２ ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＤ、及び式Ｉ又は式ＩＩの共結晶形態のおよそ２ｍｇ／ｍｌの試料を、調製した。２ｍｇ／ｍｌの異性体２ ＨＰＭＣ ＳＤＤ、異性体２ ＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｍ ＳＤＤ、異性体２ ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＤ、及び式Ｉ又は式ＩＩの共結晶形態の試料を、およそ２時間又はおよそ２４時間、回転ミキサー又は回転スターラーに入れた。異性体２ ＨＰＭＣ ＳＤＤ、異性体２ ＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｍ ＳＤＤ、異性体２ ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＤ、及び式Ｉ又は式ＩＩの共結晶形態の試料を、遠心分離した。異性体２ ＨＰＭＣ ＳＤＤ、異性体２ ＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｍ ＳＤＤ、異性体２ ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＤ、及び式Ｉ又は式ＩＩの共結晶形態の試料上清を、以下の条件を用いてＨＰＬＣによって分析した：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｂｏｎｕｓ－ＲＰ、Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ、４．６＊７５、３．５ｕｍ；ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）中９５％～５％～９５％Ｈ２Ｏの勾配で溶出、流速：１．５ｍＬ／分。

【0138】

【表5】

【0139】

実施例６
異性体２ ＨＰＭＣ ＳＤＤ、異性体２ ＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｍ ＳＤＤ、異性体２ ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＤ、及び式Ｉ又は式ＩＩの共結晶形態の試料を、キャップを外して４０℃／７５％ＲＨチャンバーに入れた。異性体２ ＨＰＭＣ ＳＤＤ、異性体２ ＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｍ ＳＤＤ、異性体２ ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＤ、及び式Ｉ又は式ＩＩの共結晶形態の試料を、７日又は１４日後のいずれかにチャンバーから取り出した。

【0140】

異性体２ ＨＰＭＣ ＳＤＤは、全ての４０℃／７５％ＲＨの時点で部分的に潮解したものとして観察された。異性体２ ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＤは、全ての４０℃／７５％ＲＨの時点で完全に潮解したものとして観察された。異性体２ ＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｍ ＳＤＤは、全ての４０℃／７５％ＲＨの時点で微細な白色粉末として観察された。式Ｉ又は式ＩＩの共結晶形態は、全ての４０℃／７５％ＲＨの時点で流動性の白色粉末として観察された。

【0141】

試料を以下の条件を用いてＨＰＬＣにより分析した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｂｏｎｕｓ－ＲＰ、Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ、４．６＊７５、３．５ｕｍ；ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）中９５％～５％～９５％Ｈ２Ｏの勾配で溶出、流速：１．５ｍＬ／分。

【0142】

【表6】

【0143】

実施形態１．

【0144】

【化24】

（「異性体２」）と没食子酸コフォーマーとの共結晶形態。

【0145】

実施形態２．異性体２対没食子酸の比が、約２：１である、実施形態１の共結晶形態。

【0146】

実施形態３．含水量が約０％～約３．２％の範囲である、実施形態１又は２の共結晶形態。

【0147】

実施形態４．共結晶形態が、式Ｉである、実施形態１～３のいずれか１つの共結晶形態：

【0148】

【化25】

【0149】

実施形態５．脱水されているか、又は部分的に脱水されている、実施形態４の共結晶形態。

【0150】

実施形態６．共結晶形態が、式ＩＩである、実施形態１～３のいずれか１つの共結晶形態：

【0151】

【化26】

【0152】

実施形態７．８．４°におけるピークと、６．７°、９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１５．６°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、２１．３°、２３．４°、又は２４．２°の１つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１～６のいずれか１つの共結晶形態。

【0153】

実施形態８．１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態１～７のいずれか１つの共結晶形態。

【0154】

実施形態９．１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの２つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態１～８のいずれか１つの共結晶形態。

【0155】

実施形態１０．１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの３つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態１～９のいずれか１つの共結晶形態。

【0156】

実施形態１１．１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、並びに９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、及び２４．２°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態１～８のいずれか１つの共結晶形態。

【0157】

実施形態１２．８．１、１１．１、２６．６、２８．２、３２．３、３５．０、８０．７、８１．７、９９．６、１０２．３、１１０．９、１５８．０、１６０．０、１６８．２、及び１７５．０からなる群から選択されるグリシンのカルボニル共鳴を基準とするピークを含み、許容差が±０．２ｐｐｍである、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態１～１１のいずれか１つの共結晶形態。

【0158】

実施形態１３．式Ｉの共結晶形態

【0159】

【化27】

であって、４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２、及び没食子酸を溶媒に添加して、スラリーを得ることと、
シクロペンチルメチルエーテルをスラリーに添加して、白色沈殿物を形成することと、によって得られる、共結晶形態。

【0160】

実施形態１４．溶媒が、ＴＨＦを含む、実施形態１３の共結晶形態。

【0161】

実施形態１５．スラリーが、式Ｉの共結晶形態で種付けされる、実施形態１３又は１４に記載の共結晶形態。

【0162】

実施形態１６．式ＩＩの共結晶形態：

【0163】

【化28】

であって、式Ｉ

【0164】

【化29】

の共結晶形態を加熱して、脱水水和物を形成することによって得られる、共結晶形態。

【0165】

実施形態１７．加熱する工程が、１０℃／分の速度で約２５℃～２００℃である、実施形態１６の共結晶形態。

【0166】

実施形態１８．窒素が、約１０ｍＬ／分のキャリアガスである、実施形態１６又は１７の共結晶形態。

【0167】

実施形態１９．窒素が、約５０ｍＬ／分のパージガスである、実施形態１６～１８のいずれか１つの共結晶形態。

【0168】

実施形態２０．異性体２対没食子酸の比が、約１：１である、実施形態１の共結晶形態。

【0169】

実施形態２１．共結晶形態が、以下である、実施形態１又は２０の共結晶形態。

【0170】

【化30】

【0171】

実施形態２２．１４．６°におけるピークと、５．７°、６．５°、９．８°、１３．０°、１３．５°、１６．５°、１７．１°、１８．９°、１９．７°、２３．８°、又は２４．５°における１つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１、２０、又は２１のいずれか１つの共結晶形態。

【0172】

実施形態２３．９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１又は２０～２２のいずれか１つの共結晶形態。

【0173】

実施形態２４．９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの２つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態１又は２０～２３のいずれか１つの共結晶形態。

【0174】

実施形態２５．９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの３つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態１又は２０～２４のいずれか１つの共結晶形態。

【0175】

実施形態２６．９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、並びに５．７°、１３．０°、１３．５°、１６．５°、１７．１°、１８．９°、及び２４．５°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態１、２０～２５のいずれか１つの共結晶形態。

【0176】

実施形態２７．共結晶形態

【0177】

【化31】

であって、

【0178】

【化32】

をアセトニトリルと組み合わせることによって得られる、共結晶形態。

【0179】

実施形態２８．

【0180】

【化33】

及び没食子酸コフォーマーの共結晶形態。

【0181】

実施形態２９．異性体Ａ対没食子酸の比が、約１：１である、実施形態２８の共結晶形態。

【0182】

実施形態３０．共結晶形態が、以下である、実施形態２８又は２９の共結晶形態。

【0183】

【化34】

【0184】

実施形態３１．６．９°におけるピークと、９．１°、１０．５°、１２．７°、１５．７°、１６．３°、１６．８°、１７．１°、１７．９°、１８．４°、２１．０°、又は２３．４°における１つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態２８～３０のいずれか１つの共結晶形態。

【0185】

実施形態３２．１２．７°、１８．４°、９．１°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、６．９°におけるピークを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態２８～３１のいずれか１つの共結晶形態。

【0186】

実施形態３３．１２．７°、１８．４°、９．１°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの２つ以上と組み合わせて、６．９°におけるピークを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態２８～３２のいずれか１つの共結晶形態。

【0187】

実施形態３４．１２．７°、１８．４°、９．１°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの３つ以上と組み合わせて、６．９°におけるピークを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態２８～３３のいずれか１つの共結晶形態。

【0188】

実施形態３５．１２．７°、１８．４°、９．１°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、並びに９．１°、１０．５°、１２．７°、１５．７°、１６．３°、１６．８°、１７．１°、１７．９°、１８．４°、２１．０°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、６．９°におけるピークを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態２８～３１のいずれか１つの共結晶形態。

【0189】

実施形態３６．共結晶形態

【0190】

【化35】

であって、酢酸エチルに溶解した

【0191】

【化36】

に没食子酸を添加することによって得られる、共結晶形態。

【0192】

実施形態３７．実施形態１～３６のいずれか１つの共結晶形態を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、を更に含む、薬学的組成物。

【0193】

実施形態３８．組成物が、少なくとも約８０重量％の共結晶形態のいずれかを含有する、実施形態３７の薬学的組成物。

【0194】

実施形態３９．組成物が、少なくとも約９０重量％の共結晶形態のいずれかを含有する、実施形態３７又は３８の薬学的組成物。

【0195】

実施形態４０．組成物が、少なくとも約９５重量％の共結晶形態のいずれかを含有する、実施形態３７～３９のいずれか１つの薬学的組成物。

【0196】

実施形態４１．がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、実施形態１～３６のいずれか１つの共結晶形態を投与することを含む、方法。

【0197】

実施形態４２．がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、実施形態３７～４０のいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。

【0198】

実施形態４３．がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、扁平上皮肺がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、筋浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、尿路上皮上部尿路がん、尿道がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、腎臓がん、腎盂がん、膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんからなる群から選択される、実施形態４１又は４２の方法。

【0199】

実施形態４４．形態がんが、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性膀胱がん、及び筋浸潤性膀胱がんからなる群から選択される、実施形態４１～４３のいずれか１つの方法。

【0200】

実施形態４５．がんが、尿路上皮がんである、実施形態４１～４４のいずれか１つの方法。

【0201】

実施形態４６．がんが、膀胱がんである、実施形態４１～４４のいずれか１つの方法。

【0202】

実施形態４７．がんが、尿路上皮膀胱がんである、実施形態４１～４４のいずれか１つの方法。

【0203】

実施形態４８．がんが、進行性尿路上皮膀胱がんである、実施形態４１～４４のいずれか１つの方法。

【0204】

実施形態４９．がんが、転移性尿路上皮膀胱がんである、実施形態４１～４４のいずれか１つの方法。

【0205】

実施形態５０．がんが、非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態４１～４４のいずれか１つの方法。

【0206】

実施形態５１．がんが、筋浸潤性尿路上皮膀胱がんである、実施形態４１～４４のいずれか１つの方法。

【0207】

実施形態５２．膀胱がんを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、実施形態１～３６のいずれか１つの共結晶形態を投与することを含む、方法。

【0208】

実施形態５３．膀胱がんを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の実施形態３７～４０のいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。

【0209】

実施形態５４．療法に使用するための、実施形態１～３６のいずれか１つの共結晶形態。

【0210】

実施形態５５．がんの治療に使用するための、実施形態１～３６のいずれか１つの共結晶形態。

【0211】

実施形態５６．がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、扁平上皮肺がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、筋浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、尿路上皮上部尿路がん、尿道がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、腎臓がん、腎盂がん、膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんからなる群から選択される、実施形態５４又は５５の使用のための共結晶形態。

【0212】

実施形態５７．がんが、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性膀胱がん、及び筋浸潤性膀胱がんからなる群から選択される、実施形態５５又は５６の使用のための共結晶形態。

【0213】

実施形態５８．がんが、尿路上皮がんである、実施形態５５～５７のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0214】

実施形態５９．がんが、膀胱がんである、実施形態５５～５７のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0215】

実施形態６０．がんが、尿路上皮膀胱がんである、実施形態５５～５７のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0216】

実施形態６１．がんが、進行性尿路上皮膀胱がんである、実施形態５５～５７のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0217】

実施形態６２．がんが、転移性尿路上皮膀胱がんである、実施形態５５～５７のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0218】

実施形態６３．がんが、非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態５５～５７のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0219】

実施形態６４．がんが、筋浸潤性膀胱がんである、実施形態５５～５７のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0220】

実施形態６５．療法に使用するための、実施形態３７～４０のいずれか１つの薬学的組成物。

【0221】

実施形態６６．がんの治療に使用するための、実施形態３７～４０のいずれか１つの薬学的組成物。

【0222】

実施形態６７．がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、扁平上皮肺がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、筋浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、尿路上皮上部尿路がん、尿道がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、腎臓がん、腎盂がん、膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんからなる群から選択される、実施形態６６の使用のための薬学的組成物。

【0223】

実施形態６８．がんが、尿路上皮がん、膀胱がん、進行性尿路上皮がん、転移性尿路上皮がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、及び筋浸潤性尿路上皮がんからなる群から選択される、実施形態６６又は６７の使用のための薬学的組成物。

【0224】

実施形態６９．がんが、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性膀胱がん、及び筋浸潤性膀胱がんからなる群から選択される、実施形態６６又は６７の使用のための薬学的組成物。

【0225】

実施形態７０．がんが、尿路上皮がんである、実施形態６６～６７のいずれか１つの使用のための薬学的組成物。

【0226】

実施形態７１．がんが、膀胱がんである、実施形態６６～６７のいずれか１つの使用のための薬学的組成物。

【0227】

実施形態７２．がんが、尿路上皮膀胱がんである、実施形態６６～６７のいずれか１つの使用のための薬学的組成物。

【0228】

実施形態７３．がんが、進行性尿路上皮膀胱がんである、実施形態６６～６７のいずれか１つの使用のための薬学的組成物。

【0229】

実施形態７４．がんが、転移性尿路上皮膀胱がんである、実施形態６６～６７のいずれか１つの使用のための薬学的組成物。

【0230】

実施形態７５．がんが、非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態６６～６７のいずれか１つの使用のための薬学的組成物。

【0231】

実施形態７６．がんが、筋浸潤性尿路上皮膀胱がんである、実施形態６６～６７のいずれか１つの使用のための薬学的組成物。

【0232】

実施形態７７．がんの治療用の医薬の製造における、実施形態１～３６のいずれか１つの共結晶形態の使用。

【0233】

実施形態７８．がんの治療用の医薬の製造における、実施形態３７～４０のいずれか１つの薬学的組成物の使用。

【0234】

実施形態７９．がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、扁平上皮肺がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、筋浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、尿路上皮上部尿路がん、尿道がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、腎臓がん、腎盂がん、膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんからなる群から選択される、実施形態７７又は７８の使用。

【0235】

実施形態８０．がんが、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、及び筋浸潤性膀胱がんからなる群から選択される、実施形態７７～７９のいずれか１つの使用。

【0236】

実施形態８１．がんが、尿路上皮がんである、実施形態７７～８０のいずれか１つの使用。

【0237】

実施形態８２．がんが、膀胱がんである、実施形態７７～８０のいずれか１つの使用。

【0238】

実施形態８３．がんが、尿路上皮膀胱がんである、実施形態７７～８０のいずれか１つの使用。

【0239】

実施形態８４．がんが、進行性尿路上皮膀胱がんである、実施形態７７～８０のいずれか１つの使用。

【0240】

実施形態８５．がんが、転移性尿路上皮膀胱がんである、実施形態７７～８０のいずれか１つの使用。

【0241】

実施形態８６．がんが、非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態７７～８０のいずれか１つの使用。

【0242】

実施形態８７．がんが、筋浸潤性尿路上皮膀胱がんである、実施形態７７～８０のいずれか１つの使用。

【0243】

実施形態８８．実施形態１～１２のいずれか１つの共結晶形態の調製のための方法であって、
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２、及び没食子酸を溶媒に添加して、スラリーを得る工程と、
シクロペンチルメチルエーテルをスラリーに添加して、白色沈殿物を形成する工程と、を含む、方法。

【0244】

実施形態８９．溶媒が、ＴＨＦである、実施形態８８の方法。

【0245】

実施形態９０．スラリーが、式Ｉの共結晶形態で種付けされる、実施形態８８又は８９に記載の方法。

【0246】

実施形態９１．実施形態１～３又は５～１２のいずれか１つの共結晶形態の調製のための方法であって、

【0247】

【化37】

を加熱して、脱水水和物を形成する工程を含む、方法。

【0248】

実施形態９２．実施形態１～３又は２１～２６のいずれか１つの共結晶形態の調製のための方法であって、

【0249】

【化38】

をアセトニトリルと組み合わせる工程を含む、方法。

【0250】

実施形態９３．実施形態２８～３５のいずれか１つの共結晶形態の調製のための方法であって、酢酸エチルに溶解した

【0251】

【化39】

に没食子酸を添加する工程を含む、方法。

【0252】

実施形態９４．

【0253】

【化40】

（「異性体２」）と没食子酸コフォーマーとの共結晶形態。

【0254】

実施形態９５．異性体２対没食子酸の比が、約２：１である、実施形態９４の共結晶形態。

【0255】

実施形態９６．含水量が約０％～約３．２％の範囲である、実施形態９４又は９５の共結晶形態。

【0256】

実施形態９７．共結晶形態が、以下である、実施形態９４～９６のいずれか１つの共結晶形態。

【0257】

【化41】

【0258】

実施形態９８．脱水されているか、又は部分的に脱水されている、実施形態９７の共結晶形態。

【0259】

実施形態９９．共結晶形態が、以下である、実施形態９４～９６又は９８のいずれか１つの共結晶形態。

【0260】

【化42】

【0261】

実施形態１００．８．４°におけるｏピークと、６．７°、９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１５．６°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、２１．３°、２３．４°、又は２４．２°における１つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態９４～９９のいずれか１つの共結晶形態。

【0262】

実施形態１０１．１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態９４～１００のいずれか１つの共結晶形態。

【0263】

実施形態１０２．１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの２つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態９４～１０１のいずれか１つの共結晶形態。

【0264】

実施形態１０３．１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの３つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態９４～１０２のいずれか１つの共結晶形態。

【0265】

実施形態１０４．１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、並びに９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、及び２４．２°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態９４～１０３のいずれか１つの共結晶形態。

【0266】

実施形態１０５．８．１、１１．１、２６．６、２８．２、３２．３、３５．０、８０．７、８１．７、９９．６、１０２．３、１１０．９、１５８．０、１６０．０、１６８．２、及び１７５．０からなる群から選択されるグリシンのカルボニル共鳴を基準とするピークを含み、許容差が±０．２ｐｐｍである、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態９４～１０４のいずれか１つの共結晶形態。

【0267】

実施形態１０６．共結晶形態

【0268】

【化43】

であって、４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２、及び没食子酸を溶媒に添加して、スラリーを得ることと、
シクロペンチルメチルエーテルをスラリーに添加して、白色沈殿物を形成することと、によって得られ、結晶形態が、異性体２の遊離塩基形態：

【0269】

【化44】

と比べて改善された溶解度を有する、共結晶形態。

【0270】

実施形態１０７．溶媒が、ＴＨＦを含む、実施形態１０６の共結晶形態。

【0271】

実施形態１０８．スラリーが、共結晶形態で種付けされる、実施形態１０６又は１０７の共結晶形態。

【0272】

実施形態１０９．共結晶形態

【0273】

【化45】

であって、

【0274】

【化46】

を加熱して、脱水水和物を形成することによって得られ、結晶形態が、異性体２の遊離塩基形態：

【0275】

【化47】

と比べて改善された溶解度を有する、共結晶形態。

【0276】

実施形態１１０．加熱する工程が、１０℃／分の速度で約２５℃～２００℃である、実施形態１０９の共結晶形態。

【0277】

実施形態１１１．窒素が、約１０ｍＬ／分のキャリアガスである、実施形態１０９又は１１０の共結晶形態。

【0278】

実施形態１１２．窒素が、約５０ｍＬ／分のパージガスである、実施形態１０９～１１１のいずれか１つの共結晶形態。

【0279】

実施形態１１３．異性体２対没食子酸の比が、約１：１である、実施形態９４の共結晶形態。

【0280】

実施形態１１４．共結晶形態が、以下である、実施形態９４又は１１３の共結晶形態。

【0281】

【化48】

【0282】

実施形態１１５．１４．６°におけるピークと、５．７°、６．５°、９．８°、１３．０°、１３．５°、１６．５°、１７．１°、１８．９°、１９．７°、２３．８°、又は２４．５°における１つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態９４、１１３、又は１１４のいずれか１つの共結晶形態。

【0283】

実施形態１１６．９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態９４又は１１３～１１５のいずれか１つの共結晶形態。

【0284】

実施形態１１７．９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの２つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態９４、又は１１３～１１６のいずれか１つの共結晶形態。

【0285】

実施形態１１８．９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの３つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態９４又は１１３～１１６のいずれか１つの共結晶形態。

【0286】

実施形態１１９．９．８°、２３．８°、６．５°、及び１９．７°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、並びに５．７°、１３．０°、１３．５°、１６．５°、１７．１°、１８．９°、及び２４．５°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１４．６°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態９４、１１３～１１６のいずれか１つの共結晶形態。

【0287】

実施形態１２０．共結晶形態

【0288】

【化49】

であって、

【0289】

【化50】

をアセトニトリルと組み合わせることによって得られ、結晶形態が、異性体２の遊離塩基形態：

【0290】

【化51】

と比べて改善された溶解度を有する、共結晶形態。

【0291】

実施形態１２１．異性体Ａ：

【0292】

【化52】

と没食子酸コフォーマー又はニコチンアミドコフォーマーとの共結晶形態。

【0293】

実施形態１２２．異性体Ａ対没食子酸の比が、約１：１である、実施形態１２１の共結晶形態。

【0294】

実施形態１２３．共結晶形態が、以下である、実施形態１２１又は１２２の共結晶形態。

【0295】

【化53】

【0296】

実施形態１２４．６．９°におけるピークと、９．１°、１０．５°、１２．７°、１５．７°、１６．３°、１６．８°、１７．１°、１７．９°、１８．４°、２１．０°、又は２３．４°における１つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１２１～１２３のいずれか１つの共結晶形態。

【0297】

実施形態１２５．１２．７°、１８．４°、９．１°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、６．９°におけるピークを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１２１～１２４のいずれか１つの共結晶形態。

【0298】

実施形態１２６．１２．７°、１８．４°、９．１°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの２つ以上と組み合わせて、６．９°におけるピークを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１２１～１２４のいずれか１つの共結晶形態。

【0299】

実施形態１２７．１２．７°、１８．４°、９．１°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの３つ以上と組み合わせて、６．９°におけるピークを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１２１～１２６のいずれか１つの共結晶形態。

【0300】

実施形態１２８．１２．７°、１８．４°、９．１°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、並びに９．１°、１０．５°、１２．７°、１５．７°、１６．３°、１６．８°、１７．１°、１７．９°、１８．４°、２１．０°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、６．９°におけるピークを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１２１～１２４のいずれか１つの共結晶形態。

【0301】

実施形態１２９．共結晶形態

【0302】

【化54】

であって、酢酸エチルに溶解した

【0303】

【化55】

に没食子酸を添加することによって得られ、共結晶形態が、異性体Ａの遊離塩基形態：

【0304】

【化56】

と比べて改善された溶解度を有する、共結晶形態。

【0305】

実施形態１３０．異性体Ａ対ニコチンアミドの比が、約１：１である、実施形態１２１の共結晶形態。

【0306】

実施形態１３１．共結晶形態が、以下である、実施形態１２１又は１３０の共結晶形態。

【0307】

【化57】

【0308】

実施形態１３２．１３．７°におけるピークと、６．８°、８．２°、９．６°、１２．３°、１５．８°、１７．５°、１７．９°、１８．７°、１９．０°、２２．２°、２２．９°、２４．７°、又は２６．１°における１つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１２１、１３０～１３１のいずれか１つの共結晶形態。

【0309】

実施形態１３３．９．６°、１７．９°、及び２４．７°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１３．７°におけるピークを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１２１、１３０～１３２のいずれか１つの共結晶形態。

【0310】

実施形態１３４．９．６°、１７．９°、及び２４．７°からなる群から選択されるピークのうちの２つ以上と組み合わせて、１３．７°におけるピークを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１２１、１３０～１３３のいずれか１つの共結晶形態。

【0311】

実施形態１３５．９．６°、１７．９°、及び２４．７°からなる群から選択されるピークと組み合わせて、１３．７°におけるピークを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１２１、１３０～１３３のいずれか１つの共結晶形態。

【0312】

実施形態１３６．９．６°、１７．９°、及び２４．７°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、並びに６．８°、８．２°、１２．３°、１５．８°、１７．５°、１８．７°、１９．０°、２２．２°、２２．９°、及び２６．１°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１３．７°におけるピークを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１２１、１３０～１３３のいずれか１つの共結晶形態。

【0313】

実施形態１３７．共結晶形態

【0314】

【化58】

又はその薬学的に許容される塩であって、

【0315】

【化59】

をニコチンアミドで飽和した酢酸エチルに溶解することによって得られ、
結晶形態が、異性体Ａの遊離塩基形態：

【0316】

【化60】

と比べて改善された溶解度を有する、共結晶形態又はその薬学的に許容される塩。

【0317】

実施形態１３８．実施形態９４～１３７のいずれか１つの共結晶形態を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、を更に含む、薬学的組成物。

【0318】

実施形態１３９．組成物が、少なくとも約８０重量％の共結晶形態を含有する実施形態１３８の薬学的組成物。

【0319】

実施形態１４０．組成物が、少なくとも約９０重量％の共結晶形態のいずれかを含有する、実施形態１３８又は１３９の薬学的組成物。

【0320】

実施形態１４１．組成物が、少なくとも約９５重量％の共結晶形態のいずれかを含有する、実施形態１３８～１４０のいずれか１つの薬学的組成物。

【0321】

実施形態１４２．ＦＧＦＲ３関連がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、実施形態９４～１３７のいずれか１つの共結晶形態を投与することを含む、方法。

【0322】

実施形態１４３．ＦＧＦＲ３関連がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、実施形態１３８～１４１のいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。

【0323】

実施形態１４４．ＦＧＦＲ３関連がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、扁平上皮肺がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、筋浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、尿路上皮上部尿路がん、尿道がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、腎臓がん、腎盂がん、膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんからなる群から選択される、実施形態１４２又は１４３の方法。

【0324】

実施形態１４５．ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性膀胱がん、及び筋浸潤性膀胱がんからなる群から選択される、実施形態１４２～１４４のいずれか１つの方法。

【0325】

実施形態１４６．ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮がんである、実施形態１４２～１４４のいずれか１つの方法。

【0326】

実施形態１４７．ＦＧＦＲ３関連がんが、中等度リスク非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態１４２～１４４のいずれか１つの方法。

【0327】

実施形態１４８．ＦＧＦＲ３関連がんが、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）非応答性非筋浸潤性膀胱がん又はＢａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）再発性非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態１４２～１４４のいずれか１つの方法。

【0328】

実施形態１４９．ＦＧＦＲ３関連がんが、高リスク非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態１４２～１４４のいずれか１つの方法。

【0329】

実施形態１５０．療法に使用するための、実施形態９４～１３７のいずれか１つの共結晶形態。

【0330】

実施形態１５１．ＦＧＦＲ３関連がんの治療に使用するための、実施形態９４～１３７のいずれか１つの共結晶形態。

【0331】

実施形態１５２．ＦＧＦＲ３関連がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、扁平上皮肺がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、筋浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、尿路上皮上部尿路がん、尿道がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、腎臓がん、腎盂がん、膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんからなる群から選択される、実施形態１５１の使用のための共結晶形態。

【0332】

実施形態１５３．ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性膀胱がん、及び筋浸潤性膀胱がんからなる群から選択される、実施形態１５１又は１５２の使用のための共結晶形態。

【0333】

実施形態１５４．ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮がんである、実施形態１５１～１５３のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0334】

実施形態１５５．ＦＧＦＲ３関連がんが、膀胱がんである、実施形態１５１～１５３のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0335】

実施形態１５６．ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮膀胱がんである、実施形態１５１～１５３のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0336】

実施形態１５７．ＦＧＦＲ３関連がんが、進行性尿路上皮膀胱がんである、実施形態１５１～１５３のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0337】

実施形態１５８．ＦＧＦＲ３関連がんが、転移性尿路上皮膀胱がんである、実施形態１５１～１５３のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0338】

実施形態１５９．ＦＧＦＲ３関連がんが、非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態１５１～１５３のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0339】

実施形態１５９．ＦＧＦＲ３関連がんが、中等度リスク非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態１５１～１５３のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0340】

実施形態１６０．ＦＧＦＲ３関連がんが、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）非応答性非筋浸潤性膀胱がん又はＢａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）再発性非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態１５１～１５３のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0341】

実施形態１６１．ＦＧＦＲ３関連がんが、高リスク非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態１５１～１５３のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0342】

実施形態１６２．ＦＧＦＲ３関連がんが、筋浸潤性膀胱がんである、実施形態１５１～１５３のいずれか１つの使用のための共結晶形態。

【0343】

実施形態１６３．ＦＧＦＲ３関連がんの治療のための医薬の製造における、実施形態９４～１３７のいずれか１つの共結晶形態の使用。

【0344】

実施形態１６４．ＦＧＦＲ３関連がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、扁平上皮肺がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、筋浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、尿路上皮上部尿路がん、尿道がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、腎臓がん、腎盂がん、膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんからなる群から選択される、実施形態１６３の使用。

【0345】

実施形態１６５．ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮膀胱がん、進行性尿路上皮がん、進行性尿路上皮膀胱がん、転移性尿路上皮がん、転移性尿路上皮膀胱がん、非筋浸潤性尿路上皮がん、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性尿路上皮がん、及び筋浸潤性膀胱がんからなる群から選択される、実施形態１６３～１６４のいずれか１つの使用。

【0346】

実施形態１６６．ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮がんである、実施形態１６３～１６５のいずれか１つの使用。

【0347】

実施形態１６７．ＦＧＦＲ３関連がんが、膀胱がんである、実施形態１６３～１６５のいずれか１つの使用。

【0348】

実施形態１６８．ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮膀胱がんである、実施形態１６３～１６５のいずれか１つの使用。

【0349】

実施形態１６９．ＦＧＦＲ３関連がんが、進行性尿路上皮膀胱がんである、実施形態１６３～１６５のいずれか１つの使用。

【0350】

実施形態１７０．ＦＧＦＲ３関連がんが、尿路上皮膀胱がんである、実施形態１６３～１６５のいずれか１つの使用。

【0351】

実施形態１７１．ＦＧＦＲ３関連がんが、非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態１６３～１６５のいずれか１つの使用。

【0352】

実施形態１７２．ＦＧＦＲ３関連がんが、中等度リスク非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態１６３～１６５のいずれか１つの使用。

【0353】

実施形態１７３．ＦＧＦＲ３関連がんが、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）非応答性非筋浸潤性膀胱がん又はＢａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）再発性非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態１６３～１６５のいずれか１つの使用。

【0354】

実施形態１７４．ＦＧＦＲ３関連がんが、高リスク非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態１６３～１６５のいずれか１つの使用。

【0355】

実施形態１７５．ＦＧＦＲ３関連がんが、非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態１６３～１６５のいずれか１つの使用。

【0356】

実施形態１７６．実施形態９４～１０４のいずれか１つの共結晶形態の調製のための方法であって、
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２：

【0357】

【化61】

及び没食子酸を溶媒に添加して、スラリーを得る工程と、
シクロペンチルメチルエーテルをスラリーに添加して、白色沈殿物を形成する工程と、を含む、方法。

【0358】

実施形態１７７．溶媒が、ＴＨＦである、実施形態１７６の方法。

【0359】

実施形態１７８．スラリーが、共結晶形態：

【0360】

【化62】

で種付けされる、実施形態１７６又は１７７の方法。

【0361】

実施形態１７９．実施形態９４～９６又は９８～１０４のいずれか１つの共結晶形態の調製のための方法であって、

【0362】

【化63】

を加熱して、脱水水和物を形成する工程を含む、方法。

【0363】

実施形態１８０．実施形態９４又は１１４～１２０のいずれか１つの共結晶形態の調製のための方法であって、

【0364】

【化64】

をアセトニトリルと組み合わせる工程を含む、方法。

【0365】

実施形態１８１．実施形態１２１～１２８のいずれか１つの共結晶形態の調製のための方法であって、酢酸エチルに溶解した

【0366】

【化65】

に没食子酸を添加する工程を含む、方法。

【0367】

実施形態１８２．実施形態１２１、１３０～１３６のいずれか１つの共結晶形態の調製のための方法であって、

【0368】

【化66】

【0369】

ニコチンアミドで飽和した酢酸エチル中に溶解する工程を含む、方法。