特許 7542545 ＰＴＨコンジュゲートの液体医薬製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-22

(45)【発行日】2024-08-30

(54)【発明の名称】ＰＴＨコンジュゲートの液体医薬製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/29 20060101AFI20240823BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240823BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240823BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240823BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20240823BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240823BHJP

   A61K 47/56 20170101ALI20240823BHJP

   A61K 47/60 20170101ALI20240823BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20240823BHJP

   A61P 3/14 20060101ALI20240823BHJP

   A61P 5/18 20060101ALI20240823BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20240823BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20240823BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20240823BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240823BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20240823BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20240823BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240823BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240823BHJP

   A61P 39/02 20060101ALI20240823BHJP

   C07K 14/635 20060101ALN20240823BHJP

   C12N 15/16 20060101ALN20240823BHJP

【ＦＩ】

A61K38/29

A61K9/08

A61K47/10

A61K47/12

A61K47/20

A61K47/26

A61K47/56

A61K47/60

A61P1/02

A61P3/14

A61P5/18 ZNA

A61P7/00

A61P7/04

A61P17/14

A61P19/02

A61P19/08

A61P19/10

A61P29/00 101

A61P35/00

A61P39/02

C07K14/635

C12N15/16

【請求項の数】 16

(21)【出願番号】P 2021546680

(86)(22)【出願日】2020-02-10

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-29

(86)【国際出願番号】 EP2020053316

(87)【国際公開番号】W WO2020165087

(87)【国際公開日】2020-08-20

【審査請求日】2022-12-13

(31)【優先権主張番号】19156485.5

(32)【優先日】2019-02-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】19168857.1

(32)【優先日】2019-04-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】518310145

【氏名又は名称】アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー／エス

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】スカンズ，アンヤ アール．エイチ．

(72)【発明者】

【氏名】クリーマン，フェリックス

(72)【発明者】

【氏名】ソレンセン，マイケル デュエルンド

(72)【発明者】

【氏名】バロン，ジュリア

(72)【発明者】

【氏名】ホフマン，エリック

(72)【発明者】

【氏名】スプローエ，ケネット

【審査官】愛清 哲

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１７／１４８８８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００１－５２５３７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５０４０８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００９／０５３１０６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００７－５３７２７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００８－５４２３６４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３８／００－３８／５８

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

Ｃ０７Ｋ １４／６３５

Ｃ１２Ｎ １５／１６

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

液体医薬製剤であって、前記医薬製剤がＰＴＨコンジュゲート、緩衝剤、等張剤、保存剤及び任意に酸化防止剤を含み、前記ＰＴＨコンジュゲートが共有結合的及び可逆的に水溶性キャリアに結合したＰＴＨ部分を含み、
前記医薬製剤が、
約０．３ｍｇ／ｍＬのＰＴＨ部分；
約１．１８ｍｇ／ｍＬのコハク酸；
約４１．７ｍｇ／ｍＬのＤ－マンニトール；及び
約２．５ｍｇ／ｍＬのｍ－クレゾール
を含み、
ｐＨが約４．０であり、
ＰＴＨコンジュゲートは、下記式（ＩＩｆ－ｉ）のものである：

【化1】

［式中、
マークを付されていない破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示しており；
アスタリスクでマークを付された破線は、下記の部分への結合を示す：

【化2】

［式中、
ｍ及びｐは独立に４００以上５００以下の整数である］］
液体医薬製剤。

【請求項2】

０．３ｍｇ／ｍＬのＰＴＨ部分、１．１８ｍｇ／ｍＬのコハク酸、４１．７ｍｇ／ｍＬのＤ－マンニトール、２．５ｍｇ／ｍＬのｍ－クレゾールを含み、ｐＨは４．０である、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項3】

前記医薬製剤がさらにｐＨ調整剤を含む、請求項１又は２に記載の液体医薬製剤。

【請求項4】

前記ｐＨ調整剤が、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、水酸化カリウム、リジン、水酸化ナトリウム、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。

【請求項5】

前記ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウムである、請求項１～４のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。

【請求項6】

前記ＰＴＨ部分が、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４及び配列番号１１５の配列からなる群から選択される配列を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。

【請求項7】

－Ｄが配列番号５１の配列を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。

【請求項8】

－Ｄは、ＰＴＨ部分のＮ末端アミン官能基を介して式（ＩＩｆ－ｉ）のＰＴＨコンジュゲートに結合している、請求項１～７のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか１項に記載の液体医薬製剤の製造方法であって、当該方法が、
（ｉ）ＰＴＨコンジュゲートを少なくとも緩衝剤、等張剤、保存剤及び任意に酸化防止剤と混合する段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）の混合物のｐＨを調整する段階；
（ｉｉｉ）任意に、段階（ｉｉ）からの混合物を濾過する段階；
（ｉｖ）所望の用量数に相当する段階（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）からの混合物の量を容器に移し入れる段階；
（ｖ）前記容器を密閉する段階
を含み、
段階（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の順序は逆にしても良い、製造方法。

【請求項10】

請求項１～９のいずれか１項に記載の液体医薬製剤の製造方法であって、当該方法が、
（ｉ）ＰＴＨコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、ｍ－クレゾール及び任意に酸化防止剤と混合する段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）の混合物のｐＨを調整する段階；
（ｉｉｉ）任意に、段階（ｉｉ）からの混合物を濾過する段階；
（ｉｖ）所望の用量数に相当する段階（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）からの混合物の量を容器に移し入れる段階；
（ｖ）前記容器を密閉する段階
を含み、
段階（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の順序は逆にしても良い、製造方法。

【請求項11】

段階（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）が逆にはならない、請求項９又は１０に記載の製造方法。

【請求項12】

段階（ｉ）における前記ＰＴＨコンジュゲートをコハク酸、マンニトール、ｍ－クレゾール及び任意に酸化防止剤と混合する、請求項１０に記載の製造方法。

【請求項13】

医薬として使用するための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。

【請求項14】

ＰＴＨによって治療、抑制、遅延若しくは予防可能な１以上の疾患の治療、抑制、遅延若しくは予防での使用のための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。

【請求項15】

前記疾患が、低ホスファターゼ血症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、関節炎、骨関節炎、骨形成不全症、線維性骨異形成、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍関連の体液性高カルシウム血症、骨減少症、歯周病、骨折、脱毛症、化学療法誘発性脱毛症及び血小板減少症、慢性歯周炎、顎骨壊死及びＡＬＰＬ遺伝子突然変異による難治性骨折の患者での副甲状腺機能低下症、高リン血症、骨粗鬆症、骨折修復、骨軟化症、骨軟化症及び骨粗鬆症からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用のための液体医薬製剤。

【請求項16】

前記疾患が副甲状腺機能低下症である、請求項１４又は１５に記載の使用のための液体医薬製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＰＴＨコンジュゲート、緩衝剤、等張剤、保存剤及び任意に酸化防止剤を含む液体医薬製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

副甲状腺機能低下症は、最も多くの場合で甲状腺手術に続発する成人での、低血清カルシウム及び不適切に低い（不十分な）循環副甲状腺ホルモンレベルを伴う希な内分泌疾患である。細胞毒性Ｔリンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ－４）、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、及びそれのリガンドＰＤ－Ｌ１などの免疫チェックポイント分子を標的とする免疫療法を受けた患者も、副甲状腺での免疫関連の有害事象として副甲状腺機能低下症を発症する可能性がある。副甲状腺機能低下症の標準治療には、活性化ビタミンＤアナログ及びカルシウム補充などがあり、これらは、尿中カルシウム排泄の異常増加という代償を払って、カルシウムとリンの吸収と血清レベルを高めるものである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

ＰＴＨは、カルシウムレベル低下に応答して副甲状腺から分泌される内分泌ホルモンである。２０１５年に、副甲状腺機能低下症患者のビタミンＤとカルシウムに対する補助剤として、ＰＴＨ（１－８４）であるナトパラが、１日１回の皮下注射用として承認された。これは当該疾患の治療における重要な進歩を代表するものであるが、ナトパラは、治療を受ける患者での従来の治療法と比較して、高カルシウム血症（高い血清カルシウムレベル）、低カルシウム血症（低い血清カルシウム）、又は高カルシウム尿症（高い尿中カルシウム）の発生率を低下させる能力を示していない。

【0004】

ＰＴＨはプロテアーゼによって分解されるため、皮下経路で投与すると、急速に吸収及び代謝される。そのため、副甲状腺機能低下症に対する改善されたＰＴＨに基づく治療法が強く必要とされている。

【0005】

ＰＥＧ化によるＰＴＨのＰＥＧへの結合が、生理的安定性を改善するための一つのアプローチである。ＷＯ２００３／０６４４６２Ａ１に、ＰＴＨ（１－３４）及びＣｙｓ－ＰＴＨ（１－３５）の安定なコンジュゲート並びにＰＥＧ誘導体を含む製剤が開示されている。その特許出願は、ＰＴＨバリアントと水溶性ポリマーがＰＴＨ上のアルデヒド－ＰＥＧとアミン基の反応によって得られる加水分解性連結を介して連結され得ることも示唆しているが、投与まで、そのようなコンジュゲートを取得または保存する方法については詳細を提供していない。

【0006】

可逆的プロドラッグリンカーを介した、ＰＥＧなどの水溶性キャリア部分（water-soluble carrier moiety）への結合に基づくＰＴＨのイン・ビボ半減期を増加させる範囲の拡大が、ＷＯ２０１７／１４８８８３Ａ１、ＷＯ２０１８／０６０３１０Ａ１、ＷＯ２０１８／０６０３１１Ａ１及びＷＯ２０１８／０６０３１２Ａ１で検討されている。しかしながら、これらの可逆的コンジュゲートの安定な貯蔵を可能にする液体医薬製剤に関する情報は提供されていない。

【0007】

水溶性キャリアが可逆的連結を介してＰＴＨに結合している、そのようなＰＴＨコンジュゲートの医薬製剤は、貯蔵時の早期ＰＴＨ放出を回避するために、ＰＴＨコンジュゲートの十分な安定性を提供しなければならない。キャリアとＰＴＨの間の可逆的連結が貯蔵中に劣化した場合、その容易に入手可能な薬剤の濃度が上昇する。これは、超生理的レベルのＰＴＨ投与をもたらして、投与時に過剰投与を生じる可能性があり、それによって高カルシウム血症又は骨減少症に至り得る。したがって、カルシウム恒常性及び正常な代謝速度を維持するＰＴＨの徐放を達成することが、副甲状腺機能低下症の治療において重要である。

【0008】

さらに、貯蔵時に放出される薬剤は、患者への投与時に急速な腎クリアランスを受け、その結果、長時間作用型製剤が治療的に妥当な量の薬剤を提供する時間が短縮される。

【0009】

さらに、ＰＴＨ又はそれのバリアント、コンジュゲート又は誘導体は、貯蔵時に分解反応を受ける可能性があり、その結果、下記のものなどの相当する製剤内に不純物の形成／ペプチド損傷が生じ得ることが知られている。
・メチオニン（Ｍｅｔ－Ｍ）残基のメチオニンスルホキシド及びメチオニンスルホンへの酸化から生じる分解生成物；
・トリプトファン（Ｔｒｐ／Ｔ）残基のオキシインドール－３－アラニン、５－ヒドロキシトリプトファン又は二酸化を介したＮ－ホルミルキヌレニン及びキヌレニンへの酸化から生じる分解生成物；
・アスパラギン酸（Ａｓｐ／Ｄ）又はアスパラギン酸残基のスクシンイミド中間体などを介したイソアスパラギン酸又はイソアスパラギン酸への異性化から生じる分解生成物；
・アスパラギン酸又はアスパラギン酸残基でのペプチド結合開裂から生じるＣ末端Ａｓｐ切断ペプチドなどの分解生成物；
・アスパラギン残基（Ａｓｎ／Ｎ）のアスパラギン酸又はアスパラギン酸塩への脱アミド化、及び／又はスクシンイミド中間体などを介したイソアスパラギン酸若しくはイソアスパラギン酸塩への脱アミド化から生じる分解生成物；
・アスパラギン残基でのペプチド結合開裂から生じるＣ末端Ａｓｎ又はＡｓｐ切断ペプチドなどの分解生成物；
・グルタルイミド中間体などを介したグルタミン残基（Ｇｌｎ／Ｑ）のグルタミン酸又はイソグルタミン酸への脱アミド化から生じる分解生成物；並びに
・ペプチドの凝集から生じる凝集体。

【0010】

貯蔵時に形成され得る前述の分解生成物又は凝集体は、ＰＴＨ部分の生理活性を損なう可能性があることから、貯蔵中のそれらの形成を最小限に抑えることが望ましい。さらに、ＰＴＨ部分と水溶性キャリアとの間の可逆的連結は、ＰＴＨコンジュゲートを含む液体製剤の貯蔵を困難にする。

【0011】

そこで、可逆的リンカーを介して水溶性キャリアに共有結合的に連結されたＰＴＨを含むＰＴＨコンジュゲートの好適な液体医薬製剤であって、ペプチドが長期貯蔵後であっても許容される不純物プロファイル及び制限された早期ＰＴＨ放出を示す液体医薬製剤を確認することが重要である。

【0012】

従って、本発明の目的は、上記の欠点を少なくとも部分的に克服することにある。

【課題を解決するための手段】

【0013】

この目的は、液体医薬製剤であって、当該液体医薬製剤がＰＴＨコンジュゲート、緩衝剤、等張剤、保存剤及び任意に酸化防止剤を含み、当該ＰＴＨコンジュゲートが共有結合的及び可逆的に水溶性キャリア部分に結合したＰＴＨ部分を含む液体医薬製剤で達成される。

【0014】

驚くべきことに、本発明の液体医薬製剤によって、安定な長期貯蔵が可能となることが見出された。さらに驚くべきことに、液体医薬製剤中でのＰＴＨコンジュゲートの凝集が本発明の液体医薬製剤では低減されることが見出された。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明の意味の範囲内で、用語は下記のように用いられる。

【0016】

本明細書で使用される場合、「ＰＴＨ」という用語は、血清カルシウム及び腎臓リン排泄を上昇させること、及び血清リン及び腎臓カルシウム排泄を低下させることを特徴とする、特定の実施形態においては哺乳動物種からの、例えばヒト及び哺乳動物種からの、特にはヒト及びネズミ科の種からの全てのＰＴＨポリペプチド、並びにそれらのバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、そしてそれらの誘導体及び断片を指す。

【0017】

「ＰＴＨ」という用語は、共通のＰＴＨ／ＰＴＨｒＰ１受容体と結合し、それを活性化する、全てのＰＴＨｒＰポリペプチドも指す。特定の実施形態において、「ＰＴＨ」という用語は、ＰＴＨポリペプチド、並びに本質的に同じ生理活性を示す、すなわち、血清カルシウム及び腎臓リン排泄を上昇させ、血清リン及び腎臓カルシウム排泄を低下させる、それのバリアント、ホモログ及び誘導体を指す。

【0018】

本明細書で使用される場合、「ＰＴＨポリペプチドバリアント」という用語は、基準ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰポリペプチドとは異なる、同じ種からのポリペプチドを指す。特定の実施形態において、そのような基準は、ＰＴＨポリペプチド配列である。一般に、差は限られていることから、基準及びバリアントのアミノ酸配列は、全体にわたって近似しており、多くの領域において同一である。特定の実施形態において、ＰＴＨポリペプチドバリアントは、基準ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰポリペプチドと、少なくとも７０％、８０％、９０％又は９５％同一である。クエリアミノ酸配列と少なくとも例えば９５％「同一の」アミノ酸配列を有するポリペプチドは、対象ポリペプチドのアミノ酸配列が、クエリアミノ酸配列のアミノ酸１００個ごとに５個以下のアミノ酸変化を含み得ることを除いて、クエリ配列と同一であることを意味する。基準配列のこれらの変化は、基準アミノ酸配列のアミノ末端（Ｎ末端）若しくはカルボキシ末端（Ｃ末端）位置に存在してもよく、又は基準配列内の残基の中に個々に散在する、若しくは基準配列内の１以上の隣接する基内に散在する、これらの末端位置の間のいずれの位置に存在してもよい。クエリ配列は、基準配列の全アミノ酸配列であってもよく、又は本明細書に記載のいずれの断片であってもよい。

【0019】

そのようなＰＴＨポリペプチドバリアントは、染色体若しくは生物の所与の座位を占有するＰＴＨ又はＰＴＨｒＰのいくつかの代替形態のうちの一つによってコードされた天然対立遺伝子バリアントなどの、天然に存在するバリアントであることができ、又は単一の一次転写産物に由来する天然スプライスバリアントによってコードされたアイソフォームであることができる。あるいは、ＰＴＨポリペプチドバリアントは、天然に存在することが知られておらず、当技術分野で公知の変異誘発法によって作ることができるバリアントであってもよい。

【0020】

生物学的機能をほとんど失うことなく、生理活性ポリペプチドのＮ末端又はＣ末端から１以上のアミノ酸を欠失させることができることは、当技術分野において公知である。そのようなＮ及び／又はＣ末端欠失も、ＰＴＨポリペプチドバリアントという用語によって包含される。

【0021】

ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰポリペプチドの一部のアミノ酸配列を、該ポリペプチドの構造又は機能にほとんど影響を与えることなく変えることができることも、当業者は認識している。そのような変異体は、活性に殆ど影響を与えないように当技術分野において公知の一般則に従って選択される、欠失、挿入、反転、反復及び置換を含む。例えば、表現型的にサイレントなアミノ酸置換を行う方法に関する指針が、Bowie et al. (1990), Science 247:1306-1310（参照によって、全体が本明細書に組み入れられる）に提供されており、その著者らは、変化に対するアミノ酸配列の耐容性を研究するのに二つの主要アプローチがあることを示している。

【0022】

ＰＴＨバリアントは、脱アミド化又は脱アミド化様反応（例えば、異性化）を受け得るいずれか１以上、最大で全ての残基が、貯蔵前に、脱アミド化又は脱アミド化様反応によって、いずれかの程度、最大で１００％変換／被変換残基まで、他の残基に意図的に変換されるペプチドであることもできる。ＰＴＨバリアントは、酸化を受け得るいずれか１以上、最大で全ての残基が、貯蔵前に、いずれかの程度、最大で１００％変換／被変換残基まで、他の残基に意図的に変換されるペプチドであることもできる。

【0023】

特定の実施形態において、「ＰＴＨ」という用語は、下記のポリペプチド配列を指す。
配列番号1 (PTH 1-84):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ
配列番号2 (PTH 1-83):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS
配列番号3 (PTH 1-82):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK
配列番号4 (PTH 1-81):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA
配列番号5 (PTH 1-80):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK
配列番号6 (PTH 1-79):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT
配列番号7 (PTH 1-78):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL
配列番号8 (PTH 1-77):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV
配列番号9 (PTH 1-76):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN
配列番号10 (PTH 1-75):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV
配列番号11 (PTH 1-74):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD
配列番号12 (PTH 1-73):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA
配列番号13 (PTH 1-72):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK
配列番号14 (PTH 1-71):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD
配列番号15 (PTH 1-70):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA
配列番号16 (PTH 1-69):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE
配列番号17 (PTH 1-68):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG
配列番号18 (PTH 1-67):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL
配列番号19 (PTH 1-66):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS
配列番号20 (PTH 1-65):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK
配列番号21 (PTH 1-64):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE
配列番号22 (PTH 1-63):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH
配列番号23 (PTH 1-62):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES
配列番号24 (PTH 1-61):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE
配列番号25 (PTH 1-60):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV
配列番号26 (PTH 1-59):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL
配列番号27 (PTH 1-58):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV
配列番号28 (PTH 1-57):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN
配列番号29 (PTH 1-56):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED
配列番号30 (PTH 1-55):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE
配列番号31 (PTH 1-54):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK
配列番号32 (PTH 1-53):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK
配列番号33 (PTH 1-52):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR
配列番号34 (PTH 1-51):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP
配列番号:35 (PTH 1-50):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR
配列番号36 (PTH 1-49):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ
配列番号37 (PTH 1-48):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS
配列番号38 (PTH 1-47):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG
配列番号39 (PTH 1-46):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA
配列番号40 (PTH 1-45):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD
配列番号41 (PTH 1-44):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR
配列番号42 (PTH 1-43):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP
配列番号43 (PTH 1-42):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA
配列番号44 (PTH 1-41):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL
配列番号45 (PTH 1-40):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP
配列番号46 (PTH 1-39):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
配列番号47 (PTH 1-38):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG
配列番号48 (PTH 1-37):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL
配列番号49 (PTH 1-36):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA
配列番号:50 (PTH 1-35):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV
配列番号51 (PTH 1-34):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF
配列番号52 (PTH 1-33):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN
配列番号53 (PTH 1-32):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH
配列番号:54 (PTH 1-31):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV
配列番号55 (PTH 1-30):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD
配列番号56 (PTH 1-29):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ
配列番号57 (PTH 1-28):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL
配列番号58 (PTH 1-27):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK
配列番号59 (PTH 1-26):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK
配列番号60 (PTH 1-25):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR
配列番号61 (アミド化PTH 1-84):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ（C末端がアミド化されている）
配列番号62 (アミド化PTH 1-83):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS（C末端がアミド化されている）
配列番号63 (アミド化PTH 1-82):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK（C末端がアミド化されている）
配列番号64 (アミド化PTH 1-81):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA（C末端がアミド化されている）
配列番号65 (アミド化PTH 1-80):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK（C末端がアミド化されている）
配列番号66 (アミド化PTH 1-79):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT（C末端がアミド化されている）
配列番号67 (アミド化PTH 1-78):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL（C末端がアミド化されている）
配列番号68 (アミド化PTH 1-77):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV（C末端がアミド化されている）
配列番号69 (アミド化PTH 1-76):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN（C末端がアミド化されている）
配列番号70 (アミド化PTH 1-75):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV（C末端がアミド化されている）
配列番号71 (アミド化PTH 1-74):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD（C末端がアミド化されている）
配列番号72 (アミド化PTH 1-73):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA（C末端がアミド化されている）
配列番号73 (アミド化PTH 1-72):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK（C末端がアミド化されている）
配列番号74 (アミド化PTH 1-71):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD（C末端がアミド化されている）
配列番号75 (アミド化PTH 1-70):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA（C末端がアミド化されている）
配列番号76 (アミド化PTH 1-69):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE（C末端がアミド化されている）
配列番号77 (アミドPTH 1-68):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG（C末端がアミド化されている）
配列番号78 (アミド化PTH 1-67):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL（C末端がアミド化されている）
配列番号79 (アミド化PTH 1-66):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS（C末端がアミド化されている）
配列番号80 (アミド化PTH 1-65):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK（C末端がアミド化されている）
配列番号81 (アミド化PTH 1-64):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE（C末端がアミド化されている）
配列番号82 (アミド化PTH 1-63):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH（C末端がアミド化されている）
配列番号83 (アミド化PTH 1-62):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES（C末端がアミド化されている）
配列番号84 (アミド化PTH 1-61):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE（C末端がアミド化されている）
配列番号85 (アミド化PTH 1-60):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV（C末端がアミド化されている）
配列番号86 (アミド化PTH 1-59):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL（C末端がアミド化されている）
配列番号87 (アミド化PTH 1-58):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV（C末端がアミド化されている）
配列番号88 (アミド化PTH 1-57):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN（C末端がアミド化されている）
配列番号89 (アミド化PTH 1-56):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE（C末端がアミド化されている）
配列番号90 (アミド化PTH 1-55):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE（C末端がアミド化されている）
配列番号91 (アミド化PTH 1-54):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK（C末端がアミド化されている）
配列番号92 (アミド化PTH 1-53):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK（C末端がアミド化されている）
配列番号93 (アミド化PTH 1-52):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR（C末端がアミド化されている）
配列番号94 (アミド化PTH 1-51):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP（C末端がアミド化されている）
配列番号95 (アミド化PTH 1-50):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR（C末端がアミド化されている）
配列番号96 (アミド化PTH 1-49):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ（C末端がアミド化されている）
配列番号97 (アミド化PTH 1-48):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS（C末端がアミド化されている）
配列番号98 (アミド化PTH 1-47):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG（C末端がアミド化されている）
配列番号99 (アミド化PTH 1-46):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA（C末端がアミド化されている）
配列番号100 (アミド化PTH 1-45):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD（C末端がアミド化されている）
配列番号101 (アミド化PTH 1-44):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR（C末端がアミド化されている）
配列番号102 (アミド化PTH 1-43):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP（C末端がアミド化されている）
配列番号103 (アミド化PTH 1-42):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA（C末端がアミド化されている）
配列番号104 (アミド化PTH 1-41):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL（C末端がアミド化されている）
配列番号105 (アミド化PTH 1-40):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP（C末端がアミド化されている）
配列番号106 (アミド化PTH 1-39):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA（C末端がアミド化されている）
配列番号107 (アミド化PTH 1-38):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG（C末端がアミド化されている）
配列番号108 (アミド化PTH 1-37):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL（C末端がアミド化されている）
配列番号109 (アミド化PTH 1-36):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA（C末端がアミド化されている）
配列番号110 (アミド化PTH 1-35):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV（C末端がアミド化されている）
配列番号111 (アミド化PTH 1-34):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF（C末端がアミド化されている）
配列番号112 (アミド化PTH 1-33):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN（C末端がアミド化されている）
配列番号113 (アミド化PTH 1-32):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH（C末端がアミド化されている）
配列番号114 (アミド化PTH 1-31):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV（C末端がアミド化されている）
配列番号115 (アミド化PTH 1-30):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD（C末端がアミド化されている）
配列番号116 (アミド化PTH 1-29):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ（C末端がアミド化されている）
配列番号117 (アミド化PTH 1-28):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL（C末端がアミド化されている）
配列番号118 (アミド化PTH 1-27):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK（C末端がアミド化されている）
配列番号119 (アミド化PTH 1-26):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK（C末端がアミド化されている）
配列番号120 (アミド化PTH 1-25):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR（C末端がアミド化されている）
配列番号121 (PTHrP):
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSEVSPNSKPSPNTKNHPVRFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRRH

【0024】

ＰＴＨポリペプチドという用語は、ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰアナログ、オルソログ、及び／又は種ホモログによってコードされた全てのＰＴＨ又はＰＴＨｒＰポリペプチドも包含する。ＰＴＨｒＰ及びＰＴＨｒＰアナログが共通のＰＴＨ／ＰＴＨｒＰ１受容体に結合して該受容体を活性化させるため、ＰＴＨポリペプチドという用語が全てのＰＴＨｒＰアナログも包含することも、当業者は認識している。

【0025】

本明細書で使用される場合、「ＰＴＨアナログ」という用語は、異なる無関係の生物のＰＴＨ又はＰＴＨｒＰであって、各生物において同じ機能を行うが、それらの生物の祖先が共通して持っていた祖先構造が起源ではないＰＴＨ又はＰＴＨｒＰを指す。そうではなく、類似のＰＴＨ及びＰＴＨｒＰが別々に生じ、そしてその後、同じ又は同様の機能を果たすように進化したものである。言い換えると、類似のＰＴＨ及びＰＴＨｒＰポリペプチドが全く異なるアミノ酸配列を有するポリペプチドであるが、同じ生理活性を有する、すなわち血清カルシウム及び腎臓リン排泄を上昇させ、血清リン及び腎臓カルシウム排泄を低下させるポリペプチドである。

【0026】

本明細書で使用される場合、「ＰＴＨオルソログ」という用語は、二つの異なる種内のＰＴＨ又はＰＴＨｒＰであって、祖先種における共通の相同ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰによって互いの配列に関連性はあるが、互いに異なるものになるように進化したＰＴＨ又はＰＴＨｒＰを指す。

【0027】

本明細書で使用される場合、「ＰＴＨホモログ」という用語は、異なる生物のＰＴＨ又はＰＴＨｒＰであって、各生物において同じ機能を行い、それらの生物の祖先が共通して持っていた祖先構造が起源である、異なる生物のＰＴＨ又はＰＴＨｒＰを指す。言い換えると、相同ＰＴＨポリペプチドは、同じ生物活性を有する、すなわち、血清カルシウム及び腎臓リン排泄を上昇させ、血清リン及び腎臓カルシウム排泄を低下させる、非常に近似したアミノ酸配列を有するポリペプチドである。特定の実施形態において、ＰＴＨポリペプチドホモログは、基準ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰポリペプチドと少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％の同一性を示すポリペプチドと定義することができる。

【0028】

したがって、ＰＴＨポリペプチドは、例えば、（ｉ）アミノ酸残基の少なくとも一つが、保存又は非保存アミノ酸残基、特定の実施形態においては保存アミノ酸残基で置換されており、そのような置換されたアミノ酸残基が遺伝コードによってコードされているものであってもよく、又はなくてもよいもの、及び／又は（ｉｉ）アミノ酸残基の少なくとも一つが置換基を含むもの、及び／又は（ｉｉｉ）ＰＴＨポリペプチドが、別の化合物、例えば、該ポリペプチドの半減期を延長するための化合物（例えば、ポリエチレングリコール）と融合しているもの、及び／又は（ｉｖ）ＩｇＧ Ｆｃ融合領域ポリペプチド若しくはリーダー若しくは分泌配列、又は上記形態のポリペプチドの精製に用いられる配列、又はタンパク質前駆体配列などの、さらなるアミノ酸がＰＴＨポリペプチドに融合しているものであることができる。

【0029】

本明細書で使用される場合、「ＰＴＨポリペプチド断片」という用語は、ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰポリペプチドのアミノ酸配列の一部の連続する範囲を含む任意のポリペプチドを指す。

【0030】

より具体的には、ＰＴＨポリペプチド断片は、ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰポリペプチドの少なくとも６、例えば、少なくとも８、少なくとも１０又は少なくとも１７の連続するアミノ酸を含む。さらに、ＰＴＨポリペプチド断片は、少なくとも６アミノ酸を含むＰＴＨ又はＰＴＨｒＰポリペプチドの亜属と記載されることがあり、この場合の「少なくとも６」は、６と、ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰポリペプチドのＣ末端アミノ酸を表す整数との間の任意の整数と定義される。Ｎ末端及びＣ末端位置に関してさらに指定されている、上記のような、長さ少なくとも６アミノ酸のＰＴＨ又はＰＴＨｒＰポリペプチド断片の種もさらに含まれる。

【0031】

Ｎ末端及びＣ末端位置によって特に特定され得る、上記のような長さが少なくとも６アミノ酸の全てのＰＴＨ又はＰＴＨｒＰポリペプチド断片の種も、個々の種として「ＰＴＨポリペプチド断片」という用語に包含される。すなわち、ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰポリペプチドの所与のいずれかのアミノ酸配列上の、少なくとも６連続アミノ酸残基の長さの断片が占有し得るＮ末端位置とＣ末端位置のあらゆる組合せである。

【0032】

「ＰＴＨ」という用語は、上記の配列を有するが、例えばデプシペプチドのような、アミド連結と非アミド連結、例えばエステル連結の両方を含む骨格を有する、ポリ（アミノ酸）コンジュゲートも含む。デプシペプチドは、骨格がアミド（ペプチド）結合とエステル結合の両方を含む、アミノ酸残基の鎖である。したがって、本明細書で使用される場合、「側鎖」という用語は、アミノ酸部分が、例えばポリペプチドでのようにアミン結合によって連結されている場合にアミノ酸部分のα－炭素に結合している部分構造を指すか、例えばデプシペプチドの場合のようなポリ（アミノ酸）コンジュゲートの骨格に結合している任意の炭素原子含有部分を指す。

【0033】

特定の実施形態において、「ＰＴＨ」という用語は、アミド（ペプチド）結合によって形成される骨格を有するポリペプチドを指す。

【0034】

ＰＴＨという用語は、ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰの上記バリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片を含むことから、基準配列内の特定の位置に言及する場合はいずれも、具体的に述べられていない場合であっても、ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰ部分のバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片における等価な位置も含むものである。

【0035】

本明細書で使用される場合、「ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分」という表現とそれに続くｍｇ／ｍＬ単位での量は、当該液体製剤がＰＴＨコンジュゲートを含むが、相当する量については、全長ＰＴＨコンジュゲートではなく、ＰＴＨ部分のみを考慮する、すなわち、水溶性キャリア部分などのＰＴＨ部分以外のＰＴＨコンジュゲートの部分は考慮しないことを意味する。ＰＴＨコンジュゲート内のＰＴＨ部分の量は、ＰＴＨコンジュゲートの酸性条件下での全加水分解後のアミノ酸定量分析によって、又は既知ＰＴＨ部分含有量のＰＴＨコンジュゲートと比較した未知サンプルの定量を可能とするいずれか公知の分析方法によって求めることができる。

【0036】

本明細書で使用される場合、数値と組み合わせて使用される「約」という用語は、その数値を含めてその数値＋／－当該数値の１０％以下、特定の実施形態において当該数値の８％以下、特定の実施形態において当該数値の５％以下、特定の実施形態において当該数値の２％以下の範囲を示すのに使用される。例えば、「約２００」という句は、２００＋／－１０％の範囲を意味し、すなわち、１８０～２２０の範囲、特定の実施形態において２００＋／－８％の範囲、すなわち、１８４～２１６の範囲、特定の実施形態において２００＋／－５％の範囲、すなわち、１９０～２１０の範囲、最も好ましくは、２００＋／－２％の範囲、すなわち、１９６～２０４の範囲を意味するのに使用される。「約２０％」として与えられる百分率は、「２０％＋／－１０％」、すなわち１０～３０％の範囲であることを意味するのではなく、「約２０％」は、１８～２２％、すなわち、２０である数値のプラス／マイナス１０％の範囲であることを意味することが理解される。

【0037】

本明細書で使用される場合、「抗菌剤」という用語は、細菌、真菌、酵母、原生動物などの微生物を死滅若しくは増殖阻害し、及び／又はウィルスを破壊する化学物質を指す。

【0038】

本明細書で使用される場合、「吸着抑制剤」という用語は、主として、製剤の入った容器の内表面をコーティングするか競争的にその表面に吸着するのに使用されるイオン性若しくは非イオン性界面活性剤、タンパク質又は可溶性ポリマーを指す。賦形剤の選択される濃度及び種類は、回避されるべき影響によって決まるが、代表的には、界面活性剤の単層が臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）値よりわずかに高い濃度で界面に形成される。

【0039】

本明細書で使用される場合、「緩衝液」又は「緩衝剤」という用語は、ｐＨを所望の範囲に維持する化合物を指す。生理的に耐容される緩衝剤は、例えばリン酸ナトリウム、コハク酸塩、ヒスチジン、重炭酸塩、クエン酸塩、及び酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩である。Ｍｇ（ＯＨ）_２又はＺｎＣＯ_３などの制酸剤も用いることができる。

【0040】

本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせでの「Ｃ_１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖又は分岐Ｃ_１－４アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルである。分子の二つの部分がＣ_１－４アルキルによって結合されている場合には、そのようなＣ_１－４アルキル基の例は、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－である。Ｃ_１－４アルキル炭素の各水素は、上記で定義の置換基によって置き換わっていても良い。任意に、Ｃ_１－４アルキルに以下で定義の１以上の部分が割り込んでいてもよい。

【0041】

本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせでの「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖及び分岐Ｃ_１－６アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル及び３，３－ジメチルプロピルである。分子の二つの部分がＣ_１－６アルキル基によって結合されている場合には、そのようなＣ_１－６アルキル基の例は、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）－及び－Ｃ（ＣＨ_３）_２－である。Ｃ_１－６炭素の各水素原子は、上記で定義の置換基によって置き換わっていても良い。任意に、Ｃ_１－６アルキルに下記で定義の１以上の部分が割り込んでいてもよい。

【0042】

したがって、「Ｃ_１－１０アルキル」、「Ｃ_１－２０アルキル」又は「Ｃ_１－５０アルキル」は、それぞれ、１～１０、１～２０、又は１～５０個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、Ｃ_１－１０、Ｃ_１－２０又はＣ_１－５０炭素の各水素原子は、上記で定義の置換基によって置き換わっていても良い。任意に、Ｃ_１－１０、Ｃ_１－２０アルキル又はＣ_１－５０アルキルに下記で定義の１以上の部分が割り込んでいてもよい。

【0043】

本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせでの「Ｃ_２－６アルケニル」という用語は、２～６個の炭素原子を有する、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２－ＣＨ_３及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ_２である。分子の二つの部分がＣ_２－６アルケニルによって結合されている場合には、そのようなＣ_２－６アルケニルの例は、－ＣＨ＝ＣＨ－である。Ｃ_２－６アルケニル部分の各水素原子は、上記で定義の置換基によって置き換わっていても良い。任意に、Ｃ_２－６アルケニルに下記で定義の１以上の部分が割り込んでいてもよい。

【0044】

したがって、単独で又は組合せでの「Ｃ_２－１０アルケニル」、「Ｃ_２－２０アルケニル」又は「Ｃ_２－５０アルケニル」という用語は、２～１０、２～２０、又は２～５０個の炭素原子を有する、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－２０アルケニル又はＣ_２－５０アルケニル基の各水素原子は、上記で定義の置換基によって置き換わっていても良い。任意に、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－２０アルケニル又はＣ_２－５０アルケニルに下記で定義の１以上の部分が割り込んでいてもよい。

【0045】

本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせでの「Ｃ_２－６アルキニル」という用語は、２～６個の炭素原子を有する、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ_２－Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ≡ＣＨ及びＣＨ_２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３である。分子の二つの部分がアルキニル基によって結合されている場合には、例は、－Ｃ≡Ｃ－である。Ｃ_２－６アルキニル基の各水素原子は、上記で定義の置換基によって置き換わっていても良い。任意に、１以上の二重結合が存在してもよい。任意に、Ｃ_２－６アルキニルに下記で定義の１以上の部分が割り込んでいてもよい。

【0046】

したがって、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせでの「Ｃ_２－１０アルキニル」、「Ｃ_２－２０アルキニル」又は「Ｃ_２－５０アルキニル」という用語はそれぞれ、２～１０、２～２０、又は２～５０個の炭素原子を有する、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_２－２０アルキニル又はＣ_２－５０アルキニル基の各水素原子は、上記で定義の置換基によって置き換わっていても良い。任意に、１以上の二重結合が存在してもよい。任意に、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_２－２０アルキニル又はＣ_２－５０アルキニルに下記で定義の１以上の部分が割り込んでいてもよい。

【0047】

上記で述べたように、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－２０アルキル、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－２０アルケニル、Ｃ_２－５０アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_２－２０アルケニル又はＣ_２－５０アルキニルに、特定の実施形態において下記のものからなる群から選択される１以上の部分が割り込んでいても良い。

【化1】

式中、
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
－Ｒ及び－Ｒ^ａは、互いに独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される。

【0048】

本明細書で使用される場合、「Ｃ_３－１０シクロアルキル」という用語は、飽和若しくは不飽和であることができる、３～１０個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルを意味する。Ｃ_３－１０シクロアルキル炭素の各水素原子は、上記で定義の置換基によって置き換わっていても良い。「Ｃ_３－１０シクロアルキル」という用語は、ノルボルナン又はノルボルネンのような架橋した二環も含む。

【0049】

本明細書で使用される場合、「８～３０員カルボポリシクリル」又は「８～３０員炭素多環」という用語は、８～３０個の環原子を有し、二つの隣接する環が少なくとも１個の環原子を共有している、２環以上の環状部分であって、最大数までの二重結合（完全飽和、部分飽和又は不飽和である芳香族又は非芳香族環）を含有することができる環状部分を意味する。特定の実施形態において、８～３０員カルボポリシクリルは、２、３、４又は５環、特定の実施形態において２、３又は４環の環状部分を意味する。

【0050】

本明細書で使用される場合、「３～１０員ヘテロシクリル」又は「３～１０員複素環」という用語は、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環原子を有し、少なくとも１個の環原子、最大で４個までの環原子が、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－を含む）、酸素、及び窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている環であって、最大数までの二重結合（完全飽和、部分飽和又は不飽和である芳香族又は非芳香族環）を含有することができ、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している環を意味する。３～１０員複素環の例には、アジリジン、オキシラン、チイラン、アジリン、オキシレン、チイレン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン及びホモピペラジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。３～１０員ヘテロシクリル又は３～１０員複素環式基の各水素原子は、下記で定義の置換基によって置き換わっていても良い。

【0051】

本明細書で使用される場合、「８～１１員ヘテロビシクリル」又は「８～１１員複素二環」という用語は、８～１１個の環原子を有し、最大数までの二重結合（完全飽和、部分飽和又は不飽和である芳香族又は非芳香族環）を含有することができる、２環の複素環式部分であって、少なくとも１個の環原子が、両方の環によって共有されており、少なくとも１個の環原子、最大で６個までの環原子が、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－を含む）、酸素、及び窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、前記環が、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している、複素環式部分を意味する。８～１１員複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンザゼピン、プリン及びプテリジンである。８～１１員複素二環という用語は、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンのような２環のスピロ構造、又は８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタンのような架橋複素環も含む。８～１１員ヘテロビシクリル又は８～１１員複素二環炭素の各水素原子は、下記で定義の置換基によって置き換わっていても良い。

【0052】

同様に、「８～３０員ヘテロ多環の」又は「８～３０員ヘテロ多環」という用語は、８～３０個の環原子を有し、最大数までの二重結合（完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環）を含有することができる、二つより多くの環、特定の実施形態においては３、４又は５環の複素環式部分であって、二つの隣接する環が、少なくとも１個の環原子を共有しており、少なくとも１個の環原子、最大で１０個までの環原子が、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－を含む）、酸素、及び窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含む）の群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、前記環が、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している、複素環式部分を意味する。

【0053】

下記構造：

【化2】

の部分に関して、「ペアＲ^ｘ／Ｒ^ｙは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_３－１０シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルを形成する」という句は、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙが、下記構造を形成することを意味することが理解される。

【化3】

式中、Ｒは、Ｃ_３－１０シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルである。
下記構造：

【化4】

の部分に関して、「ペアＲ^ｘ／Ｒ^ｙは、それらが結合している原子と一緒になって、環Ａを形成する」という句は、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙが、下記構造を形成することを意味することも理解される。

【化5】

【0054】

本明細書で使用される場合、「医薬（ｄｒｕｇ）」という用語は、疾患の治療、治癒、予防若しくは診断で使用される、又は他の形で身体若しくは精神の安寧を促進するのに使用される物質を指す。ＰＴＨなどの医薬が別の部分に結合している場合、そのＰＴＨに由来した結果的な製造物の部分は「ＰＴＨ部分」と称される。

【0055】

本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、治療剤とともに投与される化合物、例えば緩衝剤、等張性調整剤、保存剤、安定化剤、吸着抑制剤、酸化防止剤、又は他の補助剤を指す。しかしながら、場合により、一つの賦形剤が二重又は三重の機能を有し得る。「賦形剤」という用語は、医薬若しくは医薬コンジュゲートなどの治療剤を投与するのに一緒に使用される、希釈剤、アジュバント又は媒体（vehicle）を指すこともできる。そのような医薬品添加剤は、滅菌液、たとえば水及び油とすることができるが、油には、石油、動物、植物若しくは合成起源のものがあり、それには落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などがあるが、これらに限定されるものではない。医薬製剤が経口投与される場合には、水が好ましい賦形剤である。医薬製剤が静脈投与される場合、生理食塩水及びブドウ糖水溶液が好ましい賦形剤である。特定の実施形態において、注射用液用の液体賦形剤としては、生理食塩水及びブドウ糖水溶液及びグリセロール溶液を用いる。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどがある。液体医薬製剤は、所望に応じて、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤、例えば酢酸塩、コハク酸塩、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、炭酸塩、リン酸塩、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）、ＭＥＳ（２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸）なども含有することもでき、又は、界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）、ポロキサマー、ポロキサミン、ＣＨＡＰＳ、Ｉｇｅｐａｌ（登録商標）など、又はアミノ酸、例えばグリシン、リジン若しくはヒスチジンなどを含有することができる。これらの医薬製剤は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤などの形をとることができる。医薬製剤は、従来の結合剤及び添加剤、例えばトリグリセリドなどを用いて坐剤として製剤することができる。経口製剤は、標準的な賦形剤、例えば医薬用のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含有することができる。そのような製剤は、治療上有効な量の医薬若しくは医薬部分を、患者への適正投与のための形態を提供するために適当な量の賦形剤とともに含有することになる。製剤は投与方法にふさわしいものであるべきである。

【0056】

本明細書で使用される場合、「製剤」、「医薬製剤」、「混合物」又は「組成物」という用語は、１以上の有効成分及び１以上の賦形剤を含む製剤、並びに、直接若しくは間接に、製剤の成分のいずれか２以上の組み合わせ、複合体化若しくは凝集によって生じる、又はそれら成分の１以上の解離によって生じる、又はそれら成分の１以上の他の種類の反応若しくは相互作用によって生じる製造物を指す。従って、本発明の液体医薬製剤は、１以上のＰＴＨコンジュゲート及び薬学的に許容される賦形剤、例えば緩衝剤、等張剤、保存剤及び任意に酸化防止剤を混合することで作られる製剤又は組成物を包含する。

【0057】

本明細書で使用される場合、医薬の「遊離型」という用語は、例えばコンジュゲートから放出された後に、未修飾の薬理的に完全に活性な形態での医薬を指す。

【0058】

本明細書で使用される場合、「官能基」という用語は、他の原子団と反応することができる原子団を意味する。官能基には、次の基：カルボン酸（－（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ）、一級又は二級アミン（－ＮＨ_２、－ＮＨ－）、マレイミド、チオール（－ＳＨ）、スルホン酸（－（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）ＯＨ）、カーボネート、カルバメート（－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ＜）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アルデヒド（－（Ｃ＝Ｏ）Ｈ）、ケトン（－（Ｃ＝Ｏ）－）、ヒドラジン（＞Ｎ－Ｎ＜）、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸（－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）ＯＨＯＨ）、ホスホン酸（－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）ＯＨＨ）、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル、アクリロイル、フッ化アリール、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド、スルホンアミド、スルホン酸、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン及びアジリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0059】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ハロゲンはフルオロ又はクロロであることが一般に好ましい。

【0060】

本明細書で使用される場合、「中断されている」という用語は、ある部分が、２個の炭素原子間に、又は挿入がその部分の末端の一方である場合には、炭素若しくはヘテロ原子と水素原子との間に、特定の実施形態においては炭素と水素原子との間に挿入されていることを意味する。

【0061】

本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、受容体活性化で炎症性免疫細胞機能を阻害する細胞膜発現受容体を介してシグナル伝達を誘発するリガンドの機能を阻害するか、そのリガンドの結合を阻害する化合物を指す。そのような化合物は、例えば、生物製剤、例えば抗体類、ナノボディ類、プロボディ類、アンチカリン類若しくは環状ペプチド類、又は小分子阻害剤であることができる。

【0062】

本明細書で使用される場合、「等張剤」という用語は、注射デポーでの浸透圧差による細胞損傷から生じ得る疼痛、刺激及び組織損傷を低下させる化学物質を指す。

【0063】

本明細書で使用される場合、「液体医薬製剤」という用語は、水溶性ＰＴＨコンジュゲート及び１以上の溶媒、例えば水を含む混合物を指す。

【0064】

明細書で使用される場合、「乾燥医薬製剤」又は「乾燥された医薬製剤」という用語は、医薬製剤が乾燥形態で提供されることを意味する。適切な乾燥方法は、噴霧乾燥及び凍結乾燥、すなわちフリーズドライである。ＰＴＨコンジュゲートを含むそのような乾燥製剤は、カールフィッシャー法による測定で、最大１０％、ある種の実施形態では５％未満、ある種の実施形態では２％未満の残留水分含有量を有する。特定の実施形態において、乾燥医薬製剤は、凍結乾燥によって乾燥される。

【0065】

本明細書で使用される場合、「部分」という用語は、相当する試薬と比較して１以上の原子を欠く、分子の一部を意味する。例えば、式「Ｈ－Ｘ－Ｈ」の試薬が別の試薬と反応し、反応生成物の一部になる場合、その反応生成物の相当する部分は、構造「Ｈ－Ｘ－」又は「－Ｘ－」を有し、他方で各「－」は、別の部分への結合を示す。したがって、ＰＴＨ部分などの薬剤部分が、コンジュゲートからＰＴＨなどの医薬として放出される。

【0066】

原子団が、二つの部分に結合している又は一つの部分に割り込んでいる、原子団の配列又は化学構造が提供されている場合、別段の明確な記述がない限り、前記配列又は化学構造は、いずれの配向で前記二つの部分に結合していてもよいことが理解される。例えば、部分「－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）－」は、「－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）－」として、又は「－Ｎ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）－」として、二つの部分に結合していることができ、又は一つの部分に割り込んでいることもできる。同様に、部分：

【化6】

は、

【化7】

として、又は

【化8】

として、二つの部分に結合しているか、一つの部分に割り込んでいることができる。

【0067】

ＰＴＨ部分が１以上の酸性又は塩基性基を含む場合、液体医薬製剤は、それらの相当する薬学的に又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩も含む。したがって、１以上の酸性基を含むＰＴＨ部分が存在することができ、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。そのような塩のより詳細な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンなど）若しくはアミノ酸との塩、並びに当業者に公知である他の塩若しくはアミンが挙げられる。１以上の塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含むＰＴＨ部分が存在することもでき、無機又は有機酸とそれらの付加塩の形態で使用することができる。適切な酸の例には、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸などがある。正電荷アンモニウム基及びその塩の適切な対イオンをもたらすアミン基のアルキル化のような、塩基性基をカチオンに変換するさらなる方法が、当業者には公知である。ＰＴＨ部分が酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明による医薬製剤は、言及した塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（両性イオン）も含む。それぞれの塩は、例えば、これらのコンジュゲートを溶媒若しくは分散剤中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と接触させることによる、又は他の塩とのアニオン交換若しくはカチオン交換によるような、当業者に公知である慣用的方法によって得ることができる。本発明による製剤は、生理的適合性が低いため、直接的には医薬品における使用に適さないが、例えば、中間体として化学反応に又は薬学的に許容される塩の調製に使用することができる、ＰＴＨコンジュゲートの全ての塩も含む。

【0068】

本明細書で使用される場合、「酸化防止剤」又は「酸化保護剤」という用語は、ペプチドの酸化を抑制する化合物を指す。

【0069】

本明細書で使用される場合、「ｐＨ調整剤」という用語は、液体溶液又は製剤のｐＨを調節するのに用いられる化合物を指す。

【0070】

「薬学的に許容される」という用語は、患者に投与されたとき害を及ぼさない物質を意味し、好ましくは、規制当局、例えば、ＥＭＡ（欧州）及び／又はＦＤＡ（米国）及び／又はいずれか他の国の規制当局によって、動物での使用に、好ましくはヒトでの使用に承認されていることを意味する。

【0071】

本明細書で使用される場合、「生理的条件」という用語は、ｐＨ７．４、３７℃の水系緩衝液を指す。

【0072】

本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」という用語は、ペプチド（アミド）連結によって連結された少なくとも２及び５０以下のアミノ酸モノマー部分の鎖を指す。ＰＴＨ医薬及びＰＴＨ部分の場合にのみ、５０を超えるアミノ酸を有する配列も、簡単にするため、「ポリペプチド」と称される。

【0073】

本明細書で使用される場合、「タンパク質」という用語は、ペプチド連結によって連結された５０を超えるアミノ酸モノマー部分の鎖を指し、好ましくは１２０００以下のアミノ酸モノマーがペプチド連結によって連結されており、例えば１００００以下のアミノ酸モノマー部分、８０００以下のアミノ酸モノマー部分、５０００以下のアミノ酸モノマー部分又は２０００以下のアミノ酸モノマー部分である。

【0074】

本明細書で使用される場合、「保存剤」という用語は、細菌などの微生物を殺すことで、そしてそのような微生物の増殖を防止することで、静菌特性及び殺菌特性の両方を有する化合物を指す。

【0075】

本明細書で使用される場合、「ポリマー」という用語は、化学結合によって直鎖、環状、分岐、架橋若しくはデンドリマー状に又はこれらの組合せで連結されている反復構造単位、すなわちモノマーを含む分子であって、合成起源であっても、生体起源であっても、又は両方の組合せであってもよい分子を意味する。ポリマーは、例えば１以上の官能基などの、１以上の他の化学基及び／又は部分も含み得ることが理解される。特定の実施形態において、可溶性ポリマーは、少なくとも０．５ｋＤａの分子量、例えば、少なくとも１ｋＤａの分子量、少なくとも２ｋＤａの分子量、少なくとも３ｋＤａの分子量、又は少なくとも５ｋＤａの分子量を有する。ポリマーが可溶性である場合、それは最大で１０００ｋＤａ、例えば最大で７５０ｋＤａ、例えば最大で５００ｋＤａ、例えば最大で３００ｋＤａ、例えば最大で２００ｋＤａ、例えば最大で１００ｋＤａの分子量を有する。

【0076】

タンパク質又はポリペプチドは、各アミノ酸の側鎖が異り得るとしても、アミノ酸が反復構造単位であるポリマーでもあることが理解される。

【0077】

本明細書で使用される場合、「ポリマーの」又は「ポリマー部分」という用語は、1以上のポリマー又はポリマー部分を含む試薬又は部分を意味する。ポリマー試薬又は部分は、任意に１以上の他の部分も含み得るものであり、それは、特定の実施形態において、以下のものからなる群から選択される。
・Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、Ｃ_２－５０アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、８～１１員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される連結：

【化9】

式中、
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
－Ｒ及び－Ｒ^ａは、互いに独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される。

【0078】

当業者であれば、重合反応から得られる重合生成物が、全て同じ分子量を有するとは限らず、むしろ分子量分布を示すことは理解するものである。結果的に、本明細書において使用する分子量範囲、分子量、ポリマー中のモノマー数範囲、及びポリマー中のモノマー数は、数平均分子量及びモノマー数平均を指すものであり、すなわち、ポリマー又はポリマー部分の分子量の算術平均、及びポリマー又はポリマー部分のモノマー数の算術平均を指す。

【0079】

したがって、「ｘ」個のモノマー単位を含むポリマー部分の場合、「ｘ」に当てはめられるいずれの整数もモノマーの算術平均数に相当する。「ｘ」に当てはめられる整数のいずれの範囲も、モノマーの算術平均数が存する整数範囲を提供する。「約ｘ」として示される「ｘ」の整数は、モノマーの算術平均数が、ｘ＋／－１０％の整数範囲にあること、特定の実施形態においてはｘ＋／－８％の整数範囲にあること、特定の実施形態においてはｘ＋／－５％の整数範囲にあること、そして特定の実施形態においてはｘ＋／－２％の整数範囲にあることを意味する。

【0080】

本明細書で使用される場合、部分又は試薬に関しての「ＰＥＧ系」という用語は、前記部分又は試薬がＰＥＧを含むことを意味する。特定の実施形態において、ＰＥＧ系部分又は試薬は、少なくとも１０重量％ＰＥＧ、例えば少なくとも２０重量％ＰＥＧ、例えば少なくとも３０重量％ＰＥＧ、例えば少なくとも４０重量％ＰＥＧ、例えば少なくとも５０重量％、例えば少なくとも６０重量％ＰＥＧ、例えば少なくとも７０重量％ＰＥＧ、例えば少なくとも８０重量％ＰＥＧ、例えば少なくとも９０重量％、例えば少なくとも９５重量％のＰＥＧを含む。前記ＰＥＧ系部分又は試薬の残りの重量百分率は、以下の部分及び連結から選択される他の部分である。
・Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、Ｃ_２－５０アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、８～１１員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される連結：

【化10】

式中、
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
－Ｒ及び－Ｒ^ａは、互いに独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される。

【0081】

本明細書で使用される場合、部分又は試薬に関しての「少なくともＸ％ＰＥＧを含むＰＥＧ系」という用語は、前記部分又は試薬が少なくともＸ重量％エチレングリコール単位（－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－）を含むことを意味し、前記エチレングリコール単位は、交互ブロック状に配列されていることができるか、前記部分若しくは試薬内にランダムに分布していることができ、特定の実施形態において、前記部分又は試薬の全てのエチレングリコール単位が一つのブロック内に存在し、そのＰＥＧ系部分又は試薬の残りの重量百分率は、特定の実施形態においては下記の部分及び連結から選択される他の部分である。
・Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、Ｃ_２－５０アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、８～１１員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される連結：

【化11】

式中、
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
－Ｒ及び－Ｒ^ａは、互いに独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される。

【0082】

本明細書で使用される場合、「少なくともＸ％ヒアルロン酸を含むヒアルロン酸系」という用語は適宜に使用される。

【0083】

本発明のコンジュゲートがプロドラッグであることも、当業者にはわかる。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、可逆的リンカー部分を介して－Ｚなどの水溶性キャリアに可逆的かつ共有結合的に結合した医薬部分、例えばＰＴＨ部分を指す。プロドラッグは、それの相当する医薬の形態で可逆的かつ共有結合的に結合した医薬部分を放出する。すなわち、プロドラッグは、可逆的リンカー部分を介して水溶性キャリアに共有結合的及び可逆的に結合している医薬部分、例えばＰＴＨ部分を含むコンジュゲートであり、キャリアの可逆的リンカー部分への結合が直接であるかスペーサーを介したものである。そのようなプロドラッグ又はコンジュゲートは、元は結合していた医薬部分を遊離医薬の形態で放出する。

【0084】

本明細書で使用される場合、「ランダムコイル」という用語は、室温、ｐＨ７．４において水性緩衝液中で行われる円偏光二色性分光法によって特定される、明確な二次及び三次構造を実質的に欠いた立体構造を採る／有する／形成する、特定の実施形態においては有する、ペプチド若しくはタンパク質を指す。特定の実施形態において、室温（周囲温度）は約２０℃、すなわち１８℃～２２℃であり、他方で特定の実施形態において、環境温度は２０℃である。

【0085】

本明細書で使用される場合、「可逆的連結」という用語は、生理的条件（ｐＨ７．４の水系緩衝液、３７℃）下で酵素非存在下に開裂可能な連結であり、半減期は１時間～６か月、例えば１時間～４か月、１時間～３か月、１時間～２か月、又は１時間～１か月の範囲である。従って、安定な連結は、生理的条件下（ｐＨ７．４、３７℃での水系緩衝液）での半減期６ヶ月超を有する連結である。

【0086】

本明細書で使用される場合、「可逆的リンカー部分」という用語は、可逆的連結によって、ＰＴＨ部分などの医薬部分に共有結合的に結合しており、－Ｚなどの水溶性キャリアにも共有結合的に結合している部分であって、前記キャリアへの共有結合的結合が直接であるか、－Ｌ^２－などのスペーサー部分を介したものである部分である。特定の実施形態において、－Ｚと－Ｌ^２－との連結は安定な連結である。

【0087】

本明細書で使用される場合、「薬剤」という用語は、別の化合物又は医薬の官能基との反応のための少なくとも一つの官能基を含む化合物を意味する。官能基（例えば、一級若しくは二級アミン又はヒドロキシ官能基）を含む医薬も薬剤であることは理解される。

【0088】

本明細書で使用される場合、「スペーサー」又は「スペーサー部分」という用語は、二つの部分をつなぐのに適切な部分を指す。適切なスペーサーは、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル又はＣ_２－５０アルキニルからなる群から選択することができ、その部分は、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、４～７員ヘテロシクリル、フェニル及びナフチルから選択される１以上の基によって割り込まれていても良い。

【0089】

本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、分子又は部分の１以上の－Ｈ原子が「置換基」と称される異なる原子若しくは原子団によって置き換わっていることを意味する。

【0090】

特定の実施形態において、そのような１以上の置換基は、互いに独立に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ^ｘ１、－ＯＲ^ｘ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ１、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ１ａＲ^ｘ１ｂ）、－ＳＲ^ｘ１、－Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－ＮＯ_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ１、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ１ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ１ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ１ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ１ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ１ａＲ^ｘ１ｂ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－Ｔ^０、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、及びＣ_２－５０アルキニルからなる群から選択され；－Ｔ^０、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル及びＣ_２－５０アルキニルは、同一であるか異なっている１以上の－Ｒ^ｘ２で置換されていても良く、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル及びＣ_２－５０アルキニルは、－Ｔ^０－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ３ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－ＯＣ（ＯＲ^ｘ３）（Ｒ^ｘ３ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３）－からなる群から選択される１以上の基によって割り込まれていても良く；

【0091】

－Ｒ^ｘ１、－Ｒ^ｘ１ａ、－Ｒ^ｘ１ｂは、互いに独立に、－Ｈ、－Ｔ^０、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、及びＣ_２－５０アルキニルからなる群から選択され；－Ｔ^０、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、及びＣ_２－５０アルキニルは、同一であるか異なっている１以上の－Ｒ^ｘ２で置換されていても良く、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、及びＣ_２－５０アルキニルは、－Ｔ^０－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３）－；－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ３ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－ＯＣ（ＯＲ^ｘ３）（Ｒ^ｘ３ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３）－からなる群から選択される１以上の基によって割り込まれていても良く；

【0092】

各Ｔ^０は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、及び８～１１員ヘテロビシクリルからなる群から選択され；各Ｔ^０は独立に、同一であるか異なっている１以上の－Ｒ^ｘ２で置換されていても良く；

【0093】

各－Ｒ^ｘ２は独立に、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＯＯＲ^ｘ４、－ＯＲ^ｘ４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ４Ｒ^ｘ４ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ４Ｒ^ｘ４ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ４Ｒ^ｘ４ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ４、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ４、－Ｎ（Ｒ^ｘ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ４ａＲ^ｘ４ｂ）、－ＳＲ^ｘ４、－Ｎ（Ｒ^ｘ４Ｒ^ｘ４ａ）、－ＮＯ_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ４、－Ｎ（Ｒ^ｘ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ４ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ４ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ４）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ４ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ４ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ４ａＲ^ｘ４ｂ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ４Ｒ^ｘ４ａ）、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；Ｃ_１－６アルキルは、同一であるか異なっている１以上のハロゲンで置換されていても良く；

【0094】

各－Ｒ^ｘ３、－Ｒ^ｘ３ａ、－Ｒ^ｘ４、－Ｒ^ｘ４ａ、－Ｒ^ｘ４ｂは独立に、－Ｈ及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；Ｃ_１－６アルキルは、同一であるか異なっている１以上のハロゲンで置換されていても良い。

【0095】

特定の実施形態において、前記１以上の置換基は、互いに独立に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ^ｘ１、－ＯＲ^ｘ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ１、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ１ａＲ^ｘ１ｂ）、－ＳＲ^ｘ１、－Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－ＮＯ_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ１、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ１ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ１ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ１ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ１ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ１ａＲ^ｘ１ｂ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－Ｔ^０、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルからなる群から選択され；－Ｔ^０、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルは、同一であるか異なっている１以上の－Ｒ^ｘ２で置換されていても良く、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルは、－Ｔ^０－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ３ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－ＯＣ（ＯＲ^ｘ３）（Ｒ^ｘ３ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３）－からなる群から選択される１以上の基によって割り込まれていても良く；

【0096】

各－Ｒ^ｘ１、－Ｒ^ｘ１ａ、－Ｒ^ｘ１ｂ、－Ｒ^ｘ３、－Ｒ^ｘ３ａは独立に、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルからなる群から選択され；

【0097】

各Ｔ^０は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、及び８～１１員ヘテロビシクリルからなる群から選択され；各Ｔ^０は独立に、同一であるか異なっている１以上の－Ｒ^ｘ２で置換されていても良く；

【0098】

各－Ｒ^ｘ２は独立に、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＯＯＲ^ｘ４、－ＯＲ^ｘ４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ４Ｒ^ｘ４ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ４Ｒ^ｘ４ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ４Ｒ^ｘ４ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ４、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ４、－Ｎ（Ｒ^ｘ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ４ａＲ^ｘ４ｂ）、－ＳＲ^ｘ４、－Ｎ（Ｒ^ｘ４Ｒ^ｘ４ａ）、－ＮＯ_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ４、－Ｎ（Ｒ^ｘ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ４ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ４ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ４）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ４ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ４ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ４ａＲ^ｘ４ｂ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ４Ｒ^ｘ４ａ）、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；Ｃ_１－６アルキルは、同一であるか異なっている１以上のハロゲンで置換されていても良く；

【0099】

各－Ｒ^ｘ４、－Ｒ^ｘ４ａ、－Ｒ^ｘ４ｂは独立に、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルからなる群から選択される。

【0100】

特定の実施形態において、前記１以上の置換基は、互いに独立に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ^ｘ１、－ＯＲ^ｘ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ１、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ１ａＲ^ｘ１ｂ）、－ＳＲ^ｘ１、－Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－ＮＯ_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ１、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ１ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ１ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ１ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ１ａ、－Ｎ（Ｒ^ｘ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ１ａＲ^ｘ１ｂ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ１Ｒ^ｘ１ａ）、－Ｔ^０、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルからなる群から選択され；－Ｔ^０、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルは、同一であるか異なっている１以上の－Ｒ^ｘ２で置換されていても良く、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルは、－Ｔ^０－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｘ３ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^ｘ３）－、－ＯＣ（ＯＲ^ｘ３）（Ｒ^ｘ３ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３）－からなる群から選択される１以上の基によって割り込まれていても良く；

【0101】

各－Ｒ^ｘ１、－Ｒ^ｘ１ａ、－Ｒ^ｘ１ｂ、－Ｒ^ｘ２、－Ｒ^ｘ３、－Ｒ^ｘ３ａは独立に、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルからなる群から選択され；

【0102】

各Ｔ^０は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、及び８～１１員ヘテロビシクリルからなる群から選択され；各Ｔ^０は独立に、同一であるか異なっている１以上の－Ｒ^ｘ２で置換されていても良い。

【0103】

特定の実施形態において、置換されていても良い分子の最大６個のＨ原子が置換基によって独立に置き換わっており、例えば５個のＨ原子が置換基によって独立に置き換わっており、４個のＨ原子が置換基によって独立に置き換わっており、３個のＨ原子が置換基によって独立に置き換わっており、２個のＨ原子が置換基によって独立に置き換わっており、又は１個のＨ原子が置換基によって独立に置き換わっている。

【0104】

本明細書で使用される場合、医薬製剤に関しての「安定な」および「安定性」という用語は、貯蔵時間後、例えば１ヶ月後、２ヶ月後、４ヶ月後、６ヶ月後、８ヶ月後、１２ヶ月後、１８ヶ月後、２４ヶ月後、３６ヶ月後、特には指定の貯蔵期間後に、医薬製剤が、５％未満の遊離形態での医薬及び２０％未満、例えば１０％未満、例えば５％未満の不純物、例えばメチオニン若しくはトリプトファンの酸化；アスパラギン酸若しくはアスパラギン酸の異性化；アスパラギン酸、アスパラギン酸塩若しくはアスパラギンでのペプチド結合開裂；アスパラギン若しくはグルタミンの脱アミド化；及びペプチドの凝集によって生じる不純物を含むことを意味する。不純物は、クロマトグラムにおける全てのＰＴＨコンジュゲート関連ピークの総ピーク面積に対する個々のピーク面積に基づいてＲＰ－ＨＰＬＣ又はＳＥＣによって定量することができ、ＰＴＨコンジュゲートのＰＴＨ部分における不純物は、ＰＴＨコンジュゲートからＰＴＨ部分を放出させた後に測定することができる。

【0105】

本明細書で使用される場合、「安定化剤」という用語は、医薬コンジュゲートを安定化させるのに用いられる化合物を指す。安定化は、ペプチド安定化力の強化によって、又は医薬コンジュゲートへの賦形剤の直接結合によって達成することができる。

【0106】

本明細書で使用される場合、「界面活性剤」という用語は、液体の表面張力を低下させる湿潤剤を指す。

【0107】

本明細書で使用される場合、「容器を密閉する」という用語は、容器が気密となるように密閉して、外部と内部の間のガス交換が全く起こらないようにし、内容物を無菌に維持することを意味する。

【0108】

本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、所定の疾患とその合併症の臨床症状を治癒、軽減又は部分的に阻止するのに十分な量を意味する。それぞれの目的に有効な量は、疾患又は損傷の重度だけでなく、対象者の体重及び全身状態によって決まる。理解されるように、適切な投与量を決定することは、数値の行列を構築し、その行列内の各種ポイントを試験することによって、日常的な実験を用いて行うことができ、これらは全て、熟練した医師の通常の技術の範囲内である。本発明の範囲内で、治療上有効量は、長期間にわたり、少なくとも１日間、例えば２日間、例えば３日間、例えば４日間、例えば５日間、例えば６日間、例えば１週間又は例えば２週間にわたり、治療効果を達成することを目標とする投与量に関するものである。

【0109】

本明細書で使用される場合、「痕跡を残さないリンカー」という用語は、開裂時に薬物をその遊離型として放出する可逆的リンカーを意味する。

【0110】

本明細書で使用される場合、「単位用量」という用語は、単一用量で患者に投与される医薬の量を意味する。

【0111】

本明細書で使用される場合、水溶性キャリアに関連して「水溶性」という用語は、そのような水溶性キャリアがＰＴＨコンジュゲートの一部である場合に、そのような水溶性キャリアを含むＰＴＨコンジュゲート少なくとも１ｇを、２０℃の水１リットルに溶解させて、均一溶液を形成することができることを意味する。

【0112】

一般に、「を含む」又は「含む」という用語は、「からなる」又は「からなっている」も包含する。

【0113】

特定の実施形態において、ＰＴＨコンジュゲートのＰＴＨ部分は、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４又は配列番号１１５の配列を有する。特定の実施形態において、そのＰＴＨ部分は、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号１１０、配列番号１１１又は配列番号１１２の配列を有する。特定の実施形態において、そのＰＴＨ部分は、配列番号５０の配列を有する。特定の実施形態において、そのＰＴＨ部分は、配列番号５２の配列を有する。特定の実施形態において、そのＰＴＨ部分は、配列番号１１０の配列を有する。特定の実施形態において、そのＰＴＨ部分は、配列番号１１１の配列を有する。特定の実施形態において、そのＰＴＨ部分は、配列番号１１２の配列を有する。特定の実施形態において、そのＰＴＨ部分は、配列番号５１の配列を有する。

【0114】

特定の実施形態において、前記水溶性キャリアは可変要素－Ｚと定義され、それについては本明細書における他の箇所でより詳細に説明されている。

【0115】

本発明による液体医薬製剤は緩衝剤を含む。その緩衝剤は、コハク酸、クエン酸、乳酸、酢酸、グルタミン酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタル酸、リン酸、ヒスチジン、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。緩衝剤の相当するコンジュゲート塩基又は塩、例えばコハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、リン酸塩、グルコン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩及びこれらの混合物も含まれることは、当業者には明らかである。

【0116】

特定の実施形態において、緩衝剤はコハク酸である。特定の実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。特定の実施形態において、緩衝剤は乳酸である。特定の実施形態において、緩衝剤は酢酸である。特定の実施形態において、緩衝剤はグルタミン酸である。特定の実施形態において、緩衝剤はフマル酸である。特定の実施形態において、緩衝剤はアスパラギン酸である。特定の実施形態において、緩衝剤はグルタル酸である。特定の実施形態において、緩衝剤はリン酸である。特定の実施形態において、緩衝剤はヒスチジンである。特定の実施形態において、緩衝剤はグルコン酸である。特定の実施形態において、緩衝剤は酒石酸である。特定の実施形態において、緩衝剤はリンゴ酸である。

【0117】

特定の実施形態において、緩衝剤は、０．２５～２４ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する。特定の実施形態において、緩衝剤は、０．６～６．０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する。特定の実施形態において、緩衝剤は、１．０～１．４ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する。特定の実施形態において、緩衝剤は、約１．１８ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。

【0118】

一定のｐＨ又はｐＨ範囲を維持するため、液体医薬製剤は緩衝剤を含む。緩衝剤は、液体医薬製剤のｐＨを所望の範囲内に維持する。特定の実施形態において、塩基性条件下ではＰＴＨ－コンジュゲートなの可逆的連結が安定ではない可能性があることから、液体医薬製剤のｐＨは６より高くない。

【0119】

特定の実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは約ｐＨ３．０～約ｐＨ６．０である。特定の実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは約ｐＨ３．５～約ｐＨ５．０である。特定の実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは約ｐＨ３．７～約ｐＨ４．３である。特定の実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは４．０である。

【0120】

本発明による液体医薬製剤は等張剤を含む。等張剤は、マンニトール、トレハロース、ショ糖、ラフィノース、ゼラチン、乳糖、リン酸二カルシウム、ソルビトール、キシリトール、グリシン、ヒスチジン、エタノール、ヒドロキシエチルデンプン、塩化カリウム、塩化ナトリウム、デキストロース、デキストラン、Ｆｉｃｏｌｌ（登録商標）、プロピレングリコール及びこれら混合物からなる群から選択することができる。

【0121】

特定の実施形態において、等張剤は、マンニトール、トレハロース、ショ糖、ラフィノース、ゼラチン、乳糖、リン酸二カルシウム、ソルビトール、キシリトール、グリシン、ヒスチジン、エタノール、ヒドロキシエチルデンプン、塩化カリウム、塩化ナトリウム、デキストロース、デキストラン、プロピレングリコール及びこれらの混合物からなる群から選択される。

【0122】

特定の実施形態において、等張剤はマンニトールである。特定の実施形態において、等張剤はトレハロースである。特定の実施形態において、等張剤はショ糖である。特定の実施形態において、等張剤はラフィノースである。特定の実施形態において、等張剤はゼラチンである。特定の実施形態において、等張剤は乳糖である。特定の実施形態において、等張剤はリン酸二カルシウムである。特定の実施形態において、等張剤はソルビトールである。特定の実施形態において、等張剤はキシリトールである。特定の実施形態において、等張剤はグリシンである。特定の実施形態において、等張剤はヒスチジンである。特定の実施形態において、等張剤はエタノールである。特定の実施形態において、等張剤はヒドロキシエチルデンプンである。特定の実施形態において、等張剤は塩化カリウムである。特定の実施形態において、等張剤は塩化ナトリウムである。特定の実施形態において、等張剤はデキストロースである。特定の実施形態において、等張剤はデキストランである。特定の実施形態において、等張剤はＦｉｃｏｌｌ（登録商標）である。特定の実施形態において、等張剤はプロピレングリコールである。

【0123】

本明細書で定義される場合、「トレハロース」という用語は、トレハロースの全ての塩及び水和状態、例えばトレハロース無水物又はトレハロース・２水和物を包含することを意図したものである。特定の実施形態において、「トレハロース」という用語はトレハロース無水物を指す。特定の実施形態において、「トレハロース」という用語はトレハロース・２水和物を指す。

【0124】

本明細書で定義される場合、「マンニトール」という用語は、Ｄ－マンニトール及びＬ－マンニトールの両方、並びにこれらの混合物を包含することを意図したものである。特定の実施形態において、「マンニトール」という用語はＬ－マンニトールを指す。特定の実施形態において、「マンニトール」という用語はＤ－マンニトールを指す。特定の実施形態において、「マンニトール」という用語はＬ－マンニトール及びＤ－マンニトールの混合物を指す。

【0125】

特定の実施形態において、等張剤は、１０～２００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する。特定の実施形態において、等張剤は、３０～６０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する。特定の実施形態において、等張剤は、３６～４８ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する。特定の実施形態において、等張剤は、約４１．７ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。

【0126】

本発明による液体医薬製剤は保存剤を含む。保存剤は、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、安息香酸、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ソルビン酸カリウム、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム、２－エトキシエタノール、クロルヘキシジン、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。

【0127】

特定の実施形態において、保存剤はｍ－クレゾールである。特定の実施形態において、保存剤はベンジルアルコールである。特定の実施形態において、保存剤は安息香酸である。特定の実施形態において、保存剤はフェノールである。特定の実施形態において、保存剤はメチルパラベンである。特定の実施形態において、保存剤はエチルパラベンである。特定の実施形態において、保存剤はプロピルパラベンである。特定の実施形態において、保存剤はブチルパラベンである。特定の実施形態において、保存剤はソルビン酸カリウムである。特定の実施形態において、保存剤はクロロクレゾールである。特定の実施形態において、保存剤はベンジルアルコールである。特定の実施形態において、保存剤は硝酸フェニル水銀である。特定の実施形態において、保存剤はチメロサールである。特定の実施形態において、保存剤はソルビン酸である。特定の実施形態において、保存剤はソルビン酸カリウムである。特定の実施形態において、保存剤はクロロクレゾールである。特定の実施形態において、保存剤は塩化ベンザルコニウムである。特定の実施形態において、保存剤は２－エトキシエタノールである。特定の実施形態において、保存剤はクロルヘキシジンである。特定の実施形態において、保存剤はクロロブタノールである。特定の実施形態において、保存剤はフェニルエチルアルコールである。特定の実施形態において、保存剤は酢酸フェニル水銀である。

【0128】

特定の実施形態において、保存剤は、１～１０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する。特定の実施形態において、保存剤は、１．５～３．５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する。特定の実施形態において、保存剤は、２～３ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する。特定の実施形態において、保存剤は、約２．５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。

【0129】

本発明による液体医薬製剤はさらに、ｐＨ調整剤を含むことができる。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は酸である。酸の例は、塩酸、リン酸、炭酸、硝酸及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。

【0130】

特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は塩酸である。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤はリン酸である。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は炭酸である。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は硝酸である。

【0131】

特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は塩基である。塩基の例は、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、水酸化カリウム、リジン、水酸化ナトリウム及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。

【0132】

特定の実施形態において、ｐＨ調整剤はＴｒｉｓである。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は水酸化カリウムである。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤はリジンである。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は水酸化ナトリウムである。

【0133】

特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は、少なくとも一つの塩基及び少なくとも一つの酸の混合物である。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は一つの塩基及び一つの酸の混合物である。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム及び塩酸の混合物である。

【0134】

特定の実施形態において、ｐＨ調整剤又はｐＨ調整剤の混合物は、０．０１～５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤又はｐＨ調整剤の混合物は、０．０４～２．５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤又はｐＨ調整剤の混合物は、０．０８～１．２５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤又はｐＨ調整剤の混合物は、約０．１３ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。ｐＨ調整剤の混合物の場合、提供される濃度は、全てのｐＨ調整剤の合計濃度を指すことは理解される。

【0135】

本発明による液体医薬製剤は、任意に酸化防止剤を含む。酸化防止剤の例は、メチオニン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、システイン、グルタチオン、モノチオグリセロール、ポリ（エチレンイミン）、ビタミンＥ、エクトイン、モリン及びこれらの混合物からなる群から選択され得る。

【0136】

特定の実施形態において、酸化防止剤はメチオニンである。特定の実施形態において、酸化防止剤はアスコルビン酸である。特定の実施形態において、酸化防止剤はブチルヒドロキシトルエンである。特定の実施形態において、酸化防止剤はブチルヒドロキシアニソールである。特定の実施形態において、酸化防止剤はトコフェロールである。特定の実施形態において、酸化防止剤は没食子酸プロピルである。特定の実施形態において、酸化防止剤は重亜硫酸ナトリウムである。特定の実施形態において、酸化防止剤はモノチオグリセロールである。特定の実施形態において、酸化防止剤はＥＤＴＡである。特定の実施形態において、酸化防止剤はシステインである。特定の実施形態において、酸化防止剤はグルタチオンである。特定の実施形態において、酸化防止剤はポリ（エチレンイミン）である。特定の実施形態において、酸化防止剤はビタミンＥである。特定の実施形態において、酸化防止剤はエクトインである。特定の実施形態において、酸化防止剤はモリンである。

【0137】

本明細書で定義される場合、「メチオニン」という用語は、Ｄ－メチオニン及びＬ－メチオニンの両方、並びにこれらの混合物を包含するものである。特定の実施形態において、「メチオニン」という用語はＬ－メチオニンを指す。特定の実施形態において、「メチオニン」という用語はＤ－メチオニンを指す。特定の実施形態において、「メチオニン」という用語はＤ－メチオニン又はＬ－メチオニンの混合物を指す。

【0138】

本明細書で定義される場合、「ＥＤＴＡ」という用語は、当業界で公知である全てのＥＤＴＡ型、例えばＥＤＴＡ塩、例えばＥＤＴＡ金属塩、例えばＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・２カリウム塩、ＥＤＴＡカルシウム塩、ＥＤＴＡ・２マグネシウム塩又はこれらの混合物を包含するものである。特定の実施形態において、ＥＤＴＡはＥＤＴＡ・２ナトリウム塩を指す。特定の実施形態において、「ＥＤＴＡ」という用語はＥＤＴＡ・カルシウム塩を指す。特定の実施形態において、「ＥＤＴＡ」という用語はＥＤＴＡ無水物を指す。

【0139】

特定の実施形態において、酸化防止剤のＰＴＨ部分に対するモル比は、約０．１：１～約１００：１である。特定の実施形態において、酸化防止剤のＰＴＨ部分に対するモル比は約０．１：１～約７０：１である。特定の実施形態において、酸化防止剤のＰＴＨ部分に対するモル比は、約０．１：１～約１５：１である。特定の実施形態において、酸化防止剤のＰＴＨ部分に対するモル比は、約１：１～約１０：１である。特定の実施形態において、酸化防止剤のＰＴＨ部分に対するモル比は、約３：１～約７：１である。

【0140】

特定の実施形態において、本発明の液体医薬製剤は酸化防止剤を全く含まない。

【0141】

本発明の液体医薬製剤はＰＴＨコンジュゲートを含む。

【0142】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、ＰＴＨ部分が０．０５～５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＴＨコンジュゲートを含む。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、ＰＴＨ部分が０．１～５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＴＨコンジュゲートを含む。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、ＰＴＨ部分が０．１～１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＴＨコンジュゲートを含む。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、ＰＴＨ部分が０．２５～０．３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＴＨコンジュゲートを含む。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、ＰＴＨ部分が約０．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＴＨコンジュゲートを含む。上記で提供された濃度は、ＰＴＨ部分の量を指すものであって、全ＰＴＨコンジュゲートの量を指すものではないことは理解される。

【0143】

特定の実施形態において、ＰＴＨコンジュゲートは下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のものである。

【化12】

式中、
－ＤはＰＴＨ部分であり；
－Ｌ^１－は、ＰＴＨの官能基を介してＰＴＨ部分－Ｄに結合した可逆的リンカー部分であり；
－Ｌ^２－は単一化学結合又はスペーサー部分であり；
－Ｚは水溶性キャリア部分であり；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５及び１６からなる群から選択される整数であり；
ｙは１、２、３、４及び５からなる群から選択される整数である。

【0144】

特定の実施形態において、－Ｄは、共有結合的及び可逆的に－Ｌ^１－に結合している。

【0145】

特定の実施形態において、式（Ｉａ）のｘは、１、２、３、４、６及び８からなる群から選択される整数である。特定の実施形態において、式（Ｉａ）のｘは、１、２、４、及び６からなる群から選択される整数である。特定の実施形態において、式（Ｉａ）のｘは、１、４及び６からなる群から選択される整数である。特定の実施形態において、式（Ｉａ）のｘは１である。

【0146】

特定の実施形態において、式（Ｉｂ）のｙは、２、３、４及び５からなる群から選択される整数である。特定の実施形態において、式（Ｉｂ）のｙは、２、３、及び４からなる群から選択される整数である。特定の実施形態において、式（Ｉｂ）のｙは、２及び３からなる群から選択される整数である。

【0147】

特定の実施形態において、式（Ｉｂ）のｙは１、２及び３からなる群から選択される整数である。特定の実施形態において、式（Ｉｂ）のｙは１である。特定の実施形態において、式（Ｉｂ）のｙは２である。

【0148】

特定の実施形態において、ＰＴＨコンジュゲートは、ｘ＝１である式（Ｉａ）のものである。

【0149】

特定の実施形態において、－Ｄは、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４又は配列番号１１５の配列を有する。

【0150】

特定の実施形態において、－Ｄは、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号１１０、配列番号１１１又は配列番号１１２の配列を有する。

【0151】

特定の実施形態において、－Ｄは、配列番号５０の配列を有する。特定の実施形態において、－Ｄは、配列番号５２の配列を有する。特定の実施形態において、－Ｄは配列番号１１０の配列を有する。特定の実施形態において、－Ｄは配列番号１１１の配列を有する。特定の実施形態において、－Ｄは配列番号１１２の配列を有する。特定の実施形態において、－Ｄは配列番号５１の配列を有する。

【0152】

部分－Ｌ^１－は、－Ｄのアミノ酸残基の側鎖の官能基に、又は－ＤのＮ末端アミン官能基若しくはＣ末端カルボキシル官能基に、又は－Ｄの骨格ポリペプチド鎖中の窒素原子に結合している。Ｎ末端又はＣ末端への結合は、それぞれ相当するアミン又はカルボキシル官能基を介して直接であるか、又はスペーサー部分が最初にスペーサー部分－Ｌ^１－が結合しているアミン若しくはカルボキシル官能基に結合して間接的であることができる。

【0153】

特定の実施形態において、－Ｌ^１－が結合しているＰＴＨのアミノ酸残基は、カルボン酸、１級及び２級アミン、マレイミド、チオール、スルホン酸、カーボネート、カーバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、ハロアセチル、アルキルハライド、アクリロイル、アリールフルオリド、ヒドロキシルアミン、サルフェート、ジスルフィド、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン、グアニジン及びアジリジンからなる群から選択される官能基を含む。特定の実施形態において、－Ｌ^１－が結合しているＰＴＨのアミノ酸残基は、ヒドロキシル、１級及び２級アミン及びグアニジンからなる群から選択される官能基を含む。特定の実施形態において、－Ｌ^１－が結合しているＰＴＨのアミノ酸残基は、１級又は２級アミン官能基を含む。特定の実施形態において、－Ｌ^１－が結合しているＰＴＨのアミノ酸残基は、１級アミン官能基を含む。

【0154】

部分－Ｌ^１－がＰＴＨのアミノ酸残基の側鎖の官能基に結合している場合、当該アミノ酸残基は、タンパク質原性アミノ酸残基及び非タンパク質原性アミノ酸残基からなる群から選択される。

【0155】

特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、ＰＴＨの非タンパク質原性アミノ酸残基の側鎖の官能基に結合している。そのような非タンパク質原性アミノ酸は天然ＰＴＨ又はそれの断片の配列には認められず、それはＰＴＨのバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ及び誘導体でのみ存在し得ることが理解される。

【0156】

特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、ＰＴＨのタンパク質原性アミノ酸残基の側鎖の官能基に結合している。特定の実施形態において、前記アミノ酸は、ヒスチジン、リジン、トリプトファン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びアルギニンからなる群から選択される。特定の実施形態において、前記アミノ酸は、リジン、アスパラギン酸、アルギニン及びセリンからなる群から選択される。特定の実施形態において、前記アミノ酸はリジン、アルギニン及びセリンからなる群から選択される。

【0157】

特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、ＰＴＨのヒスチジンの側鎖の官能基に結合している。特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、ＰＴＨのリジンの側鎖の官能基に結合している。特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、ＰＴＨのトリプトファンの側鎖の官能基に結合している。特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、ＰＴＨのセリンの側鎖の官能基に結合している。特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、ＰＴＨのスレオニンの側鎖の官能基に結合している。特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、ＰＴＨのチロシンの側鎖の官能基に結合している。特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、ＰＴＨのアスパラギン酸の側鎖の官能基に結合している。特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、ＰＴＨのグルタミン酸の側鎖の官能基に結合している。特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、ＰＴＨのアルギニンの側鎖の官能基に結合している。

【0158】

全てのＰＴＨ部分がこれらアミノ酸残基の全てを含み得るとは限らないことは理解される。

【0159】

特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、相当するアミン官能基を介して直接、又はスペーサー部分が最初に、スペーサー部分－Ｌ^１－が結合しているアミン官能基に結合して間接的に、ＰＴＨのＮ末端アミン官能基に結合している。特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、ＰＴＨ、例えばＰＴＨ１－３４、すなわち配列番号５１の配列を有するＰＴＨのＮ末端アミン官能基に直接結合している。－Ｌ^１－のＮ末端結合、すなわちＰＴＨのＮ末端への－Ｌ^１－の結合が有利である。その理由としては、そのような結合部位が、ＰＴＨ活性に必須であるＮ末端を保護することが認められたからである。－Ｌ^１－のＮ末端結合とのＰＴＨコンジュゲートから形成される主たる代謝物はＰＴＨ（１－３３）である。すなわち、ＰＴＨの３３Ｎ末端アミノ酸であり、その代謝物は活性であることが知られている。

【0160】

特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、相当するカルボキシル官能基を介して直接、又はスペーサー部分が最初にスペーサー部分－Ｌ^１－が結合したカルボキシル官能基に結合して間接的に、ＰＴＨのＣ末端官能基に結合している。

【0161】

特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、ＰＴＨのＮ末端アミン官能基に直接結合している。

【0162】

部分－Ｌ^１－は、あらゆる種類の連結を介して－Ｄに連結されていることができ、ただしそれは可逆的である。特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、アミド、エステル、カーバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ジスルフィド及びアシルグアニジンからなる群から選択される連結を介して－Ｄに連結されている。特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、アミド、エステル、カーバメート及びアシルグアニジンからなる群から選択される連結を介して－Ｄに連結されている。これらの連結の一部自体は可逆的ではなく、－Ｌ^１－に含まれている隣接基によってこれらの連結を可逆的にすることは理解される。

【0163】

特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、エステル連結を介して－Ｄに連結されている。特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、カーバメート連結を介して－Ｄに連結されている。特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、アシルグアニジンを介して－Ｄに連結されている。特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、アミド連結を介して－Ｄに連結されている。

【0164】

部分－Ｌ^１－は、医薬、すなわちＰＴＨがそれの遊離型で放出される可逆的リンカーであり、－Ｌ^１－が痕跡を残さないリンカーであることを意味する。適切な可逆的リンカーは当業界では公知であり、例えばＷＯ２００５／０９９７６８Ａ２、ＷＯ２００６／１３６５８６Ａ２、ＷＯ２０１１／０８９２１６Ａ１及びＷＯ２０１３／０２４０５３Ａ１（これらは参照によって本明細書に組み込まれる。）に開示されている可逆的リンカー部分である。

【0165】

特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、ＷＯ２０１１／０１２７２２Ａ１、ＷＯ２０１１／０８９２１４Ａ１、ＷＯ２０１１／０８９２１５Ａ１、ＷＯ２０１３／０２４０５２Ａ１及びＷＯ２０１３／１６０３４０Ａ１（これらは参照によって本明細書に組み込まれる。）に記載の可逆的リンカーである。

【0166】

部分－Ｌ^１－はＷＯ２００９／０９５４７９Ａ２に開示されている。従って、特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－は下記式（ＩＩ）のものである。

【化13】

式中、
破線は、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素、ヒドロキシル又はチオールへの結合を示しており；
－Ｘ－は、－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^４ａ）－；－Ｎ（Ｒ^４）－；－Ｏ－；－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^４ａ）－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^５ａ）－；－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^５ａ）－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^４ａ）－；－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^４ａ）－Ｎ（Ｒ^６）－；－Ｎ（Ｒ^６）－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^４ａ）－；－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^４ａ）－Ｏ－；－Ｏ－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^４ａ）－；又は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７ａ）－であり；
Ｘ^１は、Ｃ；又はＳ（Ｏ）であり；
－Ｘ^２－は、－Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８ａ）－；又は－Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８ａ）－Ｃ（Ｒ^９Ｒ^９ａ）－であり；
＝Ｘ^３は、＝Ｏ；＝Ｓ；又は＝Ｎ－ＣＮであり；
－Ｒ^１、－Ｒ^１ａ、－Ｒ^２、－Ｒ^２ａ、－Ｒ^４、－Ｒ^４ａ、－Ｒ^５、－Ｒ^５ａ、－Ｒ^６、－Ｒ^８、－Ｒ^８ａ、－Ｒ^９、－Ｒ^９ａは独立に、－Ｈ；及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；
－Ｒ^３、－Ｒ^３ａは独立に、－Ｈ及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、ただし－Ｒ^３、－Ｒ^３ａのうちの一方又は両方が－Ｈ以外である場合、それらは、ｓｐ^３混成炭素原子を介して結合しているＮに連結されており；
－Ｒ^７は－Ｎ（Ｒ^１０Ｒ^１０ａ）又は－ＮＲ^１０－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^１１であり；
－Ｒ^７ａ、－Ｒ^１０、－Ｒ^１０ａ、－Ｒ^１１は互いに独立に、－Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；
任意に、ペア－Ｒ^１ａ／－Ｒ^４ａ、－Ｒ^１ａ／－Ｒ^５ａ、－Ｒ^１ａ／－Ｒ^７ａ、－Ｒ^４ａ／－Ｒ^５ａ、－Ｒ^８ａ／－Ｒ^９ａの１以上が化学結合を形成しており；
任意に、ペア－Ｒ^１／－Ｒ^１ａ、－Ｒ^２／－Ｒ^２ａ、－Ｒ^４／－Ｒ^４ａ、－Ｒ^５／－Ｒ^５ａ、－Ｒ^８／－Ｒ^８ａ、－Ｒ^９／－Ｒ^９ａの１以上がそれらが結合している原子と一体となって、Ｃ_３－１０シクロアルキル；又は３～１０員ヘテロシクリルを形成しており；
任意に、ペア－Ｒ^１／－Ｒ^４、－Ｒ^１／－Ｒ^５、－Ｒ^１／－Ｒ^６、－Ｒ^１／－Ｒ^７ａ、－Ｒ^４／－Ｒ^５、－Ｒ^４／－Ｒ^６、－Ｒ^８／－Ｒ^９、－Ｒ^２／－Ｒ^３の１以上がそれらが結合している原子と一体となって、環Ａを形成しており；
任意に、Ｒ^３／Ｒ^３ａがそれらが結合している窒素原子と一体となって、３～１０員複素環を形成しており；
Ａは、フェニル；ナフチル；インデニル；インダニル；テトラリニル；Ｃ_３－１０シクロアルキル；３～１０員ヘテロシクリル；及び８～１１員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く、ただし、式（ＩＩ）中でアスタリスクでマークを付された水素は、－Ｌ^２－Ｚや置換基によって置き換わることはなく；
－Ｌ^２－は単一化学結合又はスペーサーであり；
－Ｚは水溶性キャリアである。

【0167】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｌ^１－は一つの部分－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0168】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｌ^１－は、それ以上置換されていない。

【0169】

式（ＩＩ）の－Ｒ^３／－Ｒ^３ａが、それらが結合している窒素原子と一体となって３～１０員複素環を形成している場合、その窒素に直接結合している原子がｓｐ^３混成炭素原子であるそのような３～１０員複素環のみが形成され得ることは理解される。すなわち、－Ｒ^３／－Ｒ^３ａがそれらが結合している窒素原子とともに形成しているそのような３～１０員複素環は、下記の構造を有する。

【化14】

式中、
破線は、－Ｌ^１－の残りの部分への結合を示し；
当該環は、少なくとも１個の窒素を含む３～１０個の原子を含み；
Ｒ^＃及びＲ^＃＃はｓｐ^３混成炭素原子を表す。
３～１０員複素環がさらに置換されていることができることも理解される。

【0170】

式（ＩＩ）の－Ｒ^３／－Ｒ^３ａがそれらが結合している窒素原子とともに形成している適切な３～１０員複素環の例示的実施形態は、下記のものである。

【化15】

式中、
破線は、分子の残りの部分への結合を示し；
－Ｒは、－Ｈ及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される。

【0171】

式（ＩＩ）の－Ｌ^１－は、さらに置換されていても良い。概して、開裂原理が影響されない限りにおいて、いずれの置換基も使用可能である。すなわち、式（ＩＩ）中でアスタリスクでマークを付された水素は置き換わらず、式（ＩＩ）の下記部分：

【化16】

の窒素は、１級、２級若しくは３級アミンの一部のままである。すなわち、－Ｒ^３及び－Ｒ^３ａは互いに独立に－Ｈであり、又はｓｐ^３混成炭素原子を介して－Ｎ＜に連結されている。

【0172】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^１又は－Ｒ^１ａは－Ｌ^２－Ｚで置換されている。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^２又は－Ｒ^２ａは－Ｌ^２－Ｚで置換されている。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^３又は－Ｒ^３ａは－Ｌ^２－Ｚで置換されている。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^４は－Ｌ^２－Ｚで置換されている。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^５又は－Ｒ^５ａは－Ｌ^２－Ｚで置換されている。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^６は－Ｌ^２－Ｚで置換されている。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^７又は－Ｒ^７ａは－Ｌ^２－Ｚで置換されている。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^８又は－Ｒ^８ａは－Ｌ^２－Ｚで置換されている。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^９又は－Ｒ^９ａは－Ｌ^２－Ｚで置換されている。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^１０は－Ｌ^２－Ｚで置換されているう。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^１１は－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0173】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｘ－は、－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^４ａ）－、－Ｎ（Ｒ^４）－及び－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７ａ）－からなる群から選択される。

【0174】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｘ－は、－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^４ａ）－である。

【0175】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｘ－は、－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７ａ）－である。

【0176】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^７は、－ＮＲ^１０－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^１１である。

【0177】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^７ａは、－Ｈ、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^７ａは－Ｈである。

【0178】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^１０は、－Ｈ、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^１０はメチルである。

【0179】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^１１は、－Ｈ、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^１１は－Ｈである。

【0180】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^１１は－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0181】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｘ－は－Ｎ（Ｒ^４）－である。

【0182】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^４は－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。

【0183】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^４は－Ｈである。

【0184】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）のＸ^１はＣである。

【0185】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の＝Ｘ^３は＝Ｏである。

【0186】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｘ^２－は－Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８ａ）－である。

【0187】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａのうちの少なくとも一つが－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａの両方が－Ｈである。

【0188】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^１及び－Ｒ^１ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。

【0189】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^１及び－Ｒ^１ａのうちの少なくとも一つが－Ｈである。

【0190】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^１及び－Ｒ^１ａの両方が－Ｈである。

【0191】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^１及び－Ｒ^１ａのうちの少なくとも一つがメチルである。

【0192】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^１及び－Ｒ^１ａの両方がメチルである。

【0193】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^２及び－Ｒ^２ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^２及び－Ｒ^２ａのうちの少なくとも一つが－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^２及び－Ｒ^２ａの両方がＨである。

【0194】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^３及び－Ｒ^３ａは独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。

【0195】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^３及び－Ｒ^３ａのうちの少なくとも一つがメチルである。

【0196】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^３はメチルであり、式（ＩＩ）の－Ｒ^３ａは－Ｈである。

【0197】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の－Ｒ^３及び－Ｒ^３ａは両方とも－Ｈである。

【0198】

特定の実施形態において、－Ｄは、アミド結合を形成することで窒素を介して－Ｌ^１－に連結されている。

【0199】

特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－は、下記式（ＩＩａ－ｉ）のものである。

【化17】

式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示し；
－Ｒ^１、－Ｒ^１ａ、－Ｒ^２、－Ｒ^２ａ、－Ｒ^３、－Ｒ^３ａ、－Ｒ^７、－Ｒ^７ａ及び－Ｘ^２－は、式（ＩＩ）で定義のように使用され；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く、ただし、式（ＩＩａ－ｉ）でアスタリスクでマークを付された水素は、－Ｌ^２－Ｚや置換基によって置き換えられていない。

【0200】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｌ^１－は一つの部分－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0201】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の部分－Ｌ^１－は、それ以上置換されていない。

【0202】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^１及び－Ｒ^１ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^１及び－Ｒ^１ａのうちの少なくとも一つが－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^１及び－Ｒ^１ａの両方が－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^７は－ＮＲ^１０－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^１１である。

【0203】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^７ａは、－Ｈ、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^７ａは－Ｈである。

【0204】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^１０は、－Ｈ、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^１０はメチルである。

【0205】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^１１は、－Ｈ、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^１１は－Ｈである。

【0206】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^１１は－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0207】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｘ^２－は－Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８ａ）－である。

【0208】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^８又は－Ｒ^８ａのうちの少なくとも一つが－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａの両方が－Ｈである。

【0209】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^２及び－Ｒ^２ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^２又は－Ｒ^２ａのうちの少なくとも一つが－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^２及び－Ｒ^２ａの両方がＨである。

【0210】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^３及び－Ｒ^３ａは独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^３又は－Ｒ^３ａのうちの少なくとも一つがメチルである。

【0211】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^３は－Ｈであり、式（ＩＩａ－ｉ）の－Ｒ^３ａはメチルである。

【0212】

特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－は、下記式（ＩＩａ－ｉｉ）のものである。

【化18】

式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示し；
－Ｒ^３、－Ｒ^３ａ、－Ｒ^１０、－Ｒ^１１及び－Ｘ^２－は、式（ＩＩ）で定義のように使用され；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く、ただし、式（ＩＩａ－ｉｉ）でアスタリスクでマークを付された水素は、－Ｌ^２－Ｚや置換基によって置き換えられていない。

【0213】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ）の－Ｌ^１－は一つの部分－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0214】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ）の部分－Ｌ^１－は、それ以上置換されていない。

【0215】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ）の－Ｘ^２－は－Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８ａ）－である。

【0216】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ）の－Ｒ^８又は－Ｒ^８ａのうちの少なくとも一つが－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａの両方が－Ｈである。

【0217】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ）の－Ｒ^３及び－Ｒ^３ａは独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ）の－Ｒ^３又は－Ｒ^３ａのうちの少なくとも一つがメチルである。

【0218】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ）の－Ｒ^３は－Ｈであり、式（ＩＩａ－ｉｉ）の－Ｒ^３ａはメチルである。

【0219】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ）の－Ｒ^１０は、－Ｈ、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ）の－Ｒ^１０はメチルである。

【0220】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ）の－Ｒ^１１は、－Ｈ、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ）の－Ｒ^１１は－Ｈである。

【0221】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ）の－Ｒ^１１は－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0222】

特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－は、下記式（ＩＩａ－ｉｉ′）のものである。

【化19】

式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示し；
アスタリスクでマークを付された破線は、－Ｌ^２－への結合を示し；
－Ｒ^３、－Ｒ^３ａ、－Ｒ^１０及び－Ｘ^２－は式（ＩＩ）で定義のように使用され；
－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く、ただし、式（ＩＩａ－ｉｉ′）においてアスタリスクでマークを付された水素は、置換基によって置き換えられていない。

【0223】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ′）の部分－Ｌ^１－は、それ以上置換されていない。

【0224】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ′）の－Ｘ^２－は、－Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８ａ）－である。

【0225】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ′）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ′）の－Ｒ^８又は－Ｒ^８ａのうちの少なくとも一つが－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ′）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａの両方が－Ｈである。

【0226】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ′）の－Ｒ^３及び－Ｒ^３ａは独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ′）の－Ｒ^３及び－Ｒ^３ａのうちの少なくとも一つがメチルである。

【0227】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ′）の－Ｒ^３は－Ｈであり、式（ＩＩａ－ｉｉ′）の－Ｒ^３ａはメチルである。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ′）の－Ｒ^１０は、－Ｈ、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉ′）の－Ｒ^１０はメチルである。

【0228】

特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－は、下記式（ＩＩａ－ｉｉｉ）のものである。

【化20】

式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示し；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く、ただし、式（ＩＩａ－ｉｉｉ）においてアスタリスクでマークを付された水素は、－Ｌ^２－Ｚや－Ｌ^２－Ｚ′や置換基によって置き換えられていない。

【0229】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉｉ）の－Ｌ^１－は一つの部分－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0230】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉｉ）の部分－Ｌ^１－は、それ以上置換されていない。

【0231】

特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－は、下記式（ＩＩａ－ｉｉｉ′）のものである。

【化21】

式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示し；
アスタリスクでマークを付された破線は、－Ｌ^２－への結合を示し；
－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く、ただし、式（ＩＩａ－ｉｉｉ′）においてアスタリスクでマークを付された水素は、置換基によって置き換えられていない。

【0232】

特定の実施形態において、式（ＩＩａ－ｉｉｉ′）の部分－Ｌ^１－は、それ以上置換されていない。

【0233】

特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－は、下記式（ＩＩｂ－ｉ）のものである。

【化22】

式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示し；
－Ｒ^１、－Ｒ^１ａ、－Ｒ^２、－Ｒ^２ａ、－Ｒ^３、－Ｒ^３ａ、－Ｒ^４及び－Ｘ^２－は式（ＩＩ）で定義のように使用され；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く、ただし、式（ＩＩｂ－ｉ）においてアスタリスクでマークを付された水素は、－Ｌ^２－Ｚや置換基によって置き換えられていない。

【0234】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｌ^１－は一つの部分－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0235】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の部分－Ｌ^１－は、それ以上置換されていない。

【0236】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｒ^１及び－Ｒ^１ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｒ^１又は－Ｒ^１ａのうちの少なくとも一つがメチルである。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｒ^１及び－Ｒ^１ａの両方がメチルである。

【0237】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｒ^４は－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｒ^４は－Ｈである。

【0238】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｘ^２－は－Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８ａ）－である。

【0239】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａのうちの少なくとも一つが－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａの両方が－Ｈである。

【0240】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｒ^２及び－Ｒ^２ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｒ^２又は－Ｒ^２ａのうちの少なくとも一つが－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｒ^２及び－Ｒ^２ａの両方がＨである。

【0241】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｒ^３及び－Ｒ^３ａは独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｒ^３又は－Ｒ^３ａのうちの少なくとも一つが－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉ）の－Ｒ^３及び－Ｒ^３ａの両方が－Ｈである。

【0242】

特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－は下記式（ＩＩｂ－ｉｉ）のものである。

【化23】

式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示し；
－Ｒ^２、－Ｒ^２ａ、－Ｒ^３、－Ｒ^３ａ及び－Ｘ^２－は式（ＩＩ）で定義のように使用され；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く、ただし、式（ＩＩｂ－ｉｉ）においてアスタリスクでマークを付された水素は、－Ｌ^２－Ｚや置換基によって置き換えられていない。

【0243】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ）の－Ｌ^１－は一つの部分－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0244】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ）の部分－Ｌ^１－は、それ以上置換されていない。

【0245】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ）の－Ｘ^２－は－Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８ａ）－である。

【0246】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ）の－Ｒ^８又は－Ｒ^８ａのうちの少なくとも一つは－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａの両方が－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ）の－Ｒ^２及び－Ｒ^２ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ）の－Ｒ^２又は－Ｒ^２ａのうちの少なくとも一つは－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ）の－Ｒ^２及び－Ｒ^２ａの両方がＨである。

【0247】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ）の－Ｒ^３及び－Ｒ^３ａは独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ）の－Ｒ^３又は－Ｒ^３ａのうちの少なくとも一つは－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ）の－Ｒ^３及び－Ｒ^３ａの両方が－Ｈである。

【0248】

特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－は、下記式（ＩＩｂ－ｉｉ′）のものである。

【化24】

式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示し；
アスタリスクでマークを付された破線は、－Ｌ^２－への結合を示し；
－Ｒ^２、－Ｒ^２ａ、－Ｒ^３ａ及び－Ｘ^２－は式（ＩＩ）で定義のように使用され；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く、ただし、式（ＩＩｂ－ｉｉ′）においてアスタリスクでマークを付された水素は、－Ｌ^２－Ｚや置換基によって置き換えられていない。

【0249】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ′）の部分－Ｌ^１－は、それ以上置換されていない。

【0250】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ′）の－Ｘ^２－は－Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８ａ）－である。

【0251】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ′）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ′）の－Ｒ^８又は－Ｒ^８ａのうちの少なくとも一つは－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ′）の－Ｒ^８及び－Ｒ^８ａの両方が－Ｈである。

【0252】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ′）の－Ｒ^２及び－Ｒ^２ａは独立に、－Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ′）の－Ｒ^２又は－Ｒ^２ａのうちの少なくとも一つは－Ｈである。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ′）の－Ｒ^２及び－Ｒ^２ａの両方はＨである。

【0253】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ′）の－Ｒ^３ａは独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉ′）の－Ｒ^３ａは－Ｈである。

【0254】

特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－は下記式（ＩＩｂ－ｉｉｉ）のものである。

【化25】

式中、
アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示し；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く、ただし、式（ＩＩｂ－ｉｉｉ）においてアスタリスクでマークを付された水素は、－Ｌ^２－Ｚや置換基によって置き換えられていない。

【0255】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉｉ）の－Ｌ^１－は一つの部分－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0256】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉｉ）の部分－Ｌ^１－は、それ以上置換されていない。

【0257】

特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－は、下記式（ＩＩｂ－ｉｉｉ′）のものである。

【化26】

式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示し；
アスタリスクでマークを付された破線は、－Ｌ^２－への結合を示し；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く、ただし、式（ＩＩｂ－ｉｉｉ′）においてアスタリスクでマークを付された水素は、－Ｌ^２－Ｚや置換基によって置き換えられていない。

【0258】

特定の実施形態において、式（ＩＩｂ－ｉｉｉ′）の部分－Ｌ^１－は、それ以上置換されていない。

【0259】

別の部分－Ｌ^１－がＷＯ２０１６０２０３７３Ａ１に開示されており、その公報は参照によって全体が本明細書に組み込まれる。従って、特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－は下記式（ＩＩＩ）のものである。

【化27】

式中、
破線は、それぞれアミド又はエステル連結を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの１級若しくは２級アミン又はヒドロキシルへの結合を示し；
－Ｒ^１、－Ｒ^１ａ、－Ｒ^２、－Ｒ^２ａ、－Ｒ^３及び－Ｒ^３ａは互いに独立に、－Ｈ、－Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８ａＲ^８ｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ≡Ｎ、－Ｃ（＝ＮＲ^８）Ｒ^８ａ、－ＣＲ^８（＝ＣＲ^８ａＲ^８ｂ）、－Ｃ≡ＣＲ^８及び－Ｔからなる群から選択され；
－Ｒ^４、－Ｒ^５及び－Ｒ^５ａは互いに独立に、－Ｈ、－Ｃ（Ｒ^９Ｒ^９ａＲ^９ｂ）及び－Ｔからなる群から選択され；
ａ１及びａ２は互いに独立に、０又は１であり；
各－Ｒ^６、－Ｒ^６ａ、－Ｒ^７、－Ｒ^７ａ、－Ｒ^８、－Ｒ^８ａ、－Ｒ^８ｂ、－Ｒ^９、－Ｒ^９ａ、－Ｒ^９ｂは互いに独立に、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ^１０、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０Ｒ^１０ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０Ｒ^１０ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０Ｒ^１０ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０ａＲ^１０ｂ）、－ＳＲ^１０、－Ｎ（Ｒ^１０Ｒ^１０ａ）、－ＮＯ_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、－Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、－Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、－Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０ａ、－Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａＲ^１０ｂ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０Ｒ^１０ａ）、－Ｔ、Ｃ_１－２０アルキル、Ｃ_２－２０アルケニル、及びＣ_２－２０アルキニルからなる群から選択され；－Ｔ、Ｃ_１－２０アルキル、Ｃ_２－２０アルケニル、及びＣ_２－２０アルキニルは、１以上の－Ｒ^１１で置換されていても良く、その－Ｒ^１１は同一であるか異なっており、Ｃ_１－２０アルキル、Ｃ_２－２０アルケニル、及びＣ_２－２０アルキニルは、－Ｔ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^１２）－、－ＯＣ（ＯＲ^１２）（Ｒ^１２ａ）－、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）－からなる群から選択される１以上の基によって割り込まれていても良く；
各－Ｒ^１０、－Ｒ^１０ａ、－Ｒ^１０ｂは独立に、－Ｈ、－Ｔ、Ｃ_１－２０アルキル、Ｃ_２－２０アルケニル、及びＣ_２－２０アルキニルからなる群から選択され；－Ｔ、Ｃ_１－２０アルキル、Ｃ_２－２０アルケニル、及びＣ_２－２０アルキニルは１以上の－Ｒ^１１で置換されていても良く、その－Ｒ^１１は同一であるか異なっており、Ｃ_１－２０アルキル、Ｃ_２－２０アルケニル、及びＣ_２－２０アルキニルは、－Ｔ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^１２）－、－ＯＣ（ＯＲ^１２）（Ｒ^１２ａ）－、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）－からなる群から選択される１以上の基によって割り込まれていても良く；
各Ｔは互いに独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、及び８～１１員ヘテロシクリルからなる群から選択され；各Ｔは独立に、１以上の－Ｒ^１１で置換されていても良く、その－Ｒ^１１は同一であるか異なっており；
各－Ｒ^１１は互いに独立に、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＯＯＲ^１３、－ＯＲ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３Ｒ^１３ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１３Ｒ^１３ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３Ｒ^１３ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｎ（Ｒ^１３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１３ａＲ^１３ｂ）、－ＳＲ^１３、－Ｎ（Ｒ^１３Ｒ^１３ａ）、－ＮＯ_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｎ（Ｒ^１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３ａ、－Ｎ（Ｒ^１３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３ａ、－Ｎ（Ｒ^１３）Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３ａ、－Ｎ（Ｒ^１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３ａ、－Ｎ（Ｒ^１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３ａＲ^１３ｂ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３Ｒ^１３ａ）、及びＣ_１－６アルキルから選択され；Ｃ_１－６アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く、そのハロゲンは同一であるか異なっており；
各－Ｒ^１２、－Ｒ^１２ａ、－Ｒ^１３、－Ｒ^１３ａ、－Ｒ^１３ｂは独立に、－Ｈ、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；Ｃ_１－６アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く、そのハロゲンは同一であるか異なっており；
任意に、ペア－Ｒ^１／－Ｒ^１ａ、－Ｒ^２／－Ｒ^２ａ、－Ｒ^３／－Ｒ^３ａ、－Ｒ^６／－Ｒ^６ａ、－Ｒ^７／－Ｒ^７ａの１以上がそれらが結合している原子と一体となって、Ｃ_３－１０シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルを形成しており；
任意に、ペア－Ｒ^１／－Ｒ^２、－Ｒ^１／－Ｒ^３、－Ｒ^１／－Ｒ^４、－Ｒ^１／－Ｒ^５、－Ｒ^１／－Ｒ^６、－Ｒ^１／－Ｒ^７、－Ｒ^２／－Ｒ^３、－Ｒ^２／－Ｒ^４、－Ｒ^２／－Ｒ^５、－Ｒ^２／－Ｒ^６、－Ｒ^２／－Ｒ^７、－Ｒ^３／－Ｒ^４、－Ｒ^３／－Ｒ^５、－Ｒ^３／－Ｒ^６、－Ｒ^３／－Ｒ^７、－Ｒ^４／－Ｒ^５、－Ｒ^４／－Ｒ^６、－Ｒ^４／－Ｒ^７、－Ｒ^５／－Ｒ^６、－Ｒ^５／－Ｒ^７、－Ｒ^６／－Ｒ^７の１以上がそれらが結合している原子と一体となって、環Ａを形成しており；
Ａは、フェニル；ナフチル；インデニル；インダニル；テトラリニル；Ｃ_３－１０シクロアルキル；３～１０員ヘテロシクリル；及び８～１１員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く；
－Ｌ^２－は単一化学結合又はスペーサーであり；
－Ｚは水溶性キャリアである。

【0260】

特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の－Ｌ^１－の任意のさらなる置換基は上記で記載の通りである。

【0261】

特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の－Ｌ^１－は一つの部分－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0262】

特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の－Ｌ^１－は、それ以上置換されていない。

【0263】

－Ｌ^１－についてのさらなる実施形態が、ＥＰ１５３６３３４Ｂ１、ＷＯ２００９／００９７１２Ａ１、ＷＯ２００８／０３４１２２Ａ１、ＷＯ２００９／１４３４１２Ａ２、ＷＯ２０１１／０８２３６８Ａ２及びＵＳ８６１８１２４Ｂ２に開示されており、それら公報は参照によって全体が本明細書に組み込まれる。

【0264】

－Ｌ^１－についてのさらなる実施形態が、ＵＳ８９４６４０５Ｂ２及びＵＳ８７５４１９０Ｂ２に開示されており、それら公報は参照によって全体が本明細書に組み込まれる。従って、部分－Ｌ^１－は、下記式（ＩＶ）のものである。

【化28】

式中、
破線は、ＰＴＨ部分である－Ｄへの結合を示し、結合は－ＯＨ、－ＳＨ及び－ＮＨ_２からなる群から選択される－Ｄの官能基を介したものであり；
ｍは０又は１であり；
－Ｒ^１及び－Ｒ^２の少なくとも一方又は両方が互いに独立に、－ＣＮ、－ＮＯ_２、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３及び－ＳＲ^４からなる群から選択され；
－Ｒ^１及び－Ｒ^２の一方及び一方のみが、－Ｈ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリールアルキル、及び置換されていても良いヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
－Ｒ^３は、－Ｈ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールアルキル、－ＯＲ^９及び－Ｎ（Ｒ^９）_２からなる群から選択され；
－Ｒ^４は、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良いヘテロアリール、及び置換されていても良いヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各－Ｒ^５は独立に、－Ｈ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニルアルキル、置換されていても良いアルキニルアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良いヘテロアリール及び置換されていても良いヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
－Ｒ^９は、－Ｈ及び置換されていても良いアルキルからなる群から選択され；
－Ｙ－は、非存在であり、－Ｘ－は－Ｏ－又は－Ｓ－であり；又は
－Ｙ－は－Ｎ（Ｑ）ＣＨ_２－であり、－Ｘ－は－Ｏ－であり；
Ｑは、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良いヘテロアリール及び置換されていても良いヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
任意に、－Ｒ^１及び－Ｒ^２が一体となって、３～８員環を形成していることができ；
任意に、両方の－Ｒ^９がそれらが結合している窒素とともに、複素環を形成しており；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く；
－Ｌ^２－は単一化学結合又はスペーサーであり；
－Ｚは水溶性キャリアである。

【0265】

式（ＩＶ）の文脈においてのみ、使用される用語は下記の意味を有する。

【0266】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～８個の炭素、又は一部の実施形態では１～６若しくは１～４個の炭素原子の直鎖、分岐若しくは環状飽和炭化水素基を含む。

【0267】

「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシなど、酸素に結合したアルキル基を含む。

【0268】

「アルケニル」という用語は、炭素－炭素二重結合を有する非芳香族不飽和炭水化物を含む。

【0269】

「アルキニル」という用語は、炭素－炭素三重結合を有する非芳香族不飽和炭水化物を含む。

【0270】

「アリール」という用語は、６～１８個の炭素、特定の実施形態において６～１０個の炭素の芳香族炭化水素基を含み、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルなどの基などがある。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む３～１５個の炭素、好ましくは少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む３～７個の炭素を含む芳香環を含み、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニルなどの基などがある。

【0271】

一部の場合において、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分は、アルキレン連結を介して分子の残りの部分にカップリングしていることができる。これらの状況下では、その置換基は、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルと称されるようになり、それは、アルキレン部分が、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分とアルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールがカップリングしている分子との間にあることを示している。

【0272】

「ハロゲン」という用語は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。

【0273】

「複素環」という用語は、３～７個の炭素原子及び少なくとも一つのＮ、Ｏ若しくはＳ原子を含む４～８員の芳香環若しくは非芳香環を指す。例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル、並びに上記の「ヘテロアリール」という用語に提供された例示的な基である。

【0274】

環系が置換されていても良い場合、適切な置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びさらなる環からなる群から選択され、それらはそれぞれ、さらに置換されていても良い。上記のものなどのいずれかの基上の任意の置換基には、ハロ、ニトロ、シアノ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－ＯＣＯＲ、－ＮＲＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＣＯＮＲ_２、－ＳＯＲ、－ＳＯ_２Ｒ、－ＳＯＮＲ_２、－ＳＯ_２ＮＲ_２などがあり、各Ｒは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールであり、又は２個のＲ基がそれらが結合している原子とともに環を形成している。

【0275】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）の－Ｌ^１－は、一つの部分－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0276】

－Ｌ^１－についてのさらなる実施形態がＷＯ２０１３／０３６８５７Ａ１に開示されており、その公報は参照によって全体が本明細書に組み込まれる。従って、部分－Ｌ^１－は下記式（Ｖ）のものである。

【化29】

式中、
破線は、ＰＴＨ部分である－Ｄへの結合を示し、その結合は－Ｄのアミン官能基を介したものであり；
－Ｒ^１は、置換されていても良いＣ_１－Ｃ_６直鎖、分岐若しくは環状のアルキル；置換されていても良いアリール；置換されていても良いヘテロアリール；アルコキシ；及び－ＮＲ^５ _２からなる群から選択され；
－Ｒ^２は、－Ｈ；置換されていても良いＣ_１－Ｃ_６アルキル；置換されていても良いアリール；及び置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
－Ｒ^３は、－Ｈ；置換されていても良いＣ_１－Ｃ_６アルキル；置換されていても良いアリール；及び置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
－Ｒ^４は、－Ｈ；置換されていても良いＣ_１－Ｃ_６アルキル；置換されていても良いアリール；及び置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
各－Ｒ^５は互いに独立に、－Ｈ；置換されていても良いＣ_１－Ｃ_６アルキル；置換されていても良いアリール；及び置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；又は一緒になった場合に、２個の－Ｒ^５がシクロアルキル又はシクロヘテロアルキルであることができ；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く；
－Ｌ^２－は単一化学結合又はスペーサーであり；
－Ｚは水溶性キャリアである。

【0277】

式（Ｖ）の文脈でのみ、使用される用語は下記の意味を有する。

【0278】

「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、１～８個の炭素又は１～６個の炭素又は１～４個の炭素の直鎖、分岐若しくは環状の炭化水素基を含み、アルキルは飽和炭化水素であり、アルケニルは１以上の炭素－炭素二重結合を含み、アルキニルは１以上の炭素－炭素三重結合を含む。別断の断りがない限り、これらは１～６個のＣを含む。

【0279】

「アリール」は、６～１８個の炭素、好ましくは６～１０個の炭素の芳香族炭化水素基を含み、フェニル、ナフチル、及びアントラセンなどの基などがある。

【0280】

「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のＮ、Ｏ若しくはＳ原子を含む３～１５個の炭素、特定の実施形態において少なくとも１個のＮ、Ｏ若しくはＳ原子を含む３～７個の炭素を含む芳香環を含み、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニルなどの基などがある。

【0281】

「置換されている」という用語は、１以上の水素原子に代えて１以上の置換基を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールを意味する。置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩなどのハロゲン；直鎖、分岐及び環状などの低級アルキル；フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル、及びヨードアルキルなどの低級ハロアルキル；ＯＨ；直鎖、分岐及び環状などの低級アルコキシ；ＳＨ；直鎖、分岐及び環状などの低級アルキルチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、例えばアルキルシリル、アルコキシシリル及びアリールシリル；ニトロ；シアノ；カルボニル；カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アミノカルボニル；アミノアシル；カーバメート；尿素；チオカーバメート；チオ尿素；ケテン；スルホン；スルホンアミド；フェニル、ナフチル、及びアントラセニルなどのアリール；ヘテロアリール、例えばピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール及びテトラゾールなどの５員ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンなどの６員ヘテロアリール、及びベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール及びベンゾイソチアゾールなどの縮合ヘテロアリールから選択することができる。

【0282】

特定の実施形態において、式（Ｖ）の－Ｌ^１－は一つの部分－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0283】

－Ｌ^１－の別の実施形態がＵＳ７５８５８３７Ｂ２に開示されており、その公報は参照によって全体が本明細書に組み込まれる。従って、部分－Ｌ^１－は下記式（ＶＩ）のものである。

【化30】

式中、
破線は、ＰＴＨ部分である－Ｄへの結合を示し、その結合は－Ｄのアミン官能基を介したものであり；
Ｒ^１及びＲ^２は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨＲ^５、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、ＰＯ_３Ｈ_２、及びＯＰＯ_３Ｈ_２からなる群から選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は独立に、水素、アルキル、及びアリールからなる群から選択され；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く；
－Ｌ^２－は単一化学結合又はスペーサーであり；
－Ｚは水溶性キャリアである。

【0284】

式（ＶＩ）についての適切な置換基は、アルキル（例えば、Ｃ_１－６アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ_２－６アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ_２－６アルキニル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール（例えば、芳香族４～７員複素環）又はハロゲン部分である。

【0285】

式（ＶＩ）の文脈においてのみ、使用される用語は下記の意味を有する。

【0286】

「アルキル」、「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アリール」、「アルカリール」及び「アラルキル」という用語は、１～８個、特定の実施形態において１～４個の炭素原子のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル、及び６～１０個の炭素原子のアリール基、例えばフェニル及びナフチルを意味する。「ハロゲン」という用語は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。

【0287】

特定の実施形態において、式（ＶＩ）の－Ｌ^１－は一つの部分－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0288】

－Ｌ^１－のさらなる実施形態がＷＯ２００２／０８９７８９Ａ１に開示されており、その公報は参照によって全体が本明細書に組み込まれる。従って、特定の実施形態において、－Ｌ^１－は下記式（ＶＩＩ）のものである。

【化31】

式中、
破線はＰＴＨ部分である－Ｄへの結合を示しており、その結合は－Ｄのアミン官能基を介したものであり；
Ｌ_１は二官能性連結基であり；
Ｙ_１及びＹ_２は独立にＯ、Ｓ又はＮＲ^７であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は独立に、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２分岐アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_１－６置換されているアルキル、Ｃ_３－８置換されているシクロアルキル、アリール、置換されているアリール、アラルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、置換されているＣ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、フェノキシ、及びＣ_１－６ヘテロアルコキシからなる群から選択され；
Ａｒは、式（ＶＩＩ）に含まれている場合に多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環基を形成している部分であり；
Ｘは、化学結合又は標的細胞中に能動的に輸送される部分、疎水性部分、又はこれらの組み合わせであり、
ｙは０又は１であり；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く；
－Ｌ^２－は単一化学結合又はスペーサーであり；
－Ｚは水溶性キャリアである。

【0289】

式（ＶＩＩ）の文脈においてのみ、使用される用語は下記の意味を有する。

【0290】

「アルキル」という用語は、例えば直鎖、分岐、置換されているＣ_１－１２アルキルを含むものと理解されるものであり、例えばアルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル又は置換されているシクロアルキルなどがある。

【0291】

「置換されている」という用語は、官能基又は化合物内に含まれる１以上の原子に１以上の異なる原子が付加されていること、又はそれによって置き換わっていることを含むものと理解されるべきである。

【0292】

置換されているアルキルには、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル及びメルカプトアルキルなどがあり；置換されているシクロアルキルには、４－クロロシクロヘキシルなどの部分などがあり；アリールには、ナフチルなどの部分などがあり；置換されているアリールには、３－ブロモ－フェニルなどの部分などがあり；アラルキルにはトルイルなどの部分などがあり；ヘテロアルキルには、エチルチオフェンなどの部分などがあり；置換されているヘテロアルキルには、３－メトキシチオフェンなどの部分などがあり；アルコキシには、メトキシなどの部分などがあり；及びフェノキシには、３－ニトロフェノキシなどの部分などがある。ハロ－は、フルオロ、クロロ、ヨード及びブロモを含むものと理解されるべきである。

【0293】

特定の実施形態において、式（ＶＩＩ）の－Ｌ^１－は一つの部分－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0294】

特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、下記式（ＶＩＩＩ）の構造を含む。

【化32】

式中、
アスタリスクでマークを付された破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示し；
マークの付されていない破線は、－Ｌ^１－の残りの部分への結合を示しており；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く；
－Ｌ^２－は単一化学結合又はスペーサーであり；
－Ｚは水溶性キャリアである。

【0295】

特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の－Ｌ^１－は一つの部分－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0296】

特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の－Ｌ^１－は、それ以上置換されていない。

【0297】

特定の実施形態において、－Ｌ^１－は、下記式（ＩＸ）の下位構造を含む。

【化33】

式中、
アスタリスクでマークを付された破線は、カーバメート結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示し；
マークの付されていない破線は、－Ｌ^１－の残りの部分への結合を示しており；
－Ｌ^１－は－Ｌ^２－Ｚで置換されており、－Ｌ^１－はさらに置換されていても良く；
－Ｌ^２－は単一化学結合又はスペーサーであり；
－Ｚは水溶性キャリアである。

【0298】

特定の実施形態において、式（ＩＸ）の－Ｌ^１－は一つの部分－Ｌ^２－Ｚで置換されている。

【0299】

特定の実施形態において、式（ＩＸ）の－Ｌ^１－は、それ以上置換されていない。

【0300】

特定の実施形態において、－Ｌ^２－は化学結合又はスペーサー部分である。

【0301】

特定の実施形態において、－Ｌ^２－は化学結合である。

【0302】

特定の実施形態において、－Ｌ^２－はスペーサー部分である。

【0303】

－Ｌ^２－が単一化学結合以外である場合、－Ｌ^２－は、－Ｔ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ１ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、－ＯＣ（ＯＲ^ｙ１）（Ｒ^ｙ１ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ１ａ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、及びＣ_２－５０アルキニルからなる群から選択され；－Ｔ－、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、及びＣ_２－５０アルキニルは１以上の－Ｒ^ｙ２で置換されていても良く、その－Ｒ^ｙ２は同一であるか異なっており、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、及びＣ_２－５０アルキニルは、－Ｔ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ３）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ３）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ３）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ３ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^ｙ３）－、－ＯＣ（ＯＲ^ｙ３）（Ｒ^ｙ３ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ３ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ３）－からなる群から選択される１以上の基によって割り込まれていても良く；

【0304】

－Ｒ^ｙ１及び－Ｒ^ｙ１ａは互いに独立に、－Ｈ、－Ｔ、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、及びＣ_２－５０アルキニルからなる群から選択され；－Ｔ、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル及びＣ_２－５０アルキニルは１以上の－Ｒ^ｙ２で置換されていても良く、その－Ｒ^ｙ２は同一であるか異なっており、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、及びＣ_２－５０アルキニルは、－Ｔ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ４）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ４）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ４）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ４ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^ｙ４）－、－ＯＣ（ＯＲ^ｙ４）（Ｒ^ｙ４ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ４ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ４）－からなる群から選択される１以上の基によって割り込まれていても良く；

【0305】

各Ｔは独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、８～１１員ヘテロシクリル、８～３０員カルボポリシクリル、及び８～３０員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され；各Ｔは独立に、１以上の－Ｒ^ｙ２で置換されていても良く、その－Ｒ^ｙ２は同一であるか異なっており；

【0306】

各－Ｒ^ｙ２は独立に、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＯＯＲ^ｙ５、－ＯＲ^ｙ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ５Ｒ^ｙ５ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ５Ｒ^ｙ５ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ５Ｒ^ｙ５ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｙ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｙ５、－Ｎ（Ｒ^ｙ５）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ５ａＲ^ｙ５ｂ）、－ＳＲ^ｙ５、－Ｎ（Ｒ^ｙ５Ｒ^ｙ５ａ）、－ＮＯ_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ５、－Ｎ（Ｒ^ｙ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙ５ａ、－Ｎ（Ｒ^ｙ５）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｙ５ａ、－Ｎ（Ｒ^ｙ５）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｙ５ａ、－Ｎ（Ｒ^ｙ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｙ５ａ、－Ｎ（Ｒ^ｙ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ５ａＲ^ｙ５ｂ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ５Ｒ^ｙ５ａ）、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；Ｃ_１－６アルキルは１以上のハロゲンによって置換されていても良く、そのハロゲンは同一であるか異なっており；

【0307】

各－Ｒ^ｙ３、－Ｒ^ｙ３ａ、－Ｒ^ｙ４、－Ｒ^ｙ４ａ、－Ｒ^ｙ５、－Ｒ^ｙ５ａ及び－Ｒ^ｙ５ｂは独立に、－Ｈ及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｃ_１－６アルキルは１以上のハロゲンによって置換されていても良く、そのハロゲンは同一であるか異なっている。

【0308】

－Ｌ^２－が単一化学結合以外である場合、－Ｌ^２－は、特定の実施形態において、－Ｔ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ１ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、－ＯＣ（ＯＲ^ｙ１）（Ｒ^ｙ１ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ１ａ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、Ｃ_１－２０アルキル、Ｃ_２－２０アルケニル、及びＣ_２－２０アルキニルから選択され；－Ｔ－、Ｃ_１－２０アルキル、Ｃ_２－２０アルケニル、及びＣ_２－２０アルキニルは１以上の－Ｒ^ｙ２で置換されていても良く、その－Ｒ^ｙ２は同一であるか異なっており、Ｃ_１－２０アルキル、Ｃ_２－２０アルケニル、及びＣ_２－２０アルキニルは、－Ｔ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ３）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ３）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ３）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ３ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^ｙ３）－、－ＯＣ（ＯＲ^ｙ３）（Ｒ^ｙ３ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ３ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ３）－からなる群から選択される１以上の基によって割り込まれていても良く；

【0309】

－Ｒ^ｙ１及び－Ｒ^ｙ１ａは互いに独立に、－Ｈ、－Ｔ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルからなる群から選択され；－Ｔ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルは１以上の－Ｒ^ｙ２で置換されていても良く、その－Ｒ^ｙ２は同一であるか異なっており、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルは、－Ｔ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ４）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ４）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ４）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ４ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^ｙ４）－、－ＯＣ（ＯＲ^ｙ４）（Ｒ^ｙ４ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ４ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ４）－からなる群から選択される１以上の基によって割り込まれていても良く；

【0310】

各Ｔは独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、８～１１員ヘテロシクリル、８～３０員カルボポリシクリル、及び８～３０員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され；各Ｔは独立に、１以上の－Ｒ^ｙ２で置換されていても良く、－Ｒ^ｙ２は同一であるか異なっており；

【0311】

－Ｒ^ｙ２は、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＯＯＲ^ｙ５、－ＯＲ^ｙ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ５Ｒ^ｙ５ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ５Ｒ^ｙ５ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ５Ｒ^ｙ５ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｙ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｙ５、－Ｎ（Ｒ^ｙ５）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ５ａＲ^ｙ５ｂ）、－ＳＲ^ｙ５、－Ｎ（Ｒ^ｙ５Ｒ^ｙ５ａ）、－ＮＯ_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ５、－Ｎ（Ｒ^ｙ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙ５ａ、－Ｎ（Ｒ^ｙ５）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｙ５ａ、－Ｎ（Ｒ^ｙ５）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｙ５ａ、－Ｎ（Ｒ^ｙ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｙ５ａ、－Ｎ（Ｒ^ｙ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ５ａＲ^ｙ５ｂ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ５Ｒ^ｙ５ａ）、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；Ｃ_１－６アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く、そのハロゲンは同一であるか異なっており；

【0312】

各－Ｒ^ｙ３、－Ｒ^ｙ３ａ、－Ｒ^ｙ４、－Ｒ^ｙ４ａ、－Ｒ^ｙ５、－Ｒ^ｙ５ａ及び－Ｒ^ｙ５ｂは互いに独立に、－Ｈ、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；Ｃ_１－６アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く、そのハロゲンは同一であるか異なっている。

【0313】

－Ｌ^２－が単一化学結合以外である場合、－Ｌ^２－は、－Ｔ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ１ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、－ＯＣ（ＯＲ^ｙ１）（Ｒ^ｙ１ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ１ａ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ１）－、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、及びＣ_２－５０アルキニルからなる群から選択され；－Ｔ－、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、及びＣ_２－５０アルキニルは１以上の－Ｒ^ｙ２で置換されていても良く、その－Ｒ^ｙ２は同一であるか異なっており、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、及びＣ_２－５０アルキニルは、－Ｔ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ３）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ３）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ３）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙ３ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^ｙ３）－、－ＯＣ（ＯＲ^ｙ３）（Ｒ^ｙ３ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ３ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ３）－からなる群から選択される１以上の基によって割り込まれていても良く；

【0314】

－Ｒ^ｙ１及び－Ｒ^ｙ１ａは独立に、－Ｈ、－Ｔ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルからなる群から選択され；

【0315】

各Ｔは独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、８～１１員ヘテロシクリル、８～３０員カルボポリシクリル、及び８～３０員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され；

【0316】

各－Ｒ^ｙ２は独立に、ハロゲン、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；

【0317】

各－Ｒ^ｙ３、－Ｒ^ｙ３ａ、－Ｒ^ｙ４、－Ｒ^ｙ４ａ、－Ｒ^ｙ５、－Ｒ^ｙ５ａ及び－Ｒ^ｙ５ｂは互いに独立に、－Ｈ、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；Ｃ_１－６アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く、そのハロゲンは同一であるか異なっている。

【0318】

特定の実施形態において、－Ｌ^２－はＣ_１－２０アルキル鎖であり、それは－Ｏ－、－Ｔ－及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ１）－から独立に選択される１以上の基によって割り込まれていても良く；Ｃ_１－２０アルキル鎖は－ＯＨ、－Ｔ及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ６Ｒ^ｙ６ａ）から独立に選択される１以上の基で置換されていても良く；－Ｒ^ｙ１、－Ｒ^ｙ６、－Ｒ^ｙ６ａは独立に、Ｈ及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、Ｔは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、８～１１員ヘテロシクリル、８～３０員カルボポリシクリル、及び８～３０員ヘテロポリシクリルからなる群から選択される。

【0319】

特定の実施形態において、－Ｌ^２－は、１～２０個の原子の鎖長を有する。

【0320】

本明細書で使用される場合、部分－Ｌ^２－に関して「鎖長」という用語は、－Ｌ^１－と－Ｚの間の最も短い連結中に存在する－Ｌ^２－の原子数を指す。

【0321】

特定の実施形態において、－Ｌ^２－は、下記式（ｉ）のものである。

【化34】

式中、
アスタリスクでマークを付された破線は、－Ｌ^１－への結合を示し；
マークを付していない破線は、－Ｚへの結合を示し；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８からなる群から選択され；
式（ｉ）の部分はさらに置換されていても良い。

【0322】

特定の実施形態において、式（ｉ）のｎは、３、４、５、６、７、８及び９からなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ｉ）のｎは４、５、６又は７である。特定の実施形態において、式（ｉ）のｎは４である。特定の実施形態において、式（ｉ）のｎは５である。特定の実施形態において、式（ｉ）のｎは６である。

【0323】

特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－Ｌ^２－は、下記のものからなる群から選択される。

【化35】

式中、
マークを付していない破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示しており；
アスタリスクでマークを付された破線は、－Ｚへの結合を示す。

【0324】

特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－Ｌ^２－は、下記のものからなる群から選択される。

【化36】

式中、
マークを付していない破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示しており；
アスタリスクでマークを付された破線は、－Ｚへの結合を示す。

【0325】

特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－Ｌ^２－は、式（ＩＩｃａ－ｉｉ）のものである。

【0326】

特定の実施形態において、部分－Ｌ^１－Ｌ^２－は、式（ＩＩｃｂ－ｉｉｉ）のものである。

【0327】

特定の実施形態において、ＰＴＨコンジュゲートは、ｘ＝１である式（Ｉａ）のものである。

【0328】

キャリア－Ｚは、Ｃ_８－２４アルキル又はポリマーを含む。特定の実施形態において、－Ｚはポリマーを含む。特定の実施形態において、－Ｚは、２－メタクリロイル－オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ（アクリル酸類）、ポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリ（アルキルオキシ）ポリマー類、ポリ（アミド類）、ポリ（アミドアミン類）、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパルタミド類）、ポリ（酪酸類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ（カプロラクトン類）、ポリ（カーボネート類）、ポリ（シアノアクリレート類）、ポリ（ジメチルアクリルアミド類）、ポリ（エステル類）、ポリ（エチレン類）、ポリ（エチレングリコール類）、ポリ（エチレンオキサイド類）、ポリ（エチルホスフェート類）、ポリ（エチルオキサゾリン類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート類）、ポリ（ヒドロキシエチル－オキサゾリン類）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルオキサゾリン類）、ポリ（イミノカーボネート類）、ポリ（乳酸類）、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸類）、ポリ（メタクリルアミド類）、ポリ（メタクリレート類）、ポリ（メチルオキサゾリン類）、ポリ（有機ホスファゼン類）、ポリ（オルトエステル類）、ポリ（オキサゾリン類）、ポリ（プロピレングリコール類）、ポリ（シロキサン類）、ポリ（ウレタン類）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリ（ビニルアミン類）、ポリ（ビニルメチルエーテル類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む。

【0329】

特定の実施形態において、－Ｚは、５～２００ｋＤａの範囲の分子量を有する。特定の実施形態において、－Ｚは、８～１００ｋＤａの範囲の分子量を有する。特定の実施形態において、－Ｚは、１０～８０ｋＤａの範囲の分子量を有する。特定の実施形態において、－Ｚは、１２～６０ｋＤａの範囲の分子量を有する。特定の実施形態において、－Ｚは、１５～４０ｋＤａの範囲の分子量を有する。特定の実施形態において、－Ｚは、約２０ｋＤａの分子量を有する。特定の実施形態において、－Ｚは、約４０ｋＤａの分子量を有する。

【0330】

特定の実施形態において、そのような水溶性キャリア－Ｚは、タンパク質を含む。特定の実施形態において、タンパク質は、ＵＳ２０１２／００３５１０１Ａ１（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシル末端ポリペプチド；アルブミン；ＷＯ２０１１／１２３８１３Ａ２（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のＸＴＥＮ配列；ＷＯ２０１１／１４４７５６Ａ１（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のプロリン／アラニンランダムコイル配列；ＷＯ２００８／１５５１３４Ａ１及びＷＯ２０１３／０２４０４９Ａ１（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のプロリン／アラニン／セリンランダムコイル配列；及びＦｃ融合タンパク質からなる群から選択される。

【0331】

特定の実施形態において、－Ｚはポリサルコシンである。特定の実施形態において、－Ｚは、ポリ（Ｎ－メチルグリシン）を含む。特定の実施形態において、－Ｚは、ランダムコイルタンパク質部分を含む。

【0332】

特定の実施形態において、－Ｚは、１個のランダムコイルタンパク質部分を含む。特定の実施形態において、－Ｚは、２個のランダムコイルタンパク質部分を含む。特定の実施形態において、－Ｚは、３個のランダムコイルタンパク質部分を含む。特定の実施形態において、－Ｚは、４個のランダムコイルタンパク質部分を含む。特定の実施形態において、－Ｚは、５個のランダムコイルタンパク質部分を含む。特定の実施形態において、－Ｚは、６個のランダムコイルタンパク質部分を含む。特定の実施形態において、－Ｚは、７個のランダムコイルタンパク質部分を含む。特定の実施形態において、－Ｚは、８個のランダムコイルタンパク質部分を含む。

【0333】

特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、少なくとも２５個のアミノ酸残基及び多くとも２０００個のアミノ酸を含む。特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、少なくとも３０個のアミノ酸残基及び多くとも１５００個のアミノ酸残基を含む。特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、少なくとも５０個のアミノ酸残基及び多くとも５００個のアミノ酸残基を含む。

【0334】

特定の実施形態において、－Ｚは、前記ランダムコイルタンパク質部分を形成するアミノ酸の総数の少なくとも８０％、特定の実施形態において少なくとも８５％、特定の実施形態において少なくとも９０％、特定の実施形態において少なくとも９５％、特定の実施形態において少なくとも９８％及び特定の実施形態において少なくとも９９％がアラニン及びプロリンから選択されるランダムコイルタンパク質部分を含む。特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分のアミノ酸残基の総数の少なくとも１０％であるが７５％未満、特定の実施形態において６５％未満がプロリン残基である。特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、ＷＯ２０１１／１４４７５６Ａ１（参照によってそれの全内容が本明細書に組み込まれる。）に記載のものである。

【0335】

特定の実施形態において、－Ｚは、ＷＯ２０１１／１４４７５６（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号５１及び配列番号６１からなる群から選択される少なくとも一つの部分を含む。アラニン及びプロリンを含むそのようなランダムコイルタンパク質を含む部分は、「ＰＡ」又は「ＰＡ部分」と称される。

【0336】

従って、－Ｚは、ＰＡ部分を含む。

【0337】

特定の実施形態において、－Ｚは、前記ランダムコイルタンパク質部分を形成するアミノ酸の総数の少なくとも８０％、特定の実施形態において少なくとも８５％、特定の実施形態において少なくとも９０％、特定の実施形態において少なくとも９５％、特定の実施形態において少なくとも９８％及び特定の実施形態において少なくとも９９％がアラニン、セリン及びプロリンから選択されるランダムコイルタンパク質部分を含む。特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分のアミノ酸残基の総数の少なくとも４％であるが４０％未満がプロリン残基である。特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、ＷＯ２００８／１５５１３４Ａ１（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているものである。特定の実施形態において、－Ｚは、ＷＯ２００８／１５５１３４Ａ１（参照によって本明細書に組み込まれる）で開示の配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４及び配列番号５６からなる群から選択される少なくとも一つの部分を含む。アラニン、セリン及びプロリンを含むそのようなランダムコイルタンパク質部分を含む部分は、「ＰＡＳ」又は「ＰＡＳ部分」と称される。

【0338】

従って、－Ｚは、ＰＡＳ部分を含む。

【0339】

特定の実施形態において、－Ｚは、前記ランダムコイルタンパク質部分を形成するアミノ酸の総数の少なくとも８０％、特定の実施形態において少なくとも８５％、特定の実施形態において少なくとも９０％、特定の実施形態において少なくとも９５％、特定の実施形態において少なくとも９８％及び特定の実施形態において少なくとも９９％がアラニン、グリシン及びプロリンから選択されるランダムコイルタンパク質部分を含む。アラニン、グリシン及びプロリンを含むそのようなランダムコイルタンパク質部分を含む部分は、「ＰＡＧ」又は「ＰＡＧ部分」と称される。

【0340】

従って、－Ｚは、ＰＡＧ部分を含む。

【0341】

特定の実施形態において、－Ｚは、前記ランダムコイルタンパク質部分を形成するアミノ酸の総数の少なくとも８０％、特定の実施形態において少なくとも８５％、特定の実施形態において少なくとも９０％、特定の実施形態において少なくとも９５％、特定の実施形態において少なくとも９８％及び特定の実施形態において少なくとも９９％がプロリン及びグリシンから選択されるランダムコイルタンパク質部分を含む。プロリン及びグリシンを含むそのようなランダムコイルタンパク質を含む部分部分は、「ＰＧ」又は「ＰＧ部分」と称される。

【0342】

特定の実施形態において、そのようなＰＧ部分は、下記式（ａ－０）の部分を含む。
［（Ｇｌｙ）_ｐ－Ｐｒｏ－（Ｇｌｙ）_ｑ］_ｒ（ａ－０）；
式中、
ｐは、０、１、２、３、４及び５からなる群から選択され；
ｑは、０、１、２、３、４及び５からなる群から選択され；
ｒは、１０～１０００の範囲（両端を含む）の整数であり；
ただし、ｐ及びｑのうちの少なくとも一つが少なくとも１である。

【0343】

特定の実施形態において、式（ａ－０）のｐは、１、２及び３からなる群から選択される。

【0344】

特定の実施形態において、式（ａ－０）のｑは、０、１及び２から選択される。

【0345】

特定の実施形態において、ＰＧ部分は、配列番号１２２：ＧＧＰＧＧＰＧＰＧＧＰＧＧＰＧＰＧＧＰＧの配列を含む。

【0346】

特定の実施形態において、ＰＧ部分は、下記式（ａ－０－ａ）の配列番号９７の配列を含む。
（ＧＧＰＧＧＰＧＰＧＧＰＧＧＰＧＰＧＧＰＧ）_ｖ（ａ－０－ａ）
［式中、
ｖは１～５０の範囲（両端を含む）の整数である］。

【0347】

従って、－Ｚは、ＰＧ部分を含む。

【0348】

特定の実施形態において、－Ｚは、前記ランダムコイルタンパク質部分を形成するアミノ酸の総数の少なくとも８０％、特定の実施形態において少なくとも８５％、特定の実施形態において少なくとも９０％、特定の実施形態において少なくとも９５％、特定の実施形態において少なくとも９８％及び特定の実施形態において少なくとも９９％がアラニン、グリシン、セリン、トレオニン、グルタミン酸及びプロリンから選択されるランダムコイルタンパク質部分を含む。特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、ＷＯ２０１０／０９１１２２Ａ１（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のものである。特定の実施形態において、－Ｚは、ＷＯ２０１０／０９１１２２Ａ１（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号１８４；配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号７５９、配列番号７６０、配列番号７６１、配列番号７６２、配列番号７６３、配列番号７６４、配列番号７６５、配列番号７６６、配列番号７６７、配列番号７６８、配列番号７６９、配列番号７７０、配列番号７７１、配列番号７７２、配列番号７７３、配列番号７７４、配列番号７７５、配列番号７７６、配列番号７７７、配列番号７７８、配列番号７７９、配列番号１７１５、配列番号１７１６、配列番号１７１８、配列番号１７１９、配列番号１７２０、配列番号１７２１及び配列番号１７２２からなる群から選択される少なくとも一つの部分を含む。アラニン、グリシン、セリン、トレオニン、グルタミン酸及びプロリンを含むそのようなランダムコイルタンパク質部分を含む部分は、ＷＯ２０１０／０９１１２２Ａ１での呼称と一致して「ＸＴＥＮ」又は「ＸＴＥＮ部分」と称される。

【0349】

従って、－Ｚは、ＸＴＥＮ部分を含む。

【0350】

特定の実施形態において、－Ｚは脂肪酸誘導体を含む。特定の実施形態において、脂肪酸誘導体は、ＷＯ２００５／０２７９７８Ａ２及びＷＯ２０１４／０６０５１２Ａ１（これらは、参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のものである。

【0351】

特定の実施形態において、－Ｚは、ヒアルロン酸系ポリマーである。

【0352】

特定の実施形態において、－Ｚは、ＷＯ２０１２／０２０４７Ａ１（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のキャリアである。特定の実施形態において、－Ｚは、ＷＯ２０１３／０２４０４８Ａ１（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のキャリアである。

【0353】

特定の実施形態において、－ＺはＰＥＧ系ポリマー、例えば直鎖、分岐若しくは多アームＰＥＧ系ポリマーである。

【0354】

特定の実施形態において、－Ｚは直鎖ＰＥＧ系ポリマーである。

【0355】

特定の実施形態において、－Ｚは多アームＰＥＧ系ポリマーである。特定の実施形態において、－Ｚは少なくとも４個のＰＥＧ系アームを有する多アームＰＥＧ系ポリマーである。

【0356】

特定の実施形態において、そのような多アームＰＥＧ系ポリマー－Ｚは複数の部分－Ｌ^２－Ｌ^１－Ｄに連結されており、各部分－Ｌ^２－Ｌ^１－Ｄは、特定の実施形態において、アームの末端に連結されている。特定の実施形態において、そのような多アームＰＥＧ系ポリマー－Ｚは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個の部分－Ｌ^２－Ｌ^１－Ｄに連結されている。特定の実施形態において、そのような多アームＰＥＧ系ポリマー－Ｚは、２、３、４、６又は８個の部分－Ｌ^２－Ｌ^１－Ｄに連結されている。特定の実施形態において、そのような多アームＰＥＧ系ポリマー－Ｚは、２、４又は６個の部分－Ｌ^２－Ｌ^１－Ｄに連結されており、特定の実施形態においてそのような多アームＰＥＧ系ポリマー－Ｚは４又は６個の部分－Ｌ^２－Ｌ^１－Ｄに連結されており、特定の実施形態においてそのような多アームＰＥＧ系ポリマー－Ｚは４個の部分－Ｌ^２－Ｌ^１－Ｄに連結されている。

【0357】

特定の実施形態において、そのような多アームＰＥＧ系ポリマー－Ｚは、例えば、ＪｅｎＫｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＵＳＡの製品リスト（２０１４年１２月１８日のｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｅｎｋｅｍｕｓａ．ｃｏｍ／Ｐａｇｅｓ／ＰＥＧＰｒｏｄｕｃｔｓ．ａｓｐｘからのダウンロードによってアクセス）に詳細に記載されている多アームＰＥＧ誘導体であり、例えば４アームＰＥＧ誘導体、特にはペンタエリスリトールコアを含む４アームＰＥＧ、ヘキサグリセリンコアを含む８アームＰＥＧ誘導体、及びトリペンタエリスリトールコアを含む８アームＰＥＧ誘導体である。特定の実施形態において、水溶性ＰＥＧ系キャリア－Ｚは、下記のものから選択される部分を含む：
ペンタエリスリトールコアを含む４アームＰＥＧアミン：

【化37】

（ｎは２０～５００の範囲である。）；
ヘキサグリセリンコアを含む８アームＰＥＧアミン：

【化38】

（ｎは２０～５００の範囲であり；
Ｒ＝ヘキサグリセリン若しくはトリペンタエリスリトールコア構造である。）；
ソルビトール若しくはトリペンタエリスリトールコアを含む６アームＰＥＧアミン：

【化39】

（ｎは２０～５００の範囲であり；
Ｒ＝ソルビトール若しくはジペンタエリスリトールコアを含み；
破線は、ＰＴＨコンジュゲートの残りの部分への結合を示す。）。

【0358】

特定の実施形態において、－Ｚは分岐ＰＥＧ系ポリマーである。特定の実施形態において、－Ｚは、１、２、３、４、５又は６個の分岐点を有する分岐ＰＥＧ系ポリマーである。特定の実施形態において、－Ｚは、１、２又は３個の分岐点を有する分岐ＰＥＧ系ポリマーである。特定の実施形態において、－Ｚは、１個の分岐点を有する分岐ＰＥＧ系ポリマーである。特定の実施形態において、－Ｚは、２個の分岐点を有する分岐ＰＥＧ系ポリマーである。特定の実施形態において、－Ｚは、３個の分岐点を有する分岐ＰＥＧ系ポリマーである。

【0359】

特定の実施形態において、分岐点は、－Ｎ＜、－ＣＨ＜及び＞Ｃ＜からなる群から選択される。

【0360】

特定の実施形態において、そのような分岐ＰＥＧ系部分－Ｚは、少なくとも１０ｋＤａの分子量を有する。

【0361】

特定の実施形態において、そのような分岐部分－Ｚは、１０ｋＤａ～５００ｋＤａの範囲（両端を含む）の分子量を有する。特定の実施形態において、そのような分岐部分－Ｚは、１０ｋＤａ～２５０ｋＤａの範囲（両端を含む）の分子量を有する。特定の実施形態において、そのような分岐部分－Ｚは、１０ｋＤａ～１５０ｋＤａの範囲（両端を含む）の分子量を有する。特定の実施形態において、そのような分岐部分－Ｚは、１２ｋＤａ～１００ｋＤａの範囲（両端を含む）の分子量を有する。特定の実施形態において、そのような分岐部分－Ｚは、１５ｋＤａ～８０ｋＤａの範囲（両端を含む）の分子量を有する。

【0362】

特定の実施形態において、そのような分岐部分－Ｚは、１０ｋＤａ～８０ｋＤａの範囲（両端を含む）の分子量を有する。特定の実施形態において、その分子量は約１０ｋＤａである。特定の実施形態において、そのような分岐部分－Ｚの分子量は、約２０ｋＤａである。特定の実施形態において、そのような分岐部分－Ｚの分子量は、約３０ｋＤａである。特定の実施形態において、そのような分岐部分－Ｚの分子量は、約４０ｋＤａである。特定の実施形態において、そのような分岐部分－Ｚの分子量は、約５０ｋＤａである。特定の実施形態において、そのような分岐部分－Ｚの分子量は、約６０ｋＤａである。特定の実施形態において、そのような分岐部分－Ｚの分子量は、約７０ｋＤａである。特定の実施形態において、そのような分岐部分－Ｚの分子量は、約８０ｋＤａである。特定の実施形態において、そのような分岐部分－Ｚは、約４０ｋＤａの分子量を有する。

【0363】

特定の実施形態において、－Ｚは下記部分を含む。

【化40】

【0364】

特定の実施形態において、－Ｚはアミド結合を含む。

【0365】

特定の実施形態において、－Ｚは、下記式（ａ）の部分を含む。

【化41】

式中、
破線は、－Ｌ^２－への又は－Ｚの残りの部分への結合を示しており；
ＢＰ^ａは－Ｎ＜、－ＣＲ＜及び＞Ｃ＜からなる群から選択される分岐点であり；
－Ｒは、－Ｈ及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；
ＢＰ^ａが－Ｎ＜又は－ＣＲ＜である場合、ａは０であり、ＢＰ^ａが＞Ｃ＜である場合、ｎは１であり；
－Ｓ^ａ－、－Ｓ^ａ′－、－Ｓ^ａ″－及び－Ｓ^ａ′″－は互いに独立に、化学結合であり、又はＣ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、及びＣ_２－５０アルキニルからなる群から選択され；Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル、及びＣ_２－５０アルキニルは、１以上の－Ｒ^１で置換されていても良く、そのＲ^１は同一であるか異なっており、Ｃ_１－５０アルキル、Ｃ_２－５０アルケニル及びＣ_２－５０アルキニルは、－Ｔ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^２）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^２）－、－ＯＣ（ＯＲ^２）（Ｒ^２ａ）－、－Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ）－及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）－からなる群から選択される１以上の基によって割り込まれていても良く；
各－Ｔ－は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、８～１１員ヘテロシクリル、８～３０員カルボポリシクリル、及び８～３０員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され；各－Ｔ－は独立に、１以上の－Ｒ^１で置換されていても良く、そのＲ^１は同一であるか異なっており；
各－Ｒ^１は独立に、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＯＯＲ^３、－ＯＲ^３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３Ｒ^３ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３Ｒ^３ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３Ｒ^３ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^３、－Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３ａＲ^３ｂ）、－ＳＲ^３、－Ｎ（Ｒ^３Ｒ^３ａ）、－ＮＯ_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、－Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ａ、－Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３ａ、－Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）Ｒ^３ａ、－Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３ａ、－Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａＲ^３ｂ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３Ｒ^３ａ）、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；Ｃ_１－６アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く、そのハロゲンは同一であるか異なっており；
各－Ｒ^２、－Ｒ^２ａ、－Ｒ^３、－Ｒ^３ａ及び－Ｒ^３ｂは独立に、－Ｈ及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｃ_１－６アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く、そのハロゲンは同一であるか異なっており；
－Ｐ^ａ′、－Ｐ^ａ″及び－Ｐ^ａ′″は独立にポリマー性部分である。

【0366】

特定の実施形態において、式（ａ）のＢＰ^ａは－Ｎ＜である。特定の実施形態において、式（ａ）のＢＰ^ａは＞Ｃ＜である。特定の実施形態において、式（ａ）のＢＰ^ａは－ＣＲ＜である。特定の実施形態において、－Ｒは－Ｈである。従って、式（ａ）のａは０である。

【0367】

特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｓ^ａ－は化学結合である。

【0368】

特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｓ^ａ－は、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル及びＣ_２－１０アルキニルからなる群から選択され、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル及びＣ_２－１０アルキニルは、－Ｔ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^４）－、－ＯＣ（ＯＲ^４）（Ｒ^４ａ）－、－Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－からなる群から選択される１以上の化学基によって割り込まれていても良く；－Ｔ－は３～１０員ヘテロシクリルであり；－Ｒ^４及び－Ｒ^４ａは独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。

【0369】

特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｓ^ａ－はＣ_１－１０アルキルであり、それは－Ｔ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－及び－Ｏ－からなる群から選択される１以上の化学基によって割り込まれている。

【0370】

特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｓ^ａ′－は化学結合である。

【0371】

特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｓ^ａ′－は、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル及びＣ_２－１０アルキニルからなる群から選択され、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル及びＣ_２－１０アルキニルは、１以上の化学基からなる群から選択される－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^４）－、－ＯＣ（ＯＲ^４）（Ｒ^４ａ）－、－Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－によって割り込まれていても良く；－Ｒ^４及び－Ｒ^４ａは独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｓ^ａ′－はメチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、それらは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－からなる群から選択される１以上の化学基によって割り込まれていても良い。

【0372】

特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｓ^ａ″－は化学結合である。

【0373】

特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｓ^ａ″－は、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル及びＣ_２－１０アルキニルからなる群から選択され、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル及びＣ_２－１０アルキニルは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^４）－、－ＯＣ（ＯＲ^４）（Ｒ^４ａ）－、－Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－からなる群から選択される１以上の化学基によって割り込まれていても良く；－Ｒ^４及び－Ｒ^４ａは独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｓ^ａ″－はメチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択される、それらは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－からなる群から選択される１以上の化学基によって割り込まれていても良い。

【0374】

特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｓ^ａ′″－は化学結合である。

【0375】

特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｓ^ａ′″－は、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル及びＣ_２－１０アルキニルからなる群から選択され、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル及びＣ_２－１０アルキニルは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４ａ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ^４）－、－ＯＣ（ＯＲ^４）（Ｒ^４ａ）－、－Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－からなる群から選択される１以上の化学基によって割り込まれていても良く；－Ｒ^４及び－Ｒ^４ａは独立に、－Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｓ^ａ′″－は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、それらは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－からなる群から選択される１以上の化学基によって割り込まれていても良い。

【0376】

特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｐ^ａ′、－Ｐ^ａ″及び－Ｐ^ａ′″は独立に、２－メタクリロイル－オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ（アクリル酸類）、ポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリ（アルキルオキシ）ポリマー類、ポリ（アミド類）、ポリ（アミドアミン類）、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパルタミド類）、ポリ（酪酸類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ（カプロラクトン類）、ポリ（カーボネート類）、ポリ（シアノアクリレート類）、ポリ（ジメチルアクリルアミド類）、ポリ（エステル類）、ポリ（エチレン類）、ポリ（エチレングリコール類）、ポリ（エチレンオキサイド類）、ポリ（エチルホスフェート類）、ポリ（エチルオキサゾリン類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート類）、ポリ（ヒドロキシエチル－オキサゾリン類）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルオキサゾリン類）、ポリ（イミノカーボネート類）、ポリ（乳酸類）、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸類）、ポリ（メタクリルアミド類）、ポリ（メタクリレート類）、ポリ（メチルオキサゾリン類）、ポリ（有機ホスファゼン類）、ポリ（オルトエステル類）、ポリ（オキサゾリン類）、ポリ（プロピレングリコール類）、ポリ（シロキサン類）、ポリ（ウレタン類）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリ（ビニルアミン類）、ポリ（ビニルメチルエーテル類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む。

【0377】

特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｐ^ａ′、－Ｐ^ａ″及び－Ｐ^ａ′″は独立に、ＰＥＧ系部分を含む。特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｐ^ａ′、－Ｐ^ａ″及び－Ｐ^ａ′″は独立に、少なくとも２０％ＰＥＧを含む、特定の実施形態において少なくとも３０％を含む、特定の実施形態において少なくとも４０％ＰＥＧを含む、特定の実施形態において少なくとも５０％ＰＥＧを含む、特定の実施形態において少なくとも６０％ＰＥＧを含む、特定の実施形態において少なくとも７０％ＰＥＧを含む、特定の実施形態において少なくとも８０％ＰＥＧを含む、及び特定の実施形態において少なくとも９０％ＰＥＧを含むＰＥＧ系部分を含む。

【0378】

特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｐ^ａ′、－Ｐ^ａ″及び－Ｐ^ａ′″は独立に、５ｋＤａ～５０ｋＤａの範囲（両端を含む）の分子量を有し、特定の実施形態において５ｋＤａ～４０ｋＤａの範囲（両端を含む）の、特定の実施形態において７．５ｋＤａ～３５ｋＤａの範囲（両端を含む）の、特定の実施形態において７．５～３０ｋＤａの範囲（両端を含む）の、特定の実施形態において１０～３０ｋＤａの範囲（両端を含む）の分子量を有する。

【0379】

特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｐ^ａ′、－Ｐ^ａ″及び－Ｐ^ａ′″は、約５ｋＤａの分子量を有する。特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｐ^ａ′、－Ｐ^ａ″及び－Ｐ^ａ′″は約７．５ｋＤａの分子量を有する。特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｐ^ａ′、－Ｐ^ａ″及び－Ｐ^ａ′″は約１０ｋＤａの分子量を有する。特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｐ^ａ′、－Ｐ^ａ″及び－Ｐ^ａ′″は、約１２．５ｋＤａの分子量を有する。別の実施形態において、式（ａ）の－Ｐ^ａ′、－Ｐ^ａ″及び－Ｐ^ａ′″は、約１５ｋＤａの分子量を有する。特定の実施形態において、式（ａ）の－Ｐ^ａ′、－Ｐ^ａ″及び－Ｐ^ａ′″は、約２０ｋＤａの分子量を有する。

【0380】

特定の実施形態において、－Ｚは、一つの式（ａ）の部分を含む。特定の実施形態において、－Ｚは二つの式（ａ）の部分を含む。特定の実施形態において、－Ｚは、三つの式（ａ）の部分を含む。特定の実施形態において、－Ｚは式（ａ）の部分である。

【0381】

特定の実施形態において、－Ｚは、下記の式（ｂ）の部分を含む。

【化42】

式中、
破線は、－Ｌ^２－への、又は－Ｚの残りの部分への結合を示しており；
ｍ及びｐは互いに独立に、１５０～１０００の範囲（両端を含む）の整数；特定の実施形態において、１５０～５００の範囲（両端を含む）の整数；特定の実施形態において、２００～５００の範囲（両端を含む）の整数；及び特定の実施形態において、４００～５００の範囲（両端を含む）の整数である。

【0382】

特定の実施形態において、式（ｂ）のｍ及びｐは同じ整数である。特定の実施形態において、式（ｂ）のｍ及びｐは約４５０である。

【0383】

特定の実施形態において、－Ｚは式（ｂ）の部分である。

【0384】

特定の実施形態において、ＰＴＨコンジュゲートの総質量は、少なくとも１０ｋＤａ、例えば少なくとも１２ｋＤａ、例えば少なくとも１５ｋＤａ、例えば少なくとも２０ｋＤａ又は例えば少なくとも３０ｋＤａである。特定の実施形態において、ＰＴＨコンジュゲートの総質量は、最大２５０ｋＤａ、例えば最大２００ｋＤａ、１８０ｋＤａ、１５０ｋＤａ又は１００ｋＤａである。

【0385】

特定の実施形態において、ＰＴＨコンジュゲートは、下記式（ＩＩｅ－ｉ）のものである。

【化43】

式中、
マークを付されていない破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示しており；
アスタリスクでマークを付された破線は、下記部分への結合を示す。

【化44】

式中、
ｍ及びｐは独立に、４００～５００の範囲（両端を含む）の整数である。

【0386】

特定の実施形態において、－Ｄは、ＰＴＨ部分のＮ末端アミン官能基を介して式（ＩＩｅ－ｉ）のＰＴＨコンジュゲートに結合している。

【0387】

特定の実施形態において、ＰＴＨコンジュゲートは、下記式（ＩＩｆ－ｉ）のものである。

【化45】

式中、
マークを付されていない破線は、アミド結合を形成することによる、ＰＴＨ部分である－Ｄの窒素への結合を示しており；
アスタリスクでマークを付された破線は、下記の部分への結合を示す。

【化46】

式中、
ｍ及びｐは独立に４００～５００の範囲（両端を含む）の整数である。

【0388】

特定の実施形態において、－Ｄは、ＰＴＨ部分のＮ末端アミン官能基を介して式（ＩＩｆ－ｉ）のＰＴＨコンジュゲートに結合している。

【0389】

特定の実施形態において、本発明の液体医薬製剤は、１以上のさらなる賦形剤、例えば、安定化剤、吸着抑制剤、粘度調整剤及び抗生物質を含むことができる。特定の実施形態において、一つの賦形剤が複数の、例えば二重若しくは三重の機能を有することができる。

【0390】

特定の実施形態において、本発明の液体医薬製剤はさらに安定化剤、例えばアラニン；アルギニン；アスパラギン酸；グリシン；ヒスチジン；リジン；プロリン；糖類、例えばグルコース、ショ糖、及びトレハロース；多価アルコール、例えばグリセロール及びソルビトール；塩類、例えばリン酸カリウム及び硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばＥＤＴＡ及びヘキサホスフェート；リガンド類、例えば二価金属イオン；他の塩又は有機分子、例えばフェノール誘導体；オリゴマー又はポリマー、例えばシクロデキストリン類、デキストラン、デンドリマー類、ＰＥＧ、ＰＶＰ、プロタミン及びＨＳＡからなる群から選択される安定化剤を含むことができる。糖は、複数の機能、例えば等張剤かつ安定化剤であることができることが理解される。

【0391】

特定の実施形態において、本発明の液体医薬製剤はさらに、吸着抑制剤、例えばポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８）、ＰＥＧドデシルエーテル（Ｂｒｉｊ ３５）、ポリソルベート２０及び８０、デキストラン、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ－ポリヒスチジン、ＢＳＡ、ＨＳＡ及びゼラチン類などの製剤又は製剤容器の内表面をコーティング又は競争的吸着するのに使用される主としてイオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質若しくは可溶性ポリマーからなる群から選択される吸着抑制剤を含むことができる。賦形剤の選択される濃度及び種類は、回避されるべき効果によって決まるが、代表的には、ＣＭＣよりわずかに高い濃度で界面に界面活性剤の単層が形成される。

【0392】

驚くべきことに、本発明の液体医薬製剤内において、少なくとも６ヶ月間にわたって、ＰＴＨ部分のメチオニン残基に酸化は認められず、酸化防止剤が必要とされないことが認められた。従って、特定の実施形態において、液体医薬製剤は酸化防止剤を全く含まない。

【0393】

特定の実施形態において、本発明の液体医薬製剤は、ＰＴＨコンジュゲート、コハク酸、マンニトール、ｍ－クレゾール及び任意に酸化防止剤を含む。

【0394】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．０５～５．０ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．２５～２４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：１０～２００ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１～１０ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨは３．０～６．０の範囲である。

【0395】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．０５～５．０ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．２５～２４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：１０～２００ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１～１０ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨは３．５～５．０の範囲である。

【0396】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．０５～５．０ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．２５～２４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：１０～２００ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１～１０ｍｇ／ｍＬ
を含み、ｐＨは３．７～４．３の範囲である。

【0397】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．１～５．０ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．２５～２４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：１０～２００ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１～１０ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨは３．０～６．０の範囲である。

【0398】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．１～５．０ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．２５～２４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：１０～２００ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１～１０ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨは３．５～５．０の範囲である。

【0399】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．１～５．０ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．２５～２４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：１０～２００ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１～１０ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨは３．７～４．３の範囲である。

【0400】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．１～１．５ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．６～６．０ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：３０～６０ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１．５～３．５ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨは３．０～６．０の範囲である。

【0401】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．１～１．５ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．６～６．０ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：３０～６０ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１．５～３．５ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨは３．５～５．０の範囲である。

【0402】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．１～１．５ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．６～６．０ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：３０～６０ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１．５～３．５ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨは３．７～４．３の範囲である。

【0403】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．２５～０．３５ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：１．０～１．４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：３６～４８ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：２．０～３．０ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨは３．０～６．０の範囲である。

【0404】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．２５～０．３５ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：１．０～１．４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：３６～４８ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：２．０～３．０ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨは３．５～５．０の範囲である。

【0405】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．２５～０．３５ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：１．０～１．４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：３６～４８ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：２．０～３．０ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨは３．７～４．３の範囲である。

【0406】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：約０．１５ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：１．０～３．０ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：３３～５１ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１．０～３．０ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨは３．０～６．０の範囲である。

【0407】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．１５ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：１．０～３．０ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：３３～５１ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１．０～３．０ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨは３．０～６．０の範囲である。

【0408】

特定の実施形態において、本発明による液体医薬製剤は、約０．３ｍｇ／ｍＬ ＰＴＨ部分を含むＰＴＨコンジュゲート、約１．１８ｍｇ／ｍＬコハク酸、約４１．７ｍｇ／ｍＬ Ｄ－マンニトール、約２．５ｍｇ／ｍＬ ｍ－クレゾールを含み、ｐＨは約４．０である。

【0409】

特定の実施形態において、本発明による液体医薬製剤は、０．３ｍｇ／ｍＬ ＰＴＨ部分を含むＰＴＨコンジュゲート、１．２ｍｇ／ｍＬコハク酸、４２ｍｇ／ｍＬ Ｄ－マンニトール、３ｍｇ／ｍＬ ｍ－クレゾールを含み、ｐＨは４である。

【0410】

特定の実施形態において、本発明による液体医薬製剤は、０．３ｍｇ／ｍＬ ＰＴＨ部分を含むＰＴＨコンジュゲート、１．１８ｍｇ／ｍＬコハク酸、４１．７ｍｇ／ｍＬ Ｄ－マンニトール、２．５ｍｇ／ｍＬ ｍ－クレゾールを含み、ｐＨは４．０である。

【0411】

本発明の液体医薬製剤がｐＨ調整剤を含み得ることは、当業者には認識される。

【0412】

特定の実施形態において、本発明による液体医薬製剤は、約０．３ｍｇ／ｍＬ ＰＴＨ部分を含むＰＴＨコンジュゲート、約１．１８ｍｇ／ｍＬコハク酸、約４１．７ｍｇ／ｍＬ Ｄ－マンニトール、約２．５ｍｇ／ｍＬ ｍ－クレゾール、約３．５ｍｇ／ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウムを含み、ｐＨ約４．０を有する。

【0413】

特定の実施形態において、本発明による液体医薬製剤は、０．３ｍｇ／ｍＬ ＰＴＨ部分を含むＰＴＨコンジュゲート、１．２ｍｇ／ｍＬコハク酸、４２ｍｇ／ｍＬ Ｄ－マンニトール、３ｍｇ／ｍＬ ｍ－クレゾール、４ｍｇ／ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウムを含み、ｐＨ４を有する。

【0414】

特定の実施形態において、本発明による液体医薬製剤は、０．３ｍｇ／ｍＬ ＰＴＨ部分を含むＰＴＨコンジュゲート、１．１８ｍｇ／ｍＬコハク酸、４１．７ｍｇ／ｍＬ Ｄ－マンニトール、２．５ｍｇ／ｍＬ ｍ－クレゾール、３．５ｍｇ／ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウムを含み、ｐＨ４．０を有する。

【0415】

上記の液体医薬製剤は、少なくとも６ヶ月間、例えば少なくとも７ヶ月間、例えば少なくとも８ヶ月間、例えば少なくとも９ヶ月間、例えば少なくとも１０ヶ月間、例えば少なくとも１１ヶ月間、例えば少なくとも１２ヶ月間安定な液体医薬製剤である。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、少なくとも１４ヶ月間、例えば少なくとも１６ヶ月間、例えば少なくとも１８ヶ月間、例えば少なくとも２０ヶ月間、例えば少なくとも２２ヶ月間、例えば少なくとも２４ヶ月間、例えば少なくとも３６ヶ月間安定である。

【0416】

特定の実施形態において、上記の液体医薬製剤は、－８０℃～２５℃、例えば－２０℃～２５℃、例えば－１５℃～２５℃、例えば－１０℃～２５℃、例えば－５℃～２５℃、例えば０℃～２５℃、例えば２℃～８℃の範囲の温度で保存される。特定の実施形態において、液体医薬製剤は２℃で保存される。特定の実施形態において、液体医薬製剤は４℃で保存される。特定の実施形態において、液体医薬製剤は５℃で保存される。特定の実施形態において、液体医薬製剤は８℃で保存される。特定の実施形態において、液体医薬製剤は１０℃で保存される。特定の実施形態において、液体医薬製剤は１６℃で保存される。特定の実施形態において、液体医薬製剤は２０℃で保存される。特定の実施形態において、液体医薬製剤は２５℃で保存される。特定の実施形態において、液体医薬製剤は３０℃で保存される。特定の実施形態において、液体医薬製剤は４０℃で保存される。

【0417】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、２℃～８℃で保存される場合少なくとも３６ヶ月間安定である。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、２℃で保存される場合少なくとも３６ヶ月間安定である。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、５℃で保存される場合少なくとも６ヶ月間安定である。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、３０℃で保存される場合少なくとも２週間安定である。

【0418】

本願人は、驚くべきことに、本発明の液体医薬製剤内で、ＰＴＨと水溶性キャリアの間の可逆的連結が安定であり、凍結乾燥や凍結乾燥物からの再生（再構成）の必要がなくなることを見出した。しかしながら、所望に応じて、本発明の液体医薬製剤を、例えば凍結乾燥によって乾燥して、乾燥医薬製剤、例えばフリーズドライ医薬製剤を形成しても良い。

【0419】

特定の実施形態において、本発明による液体医薬製剤の製造方法は、
（ｉ）ＰＴＨコンジュゲートを少なくとも緩衝剤、等張剤、保存剤及び任意に酸化防止剤と混合する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）の混合物のｐＨを調整する工程；
（ｉｉｉ）任意に、工程（ｉｉ）からの混合物を濾過する工程；
（ｉｖ）所望の用量数に相当する工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）からの混合物の量を容器に移し入れる工程；
（ｖ）前記容器を密閉する工程
を含み、
工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の順序は逆にしても良い。

【0420】

特定の実施形態において、工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は逆にはならない。

【0421】

特定の実施形態において、工程（ｉ）におけるＰＴＨコンジュゲートは、緩衝剤、等張剤、保存剤及び任意に酸化防止剤と混合される。

【0422】

特定の実施形態において、本発明による液体医薬製剤の製造方法は、
（ｉ）ＰＴＨコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、ｍ－クレゾール及び任意に酸化防止剤と混合する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）の混合物のｐＨを調整する工程；
（ｉｉｉ）任意に、工程（ｉｉ）からの混合物を濾過する工程；
（ｉｖ）所望の用量数に相当する工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）からの混合物の量を容器に移し入れる工程；
（ｖ）前記容器を密閉する工程
を含み、
工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の順序は逆にしても良い。

【0423】

特定の実施形態において、工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は逆にはならない。

【0424】

特定の実施形態において、工程（ｉ）におけるＰＴＨコンジュゲートは、コハク酸、マンニトール、ｍ－クレゾール及び任意に酸化防止剤と混合される。

【0425】

特定の実施形態において、本発明による液体医薬製剤の製造方法は、
（ｉ）ＰＴＨコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、ｍ－クレゾール及び任意に酸化防止剤と混合して、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．０５～５．０ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．２５～２４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：１０～２００ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１～１０ｍｇ／ｍＬ
を含む製剤を得る工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）の混合物のｐＨをＮａＯＨ及びＨＣｌで調整して、ｐＨ３．０～ｐＨ６．０の範囲のｐＨとする工程；
（ｉｉｉ）任意に、工程（ｉｉ）からの混合物を濾過する工程；
（ｉｖ）所望の用量数に相当する工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）からの混合物の量を容器に移し入れる工程；
（ｖ）前記容器を密閉する工程
を含み、
工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の順序は逆にしても良い。

【0426】

特定の実施形態において、工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は逆にはならない。

【0427】

特定の実施形態において、工程（ｉ）におけるＰＴＨコンジュゲートを、コハク酸、マンニトール及びｍ－クレゾールと混合して、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．０５～５．０ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．２５～２４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：１０～２００ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１～１０ｍｇ／ｍＬ
を含む製剤を得る。

【0428】

特定の実施形態において、工程（ｉｉ）で、ｐＨを、ｐＨ３．５～ｐＨ５．０の範囲のｐＨに調整する。特定の実施形態において、工程（ｉｉ）で、ｐＨを、ｐＨ３．７～ｐＨ４．３の範囲のｐＨに調節する。

【0429】

特定の実施形態において、本発明による液体医薬製剤の製造方法は、
（ｉ）ＰＴＨコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、ｍ－クレゾール、任意に酸化防止剤と混合して、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．１０～５．０ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．２５～２４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：１０～２００ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１～１０ｍｇ／ｍＬ
を含む製剤を得る工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）の混合物のｐＨをＮａＯＨ及びＨＣｌで調整して、ｐＨ３．０～ｐＨ６．０の範囲のｐＨとする工程；
（ｉｉｉ）任意に、工程（ｉｉ）からの混合物を濾過する工程；
（ｖｉ）所望の用量数に相当する工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）からの混合物の量を容器に移し入れる工程；
（ｖｉｉ）前記容器を密閉する工程
を含み、
工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の順序は逆にしても良い。

【0430】

特定の実施形態において、工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は逆にはならない。

【0431】

特定の実施形態において、工程（ｉ）におけるＰＴＨコンジュゲートを、コハク酸、マンニトール及びｍ－クレゾールと混合して、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．１０～５．０ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．２５～２４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：１０～２００ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１～１０ｍｇ／ｍＬ
を含む製剤を得る。

【0432】

特定の実施形態において、工程（ｉｉ）で、ｐＨを、ｐＨ３．５～ｐＨ５．０の範囲のｐＨに調節する。特定の実施形態において、工程（ｉｉ）で、ｐＨを、ｐＨ３．７～ｐＨ４．３の範囲のｐＨに調節する。

【0433】

特定の実施形態において、本発明による液体医薬製剤の製造方法は、
（ｉ）ＰＴＨコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、ｍ－クレゾール、及び任意に酸化防止剤と混合して、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．１０～１．５ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．６～６ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：３０～６０ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１．５～３．５ｍｇ／ｍＬ
を含む製剤を得る工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）の混合物のｐＨをＮａＯＨ及びＨＣｌで調整して、ｐＨ３．０～ｐＨ６．０の範囲のｐＨとする工程；
（ｉｉｉ）任意に、工程（ｉｉ）からの混合物を濾過する工程；
（ｉｖ）所望の用量数に相当する工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）からの混合物の量を容器に移し入れる工程；
（ｖ）前記容器を密閉する工程
を含み、
工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の順序は逆にしても良い。

【0434】

特定の実施形態において、工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は逆にはならない。

【0435】

特定の実施形態において、工程（ｉ）におけるＰＴＨコンジュゲートを、コハク酸、マンニトール及びｍ－クレゾールと混合して、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．１０～１．５ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．６～６ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：３０～６０ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１．５～３．５ｍｇ／ｍＬ
を含む製剤を得る。

【0436】

特定の実施形態において、工程（ｉｉ）で、ｐＨを、ｐＨ３．５～ｐＨ５．０の範囲のｐＨに調節する。特定の実施形態において、工程（ｉｉ）で、ｐＨを、ｐＨ３．７～ｐＨ４．３の範囲のｐＨに調整する。

【0437】

特定の実施形態において、本発明による液体医薬製剤の製造方法は、
（ｉ）ＰＴＨコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、ｍ－クレゾール、及び任意に酸化防止剤と混合して、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．２５～０．３５ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：１．０～１．４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：３６～４８ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：２．０～３．０ｍｇ／ｍＬ
を含む製剤を得る工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）の混合物のｐＨをＮａＯＨ及びＨＣｌで調整して、ｐＨ３．０～ｐＨ６．０の範囲のｐＨとする工程；
（ｉｉｉ）任意に、工程（ｉｉ）からの混合物を濾過する工程；
（ｉｖ）所望の用量数に相当する工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）からの混合物の量を容器に移し入れる工程；
（ｖ）前記容器を密閉する工程
を含み、
工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の順序は逆にしても良い。

【0438】

特定の実施形態において、工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は逆にはならない。

【0439】

特定の実施形態において、工程（ｉ）におけるＰＴＨコンジュゲートを、コハク酸、マンニトール及びｍ－クレゾールと混合して、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．２５～０．３５ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：１．０～１．４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：３６～４８ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：２．０～３．０ｍｇ／ｍＬ
を含む製剤を得る。

【0440】

特定の実施形態において、工程（ｉｉ）で、ｐＨを、ｐＨ３．５～ｐＨ５．０の範囲のｐＨに調節する。特定の実施形態において、工程（ｉｉ）で、ｐＨを、ｐＨ３．７～ｐＨ４．３の範囲のｐＨに調整する。

【0441】

特定の実施形態において、本発明による液体医薬製剤の製造方法は、
（ｉ）ＰＴＨコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、ｍ－クレゾール、及び任意に酸化防止剤と混合して、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：約０．１５ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：１．０～３．０ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：３３～５１ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１．０～３．０ｍｇ／ｍＬ
を含む製剤を得る工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）の混合物のｐＨをＮａＯＨ及びＨＣｌで調整して、ｐＨ３．０～ｐＨ６．０の範囲のｐＨとする工程；
（ｉｉｉ）任意に、工程（ｉｉ）からの混合物を濾過する工程；
（ｉｖ）所望の用量数に相当する工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）からの混合物の量を容器に移し入れる工程；
（ｖ）前記容器を密閉する工程
を含み、
工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の順序は逆にしても良い。

【0442】

特定の実施形態において、工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は逆にはならない。

【0443】

特定の実施形態において、工程（ｉ）におけるＰＴＨコンジュゲートを、コハク酸、マンニトール及びｍ－クレゾールと混合して、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．１５ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：１．０～３．０ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：３３～５１ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１．０～３．０ｍｇ／ｍＬ
を含む製剤を得る。

【0444】

特定の実施形態において、工程（ｉｉ）で、ｐＨを、ｐＨ３．５～ｐＨ５．０の範囲のｐＨに調節する。特定の実施形態において、工程（ｉｉ）で、ｐＨを、ｐＨ３．７～ｐＨ４．３の範囲のｐＨに調節する。

【0445】

特定の実施形態において、本発明による液体医薬製剤の製造方法は、
（ｉ）ＰＴＨコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、ｍ－クレゾール、及び任意に酸化防止剤と混合して、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．３０ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：１．１８ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：４１．７ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：２．５ｍｇ／ｍＬ
を含む製剤を得る工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）の混合物のｐＨをＮａＯＨ及びＨＣｌで調整して、ｐＨ約４．０とする工程；
（ｉｉｉ）任意に、工程（ｉｉ）からの混合物を濾過する工程；
（ｉｖ）所望の用量数に相当する工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）からの混合物の量を容器に移し入れる工程；
（ｖ）前記容器を密閉する工程
を含み、
工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の順序は逆にしても良い。

【0446】

特定の実施形態において、工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は逆にはならない。

【0447】

特定の実施形態において、工程（ｉ）におけるＰＴＨコンジュゲートを、コハク酸、マンニトール及びｍ－クレゾールと混合して、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．３０ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：１．１８ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：４１．７ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：２．５ｍｇ／ｍＬ
を含む製剤を得る。

【0448】

特定の実施形態において、工程（ｉ）の製剤のｐＨをｐＨ４に調整する。

【0449】

本発明の別の態様は、本発明の液体医薬製剤を含む容器を指す。

【0450】

特定の実施形態において、容器は、バイアル；注射器、例えば二室型注射器；アンプル及びカートリッジ、例えば二室型カートリッジからなる群から選択され得る。

【0451】

特定の実施形態において、カートリッジは、ペン型注入器、例えば自動注入器とともに用いるためのものである。

【0452】

特定の実施形態において、本発明の液体医薬製剤は単一用量として提供され、それは液体医薬製剤を含む容器が１治療用量を含むことを意味する。

【0453】

特定の実施形態において、液体医薬製剤は、複数用量を含み、それは、液体医薬製剤を含む容器が複数の治療用量を含むことを意味する。

【0454】

特定の実施形態において、複数用量の液体医薬製剤は、少なくとも２用量、例えば少なくとも４用量、例えば少なくとも６用量、例えば少なくとも８用量、例えば少なくとも１０用量、例えば少なくとも１２用量のＰＴＨコンジュゲートを含み、特定の実施形態においては例えば少なくとも１４用量を含む。

【0455】

特定の実施形態において、複数用量の液体医薬製剤は、少なくとも２、４、６、８、１０、１２又は１４用量のＰＴＨコンジュゲートを含む。

【0456】

従って、本発明の別の態様において、液体医薬製剤は複数用量製剤として提供される。

【0457】

本発明の別の態様は、医薬としての使用のための本発明の液体医薬製剤である。

【0458】

別の態様において、本発明は、ＰＴＨによって治療、抑制、遅延若しくは予防できる１以上の疾患の治療、抑制、遅延又は予防での使用のための本発明の液体医薬製剤に関するものである。

【0459】

特定の実施形態において、本発明は、ＰＴＨによって治療できる１以上の疾患の治療での使用のための本発明の液体医薬製剤に関するものである。

【0460】

本発明のさらなる態様は、患者における、ＰＴＨによって治療できる１以上の疾患の治療、抑制、遅延若しくは予防方法であって、当該患者に対して、治療上有効量の本発明の液体医薬製剤を投与することを含む方法である。

【0461】

特定の実施形態において、ＰＴＨによって治療、抑制、遅延若しくは予防できる前記１以上の疾患は、低ホスファターゼ血症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、関節炎、骨関節炎、骨形成不全症、線維性骨異形成、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍関連の体液性高カルシウム血症、骨減少症、歯周病、骨折、脱毛症、化学療法誘発性脱毛症及び血小板減少症の患者における副甲状腺機能低下症、高リン血症、骨粗鬆症、骨折修復、骨軟化症、骨軟化症及び骨粗鬆症からなる群から選択される。

【0462】

特定の実施形態において、ＰＴＨによって治療、抑制、遅延若しくは予防できる前記１以上の疾患は、低ホスファターゼ血症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、関節炎、骨関節炎、骨形成不全症、線維性骨異形成、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍関連の体液性高カルシウム血症、骨減少症、歯周病、骨折、脱毛症、化学療法誘発性脱毛症及び血小板減少症、慢性歯周炎、顎骨壊死及びＡＬＰＬ遺伝子突然変異による難治性骨折の患者における副甲状腺機能低下症、高リン血症、骨粗鬆症、骨折修復、骨軟化症、骨軟化症及び骨粗鬆症からなる群から選択される。

【0463】

特定の実施形態において、前記疾患は副甲状腺機能低下症である。

【0464】

特定の実施形態において、前記疾患は、免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0465】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＰＤ－１（プログラム細胞死タンパク質１）、ＰＤ－Ｌ１（プログラム死リガンド１）、ＰＤ－Ｌ２（プログラム死リガンド２）、ＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ（Ｂ及びＴリンパ球減弱因子）、ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）、ＴＩＭ－３（Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有－３）、ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー）、ＩＬＴ２／ＬＩＬＲＢ１（Ｉｇ様転写物２／白血球Ｉｇ様受容体１）、ＩＬＴ３／ＬＩＬＲＢ４（Ｉｇ様転写物３／白血球Ｉｇ様受容体４）、ＩＬＴ４／ＬＩＬＲＢ２（Ｉｇ様転写物４／白血球Ｉｇ様受容体２）、ＴＩＧＩＴ（Ｉｇドメイン及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）、ＮＫＧ２Ａ、ＰＶＲＩＧ又はこれらの組み合わせを標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0466】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はこれらの組み合わせを標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0467】

特定の実施形態において、前記疾患は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＦＰＴ１５５、ＰＲＳ０１０、ＢＭＳ－９８６２４９、ＢＰＩ－００２、ＣＢＴ５０９、ＪＳ００７、ＯＮＣ３９２、ＴＥ１２５４、ＩＢＩ３１０、ＢＲ０２００１、ＣＧ０１６１、ＫＮ０４４、ＰＢＩ５Ｄ３Ｈ５、ＢＣＤ１４５、ＡＤＵ１６０４、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＧＥＮ１１８１、ＣＳ１００２又はＣＰ６７５２０６などの免疫チェックポイント阻害剤によるＣＴＬＡ－４を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0468】

特定の実施形態において、前記疾患は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＢＭＳ－９３６５５９、セミプリマブ又はＰＤＲ００１などの免疫チェックポイント阻害剤によるＰＤ－１を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0469】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９又はデュルバルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤によるＰＤ－Ｌ１を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0470】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＰＤ－Ｌ２を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0471】

特定の実施形態において、前記疾患は、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２）又はＩＰＨ２１０１などの免疫チェックポイント阻害剤によるＫＩＲを標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0472】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＭＧＡ２７１などの免疫チェックポイント阻害剤によるＢ７－Ｈ３を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0473】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＦＰＡ１５０などの免疫チェックポイント阻害剤によるＢ７－Ｈ４を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0474】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＢＴＬＡを標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0475】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＩＭＰ３２１（エフチラギモドアルファ）、レラトリマブ、ＭＫ－４２８０、ＡＶＡ０１７、ＢＩ７５４１１１、ＥＮＵＭ００６、ＧＳＫ２８３１７８１、ＩＮＣＡＧＮ２３８５、ＬＡＧ３Ｉｇ、ＬＡＧ５２５、ＲＥＧＮ３７６７、Ｓｙｍ０１６、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ０３３、ＴＳＲ０７５又はＸｍＡｂ２２８４１などの免疫チェックポイント阻害剤によるＬＡＧ３を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0476】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＬＹ３３２１３６７、ＭＢＧ４５３又はＴＳＲ－０２２などの免疫チェックポイント阻害剤によるＴＩＭ－３を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0477】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＪＮＪ－６１６１０５８８などの免疫チェックポイント阻害剤によるＶＩＳＴＡを標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0478】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＩＬＴ２／ＬＩＬＲＢ１を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0479】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＩＬＴ３／ＬＩＬＲＢ４を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0480】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＭＫ－４８３０などの免疫チェックポイント阻害剤によるＩＬＴ３／ＬＩＬＲＢ２を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0481】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＭＫ－７６８４、ＰＴＺ－２０１、ＲＧ６０５８又はＣＯＭ９０２などの免疫チェックポイント阻害剤によるＴＩＧＩＴを標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0482】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＩＰＨ－２２０１などの免疫チェックポイント阻害剤によるＮＫＧ２Ａを標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0483】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＣＯＭ７０１などの免疫チェックポイント阻害剤によるＰＶＲＩＧを標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0484】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＰＤ－１及びＣＴＬＡ－４の両方を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0485】

特定の実施形態において、前記疾患は、ニボルマブによる免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0486】

特定の実施形態において、前記疾患は、イピリムマブによる免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0487】

特定の実施形態において、前記疾患は、ペンブロリズマブによる免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0488】

特定の実施形態において、前記疾患は、ニボルマブ及びイピリムマブの組み合わせによる免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される副甲状腺機能低下症である。

【0489】

特定の実施形態において、前記疾患は、免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される関節リウマチである。

【0490】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される関節リウマチである。

【0491】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＰＤ－１を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される関節リウマチである。

【0492】

特定の実施形態において、前記疾患は、ＰＤ－Ｌ１を標的とする免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される関節リウマチである。

【0493】

特定の実施形態において、前記疾患は、ニボルマブによる免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される関節リウマチである。

【0494】

特定の実施形態において、前記疾患は、ペンブロリズマブによる免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される関節リウマチである。

【0495】

特定の実施形態において、前記疾患は、ニボルマブ及びイピリムマブの組み合わせによる免疫チェックポイント阻害剤治療によって誘発される関節リウマチである。

【0496】

特定の実施形態において、前記疾患は、免疫チェックポイント阻害剤治療後に再発した関節リウマチである。

【0497】

本発明の液体医薬製剤は、例えば、局所、経腸若しくは非経口投与を介して、及び関節内、関節周囲、皮内、皮下、筋肉、静脈、骨内、腹腔内、髄腔内、嚢内、眼窩内、硝子体内、鼓室内、膀胱内、心臓内、経気管、表皮下、被膜下、くも膜下、脊髄内、脳室内、胸骨内注射、注入、鼻腔内、経口、経肺及び経皮投与などの外部投与、注射若しくは注入、脳組織若しくは脳液への本発明などの送達を可能とする埋込機器（例えば、オンマイヤーリザーバー）を介した脳への直接送達、直接の脳室内注射若しくは注入、脳若しくは脳関連領域への注射若しくは注入、脈絡膜下スペースへの注射、眼窩後方注射及び好ましくは皮下注射を介した点眼などの外部投与、注射若しくは注入法によって投与することができる。

【0498】

特定の実施形態において、本発明の液体医薬製剤は、皮下注射を介して投与される。

【0499】

特定の実施形態において、本発明の液体医薬製剤は、注射器及び針又は自動注入器などのペン型注入器を用いる皮下注射を介して投与される。

【0500】

特定の実施形態において、本発明の液体医薬製剤は、注射器及び針を用いる皮下注射を介して投与される。

【0501】

特定の実施形態において、本発明の液体医薬製剤は、ペン型注入器を用いる皮下注射を介して投与される。

【0502】

特定の実施形態において、本発明の液体医薬製剤は、自動注入器を用いる皮下注射を介して投与される。

【0503】

二つの連続する皮下投与間の期間、すなわち投与間隔は、特定の実施形態において少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１週間、２週間、３週間又は４週間毎である。

【0504】

特定の実施形態において、二つの連続する皮下投与間の期間は１２時間である。特定の実施形態において、二つの連続する皮下投与間の期間は２４時間である。特定の実施形態において、二つの連続する皮下投与間の期間は４８時間である。特定の実施形態において、二つの連続する皮下投与間の期間は７２時間である。特定の実施形態において、二つの連続する皮下投与間の期間は９６時間である。特定の実施形態において、二つの連続する皮下投与間の期間は１２０時間である。特定の実施形態において、二つの連続する皮下投与間の期間は１４４時間である。特定の実施形態において、二つの連続する皮下投与間の期間は１週間である。

【実施例】

【0505】

材料及び方法
別断の断りがある場合を除き、材料は全て市販されている。

【0506】

製剤を調製するため、賦形剤原液を調製した。全ての賦形剤を混合し、水で最終体積の９０％まで充填し、計算された量のＮａＯＨ溶液をその溶液に加えて、化合物１添加後に最終製剤の所望のｐＨ値とした。次に、適切な量の化合物１を加え、溶解した。ｐＨ調節後、メスフラスコで体積を最終体積に調節した。その製剤を０．２μｍ ＰＶＤＦフィルターで濾過して充填に供した。

【0507】

肉眼検査：欧州薬局方（第８版；モノグラフ２．９．２０）に従って、白色背景の前で５秒間及び黒色背景の前で５秒間、カートリッジを光照射下で手動で緩やかに振り混ぜ、肉眼で観察できる粒子の有無を検査した。検査は、２名の熟練した検査員が独立に行った。観察された肉眼で見える粒子を分類するため、「Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ－Ｃｏｄｅｘ」（ＤＡＣ ２００６）に基づく数値スコアを用いた。

【0508】

ｐＨ：製剤のｐＨを、標準イオン強度電極を用いる較正されたｐＨ計により室温で測定した。

【0509】

浸透圧：サンプルの浸透圧は、凝固点降下法によって測定した。

【0510】

マイクロフローイメージング：マイクロフローイメージング測定を、ＭＦＩ－５２００粒子分析装置システムで行った。

【0511】

ＨＰ－ＳＥＣを用いて化合物１の純度を求めた。１００００～６０００００ｇ／ｍｏｌの分子量の球状タンパク質の分別に適した等級の架橋アガロース及びデキストランから構成される１０×３００ｍｍカラムでサンプルを分析した。検出波長は、波長２１５ｎｍであった。

【0512】

ＲＰ－ＨＰＬＣを用いて遊離ＰＴＨを検出し、化合物１の純度及び含有量を求めた。孔径１３０Å及び粒径１．７μｍを有するＣ１８ ２．１×１００ｍｍカラムを用いた。検出は波長２１５ｎｍで行った。含有量は、基準サンプルの測定によって求めた。

【0513】

イン・ビトロ放出後のＲＰ－ＨＰＬＣ分析：化合物１からのＰＴＨの放出をｐＨ１０．１及び５℃で行って、ペプチド分解を最小とした。５℃で７６時間インキュベートした後、酢酸を加えることで放出を停止した。得られたサンプルについて、孔径１３０Å及び粒径１．７μｍのＣ１８ ２．１×１００ｍｍカラムでのＲＰ－ＨＰＬＣを行った。検出は、波長２１５ｎｍで行った。

【0514】

［実施例１］
化合物１の合成

【化47】

コンジュゲート１８についてＷＯ２０１７／１４８８８３Ａ１に記載の方法に従って、化合物１を合成した。

【0515】

［実施例２］
化合物１を含む製剤の安定性試験
液体医薬製剤のｐＨ値の化合物１からの放出ＰＴＨ（１－３４）の量に対する影響を評価した。そのために、化合物１を含む４種類の異なる製剤（Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３及びＦ４）を調製した（表１）。各製剤は、ＰＴＨ（１－３４） ０．４ｍｇ／ｍＬを含ませた。

【0516】

【表1】

【0517】

製剤をカートリッジに充填し、最長３ヶ月間にわたり５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨに設定されたインキュベータ中でインキュベートした。２週間、１ヶ月及び３ヶ月間後に、製剤及び貯蔵条件ごとに１個のカートリッジを取り出し、分析した。表２に、ＲＰ－ＨＰＬＣによって検出された、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３及びＦ４について、経時的な放出遊離ＰＴＨの量を示す。ｐＨ値が高いほど、液体医薬製剤中で放出される遊離ＰＴＨ量が多いことが観察された。

【0518】

【表2】

【0519】

次に、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３及びＦ４内のＰＴＨ（１－３４）の純度を評価した。そのために、化合物１からのＰＴＨの放出を、ｐＨ１０．１及び５℃で誘発した。５℃で７６時間インキュベートした後、酢酸を加えて放出を停止した。得られたサンプルについてＲＰ－ＨＰＬＣ分析を行った。表３は、脱アミド化ペプチド種のパーセントが、ｐＨ値が高いほど製剤においてより大きいが、切断ペプチド種、すなわち、ＰＴＨ（１－３０）のパーセントは、ｐＨ値が低いほど製剤中で大きくなることを示す。全体的に、経時的に最も高いペプチド純度は、４０℃／７５％ＲＨでインキュベートしたサンプルのうち、製剤Ｆ１で観察された。

【0520】

【表3】

【0521】

［実施例３］
化合物１を含む製剤の酸化に対する安定性
ヘッドスペース（ＨＳ）中の酸化防止剤及び酸素の化合物１及び遊離ＰＴＨの安定性に対する効果を調べた。酸化防止剤の濃度及びＨＳ体積を変えて、ｐＨ４．０で化合物１を含む４種類の異なる製剤（Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７及びＦ８）を調製した（表４）。各製剤は、ＰＴＨ（１－３４） ０．４ｍｇ／ｍＬを含ませた。

【0522】

【表4】

【0523】

製剤を、各種ヘッドスペース（無ＨＳ、５０μＬ ＨＳ、又は２００μＬ ＨＳ）を有するカートリッジに充填した。それらのカートリッジを最長６ヶ月間にわたり５℃及び２５℃／６０％ＲＨに設定したインキュベータでインキュベートした。２週間、１ヶ月、３ヶ月及び６ヶ月後に、製剤及び貯蔵条件ごとに１個のカートリッジを取り出し、ＲＰ－ＨＰＬＣ分析を行った。

【0524】

表５は、５℃で貯蔵された製剤において、６ヶ月間の期間にわたり、遊離ＰＴＨが全く放出されなかったことを示している。２５℃で貯蔵した製剤では、約０．９％の遊離ＰＴＨが３ヶ月後に検出された。

【0525】

【表5】

【0526】

ＰＴＨの放出を化合物１から誘発した後（ｐＨ１０．１及び５℃）、得られた混合物について、ＲＰ－ＨＰＬＣ分析を行った。表６に示したように、酸化種の検出された量は、全ての製剤において不変であった。ヘッドスペース体積及び酸化防止剤濃度を変えても、酸化種レベルにほとんど影響しなかった。

【0527】

【表6】

【0528】

［実施例４］
化合物１の安定性に対する保存剤濃度の影響
保存剤濃度及び保存剤の種類の化合物１及びペプチドの安定性に対する影響を調べた。この目的のために、ｐＨ４．０で化合物１を含む４種類の異なる製剤（Ｆ９、Ｆ１０、Ｆ１１、Ｆ１２）を調製した。各製剤は、ＰＴＨ（１－３４） ０．４ｍｇ／ｍＬを含ませた。製剤をカートリッジに充填し、最長６ヶ月間にわたり５℃及び４０℃／７５％ＲＨに設定したインキュベータでインキュベートした。１ヶ月、３ヶ月及び６ヶ月後に、製剤及び貯蔵条件当たり１個のカートリッジを個々のインキュベータから取り出し、分析を行った。

【0529】

【表7】

【0530】

６ヶ月間にわたり５℃で貯蔵した全ての製剤について、ＲＰ－ＨＰＬＣ分析で遊離ＰＴＨは認められなかった。４０℃で貯蔵した製剤の場合、３ヶ月後に、遊離ＰＴＨレベルは５．０％及び５．５％まで上昇した。表８は、被験製剤において有意差は全く認められなかったことを示す。

【0531】

【表8】

【0532】

化合物１からのＰＴＨ放出後（ｐＨ１０．１及び５℃）、得られた溶液について、ＲＰ－ＨＰＬＣ分析を行った。表９に示したように、ＲＰ－ＨＰＬＣ分析では、５℃で保存した全ての製剤においてペプチド純度に低下は示されなかった。脱アミド化、切断のレベル、すなわち、ＰＴＨ（１－３０）及び酸化の量は、５℃で６ヶ月間貯蔵した後に変化しなかった。４０℃で３ヶ月間貯蔵した製剤で、ｔ０での約９０％から３ヶ月後での５６～５８％までペプチド純度の低下が見られた。脱アミド化は２％から約１７％に上昇し、ＰＴＨ（１－３０）は０．１～０．２％から１０％に上昇した。酸化のレベルは、製剤Ｆ９におけるわすかな上昇以外は変化が見られなかった。分析した製剤間の差は認められなかった。従って、保存剤の濃度も種類も、化合物１の安定性及びペプチドの純度に対してほとんど影響しなかった。

【0533】

【表9】

【0534】

［実施例５］
化合物１を含む製剤の安定性試験
化合物１及び賦形剤の濃度の影響、並びｐＨの効果を評価した。そのため、３．５～４．５の範囲のｐＨで化合物１を含む１９種類の製剤（Ｆ１３～Ｆ３１、表１０参照）を調製した。各製剤は、ＰＴＨ（１－３４）を０．２～０．８ｍｇ／ｍＬで含ませた。

【0535】

【表10】

【0536】

製剤をカートリッジに充填し、最長６ヶ月間にわたり５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨに設定されたインキュベータでインキュベートした。１ヶ月、３ヶ月及び６ヶ月後、製剤及び貯蔵条件当たり１個のカートリッジを個々のインキュベータから取り出し、分析を行った。肉眼検査結果は、全ての液体医薬製剤Ｆ１３～Ｆ３１について、安定性試験（６ヶ月）中、サンプルは透明無色で粒子を含まないことが確認された。散発的にのみ、いくつかの肉眼でわかる粒子が検出された。さらに、選択された条件下では、肉眼で観察できる凝集物は形成されなかった。

【0537】

液体医薬製剤Ｆ１３～Ｆ３１のｐＨを、５℃で貯蔵した場合に２４ヶ月間にわたり、２５℃及び３０℃で貯蔵した場合は６ヶ月間にわたり、そして４０℃で貯蔵した場合は３ヶ月間にわたってモニタリングしたところ、ｐＨ値は標的値から±０．１の規格内に留まることが観察された。製剤における差は観察されなかった。

【0538】

次に、製剤中の賦形剤の量の異なる液体医薬製剤Ｆ１３～Ｆ３１において、異なる浸透圧値が測定された。５℃で２４ヶ月貯蔵後、２５℃及び３０℃で６ヶ月貯蔵後、並びに４０℃で３ヶ月貯蔵後に、全ての製剤について、浸透圧値に変化は見られなかった。

【0539】

マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）結果に関して、Ｔ０で、及び製剤を５℃で貯蔵した場合は最長２４ヶ月間にわたる、製剤を２５℃及び３０℃で貯蔵した場合は最長６ヶ月にわたる、そして製剤を４０℃で貯蔵した場合は最長３ヶ月間にわたる安定性試験中、全ての製剤について粒子濃度が非常に低いことが認められた。散発的にのみ、シリコーンオイル液滴様粒子が検出された。

【0540】

また、ｐＨ４．０でＰＴＨ（１－３４） ０．３ｍｇ／ｍＬ、コハク酸１．１８ｍｇ／ｍＬ、マンニトール４１．７ｍｇ／ｍＬ、ｍ－クレゾール２．５ｍｇ／ｍＬを含む液体製剤を、８ｗｈ／ｍ^２のＵＶ露光と組み合わせた７１７９８ルクス時間の照度に曝露する、露光試験による光安定性試験を行った。露光した製剤と基準との間に差は全く認められなかった。

【0541】

ＨＰ－ＳＥＣ分析によれば、高分子量種の割合は、製剤を５℃で貯蔵した場合は２４ヶ月以内、そして、製剤を２５℃、３０℃及び４０℃で貯蔵した場合は６ヶ月以内で変化しなかった。ＨＭＷ種の量が一定であったことは、製剤を５℃で貯蔵した場合は２４ヶ月以内、そして、製剤を２５℃、３０℃及び４０℃で貯蔵した場合は６ヶ月以内で凝集物が全く形成されないことを示している。

【0542】

ＲＰ－ＨＰＬＣによる分析により、製剤を最長２４ヶ月間にわたり５℃で貯蔵した場合に、化合物１の含有量に変化がないことが明らかになった（表１１）。２５℃で６ヶ月間貯蔵した場合に一部の製剤について含有量にわずかな低下が認められた。表１２に示したように、この傾向は、より高い温度で貯蔵した後にはより顕著であった。相対的に高いｐＨ値を有する製剤が、相対的に低いｐＨを有する製剤より、化合物１含有量にわずかながら有意な低下を示した。

【0543】

【表11】

【0544】

【表12】

【0545】

化合物１の純度は、製剤を最長２４ヶ月間にわたり５℃で貯蔵した場合に、ごくわずかな低下を示した（表１３）。その純度低下は、全ての製剤において温度が高いほど顕著であった（表１４）。相対的に高いｐＨ値を有する製剤は、相対的に低いｐＨの製剤より影響を受けた。

【0546】

【表13】

【0547】

【表14】

【0548】

２４ヶ月間にわたり５℃で貯蔵した製剤において、遊離ＰＴＨは全く検出されなかった。相対的に高い温度で貯蔵した製剤の場合、経時的に、遊離ＰＴＨのわずかな上昇が認められた。

【0549】

【表15】

【0550】

【表16】

【0551】

相対的に高いｐＨ値を有する製剤は、相対的に低いｐＨ値を有する製剤より、遊離ＰＴＨ種に強い増加を示したが、分析した製剤間でほとんど差は認められなかった。

【0552】

【表17】

【0553】

【表18】

【0554】

ＰＴＨ放出（ｐＨ１０．１及び５℃）後のＲＰ－ＨＰＬＣから、最長２４ヶ月間にわたって５℃で貯蔵した製剤について遊離ＰＴＨの純度に有意な変化が全くないことが明らかになった。温度が高いほど、純度における時間・温度依存的低下が認められた。相対的に低いｐＨ値を有する製剤は、相対的に高いｐＨを有する製剤より、純度がわずかに低いことを特徴とした。

【0555】

【表19】

【0556】

【表20】

【0557】

表２１及び２２で示されているように、ＰＴＨ放出後に、いかなる製剤又は貯蔵条件においても、酸化化学種の増加はほとんど見られなかった。全ての製剤で、一つの酸化種のごくわずかな増加が認められた。この増加は、温度が高いほどわずかに有意であった。

【0558】

【表21】

【0559】

【表22】

【0560】

ＲＰ－ＨＰＬＣ分析で、全ての製剤についてＰＴＨ（１－３０）の時間・温度依存的増加が明らかになった。相対的に低いｐＨを有する製剤は、相対的に高いｐＨ値を有する製剤と比較して、ＰＴＨ（１－３０）の量がわずかに高いことを特徴とした。

【0561】

【表23】

【0562】

表２４及び２５は、全ての製剤についての脱アミド化種の温度・時間依存的増加を示している。５℃で貯蔵した製剤について、２４ヶ月貯蔵後で、脱アミド化種の量に有意な変化はなかった。

【0563】

【表24】

【0564】

【表25】

【0565】

略称
ＣＨＡＰＳ：３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＨＥＰＥＳ：４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＬＣ－ＭＳ－：液体クロマトグラフィー結合質量分析
Ｍ：月
ｎ．ｄ．：測定不能又は定量限界以下（ＬＯＱ）
ｐＨ：水素イオン濃度（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｈｙｄｒｏｇｅｎｉｉ）
ＰＴＨ：副甲状腺ホルモン
ＲＨ：相対湿度
ＲＰ－ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＳＥＣ：サイズ排除クロマトグラフィー
ｓｅｃ：秒
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＲＩＳ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
Ｗ：週
実施形態
（１）液体医薬製剤であって、前記医薬製剤がＰＴＨコンジュゲート、緩衝剤、等張剤、保存剤及び任意に酸化防止剤を含み、前記ＰＴＨコンジュゲートが共有結合的及び可逆的に水溶性キャリアに結合したＰＴＨ部分を含む液体医薬製剤。
（２）前記緩衝剤が、コハク酸、クエン酸、乳酸、酢酸、グルタミン酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタル酸、リン酸、ヒスチジン、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸及びこれらの混合物からなる群から選択される、（１）に記載の液体医薬製剤。
（３）前記緩衝剤が、コハク酸、乳酸、酢酸、グルタミン酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタル酸、リン酸、ヒスチジン、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸及びこれらの混合物からなる群から選択される、（１）又は（２）に記載の液体医薬製剤。
（４）前記緩衝剤がコハク酸である、（１）～（３）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（５）前記等張剤が、マンニトール、トレハロース、ショ糖、ラフィノース、ゼラチン、乳糖、リン酸二カルシウム、ソルビトール、キシリトール、グリシン、ヒスチジン、エタノール、ヒドロキシエチルデンプン、塩化カリウム、塩化ナトリウム、デキストロース、デキストラン、プロピレングリコール及びこれらの混合物からなる群から選択される、（１）～（４）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（６）前記等張剤がマンニトールである、（１）～（５）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（７）前記保存剤が、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、安息香酸、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ソルビン酸カリウム、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム、２－エトキシエタノール、クロルヘキシジン、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀及びこれらの混合物からなる群から選択される、（１）～（６）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（８）前記保存剤がｍ－クレゾールである、（１）～（７）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（９）前記酸化防止剤が、メチオニン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、システイン、グルタチオン、モノチオグリセロール、ポリ（エチレンイミン）、ビタミンＥ、エクトイン、モリン及びこれらの混合物からなる群から選択される、（１）～（８）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（１０）前記酸化防止剤がメチオニンである、（１）～（９）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（１１）前記医薬製剤がさらにｐＨ調整剤を含む、（１）～（１０）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（１２）前記ＰＴＨ部分が、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４又は配列番号１１５の配列を有する、（１）～（１１）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（１３）前記ＰＴＨ部分が配列番号５１の配列を有する、（１）～（１２）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（１４）前記水溶性キャリアがポリマーを含む、（１）～（１３）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（１５）前記ポリマーが、２－メタクリロイル－オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ（アクリル酸類）、ポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリ（アルキルオキシ）ポリマー類、ポリ（アミド類）、ポリ（アミドアミン類）、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパルタミド類）、ポリ（酪酸類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ（カプロラクトン類）、ポリ（カーボネート類）、ポリ（シアノアクリレート類）、ポリ（ジメチルアクリルアミド類）、ポリ（エステル類）、ポリ（エチレン類）、ポリ（エチレングリコール類）、ポリ（エチレンオキサイド類）、ポリ（エチルホスフェート類）、ポリ（エチルオキサゾリン類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート類）、ポリ（ヒドロキシエチル－オキサゾリン類）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルオキサゾリン類）、ポリ（イミノカーボネート類）、ポリ（乳酸類）、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸類）、ポリ（メタクリルアミド類）、ポリ（メタクリレート類）、ポリ（メチルオキサゾリン類）、ポリ（有機ホスファゼン類）、ポリ（オルトエステル類）、ポリ（オキサゾリン類）、ポリ（プロピレングリコール類）、ポリ（シロキサン類）、ポリ（ウレタン類）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリ（ビニルアミン類）、ポリ（ビニルメチルエーテル類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択される、（１４）に記載の液体医薬製剤。
（１６）前記医薬製剤がＰＴＨコンジュゲート、コハク酸、マンニトール、ｍ－クレゾール及び任意に酸化防止剤を含む、（１）～（１５）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（１７）前記医薬製剤が、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．０５～５．０ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．２５～２４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：１０～２００ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１～１０ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨが３．０～６．０の範囲である、（１）～（１６）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（１８）前記医薬製剤が、
ＰＴＨコンジュゲート、そのうちのＰＴＨ部分：０．１～５．０ｍｇ／ｍＬ
コハク酸：０．２５～２４ｍｇ／ｍＬ
Ｄ－マンニトール：１０～２００ｍｇ／ｍＬ
ｍ－クレゾール：１～１０ｍｇ／ｍＬ
を含み、
ｐＨは３．０～６．０の範囲である、（１）～（１７）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（１９）前記ＰＴＨコンジュゲートが下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のものである、（１）～（１８）のいずれかに記載の液体医薬製剤。

【化48】

［式中、
－ＤはＰＴＨ部分であり；
－Ｌ ^１ －は、ＰＴＨの官能基を介してＰＴＨ部分－Ｄに結合した可逆的リンカー部分であり；
－Ｌ ^２ －は単一化学結合又はスペーサー部分であり；
－Ｚは水溶性キャリア部分であり；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５及び１６からなる群から選択される整数であり；
ｙは１、２、３、４及び５からなる群から選択される整数である。］
（２０）式（Ｉａ）のｘが１、２、３、４、６及び８からなる群から選択される整数である、（１９に記載の液体医薬製剤。
（２１）式（Ｉｂ）のｙが２、３、４及び５からなる群から選択される整数である、（１９に記載の液体医薬製剤。
（２２）前記ＰＴＨコンジュゲートが式（Ｉａ）のものであり、ｘが１である、（１９又は２０に記載の液体医薬製剤。
（２３）－Ｄが、アミド結合を形成することで窒素を介して－Ｌ ^１ －に連結されている、（１９）～（２２）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（２４）－Ｌ ^１ －が、－ＤのＮ末端アミン官能基に直接結合している、（１９）～（２３）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（２５）－Ｌ ^２ －がスペーサー部分である、（１９）～（２４）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（２６）－Ｌ ^２ －が１４ｇ／ｍｏｌ～７５０ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する、（１９）～（２５）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（２７）－Ｌ ^２ －が１～２０原子の鎖長を有する、（１９）～（２６）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（２８）－Ｌ ^２ －が下記式（ｉ）のものである、（１９）～（２７）のいずれかに記載の液体医薬製剤。

【化49】

［式中、
アスタリスクでマークを付された破線は、－Ｌ ^１ －への結合を示し；
マークを付していない破線は、－Ｚへの結合を示し；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８からなる群から選択され；
式（ｉ）の部分はさらに置換されていても良い。］
（２９）ｎが３、４、５、６、７、８及び９からなる群から選択される、（２８に記載の液体医薬製剤。
（３０）－ＺがＣ _８－２４ アルキル又はポリマーを含む、（１９）～（２９）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（３１）－Ｚがポリマーを含む、（１９）～（３０）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（３２）－Ｚが、２－メタクリロイル－オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ（アクリル酸類）、ポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリ（アルキルオキシ）ポリマー類、ポリ（アミド類）、ポリ（アミドアミン類）、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパルタミド類）、ポリ（酪酸類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ（カプロラクトン類）、ポリ（カーボネート類）、ポリ（シアノアクリレート類）、ポリ（ジメチルアクリルアミド類）、ポリ（エステル類）、ポリ（エチレン類）、ポリ（エチレングリコール類）、ポリ（エチレンオキサイド類）、ポリ（エチルホスフェート類）、ポリ（エチルオキサゾリン類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート類）、ポリ（ヒドロキシエチル－オキサゾリン類）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルオキサゾリン類）、ポリ（イミノカーボネート類）、ポリ（乳酸類）、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸類）、ポリ（メタクリルアミド類）、ポリ（メタクリレート類）、ポリ（メチルオキサゾリン類）、ポリ（有機ホスファゼン類）、ポリ（オルトエステル類）、ポリ（オキサゾリン類）、ポリ（プロピレングリコール類）、ポリ（シロキサン類）、ポリ（ウレタン類）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリ（ビニルアミン類）、ポリ（ビニルメチルエーテル類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む、（１９）～（３１）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（３３）－Ｚが５～２００ｋＤａの範囲の分子量を有する、（１９）～（３２）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（３４）－Ｚが下記の部分を含む、（１９）～（３３）のいずれかに記載の液体医薬製剤。

【化50】

（３５）（１）～（３４）のいずれかに記載の液体医薬製剤の製造方法であって、当該方法が、
（ｉ）ＰＴＨコンジュゲートを少なくとも緩衝剤、等張剤、保存剤及び任意に酸化防止剤と混合する段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）の混合物のｐＨを調整する段階；
（ｉｉｉ）任意に、段階（ｉｉ）からの混合物を濾過する段階；
（ｉｖ）所望の用量数に相当する段階（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）からの混合物の量を容器に移し入れる段階；
（ｖ）前記容器を密閉する段階
を含み、
段階（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の順序は逆にしても良い、製造方法。
（３６）（１）～（３４）のいずれかに記載の液体医薬製剤の製造方法であって、当該方法が、
（ｉ）ＰＴＨコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、ｍ－クレゾール及び任意に酸化防止剤と混合する段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）の混合物のｐＨを調整する段階；
（ｉｉｉ）任意に、段階（ｉｉ）からの混合物を濾過する段階；
（ｉｖ）所望の用量数に相当する段階（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）からの混合物の量を容器に移し入れる段階；
（ｖ）前記容器を密閉する段階
を含み、
段階（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の順序は逆にしても良い、製造方法。
（３７）段階（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）が逆にはならない、（３５又は３６に記載の製造方法。
（３８）段階（ｉ）における前記ＰＴＨコンジュゲートをコハク酸、マンニトール、ｍ－クレゾール及び任意に酸化防止剤と混合する、（３６）に記載の製造方法。
（３９）医薬として使用するための、（１）～（３４）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（４０）ＰＴＨによって治療、抑制、遅延若しくは予防可能な１以上の疾患の治療、抑制、遅延若しくは予防での使用のための、（１）～（３４）のいずれかに記載の液体医薬製剤。
（４１）前記疾患が、低ホスファターゼ血症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、関節炎、骨関節炎、骨形成不全症、線維性骨異形成、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍関連の体液性高カルシウム血症、骨減少症、歯周病、骨折、脱毛症、化学療法誘発性脱毛症及び血小板減少症、慢性歯周炎、顎骨壊死及びＡＬＰＬ遺伝子突然変異による難治性骨折の患者での副甲状腺機能低下症、高リン血症、骨粗鬆症、骨折修復、骨軟化症、骨軟化症及び骨粗鬆症からなる群から選択される、（４０）に記載の使用のための液体医薬製剤。
（４２）前記疾患が副甲状腺機能低下症である、（４０）又は（４１）に記載の使用のための液体医薬製剤。
（４３）患者において、ＰＴＨによって治療可能な１以上の疾患を治療、抑制、遅延若しくは予防する方法であって、当該患者に対して、（１）～（３４）のいずれかに記載の治療用医薬製剤を投与することを含む方法。
（４４）前記疾患が、低ホスファターゼ血症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、関節炎、骨関節炎、骨形成不全症、線維性骨異形成、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍関連の体液性高カルシウム血症、骨減少症、歯周病、骨折、脱毛症、化学療法誘発性脱毛症及び血小板減少症、慢性歯周炎、顎骨壊死及びＡＬＰＬ遺伝子突然変異による難治性骨折の患者での副甲状腺機能低下症、高リン血症、骨粗鬆症、骨折修復、骨軟化症、骨軟化症及び骨粗鬆症からなる群から選択される、（４３）に記載の方法。
（４５）前記疾患が副甲状腺機能低下症である、（４３）又は（４４）に記載の方法。

【配列表】

0007542545000001.app