特許 7541978 治療および画像化のためのデンドリマー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-21

(45)【発行日】2024-08-29

(54)【発明の名称】治療および画像化のためのデンドリマー

(51)【国際特許分類】

   C08G 69/48 20060101AFI20240822BHJP

   A61K 51/08 20060101ALI20240822BHJP

   A61K 47/60 20170101ALI20240822BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240822BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240822BHJP

   A61K 38/07 20060101ALI20240822BHJP

   A61K 38/08 20190101ALI20240822BHJP

   A61K 31/537 20060101ALI20240822BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20240822BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20240822BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20240822BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20240822BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240822BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240822BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240822BHJP

   A61P 15/14 20060101ALI20240822BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240822BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240822BHJP

   C12Q 1/02 20060101ALI20240822BHJP

【ＦＩ】

C08G69/48

A61K51/08 100

A61K51/08 200

A61K47/60

A61P35/00

A61K45/00

A61K38/07

A61K38/08

A61K31/537

A61K31/337

A61K31/7068

A61P13/08

A61P1/18

A61P1/04

A61P11/00

A61P15/00

A61P15/14

A61P25/00

A61P43/00 121

C12Q1/02

【請求項の数】 35

(21)【出願番号】P 2021529310

(86)(22)【出願日】2019-11-29

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-09

(86)【国際出願番号】 AU2019051312

(87)【国際公開番号】W WO2020107078

(87)【国際公開日】2020-06-04

【審査請求日】2022-11-28

(31)【優先権主張番号】2018904548

(32)【優先日】2018-11-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU

(73)【特許権者】

【識別番号】521014984

【氏名又は名称】スターファーマ ピーティーワイ エルティーディー

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】オーウェン，デビッド ジェームス

(72)【発明者】

【氏名】ハフトン，リチャード

(72)【発明者】

【氏名】サレット，クリストファー ジェームス

【審査官】武貞 亜弓

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５１１２２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１７／０７５１７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０７３４９４３９（ＣＮ，Ａ）

【文献】国際公開第２００８／０１７１２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１８／０３２６０８１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１２／０２４４０７０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２００９－５２３７３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５３３５６０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０８Ｇ

Ａ６１Ｋ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記ユニット：
ｉ）コアユニット（Ｃ）、および
ｉｉ）組立てユニット（ＢＵ）
を含み、
該コアユニットが少なくとも２つの組立てユニットに共有結合するデンドリマーであって、
前記組立てユニット（ＢＵ）は、リシン残基または以下の構造：

【化7】

からなる群から選択され；
異なる世代の組立てユニットが互いに共有結合する２世代～６世代の組立てユニットを有し、かつ
さらに
ｉｉｉ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第１の末端基であって、それぞれが錯化基と放射性核種とを含む１つまたは複数の第１の末端基、および
ｉｖ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第２の末端基であって、それぞれがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基またはポリエチルオキサゾリン（ＰＥＯＸ）基から選択される薬物動態学改変部分を含む１つまたは複数の第２の末端基
を含むデンドリマー、
またはその塩。

【請求項2】

前記錯化基が、ＤＯＴＡ基、ベンジル－ＤＯＴＡ基、ＮＯＴＡ基、ＤＴＰＡ基、サルコファギン基またはＤＦＯ基である、請求項１に記載のデンドリマー。

【請求項3】

前記放射性核種が、ルテチウム、ガドリニウム、ガリウム、ジルコニウム、アクチニウム、ビスマス、アスタチン、テクネチウムまたは銅の放射性核種である、請求項１に記載のデンドリマー。

【請求項4】

前記放射性核種が、銅－６４、銅－６７、ジルコニウム－８９、ルテチウム－１７７、アクチニウム－２２５またはアスタチン－２１１の放射性核種である、請求項３に記載のデンドリマー。

【請求項5】

前記薬物動態学改変部分がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基である、請求項１に記載のデンドリマー。

【請求項6】

前記薬物動態学改変部分が、平均分子量が５００ダルトン～３０００ダルトンの範囲にあるＰＥＧ基である、請求項５に記載のデンドリマー。

【請求項7】

最外組立てユニットに結合する第３の末端基を含み、該第３の末端基が医薬活性薬剤の残基を含む、請求項１に記載のデンドリマー。

【請求項8】

前記医薬活性薬剤が抗がん剤または放射線増感剤である、請求項７に記載のデンドリマー。

【請求項9】

前記抗がん剤が、アウリスタチン、メイタンシノイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤およびヌクレオシド類似体からなる群から選択される、請求項８に記載のデンドリマー。

【請求項10】

前記抗がん剤が、アウリスタチンＡ、モノメチルアウリスタチンＦ、カバジタキセル、ドセタキセル、ＳＮ－３８およびゲムシタビンからなる群から選択される、請求項９に記載のデンドリマー。

【請求項11】

医薬活性薬剤の前記残基が、切断可能なリンカーを介して最外組立てユニットに共有結合する、請求項７に記載のデンドリマー。

【請求項12】

前記コアユニットがアミド連結を介して少なくとも２つの組立てユニットに共有結合し、この場合、それぞれのアミド連結が、前記コアユニットに存在する窒素原子と、組立てユニットに存在するアシル基の炭素原子との間で形成される、請求項１に記載のデンドリマー。

【請求項13】

前記コアユニットが、２つのアミノ基を含むコアユニット前駆体から形成される、請求項１２に記載のデンドリマー。

【請求項14】

前記コアユニットが

【化2】

である、請求項１３に記載のデンドリマー。

【請求項15】

異なる世代の組立てユニットが、１つの組立てユニットに存在する窒素原子と、別の組立てユニットに存在するアシル基の炭素原子との間で形成されるアミド連結を介して互いに共有結合する、請求項１に記載のデンドリマー。

【請求項16】

前記組立てユニットがそれぞれ、

【化3】

である、請求項１５に記載のデンドリマー。

【請求項17】

前記第１の末端基が最外組立てユニットの窒素原子に結合し、前記第２の末端基が最外組立てユニットの窒素原子に結合する、請求項１５に記載のデンドリマー。

【請求項18】

前記最外組立てユニットに存在する窒素原子の少なくとも４０％が第２の末端基に結合する、請求項１７に記載のデンドリマー。

【請求項19】

前記デンドリマーが、最外組立てユニットの窒素原子に結合する第３の末端基を含み、該第３の末端基が医薬活性薬剤の残基を含み、
前記医薬活性薬剤がヒドロキシル基を含み、医薬活性薬剤の残基が該ヒドロキシル基の酸素原子を介し、切断可能なリンカーを経由して、最外組立てユニットに共有結合し、該切断可能なリンカーが、下記式のジアシルリンカー基である、請求項１５に記載のデンドリマー：

【化4】

式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ－Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｍｅ）によって場合により中断されるＣ_２～Ｃ_１０アルキレン基であり、あるいはＡは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジンおよびＮ－メチルピロリジンからなる群から選択される複素環である。

【請求項20】

前記ジアシルリンカーが

【化5】

である、請求項１９に記載のデンドリマー。

【請求項21】

－ＮＨ_２基を含有する最外組立てユニット、および／またはアセチル基によりキャップ処理される窒素原子を含有する最外組立てユニットを含む、請求項１５に記載のデンドリマー。

【請求項22】

最も外側の世代の組立てユニットに存在する窒素原子の少なくとも８０％が置換される、請求項１５に記載のデンドリマー。

【請求項23】

外側組立てユニットと、第２の末端基とを含む下記式の表面ユニットを含む、請求項１に記載のデンドリマー：

【化6】

式中、Ｒは第１の末端基または第３の末端基を表す。

【請求項24】

請求項１～２３のいずれか一項に記載のデンドリマー及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項25】

対象におけるがんの診断のための、がんを有する対象のための適切な治療法を決定するための、対象に施されるがん治療法の有効性を判定するための、またはがんの進行を対象において判定するための、請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項26】

がんの処置のための、請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記がんが、前立腺がん、膵臓がん、胃腸がん、胃がん、肺がん、子宮がん、乳がん、脳がんまたは卵巣がんである、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項28】

がんを診断するための、がんを有する対象のための適切な治療法を決定するための、対象に施されるがん治療法の有効性を判定するための、またはがんの進行を対象において判定するための医薬品の製造における請求項１～２３のいずれかに記載のデンドリマーの使用。

【請求項29】

がんを処置するための医薬品の製造における請求項１～２３のいずれかに記載のデンドリマーの使用。

【請求項30】

前記がんが、前立腺がん、膵臓がん、胃腸がん、胃がん、肺がん、子宮がん、乳がん、脳がんまたは卵巣がんである、請求項２９に記載の使用。

【請求項31】

前記がんが、神経膠芽細胞腫、髄膜腫、下垂体、神経鞘、星状膠細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫または頭蓋咽頭腫の脳腫瘍である、請求項２９に記載の使用。

【請求項32】

前記デンドリマーがさらなる抗がん薬物との組み合わせで投与される、請求項２９に記載の使用。

【請求項33】

下記ユニット：
ｉ）コアユニット（Ｃ）、および
ｉｉ）組立てユニット（ＢＵ）
を含み、
該コアユニットが少なくとも２つの組立てユニットに共有結合する放射性核種含有デンドリマーであって、
前記組立てユニットは、リシン残基または以下の構造：

【化8】

からなる群から選択され；
異なる世代の組立てユニットが互いに共有結合する２世代～６世代の組立てユニットを有し、かつ
さらに
ｉｉｉ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第１の末端基であって、それぞれが、放射性核種を錯化するための錯化基を含む１つまたは複数の第１の末端基、および
ｉｖ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第２の末端基であって、それぞれがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基またはポリエチルオキサゾリン（ＰＥＯＸ）基から選択される薬物動態学改変部分を含む１つまたは複数の第２の末端基
を含む放射性核種含有デンドリマーを製造するための中間体。

【請求項34】

請求項１～２５のいずれかに記載のデンドリマーを製造するためのキットであって、
ａ）放射性核種；および
ｂ）放射性核種含有デンドリマーを製造するための中間体；
を含み、
前記放射性核種含有デンドリマーを製造するための中間体が、
ｉ）コアユニット（Ｃ）、および
ｉｉ）組立てユニット（ＢＵ）
を含み、
該コアユニットが少なくとも２つの組立てユニットに共有結合する放射性核種含有デンドリマーであって、
前記組立てユニットは、リシン残基または以下の構造：

【化9】

からなる群から選択され；
異なる世代の組立てユニットが互いに共有結合する２世代～６世代の組立てユニットを有し、かつ
さらに
ｉｉｉ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第１の末端基であって、それぞれが、放射性核種を錯化するための錯化基を含む１つまたは複数の第１の末端基、および
ｉｖ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第２の末端基であって、それぞれがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基またはポリエチルオキサゾリン（ＰＥＯＸ）基から選択される薬物動態学改変部分を含む１つまたは複数の第２の末端基
を含む、キット。

【請求項35】

請求項１～２５のいずれかに記載のデンドリマーの製造するためのプロセスであって、
中間体を放射性核種と接触させ、それにより該デンドリマーを製造することを含み、
前記中間体が、
ｉ）コアユニット（Ｃ）、および
ｉｉ）組立てユニット（ＢＵ）
を含み、
該コアユニットが少なくとも２つの組立てユニットに共有結合する放射性核種含有デンドリマーであって、
前記組立てユニットは、リシン残基または以下の構造：

【化10】

からなる群から選択され；
異なる世代の組立てユニットが互いに共有結合する２世代～６世代の組立てユニットを有し、かつ
さらに
ｉｉｉ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第１の末端基であって、それぞれが、放射性核種を錯化するための錯化基を含む１つまたは複数の第１の末端基、および
ｉｖ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第２の末端基であって、それぞれがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基またはポリエチルオキサゾリン（ＰＥＯＸ）基から選択される薬物動態学改変部分を含む１つまたは複数の第２の末端基
を含む放射性核種含有デンドリマーを製造するための中間体である、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、放射性核種含有部分を含むデンドリマーに関する。本発明のデンドリマーは、例えば、腫瘍の画像化とともに、診断応用、セラノスティック応用および治療応用において使用が見出される。本開示はまた、本発明のデンドリマーを含む医薬組成物、ならびに本発明のデンドリマーを使用する診断方法、画像化方法、治療決定方法および処置方法に関する。

【背景技術】

【0002】

分子画像化技術には、単一モダリティ、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、超音波画像化、生物発光画像化、蛍光画像化など、ならびにまた、マルチモダリティ、例えば、ＰＥＴ／ＣＴ、ＳＰＥＣＴ／ＣＴおよびＰＥＴ／ＭＲＩなどの両方が含まれる。放射性核種に基づく画像化方法は、とりわけＰＥＴは、それらの高い感度（ピコモル濃度レベル）および制限のない組織浸透のために、診断応用および治療応用の両方のための活発な研究領域であり続けている。

【0003】

放射線療法は、ＤＮＡ損傷および細胞周期停止を誘導することができるためにがんに対する強力なツールである。およそ５０％のがん患者が放射線療法を受け、４０％前後が成功している。体内照射では、主にアルファ放射性またはベータ放射性の放射性核種が腫瘍に送達される。放射線療法を、有害な部位外放射線被曝を最小限に抑えながら所望の部位に送達する既存の方法には、模倣物、例えば、Ｘｉｆｉｇｏ（Ｒａ２２３、Ｂａｙｅｒ）など、放射性ビーズ、例えば、シルスフェア（ｓｉｒｓｐｈｅｒｅ）（Ｙ－９０Ｓｉｒｔｅｘ）など、および標的化療法、例えば、Ｌｕｔａｔｈｅｒａ（ＡＡＡ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などが含まれる。しかしながら、放射線治療薬および放射性画像化剤の腫瘍部位への改善された送達を可能にする治療法が求められている。加えて、同じ薬剤または近縁の薬剤を使用して画像化および治療の両方を可能にするラジオセラノスティクス（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ）が求められている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

デンドリマーを放射能標識することは、様々な疾患タイプ、とりわけがんの早期疾患検出、正確な診断および個別化治療のための増強された感度の大きい可能性を有することが見出されている。デンドリマーは様々な表面官能基を１つの表面に提示させることができ、例えば、画像化安定性を与えるための放射性核種錯体、および溶解性を著しく増大させ、かつステルス性（ｓｔｅａｌｔｈ）を与えることができる薬物動態学改変剤などを提示させることができる。

【0005】

本発明は部分的には、放射性核種含有部分に結合する最外窒素原子を有するリシンまたはリシン類似体の組立てユニットと、薬物動態学改変部分に結合する最外窒素原子を有するリシンまたはリシン類似体の組立てユニットとに基づくデンドリマーが腫瘍画像化応用において予想外に効果的であるという発見に基づいている。実施例の放射性核種含有デンドリマーは驚くべきことに、脳腫瘍を含めて様々な腫瘍において高度に集積することが見出された。

【課題を解決するための手段】

【0006】

したがって、第１の局面において、下記ユニット：
ｉ）コアユニット（Ｃ）、および
ｉｉ）組立てユニット（ＢＵ）
を含み、
該コアユニットが少なくとも２つの組立てユニットに共有結合するデンドリマーであって、
異なる世代の組立てユニットが互いに共有結合する２世代～６世代の組立てユニットを有し、かつ
さらに
ｉｉｉ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第１の末端基であって、それぞれが放射性核種含有部分を含む１つまたは複数の第１の末端基、および
ｉｖ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第２の末端基であって、それぞれが薬物動態学改変部分を含む１つまたは複数の第２の末端基
を含むデンドリマー、またはその塩が提供される。

【0007】

いくつかの実施形態において、第１の末端基は錯化基と放射性核種とを含む。いくつかの実施形態において、錯化基は、ＤＯＴＡ基、ベンジル－ＤＯＴＡ基、ＮＯＴＡ基、ＤＴＰＡ基、サルコファギン基またはＤＦＯ基である。いくつかの実施形態において、錯化基は、ＤＯＴＡ基、ベンジル－ＤＯＴＡ基、ＮＯＴＡ基、ＤＴＰＡ基またはＤＦＯ基である。いくつかの実施形態において、放射性核種含有部分における放射性核種は、ルテチウム、ガドリニウム、ガリウム、ジルコニウム、アクチニウム、ビスマス、アスタチン、テクネチウムまたは銅の放射性核種である。いくつかの実施形態において、放射性核種は、ガドリニウム、ジルコニウムまたはルテチウムの放射性核種である。いくつかの実施形態において、放射性核種は、銅、ジルコニウム、ルテチウム、アクチニウムまたはアスタチンの放射性核種である。いくつかの実施形態において、放射性核種は、銅－６４、銅－６７、ジルコニウム－８９、ルテチウム－１７７、アクチニウム－２２５またはアスタチン－２１１の放射性核種である。いくつかの実施形態において、放射性核種はα放射体である。いくつかの実施形態において、放射性核種はβ放射体である。

【0008】

いくつかの実施形態において、薬物動態学改変部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基またはポリエチルオキサゾリン（ＰＥＯＸ）基である。いくつかの実施形態において、薬物動態学改変部分は、平均分子量が少なくとも５００ダルトンであるＰＥＧ基である。いくつかの実施形態において、薬物動態学改変部分は、平均分子量が５００ダルトン～３０００ダルトンの範囲にあるＰＥＧ基である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ基はメトキシ末端ＰＥＧである。

【0009】

いくつかの実施形態において、デンドリマーは、最外組立てユニットに結合する第３の末端基を含み、該第３の末端基は医薬活性薬剤の残基を含む。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤は抗がん剤または放射線増感剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、アウリスタチン、メイタンシノイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤およびヌクレオシド類似体からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、モノメチルアウリスタチンＥ、モノメチルアウリスタチンＦ、カバジタキセル、ドセタキセル、ＳＮ－３８およびゲムシタビンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、カバジタキセル、ドセタキセルおよびＳＮ－３８からなる群から選択される。

【0010】

いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤の残基はリンカーを介して最外組立てユニットに共有結合する。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤の残基は、切断可能なリンカーを介して最外組立てユニットに共有結合する。いくつかの実施形態において、リンカーは、下記に示すものである：

【0011】

【化1】

【0012】

いくつかの実施形態において、コアユニットは、組立てユニットを介する以外には末端基のための結合点を提供しない。

【0013】

いくつかの実施形態において、組立てユニットの世代は完全な世代である。

【0014】

いくつかの実施形態において、コアユニットはアミド連結を介して少なくとも２つの組立てユニットに共有結合し、この場合、それぞれのアミド連結が、コアユニットに存在する窒素原子と、組立てユニットに存在するアシル基の炭素原子との間で形成される。いくつかの実施形態において、デンドリマーのコアユニットは、２つのアミノ基を含むコアユニット前駆体から形成される。いくつかの実施形態において、コアユニットは、下記に示すものである：

【0015】

【化2】

【0016】

いくつかの実施形態において、異なる世代の組立てユニットが、１つの組立てユニットに存在する窒素原子と、別の組立てユニットに存在するアシル基の炭素原子との間で形成されるアミド連結を介して互いに共有結合する。いくつかの実施形態において、組立てユニットはリシン残基またはその類似体である。いくつかの実施形態において、組立てユニットはそれぞれが、下記に示すものである：

【0017】

【化3】

【0018】

いくつかの実施形態において、第１の末端基は最外組立てユニットの窒素原子に結合し、第２の末端基は最外組立てユニットの窒素原子に結合する。いくつかの実施形態において、最外組立てユニットに存在する窒素原子の１個～３個が第１の末端基に結合する。いくつかの実施形態において、最外組立てユニットに存在する窒素原子の少なくとも４０％が第２の末端基に結合する。

【0019】

いくつかの実施形態において、デンドリマーは、最外組立てユニットの窒素原子に結合する第３の末端基を含み、該第３の末端基は医薬活性薬剤の残基を含む。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤はヒドロキシル基を含み、医薬活性薬剤の残基が該ヒドロキシル基の酸素原子を介し、切断可能なリンカーを経由して、最外組立てユニットに共有結合し、該切断可能なリンカーがジアシルリンカー基である。いくつかの実施形態において、ジアシルリンカー基は、下記式で示されるものである：

【0020】

【化4】

【0021】

式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ－Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｍｅ）によって場合により中断されるＣ_２～Ｃ_１０アルキレン基であり、あるいはＡは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジンおよびＮ－メチルピロリジンからなる群から選択される複素環である。

【0022】

いくつかの実施形態において、ジアシルリンカーは、下記に示すものである：

【0023】

【化5】

【0024】

いくつかの実施形態において、最外組立てユニットに存在する窒素原子の少なくとも１／３が第３の末端基に結合する。

【0025】

いくつかの実施形態において、デンドリマーは、－ＮＨ_２基を含有する最外組立てユニット、および／またはアセチル基によりキャップ処理される窒素原子を含有する最外組立てユニットを含む。いくつかの実施形態において、組立てユニットの最も外側の世代に存在する窒素原子の少なくとも８０％が置換される。

【0026】

いくつかの実施形態において、デンドリマーは、外側組立てユニットと、第２の末端基とを含む下記式の表面ユニットを含む：

【0027】

【化6】

【0028】

式中、Ｒは第１の末端基または第３の末端基を表す。

【0029】

いくつかの実施形態において、デンドリマーは、本明細書中に記載されるような実施例デンドリマーのいずれか１つである。

【0030】

別の局面において、複数のデンドリマーまたはその塩を含む組成物であって、
組成物中のデンドリマーの少なくともいくつかが、その様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載される通りであり、
組成物中のデンドリマーあたりの第１の末端基の平均数が約０．２～８の範囲にあり、かつ
組成物中のデンドリマーあたりの第２の末端基の平均数が約１０～３２の範囲にある
組成物が提供される。

【0031】

いくつかの実施形態において、組成物中のデンドリマーあたりの第３の末端基の平均数が約１０～３１の範囲にある。いくつかの実施形態において、組成物は、医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物である。

【0032】

別の局面において、対象ががんを有するかどうかを判定する方法であって、
その様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つに従う本明細書中に記載されるようなデンドリマー、あるいはその様々な局面、実施形態また実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるような医薬組成物を対象に投与すること、
画像化を対象の身体またはその一部に対して行うこと、および
対象ががんを有するかどうかを画像化結果に基づいて判定すること
を含む方法が提供される。

【0033】

別の局面において、がんを対象において画像化する方法であって、
その様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマー、あるいはその様々な局面、実施形態また実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるような医薬組成物を、がんを有する対象に投与すること、
画像化を対象の身体またはその一部に対して行うこと
を含む方法が提供される。

【0034】

別の局面において、がんの進行を対象において判定する方法であって、
その様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマー、あるいはその様々な局面、実施形態また実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるような医薬組成物の第１の量を、がんを有する対象に投与すること、
第１の画像化工程を対象の身体またはその一部に対して行うこと、
続いて、その様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマー、あるいはその様々な局面、実施形態また実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるような医薬組成物の第２の量を対象に投与すること、
第２の画像化工程を対象の身体またはその一部に対して行うこと、および
がんが進行しているかどうかを第１および第２の画像化結果に基づいて判定すること
を含む方法が提供される。

【0035】

別の局面において、がんを有する対象のための適切な治療法を決定する方法であって、
その様々な局面、実施形態また実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマー、あるいはその様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるような医薬組成物を対象に投与すること、
画像化を対象の身体またはその一部に対して行うこと、および
画像化結果が所与の治療法による処置に対するがんの感受性を示しているかどうかを判定し、これにより該治療法を対象に施すこと
を含む方法が提供される。

【0036】

別の局面において、がんを有する対象に施されるがん治療法の有効性を判定する方法であって、
その様々な局面、実施形態また実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマー、あるいはその様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるような医薬組成物の第１の量を対象に投与すること、
第１の画像化工程を対象の身体またはその一部に対して行うこと、
がん治療法を対象に施すこと、
続いて、その様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマー、あるいはその様々な局面、実施形態また実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるような医薬組成物の第２の量を対象に投与すること、
第２の画像化工程を対象の身体またはその一部に対して行うこと、および
がん治療法の有効性を第１および第２の画像化結果に基づいて判定すること
を含む方法が提供される。

【0037】

治療法が施される上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、該治療法は、その様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマー、あるいはその様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるような医薬組成物である。

【0038】

別の局面において、がんを処置する方法であって、その様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマー、あるいはその様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるような医薬組成物の治療効果的な量を、その必要性のある対象に投与することを含む方法が提供される。

【0039】

別の局面において、対象におけるがんの診断において使用するための、がんを有する対象のための適切な治療法を決定する際に使用するための、がんの進行を判定する際に使用するための、またはがん治療法の有効性を判定する際に使用するためのデンドリマーまたは医薬組成物であって、その様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマー、あるいはその様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるような医薬組成物が提供される。

【0040】

別の局面において、がんの処置において使用するためのデンドリマーまたは医薬組成物であって、その様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマー、あるいはその様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるような医薬組成物が提供される。

【0041】

別の局面において、がんを診断するための、またはがんを有する対象のための適切な治療法を決定するための、またはがんの進行を判定するための、またはがん治療法の有効性を判定するための医薬品の製造における、その様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマーの使用、あるいその様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるような医薬組成物の使用が提供される。

【0042】

別の局面において、がんを処置するための医薬品の製造における、その様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマーの使用、あるいはその様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるような医薬組成物の使用が提供される。

【0043】

いくつかの実施形態において、がんは、前立腺がん、膵臓がん、胃腸がん、胃がん、肺がん、子宮がん、乳がん、脳がんまたは卵巣がんである。いくつかの実施形態において、がんは、前立腺がん、膵臓がん、乳がんまたは脳がんである。いくつかの実施形態において、がんは、神経膠芽細胞腫、髄膜腫、下垂体、神経鞘、星状膠細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫または頭蓋咽頭腫の脳腫瘍である。

【0044】

いくつかの実施形態において、デンドリマーは、さらなる抗がん薬物との組合せで投与される。

【0045】

別の局面において、下記ユニット：
ｉ）コアユニット（Ｃ）、および
ｉｉ）組立てユニット（ＢＵ）
を含み、
該コアユニットが少なくとも２つの組立てユニットに共有結合する放射性核種含有デンドリマーであって、
異なる世代の組立てユニットが互いに共有結合する２世代～６世代の組立てユニットを有し、かつ
さらに
ｉｉｉ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第１の末端基であって、それぞれが、放射性核種を錯化するための錯化基を含む１つまたは複数の第１の末端基、および
ｉｖ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第２の末端基であって、それぞれが薬物動態学改変部分を含む１つまたは複数の第２の末端基
を含む放射性核種含有デンドリマー、
またはその塩
を製造するための中間体が提供される。

【0046】

別の局面において、その様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマーを製造するためのキットであって、
ａ）その様々な実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるような放射性核種含有デンドリマーを製造するための中間体、および
ｂ）放射性核種
を含むキットが提供される。

【0047】

別の局面において、その様々な局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマーを製造するためのプロセスであって、

【0048】

本明細書中で定義されるような中間体を放射性核種と接触させ、それによって放射性核種含有デンドリマーを製造すること
を含むプロセスが提供される。

【0049】

さらなる局面、実施形態および実施例が本明細書中に記載されており、これらは、上記において記載されるような局面、実施形態または実施例のいずれか１つまたは複数を含み得ることが理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0050】

【図1】 ^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂおよびデンドリマー化合物３についての放射能ＴＬＣ画像を示す。

【図2】ＤＵ－１４５異種移植片を有するマウス（ｎ＝４）における^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂの注射後９日（２１６時間）での体内分布を示す代表的なインビボ画像を示す。腫瘍が画像において白色矢印により示される。

【図3】ＰＣ３異種移植片を有するマウス（ｎ＝４）における^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂの注射後９日（２１６時間）での体内分布を示す代表的なインビボ画像を示す。腫瘍が画像において白色矢印により示される。

【図4】ＤＵ－１４５異種移植片を有するマウス（ｎ＝４）における^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物３の注射後９日（２１６時間）での体内分布を示す代表的なインビボ画像を示す。腫瘍が画像において白色矢印により示される。

【図5】ＰＣ３異種移植片を有するマウス（ｎ＝４）における^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物３の注射後９日（２１６時間）での体内分布を示す代表的なインビボ画像を示す。腫瘍が画像において白色矢印により示される。

【図6】 ^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂまたはデンドリマー化合物３が投与されるマウスのコホートについて、注射後８時間でのＤＵ１４５前立腺がん異種移植片およびＰＣ３前立腺がん異種移植片におけるインビボ体内分布を示す図を示す。

【図7】 ^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂまたはデンドリマー化合物３が投与されるマウスのコホートについて、注射後９日でのＤＵ１４５前立腺がん異種移植片およびＰＣ３前立腺がん異種移植片におけるインビボ体内分布を示す図を示す。

【図8】 ^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂまたはデンドリマー化合物３が投与されるマウスのコホートについて、ＤＵ１４５前立腺がん異種移植片およびＰＣ３前立腺がん異種移植片における時間の関数としての相対的集積のプロットを示す図を示す。

【図9】 ^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂおよびデンドリマー化合物３についての放射能ＴＬＣ画像を示す。

【図10】ＭＤＡ－ＭＢ－４６８異種移植片を有するマウス（ｎ＝４）における^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂの注射後９日（２１６時間）での体内分布を示す代表的なインビボ画像を示す。腫瘍が画像において白色矢印により示される。

【図11】ＭＤＡ－ＭＢ－４６８異種移植片を有するマウス（ｎ＝４）における^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物３の注射後９日（２１６時間）での体内分布を示す代表的なインビボ画像を示す。腫瘍が画像において白色矢印により示される。

【図12】ＰＡＮＣ－１異種移植片を有するマウス（ｎ＝４）における^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂの注射後９日（２１６時間）での体内分布を示す代表的なインビボ画像を示す。腫瘍が画像において白色矢印により示される。

【図13】ＰＡＮＣ－１異種移植片を有するマウス（ｎ＝４）における^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物３の注射後９日（２１６時間）での体内分布を示す代表的なインビボ画像を示す。腫瘍が画像において白色矢印により示される。

【図14】 ^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂまたはデンドリマー化合物３が投与されるマウスのコホートについて、注射後８時間でのＭＤＡ－ＭＢ－４６８乳がん異種移植片およびＰＡＮＣ－１膵臓がん異種移植片におけるインビボ体内分布を示す図を示す。

【図15】 ^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂまたはデンドリマー化合物３が投与されるマウスのコホートについて、注射後９日でのＭＤＡ－ＭＢ－４６８乳がん異種移植片およびＰＡＮＣ－１膵臓がん異種移植片におけるインビボ体内分布を示す図を示す。

【図16】 ^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂまたはデンドリマー化合物３が投与されるマウスのコホートについて、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８乳がん異種移植片およびＰＡＮＣ－１膵臓がん異種移植片における時間の関数としての相対的集積のプロットを示す図を示す。

【図17】 ^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂの注射後４０時間での神経膠腫保有マウスのＰＥＴ－ＭＲ画像を示す。腫瘍の領域が白色矢印により示される。

【図18】 ^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂの注射後５日での神経膠腫保有マウスのＰＥＴ－ＭＲ画像を示す。腫瘍の領域が白色矢印により示される。

【図19】 ^８９Ｚｒ標識されたデンドリマー化合物１ｂまたはデンドリマー化合物３が投与されるマウスのコホートについて、注射後９日での、ＤＵ１４５、ＰＣ３、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８およびＰＡＮＣ－１の乳がん異種移植片および膵臓がん異種移植片におけるエクスビボ体内分布を示す図を示す。

【図20】デンドリマー化合物４ｂ、デンドリマー化合物５および／またはカバジタキセル含有デンドリマーが投与されるマウスのコホートについて、経時的な腫瘍体積における変化率を示す図を示す。

【発明を実施するための形態】

【0051】

発明の詳細な説明
（一般的定義）
具体的に別途定義される場合を除き、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当該技術分野（例えば、化学、生化学、医薬品化学および高分子化学など）の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有すると解釈されなければならない。

【0052】

本明細書全体を通して、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」または変化形（例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、明記された要素、整数または工程、あるいは要素群、整数群または工程群を含むこと、しかし、他の要素、整数または工程、あるいは要素群、整数群または工程群をどのようなものであれ除外しないことを暗示しないことが理解されるであろう。

【0053】

本明細書中で使用される場合、用語「および／または」、例えば、「Ｘおよび／またはＹ」は、「ＸおよびＹ」または「ＸまたはＹ」のどちらかを意味することが理解されなければならず、かつ、両方の意味のための、またはどちらかの意味のための明示的な支持を与えるように解釈されなければならない。

【0054】

本明細書中で使用される場合、約という用語は、反することが述べられる場合を除き、指定された値の＋／－２０％、より好ましくは＋／－１０％を示す。

【0055】

本明細書中で使用される場合、用語「ａ」、用語「ａｎ」および用語「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示している場合を除き、単数および複数の両方の局面を包含する。

【0056】

別途示されている場合を除き、「第１の」および「第２の」などの用語は、本明細書中では単に表示として使用されており、これらの用語が言及する事項に対して順序要件、位置的要件または序列的要件を課すことを意図しない。そのうえ、「第２の」事項への言及は、より小さい番号の事項（例えば、「第１の」事項）および／またはより大きい番号の事項（例えば、「第３の」事項）の存在を必要としないし、排除もしない。

【0057】

本明細書中で使用される場合、表現「の少なくとも１つ」は、事項の列挙とともに使用されるときには、列挙された事項の１つまたは複数の様々な異なる組み合わせが使用され得ること、および列挙における事項の１つのみが必要とされ得ることを意味する。事項は、特定の目的物、物事またはカテゴリーであり得る。言い換えれば、「の少なくとも１つ」は、任意の組み合わせの事項または任意の数の事項が列挙から使用され得ること、しかし、列挙における事項の必ずしもすべてが要求され得るとは限らないことを意味する。例えば、「事項Ａ、事項Ｂおよび事項Ｃの少なくとも１つ」は、事項Ａ；事項Ａおよび事項Ｂ；事項Ｂ；事項Ａ、事項Ｂおよび事項Ｃ；または事項Ｂおよび事項Ｃを意味し得る。いくつかの場合において、「事項Ａ、事項Ｂおよび事項Ｃの少なくとも１つ」は、例えば、また、限定されないが、事項Ａが２つであり、事項Ｂが１つであり、かつ事項Ｃが１０個であること；事項Ｂが４つであり、かつ事項Ｃが７つであること；または何らかの他の好適な組み合わせを意味し得る。

【0058】

本明細書中で使用される場合、用語「対象」は、所与の疾患または状態にかかりやすい生物をどのようなものであれ示す。例えば、対象には、動物、哺乳動物、霊長類、家畜動物（例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）または実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ハムスター）を挙げることができる。１つの例において、対象は哺乳動物である。１つの実施形態において、対象はヒトである。１つの実施形態において、対象はヒト以外の動物である。

【0059】

本明細書中で使用される場合、用語「処置する」は、特定の障害または状態に伴う症状を緩和することを含む。例えば、本明細書中で使用される場合、用語「がんを処置する」は、がんに伴う症状を緩和することを含む。１つの実施形態において、用語「がんを処置する」は、がん性腫瘍サイズを減少させることを示す。１つの実施形態において、用語「がんを処置する」は、無増悪生存期間を増大させることを示す。本明細書中で使用される場合、用語「無増悪生存期間」は、患者が疾患と共存して、すなわち、がんと共存して生存しており、しかし疾患の再発を有しない、または疾患の症状における増大を有しないがん処置期間中およびがん処置後の期間の長さを示す。

【0060】

本明細書中で使用される場合、用語「防止」は、特定の障害または状態の予防を含む。例えば、本明細書中で使用される場合、用語「がんを防止する」は、がんに伴う症状の発症または持続を防止することを示す。１つの実施形態において、用語「がんを防止する」は、がんの進行を遅らせることまたは停止させることを示す。１つの実施形態において、用語「がんを防止する」は、転移を遅らせることまたは防止することを示す。

【0061】

用語「治療効果的な量」は、本明細書中で使用される場合、処置されている障害または状態の症状の１つまたは複数をある程度、緩和するために、または防止するために十分な量でデンドリマーが投与されることを示す。結果は、疾患または状態の徴候、症状または原因の軽減および／または緩和、あるいは、どのような変化であれ生物学的系の他の所望の変化であることが可能である。１つの実施形態において、用語「治療効果的な量」は、がん性腫瘍サイズにおける減少をもたらすために十分な量でデンドリマーが投与されることを示す。１つの実施形態において、用語「治療効果的な量」は、無増悪生存期間における増大をもたらすために十分な量でデンドリマーが投与されることを示す。用語「効果的な量」は、本明細書中で使用される場合、所望の薬理学的効果もしくは治療的改善を、過度の有害な副作用を伴うことなく達成するために、または所望の薬理学的効果もしくは治療的改善を、低減された副作用プロフィルを伴って達成するために効果的であるデンドリマーの量を示す。治療効果的な量は、例えば、限定されないが、用量漸増臨床試験を含めて通例の実験によって決定され得る。用語「治療効果的な量」は、例えば、予防効果的な量を含む。１つの実施形態において、予防効果的な量は、転移を防止するために十分な量である。「効果的な量」または「治療効果的な量」は、化合物の代謝における変動に起因して、また、対象の年齢、体重、全身状態、処置されている状態、処置されている状態の重篤度、および処方医師の判断のどれにでも起因して、対象ごとに変化し得ることが理解される。どのような事例であれ個々の事例における適切な「効果的な量」は、通例の実験を使用して当業者によって決定され得る。

【0062】

本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、一価の直鎖（すなわち、線状）または分岐型の飽和炭化水素基を示す。１つの例において、アルキル基は１個～１０個の炭素原子を含有する（（すなわち、Ｃ_１～１０アルキル）。１つの例において、アルキル基は１個～６個の炭素原子を含有する（すなわち、Ｃ_１～６アルキル）。アルキル基の例には、メチル基、エチル基、プロピル（例えば、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル）基、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）基、ペンチル基およびヘキシル基が含まれる。

【0063】

本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」は、二価の直鎖（すなわち、線状）または分岐型の飽和炭化水素基を示す。１つの例において、アルキレン基は２個～１０個の炭素原子を含有する（（すなわち、Ｃ_２～１０アルキレン）。１つの例において、アルキレン基は２個～６個の炭素原子を含有する（すなわち、Ｃ_２～６アルキレン）。アルキレン基の例には、例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－および－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－などが含まれる。

【0064】

デンドリマーの好適な塩には、有機または無機の酸または塩基により形成される塩が含まれる。本明細書中で使用される場合、表現「医薬的に許容され得る塩」は、医薬的に許容され得る有機塩または無機塩を示す。例示的な酸付加塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））の塩が含まれるが、これらに限定されない。例示的な塩基付加塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウムおよびナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩、ならびに有機塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルコミン（ｇｌｕｃｏｍｉｎｅ）、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミンまたはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル－、ｔｅｒｔ－ブチル－、ジエチル－、ジイソプロピル－、トリエチル－、トリブチル－またはジメチル－プロピルアミン、あるいはモノヒドロキシ低級アルキルアミン、ジヒドロキシ低級アルキルアミンまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミンとの塩が含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得る塩は、別の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなど）の包含を伴う場合がある。対イオンは、どのような有機部分または無機部分であれ親化合物における電荷を安定化する有機部分または無機部分であり得る。さらに、医薬的に許容され得る塩は、２つ以上の荷電原子をその構造において有する場合がある。多数の荷電原子が医薬的に許容される塩の一部である場合は、多数の対イオンを有することができる。したがって、医薬的に許容される塩は１つもしくは複数の荷電原子および／または１つもしくは複数の対イオンを有することができる。医薬的に許容され得ない塩もまた、これらは医薬的に許容される塩の調製における中間体として有用である場合があり、または貯蔵時もしくは輸送時において有用である場合があるので、本開示の範囲に含まれることもまた理解されるであろう。

【0065】

有機化学および／または医薬品化学の技術分野の当業者は、多くの有機化合物が、その反応溶媒あるいはその析出溶媒または結晶化溶媒との複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本明細書中で使用される場合、表現「医薬的に許容される溶媒和物」または表現「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本開示の化合物との会合物を示す。医薬的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。

【0066】

本明細書中で使用される場合、用語「デンドリマー」は、コアと、該コアに結合するデンドロンとを含有する分子を示す。それぞれのデンドロンが、各世代の組立てユニットを有する分岐の数が増大する分岐した構造をもたらす様々な世代の分岐した組立てユニットから構成される。デンドリマーには、上記で定義されるような医薬的に許容され得る塩または溶媒和物が含まれる場合がある。

【0067】

本明細書中で使用される場合、用語「組立てユニット」は、官能基、コアまたは前世代の組立てユニットへの結合のための少なくとも１つの官能基、および次世代の組立てユニットへの結合のための、またはデンドリマー分子の表面を形成するための少なくとも２つの官能基を含む分岐した分子を示す。

【0068】

本明細書中で使用される場合、用語「結合する」（ａｔｔａｃｈｅｄ）は、共有結合形成（ｃｏｖａｌｅｎｔ ｂｏｎｄｉｎｇ）による化学的構成要素間の接続を示す。用語「共有結合形成」は、用語「共有結合」（ｃｏｖａｌｅｎｔ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）と交換可能に使用される。

【0069】

デンドリマー

【0070】

第１の局面において、下記ユニット：
ｉ）コアユニット（Ｃ）、および
ｉｉ）組立てユニット（ＢＵ）
を含み、
該コアユニットが少なくとも２つの組立てユニットに共有結合するデンドリマーであって、
異なる世代の組立てユニットが互いに共有結合する２世代～６世代の組立てユニットを有し、かつ
さらに
ｉｉｉ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第１の末端基であって、それぞれが放射性核種含有部分を含む１つまたは複数の第１の末端基、および
ｉｖ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第２の末端基であって、それぞれが薬物動態学改変部分を含む１つまたは複数の第２の末端基
を含むデンドリマー、またはその塩が提供される。

【0071】

本開示のデンドリマーは、薬物動態学改変基および放射性核種含有部分を組み込むデンドリマー足場を含有するものであり、腫瘍に集積し、ＰＥＴ画像化などによる優れた画像化特性をもたらす優れた画像化剤であることが見出された。そのうえ、本開示のデンドリマーは、脳腫瘍、例えば、神経膠芽細胞腫などに集積することに効果的であり、血液脳関門を横断することが認められており、このことから、本開示のデンドリマーは有用な画像化特性、診断特性および治療特性を有することがさらに裏づけられる。

【0072】

コアユニット

【0073】

デンドリマーのコアユニット（Ｃ）は、組立てユニットから形成されるデンドロンのための結合点を提供する。組立てユニット表面に存在する官能基との共有結合連結を形成することができる官能基を含有する好適なコアユニットはどのようなものであれ利用され得る。

【0074】

いくつかの実施形態において、コアユニットはアミド連結を介して少なくとも２つの組立てユニットに共有結合する。いくつかの実施形態において、それぞれのアミド連結が、コアユニットに存在する窒素原子と、組立てユニットに存在するアシル基の炭素原子との間で形成される。他の実施形態において、それぞれのアミド連結が、コアユニットに存在するアシル基の炭素原子と、組立てユニットに存在する窒素原子との間で形成される。

【0075】

いくつかの実施形態において、コアユニットは、２つ、３つまたは４つの組立てユニットに共有結合する。１つの特定の実施形態において、コアユニットは２つの組立てユニットに共有結合する。コアユニットは、例えば、アミノ基を含むコアユニット前駆体から形成される場合がある。別の例として、コアユニットは、カルボン酸基を含むコアユニット前駆体から形成される場合がある。２つの組立てユニットに結合するコアユニットの場合において、デンドリマーのコアユニットは、例えば、２つのアミノ基を含むコアユニット前駆体から形成されることがある。いくつかの実施形態において、コアユニットは

【化7】

であり（すなわち、それによって、コアユニットは、酸部分が、対応するアミドを形成するためにベンジヒドリルアミン（ｂｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ）によりキャップ処理されたリシン残基（ＢＨＡ－Ｌｙｓ）を含む）、また、例えば、２つの反応性（アミノ）窒素を有する下記のコアユニット前駆体から形成される場合がある：

【化8】

【0076】

本発明のデンドリマーは、多数の末端基について、制御された様式でデンドリマーの表面に提供されることを可能にする。特に、リシン組立てユニットについては、組立てユニットのアルファ窒素原子またはイプシロン窒素原子に配置されることを下記で記載されるように予定することが可能である。いくつかの好ましい実施形態において、錯化基（放射性核種含有部分、および安定同位体（非放射性物）を含有する錯化基）、薬物動態学改変基、および存在する場合には医薬活性薬剤の残基）のすべてが、組立てユニットを経由する結合を介してデンドリマーの表面に提供される。言い換えれば、それらの実施形態において、コアユニットは、組立てユニットを介する以外には末端基のための結合点を提供しない。そのような実施形態においては、組立てユニットへの共有結合のために使用されないコアユニットに存在する官能基はどれも未反応であろうか、またはさらなる反応を防止するために好適なキャップ基によりキャップ処理されているであろうかのどちらかであることが理解されるであろう。そのようなコアユニットの一例が、上記で議論されるＢＨＡ－Ｌｙｓ基である。

【0077】

組立てユニット

【0078】

好適な組立てユニット（ＢＵ）はどれも、別の組立てユニットの表面またはコアユニット表面に存在する官能基との連結を形成することができる第１の官能基を含有し、かつ、（例えば、脱保護後に）別の組立てユニットの表面に存在する官能基との連結を形成することができる少なくとも２つのさらなる官能基を含有する限り、デンドリマーを製造するために使用され得る。いくつかの好ましい実施形態において、異なる世代の組立てユニットが、１つの組立てユニットに存在する窒素原子と、別の組立てユニットに存在するアシル基の炭素原子との間で形成されるアミド連結を介して互いに共有結合する。例えば、いくつかの実施形態において、組立てユニットはリシン残基またはその類似体であり、好適な組立てユニット前駆体から、例えば、適切な保護基を含有するリシンまたはリシン類似体から形成される場合がある。リシン類似体は、後続世代の組立てユニットに結合するための２つのアミノ窒素原子と、前世代の組立てユニットまたはコアに結合するためのアシル基とを有する。好適な組立てユニットの例には、下記のものが含まれる：

【0079】

【化9】

【0080】

式中、それぞれの組立てユニットのアシル基が、コアに対する結合または前世代組立てユニットに対する結合のための共有結合点を提供し、それぞれの窒素原子が、後続世代組立てユニットに対する、または末端基に対する共有結合のために使用され得る共有結合点を提供する。

【0081】

いくつかの好ましい実施形態において、組立てユニットはそれぞれが下記のものである：

【化10】

【0082】

式中、それぞれの組立てユニットのアシル基が、コアに対する結合または前世代組立てユニットに対する結合のための共有結合点を提供し、それぞれの窒素原子が、後続世代組立てユニットに対する、または末端基に対する共有結合のために使用され得る共有結合点を提供する。

【0083】

いくつかの好ましい実施形態において、組立てユニットはそれぞれが下記のものである：

【化11】

【0084】

他の実施形態において、組立てユニットは、アスパラギン酸残基、グルタミン酸残基またはそれらの類似体であり、すなわち、好適な保護基を含有する好適な前駆体から、例えば、好適な保護基を含有するアスパラギン酸、グルタミン酸またはそれらの類似体から形成される。そのような実施形態において、コアユニットは、カルボン酸基を含むコアユニット前駆体（すなわち、アスパラギン酸／グルタミン酸／類似体に存在するアミノ基と反応することができるカルボン酸基を含むコアユニット前駆体）から形成される場合がある。

【0085】

最も外側の世代の組立てユニット（ＢＵ_外側）が、上記で記載されるような他の世代の組立てユニット（ＢＵ）において使用されるような組立てユニットによって、例えば、リシンまたはリシン類似体の組立てユニットによって形成される場合がある。最も外側の世代の組立てユニット（ＢＵ_外側）は、デンドリマーのコアから最も外側にある世代の組立てユニットであり、すなわち、さらなる世代の組立てユニットが１つも、最も外側の世代の組立てユニット（ＢＵ_外側）に結合していない。

【0086】

デンドリマーのデンドロンは、例えば、組立てユニット（ＢＵ）をそれに応じて結合させることを介して必要な数の世代にまで合成され得ることが理解されるであろう。いくつかの実施形態において、それぞれの世代の組立てユニット（ＢＵ）が、同じ組立てユニットから形成される場合があり、例えば、すべての世代の組立てユニットがリシン組立てユニットである場合がある。いくつかの他の実施形態において、１つまたは複数の世代の組立てユニットが、他の世代の組立てユニットとは異なる組立てユニットから形成される場合がある。

【0087】

デンドリマーは、２世代～６世代の組立てユニット、すなわち、２世代、３世代、４世代、５世代または６世代の組立てユニットを有する。

【0088】

いくつかの実施形態において、デンドリマーは３世代の組立てユニットを有する。３世代組立てユニットデンドリマーは、互いに共有結合により連結される３つの組立てユニットを含む構造を有するデンドリマーであり、例えば、組立てユニットがリシンである場合、３世代組立てユニットデンドリマーは下記の部分構造を含む場合がある：

【化12】

【0089】

いくつかの実施形態において、デンドリマーは５世代の組立てユニットを有する。５世代組立てユニットデンドリマーは、互いに共有結合により連結される５つの組立てユニットを含む構造を有するデンドリマーであり、例えば、組立てユニットがリシンである場合、５世代組立てユニットデンドリマーは下記の部分構造を含む場合がある：

【化13】

【0090】

いくつかの実施形態において、組立てユニットの世代は完全な世代である。例えば、デンドリマーが３世代の組立てユニットを有する場合、いくつかの実施形態において、該デンドリマーは３つの完全な世代の組立てユニットを有する。２つの反応性アミン基を有するコアに関して、そのようなデンドリマーは１４個の組立てユニットを含むことになる（すなわち、コアユニット＋２個のＢＵ＋４個のＢＵ＋８個のＢＵ）。

【0091】

同様に、例えば、デンドリマーが５世代の組立てユニットを有する場合、いくつかの実施形態において、該デンドリマーは５つの完全な世代の組立てユニットを有する。２つの反応性アミン基を有するコアに関して、そのようなデンドリマーは６２個の組立てユニットを含むことになる（すなわち、コアユニット＋２個のＢＵ＋４個のＢＵ＋８個のＢＵ＋１６個のＢＵ＋３２個のＢＵ）。

【0092】

しかしながら、デンドリマーを製造するための合成プロセスの性質に起因して、デンドリマーを製造するために行われる１つまたは複数の反応が完全には完了しない場合があることが理解されるであろう。それに応じて、いくつかの実施形態において、デンドリマーは、不完全な世代の組立てユニットを含む場合がある。例えば、デンドリマーあたりの組立てユニットの数の分布がデンドリマーにおいて存在するデンドリマー集団が得られる場合がある。

【0093】

いくつかの実施形態において、デンドリマーが３世代の組立てユニットを有する場合、デンドリマーあたりの組立てユニットの平均数が少なくとも８である、または少なくとも９である、または少なくとも１０である、または少なくとも１１である、または少なくとも１２である、または少なくとも１３であるデンドリマー集団が得られる。いくつかの実施形態において、デンドリマーの少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％が１０個以上の組立てユニットを有するデンドリマー集団が得られる。いくつかの実施形態において、デンドリマーの少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％が１２個以上の組立てユニットを有するデンドリマー集団が得られる。

【0094】

いくつかの実施形態において、デンドリマーが５世代の組立てユニットを有する場合、デンドリマーあたりの組立てユニットの平均数が少なくとも５５である、または少なくとも５６である、または少なくとも５７である、または少なくとも５８である、または少なくとも５９である、または少なくとも６０であるデンドリマー集団が得られる。いくつかの実施形態において、デンドリマーの少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％が５５個以上の組立てユニットを有するデンドリマー集団が得られる。いくつかの実施形態において、デンドリマーの少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％が６０個以上の組立てユニットを有するデンドリマー集団が得られる。

【0095】

いくつかの実施形態において、コアユニット前駆体のそれぞれの反応性（アミノ）基は、組立てユニットを含むデンドロンのためのコンジュゲート化部位を表す。

【0096】

いくつかの実施形態において、それぞれのデンドロン（Ｘ）におけるそれぞれの世代の組立てユニットは式［ＢＵ］_２ ^{（ｂ－１）}（式中、ｂは世代数である）によって表される場合がある。３つの完全な世代の組立てユニットを有するデンドロン（Ｘ）は、
［ＢＵ］_１－［ＢＵ］_２－［ＢＵ］_４
として表される。

【0097】

５つの完全な世代の組立てユニットを有するデンドロン（Ｘ）は、
［ＢＵ］_１－［ＢＵ］_２－［ＢＵ］_４－［ＢＵ］_８－［ＢＵ］_１６
として表される。

【0098】

第１の末端基

【0099】

第１の末端基（Ｔ１）は放射性核種含有部分を含む。典型的には、放射性核種含有部分は、放射性核種と、錯化基とを含む。

【0100】

放射性核種

【0101】

好適な放射性核種はどれも、本発明のデンドリマーにおいて利用され得る。放射性核種は、放射性同位体としてもまた知られているものであり、放射性崩壊を起し、それにより核放射線の放射をもたらす不安定な形態の化学元素である。

【0102】

様々な放射性核種が医学的診断および医学療法の分野において使用されている。様々な技術、例えば、単光子放射、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）画像化、および陽電子放射断層撮影法－磁気共鳴画像化（ＰＥＴ－ＭＲＩ）などを、好適な放射性核種含有物質が投与される対象の体内の放射性核種を検出し、疾患（例えば、腫瘍など）の存在および／または進行に関して情報を与える画像を作成するために使用することができる。放射性核種はまた、疾患の処置において、例えば、がんなどの処置において応用される。そのような場合において、患者への放射性核種含有物質の投与により、放射性核種の腫瘍への送達がもたらされ、放射性崩壊および放射線放射の後で腫瘍細胞の死滅が引き起こされる。

【0103】

好ましくは、放射性核種は金属の放射性核種であり、例えば、金属イオンである。いくつかの実施形態において、放射性核種はアルファ放射体（α放射体）である。いくつかの実施形態において、放射性核種はベータ放射体（β放射体）である。いくつかの実施形態において、放射性核種はベータ／ガンマ放射体である。

【0104】

いくつかの実施形態において、放射性核種は、アクチニウムの放射性核種（例えば、Ａｃ^２２５）、アスタチンの放射性核種（例えば、Ａｓ^２１１）、ビスマスの放射性核種（例えば、Ｂｉ^２１２、Ｂｉ^２１３）、鉛の放射性核種（例えば、Ｐｂ^２１２）、テクネチウムの放射性核種（例えば、Ｔｃ^９９ｍ）、トリウムの放射性核種（例えば、Ｔｈ^２２７）、ラジウムの放射性核種（例えば、Ｒａ^２２３）、ルテチウムの放射性核種（例えば、Ｌｕ^１７７）、イットリウムの放射性核種（例えば、Ｙ^９０）、インジウムの放射性核種（例えば、Ｉｎ^１１１、Ｉｎ^１１４）、ガドリニウムの放射性核種（例えば、Ｇｄ^１５３）、ガリウムの放射性核種（例えば、Ｇａ^６８）、ジルコニウムの放射性核種（例えば、Ｚｒ^８９）、または銅の放射性核種である。いくつかの実施形態において、放射性核種は、ルテチウムの放射性核種（例えば、Ｌｕ^１７７）、ガドリニウムの放射性核種、ガリウムの放射性核種（例えば、Ｇａ^６８）、ジルコニウムの放射性核種（例えば、Ｚｒ^８９）、アクチニウムの放射性核種（例えば、Ａｃ^２２５）、ビスマスの放射性核種（例えば、Ｂｉ^２１２、Ｂｉ^２１３）、アスタチンの放射性核種（例えば、Ａｓ^２１１）、テクネチウムの放射性核種（例えば、Ｔｃ^９９ｍ）、または銅の放射性核種（例えば、Ｃｕ^６０、Ｃｕ^６１、Ｃｕ^６２、Ｃｕ^６４、Ｃｕ^６７）である。いくつかの実施形態において、放射性核種は、ルテチウムの放射性核種（例えば、Ｌｕ^１７７）、ガドリニウムの放射性核種、ガリウムの放射性核種（例えば、Ｇａ^６８）、ジルコニウムの放射性核種（例えば、Ｚｒ^８９）、または銅の放射性核種（例えば、Ｃｕ^６０、Ｃｕ^６１、Ｃｕ^６２、Ｃｕ^６４、Ｃｕ^６７）である。いくつかの実施形態において、放射性核種は、ガリウムの放射性核種（例えば、Ｇａ^６８）、ジルコニウムの放射性核種（例えば、Ｚｒ^８９）、またはルテチウムの放射性核種（例えば、Ｌｕ^１７７）である。いくつかの実施形態において、放射性核種は、銅の放射性核種（例えば、Ｃｕ^６４、Ｃｕ^６７）、ジルコニウムの放射性核種（例えば、Ｚｒ^８９）、ルテチウムの放射性核種（例えば、Ｌｕ^１７７）、アクチニウムの放射性核種（例えば、Ａｃ^２２５）、またはアスタチンの放射性核種（例えば、Ａｓ^２１１）である。
いくつかの実施形態において、放射性核種は、状態（例えば、がん）の診断または画像化のためのものである。そのような放射性核種の例には、ガリウム（例えば、Ｇａ^６８）、テクネチウム（例えば、Ｔｃ^９９ｍ）、ジルコニウム（例えば、Ｚｒ^８９）および銅（例えば、Ｃｕ^６０、Ｃｕ^６１、Ｃｕ^６２、Ｃｕ^６４）が含まれる。

【0105】

いくつかの実施形態において、放射性核種は、状態（例えば、がん）の処置のためのものである。そのような放射性核種の例には、アクチニウム（例えば、Ａｃ^２２５）、アスタチン（例えば、Ａｓ^２１１）、ビスマス（例えば、Ｂｉ^２１２、Ｂｉ^２１３）、鉛（例えば、Ｐｂ^２１２）、トリウム（例えば、Ｔｈ^２２７）、ラジウム（例えば、Ｒａ^２２３）、ルテチウム（例えば、Ｌｕ^１７７）、イットリウム（例えば、Ｙ^９０）、ガドリニウム（例えば、Ｇｄ^１５３）および銅（例えば、Ｃｕ^６０、Ｃｕ^６１、Ｃｕ^６２、Ｃｕ^６４）が含まれる。

【0106】

理想的には、治療用放射性核種の放射特性は、エネルギーを腫瘍内に集中させるために病変サイズを考慮に入れなければならず、また、デンドリマーの長期送達と一致するための好適な半減期を有しなければならない。いくつかの実施形態において、放射性核種は、半減期が２０日未満または１２日未満であるアルファ放射体である。いくつかの実施形態において、放射性核種は、半減期が２日～２０日である、または５日～１０日であるベータ放射体である。１７７Ｌｕは、最大エネルギーが０．５ＭｅＶであり、かつ最大組織浸透が２ｍｍ未満である中エネルギーβ放射体（４９０ｋｅＶ）である。１７７Ｌｕはまた、２０８ｋｅＶおよび１１３ｋｅＶでの低エネルギーγ線を放射し、これにより、エクスビボ画像化、したがって、腫瘍位置確認および線量測定に関する情報の収集が可能になる。

【0107】

当業者であれば理解されるであろうように、放射能はベクレル（Ｂｑ）単位で測定される。１ベクレルは、１個の核が１秒あたり崩壊する放射性物質の量の放射能として定義される。

【0108】

いくつかの実施形態において、治療用放射性核種の注射線量が単回注射あたり１ＧＢｑ～５０ＧＢｑである。他の実施形態において、注射線量が単回注射／注入あたり２ＧＢｑ～２０ＧＢｑである。他の実施形態において、注射線量が単回注射あたり２ＧＢｑ～１０ＧＢｑである。個々の患者のための線量計算が、疾患負荷、患者の体重および腎機能の組み合わせから決定される場合がある。それぞれの処置サイクルにおける画像に基づいた線量測定が推奨され、例えば、ＳＰＥＣＴ－ＣＴによる線量測定が推奨される。

【0109】

いくつかの実施形態において、デンドリマーは、単位投薬形態物としての組成物において、例えば、所望のレベルの放射能を有するそのような組成物において提供される。

【0110】

いくつかの実施形態において、放射性核種は単位投薬組成物において配合され、その結果、それぞれの単位投薬物が、０．１～１０ＭＢｑ、０．１～５ＭＢｑ、０．１～２ＭＢｑ、０．１～１ＭＢｑ、０．５～１０ＭＢｑ、１～１０ＭＢｑ、１～５ＭＢｑ、５～１０ＭＢｑの範囲、あるいは約１ＭＢｑ、約２ＭＢｑ、約３ＭＢｑ、約４ＭＢｑ、約５ＭＢｑ、約６ＭＢｑ、約７ＭＢｑ、約８ＭＢｑ、約９ＭＢｑ、または約１０ＭＢｑの放射能を有する量の放射性核種を含有するようにされる。

【0111】

例えば、単位投薬物が注射／注入物の形態である場合、該注射／注入物は、所望の量の放射線が標的部位（例えば、腫瘍）に送達されるように配合されることになる。いくつかの実施形態において、放射性核種は、注射用の単位投薬組成物において提供され、その結果、それぞれの単位投薬物が、０．５～１０ＭＢｑ、または１～１０ＭＢｑ、または１～５ＭＢｑ、または５～１０ＭＢｑの範囲、あるいは約１ＭＢｑ、約２ＭＢｑ、約３ＭＢｑ、約４ＭＢｑ、約５ＭＢｑ、約６ＭＢｑ、約７ＭＢｑ、約８ＭＢｑ、約９ＭＢｑ、または約１０ＭＢｑの放射能を有する量の放射性核種を含有するようにされる。いくつかの実施形態において、放射能は、デンドリマーが投与される直前の時点で、すなわち、使用直前の時点で測定される。

【0112】

放射性核種錯化基

【0113】

放射性核種含有部分は典型的には放射性核種錯化基を含有する。好適な錯化基はどれも使用され得る。錯化基は、放射性核種を錯化することができる官能性部分を提供する。そのような官能性部分の例には、カルボン酸、アミン、アミド、ヒドロキシル基、チオール基、ウレア、チオウレア、－Ｎ－ＯＨ基、ホスファート基およびホスフィナート基が含まれる。いくつかの実施形態において、放射性核種とのキレートを形成する錯化基が使用される。好適な錯化基の例が下記の表に示される：

【0114】

【表1】

【0115】

いくつかの実施形態において、錯化基は、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＴＰＡ、サルコファギンまたはＤＦＯである。いくつかの実施形態において、錯化基は、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＴＰＡまたはＤＦＯである。

【0116】

いくつかの実施形態において、錯化基は、下記の構造：

【化14】

を有するＤＯＴＡ含有基であり、この場合、該ＤＯＴＡ含有基がコンジュゲートに結合する。

【0117】

いくつかの実施形態において、錯化基は、下記の構造：

【化15】

を有するＮＯＴＡ含有基であり、この場合、該ＮＯＴＡ含有基がコンジュゲートに結合する。

【0118】

いくつかの実施形態において、錯化基は、下記の構造：

【化16】

を有するＤＴＰＡ含有基であり、この場合、該ＤＴＰＡ含有基がコンジュゲートに結合する。

【0119】

いくつかの実施形態において、錯化基は、下記の構造：

【化17】

を有するＤＦＯ含有基であり、この場合、該ＤＦＯ含有基がコンジュゲートに結合する。

【0120】

いくつかの実施形態において、錯化基は、下記の構造：

【化18】

を有するサルコファギン含有基であり、この場合、該サルコファギン含有基がコンジュゲートに結合する。

【0121】

第１の末端基は、最外組立てユニットに、例えば、組立てユニットがリシン残基またはその類似体である場合には最外組立てユニットの窒素原子を介して結合する。いくつかの実施形態において、錯化基が、最外組立てユニットとの直接の反応のために好適である基を含む場合には、該錯化基は該組立てユニットと直接に反応させられる場合がある。他の実施形態において、装着用の基、すなわち、第１の末端において錯化基に共有結合し、かつ、第２の末端において、（例えば、第１の末端基が最外組立てユニットの窒素原子を介して結合する場合には）最外組立てユニット表面に存在する官能基との反応のために好適である官能基を有する基が、錯化基をデンドリマー表面に装着するために利用される場合がある。例えば、装着負荷用の基は、アミノ基との反応のために好適である官能基を有する場合がある。

【0122】

最外組立てユニットと、第１の末端基との間での結合を形成するために、反応が、好適な錯化前駆体基と、反応のために利用可能である官能基（例えば、アミン基）を有するデンドリマー中間体との間で行われる場合がある。いくつかの実施形態において、錯化前駆体は、ＤＯＴＡ含有基、ＮＯＴＡ含有基、ＤＴＰＡ含有基、サルコファギン含有基またはＤＦＯ含有基である。好適な錯化前駆体基の例には、下記のものが含まれる：

【0123】

【化19】

【0124】

上記のそのような基は、最外組立てユニット表面に存在するアミン基と反応して、チオウレア連結された第１の末端基を形成することができる。

【0125】

第２の末端基

【0126】

デンドリマーは、薬物動態学改変部分、すなわち、デンドリマーの薬物動態学プロフィルを改変または調節することができる部分をそれぞれが含む複数の第２の末端基（Ｔ２）を含む。薬物動態学改変部分により、デンドリマーの吸収、分布、代謝、排出および／または毒性が改変される場合がある。薬物動態学改変部分（Ｔ２）はデンドリマーの溶解性プロフィルを変化させ、これにより、医薬的に許容され得るキャリアにおけるデンドリマーの溶解性の増大または低下のどちらかをもたらする場合がある。薬物動態学改変部分（Ｔ２）は、例えば、デンドリマーのクリアランスを低下させる場合がある。

【0127】

デンドリマーが、医薬活性薬剤を含む第３の末端基を含む場合、薬物動態学改変部分（Ｔ２）は、活性薬剤が化学的（例えば、加水分解）経路または酵素的分解経路のどちらかによってデンドリマーから放出される速度を遅くするか、または増大させるかのどちらかによって、医薬活性薬剤の放出速度に影響を及ぼす場合がある。薬物動態学改変部分（Ｔ２）は、デンドリマーが医薬活性薬剤を特定の組織（例えば、腫瘍）に送達することを助ける場合がある。

【0128】

いくつかの実施形態において、薬物動態学改変部分はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基またはポリエチルオキサゾリン（ＰＥＯＸ）基である。

【0129】

いくつかの実施形態において、第２の末端基はＰＥＧ基を含む。ＰＥＧ基は、ポリエチレングリコール基、すなわち、式ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－の繰り返し単位を含む基である。本開示のデンドリマーを製造するために使用されるＰＥＧ物質は典型的には、分子量におけるいくらかの変動（すなわち、±１０％）を有するＰＥＧの混合物を含有し、したがって、分子量が指定される場合、分子量は典型的には、ＰＥＧ組成物の平均分子量の近似値である。例えば、用語「ＰＥＧ_{～２１００}」は、およそ２１００ダルトン、すなわち、±約１０％である平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ_１８９０～ＰＥＧ_２３１０）を示す。用語「ＰＥＧ_{～２３００}」は、およそ２３００ダルトン、すなわち、±約１０％である平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ_２０７０～ＰＥＧ_２５３０）を示す。３つの方法が、様々なＭＷ平均値を計算するために、例えば、数平均分子量、重量平均分子量およびｚ平均分子量を計算するために一般に使用されている。本明細書中で使用される場合、表現「分子量」は、ＮＭＲ、質量分析、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）、ゲル浸透クロマトグラフィーまたは他の液体クロマトグラフィー技術、光散乱技術、超遠心分離および粘度測定（これらに限定されない）を含めてこの技術分野では広く知られている技術を使用して測定することができる重量平均分子量を示すことが意図される。

【0130】

いくつかの実施形態において、第２の末端基は、約２００ダルトン～５０００ダルトンの間の平均分子量を有するＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、第２の末端基は、少なくとも５００ダルトンまたは少なくとも７５０ダルトンの平均分子量を有するＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、第２の末端基は、２００～４０００ダルトン、または５００～３０００ダルトン、または５００～２５００ダルトン、または１５００～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、第２の末端基は、２２０～２５００Ｄａ、または５７０～２５００ダルトン、または２２０～１１００ダルトン、または５７０～１１００ダルトン、または１０００～５５００ダルトン、または１０００～２５００ダルトン、または１０００～２３００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、第２の末端基は、１９００～２３００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、第２の末端基は、２１００～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、第２の末端基は、２４００～２８００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、第２の末端基は、約１９００ダルトン、約２０００ダルトン、約２１００ダルトン、約２２００ダルトン、約２３００ダルトン、約２４００ダルトン、約２５００ダルトン、約２６００ダルトン、約２７００ダルトンまたは約２８００ダルトンの平均分子量を有するＰＥＧ基を含む。

【0131】

いくつかの実施形態において、ＰＥＧ基は多分散性指数（ＰＤＩ）が約１．００～約１．５０の間であり、約１．００～約１．２５の間であり、または約１．００～約１．１０の間である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ基は多分散性指数（ＰＤＩ）が約１．０５である。用語「多分散性指数」は、所与のポリマーサンプルにおける分子質量分布の尺度を示す。多分散性指数（ＰＤＩ）は、重量平均分子量（Ｍ_ｗ）を数平均分子量（Ｍ_ｎ）によって割ったものに等しく、一反応分のポリマーにおける個々の分子質量の分布を示している。多分散性指数（ＰＤＩ）は１以上の値を有しており、しかし、ポリマーが均一な変化長および平均分子量に近づくにつれ、多分散性指数（ＰＤＩ）は１により接近することになる。

【0132】

第２の末端基がＰＥＧ基を含む場合、該ＰＥＧ基は線状または分岐型であり得る。所望されるならば、末端がキャップ処理されたＰＥＧ基が使用される場合がある。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ基はメトキシ末端ＰＥＧである。

【0133】

いくつかの実施形態において、第２の末端基はＰＥＯＸ基を含む。ＰＥＯＸ基は、ポリエチルオキサゾリン基、すなわち、下記式の繰り返し単位を含む基である：

【化20】

【0134】

ＰＥＯＸ基は、エチルオキサゾリンの重合によって生じ得るので、そう呼ばれている。本開示のデンドリマーを製造するために使用されるＰＥＯＸ物質は典型的には、分子量におけるいくらかの変動（すなわち、±１０％）を有するＰＥＯＸの混合物を含有し、したがって、分子量が指定される場合、分子量は典型的には、ＰＥＯＸ組成物の平均分子量の近似値である。いくつかの実施形態において、第２の末端基は、少なくとも７５０ダルトン、少なくとも１０００ダルトン、または少なくとも１５００ダルトンの平均分子量を有するＰＥＯＸ基を含む。いくつかの実施形態において、第２の末端基は、７５０ダルトン～２５００ダルトン、または１０００ダルトン～２０００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＯＸ基を含む。所望されるならば、末端がキャップ処理されたＰＥＯＸ基が使用される場合がある。いくつかの実施形態において、ＰＥＯＸ基はメトキシ末端ＰＥＯＸである。

【0135】

第２の末端基は、どのような手段であれ好適な手段により最外組立てユニットに結合させられ得る。いくつかの実施形態において、第２の末端基がＰＥＧ基またはＰＥＯＸ基を含む場合、連結基が、該ＰＥＧ基またはＰＥＯＸ基を外側組立てユニットに結合させるために使用される。

【0136】

第２の末端基は典型的には、アミン基との反応性を有する反応性基、例えば、反応性アシル基（これはアミド結合を形成することができる）またはアルデヒド（これは還元的アミノ化条件のもとでアミン基を形成することができる）などを含有する第２の末端基の前駆体の使用を介して結合する。

【0137】

いくつかの実施形態において、第２の末端基はそれぞれが、ＰＥＧ基に存在する炭素原子と、ＰＥＧ連結基に存在する酸素原子との間で形成されるエーテル連結を介してＰＥＧ連結基（Ｌ１）に共有結合するＰＥＧ基を含み、それぞれの第２の末端基が、組立てユニットに存在する窒素原子と、ＰＥＧ連結基に存在するアシル基の炭素原子との間で形成されるアミド連結を介して組立てユニットに共有結合する。いくつかの実施形態において、第２の末端基はそれぞれが下記のものである：

【0138】

【化21】

【0139】

式中、ＰＥＧ基は、約５００ダルトン～３０００ダルトン、または２０００ダルトン～２７００ダルトンの範囲の平均分子量を有するメトキシ末端ＰＥＧである。

【0140】

いくつかの実施形態において、第２の末端基はそれぞれが、ＰＥＯＸ基に存在する窒素原子と、ＰＥＯＸ連結基に存在する炭素原子との間で形成される連結を介してＰＥＯＸ連結基（Ｌ１’）に共有結合するＰＥＯＸ基を含み、それぞれの第２の末端基が、組立てユニットに存在する窒素原子と、ＰＥＯＸ連結基に存在するアシル基の炭素原子との間で形成されるアミド連結を介して組立てユニットに共有結合する。いくつかの実施形態において、第２の末端基はそれぞれが下記のものである：

【0141】

【化22】

【0142】

第３の末端基

【0143】

いくつかの実施形態において、デンドリマーは、最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第３の末端基（Ｔ３）を含み、該第３の末端基は医薬活性薬剤の残基を含む。組立てユニットがリシン残基またはその類似体である場合、第３の末端基は、例えば、最外組立てユニットの窒素原子に結合する場合がある。デンドリマーへの医薬活性薬剤の組み込みは、改善された治療特性を与えることができ、また、同じデンドリマー薬剤が、疾患の診断／セラノスティクス画像化と、疾患の治療との両方のために利用され得ることをもたらすことができる。例えば、がんを有することが疑われる対象、またはがんを有すると診断されている対象の場合において、患者の状態を画像化によって診断するために、および／またはがんが存在する場合には、デンドリマーによる１回の治療単位の治療に対するがんの見込まれる感受性を判定するために、本開示のデンドリマーが最初に投与され、対象の身体の関連した部分の画像化が行われることがある。腫瘍がデンドリマーによる処置に対して感受性を有しそうな場合には、例えば、その後で、さらなる１回の治療単位の同じデンドリマー、または本開示の別のデンドリマー、例えば、異なる放射性核種を含有するデンドリマーが、対象に投与されることがある。

【0144】

医薬活性薬剤

【0145】

好適な医薬活性薬剤はどれも、例えば、連結基を介して、第３の末端基としてデンドリマーにコンジュゲート化され得る。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤は抗がん剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、生物学的活性を発揮するためにデンドリマーから放出される抗新生物薬物である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は超毒性（ｕｌｔｒａｔｏｘｉｃ）剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤はアウリスタチンである。いくつかの実施形態において、抗がん剤はメイタンシノイドである。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、抗生物質、タキサンまたはトポイソメラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、デンドリマーが医薬活性薬剤を含む場合、抗がん剤は、白金含有部分、アウリスタチン、メイタンシノイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤およびヌクレオシド類似体からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、デンドリマーが医薬活性薬剤を含む場合、該医薬活性薬剤は抗がん剤であり、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ドセタキセル、カバジタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、ＳＮ－３８、カンプトテシン、トポテカン、ゲムシタビン、バラセルチブ（ｂａｒａｓｅｒｔｉｂ）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、シスプラチン、５－フルオロウラシル、カペシタビン、ビンクリスチン、ダカルバジン、ミトキサントロン、テニポシド、エトポシド、アクラルビシン、パルボシクリブ、酢酸アビラテロン、レナリドミド、エベロリムスおよびニロチニブからなる群から選択される抗がん剤である。いくつかの実施形態において、デンドリマーが、抗がん剤である医薬活性薬剤を含む場合、該抗がん剤は、カバジタキセル、ドセタキセル、ＳＮ－３８およびゲムシタビンからなる群から選択される。

【0146】

いくつかの実施形態において、デンドリマーが、抗がん剤である医薬活性薬剤を含む場合、該抗がん剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。トポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン活性体が含まれるが、これらに限定されない。

【0147】

カンプトテシンは、下記の構造を有するトポイソメラーゼ阻害剤である：

【化23】

【0148】

トポイソメラーゼ阻害活性を同様に有する一群の構造的に関連した化合物もまた特定されている。１つの実施形態において、カンプトテシン活性体は、下記の部分構造を有する化合物である：

【化24】

【0149】

カンプトテシン活性体（その残基が第３の末端基の一部を形成する場合がある）の例には、ＳＮ－３８、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、トポテカン、シラテカン（ｓｉｌａｔｅｃａｎ）、コシテカン、エキサテカン、ルルトテカン、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ベロテカンおよびルビテカンが含まれる。いくつかの実施形態において、カンプトテシン活性体の残基が、Ｃ－１０位またはＣ－２０位を介してジアシルリンカーに結合する。いくつかの実施形態において、カンプトテシン活性体の残基は下記の部分構造を有する：

【0150】

【化25】

【0151】

いくつかの実施形態において、カンプトテシン活性体の残基は下記の部分構造を有する：

【化26】

【0152】

式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～６アルキル、－ＯＲ^３および－Ｃ_１～６アルキル－Ｎ（Ｒ^３）_２からなる群から選択され、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～６アルキル、－ＯＲ^３および－Ｃ_１～６アルキル－Ｎ（Ｒ^３）_２からなる群から選択され、それぞれのＲ^３は独立して、水素およびＣ_１～６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、第３の末端基は、ＳＮ－３８の残基であるカンプトテシン活性体の残基を含む。ＳＮ－３８は下記の構造を有する：

【0153】

【化27】

【0154】

いくつかの実施形態において、カンプトテシン活性体の残基は、Ｃ－１０位またはＣ－２０位を介してジアシルリンカーに結合するＳＮ－３８の残基である。いくつかの好ましい実施形態において、ＳＮ－３８の残基は、下記に示すものである：

【化28】

【0155】

他の実施形態において、ＳＮ－３８の残基は、下記に示すものである：

【化29】

【0156】

インビボ投与されたとき、典型的には、デンドリマーはカンプトテシン活性体（例えば、ＳＮ－３８）を放出する。

【0157】

いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤はイリノテカンである。

【0158】

いくつかの実施形態において、デンドリマーが、抗がん剤である医薬活性薬剤を含む場合、該抗がん剤はタキサンである。タキサン活性体には、パクリタキセル、カバジタキセルおよびドセタキセルが含まれる。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤はパクリタキセルである。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤はカバジタキセルである。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤はドセタキセルである。いくつかの実施形態において、タキサン活性体の残基は下記の部分構造を有する：

【0159】

【化30】

【0160】

いくつかの実施形態において、タキサン活性体の残基はカバジタキセルの残基であり、下記に示すものである：

【化31】

【0161】

いくつかの実施形態において、タキサン活性体の残基はドセタキセルの残基であり、下記に示すものである：

【化32】

【0162】

いくつかの実施形態において、抗がん剤は、カンプトテシン活性体およびタキサン活性体からなる群から選択される。

【0163】

いくつかの実施形態において、抗がん剤は、カバジタキセル、ドセタキセルおよびＳＮ－３８からなる群から選択される。

【0164】

本明細書中で使用される場合、用語「超毒性剤」は、非常に強力な化学療法特性を示し、それにもかかわらず、自身は毒性が大きすぎて、抗がん剤として単独で投与することができない薬剤を示す。すなわち、超毒性剤は、化学療法特性を明らかにするにもかかわらず、有害な毒性副作用が化学療法の利益を上回るので、一般には対象に安全に投与することができない。いくつかの実施形態において、超毒性剤は、１００ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満、または５ｎＭ未満、または３ｎＭ未満、または２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満、または０．５ｎＭ未満であるがん細胞株（例えば、ＳＫＢＲ３および／またはＨＥＫ２９３細胞および／またはＭＣＦ７細胞）に対するインビトロＩＣ_５０を有する。超毒性剤には、例えば、ドラスタチン（例えば、ドラスタチン－１０、ドラスタチン－１５）、アウリスタチン（例えば、モノメチルアウリスタチン－Ｅ、モノメチルアウリスタチン－Ｆ）、メイタンシノイド（例えば、メイタンシン、メルタンシン／エムタンシン（ＤＭ１、ラブタンシン（ＤＭ４））、カリケアマイシン（例えば、カリケアマイシンγ１）、エスペラミシン（例えば、エスペラミシンＡ１）およびピロロベンゾジアゼピン（ＰＤＢ）がとりわけ含まれる。

【0165】

いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤はアウリスタチンである。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤はモノメチルアウリスタチンである。１つの実施形態において、医薬活性薬剤はモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。１つの実施形態において、医薬活性薬剤はモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である。ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦの両方が、チューブリンの重合を阻止することによって細胞分裂を阻害すると理解されている。

【0166】

いくつかの実施形態において、超毒性剤はメイタンシノイドである。１つの実施形態において、超毒性剤はメイタンシンである。１つの実施形態において、超毒性剤はアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ）である。１つの実施形態において、超毒性剤はエムタンシン／メルタンシン（ＤＭ１）である。１つの実施形態において、超毒性剤はラブタンシン（ＤＭ４）である。これらのメイタンシノイドは、チューブリンに結合することによって微小管の集合を阻害すると理解されている。

【0167】

いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤は超毒性剤ではない。

【0168】

いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤は放射線増感剤である。

【0169】

いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤はＤＮＡ修復を低下させる。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤は、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼを標的とする薬剤、チェックポイントキナーゼ１を標的とする薬剤、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼを標的とする薬剤（例えば、オラパリブなど）、毛細血管拡張性運動失調症を標的とする薬剤、および／またはＲａｄ３関連タンパク質を標的とする薬剤（例えば、ＡＺＤ６７３８など）からなる群から選択される。

【0170】

いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤は免疫療法剤である。いくつかの実施形態において、共抑制分子、ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＰＤ－１（プログラム細胞死タンパク質１）を阻止する薬剤、および／またはチェックポイント阻害剤である薬剤からなる群から選択される免疫療法剤。

【0171】

いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤は生存シグナル伝達阻害剤（アポトーシス促進剤）である。いくつかの実施形態において、薬剤は、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的）を標的とする薬剤、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド３－キナーゼ）を標的とする薬剤、およびＮＦ－κＢ（核因子－カッパ－Ｂ）を標的とする薬剤からなる群から選択される。

【0172】

いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤は抗低酸素剤である。いくつかの実施形態において、薬剤は、ＣＡ９（炭酸脱水酵素９）を標的とする薬剤、ＨＩＦ－１－α（低酸素誘導因子１－アルファ）を標的とする薬剤、およびＵＰＲ（小胞体ストレス応答）を標的とする薬剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、薬剤はチラパザミンである。

【0173】

リンカー

【0174】

いくつかの実施形態において、デンドリマーが、医薬活性薬剤の残基を含む第３の末端基（Ｔ３）を含む場合、医薬活性薬剤の残基は、リンカーを介して、例えば、切断可能なリンカーを介して最外組立てユニットに結合する。様々なリンカー基を、例えば、医薬活性薬剤をデンドリマーに結合させるための好適な基を提供するために、例えば、医薬活性薬剤における利用可能な官能基が組立てユニットへの直接の結合に適していない場合には使用することができる。リンカー基はまた、または代わりに、デンドリマー足場からの医薬活性薬剤の制御された放出を容易にし、これにより、該医薬活性薬剤の治療効果的な濃度および治療的に望ましい薬物動態学プロフィルを好適な（例えば、長期の）期間にわたって提供するために使用することができる。

【0175】

当業者は、様々な好適なリンカーのいずれか１つが使用され得ることを理解するであろう。リンカーは体循環期間中における十分な安定性を提供しなければならず、だが、その作用部位における活性な形態での医薬活性薬剤（例えば、細胞毒性薬物）の迅速かつ効率的な放出に備えなければならない。

【0176】

いくつかの実施形態において、リンカーは、自身が含むか、または医薬活性薬剤へのその連結と併せて含むかのどちらであれ、下記の切断可能な部分の１つまたは複数を含む切断可能なリンカーである：エステル基、ヒドラゾン基、オキシム基、イミン基またはジスルフィド基。いくつかの実施形態において、リンカーは腫瘍環境で切断可能であり、酸に不安定であり、還元性環境で不安定であり、加水分解に不安定であり、またはプロテアーゼ感受性である。

【0177】

化学的に不安定なリンカーには、酸に不安定なリンカー（すなわち、ヒドラゾン）、およびジスルフィドリンカーが含まれるが、これらに限定されない。酵素切断可能なリンカーには、ペプチドリンカー（例えば、Ｖａｌ－Ｃｉｔ基またはＰｈｅ－Ｌｙｓ基を含有するペプチドリンカー）、およびβ－グルクロニドリンカーが含まれるが、これらに限定されない。リソソームのタンパク質分解酵素は血液中では非常に低い活性を有するので、ペプチドリンカーおよびそのペプチド結合は好都合には、良好な血清安定性を有することが予想される。Ｖａｌ－ＣｉｔリンカーおよびＰｈｅ－Ｌｙｓリンカーの両方がカテプシンＢによって迅速に加水分解される。

【0178】

いくつかの実施形態において、リンカーは酵素切断可能なリンカーである。例えば、いくつかの実施形態において、リンカーは、酵素による認識および切断が可能であるアミノ酸残基を含む。

【0179】

いくつかの実施形態において、リンカーはペプチド基を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、例えば、下記の構造を有するバリン－シトルリン－パラアミノベンジルアルコール含有基（Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）を含む：

【化33】

【0180】

例えば、ＰＡＢ基は、治療剤部分の表面に存在するアミン基にカルボニル基を介して共有結合し、これによりカルバマート連結を形成し得るし、また、外側組立てユニット表面に存在するアミノ基に、バリンのアミノ基とのアミド結合、および該外側組立てユニット表面に存在するアミノ基とのアミド結合を形成するジアシルリンカーを介して結合し得る。

【0181】

いくつかの実施形態において、リンカーは、例えば、下記の構造を有するグルタル酸－バリン－シトルリン－パラアミノベンジルアルコール基を含み、または該グルタル酸－バリン－シトルリン－パラアミノベンジルアルコール基からなる：

【化34】

【0182】

いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤はヒドロキシル基を含み、該医薬活性薬剤の残基が該ヒドロキシル基の酸素原子を介してリンカーに結合する。このアプローチでは、エステル基を介したリンカーへの結合が可能になり、そのようなエステル基は、医薬活性薬剤を所望の速度で放出するために生体内で切断可能であることが見出されている。

【0183】

いくつかの実施形態において、コアユニットは、アミノ基を含むコアユニット前駆体から形成され、組立てユニットはリシン残基またはその類似体であり、医薬活性薬剤はヒドロキシル基を含み、該医薬活性薬剤の残基が該ヒドロキシル基の酸素原子を介して結合し、かつ、切断可能なリンカーはジアシルリンカーであり、その結果、該医薬活性薬剤の残基と、該リンカーとの間でのエステル連結、および該リンカーと、最外組立てユニット表面に存在する窒素原子との間でのアミド連結が存在するようにされる。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤はヒドロキシル基を含み、該医薬活性薬剤の残基が該ヒドロキシル基の酸素原子を介して結合し、切断可能なリンカーは下記式のジアシルリンカー基である：

【0184】

【化35】

【0185】

式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ－Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｍｅ）によって場合により中断されるＣ_２～Ｃ_１０アルキレン基であり、あるいはＡは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジンおよびＮ－メチルピロリジンからなる群から選択される複素環である。

【0186】

いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤はヒドロキシル基を含み、該医薬活性薬剤の残基が該ヒドロキシル基の酸素原子を介して結合し、切断可能なリンカーは下記式のジアシルリンカー基である：

【化36】

【0187】

式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｍｅ）によって中断されるＣ_２～Ｃ_１０アルキレン基である。

【0188】

いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤はヒドロキシル基を含み、該医薬活性薬剤の残基が該ヒドロキシル基の酸素原子を介して結合し、ジアシルリンカーは、下記に示すものである：

【化37】

【0189】

１つの具体的なタイプの切断可能なリンカーが、ジスルフィド部分を含有するリンカーである。そのようなリンカーはグルタチオンによる切断を受けやすい。例えば、このタイプのリンカーは、ジスルフィド部分によって中断されるアルキル鎖を介して連結される２つのアシル基を含む場合がある。

【0190】

いくつかの実施形態において、リンカーは、ジスルフィド部分によって中断されるアルキル鎖であって、ジスルフィド基に隣接する炭素原子の一方または両方が、１つまたは複数のメチル基によって置換されるアルキル鎖を含む。例えば、ジスルフィド部分に隣接する炭素原子の一方がｇｅｍ－ジメチル基によって置換される場合があり、例えば、リンカーは下記の基を含む場合がある：

【化38】

【0191】

いくつかの実施形態において、リンカーは、下記に示すものである：

【化39】

【0192】

いくつかの実施形態において、それぞれの第３の末端基（Ｔ３）は、下記に示すものである：

【化40】

【0193】

いくつかの実施形態において、それぞれの第３の末端基（Ｔ３）は、下記に示すものである：

【化41】

【0194】

いくつかの実施形態において、それぞれの第３の末端基（Ｔ３）は、下記に示すものである：

【化42】

【0195】

いくつかの実施形態において、それぞれの第３の末端基（Ｔ３）は、下記に示すものである：

【化43】

【0196】

いくつかの実施形態において、デンドリマーは、外側組立てユニットと、第２の末端基とを含む下記式の表面ユニットを含む：

【化44】

【0197】

式中、Ｒは第１の末端基または第３の末端基を表す。

【0198】

いくつかの実施形態において、本開示のデンドリマーは、最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第１の末端基であって、それぞれが放射性核種含有部分または安定同位体（非放射性物）含有の錯化基を含む１つまたは複数の第１の末端基と、最外組立てユニットの窒素原子に結合する１つまたは複数の第２の末端基であって、それぞれが薬物動態学改変部分を含む１つまたは複数の第２の末端基とを有する。

【0199】

いくつかの実施形態において、第１の末端基は最外組立てユニットの窒素原子に結合し、第２の末端基は最外組立てユニットの窒素原子に結合する。いくつかの実施形態において、デンドリマーが、医薬活性薬剤の残基を含む第３の末端基を含む場合、該第３の末端基は最外組立てユニットの窒素原子に結合する。

【0200】

したがって、デンドリマーは、制御された化学量論および／またはトポロジーを有すると見なすことができる。例えば、デンドリマーは典型的には、デンドリマー表面に存在する第１および第２（および第３）の末端基の数および配置に対する高度な制御を可能にする合成プロセスを使用して製造される。デンドリマーは、末端基が所定の様式または制御された様式で外側組立てユニットにコンジュゲート化されることを可能にするためにオルソゴナル（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）保護基を使用して合成される場合がある。

【0201】

好都合には、本開示のデンドリマーは、相対的に少ない装着量の放射性核種部分を含有するにもかかわらず、効果的な画像化特性および診断特性をもたらすことができる。このことは、合成の観点から、また、デンドリマー組立てユニット表面のさらなる部位が構築物における他の有用な部分（例えば、医薬活性薬剤など）へのコンジュゲート化のために利用可能であることがもたらされるので、これらの両方で望ましい。

【0202】

したがって、コアユニットが、アミノ基を含むコアユニット前駆体から形成され、かつ、組立てユニットがリシン残基またはその類似体であるいくつかの実施形態において、最外組立てユニットに存在する窒素原子の２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満または１％未満が第１の末端基（すなわち、放射性核種含有部分を含む基）に結合する。いくつかの実施形態において、例えば、デンドリマーが５世代の組立てユニットを有する場合、最外組立てユニットに存在する窒素原子の１個～５個（すなわち、１個、２個、３個、４個または５個）が第１の末端基に結合する。デンドリマーの組成物の１つの実施形態において、平均での第１の末端基は１未満である場合がある。いくつかの実施形態において、最外組立てユニットに存在する窒素原子の１個～３個が第１の末端基に結合する。

【0203】

コアユニットが、アミノ基を含むコアユニット前駆体から形成され、かつ、組立てユニットがリシン残基またはその類似体であるいくつかの実施形態において、最外組立てユニットに存在する窒素原子の少なくとも４０％が、それぞれが共有結合により第２の末端基に結合する。いくつかの実施形態において、外側組立てユニットに存在する窒素原子の少なくとも４５％が、それぞれが共有結合により第２の末端基に結合する。いくつかの実施形態において、外側組立てユニットに存在する窒素原子の約５０％が、それぞれが共有結合により第２の末端基に結合する。いくつかの実施形態において、例えば、デンドリマーが５世代の組立てユニットを有する場合、最外組立てユニットに存在する窒素原子の少なくとも２５個、２６個、２７個、２７個、２９個、３０個、３１個または３２個が、それぞれが共有結合により第２の末端基に結合する。

【0204】

上記で議論されるように、放射性核種の装着が比較的少ないにもかかわらず、良好な治療特性を達成することができることは、デンドリマー外側組立てユニット表面のさらなる部位が構築物における他の有用な部分（例えば、医薬活性薬剤など）へのコンジュゲート化のために利用可能であることをもたらす。したがって、コアユニットが、アミノ基を含むコアユニット前駆体から形成され、かつ、組立てユニットがリシン残基またはその類似体であるいくつかの実施形態において、外側組立てユニットに存在する窒素原子の少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも１／３、少なくとも３５％、または少なくとも４５％が、それぞれが共有結合により第３の末端基に結合する。いくつかの実施形態において、例えば、デンドリマーが５世代の組立てユニットを有する場合、最外組立てユニットに存在する窒素原子の少なくとも１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個または３１個が、それぞれが共有結合により第３の末端基に結合する。

【0205】

コアユニットが、アミノ基を含むコアユニット前駆体から形成され、かつ、組立てユニットがリシン残基またはその類似体であるいくつかの実施形態において、組立てユニットの最も外側の世代に存在する窒素原子の最大でも１／４が非置換である。いくつかの実施形態において、置換される組立てユニットの最も外側の世代に存在する窒素原子で、置換される窒素原子の数は、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％であり得る。１つの実施形態において、組立てユニットの最も外側の世代に存在する窒素原子の少なくとも８０％が置換される。

【0206】

いくつかの実施形態において、デンドリマーは、－ＮＨ_２基を含有する最外組立てユニットを含み、例えば、この場合、最外組立てユニット表面に存在する必ずしもすべての窒素原子が第１または第２（または第３）の末端基に結合するとは限らない。

【0207】

コアユニットが、アミノ基を含むコアユニット前駆体から形成され、かつ、組立てユニットがリシン残基またはその類似体であるいくつかの実施形態において、例えば、デンドリマーが５世代の組立てユニットを有する場合、組立てユニットの最も外側の世代に存在する最大でも２０個の窒素原子が非置換である。いくつかの実施形態において、組立てユニットの最も外側の世代に存在する最大でも１０個の窒素原子が非置換である。いくつかの実施形態において、組立てユニットの最も外側の世代に存在する最大でも５個の窒素原子が非置換である。いくつかの実施形態において、組立てユニットの最も外側の世代に存在する最大でも３個の窒素原子が非置換である。いくつかの実施形態において、組立てユニットの最も外側の世代に存在する最大でも２個の窒素原子が非置換である。いくつかの実施形態において、組立てユニットの最も外側の世代に存在する最大でも１個の窒素原子が非置換である。いくつかの実施形態において、組立てユニットの最も外側の世代に存在する窒素原子の実質的にすべてが置換される。

【0208】

デンドリマーの一部を形成する第１の末端基、第２の末端基および（存在する場合には）第３の末端基の数は、デンドリマーの特性を所望の通りに調整するように変化させることができる。例えば、放射性核種錯化部分を含む第１の末端基の、医薬活性薬剤を含む第３の末端基に対するモル比を変化させることができる。いくつかの実施形態において、デンドリマーは錯化基対医薬活性薬剤のモル比が１：１～１：１００の範囲にあり、または１：１～１：５０の範囲にあり、または１：１～１：４０の範囲にあり、または１：１～１：３０の範囲にあり、または１：１～１：２０の範囲にあり、または１：１～１：１０の範囲にあり、または１：２～１：１００の範囲にあり、または１：２～１：５０の範囲にあり、または１：２～１：４０の範囲にあり、または１：２～１：３０の範囲にあり、または１：２～１：２０の範囲にあり、または１：２～１：１０の範囲にあり、または１：５～１：１００の範囲にあり、または１：５～１：５０の範囲にあり、または１：５～１：４０の範囲にあり、または１：５～１：４０の範囲にあり、または１：５～１：３０の範囲にあり、または１：５～１：２０の範囲にあり、または１：５～１：１０の範囲にあり、または１：１０～１：１００の範囲にあり、または１：１０～１：５０の範囲にあり、または１：１０～１：４０の範囲にあり、または１：１０～１：３０の範囲にあり、または１：１０～１：２０の範囲にある。

【0209】

第１、第２および第３の末端基に加えて、さらなる部分がデンドリマーに結合し得ることが理解されるであろう。例えば、所望されるならば、組立てユニットの最も外側の世代に存在するいくつかの窒素原子が、好適なキャップ基により、例えば、利用される典型的な条件のもとでのさらなる反応に対して実質的に不活性である好適なキャップ基によりキャップ処理される場合がある。好適なキャップ基の一例がアセチル基である。

【0210】

いくつかの実施形態において、最外組立てユニットのアルファ－窒素原子が、第１の末端基（すなわち、放射性核種含有部分を含む第１の末端基）に結合する。

【0211】

いくつかの実施形態において、最外組立てユニットのイプシロン－窒素原子が、第２の末端基（すなわち、薬物動態学改変部分を含む第２の末端基）に結合する。

【0212】

いくつかの実施形態において、最外組立てユニットのアルファ－窒素原子が、第３の末端基（すなわち、医薬活性薬剤の残基を含む第３の末端基）に結合する。

【0213】

いくつかの実施形態において、最外組立てユニットのアルファ－窒素原子が第１の末端基に結合し、最外組立てユニットのアルファ－窒素原子が第３の末端基に結合し、最外組立てユニットのイプシロン－窒素原子が第２の末端基に結合する。

【0214】

第１の末端基が錯化基および放射性核種含有部分を含むとき、他のが理解されるであろう。

【0215】

いくつかの実施形態において、デンドリマーは、本明細書中に記載されるような実施例デンドリマーのいずれかである。

【0216】

デンドリマー組成物

【0217】

いくつかの実施形態において、デンドリマーは組成物として、好ましくは医薬組成物として提供される。したがって、本明細書中に記載されるような複数のコンジュゲートを含む組成物もまた提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、デンドリマーと、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物（すなわち、治療目的または診断目的のために対象に投与するために好適である組成物）である。

【0218】

所与の組成物に存在するデンドリマーの間での分子組成におけるいくらかの変動が、デンドリマーを製造するための合成プロセスの性質の結果として存在し得ることが理解されるであろう。例えば、上記で議論されるように、デンドリマーを製造するために使用される１つまたは複数の合成工程が、完了するまで完全に進行しない場合があり、このことは、必ずしもすべてが同じ数の第１の末端基または第２の末端基を含むとは限らない様々なデンドリマー、あるいは不完全な世代の組立てユニットを含有する様々なデンドリマーの存在をもたらす場合がある。

【0219】

したがって、１つの実施形態において、複数のデンドリマーまたはその塩を含む組成物であって、該デンドリマーの少なくともいくつかが本明細書中で定義される通りであり、組成物中のデンドリマーあたりの第１の末端基の平均数が０．２～８の範囲にあり、かつ、組成物中のデンドリマーあたりの第２の末端基の平均数が１０～３２の範囲にある、組成物が提供される。

【0220】

例えば、良好な画像化効力または治療効力を達成するために必要とされる標識化の程度が比較的低い場合があり、このことは、いくつかの場合にはデンドリマーあたり１つ未満の放射能標識された基をおそらくは必要とすることさえある。しかしながら、いくつかの実施形態において、組成物中のデンドリマーあたりの第１の末端基の平均数が１～５の範囲にあり、かつ、組成物中のデンドリマーあたりの第２の末端基の平均数が１０～３２の範囲にある。

【0221】

いくつかの実施形態において、組成物は、医薬活性薬剤の残基を含む第３の末端基を有するデンドリマーを含み、組成物中のデンドリマーあたりの第３の末端基の平均数が１０～３１の範囲にある。

【0222】

いくつかの実施形態において、組成物は医薬組成物であり、組成物は、医薬的に許容され得る賦形剤を含む。

【0223】

いくつかの実施形態において、デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、第１の末端基を含有する。

【0224】

いくつかの実施形態において、デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、第２の末端基を含有する。

【0225】

いくつかの実施形態において、デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、第３の末端基を含有する。

【0226】

いくつかの実施形態において、デンドリマーの少なくとも５０％が、少なくとも１個の第１の末端基を含有する。

【0227】

いくつかの実施形態において、デンドリマーの少なくとも７５％が、少なくとも２６個、少なくとも２８個、または少なくとも３０個の第２の末端基を含有する。

【0228】

いくつかの実施形態において、デンドリマーの少なくとも７５％が、医薬活性薬剤の残基を含む少なくとも２０個、少なくとも２２個、少なくとも２４個、少なくとも２６個、または少なくとも２８個の第３の末端基を含有する。

【0229】

上記で議論されるように、本開示は、本開示のデンドリマーまたはその医薬的に許容される塩を１つまたは複数の医薬的に許容され得るキャリアおよび必要な場合にはどのようなものであれ他の治療成分または安定剤などとともに含む、獣医学的使用およびヒト医療使用の両方のための医薬配合物または医薬組成物を提供する。キャリアは、配合物の他の成分との適合性があり、かつ、そのレシピエントに対して過度に有害でないという意味で医薬的に許容され得るものでなければならない。

【0230】

本開示の組成物はまた、ポリマー系の賦形剤／添加剤またはキャリア、例えば、ポリビニルピロリドン、誘導体化セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、フィコール（ポリマー糖）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、デキストラート（例えば、シクロデキストリン、例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンなど）、ポリエチレングリコールおよびペクチンを含む場合がある。組成物はさらに、希釈剤、緩衝剤、クエン酸塩、トレハロース、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、甘味剤、帯電防止剤、ソルビタンエステル、脂質（例えば、リン脂質（例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなど）、脂肪酸および脂肪酸エステル、ステロイド（例えば、コレステロール））、およびキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛および他のそのような好適なカチオン）を含む場合がある。本開示による組成物における使用のために好適である他の医薬用の賦形剤および／または添加剤が、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”（第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ、１９９５年）において、また“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（第５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎ．Ｊ．、１９９８年）において、また“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”（第３版、編者：Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２０００年）において列挙される。

【0231】

本開示のコンジュゲートは、例えば、非経口投与（腹腔内注射、静脈内注射、皮下注射または筋肉内注射を含む）を含めてどのような経路であれ好適な経路による投与のために好適である組成物を含めて様々な組成物において配合される場合がある。

【0232】

投与。本開示のデンドリマーは、診断目的および／またはセラノスティック目的のための投与のために好適である組成物において配合される場合がある。

【0233】

組成物は単位投薬形態で都合よく提供される場合があり、薬学の技術分野では広く知られている方法のいずれかによって調製される場合がある。すべての方法が、デンドリマーを、１つまたは複数の補助成分を構成するキャリアと連携させる工程を含む。一般には、組成物は、デンドリマーを液体キャリアと連携させて、溶液または懸濁液を形成することによって、あるいは代替では、デンドリマーを、必要に応じて粒子状製造物である固体物を形成するために好適な配合成分と連携させ、その後、必要ならば、該製造物を所望の送達形態に形状化することによって調製される。本開示の固体配合物は、粒子状であるときには、サイズが約１ナノメートルから約５００ミクロンにまで及ぶ粒子を典型的には含むであろう。一般に、静脈内投与のために意図される固体配合物については、粒子は典型的には直径が約１ｎｍから約１０ミクロンにまで及ぶであろう。組成物は、粒子直径が１０００ｎｍ未満である、例えば、５ｎｍ～１０００ｎｍの間である、とりわけ５ｎｍ～５００ｎｍの間である、一層とりわけ５ｎｍ～４００ｎｍである、例えば、５ｎｍ～５０ｎｍなどである、とりわけ５ｎｍ～２０ｎｍの間であるナノ粒子状である本開示のデンドリマーを含有する場合がある。一例において、組成物は、平均サイズが５ｎｍ～２０ｎｍの間であるデンドリマーを含有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは組成物において多分散であり、ＰＤＩが１．０１～１．８の間であり、とりわけ１．０１～１．５の間であり、一層とりわけ１．０１～１．２の間である。一例において、デンドリマーは組成物において単分散である。

【0234】

いくつかの好ましい実施形態において、組成物は非経口送達のために配合される。例えば、１つの実施形態において、配合物は、注射に先立つ水性ビヒクルでの再構成のために好適である無菌の凍結乾燥された組成物である場合がある。

【0235】

１つの実施形態において、非経口投与のために好適である配合物は好都合には、デンドリマーの無菌水性調製物、例えば、レシピエントの血液と等張性であるように配合され得るデンドリマーの無菌水性調製物を含む。

【0236】

いくつかの実施形態において、組成物は腫瘍間（ｉｎｔｅｒｔｕｍｏｕｒａｌ）送達のために配合される。他の好適な送達手段もまた使用される場合がある。例えば、いくつかの実施形態において、送達は洗浄またはエアロゾルによる場合がある。１つの実施形態において、組成物は腹腔内送達のために配合され、悪性上皮性腫瘍（例えば、卵巣がん）および腹膜がん腫症（例えば、胃腸がん、とりわけ結腸直腸がん、胃部がん、婦人科がん、および原発性腹膜新生物）を含む腹膜腔における様々ながんを処置するためのものである。

【0237】

吸入によってエアロゾルとして投与するために好適である医薬配合物もまた提供される。このような配合物は、所望のデンドリマーまたはその塩の溶液または懸濁物を含む。所望の配合物が小さいチャンバーに置かれ、霧状にされる場合がある。噴霧化が、デンドリマーまたはその塩を含む複数の液体液滴または固体粒子を形成するために圧縮空気によって、または超音波エネルギーによって達成される場合がある。

【0238】

下記において議論されるように、本開示のデンドリマーは、例えば、１つまたは複数のさらなる医薬活性薬剤との組み合わせで投与される場合がある。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、さらなる活性薬剤との組み合わせで提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中で定義されるようなデンドリマーまたはその医薬的に許容される塩と、１つまたは複数の医薬的に許容され得るキャリアと、１つまたは複数のさらなる医薬活性薬剤（例えば、さらなる抗がん剤／腫瘍学薬剤、例えば、小分子細胞毒性剤、チェックポイント阻害剤または抗体療法剤など）とを含む組成物が提供される。本開示のデンドリマーは他の化学療法薬物とともに投与することができるだけでなく、他の薬剤薬物との組み合わせでもまた、例えば、コルチコステロイド剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、および回復を助ける、または血液毒性から保護する薬物（例えば、サイトカイン）などとの組み合わせでもまた投与される場合がある。

【0239】

いくつかの実施形態において、組成物は、化学療法計画の一部としての非経口注入のために配合される。

【0240】

デンドリマーの診断応用および治療応用

【0241】

そのいずれかの局面、実施形態または実施例に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマーは、様々な診断応用および治療応用において使用することができる。本明細書中に記載されるようなデンドリマーは、画像化剤などの単独での診断剤として、または二重での診断剤兼治療剤として使用することができる。診断応用および／または治療応用の例には、画像化、セラノスティクス、コンパニオン診断・治療、疾患進行のモニタリング、治療効力の評価、患者群の結果の判定、および特定の患者または患者群のための処置計画の開発が含まれる。

【0242】

１つの実施形態において、対象ががんを有するかどうかを判定する方法が提供される。本方法の第１の工程は、そのいずれかの局面、実施形態または実施例に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマーまたは医薬組成物を対象に投与することを含む場合がある。本方法の第２の工程は、画像化を対象の身体またはその一部に対して行うことを含む場合がある。本方法の第３の工程は、対象ががんを有するかどうかを画像化結果に基づいて判定することを含む場合がある。

【0243】

別の実施形態において、がんを対象において画像化する方法が提供される。本方法の第１の工程は、そのいずれかの局面、実施形態または実施例に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマーまたは医薬組成物を、がんを有する対象に投与することを含む場合がある。本方法の第２の工程は、画像化を対象の身体またはその一部に対して行うことを含む場合がある。

【0244】

別の実施形態において、がんの進行を対象において判定する方法が提供される。第１の工程は、そのいずれかの局面、実施形態または実施例に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマーまたは医薬組成物の第１の量を、がんを有する対象に投与することを含む場合がある。本方法の第２の工程は、画像化工程を対象の身体またはその一部に対して行うことを含む場合がある。本方法の第３の工程は、そのいずれかの局面、実施形態または実施例に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマーまたは医薬組成物の第２の量を対象に投与することを続いて行うことを含む場合がある。本方法の第４の工程は、第２の画像化工程を対象の身体またはその一部に対して行うことを含む場合がある。本方法の第５の工程は、がんが進行しているかどうかを第１および第２の画像化結果に基づいて判定することを含む場合がある。

【0245】

別の実施形態において、がんを有する対象のための適切な治療法を決定する方法が提供される。本方法の第１の工程は、そのいずれかの局面、実施形態または実施例に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマーまたは医薬組成物を対象に投与することを含む場合がある。本方法の第２の工程は、画像化を対象の身体またはその一部に対して行うことを含む場合がある。本方法の第３の工程は、画像化結果が所与の治療法による処置に対するがんの感受性を示しているかどうかを判定し、続いてさらなる工程として、該治療法を対象に施すことを含む場合がある。

【0246】

別の実施形態において、がんを有する対象に施されるがん治療法の有効性を判定する方法が提供される。本方法の第１の工程は、そのいずれかの局面、実施形態または実施例に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマーまたは医薬組成物の第１の量を対象に投与することを含む場合がある。本方法の第２の工程は、第１の画像化工程を対象の身体またはその一部に対して行うことを含む場合がある。第３の工程は、所与のがん治療法を対象に施すことを含む場合がある。第４の工程は、そのいずれかの局面、実施形態または実施例に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマーまたは医薬組成物の第２の量を対象に投与することを続いて行うことを含む場合がある。第５の工程は、第２の画像化工程を対象の身体またはその一部に対して行うことを含む場合がある。第６の工程は、がん治療法の有効性を第１および第２の画像化結果に基づいて判定することを含む場合がある。

【0247】

上記実施形態のいずれかのための画像化を含めて、本明細書中に記載されるような画像化はＰＥＴ画像化である場合がある。別の実施形態において、画像化は、ＰＥＴ－ＭＲＩ画像化、ＳＰＥＣＴ画像化、ＳＰＥＣＴ－ＣＴ画像化、ＣＴ画像化、シンチグラフィー画像化およびＰＥＴ－ＣＴ画像化の少なくとも１つである。

【0248】

治療法は、そのいずれかの局面、実施形態または実施例に従う本明細書中に記載されるようなデンドリマーまたは組成物を伴う場合がある。

【0249】

本開示のデンドリマーは、診断用およびセラノスティック用の画像化剤としての用途を有するのと同様に、がんなどの様々な状態の処置において有用である場合がある。したがって、治療における使用のための、より具体的にはがんの治療における使用のための本明細書中に記載されるようなデンドリマーまたは医薬組成物もまた提供される。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、がんを処置するまたは防止する方法において使用され、例えば、腫瘍の成長を抑制するために使用される。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、がんの処置において使用するためのものである。がんを処置する方法であって、治療効果的な量のデンドリマーをその必要性のある対象に投与することを含む方法もまた提供される。がんを処置するための医薬品の製造における本明細書中で定義されるようなデンドリマーの使用または本明細書中で定義されるような組成物の使用もまた提供される。

【0250】

いくつかの実施形態において、がんは固形腫瘍である。がんは原発性腫瘍または転移性腫瘍である場合がある。いくつかの実施形態において、がんは原発性腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは転移性腫瘍である。

【0251】

いくつかの実施形態において、がんは、結腸直腸がん、膵臓、がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がんおよび子宮頸がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、がんは、前立腺がん、膵臓がん、胃腸がん、胃がん、肺がん、子宮がん、乳がん、脳がんまたは卵巣がんである。いくつかの実施形態において、がんは、前立腺がん、膵臓がん、乳がんまたは脳がんである。いくつかの実施形態において、がんは、前立腺がん、脳腫瘍、乳がん、精巣がん、卵巣がん、胃がん、肺の腺がん、胃部がん、膵臓がん、唾液腺導管がん、食道がんおよび子宮がん（例えば、子宮の重篤な子宮内膜がん）からなる群から選択される。

【0252】

いくつかの実施形態において、がんは、結腸直腸がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がんおよび乳がんからなる群から選択される。

【0253】

いくつかの実施形態において、がんは脳腫瘍である。脳腫瘍には、神経膠芽細胞腫、髄膜腫、下垂体、神経鞘、星状膠細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫または頭蓋咽頭腫が含まれるが、これらに限定されない。脳腫瘍は、神経膠芽細胞腫、髄膜腫、下垂体、神経鞘、星状膠細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫または頭蓋咽頭腫である場合がある。１つの特定の実施形態において、脳腫瘍は神経膠芽細胞腫である。いくつかの実施形態において、脳腫瘍は髄膜腫である。いくつかの実施形態において、脳腫瘍は下垂体である。いくつかの実施形態において、脳腫瘍は神経鞘である。いくつかの実施形態において、脳腫瘍は星状膠細胞腫である。いくつかの実施形態において、脳腫瘍は乏突起神経膠腫である。いくつかの実施形態において、脳腫瘍は上衣細胞腫である。いくつかの実施形態において、脳腫瘍は髄芽細胞腫である。いくつかの実施形態において、脳腫瘍は頭蓋咽頭腫である。いくつかの実施形態において、がんは前立腺がんである。いくつかの実施形態において、がんは乳がんである。いくつかの実施形態において、がんは精巣がんである。いくつかの実施形態において、がんは卵巣がんである。いくつかの実施形態において、がんは胃がんである。いくつかの実施形態において、がんは肺の腺がんである。いくつかの実施形態において、がんは胃部がんである。いくつかの実施形態において、がんは膵臓がんである。いくつかの実施形態において、がんは唾液腺導管がんである。いくつかの実施形態において、がんは食道がんである。いくつかの実施形態において、がんは子宮がんである。

【0254】

デンドリマーは、例えば、静脈内を含めて、どのような経路であれ好適な経路によって投与され得る。いくつかの実施形態において、デンドリマーはＩＶボーラスとして送達される。いくつかの実施形態において、デンドリマーは０．５分～６０分の範囲の期間にわたって、または０．５分～３０分の範囲の期間にわたって、または０．５分～１５分の範囲の期間にわたって、または０．５分～５分の範囲の期間にわたってＩＶ投与される。別の一例において、デンドリマーは腹腔内投与される場合がある。投与経路は、例えば、対象が有する疾患または障害に対して向けられる場合がある。例えば、いくつかの実施形態において、疾患または障害は、腹腔内悪性腫瘍、例えば、婦人科がんまたは胃腸がんなどである場合があり、コンジュゲートが腹腔内投与される場合がある。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、腹膜腔のがん、例えば、悪性上皮性腫瘍（例えば、卵巣がん）または腹膜がん腫症（例えば、胃腸がん、とりわけ結腸直腸がん、胃部がん、婦人科がん、および原発性腹膜新生物）などを処置するためのものである場合があり、デンドリマーが腹腔内投与される。

【0255】

デンドリマーが、さらなる医薬活性薬剤である第３の末端基を含む場合、いくつかの実施形態においては、投与されるデンドリマーの量は、２ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２の間の活性薬剤、２ｍｇ／ｍ^２～５０ｍｇ／ｍ^２の間の活性薬剤、２ｍｇ／ｍ^２～４０ｍｇ／ｍ^２の間の活性薬剤、２ｍｇ／ｍ^２～３０ｍｇ／ｍ^２の間の活性薬剤、２ｍｇ／ｍ^２～２５ｍｇ／ｍ^２の間の活性薬剤、２ｍｇ／ｍ^２～２０ｍｇ／ｍ^２の間の活性薬剤、５ｍｇ／ｍ^２～５０ｍｇ／ｍ^２の間の活性薬剤、１０ｍｇ／ｍ^２～４０ｍｇ／ｍ^２の間の活性薬剤、１５ｍｇ／ｍ^２～３５ｍｇ／ｍ^２の間の活性薬剤、１０ｍｇ／ｍ^２～２０ｍｇ／ｍ^２の間の活性薬剤、２０ｍｇ／ｍ^２～３０ｍｇ／ｍ^２の間の活性薬剤、または２５ｍｇ／ｍ^２～３５ｍｇ／ｍ^２の間の活性薬剤を送達するために十分である。マウスにおける１０ｍｇ／ｋｇの活性薬剤の用量は３０ｍｇ／ｍ^２のヒト用量とほぼ同等であるにちがいないであろう（ＦＤＡガイダンス、２００５）。（ヒトでのｍｇ／ｋｇ用量をｍｇ／ｍ^２に変換するために、数字に３７が乗じられる場合がある；ＦＤＡガイダンス、２００５）。

【0256】

いくつかの実施形態において、治療効果的な量のデンドリマーが、その必要性のある対象に所定の頻度で投与される。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、デンドリマーが１週間～４週間につき１回投与される投薬計画に従って、その必要性のある対象に投与される。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、デンドリマーが３週間～４週間につき１回投与される投薬計画に従って、その必要性のある対象に投与される。

【0257】

上記で議論されるように、治療効果的な量のデンドリマーが投与される。例えば、いくつかの実施形態において、投与されるときには、５０ＧＢｑまでの範囲、１～２０ＧＢｑの範囲、または１～１０ＧＢｑの範囲での量の放射能をもたらす用量のデンドリマーが投与される場合がある。いくつかの実施形態において、投与されるときには、０．１～１０ＭＢｑの範囲、０．１～５ＭＢｑの範囲、０．１～２ＭＢｑの範囲、０．１～１ＭＢｑの範囲、０．５～１０ＭＢｑの範囲、１～１０ＭＢｑの範囲、１～５ＭＢｑの範囲、５～１０ＭＢｑの範囲での量、あるいは約１ＭＢｑ、約２ＭＢｑ、約３ＭＢｑ、約４ＭＢｑ、約５ＭＢｑ、約６ＭＢｑ、約７ＭＢｑ、約８ＭＢｑ、約９ＭＢｑ、または約１０ＭＢｑの量の放射能をもたらす用量のデンドリマーが投与される。いくつかの実施形態において、放射能は、デンドリマーが使用される直前の時点で測定される。

【0258】

組み合わせ

【0259】

様々な薬物が、とりわけ化学療法の期間中に、他の薬物との組み合わせで投与されることが多い。したがって、いくつかの実施形態において、デンドリマーは１つまたは複数のさらなる医薬活性薬剤との組み合わせで投与され、例えば、１つまたは複数のさらなる抗がん剤／薬物との組み合わせで投与される。デンドリマーと、１つまたは複数のさらなる医薬活性薬剤とは、同時に、続いて、または別々に投与される場合がある。例えば、デンドリマーと、１つまたは複数のさらなる医薬活性薬剤とは、同じ組成物の一部として投与される場合があり、または別個の組成物の投与によって投与される場合がある。

【0260】

１つまたは複数のさらなる医薬活性薬剤は、例えば、前立腺がん、脳腫瘍、乳がん、精巣がん、卵巣がん、胃がん、肺の腺がん、胃部がん、膵臓がん、唾液腺導管がん、食道がんまたは子宮がん（例えば、子宮の重篤な子宮内膜がん）を治療するための抗がん剤である場合がある。

【0261】

１つまたは複数のさらなる医薬活性薬剤は、例えば、結腸直腸がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がんまたは乳がんを治療するための抗がん剤である場合がある。

【0262】

さらなる医薬活性薬剤の例には、化学療法剤および細胞毒性剤、小分子細胞毒性剤、チロシンキナーゼ阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、抗体療法剤、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ＳＮ－３８、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、トポテカン、シラテカン、コシテカン、エキサテカン、ルルトテカン、ギマテカン、ベロテカンまたはルビテカン）、ヌクレオシド類似体、ならびにアロマターゼ阻害剤が含まれる。

【0263】

デンドリマーとの組み合わせで使用され得る医薬活性薬剤のさらにさらなる例には、放射線増感剤、ＤＮＡ修復を低下させる医薬活性薬剤、免疫療法剤、生存シグナル伝達阻害剤および抗低酸素剤が含まれる。

【0264】

いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤は放射線増感剤である。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤はＤＮＡ修復を低下させる。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤は、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼを標的とする薬剤、チェックポイントキナーゼ１を標的とする薬剤、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼを標的とする薬剤（例えば、オラパリブなど）、毛細血管拡張性運動失調症を標的とする薬剤、および／またはＲａｄ３関連タンパク質を標的とする薬剤（例えば、ＡＺＤ６７３８など）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤は免疫療法剤である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、共抑制分子、ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＰＤ－１（プログラム細胞死タンパク質１）、チェックポイント阻害剤を阻止する薬剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤は生存シグナル伝達阻害剤（アポトーシス促進剤）である。いくつかの実施形態において、薬剤は、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的）を標的とする薬剤、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド３－キナーゼ）を標的とする薬剤、およびＮＦ－κＢ（核因子－カッパ－Ｂ）を標的とする薬剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、医薬活性薬剤は抗低酸素剤である。いくつかの実施形態において、薬剤は、ＣＡ９（炭酸脱水酵素９）を標的とする薬剤、ＨＩＦ－１－α（低酸素誘導因子１－アルファ）を標的とする薬剤、およびＵＰＲ（小胞体ストレス応答）を標的とする薬剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、薬剤はチラパザミンである。

【0265】

デンドリマーの調製

【0266】

放射性材料は危険な物質であり、そのような材料を使用する取り扱いことは理想的には最小限にされる。放射性核種成分をデンドリマーに後期段階でのみ導入すること、理想的にはコンジュゲートを使用する直前の時点で導入することが望ましい。

【0267】

本明細書中に記載されるような放射性核種を含むデンドリマーは、中間体および放射性核種から調製される場合がある。中間体デンドリマーは、放射性核種を錯化するための錯化基を含む少なくともいくつかの末端基を含有する場合がある。

【0268】

したがって、下記ユニット：
ｉ）コアユニット（Ｃ）、および
ｉｉ）組立てユニット（ＢＵ）
を含み、
該コアユニットが少なくとも２つの組立てユニットに共有結合する放射性核種含有デンドリマーであって、
異なる世代の組立てユニットが互いに共有結合する２世代～６世代の組立てユニットを有し、かつ
さらに
ｉｉｉ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第１の末端基であって、それぞれが、放射性核種を錯化するための錯化基を含む１つまたは複数の第１の末端基、および
ｉｖ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第２の末端基であって、それぞれが薬物動態学改変部分を含む１つまたは複数の第２の末端基
を含む放射性核種含有デンドリマーを製造するための中間体が提供される。

【0269】

コアユニット（Ｃ）、組立てユニット（ＢＵ）、末端基またはデンドリマーについて本明細書中に記載されるようないずれか１つまたは複数の様々な実施形態または実施例はまた、中間体デンドリマーのためにも提供され得ることが理解されるであろう。

【0270】

別の実施形態において、本明細書中に記載されるようなそのいずれかの局面、実施形態または実施例に従うデンドリマーを製造するためのキットであって、中間体デンドリマーと、放射性核種とを含み、それぞれが独立して、本明細書中に記載されるようなそのいずれかの局面、実施形態または実施例に従って提供される、キットが提供される。

【0271】

本明細書中に記載されるような少なくともいくつかの実施形態または実施例に従うデンドリマーを製造するためのプロセスは、中間体デンドリマーを、デンドリマーを製造するために放射性核種と接触させることを含む場合がある。デンドリマーを製造する好適な手段はどれも使用され得る。例えば、中間体と、放射性核種の塩とが、放射性核種の錯化が生じるように、適切な緩衝剤を含有する水性溶媒において混合される場合がある。

【0272】

上記のキットおよびプロセスは、デンドリマーを投与前に診療所において放射能標識することによる医薬組成物の効果的な診療所内調製を提供するために使用することができる。

【0273】

中間体デンドリマー自体は、例えば、錯化基との反応および錯化基の導入のための官能基が最外組立てユニットの一部として、または最外組立てユニットに結合する第１の末端基の一部としてそのどちらであれ提供される前駆体デンドリマーから製造される場合がある。代替において、前駆体デンドリマーは、錯化基を導入し、したがって中間体デンドリマーを調製するために脱保護され、その後で反応させることができる保護基を有する保護された形態である場合がある。

【0274】

例えば、錯化基が、放射性核種を錯化するための錯化基を含む少なくともいくつかの末端基を含む中間体デンドリマーを形成させるために前駆体デンドリマーと反応させられる場合がある。

【0275】

前駆体デンドリマーは、例えば、下記ユニット：
ｉ）コアユニット（Ｃ）、および
ｉｉ）組立てユニット（ＢＵ）
を含み、
該コアユニットが少なくとも２つの組立てユニットに共有結合する、ものである場合があり、
該デンドリマーは、異なる世代の組立てユニットが互いに共有結合する２世代～６世代の組立てユニットを有し、かつ
該デンドリマーはさらに
ｉｉｉ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第１の末端基であって、錯化基を導入するために反応のために利用可能である官能基を含む、またはそのような官能基の保護された形態を含む１つまたは複数の第１の末端基、および
ｉｖ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第２の末端基であって、それぞれが薬物動態学改変部分を含む１つまたは複数の第２の末端基
を含む。

【0276】

代替において、前駆体デンドリマーは、下記ユニット：
ｉ）コアユニット（Ｃ）、および
ｉｉ）組立てユニット（ＢＵ）
を含み、
該コアユニットが少なくとも２つの組立てユニットに共有結合する、ものである場合があり、
該デンドリマーは、異なる世代の組立てユニットが互いに共有結合する２世代～６世代の組立てユニットを有し、かつ
該デンドリマーはさらに
ｉｉｉ）錯化基を導入するために反応のために利用可能である官能基を含む、またはそのような官能基の保護された形態を含む最外組立てユニット、および
ｉｖ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第２の末端基であって、それぞれが薬物動態学改変部分を含む１つまたは複数の第２の末端基
を含む。

【0277】

錯化基を導入するために反応のために利用可能である好適な官能基の例には、最外リシン組立てユニット表面に存在するアミン官能基が含まれる。好適な保護基には、例えば、Ｂｏｃ保護基またはＣｂｚ保護基が含まれる場合がある。

【0278】

本明細書中に記載されるような少なくともいくつかの実施形態または実施例に従うデンドリマーを製造するためのプロセスは、必要な場合にはどのような保護基であれ、該保護基が前駆体デンドリマー表面に存在するならば脱保護すること、前駆体デンドリマーを錯化基と接触させて、中間体デンドリマーを製造すること、および中間体デンドリマーを放射性核種と接触させて、デンドリマーを製造することを含む場合がある。

【0279】

第３の末端基が、医薬活性薬剤の残基とのさらなる反応によって中間体デンドリマー表面にもたらされる場合がある。錯化基、放射性核種、第３の末端基、医薬活性薬剤の残基、および医薬活性薬剤はそれぞれが独立して、本明細書中に記載されるようなそれらのいずれかの実施形態または実施例に従ってもたらされ得ることが理解されるであろう。

【0280】

医薬活性薬剤をプロセスの後期段階で導入することもまた、例えば、その構成要素がしばしばデンドリマーの貴重な構成要素であることを考えると、望ましい場合がある。

【0281】

したがって、いくつかの実施形態において、下記ユニット：
ｉ）コアユニット（Ｃ）、および
ｉｉ）組立てユニット（ＢＵ）
を含み、
該コアユニットが少なくとも２つの組立てユニットに共有結合する前駆体デンドリマーであって、
異なる世代の組立てユニットが互いに共有結合する２世代～６世代の組立てユニットを有し、かつ
さらに
ｉｉｉ）反応のために利用可能である官能基（例えば、アミノ基）を含む最外組立てユニット、および
ｉｖ）最外組立てユニットに結合する１つまたは複数の第２の末端基であって、それぞれが薬物動態学改変部分を含む１つまたは複数の第２の末端基
を含む前駆体デンドリマーが、錯化基を含む部分と反応させられ、その結果、最外組立てユニット表面の利用可能な部位のいくつかが錯化基を含有するようにされる場合がある。

【0282】

続いて、最外組立てユニット表面の他の利用可能な官能基が、例えば、リンカー－医薬活性薬剤基と反応させられ、その結果、他の利用可能な部位が医薬活性薬剤を含有し、それにより中間体デンドリマーを生成するようにされる場合がある。その後、中間体デンドリマーは放射性核種（例えば、放射性核種の塩）と反応させられ、その結果、放射性核種が錯化され、これにより、最終的デンドリマーを生成するようにされる場合がある。

【0283】

例として、官能基と、錯化基を含有する部分との反応、およびリンカー－医薬活性薬剤基との反応では、例えば、最外組立てユニット表面に存在するアミノ基と、それ以外のパートナーの表面に存在するカルボン酸基または活性化カルボキシル基（例えば、活性エステル）との間でのアミド形成反応が伴う場合がある。

【0284】

そのようなプロセスにおいて、最終的デンドリマーの表面における部位で、第１の末端基を含有する部位の、第３の末端基を含有する部位に対する割合が、例えば、反応において使用される試薬の化学量論を制御することによって制御される場合がある。

【0285】

上述で議論されるように、デンドリマーの一部を形成する第１の末端基、第２の末端基、および存在する場合には第３の末端基の数を、デンドリマーの特性を所望の通りに調整するように変化させることができる。いくつかの実施形態において、中間体デンドリマー（すなわち、放射性核種を錯化する前のデンドリマー材料）は錯化基対医薬活性薬剤のモル比が１：１～１：１００の範囲にあり、または１：１～１：５０の範囲にあり、または１：１～１：４０の範囲にあり、または１：１～１：３０の範囲にあり、または１：１～１：２０の範囲にあり、または１：１～１：１０の範囲にあり、または１：２～１：１００の範囲にあり、または１：２～１：５０の範囲にあり、または１：２～１：４０の範囲にあり、または１：２～１：３０の範囲にあり、または１：２～１：２０の範囲にあり、または１：２～１：１０の範囲にあり、または１：５～１：１００の範囲にあり、または１：５～１：５０の範囲にあり、または１：５～１：４０の範囲にあり、または１：５～１：４０の範囲にあり、または１：５～１：３０の範囲にあり、または１：５～１：２０の範囲にあり、または１：５～１：１０の範囲にあり、または１：１０～１：１００の範囲にあり、または１：１０～１：５０の範囲にあり、または１：１０～１：４０の範囲にあり、または１：１０～１：３０の範囲にあり、または１：１０～１：２０の範囲にある。

【0286】

コアと、組立てユニット（例えば、リシン組立てユニット）と、薬物動態学改変基（例えば、ＰＥＧ基など）を含む第２の末端基とを含む前駆体デンドリマーが、例えば、国際公開ＷＯ２００７／０８２３３１および同ＷＯ２０１２／１６７３０９に記載される。

【0287】

上記プロセスは、本明細書中に記載されるように、前駆体デンドリマー、中間体デンドリマーおよびデンドリマーの様々な実施形態または実施例を含む場合がある。

【0288】

本明細書中に記載されるようなそのいずれかの局面、実施形態または実施例に従うデンドリマーを製造するためのキットであって、前駆体デンドリマーと、錯化基と、放射性核種とを含み、それぞれが独立して、本明細書中に記載されるようなそのいずれかの局面、実施形態または実施例に従って提供される、キットもまた提供される。

【0289】

キットは、好適な線量の放射能を対象に投与するための十分な量の放射性核種を提供する場合があり、かつ典型的には、その量の放射性核種を錯化するための好適な量の前駆体デンドリマーもまた含有するであろう。いくつかの実施形態において、キットは、５０ＧＢｑまでの範囲、１～２０ＧＢｑの範囲、または１～１０ＧＢｑの範囲での量の放射能をもたらす放射性核種を含む。いくつかの実施形態において、キットは、０．１～１０ＭＢｑの範囲、０．１～５ＭＢｑの範囲、０．１～２ＭＢｑの範囲、０．１～１ＭＢｑの範囲、０．５～１０ＭＢｑの範囲、１～１０ＭＢｑの範囲、１～５ＭＢｑの範囲、５～１０ＭＢｑの範囲での量、あるいは約１ＭＢｑ、約２ＭＢｑ、約３ＭＢｑ、約４ＭＢｑ、約５ＭＢｑ、約６ＭＢｑ、約７ＭＢｑ、約８ＭＢｑ、約９ＭＢｑ、または約１０ＭＢｑの量の放射能をもたらす放射性核種を含む。いくつかの実施形態において、放射能は、放射性核種がデンドリマーによって錯化される直前の時点で、すなわち、使用直前の時点で測定される。

【実施例】

【0290】

コアユニットおよび組立てユニットの合成

【0291】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＮＨ_２ＴＦＡ］_３２［ε－ＰＥＧ_Ｘ］_３２（式中、ＸはＰＥＧ基のおおよその分子量を示す）を、国際公開ＷＯ２００７／０８２３３１に記載される合成方法と類似した合成方法によって製造した。

【0292】

術語ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２は、ＢＨＡＬｙｓコアユニットと、３２個のリシン組立てユニットを最外層に含有するような５世代のリシン組立てユニットとを有するデンドリマー、すなわち、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_２［Ｌｙｓ］_４［Ｌｙｓ］_８［Ｌｙｓ］_１６［Ｌｙｓ］_３２を示す。

【0293】

実施例１
（ａ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＮＨ_２）_３０（α－ＤＦＯ）_２（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］
（ｂ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＴＤＡ－ＤＴＸ）_３０（α－ＤＦＯ）_２（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］

【0294】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＮＨ_２．ＴＦＡ）（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］（１５１ｍｇ、１．９８μｍｏｌ）（実施例１に記載される様式と類似した方法で調製した）がＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ｐ－ＳＣＮ－デフェロキサミン（ｐ－ＳＣＮ－ＤＦＯ）（４．８３ｍｇ、６．４１μｍｏｌ、３．２４当量）を加え、続いてＮＭＭ（５６μＬ、５１４μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３．５時間撹拌し、反応混合物の半分（２．０ ｍＬ）を取り出し、別個のバイアルにおいて撹拌した（反応Ａ）。残りの溶液（反応Ｂ）に、ＴＤＡ－ＤＴＸ（チオ二酢酸－ドセタキセル）（６０ｍｇ、５８．９μｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３５ｍｇ、６７．８μｍｏｌ）がＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解される溶液を加え、続いてＮＭＭ（５６μＬ、５１４μｍｏｌ）をさらに加えた。その後、両方の反応混合物を周囲温度で一晩撹拌したままにした。

【0295】

反応Ａ（対照）：

【0296】

１９時間後、反応混合物を真空濃縮して乾固し、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＳＥＣによって精製した。生成物含有分画物を一緒にし、真空濃縮し、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、化合物１ａを白色の綿状固体として得た（６５．８ｍｇ）。

【0297】

ＨＰＬＣ（親水性、ギ酸アンモニウム）Ｒｔ＝８．９８分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：１．２９～２．０６（ｍ、４６８Ｈ）、２．４３～２．５３（ｍ、１３Ｈ）、２．７１～２．８２（ｍ、１３Ｈ）、３．０６～３．２８（ｍ、１２１Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３９～３．４２（ｍ、３９Ｈ）、３．５１～４．０６（ｍ、５７８１Ｈ）、４．２５～４．４５（ｍ、３６Ｈ）、６．１７（幅広いｓ、１Ｈ）、７．２４～７．５８（ｍ、１９Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２．３のＤＦＯ／デンドリマー、ＤＦＯの％（ｗ／ｗ）＝２．３％を示唆する。

【0298】

反応Ｂ（ＴＤＡ－ＤＴＸ）：

【0299】

２４時間後、反応混合物を真空濃縮して乾固し、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＳＥＣによって精製した。生成物含有分画物を一緒にし、真空濃縮し、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、化合物１ｂを白色の綿状固体として得た（９６．８ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ギ酸アンモニウム）Ｒｔ＝８．５１分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：０．８０～２．６６（ｍ、１１８３Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３８～３．４１（ｍ、４７Ｈ）、３．５０～３．７７（ｍ、５１００Ｈ）、３．８５～３．９０（ｍ、６２Ｈ）、３．９８（幅広いｓ、６７Ｈ）、４．１２～４．４８（ｍ、１２９Ｈ）、４．９６～５．０７（ｍ、４１Ｈ）、５．１９～５．４９（ｍ、８０Ｈ）、５．５４～５．７５（ｍ、３１Ｈ）、６．００～６．２６（ｍ、２６Ｈ）、７．１６～７．９７（ｍ、２５５Ｈ）、８．０５～８．２２（ｍ、６２Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ３０のＤＴＸ／デンドリマーおよび２．３のＤＦＯ／デンドリマー、ＤＦＯの％（ｗ／ｗ）＝１．７％を示唆する。

【0300】

実施例２
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＴＤＡ）_３１（α－ＤＦＯ）_１（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］

【0301】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＮＨ_２．ＴＦＡ）（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］（１００ｍｇ、１．３２μｍｏｌ）およびｐ－ＳＣＮ－デフェロキサミン（１．０ｍｇ、１．３２μｍｏｌ、１．０当量）がＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ＮＭＭ（１０μＬ、９１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、その後、ＴＤＡ（１１ｍｇ、８４．４μｍｏｌ）を加え、内容物を一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＳＥＣによって精製した。生成物含有分画物を一緒にし、真空濃縮し、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、表題化合物を綿毛状の白色固体として得た（８９．４ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ギ酸アンモニウム）Ｒｔ＝８．４３分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：１．２９～１．９９（ｍ、３７１Ｈ）、３．１９～３．２６（ｍ、７７Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３８～３．４９（ｍ、１４９Ｈ）、３．５０～３．７７（ｍ、５１３１）、３．８４～３．９０（ｍ、３５Ｈ）、４．０１（幅広いｓ、５９Ｈ）、４．２７～４．４３（ｍ、７４Ｈ）、６．１９（幅広いｓ、１Ｈ）、７．２６～７．３６（ｍ、１０Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ１．０のＤＦＯ／デンドリマー、ＤＦＯの％（ｗ／ｗ）＝１．０％を示唆する。

【0302】

実施例３
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＤＧＡ－ＣＴＸ）_３１（α－ＤＦＯ）_１（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］

【0303】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＮＨ_２．ＴＦＡ）（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］（７１．２ｍｇ、０．９３μｍｏｌ）がＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ｐ－ＳＣＮ－デフェロキサミン（１．０ｍｇ、１．３３μｍｏｌ、１．４２当量）を加え、続いてＮＭＭ（２０μＬ、１８２μｍｏｌ）を加えた。得られた濁った反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その後、ＤＧＡ－ＣＴＸ（ジグリコール酸－カバジタキセル）（５６．１ｍｇ、５８．９μｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２９．８ｍｇ、５７．３μｍｏｌ）がＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解される溶液を加え、続いてＮＭＭ（２０μＬ、１８２μｍｏｌ）をさらに加えた。１９時間後、反応混合物を真空濃縮し、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＳＥＣによって精製した。生成物含有分画物を一緒にし、真空濃縮し、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、表題化合物を白色の綿状固体として得た（８４．６ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ギ酸アンモニウム）Ｒｔ＝９．１９分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：０．８８～２．５１（ｍ、１２８３Ｈ）、２．６５～２．８０（ｍ、５５Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３７～３．４１（ｍ、１０３Ｈ）、３．５０～４．５７（ｍ、５０４５Ｈ）、４．９７～５．０７（ｍ、３３Ｈ）、５．３０～５．４６（ｍ、５２Ｈ）、５．５４～５．６９（ｍ、２９Ｈ）、６．０８～６．２４（ｍ、３０Ｈ）、７．２３～７．７３（ｍ、２４８Ｈ）、８．０５～８．１７（ｍ、５９Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ３１のＣＴＸ／デンドリマーおよび１．０のＤＦＯ／デンドリマー、ＤＦＯの％（ｗ／ｗ）＝０．７４％を示唆する。

【0304】

実施例４
（ａ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＮＨ_２）_３０（α－ＤＯＴＡ）_２（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］
（ｂ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＤＧＡ－ＣＴＸ）_２７（α－ＤＯＴＡ）_２（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］

【0305】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＮＨ_２．ＴＦＡ）（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］（３０１ｍｇ、３．９７μｍｏｌ）がＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（８．１３ｍｇ、１１．８μｍｏｌ、２．９８当量）を加え、続いてＮＭＭ（１１４μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で４．５時間撹拌し、その後、反応液の一部（２．０ｍＬ）を別個のバイアルに取り出した（反応Ａ）。残りの溶液（反応Ｂ）に、ＴＤＡ－ＣＴＸ（１０５ｍｇ、１１０．４μｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（５７．０ｍｇ、１０９．５μｍｏｌ）がＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解される溶液を加えた。４５分後、ＮＭＭ（５６μＬ、５１４μｍｏｌ）を加え、その後、両方の反応混合物を周囲温度で一晩撹拌したままにした。

【0306】

反応Ａ（対照）：

【0307】

２４時間後、反応混合物を真空濃縮して乾固し、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＳＥＣによって精製した。生成物含有分画物を一緒にし、真空濃縮し、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、化合物４ａを白色固体として得た（８２．５ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：１．１７～２．２９（ｍ、４０１Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３９～３．４３（ｍ、４３Ｈ）、３．５０～４．０８（ｍ、５５６４Ｈ）、４．２１～４．６７（ｍ、８４Ｈ）、６．１７（幅広いｓ、１Ｈ）、７．１８～７．６４（ｍ、１８Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２．１のＤＯＴＡ／デンドリマー、ＤＯＴＡの％（ｗ／ｗ）＝２．０％を示唆する。

【0308】

反応Ｂ（ＴＤＡ－ＣＴＸ）：

【0309】

１９時間後、反応混合物を真空濃縮して乾固し、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＳＥＣによって精製した。生成物含有分画物を一緒にし、真空濃縮し、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、化合物４ｂを白色固体として得た（２３８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（親水性、ＴＦＡ）Ｒｔ＝８．８３分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：０．９５～２．７６（ｍ、１０２０Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３８～３．４１（ｍ、８３Ｈ）、３．５２～４．５６（ｍ、５０８１Ｈ）、４．９９～５．１１（ｍ、３４Ｈ）、５．３８～５．６１（ｍ、７４Ｈ）、６．１６（幅広いｓ、２６Ｈ）、７．２９～８．１７（ｍ、３００Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２６．５のＣＴＸ／デンドリマーおよび２．１のＤＯＴＡ／デンドリマー、ＤＯＴＡの％（ｗ／ｗ）＝１．５％を示唆する。

【0310】

実施例５
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＮＨＡｃ）_３０（α－ＤＯＴＡ）_２（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］

【0311】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［（α－ＤＯＴＡ）２（α－ＮＨ２．ＴＦＡ）３０（ε－ＰＥＧ２０００）３２］（６３ｍｇ、８６０μｍｏｌ）がＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ＴＥＡ（２５μＬ、２２８μｍｏｌ）を加え、続いて無水酢酸（４１μＬ、４３０μｍｏｌ）を加えた。続く反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＳＥＣによって精製した。生成物含有分画物を一緒にし、真空濃縮し、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、化合物４ｃを白色固体として得た（５２．２ｍｇ）。この固体をＭＱ水（５０ｍＬ）に溶解し、水での限外ろ過（ミニメイト（ｍｉｎｉｍａｔｅ））によって精製した。１１ＤＶの透過液を集めた後、保持液を濃縮し、ろ過し（０．２２μｍのアクロディスクフィルター）、その後、凍結乾燥して、表題化合物を得た（５２．２ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ギ酸アンモニウム）Ｒｔ＝８．５６分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１．１６～１．９０（ｍ、３５９Ｈ）、２．０２（幅広いｓ、１０１Ｈ）、３．０１～３．３１（ｍ、１３３Ｈ）、３．３８（ｓ、９６Ｈ）、３．４５～３．４８（ｍ、４３Ｈ）、３．５２～４．４０（ｍ、５２６７Ｈ）、６．０９（幅広いｓ、１Ｈ）、７．１３～７．５４（ｍ、１７Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ１．８のＤＯＴＡ／デンドリマー、ＤＯＴＡの％（ｗ／ｗ）＝１．７％を示唆する。

【0312】

実施例６
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＤＧＡ－Ｃ２０－ＳＮ３８］_２８［α－ＤＦＯ］_２［ε－ＰＥＧ_２０００］_３２

【0313】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＮＨ_２．ＴＦＡ］_３２［ε－ＰＥＧ_２０００］_３２（４５５ｍｇ、６．００μｍｏｌ）およびＮＭＭ（１６９μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）がＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－デフェロキサミン（１３．７ｍｇ、１８．２μｍｏｌ）を加えた。懸濁物を窒素雰囲気下で４時間４０分、周囲温度で撹拌したままにした。この後、濁った反応混合物の一部（１．７５ｍＬ）を、ＤＧＡ－Ｃ２０－ＳＮ－３８（８２．４ｍｇ、１６２μｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（８５．２ｍｇ、１６４μｍｏｌ）がＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に加えた。得られた混合物をＤＭＦ（１．０ｍＬ）により希釈し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。１６時間後、揮発物を真空中で除き、残渣をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ろ過し（０．７μｍのアクロディスクフィルター、続いて０．４５μｍおよび０．２μｍのアクロディスクフィルター）、その後、ＳＥＣによって精製した。生成物含有分画物を一緒にし、真空濃縮し、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、表題化合物を黄色固体として得た（２４３ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ギ酸アンモニウム）Ｒｔ＝８．６１分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：０．３２～２．５３（ｍ、６２２Ｈ）、２．５３～３．２６（ｍ、１８２Ｈ）、３．３６（ｓ、９７Ｈ）、３．３７～４．０４（ｍ、５，５３０Ｈ）、４．０４～４．７３（ｍ、１４５Ｈ）、４．９２～６．４２（ｍ、６８Ｈ）、６．８１～８．１９（ｍ、１２３Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２７．５のＳＮ－３８／デンドリマーおよび１．７のＤＦＯ／デンドリマー、ＤＦＯの％（ｗ／ｗ）＝１．５％を示唆する。

【0314】

実施例７
（ａ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＮＨ_２］_３０［α－ＤＯＴＡ］_２［ε－ＰＥＧ_２０００］_３２
（ｂ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＤＧＡ－Ｃ２０－ＳＮ３８］_３０［α－ＤＯＴＡ］_２［ε－ＰＥＧ_２０００］_３２

【0315】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＮＨ_２．ＴＦＡ］_３２［ε－ＰＥＧ_２０００］_３２（４５６ｍｇ、６．００μｍｏｌ）およびＮＭＭ（１６９μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）がＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（１２．６ｍｇ、１８．３μｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で３．５時間、周囲温度で撹拌したままにし、その後、反応混合物の一部（３．７５ｍＬ）を別個のバイアルに取り出した（反応Ａ）。残りの溶液を、ＤＧＡ－Ｃ２０－ＳＮ－３８（８２．７ｍｇ、１６３μｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（８５．３ｍｇ、１６４μｍｏｌ）がＤＭＦ（１．７５ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に加えた（反応Ｂ）。両方の反応混合物を一晩撹拌した。

【0316】

反応Ａ：

【0317】

１６時間後、反応混合物を真空濃縮して乾固し、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＳＥＣによって精製した。生成物含有分画物を一緒にし、真空濃縮し、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、化合物７ａを灰白色固体として得た（１７５ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ギ酸アンモニウム）Ｒｔ＝８．５８分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：０．７８～２．４１（ｍ、３８８Ｈ）、２．６４～３．２９（ｍ、１２２Ｈ）、３．３６（ｓ、９５Ｈ）、３．３８～４．１９（ｍ、５，５４６Ｈ）、４．１９～４．５９（ｍ、３７Ｈ）、６．９８～７．８２（ｍ、１８Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２．４のＤＯＴＡ／デンドリマー、ＤＯＴＡの％（ｗ／ｗ）＝２．２％を示唆する。

【0318】

反応Ｂ：

【0319】

１６時間後、反応混合物を真空濃縮して乾固し、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＳＥＣによって精製した。生成物含有分画物を一緒にし、真空濃縮し、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、化合物７ｂを黄色固体として得た（２６９ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ギ酸アンモニウム）Ｒｔ＝８．５９分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：０．２８～２．５１（ｍ、５８０Ｈ）、２．５３～３．２５（ｍ、１７８Ｈ）、３．３６（ｓ、９８Ｈ）、３．３７～４．０６（ｍ、５，５４６Ｈ）、４．０７～４．６９（ｍ、１２８Ｈ）、４．９１～６．１０（ｍ、６６Ｈ）、６．７１～８．２６（ｍ、１６７Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ３５．３のＳＮ－３８／デンドリマーおよび２．４のＤＯＴＡ／デンドリマー、ＤＯＴＡの％（ｗ／ｗ）＝１．８％を示唆する。

【0320】

実施例８
（ａ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＮＯＴＡ）_２（α－ＮＨ_２）_３０（ε－ＰＥＧ_１１００）_３２］
（ｂ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＮＯＴＡ）_２（α－ＮＨＡｃ）_３０（ε－ＰＥＧ_１１００）_３２］

【0321】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＮＨ_２．ＴＦＡ）（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］（６０ｍｇ、８０７ｎｍｏｌ）およびｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＮＯＴＡ（１．０ｍｇ、１．６１μｍｏｌ、２．０当量）がＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ＮＭＭ（１０μＬ、９１．０μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、その後、反応混合物の半分（０．２５ｍＬ）を取り出し、真空濃縮した（反応Ａ）。残りの溶液（反応Ｂ）を無水酢酸（２４μＬ、２５８μｍｏｌ）により処理し、一晩撹拌したままにした。

【0322】

反応Ａ：

【0323】

粗物質をＭＱ水（５．０ｍＬ）に溶解し、その後、等分割して、２つのＰＤ－１０脱塩カラムに通した。回収されたろ液を一緒にし、凍結乾燥して、化合物８ａを綿毛状の白色粉末として得た（２８．１ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ＴＦＡ）Ｒｔ＝８．１８分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：１．１７～２．０４（ｍ、３９２Ｈ）、３．１２～３．２８（ｍ、９７Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３９～３．４２（ｍ、３９Ｈ）、３．５１～３．８０（ｍ、５５８４Ｈ）、３．８６～３．８９（ｍ、３５Ｈ）、３．９７～４．０６（ｍ、６０Ｈ）、４．２２～４．４７（ｍ、３４Ｈ）、６．１８（幅広いｓ、１Ｈ）、７．２０～７．６０（ｍ、２０Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２．５のＮＯＴＡ／デンドリマー、ＮＯＴＡの％（ｗ／ｗ）＝１．９％を示唆する。

【0324】

反応Ｂ：

【0325】

１７時間後、反応混合物を真空濃縮し、その後、ＭＱ水（５．０ｍＬ）に溶解し、等分割して、２つのＰＤ－１０脱塩カラムに通した。回収されたろ液を一緒にし、凍結乾燥して、化合物８ｂを綿毛状の白色粉末として得た（３２．５ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ＴＦＡ）Ｒｔ＝８．３２分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：１．１７～１．８９（ｍ、３７２Ｈ）、２．００（幅広いｓ、９７Ｈ）、３．１８～３．２９（ｍ、８６Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３８～３．４２（ｍ、３８Ｈ）、３．５１～３．７７（ｍ、５５３５Ｈ）、３．８４～３．９０（ｍ、３７Ｈ）、３．９７～４．０７（ｍ、６２Ｈ）、４．２０～４．４９（ｍ、６２Ｈ）、６．１７（幅広いｓ、１Ｈ）、７．１６～７．６１（ｍ、１８Ｈ）、８．０７（幅広いｓ、１Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２．０のＮＯＴＡ／デンドリマー、ＮＯＴＡの％（ｗ／ｗ）＝１．５％を示唆する。

【0326】

実施例９
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＮＯＴＡ）_３（α－ＴＤＡ－ＣＴＸ）_２８（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］

【0327】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＮＨ_２．ＴＦＡ）（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］（５１ｍｇ、６８６ｎｍｏｌ）およびｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＮＯＴＡ（１．３ｍｇ、２．３２μｍｏｌ、３．４当量）がＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ＮＭＭ（１４μＬ、１３２μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、その後、ＴＤＡ－ＣＴＸ（４３ｍｇ、４３．９μｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２３ｍｇ、４３．９μｍｏｌ）がＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解される溶液を加えた。続く反応混合物を一晩撹拌したままにし、その後、真空濃縮した。その後、内容物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＳＥＣによって精製した。生成物含有分画物を一緒にし、真空濃縮し、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、表題化合物を綿毛状の白色固体として得た（６１．０ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ＴＦＡ）Ｒｔ＝８．８７分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：０．９０～２．４３（ｍ、８７７Ｈ）、２．６４～３．１９（ｍ、１５１Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３８～３．４１（ｍ、８４Ｈ）、３．５０～４．５９（ｍ、４８０８Ｈ）、４．９６～５．１３（ｍ、２９Ｈ）、５．３１～５．６１（ｍ、６４Ｈ）、６．１６（幅広いｓ、２４Ｈ）、７．２９～８．１３（ｍ、２９６Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２８のＣＴＸ／デンドリマーおよび３．０のＮＯＴＡ／デンドリマー、ＮＯＴＡの％（ｗ／ｗ）＝１．７％を示唆する。

【0328】

実施例１０
（ａ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＮＯＴＡ）_２（α－ＮＨ_２）_３０（ε－ＰＥＧ_５７０）_３２］
（ｂ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＮＯＴＡ）_２（α－ＮＨＡｃ）_３０（ε－ＰＥＧ_５７０）_３２］

【0329】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ（α－ＮＨ_２．ＴＦＡ）（ε－ＰＥＧ_５７０）］_３２（６０ｍｇ、１．９９μｍｏｌ）およびｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＮＯＴＡ（２．２ｍｇ、３．９８μｍｏｌ、２．０当量）がＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ＮＭＭ（１０μＬ、９１．０μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この後、反応混合物の半分（０．２５ｍＬ）を取り出し、真空濃縮した（反応Ａ）。残りの溶液（反応Ｂ）を無水酢酸（６０μＬ、６３６μｍｏｌ）により処理し、一晩撹拌したままにした。

【0330】

反応Ａ：

【0331】

粗物質をＭＱ水（５．０ｍＬ）に溶解し、その後、等分割して、２つのＰＤ－１０脱塩カラムに通した。回収されたろ液を一緒にし、凍結乾燥して、化合物１０ａを淡黄色の粘着性固体として得た（２２．４ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ＴＦＡ）Ｒｔ＝７．５１分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：１．２９～２．０４（ｍ、４３１Ｈ）、２．４１～２．５２（ｍ、８９Ｈ）、３．１３～３．２６（ｍ、１１９Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３９～３．４４（ｍ、２４Ｈ）、３．５２～４．５０（ｍ、１６５１Ｈ）、６．１８（幅広いｓ、１Ｈ）、７．１８～７．６３（ｍ、１９Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２．３のＮＯＴＡ／デンドリマー、ＮＯＴＡの％（ｗ／ｗ）＝４．６％を示唆する。

【0332】

反応Ｂ：

【0333】

反応混合物を真空濃縮し、その後、ＭＱ水（５．０ｍＬ）に溶解し、等分割して、２つのＰＤ－１０脱塩カラムに通した。回収されたろ液を一緒にし、凍結乾燥して、化合物１０ｂを淡黄色の粘着性固体として得た（２６．９ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ＴＦＡ）Ｒｔ＝８．１０分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：１．２９～２．０５（ｍ、５４６Ｈ）、２．４０～２．５２（ｍ、８５Ｈ）、３．１２～３．２６（ｍ、１３７Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３９～３．４４（ｍ、２２Ｈ）、３．５３～４．００（ｍ、１６２１Ｈ）、４．１６～４．４７（ｍ、１０３Ｈ）、６．１８（幅広いｓ、１Ｈ）、７．２２～７．５６（ｍ、２１Ｈ）、７．８２～８．１４（ｍ、２７Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２．３のＮＯＴＡ／デンドリマー、ＮＯＴＡの％（ｗ／ｗ）＝４．４％を示唆する。

【0334】

実施例１１
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ）_１０（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］

【0335】

ギ酸アンモニウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ９、１．０ｍＬ）におけるＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ（α－ＮＨ_２．ＴＦＡ）（ε－ＰＥＧ_２０００）］_３２（２５ｍｇ、３３２ｎｍｏｌ）およびＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ（９．７ｍｇ、１３．８μｍｏｌ、４１．５当量）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その後、反応混合物をＭＱ水（１．５ｍＬ）により希釈し、ＰＤ－１０脱塩カラムに通した。回収されたろ液を一緒にし、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（３２．５ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ギ酸アンモニウム）Ｒｔ＝８．５３分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：０．９２～２．５０（ｍ、４２０Ｈ）、３．０１～３．３４（ｍ、１３６Ｈ）、３．４０（ｓ、９６Ｈ）、３．５４～４．４５（ｍ、４９０６Ｈ）、６．１０（幅広いｓ、１Ｈ）、７．１５～７．８２（ｍ、５１Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ１０のＤＴＰＡ／デンドリマー、ＤＴＰＡの％（ｗ／ｗ）＝７．７％を示唆する。

【0336】

実施例１２
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ）_３（α－ＴＤＡ－ＤＴＸ）_２６（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］

【0337】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ（α－ＮＨ_２．ＴＦＡ）（ε－ＰＥＧ_２０００）］_３２（１０９ｍｇ、１．４５μｍｏｌ）がＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３μＬ、１８９μｍｏｌ）を加えた。５分後～１０分後、ＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ（３ｍｇ、４．２６μｍｏｌ、２．９当量）を加え、続く反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この後、反応混合物をその後、ＴＤＡ－ＤＴＸ（６７ｍｇ、７０．８μｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３１ｍｇ、６０．２μｍｏｌ）がＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に加え、内容物を一晩撹拌した。続く反応混合物を一晩撹拌したままにし、その後、真空濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＳＥＣによって精製した。生成物含有分画物を一緒にし、真空濃縮し、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（１２３ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ギ酸アンモニウム）Ｒｔ＝６．５１分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：０．８７～２．５５（ｍ、１３８０Ｈ）、３．０６～３．２５（ｍ、８９Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３９～３．４２（ｍ、４９Ｈ）、３．５１～４．０５（ｍ、４９６５Ｈ）、５．３１～５．６４（ｍ、１２０Ｈ）、６．０３～６．２３（ｍ、３４Ｈ）、７．２６～７．６７（ｍ、２２４Ｈ）、８．０６～８．１８（ｍ、５７Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２６のＤＴＸ／デンドリマーおよび３．０のＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ／デンドリマー、ＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡの％（ｗ／ｗ）＝１．８％を示唆する。

【0338】

実施例１３
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ）_２（α－ＮＨ_２）_３０（ε－ＰＥＧ_２６００）_３２］

【0339】

反応Ａ：

【0340】

ギ酸アンモニウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ９、１．０ｍＬ）におけるＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ（α－ＮＨ_２．ＴＦＡ）（ε－ＰＥＧ_２６００）］_３２（５０ｍｇ、５３２ｎｍｏｌ）およびＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ（１．０ｍｇ、１．４５μｍｏｌ、２．７当量）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＭＱ水により希釈して５ｍＬにし、その後、等分割して、２つのＰＤ－１０脱塩カラムに通した。回収されたろ液を一緒にし、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（４７．２ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ギ酸アンモニウム）Ｒｔ＝６．０分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：１．０４～２．１１（ｍ、３８１Ｈ）、３．１２～３．２８（ｍ、７９Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３８～３．４２（ｍ、５７Ｈ）、３．４７～４．４６（ｍ、６８２３Ｈ）、６．１７（幅広いｓ、１Ｈ）、７．２４～７．６４（ｍ、２１Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２．７のＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ／デンドリマー、ＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡの％（ｗ／ｗ）＝１．７％を示唆する。

【0341】

反応Ｂ：

【0342】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ（α－ＮＨ_２．ＴＦＡ）（ε－ＰＥＧ_２６００）］_３２（５０ｍｇ、５３２ｎｍｏｌ）がＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３μＬ、７４．６μｍｏｌ）を加えた。５分後～１０分後、ＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ（１．０ｍｇ、１．４５μｍｏｌ、２．７当量）を加え、続く反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＭＱ水（５ｍＬ）により希釈し、その後、等分割して、２つのＰＤ－１０脱塩カラムに通した。回収されたろ液を一緒にし、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（４１．９ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ギ酸アンモニウム）Ｒｔ＝６．０分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：１．０２～２．２５（ｍ、３６９Ｈ）、３．１２～３．２８（ｍ、６３Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３８～３．４２（ｍ、５３Ｈ）、３．５１～４．５０（ｍ、６７３６Ｈ）、６．１７（幅広いｓ、１Ｈ）、７．２２～７．５７（ｍ、１８Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２．０のＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ／デンドリマー、ＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡの％（ｗ／ｗ）＝１．３％を示唆する。

【0343】

実施例１４
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ）_２（α－ＴＤＡ－ＤＴＸ）_２１（ε－ＰＥＧ_２６００）_３２］

【0344】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ）_２（α－ＮＨ_２）_３０（ε－ＰＥＧ_２６００）］_３２（６９ｍｇ、７２３ｎｍｏｌ）がＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５μＬ、８６．１μｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を、ＴＤＡ－ＤＴＸ（３１ｍｇ、３３．０μｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１６ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）がＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に加え、内容物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＳＥＣによって精製した。生成物含有分画物を一緒にし、真空濃縮し、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（６０．４ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：０．８９～２．６５（ｍ、１０７４Ｈ）、３．０５～３．２５（ｍ、８８Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３９～３．４２（ｍ、５５Ｈ）、３．５２～３．８１（ｍ、６４５１Ｈ）、３．８６～３．９０（ｍ、６０Ｈ）、３．９４～４．０６（ｍ、５６Ｈ）、５．２９～５．７８（ｍ、９０Ｈ）、５．９９～６．３０（ｍ、２０Ｈ）、７．２６～７．７０（ｍ、１８８Ｈ）、８．１１～８．１３（ｍ、４５Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２１のＤＴＸ／デンドリマーおよび２．０のＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ／デンドリマー、ＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡの％（ｗ／ｗ）＝１．１％を示唆する。

【0345】

実施例１５
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ）_２（α－ＮＨ_２）_３０（ε－ＰＥＧ_２０００）_３２］

【0346】

ギ酸アンモニウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ９、２．０ｍＬ）におけるＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ（α－ＮＨ_２．ＴＦＡ）（ε－ＰＥＧ_２０００）］_３２（１０９ｍｇ、１．４５μｍｏｌ）およびＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ（２．０ｍｇ、２．９０μｍｏｌ、２．０当量）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＭＱ水により希釈して１０ｍＬにし、その後、等分割して、４つのＰＤ－１０脱塩カラムに通した。回収されたろ液を一緒にし、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（１１２ｍｇ）。ＨＰＬＣ（親水性、ギ酸アンモニウム）Ｒｔ＝８．５５分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：１．１５～２．１２（ｍ、４１９Ｈ）、３．１７～３．２８（ｍ、８４Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３８～３．４２（ｍ、４３Ｈ）、３．４７～３．８０（ｍ、５４６０Ｈ）、３．８４～３．８９（ｍ、４６Ｈ）、４．００～４．０７（ｍ、６７Ｈ）、４．２４～４．４８（ｍ、３５Ｈ）、６．１８（幅広いｓ、１Ｈ）、７．２１～７．５１（ｍ、２０Ｈ）、８．０７（幅広いｓ、２Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２．５のＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ／デンドリマー、ＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡの％（ｗ／ｗ）＝２．０％を示唆する。

【0347】

実施例１６
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＤＴＰＡ）_２（α－ＮＨ_２）_３０（ε－ＰＥＧ_２６００）_３２］

【0348】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ（α－ＮＨ_２．ＴＦＡ）（ε－ＰＥＧ_２６００）］_３２（５０ｍｇ、５３２ｎｍｏｌ）がＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３μＬ、７４．６μｍｏｌ）を加えた。５分後～１０分後、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＴＰＡ（１．０ｍｇ、１．５４μｍｏｌ、２．９当量）を加え、続く反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＭＱ水（５ｍＬ）により希釈し、その後、等分割して、２つのＰＤ－１０脱塩カラムに通した。回収されたろ液を一緒にし、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（２７．０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：１．０８～２．２３（ｍ、３５１Ｈ）、３．１７～３．２８（ｍ、７２Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３８～３．４２（ｍ、５５Ｈ）、３．５０～３．８０（ｍ、７０３２Ｈ）、３．８５～３．８９（ｍ、５８Ｈ）、３．９６～４．０５（ｍ、６８Ｈ）、４．２３～４．５２（ｍ、３５Ｈ）、６．１９（幅広いｓ、１ Ｈ）、７．２０～７．５７（ｍ、１６Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ１．５のＤＴＰＡ／デンドリマー、ＤＴＰＡの％（ｗ／ｗ）＝１．１％を示唆する。

【0349】

実施例１７
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＤＴＰＡ）_２（α－ＴＤＡ－ＤＴＸ）_２６（ε－ＰＥＧ_２６００）_３２］

【0350】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［（α－ＤＴＰＡ）_２（α－ＮＨ_２）_３０（ε－ＰＥＧ_２６００）］_３２（１５．３ｍｇ、１６１ｎｍｏｌ）がＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４μＬ、２０．６μｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を、ＴＤＡ－ＤＴＸ（１．３ｍｇ、１．３８μｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３．５ｍｇ、６．６９μｍｏｌ）がＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解される撹拌溶液に加え、内容物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＳＥＣによって精製した。生成物含有分画物を一緒にし、真空濃縮し、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、表題化合物を綿毛状の白色固体として得た（８．３ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）：０．９９～２．５３（ｍ、７７０Ｈ）、３．１３～３．２６（ｍ、５０Ｈ）、３．３６（ｓ、９６Ｈ）、３．３８～３．４１（ｍ、５６Ｈ）、３．４７～３．７７（ｍ、６４４０Ｈ）、３．８４～３．８８（ｍ、７２Ｈ）、３．９５～４．０７（ｍ、６５Ｈ）、４．１３～４．４９（ｍ、１０２Ｈ）、５．２２～５．４７（ｍ、５０Ｈ）、５．５７～５．７０（ｍ、２２Ｈ）、６．０６～６．２１（ｍ、１９Ｈ）、７．２７～８．１５（ｍ、２８０Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ２６のＤＴＸ／デンドリマーおよび１．５のＤＴＰＡ／デンドリマー、ＤＴＰＡの％（ｗ／ｗ）＝０．８５％を示唆する。

【0351】

実施例１８
ＢＨＡ－［Ｌｙｓ］_８［（α－（ＭｅＴｚＰｈ－ＰＥＧ_４－ＰＥＧ_２４）_１（α－ＮＨ_２）_７（ε－ＮＨＰＥＧ_１１００）_８］、Ｇ３、化合物１８

【0352】

ＢＨＡ［Ｌｙｓ（ＮＨ_２．ＴＦＡ）（ＮＨＰＥＧ_１１００）］_８（１００ｍｇ、０．００７８６ｍｍｏｌ、１．０当量）がＤＭＦ（３００μＬ）に溶解される撹拌溶液をＲＴで調製した。これに、ＭｅＴｚＰｈ－ＰＥＧ_４－ＰＥＧ_２４－ＣＯ_２Ｈ（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＰｙＢＯＰ（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．６当量）およびＤＭＦ（２００μＬ）を加えた。反応混合物を３分間撹拌し、その後、ＮＭＭ（４０ｍｇ、５０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ、４８当量）を加えた。内容物を光から保護し、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＭＱ水により希釈し、一晩にわたって凍結乾燥した。凍結乾燥物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＳＥＣによって精製した（４００滴／チューブ、ＭｅＯＨ セファデックスＬＨ２０、３５滴／分）。生成物含有分画物をＨＰＬＣによって調べ、２つの異なる画分で回収した。それぞれの画分を減圧下で濃縮し、その後、得られた残渣をＭＱ水に溶解し、ろ過し（０．４５μｍのアクロディスクフィルター）、凍結乾燥して、表題生成物をピンク色固体として得た（６９ｍｇ、６６％）。

【0353】

ＨＰＬＣ（Ｃ８ ＸＢｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ）グラジエント：５％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０～１分）、５→８０％ＡＣＮ（１～７分）、８０％ＡＣＮ（７～１２分）、８０→５％ＡＣＮ（１２～１３分）、５％ＡＣＮ（１３～１５分）、２１４ｎｍ、０．４ｍＬ／分、Ｒｆ（分）＝８．４（幅広いピーク）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１．００～２．００（ｍ、９０Ｈ）、２．５１（ｔ、３Ｈ）、２．６０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．００～３．１２（ｍ、６Ｈ）、３．１２～３．３５（ｂｒ ｓ、２７Ｈ）、３．３５～３．４５（ｍ、２６Ｈ）、３．４５～４．１５（ｍ、９３７Ｈ）、４．１５～４．４５（ｍ、１２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、７．１５～７．５０（ｍ、１２Ｈ）、８．４０～８．５０（ｍ、２Ｈ）。

【0354】

実施例１９
ＢＨＡ－［Ｌｙｓ］_８［（α－ＭｅＴｚＰｈ－ＰＥＧ_４ＰＥＧ_２４）_１（α－ＤＦＯ）_２（Ｇｌｕ－ＶＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ）_５（ε－ＮＨＰＥＧ_１１００）_８］、化合物１９

【0355】

ｐ－ＳＣＮ－デフェロキサミン（２．０ｍｇ、２．６６μｍｏｌ）がＤＭＳＯ（１００μＬ）に溶解される撹拌溶液をＲＴで調製した。これに、ＤＭＦ（２００μＬ）におけるＢＨＡ－［Ｌｙｓ］_８［（α－（ＭｅＴｚＰｈ－ＰＥＧ_４－ＰＥＧ_２４）_１（α－ＮＨ_２）_７（ε－ＮＨＰＥＧ_１１００）_８］（化合物１８）（１７．０ｍｇ、１．２７μｍｏｌ）を加えた。続く反応混合物を３分間撹拌し、その後、ＮＭＭ（１０μＬ、９１．０μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を光から保護し、ＲＴで４時間撹拌した。ＰｙＢＯＰ（７．０ｍｇ、１３．５μｍｏｌ）を加え、５分後、反応混合物を純ＨＯ－Ｇｌｕ－ＶＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（９．１７ｍｇ、７．４１μｍｏｌ）に加えた。続く反応混合物を一晩放置した。反応混合物をＰＢＳ緩衝液（４．５ｍＬ）により希釈し、分割して、４つのＡｍｉｃｏｎウルトラ遠心分離フィルター（１０Ｋ ＭＷＣＯ）に通し、フィルターを遠心分離した（１４Ｋ ｒｃｆ、１５分）。保持液をＰＢＳに対して透析ろ過した（４００μＬ、１４Ｋ ｒｃｆ、１５分、１０回）。保持液を一緒にして、ピンク色の溶液を得た（２ｍＬにおける１６ｍｇの概算濃度）。ＨＰＬＣ（Ｃ８ ＸＢｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ）グラジエント：５％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０～１分）、５→８０％ＡＣＮ（１～７分）、８０％ＡＣＮ（７～１２分）、８０→５％ＡＣＮ（１２～１３分）、５％ＡＣＮ（１３～１５分）、２１４ｎｍ、０．４ｍＬ／分、Ｒｔ（分）＝９．３～９．７分（幅広いピーク）。

【0356】

実施例２０
ＭｅＴｚＰｈ－ＰＥＧ_４ＰＥＧ_２４－ＣＯ［Ｎ（ＰＮ）_２］［Ｌｙｓ］_８［（α－ＤＦＯ）_２（α－Ｇｌｕ－ＶＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ）_６（ε－ＮＨＰＥＧ_１１００）_８］、化合物２０

【0357】

ｐ－ＳＣＮ－デフェロキサミン（２．１ｍｇ、２．７９μｍｏｌ）がＤＭＳＯ（１００μＬ）に溶解される撹拌溶液をＲＴで調製した。これに、ＤＭＦ（２００μＬ）における（国際公開ＷＯ２００８／０１７１２５に記載されるような）ＭｅＴｚＰｈ－ＰＥＧ_４ＰＥＧ_２４－ＣＯ［Ｎ（ＰＮ）_２］［Ｌｙｓ（α－ＮＨ_２．ＨＣｌ）（ε－ＮＨＰＥＧ_１１００）］_８（１７．０ｍｇ、１．３５μｍｏｌ）を加えた。続く反応混合物を３分間撹拌し、その後、ＮＭＭ（１０μＬ、９１．０μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を光から保護し、ＲＴで４時間撹拌した。ＰｙＢＯＰ（７．０ｍｇ、１３．５μｍｏｌ）を加え、５分後、反応混合物を純ＨＯ－Ｇｌｕ－ＶＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（９．７６ｍｇ、７．８９μｍｏｌ）に加えた。続く反応混合物を一晩放置した。反応混合物をＰＢＳ緩衝液（４．５ｍＬ）により希釈し、分割して、４つのＡｍｉｃｏｎウルトラ遠心分離フィルター（１０Ｋ ＭＷＣＯ）に通し、フィルターを遠心分離した（１４Ｋ ｒｃｆ、１５分）。保持液をＰＢＳに対して透析ろ過した（４００μＬ、１４Ｋ ｒｃｆ、１５分、１０回）。保持液を一緒にして、ピンク色の溶液を得た（２ｍＬにおける１６ｍｇの概算濃度）。ＨＰＬＣ（Ｃ８ ＸＢｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ）グラジエント：５％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０～１分）、５→８０％ＡＣＮ（１～７分）、８０％ＡＣＮ（７～１２分）、８０→５％ＡＣＮ（１２～１３分）、５％ＡＣＮ（１３～１５分）、２１４ｎｍ、０．４ｍＬ／分、Ｒｔ（分）＝８．７～９．８分（幅広いピーク）。

【0358】

放射性核種を組み込む前のデンドリマーのための精製技術

【0359】

サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０（カラムの高さ＝３７０ｍｍ、直径＝２５ｍｍ）、溶離液＝ＭｅＯＨ重力溶出、滴下速度：約１滴／秒、４００滴／分画物を使用して行った。生成物含有分画物はＢａＣｌ_２／Ｉ_２染色により陽性に染色された。

【0360】

ＨＰＬＣ（親水性、ギ酸アンモニウム）方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（３．５μｍ、３×１００ｍｍ）カラム。サンプルを下記のように０．４ｍＬ／分の流速で溶出した（緩衝液、１００ｍＭギ酸アンモニウム）：５→８０％ＡＣＮ／水（１～７分）；８０％ＡＣＮ／水（７～１２分）；８０→５％ＡＣＮ／水（１２～１３分）；５％ＡＣＮ／水（１３～１５分）。

【0361】

ＬＣＭＳ（親水性、ＴＦＡ）方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（３．５μｍ、３×１００ｍｍ）カラム。サンプルを下記のように０．４ｍＬ／分の流速で溶出した（緩衝液、０．１％ＴＦＡ）：２０→９０％ＡＣＮ／水（１～１０分）；９０％ＡＣＮ／水（１０～１１分）；９０→２０％ＡＣＮ／水（１１～１２分）；２０％ＡＣＮ／水（１２～１５分）。

【0362】

Ｇｄ^３＋を錯化するための一般的手順

【0363】

デンドリマー（３０ｍｇ）がｐＨ５．５の酢酸アンモニウム緩衝液（５００μＬ）に溶解される撹拌溶液に、０．１ＭのＧｄＣｌ_３の溶液（ｐＨ７、５０当量のＧｄ^３＋）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、Ａｍｉｃｏｎウルトラスピンカラム（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ）を使用する室温での遠心分離（１４ｋ ｒｃｆで６．５分）によって約１００μＬの体積に濃縮した。濃縮物を水（４００μＬ）により希釈し、再び遠心分離によって１００μＬの体積に濃縮した。この手順を、水（２回）、５０ｍＭのＤＴＰＡ（２回）および水（３回）を用いて繰り返した。その後、保持液をバイアルに移し、凍結乾燥して、所望の生成物を得た。

【0364】

【表2】

【0365】

Ｃｕ－６４による放射能標識化およびデンドリマーの放射能ＴＬＣ分析のための一般的手順

【0366】

ＮＯＴＡ含有デンドリマーサンプルが０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．５）に溶解される溶液に、^６４Ｃｕ（ＯＡｃ）_２の溶液（５０μＬ、７０ＭＢｑ）の溶液を加え、サンプルを室温で１時間撹拌した。その後、サンプルを、Ｚｅｂａスピン脱塩カラム（７ｋＤａのＭＷＣＯ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してリン酸緩衝生理食塩水に緩衝液交換した。反応混合物の一部を取り出し、大過剰のＥＤＴＡ（１０００：１のモル過剰）に加え、１５分間にわたって定温放置した。各溶液の１μＬのサンプルを採取し、薄層クロマトグラフィーペーパー（シリカゲルが含浸されるＡｇｉｌｅｎｔ社のｉＴＬＣ－ＳＧガラスマイクロファイバー・クロマトグラフィーペーパー）にスポットし、５０ｍＭのジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を溶離液として用いて展開した。対照実験を行って、未結合^６４Ｃｕの溶出挙動を品質管理のためにモニターした。その後、プレートを、放射性同位体蛍光体スクリーンを使用するＢｒｕｋｅｒ社のＩｎ Ｖｉｖｏ ＭＳ ＦＸ Ｐｒｏ画像化システムで画像化した。放射化学的純度（ＲＣＰ）が９５％を超えるサンプルを画像化実験のために使用した。

【0367】

実施例１９
放射性核種含有デンドリマーを用いた腫瘍画像化研究－前立腺がん

【0368】

前立腺がんの２つの異なるマウス異種移植片モデル（ＤＵ１４５細胞株およびＰＣ３細胞株）における２つの異なるデンドリマー構築物の集積を調べた。２つの異なる構築物は、ＤＦＯと事前にコンジュゲート化されている化合物１ｂおよび化合物３であり、これらは続いての画像化研究のために８９Ｚｒにより標識された。内分布を２つの異なる腫瘍異種移植片において９日までＰＥＴ－ＣＴによって測定し、その後、９日目における切除器官のエクスビボ・ガンマシンチレーションによって検証した。

【0369】

デンドリマーを動物への注射に先立って標識し、精製し、放射能ＴＬＣによって検証した。画像化を、それぞれの細胞株およびそれぞれのデンドリマーについて、ｎ＝４のマウスのコホートにおいて行った。マウスの標準的な健康状態を試験の完全な時間枠にわたってスコアシートおよびマウス体重によってモニターした。

【0370】

デンドリマーのＺｒ－８９による放射能標識化および放射能ＴＬＣ分析

【0371】

９１μＬのＺｒ－８９シュウ酸塩／１Ｍシュウ酸（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を７８μＬの１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３により希釈して、ｐＨを中和した。デンドリマー１ｂおよびデンドリマー３を０．５Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）において調製した。３３μＬの中和された^８９Ｚｒストック液（およそ１５ＭＢｑ）をそれぞれのデンドリマーのアリコート（１４６μｇ）に加えて、１００倍過剰のデンドリマーをＺｒ－８９に与え、標識化を周囲温度で１時間進行させた。その後、サンプルを、Ｚｅｂａスピン脱塩カラム（７ｋＤａのＭＷＣＯ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してリン酸緩衝生理食塩水に緩衝液交換した。各溶液の１μＬのサンプルを採取し、薄層クロマトグラフィーペーパー（シリカゲルが含浸されるＡｇｉｌｅｎｔ社のｉＴＬＣ－ＳＧガラスマイクロファイバー・クロマトグラフィーペーパー）にスポットし、５０ｍＭのジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を溶離液として用いて展開した。対照実験を行って、未結合Ｚｒ－８９の溶出挙動を品質管理のためにモニターした。その後、プレートを、放射性同位体蛍光体スクリーンを使用するＢｒｕｋｅｒ社のＩｎ Ｖｉｖｏ ＭＡ ＦＸ Ｐｒｏ画像化システムで画像化した。

【0372】

５００倍過剰のデンドリマーでの定温放置の後、デンドリマー１ｂを１時間にわたって標識することができ、その後、１０００倍過剰のＤＴＰＡにより洗浄した。スピン精製後、およそ９０％の最大純度が達成された（図１に示されるＴＬＣ）。

【0373】

動物

【0374】

８週齢からの健康なオスＢａｌｂ／Ｃヌードマウス（約２０ｇ）をＡＲＣから得て、この試験のために使用した。マウスを、細胞注入に先立って環境に順応させるために動物収容施設に移し、研究前の１週間モニターした。すべての動物には、動物倫理委員会によって承認された画像化実験の前および期間中、食物および水を自由に摂らせた。

【0375】

腫瘍の開始および成長

【0376】

すべてのマウスを８週齢で取得し、しかし、マウスには、注射を、比較可能な腫瘍を画像化時に得るために、わずかに異なる時間で行った。これは、これらのモデルおよび成長速度に関する以前の経験に基づいていた。

【0377】

５×１０^６個のＤＵ－１４５細胞（５０μＬの生理食塩水において）を９週齢のオスｂａｌｂ／ｃヌードマウスの左側側腹部に注射した（２７Ｇニードル）。腫瘍を４週間にわたって成長させ、その後、画像化用の化合物を注射した。

【0378】

１×１０^６個のＰＣ３細胞（５０μＬの生理食塩水において）を１１齢のオスｂａｌｂ／ｃヌードマウスの左側側腹部に注射した（２７Ｇニードル）。腫瘍を２週間にわたって成長させ、その後、画像化用の化合物を注射した。すべての腫瘍が画像化時に触知可能であり、サイズが画像化実験時に約３～５ｍｍであった。

【0379】

研究の詳細

【0380】

下記の表には、研究において使用されるすべてのマウスについての注射の詳細が記載される。

【表3】

【0381】

結果

【0382】

最適化条件のもと、２つのデンドリマー（化合物１ｂおよび化合物３）はＺｒ－８９により標識され、これらを体内分布分析のために使用した。腫瘍病変部の明白な成長とは別に、有害な健康影響がこの試験の期間中において動物のいずれについても何ら記録されなかった。

【0383】

ＰＥＴ－ＣＴ画像化

【0384】

ＤＵ－１４５異種移植片またはＰＣ３異種移植片を有するマウス（ｎ＝４／群）に、Ｚｒ－８９標識されたデンドリマー（化合物１ｂおよび化合物３）を、尾静脈を介して注射した。画像を、注射後の８時間、２４時間、４８時間、７２時間、１４４時間および２１６時間で取得した。注射後２１６時間において、器官を取り出し、シグナル強度をエクスビボ・ガンマ分析によって定量化した。糞便ペレットもまた、この時点で放射能について測定した。図２および図３は、デンドリマー注射後６日におけるＤＵ－１４５異種移植片およびＰＣ３異種移植片についての化合物１ｂの代表的な画像をそれぞれ示す。図４および図５は、デンドリマー注射後６日におけるＤＵ－１４５異種移植片およびＰＣ３異種移植片についての化合物３の代表的な画像をそれぞれ示す。

【0385】

異なるコホートの体内分布プロフィルをよりよく理解するために、インビボおよびエクスビボで求められるような器官についての集積プロットが提供される（図６～図７および図１９を参照のこと）。データにおける傾向をさらに評価するために、異なる時点での腫瘍取り込みの比較を、集積の時間的影響を腫瘍タイプの関数として示すためにプロットした。このデータは、腫瘍塊の周りの関心領域を異なる時点で取り出すことによってインビボ画像から抜き出された（図８）。

【0386】

結論

【0387】

すべてのマウスが良好な腫瘍成長を示し、腫瘍集積が、ＤＵ－１４５腫瘍についてはおよそ４％ＩＤ／ｇに達し、ＰＣ３腫瘍についてはおよそ２％ＩＤ／ｇに達することが示された。２つの異なるデンドリマーの間には差を何ら認めることができなかった。集積差は、血管系のレベルおよび腫瘍タイプ間の不均一性に起因する可能性が高く、しかしながら、これには、組織分析を含むさらなる調査が必要とされるであろう。

【0388】

集積速度に関して、図８は、すべてのデンドリマーが、最大取り込みが認められる６日に至るまで遅い集積を示すことを示す。このことは、デンドリマーの長い循環の結果としての集積の一因となっているＥＰＲ機構を示している。

【0389】

クリアランス器官における異常な集積は何ら認められず、肝臓および脾臓のシグナルは、同様の系について典型的に認められるような予想された濃度範囲を示した。有意なシグナルが９日でのすべての動物コホートの糞便に存在することから、デンドリマーが依然としてこの経路を介して除去されていることが示唆される。同様に、インビボ画像は、統計学的に有意なシグナル強度がすべての動物について９日での膀胱に存在することを示し、このことから、腎臓機構を介した代謝産物のクリアランスは確からしいことが示唆される。注射後９日での骨サンプルにおいて測定されるシグナル強度はバックグラウンド付近またはバックグラウンドよりもわずかに大きいほどであり、このことから、この組織における集積は最小限であることが示唆された。

【0390】

実施例２０
放射性核種含有デンドリマーを用いた腫瘍画像化研究－膵臓がんおよび乳がん

【0391】

膵臓がんおよび乳がんの２つの異なるマウス異種移植片モデル（それぞれ、ＰＡＮＣ－１細胞株およびＭＢ－４６８細胞株）における２つの異なるデンドリマー構築物の集積を調べた。２つの異なる構築物は、既にＤＦＯと事前にコンジュゲート化されている化合物１ｂおよび化合物３であり、続いての画像化研究のために８９Ｚｒによる標識化のためにすぐに使用できた。体内分布を２つの異なる腫瘍異種移植片において９日までＰＥＴ－ＣＴによって測定し、その後、９日目における切除器官のエクスビボ・ガンマシンチレーションによって検証した。

【0392】

デンドリマーを動物への注射に先立って標識し、精製し、放射能ＴＬＣによって検証した。両方のデンドリマーが十分に標識され、ただ１つだけの精製工程により、画像化のために好適である高い純度に精製された。マウスの標準的な健康状態を試験の完全な時間枠にわたってスコアシートおよびマウス体重によってモニターした。

【0393】

デンドリマーのＺｒ－８９による放射能標識化および放射能ＴＬＣ分析

【0394】

９１μＬの８９Ｚｒシュウ酸塩／１Ｍシュウ酸（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を７８μＬの１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３により希釈して、ｐＨを中和した。デンドリマー１ｂおよびデンドリマー３を０．５Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）において調製した。３３μＬの中和された８９Ｚｒストック液（およそ１５ＭＢｑ）をそれぞれのデンドリマーのアリコート（１４６μｇ）に加えて、１００倍過剰のデンドリマーを８９Ｚｒに与え、標識化を室温で１時間進行させた。その後、サンプルを、Ｚｅｂａスピン脱塩カラム（７ｋＤａのＭＷＣＯ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してリン酸緩衝生理食塩水に緩衝液交換した。各溶液の１μＬのサンプルを採取し、薄層クロマトグラフィーペーパー（シリカゲルが含浸されるＡｇｉｌｅｎｔ社のｉＴＬＣ－ＳＧガラスマイクロファイバー・クロマトグラフィーペーパー）にスポットし、５０ｍＭのジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を溶離液として用いて展開した。対照実験を行って、未結合８９Ｚｒの溶出挙動を品質管理のためにモニターした。その後、プレートを、放射性同位体蛍光体スクリーンを使用するＢｒｕｋｅｒ社のＩｎ Ｖｉｖｏ ＭＳ ＦＸ Ｐｒｏ画像化システムで画像化した（図９に示されるＴＬＣ）。

【0395】

動物

【0396】

８週齢からの健康なメスＢａｌｂ／Ｃヌードマウス（約２０ｇ）をＡＲＣから得て、この試験のために使用した。マウスを、細胞注入に先立って環境に順応させるために動物収容施設に移し、研究前の１週間モニターした。すべての動物には、動物倫理委員会によって承認された画像化実験の前および期間中、食物および水を自由に摂らせた。

【0397】

腫瘍の開始および成長

【0398】

すべてのマウスを８週齢で取得し、しかし、マウスには、注射が、比較可能な腫瘍を画像化時に得るために、わずかに異なる時間で行われた。これは、これらのモデルおよび成長速度に関する以前の経験に基づいていた。

【0399】

５×１０^６個のＰＡＮＣ－１細胞（５０ｕＬの生理食塩水において）を９週齢のオスｂａｌｂ／ｃヌードマウスの左側側腹部に注射した（２７Ｇニードル）。腫瘍を４週間にわたって成長させ、その後、画像化用の化合物を注射した。

【0400】

５×１０^６個のＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞（５０ｕＬの生理食塩水において）を１１週齢のオスｂａｌｂ／ｃヌードマウスの左側側腹部に注射した（２７Ｇニードル）。腫瘍を２週間にわたって成長させ、その後、画像化用の化合物を注射した。

【0401】

すべての腫瘍が画像化時に触知可能であり、サイズが画像化実験時に約３～５ｍｍであった。これらの腫瘍は成長速度が非常に異なる（ＭＤＡ－ＭＢ－４６８は成長がＰＡＮＣ－１よりも積極的である）ことには留意しなければならず、このことは、より長い時点での画像における認められ得る差をもたらす可能性がある（％ＩＤ／ｇを参照のこと）。ＰＡＮＣ－１腫瘍は成長が非常に遅く、取り込み率がＭＤＡ－ＭＢ－４６８よりもはるかに低かった。

【0402】

研究の詳細

【0403】

下記の表には、研究において使用されるすべてのマウスについての注射の詳細が記載される。

【表4】

【0404】

結果

【0405】

最適化条件のもと、２つのデンドリマーは８９Ｚｒにより標識され、これらを体内分布分析のために使用した。腫瘍病変部の明白な成長とは別に、有害な健康影響がこの試験の期間中において動物のいずれについても何ら記録されなかった。

【0406】

ＰＥＴ－ＣＴ画像化

【0407】

乳房異種移植片または膵臓異種移植片を有するマウス（ＭＤＡ－ＭＢ－４６８についてはｎ＝４／群、ＰＡＮＣ－１についてはｎ＝３または２）に、８９Ｚｒ標識されたデンドリマーを、尾静脈を介して注射した。画像を、注射後の８時間、２４時間、４８時間、７２時間、１４４時間および２１６時間で取得した。注射後２１６時間において、器官を取り出し、シグナル強度をエクスビボ・ガンマ分析によって定量化した。糞便ペレットもまた、この時点で放射能について測定した。図１０～図１３は、それぞれのデンドリマーおよびデンドリマー注射後９日でのそれぞれの異種移植片についての代表的な画像を示す。

【0408】

インビボおよびエクスビボで求められるような器官についての集積プロットが、体内分布およびクリアランスにおける傾向を強調するために、図１４、図１５および図１９に示される。

【0409】

データにおける傾向をさらに評価するために、異なる時点での腫瘍取り込みの比較を、集積の時間的影響を腫瘍タイプの関数として示すためにプロットした。このデータは、腫瘍塊の周りの関心領域を異なる時点で取り出すことによってインビボ画像から、同様にまた、比較のためのエクスビボ分析から抜き出された。詳細が図１６に示される。

【0410】

結論

【0411】

放射能ＴＬＣは、化合物１ｂおよび化合物３の両方が、標準的プロトコルを使用して高効率に標識され、ただ１つだけの精製工程が、９９％超の純度を達成するために必要であったことを示した。

【0412】

すべてのマウスが良好な腫瘍成長を示し、腫瘍集積がＭＤＡ－ＭＢ－４６８腫瘍およびＰＡＮＣ－１腫瘍の両方についておよそ４％ＩＤ／ｇに達することが、インビボ画像化データを使用して示された。腫瘍集積における有意差が２つの異なるデンドリマーについて何ら認められなかった。変動性が（４つすべての腫瘍モデルにわたって）腫瘍タイプ間で生じた。このことは、血管系のレベルおよび腫瘍タイプ間の不均一性に起因する可能性が高く、しかしながら、これには、組織分析を含むさらなる調査が必要とされるであろう。

【0413】

集積速度に関して、すべてのデンドリマーが、最大取り込みが認められる３日～６日に至るまで遅い集積を示す。このことは、デンドリマーの長い循環の結果としての集積の一因となっているＥＰＲ機構を示している。より長い時間において、シグナルが低下し始め、これは、腫瘍組織における細胞（腫瘍細胞または免疫細胞のどちらか）によるデンドリマーのプロセシング、および／または画像化プローブの（脱錯化または分解のどちらかによる）ゆるやかな喪失の両方を示しているかもしれない。

【0414】

クリアランス器官における異常な集積は何ら認められず、肝臓および脾臓のシグナルは、同様の系について典型的に認められるような予想された濃度範囲を示した。有意なシグナルが６日でのすべての動物コホートの糞便に存在することから、両方のデンドリマーが依然としてこの経路を介して除去されていることが示唆される。同様に、インビボ画像は、統計学的に有意なシグナル強度がすべての動物について９日での血液に存在することを示し、このことは、これらのデンドリマーはまた、この時点で依然として循環している割合を有することを示している。すべての腫瘍モデルにわたって注射後９日での骨サンプルにおいて測定されるシグナル強度は、バックグラウンド付近またはバックグラウンドよりもわずかに大きいシグナルを示し、このことから、この組織における集積は最小限であることが示唆された。

【0415】

実施例２１
放射性核種含有デンドリマーを用いた腫瘍画像化研究－神経膠芽細胞腫

【0416】

本研究の目的は、自発性神経膠腫を有するマウスにおける実施例による放射性核種含有デンドリマーの集積レベルを評価することであった。このモデルは、血液脳関門（ＢＢＢ）を横断する能力、および腫瘍組織に集積する能力の両方を効果的に評価するための手段を提供する。

【0417】

マウスモデル

【0418】

すべての繁殖および実験が、科学的目的のための動物の管理および使用のためのオーストラリア実施規則（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌｓ ｆｏｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｒｐｏｓｅｓ）に従って、かつ動物倫理委員会の承認により行われた。
Ｇｔ（ＲＯＳＡ）２６Ｓｏ^{ｒｔｍ１４（ＣＡＧ－ｔｄＴｏｍａｔｏ）Ｈｚｅ}２００２３６５３をＰｔｅｎ^{ｔｍ２ＭＡＫ}；Ｒｂ１^{ｔｍ２Ｂｒｎ}；Ｔｒｐ５３^{ｔｍ１Ｂｒｎ}；Ｔｇ（ＧＦＡＰ－ｃｒｅ／Ｅｓｒ１^＊，－ｌａｃＺ）ＢＳｂｋ^{３１，４４－４７}（対立遺伝子）と交雑し、後者マウスに６世代戻し交配して、Ｇｔ（ＲＯＳＡ）２６Ｓｏｒ^{ｔｍ１４（ＣＡＧ－ｔｄＴｏｍａｔｏ）Ｈｚｅ}；Ｐｔｅｎ^{ｔｍ２ＭＡＫ}；Ｒｂ１^{ｔｍ２Ｂｒｎ}；Ｔｒｐ５３^{ｔｍ１Ｂｒｎ}；Ｔｇ（ＧＦＡＰ－ｃｒｅ／Ｅｓｒ１^＊，－ｌａｃＺ）ＢＳｂｋ（高悪性度神経膠腫マウスモデル；ＨＧＧ）を作製した。マウスを、１２９／ＳＶおよびＣ５７Ｂｌ６からの寄与を有する主にＦＶＢ／ＮＪバックグラウンドで維持した。Ｃｒｅリコンビナーゼおよびそれにより腫瘍形成を誘導するために、トウモロコシ油（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解される２０ｍｇ／ｍｌのタモキシフェン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を腹腔内注射した。最大で２００ｍｇ／ｋｇ体重を、生後日数（Ｐ）３０日の後の連続する３週間（Ｐ３０～４４の範囲）にわたって毎週投与した。動物の健康および福祉を１日に最大で２回モニターし、動物を病的状態要件に基づいて安楽死させた。

【0419】

デンドリマーの放射能標識化およびＴＬＣ分析。

【0420】

９１μＬのＺｒ－８９シュウ酸塩／１Ｍシュウ酸（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を７８μＬの１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３により希釈して、ｐＨを中和した。デンドリマー１ｂを０．５ＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）に溶解した。３３μＬの中和されたＺｒ－８９ストック液（およそ１５ＭＢｑ）をデンドリマー（１４６μｇ）に加えて、１００倍過剰のデンドリマーをＺｒ－８９に与え、標識化を室温で１時間進行させた。その後、サンプルを、Ｚｅｂａスピン脱塩カラム（７ｋＤａのＭＷＣＯ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してリン酸緩衝生理食塩水に緩衝液交換した。溶液の１μＬのサンプルを採取し、薄層クロマトグラフィーペーパー（シリカゲルが含浸されるＡｇｉｌｅｎｔ社のｉＴＬＣ－ＳＧガラスマイクロファイバー・クロマトグラフィーペーパー）にスポットし、５０ｍＭのジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を溶離液として用いて展開した。対照実験を行って、未結合Ｚｒ－８９の溶出挙動を品質管理のためにモニターした。その後、プレートを、放射性同位体蛍光体スクリーンを使用するＢｒｕｋｅｒ社のＩｎ Ｖｉｖｏ ＭＳ ＦＸ Ｐｒｏ画像化システムで画像化した。Ｚｒ－８９の約１００％のキレート化が認められ、その結果、このデンドリマーを画像化実験のためにそのまま使用した。

【0421】

ＰＥＴ－ＭＲＩ画像化

【0422】

カニューレが尾静脈に挿入されている麻酔したマウスを、Ｓｉｅｍｅｎｓ ＶＢ１７を動かす３００ｍｍの内腔の７Ｔ ＣｌｉｎＳｃａｎと、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｉｎｖｅｏｎ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ Ｗｏｒｋｐｌａｃｅ（ＩＡＷ）のもとで稼働する磁石内腔の中心にブロックあたり１５×１５個のＬＳＯ結晶（１．６×１．６×１０ｍｍ）を有する１６個の検出器ブロックの３つのリングを含有する取り外し可能なＰＥＴインサートとを含む複合ＭＲＩ／ＰＥＴシステム（Ｂｒｕｋｅｒ、ドイツ）に入れた。ＰＥＴリングの内側にある内径が２３ｍｍのマウス頭部ＭＲＩ ＲＦコイルを使用して、ＰＥＴ取得と同時にマウス頭部画像を取得した。

【0423】

マウスにおよそ５ＭＢｑのＺｒ－８９標識デンドリマー１ｂを注射し、画像化を注射後の４０時間および５日において行った。それぞれの画像化時点で、所定用量のＧａｄｏｖｉｓｔ（登録商標）造影剤を、造影前および造影後のＴ１、Ｔ２、および動的画像データを得るために注入した。ぞれぞれの時点における注射用量が、２００μｌの総体積を得るためにＰＢＳにより（１×）希釈される５０μｌのＧａｄｏｖｉｓｔ（登録商標）から構成された。この体積を、尾静脈に挿入されたカテーテルを介して緩速ボーラス注射で注射した。収集される場合、動的ＰＥＴデータ取得を６０分間行った。注入前に、高速ローカライザ画像および３Ｄ Ｔ１強調体積測定補間呼吸保持検査（Ｔ１ ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｅｄ ｂｒｅａｔｈ－ｈｏｌｄ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）ＶＩＢＥシーケンスを取得した。動的ＭＲＩ画像を、ＧｒａｄｉｅｎｔエコーＦＬＡＳＨシーケンスを用いて取得し、３つのスライスをそれぞれが２秒の間隔で取得した。ＰＥＴ取得および動的ＭＲＩ画像化を同時に開始し、２分～３分のベースライン期間を取得し、その後、溶液を注射した。１５分の動的ＭＲＩ走査の後、Ｔ１強調ＶＩＢＥを繰り返し、構造的Ｔ２強調スピンエコー画像を取得し、３Ｔ Ｔ１強調ＶＩＢＥ＿ＤＩＸＯＮシーケンスを取得して、３Ｄ Ｔ１マップを作製した。

【0424】

ＰＥＴデータを、ＰＥＴインサートのためにチュービンゲン大学によって開発された専用のＰＥＴ再構築ソフトウェアを使用して再構築した。１２８×１２８×８９のマトリックスを有するＰＥＴ画像を、順序サブセット期待値最大化（ｏｒｄｅｒｅｄ－ｓｕｂｓｅｔ ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ）（ＯＳＥＭ２Ｄ）アルゴリズムを使用して再構成した。ＭＲＩおよびＰＥＴのデータセットを、既知の特徴を有する幻影を使用して作成される変換行列を使用するＩＲＷソフトウェア（Ｓｉｅｍｅｎｓ）を使用して整列させた。

【0425】

画像処理

【0426】

すべてのＭＲＩ画像を、上記で述べられるＣｌｉｎＳｃａｎソフトウェアを使用して取得し、差分画像を、組み込まれた機能を使用して計算した。すべての画像をＣｌｉｎＳｃａｎソフトウェアからＤＩＣＯＭＳとしてエクスポートし、さらに処理し、ＭＲＩ単独としての動的取り込み画像、Ｔ１強調画像およびＴ２強調画像のためのＯｓｉｒｉｘ ＭＤ（ｖ９．０．１）により分析した。ＰＥＴデータおよび得られた生成ＰＥＴ－ＭＲＩ融合最大強度投影画像を、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｉｎｖｅｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｋｐｌａｃｅソフトウェアを使用して作成した。

【0427】

データ分析

【0428】

データを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（Ｍａｃ ２０１６、ｖ１６，９）で集約し、基本的な数学的計算をワークシート内で行った。すべてのプロットを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を用いて作成し、すべての統計学的分析および曲線下面積測定を、組み込まれた機能を使用して行った。放射性トレーサ取り込みについての計算値がグラムあたりのパーセント注射線量（％ＩＤ／ｇ）として示され、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｉｎｖｅｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｋｐｌａｃｅを使用してインビボ画像から計算された。

【0429】

ＰＥＴ－ＭＲ画像を、ＳＰＬ９１４９が注射された４０時間後および５日後に取得した。画像が図１７および図１８に示される。腫瘍の領域が白色矢印により示される。他のシグナル強度は、高度に血管化された領域におけるマウスの頭蓋骨の周りの血流に由来する。

【0430】

異なる時点での脳および血管系と比較される、Ｚｒ－８９により放射能標識された化合物１ｂの相対的な取り込みおよび集積（脳集積は、腫瘍から離れた脳の領域におけるシグナル強度を測定することによって求められる）が下記の表に示される：

【0431】

【表5】

【0432】

結論

【0433】

脳腫瘍におけるこのデンドリマーの集積は高いことが見出された。画像は、このデンドリマーがＢＢＢを横断し、他の領域よりもはるかに高い程度に腫瘍組織に集積することを示しており、このことは脳腫瘍ための治療可能性を示している。

【0434】

実施例２２
放射性核種含有デンドリマーを用いた治療研究

【0435】

動物モデル

【0436】

８週齢からの健康なオスＢａｌｂ／Ｃヌードマウス（約２０ｇ）をＡＲＣから得て、この試験のために使用した。マウスを、細胞注入に先立って環境に順応させるために動物収容施設に移し、研究前の１週間モニターした。すべての動物には、動物倫理委員会によって承認された画像化実験の前および期間中、食物および水を自由に摂らせた。

【0437】

デンドリマー

【0438】

下記の化合物を研究において使用した：
－実施例４ｂ
－実施例５
－Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）（カバジタキセル）
－比較例Ａ：ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＤＧＡ－カバジタキセル］_３２†［ε－ＰＥＧ_{～２１００}］_３２‡である放射性核種非含有のデンドリマー。

【0439】

備考：３２‡は、ＰＥＧ_{～２１００}による置換のために利用可能であるデンドリマー表面のε表面アミノ基の理論的数に関する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２に結合するＰＥＧ_{～２１００}基の実際の平均数は、^１Ｈ ＮＭＲによって実験的に求めた。

【0440】

デンドリマーの放射能標識化およびＴＬＣ分析

【0441】

すべてのデンドリマーを３７℃で６０分間、０．１ＭのｐＨ５．５の酢酸アンモニウム緩衝液においてポリマーの１００倍過剰量でのＬｕ－１７７とともに定温放置した。それぞれの溶液のサンプルを採取し、５０ｍＭのＤＴＰＡと２：１で混合した。各溶液の５ｕＬをＴＬＣペーパー（シリカゲルが含浸されるＡｇｉｌｅｎｔ社のｉＴＬＣ－ＳＧガラスマイクロファイバー・クロマトグラフィーペーパー）にスポットし、５０：５０の水：エタノール（ｖ／ｖ）を用いて展開した。その後、プレートを、放射性同位体蛍光体スクリーンを使用するＣａｒｅｓｔｒｅａｍ社のＭＳＦＸ画像化システムで画像化した。必要な場合には、非結合の銅を、７ＫのＭＷＣＯのＺｅｂａスピンカラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を製造者のプロトコルに従って使用する精製によって除いた。デンドリマーは９５％超の標識化を示し、その後の退行研究のために使用した。議論される分析のそれぞれについて、放射性同位体ＴＬＣを、サンプルを過剰量のＤＴＰＡ（５０ｍＭ）と混合して、未結合のＬｕ－１７７をどのようなものであれ捕捉することによって得た。このＴＬＣシステムにおいて、デンドリマーはベースラインに留まることになり（Ｒ_ｆ＝０）、一方、ＤＴＰＡ錯化Ｌｕ－１７７は溶媒先端と一緒に移動してペーパーの上端にまで達することになる（Ｒ_ｆ＝１）。

【0442】

腫瘍の開始および成長

【0443】

７８匹のマウスに、Ｍａｔｒｉｇｅｌにおける４×１０^６個のＤＵ－１４５細胞を、皮下腫瘍を誘導するために右側側腹部に注射した。腫瘍体積および体重を週に２回モニターし、その後、明白な腫瘍成長（体積でのおよそ１００ｍｍ^２、腫瘍体積＝１／２（長さ×幅^２））を有するマウスを様々な群に無作為に割り当て、化合物を下記の表に概説されるスケジュールに従って、０日目、７日目および１４日目に注射した。注射後、マウスを腫瘍体積および体重について週に３回モニターした。マウスは、腫瘍が有意なサイズ（１ｃｍ^３超）に達したならば、または倫理的要件に従って殺処分した。どのマウスも、処置計画に起因してに起因して殺処分されなかった。

【0444】

【表6】

【0445】

図２０に示されるように、放射性核種デンドリマー（群８）、およびカバジタキセルと放射性核種との両方を有するデンドリマー（群４および群７）はすべてが、腫瘍成長を抑制することにおいて効果的であり、より高用量の化合物４ｂ（群４）が最も効果的であった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】