▶ チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーションの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-22
(45)【発行日】2024-08-30
(54)【発明の名称】ＧＮＲＨ誘導体を含む注射用組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 38/22 20060101AFI20240823BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240823BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240823BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20240823BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240823BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20240823BHJP
A61K 47/28 20060101ALI20240823BHJP
A61K 47/08 20060101ALI20240823BHJP
A61P 5/24 20060101ALI20240823BHJP
A61P 15/18 20060101ALI20240823BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240823BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240823BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240823BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240823BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240823BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240823BHJP
【ＦＩ】
A61K38/22
A61K9/08
A61K47/14
A61K47/24
A61K47/04
A61K47/22
A61K47/28
A61K47/08
A61P5/24
A61P15/18
A61P35/00
A61P15/00
A61P17/00
A61P11/00
A61P1/00
A61P13/08
【請求項の数】
23
(21)【出願番号】P 2022581316
(86)(22)【出願日】2021-06-29
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-26
(86)【国際出願番号】 KR2021008187
(87)【国際公開番号】W WO2022005169
(87)【国際公開日】2022-01-06
【審査請求日】2022-12-27
(31)【優先権主張番号】10-2020-0080621
(32)【優先日】2020-06-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】514052597
【氏名又は名称】チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】コ，チンヨン
(72)【発明者】
【氏名】チョン，ソンポム
(72)【発明者】
【氏名】ノ，サンミョン
(72)【発明者】
【氏名】リン，ジョンレ
【審査官】大島 彰公
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１９／０６６１９９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１４－５２７５４５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５０４３５３（ＪＰ，Ａ）
【文献】Drug Des. Devel. Ther.，2020年06月09日，Vol.14，pp.2237-2247
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ、Ａ６１Ｐ
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）極性ヘッド基に－ＯＨ（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）基が２つ以上存在するソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｅｓｔｅｒ）、
ｂ）リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）、
ｃ）トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、パルミチン酸レチニル（ｒｅｔｉｎｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、酢酸トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、コレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）、安息香酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ユビキノン（ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）、およびこれらの混合物からなる群から選択される液晶硬化剤（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｈａｒｄｅｎｅｒ）、
ｄ）０．５～１０．５重量％または２５～３７．５重量％の水（ｗａｔｅｒ）、および
ｅ）薬理学的活性物質としてＧｎＲＨ（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）誘導体を含み、注射前は液相として存在し、注射後には液晶（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ）を形成する注射用組成物。
【請求項2】
前記ソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）は、モノオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、モノリノール酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、モノパルミトレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔｏｌｅａｔｅ）、モノミリストレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｍｙｒｉｓｔｏｌｅａｔｅ）、セスキオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅ）、セスキリノール酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、セスキパルミトレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｐａｌｍｉｔｏｌｅａｔｅ）、セスキミリストレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｍｙｒｉｓｔｏｌｅａｔｅ）、ジオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｏｌｅａｔｅ）、ジリノール酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、ジパルミトレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｐａｌｍｉｔｏｌｅａｔｅ）、ジミリストレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｌｅａｔｅ）、およびこれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求
項１に記載の注射用組成物。
【請求項3】
前記ソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）は、モノオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、セスキオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅ）、モノリノール酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、モノパルミトレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔｏｌｅａｔｅ）、モノミリストレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｍｙｒｉｓｔｏｌｅａｔｅ）、セスキオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅ）、およびこれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項4】
前記リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）は、飽和または不飽和された炭素数４～３０のホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ホスファチジルセリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ）、ホスファチジルグリセリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）、ホスファチジルイノシトール（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ）、ホスファチジン酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ）、スフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）、およびこれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項5】
前記リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）は、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）である、請求項４に記載の注射用組成物。
【請求項6】
前記液晶硬化剤は、酢酸トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、コレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）、およびこれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項7】
前記水は、注射用水、蒸留水、および緩衝液からなる群から選択される少なくともいずれか一つとして添加されるものである、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項8】
前記ＧｎＲＨ誘導体は、ＧｎＲＨ作用薬（ａｇｏｎｉｓｔ）またはＧｎＲＨ拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）である、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項9】
前記ＧｎＲＨ作用薬（ａｇｏｎｉｓｔ）は、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）、ゴナドレリン（ｇｏｎａｄｒｅｌｉｎ）、これらの薬剤学的に許容される塩、およびこれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項８に記載の注射用組成物。
【請求項10】
前記ＧｎＲＨ拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）は、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）、アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、ガニレリクス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、セトロレリクス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、これらの薬剤学的に許容される塩、およびこれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項８に記載の注射用組成物。
【請求項11】
前記ＧｎＲＨ誘導体は、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）、アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、これらの薬剤学的に許容される塩、およびこれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項12】
前記ＧｎＲＨ誘導体は、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）またはその薬剤学的に許容される塩である、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項13】
性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療のために、または避妊薬として用いられる、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項14】
前記性ホルモン依存性疾患は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮類線維症、多嚢胞性卵巣症、早発思春期、多毛症、性線刺戟脳下垂体腫瘍、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、陽性前立腺肥大症、および不妊である、請求項１３に記載の注射用組成物。
【請求項15】
成分ａ）と成分ｂ）との重量比が、１０：１～１：１０である、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項16】
成分ａ）＋ｂ）と成分ｃ）との重量比が、１０００：１～１：１である、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項17】
成分ａ）＋ｂ）＋ｃ）と成分ｄ）との重量比が、９９：１～１：１である、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項18】
成分ａ）＋ｂ）＋ｃ）＋ｄ）と成分ｅ）との重量比が、１００００：１～１：１である、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項19】
ａ）極性ヘッド基に－ＯＨ（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）基が２つ以上存在するソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｅｓｔｅｒ）を９～９０重量％、
ｂ）リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）を９～９０重量％、
ｃ）トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、パルミチン酸レチニル（ｒｅｔｉｎｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、酢酸トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、コレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）、安息香酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ユビキノン（ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）、およびこれらの混合物からなる群から選択される液晶硬化剤（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｈａｒｄｅｎｅｒ）を０．１～５０重量％、
ｄ）水（ｗａｔｅｒ）を０．５～１０．５重量％または２５～３７．５重量％、および
ｅ）ＧｎＲＨ（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）誘導体を０．０１～５０重量％含む、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項20】
ａ）極性ヘッド基に－ＯＨ（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）基が２つ以上存在するソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｅｓｔｅｒ）を９～５０重量％、
ｂ）リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）を１８～６０重量％、
ｃ）トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、パルミチン酸レチニル（ｒｅｔｉｎｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、酢酸トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、コレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）、安息香酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ユビキノン（ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）、およびこれらの混合物からなる群から選択される液晶硬化剤（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｈａｒｄｅｎｅｒ）を１～３６重量％、
ｄ）水（ｗａｔｅｒ）を０．５～１０．５重量％または２５～３７．５重量％、および
ｅ）ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）またはその薬剤学的に許容される塩を０．１～４５重量％含む、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項21】
ａ）極性ヘッド基に－ＯＨ（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）基が２つ以上存在するソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｅｓｔｅｒ）を９～５０重量％、
ｂ）リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）を１８～６０重量％、
ｃ）トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、パルミチン酸レチニル（ｒｅｔｉｎｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、酢酸トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、コレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）、安息香酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ユビキノン（ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）、およびこれらの混合物からなる群から選択される液晶硬化剤（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｈａｒｄｅｎｅｒ）を１～３６重量％、
ｄ）水（ｗａｔｅｒ）を０．５～１０．５重量％または２５～３７．５重量％、および
ｅ）ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）またはその薬剤学的に許容される塩を０．１～４５重量％含む、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項22】
ａ）極性ヘッド基に－ＯＨ（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）基が２つ以上存在するソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｅｓｔｅｒ）を９～５０重量％、
ｂ）リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）を１８～６０重量％、
ｃ）トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、パルミチン酸レチニル（ｒｅｔｉｎｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、酢酸トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、コレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）、安息香酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ユビキノン（ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）、およびこれらの混合物からなる群から選択される液晶硬化剤（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｈａｒｄｅｎｅｒ）を１～３６重量％、
ｄ）水（ｗａｔｅｒ）を０．５～１０．５重量％または２５～３７．５重量％、および
ｅ）デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）またはその薬剤学的に許容される塩を０．１～４５重量％含む、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項23】
性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療または避妊のための薬剤を製造するための請求項１に記載の注射用組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬理学的活性物質としてＧｎＲＨ誘導体を含む徐放性デポ製剤およびこれを含む注射用組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
徐放性製剤（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、単回の投与で薬理学的活性物質を持続的に放出することにより、反復投与により引き起こされる副作用を防止し、一定の時間または一定の期間以上薬理学的活性物質の有効濃度範囲を維持する製剤である。
【0003】
薬理学的活性物質の治療機序および物理化学的特性を考慮したとき、徐放性製剤の形態として設計されなければならない代表的な薬理学的活性物質としては、ＧｎＲＨ誘導体が挙げられる。
【0004】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈ
ｏｒｍｏｎｅ；ＧｎＲＨ）または黄体形成ホルモン放出ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ；ＬＨＲＨ）は、視床下部の神
経血管末端で合成される神経内分泌（ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ）ペプチドである。ＧｎＲＨは、視床下部から分泌されて脳下垂体前葉性性線刺戟細胞（ａｎｔｅｒｉｏｒ
ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈ ｃｅｌｌ）の膜における特異的受容体に選択的に結合し、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および分泌を促す。生成された卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）は、男性および女性の生殖腺の性ステロイドの生成を調節する役割を果たす。このようなＧｎＲＨの生物学的な機能によって、ＧｎＲＨ誘導体は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮類線維症、多嚢胞性卵巣症、多毛症、早発思春期、性線刺戟脳下垂体腫瘍、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、陽性前立腺肥大症または不妊などの性ホルモン依存性疾患の治療に用いられる。
ｏｒｍｏｎｅ；ＧｎＲＨ）または黄体形成ホルモン放出ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ；ＬＨＲＨ）は、視床下部の神
経血管末端で合成される神経内分泌（ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ）ペプチドである。ＧｎＲＨは、視床下部から分泌されて脳下垂体前葉性性線刺戟細胞（ａｎｔｅｒｉｏｒ
ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈ ｃｅｌｌ）の膜における特異的受容体に選択的に結合し、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および分泌を促す。生成された卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）は、男性および女性の生殖腺の性ステロイドの生成を調節する役割を果たす。このようなＧｎＲＨの生物学的な機能によって、ＧｎＲＨ誘導体は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮類線維症、多嚢胞性卵巣症、多毛症、早発思春期、性線刺戟脳下垂体腫瘍、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、陽性前立腺肥大症または不妊などの性ホルモン依存性疾患の治療に用いられる。
【0005】
広く市販されている製品のうち、ＧｎＲＨ誘導体を徐放化した製品としては、酢酸ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）を薬理学的活性物質として含むＬｕ
ｐｒｏｎ(登録商標) Ｄｅｐｏｔが挙げられる。Ｌｕｐｒｏｎ(登録商標) Ｄｅｐｏｔは、生分解性を有するＰＬＧＡ［ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃ
ｉｄ）］微粒球を徐放基材として用いた筋肉および皮下内注射剤として広く用いられている。一般に、ＰＬＧＡ微粒球は、生体内で一定の期間留まりながら乳酸およびグリコール酸に分解されて封入された薬理学的活性物質を持続的に放出して徐放効果を示す（米国登録特許第５，４８０，６５６号）。しかしながら、ＰＬＧＡ微粒球の製造工程は、複雑かつ難しいうえに、薬理学的活性物質の封入効率も著しく低いという欠点がある。また、ＰＬＧＡ微粒子は、濾過が難しく、４０℃以上の温度では溶融されるため、無菌処理のために用いられる通常の方法を適用できず、高度の無菌状態の条件下で工程を行わなければならない。また、理想的な徐放出様相を作るためには、互いに異なる２種類以上の微粒球を製造して混合するという複雑な工程をさらに行わなければならず（国際公開特許ＷＯ２００５／０７４８９６号）、非効率的な工程によってコストが増加してしまう。なお、ＰＬＧＡ微粒球に起因する酢酸不純物および酸性分解物質は、炎症反応、細胞増殖率の減少などをもたらし（Ｋ．Ａｔｈａｎａｓｉｏｕ，Ｇ．Ｇ．Ｎｉｅｄｅｒａｕｅｒ，ａｎｄ Ｃ
．Ｍ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１７，９３（１９９６））、１０～１００μｍ程度の微粒球を水相溶液に懸濁させて筋肉および皮下に多量投与しなければならない製品の特性からみて、注射部位に疼痛や組織損傷を伴うという問題がある。ＰＬＧ
Ａ微粒球徐放製剤の欠点を補うために紹介されたＧｎＲＨ誘導体（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ
ａｃｅｔａｔｅ）徐放注射剤としては、エリガード注(登録商標)が挙げられる。エリガ
ード注は、保護されたカルボキシ末端基を有するｐｏｌｙ（ＤＬ－ｌａｃｔｉｄｅ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）およびＧｎＲＨ誘導体（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ
）をＮ－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ（ＮＭＰ）に溶解して用いる皮下注射剤として広く市販されている。エリガード注(登録商標)は、生分解性高分子を極性非プロトン溶液に溶解して流動性組成物を製造した後に皮下投与することにより、固体ＰＬＧＡ微粒球製剤が有する欠点を一部改善した（米国登録特許第６，７７３，７１４号）。しかしながら、前記製品は、完全なプレフィルド型注射装置を提供しないため、使い勝手が悪く、混合製造された溶液状における薬物安定性が低いという欠点がある。前記製品が提供するキットは、２つの連結可能な注射器と、混合、製造および注射のための装置で構成されている。最終的な混合溶液を製造するに当たって、細部的には約１０段階以上の複雑な工程が必要であり、３０分以内に製造を終えて投与しなければならないという難点がある。また、前記製品は、保管条件からみて、別途の冷蔵保管装置を必要とし、最終的な混合溶液を冷蔵保管しない場合に５日以上使用できないという欠点がある。さらに、前記製剤は、ＰＬＧＡ製剤が一般的に有する欠点である高い初期薬物放出現象を改善することができず、むしろＰＬＧＡ微粒子製剤であるＬｕｐｒｏｎ(登録商標) Ｄｅｐｏｔよりも高
い初期薬物濃度を示した（米国登録特許第６，７７３，７１４号）。薬物機能の範囲を大幅に上回る初期薬物濃度は、機能的にも毒性学的にも好ましくない。特に、ＧｎＲＨ誘導体は、投与の初期には性ホルモンの分泌が一時的に増加していて一定の時点が経過してから下向きに調節される機序であることを考慮するとき、過度な初期薬物放出は必ず止揚すべき要素である。
ｐｒｏｎ(登録商標) Ｄｅｐｏｔが挙げられる。Ｌｕｐｒｏｎ(登録商標) Ｄｅｐｏｔは、生分解性を有するＰＬＧＡ［ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃ
ｉｄ）］微粒球を徐放基材として用いた筋肉および皮下内注射剤として広く用いられている。一般に、ＰＬＧＡ微粒球は、生体内で一定の期間留まりながら乳酸およびグリコール酸に分解されて封入された薬理学的活性物質を持続的に放出して徐放効果を示す（米国登録特許第５，４８０，６５６号）。しかしながら、ＰＬＧＡ微粒球の製造工程は、複雑かつ難しいうえに、薬理学的活性物質の封入効率も著しく低いという欠点がある。また、ＰＬＧＡ微粒子は、濾過が難しく、４０℃以上の温度では溶融されるため、無菌処理のために用いられる通常の方法を適用できず、高度の無菌状態の条件下で工程を行わなければならない。また、理想的な徐放出様相を作るためには、互いに異なる２種類以上の微粒球を製造して混合するという複雑な工程をさらに行わなければならず（国際公開特許ＷＯ２００５／０７４８９６号）、非効率的な工程によってコストが増加してしまう。なお、ＰＬＧＡ微粒球に起因する酢酸不純物および酸性分解物質は、炎症反応、細胞増殖率の減少などをもたらし（Ｋ．Ａｔｈａｎａｓｉｏｕ，Ｇ．Ｇ．Ｎｉｅｄｅｒａｕｅｒ，ａｎｄ Ｃ
．Ｍ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１７，９３（１９９６））、１０～１００μｍ程度の微粒球を水相溶液に懸濁させて筋肉および皮下に多量投与しなければならない製品の特性からみて、注射部位に疼痛や組織損傷を伴うという問題がある。ＰＬＧ
Ａ微粒球徐放製剤の欠点を補うために紹介されたＧｎＲＨ誘導体（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ
ａｃｅｔａｔｅ）徐放注射剤としては、エリガード注(登録商標)が挙げられる。エリガ
ード注は、保護されたカルボキシ末端基を有するｐｏｌｙ（ＤＬ－ｌａｃｔｉｄｅ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）およびＧｎＲＨ誘導体（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ
）をＮ－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ（ＮＭＰ）に溶解して用いる皮下注射剤として広く市販されている。エリガード注(登録商標)は、生分解性高分子を極性非プロトン溶液に溶解して流動性組成物を製造した後に皮下投与することにより、固体ＰＬＧＡ微粒球製剤が有する欠点を一部改善した（米国登録特許第６，７７３，７１４号）。しかしながら、前記製品は、完全なプレフィルド型注射装置を提供しないため、使い勝手が悪く、混合製造された溶液状における薬物安定性が低いという欠点がある。前記製品が提供するキットは、２つの連結可能な注射器と、混合、製造および注射のための装置で構成されている。最終的な混合溶液を製造するに当たって、細部的には約１０段階以上の複雑な工程が必要であり、３０分以内に製造を終えて投与しなければならないという難点がある。また、前記製品は、保管条件からみて、別途の冷蔵保管装置を必要とし、最終的な混合溶液を冷蔵保管しない場合に５日以上使用できないという欠点がある。さらに、前記製剤は、ＰＬＧＡ製剤が一般的に有する欠点である高い初期薬物放出現象を改善することができず、むしろＰＬＧＡ微粒子製剤であるＬｕｐｒｏｎ(登録商標) Ｄｅｐｏｔよりも高
い初期薬物濃度を示した（米国登録特許第６，７７３，７１４号）。薬物機能の範囲を大幅に上回る初期薬物濃度は、機能的にも毒性学的にも好ましくない。特に、ＧｎＲＨ誘導体は、投与の初期には性ホルモンの分泌が一時的に増加していて一定の時点が経過してから下向きに調節される機序であることを考慮するとき、過度な初期薬物放出は必ず止揚すべき要素である。
【0006】
これらのＰＬＧＡ製剤の問題を克服するための一つの代案として、国際公開特許第ＷＯ２００５／１１７８３０号は、少なくとも一つの中性ジアシル脂質および／またはトコフェロール、少なくとも一つのリン脂質、少なくとも一つの生体適合性、酸素含有、低粘度の有機溶媒を含む初期製剤を開示しており、国際公開特許第ＷＯ２００６／０７５１２５号は、少なくとも一つのジアシルグリセリド、少なくとも一つのホスファチジルコリン、少なくとも一つの酸素含有有機溶媒、そして少なくとも一つのＧｎＲＨ誘導体を含む初期製剤を開示している。これらの製剤は、高分子システムの乳酸またはグリコール酸分解産物を生成しないため、注射部位に疼痛や炎症を伴わず、薬理学的活性物質を生体内（ｉｎ
ｖｉｖｏ）で約４週間持続的に放出した。しかしながら、前記製剤組成物の核心的な構
成成分であるジアシル脂質は、一般に、医薬品の賦形剤として用いられず、安全性が十分に確保されていない物質であり、一部の薬理学的活性物質の活性低下を引き起こす有機溶媒を使用しなければならないという問題がある（Ｈ．Ｌｊｕｓｂｅｒｇ－Ｗａｈｒｅ，Ｆ．Ｓ．Ｎｉｅｌｓｅ，２９８，３２８－３３２（２００５）；Ｈ．Ｓａｈ，Ｙ．ｂａｈｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １０６，５１－６１（２００５））。
ｖｉｖｏ）で約４週間持続的に放出した。しかしながら、前記製剤組成物の核心的な構
成成分であるジアシル脂質は、一般に、医薬品の賦形剤として用いられず、安全性が十分に確保されていない物質であり、一部の薬理学的活性物質の活性低下を引き起こす有機溶媒を使用しなければならないという問題がある（Ｈ．Ｌｊｕｓｂｅｒｇ－Ｗａｈｒｅ，Ｆ．Ｓ．Ｎｉｅｌｓｅ，２９８，３２８－３３２（２００５）；Ｈ．Ｓａｈ，Ｙ．ｂａｈｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １０６，５１－６１（２００５））。
【0007】
そこで、本発明者らは、ａ）ソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕ
ｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、ｂ）リン脂質（ｐｈｏｓｐ
ｈｏｌｉｐｉｄ）、ｃ）液晶硬化剤、およびｄ）薬理学的活性物質としてＧｎＲＨ誘導体を含み、水性流体の不在下で脂質液相として存在し、水性流体上で液晶を形成する薬剤学的組成物を発明している（大韓民国出願第１０－２０１２－０１５７５８３号）。前記発明による徐放性脂質初期製剤は、動物試験（ｉｎ ｖｉｖｏ）で安全性および生分解性が
既存の初期製剤に比べて同等であるか、あるいは、既存の初期製剤よりも優れており、薬理学的活性物質を含む薬剤学的組成物は、薬物を徐放することが確認された。しかしながら、前記発明の徐放性脂質初期製剤は、臨床（Ｈｕｍａｎ）において、予想に反して２週以内に薬物放出が終了した。これは、水分量が少なく密度の高い皮下脂肪の発達している人体では、徐放性脂質初期製剤が皮下脂肪や組織に広がり、液晶ゲル（Ｌｉｑｕｉｄ ｃ
ｒｙｓｔａｌ ｇｅｌ）が広がったり断片化して生成されたりするため、薬物の放出が早めに終わってしまったものと思われる。
ｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、ｂ）リン脂質（ｐｈｏｓｐ
ｈｏｌｉｐｉｄ）、ｃ）液晶硬化剤、およびｄ）薬理学的活性物質としてＧｎＲＨ誘導体を含み、水性流体の不在下で脂質液相として存在し、水性流体上で液晶を形成する薬剤学的組成物を発明している（大韓民国出願第１０－２０１２－０１５７５８３号）。前記発明による徐放性脂質初期製剤は、動物試験（ｉｎ ｖｉｖｏ）で安全性および生分解性が
既存の初期製剤に比べて同等であるか、あるいは、既存の初期製剤よりも優れており、薬理学的活性物質を含む薬剤学的組成物は、薬物を徐放することが確認された。しかしながら、前記発明の徐放性脂質初期製剤は、臨床（Ｈｕｍａｎ）において、予想に反して２週以内に薬物放出が終了した。これは、水分量が少なく密度の高い皮下脂肪の発達している人体では、徐放性脂質初期製剤が皮下脂肪や組織に広がり、液晶ゲル（Ｌｉｑｕｉｄ ｃ
ｒｙｓｔａｌ ｇｅｌ）が広がったり断片化して生成されたりするため、薬物の放出が早めに終わってしまったものと思われる。
【0008】
そこで、本発明者らは、研究を重ね、前記ＧｎＲＨ誘導体を含む徐放性脂質初期製剤に予め水を添加することで、液状注射剤が投与直後に液晶ゲルを形成するようにし、初期放出率および薬物の徐放性を著しく改善した徐放性デポ製剤の発明を完成した。
以下、本発明に関連する先行技術を検討する。
以下、本発明に関連する先行技術を検討する。
【0009】
米国登録特許第７，７３１，９４７号は、インターフェロン、スクロース、メチオニン、およびクエン酸緩衝液からなる固体粒子が安息香酸ベンジルなどの有機溶媒に分散した組成物を開示しており、適用可能な薬物としてＧｎＲＨ誘導体が挙げられると説明している。また、一部の実施形態において、ホスファチジルコリンをビタミンＥ（トコフェロール）と共に有機溶媒に溶解し、固体粒子の分散液として使用できることを説明している。ところが、前記特許の組成物は、液晶が形成されないうえ、これらを固体粒子分散用途に使用するという点で、本発明とは異なる。
【0010】
米国登録特許第７，８７１，６４２号は、リン脂質、ポリオキシエチレンを有する界面活性剤、トリグリセリド、およびエタノールの混合物を水に分散し、ホルモン製剤を含む薬理学的活性物質を伝達する分散体を製造する方法を開示しており、ここで、ポリオキシエチレンを有する界面活性剤の一つとしてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）とポリオキシエチレンビタミンＥ誘導体が使用できることを説明している。ところが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンビタミンＥ誘導体は、ソルビタン脂肪酸エステルとビタミンＥのそれぞれに親水性ポリマーであるポリオキシエチレンが結合した物質であって、元来のソルビタン脂肪酸エステルおよびビタミンＥとは構造が全く異なり、ポリオキシエチレンの特性を用いた親水性界面活性剤として使用される物質であるという点で、本発明の構成成分とは異なる。
【0011】
米国登録特許第５，８８８，５３３号は、インプラントを形成する流体組成物であって、非ポリマー性、水不溶性、および生分解性を有する物質と、該物質を少なくとも部分的に溶解し、水または生体液に混和または分散可能な溶媒とからなり、人体への適用の際に該溶媒が生体液に拡散しながら抜け出て非ポリマー性、水不溶性、および生分解性を有する物質が凝集または沈殿することによりインプラントが形成され、ロイプロリドを含む薬理学的活性物質の徐放性を提供する組成物を開示している。ここで、非ポリマー性、水不溶性、および生分解性を有する物質としては、ステロール、コレステリルエステル、脂肪酸、脂肪酸グリセリド、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪アルコール、脂肪アルコールと脂肪酸のエステル結合物、脂肪酸の脱水物、リン脂質、ラノリン、ラノリンアルコールなどを使用できると説明し、溶媒としてエタノールなどが挙げられると説明している。ところが、前記特許は、液晶を形成することができないうえ、単なる凝集または沈殿によってインプラントを形成する組成物であるという点、そして多量の有機溶媒を必須的に使用しなければならないという点で、本発明とは異なる。
【0012】
国際公開特許公報ＷＯ２０１２／１６０２１２号は、２０～８０％の少なくとも１つのジアシル脂質および／またはトコフェロール、２０～８０％の少なくとも１つのリン脂質、５～３５％の生体に適した少なくとも１つの有機アルコール溶媒、２０％以下の水溶液、および少なくとも１つのＤｕａｌ ａｍｙｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ／ＧＬＰ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ薬物を含む初期製剤を開示しており、米国公開特許ＵＳ２００７０２６５１９０は、少なくとも１つのジアシル脂質および／またはトコフェロール、少なくとも１つのリン脂質、少なくとも１つの酸素を含有する低粘度の有機溶媒、および少なくとも１つのオピオイド薬物を含む初期製剤を開示している。これらの製剤は、
高分子システムの乳酸またはグリコール酸分解産物を生成しないため、注射部位に疼痛や炎症を伴わず、薬理学的活性物質を生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で持続的に放出した。しか
しながら、前記製剤組成物の核心的な構成成分であるジアシル脂質は、一般に、医薬品の賦形剤として用いられず、安全性が十分に確保されていない物質であり、皮下脂肪の発達している人体のような条件においては、水分による薬物放出挙動を立証することはできていない。また、本発明の薬物と全く異なる薬物の徐放性を有する組成物であるという点で、本発明とは異なる。
高分子システムの乳酸またはグリコール酸分解産物を生成しないため、注射部位に疼痛や炎症を伴わず、薬理学的活性物質を生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で持続的に放出した。しか
しながら、前記製剤組成物の核心的な構成成分であるジアシル脂質は、一般に、医薬品の賦形剤として用いられず、安全性が十分に確保されていない物質であり、皮下脂肪の発達している人体のような条件においては、水分による薬物放出挙動を立証することはできていない。また、本発明の薬物と全く異なる薬物の徐放性を有する組成物であるという点で、本発明とは異なる。
【0013】
国際公開特許公報ＷＯ２００５／０７４８９６は、水相溶液を含むＰＬＧＡマイクロカプセルにＧｎＲＨ作用薬またはその塩を含めることにより、長期間薬物を放出する組成物を開示している。また、初期薬物放出現象が現れることなく、ゼロ次放出（Ｚｅｒｏ ｏｒｄｅｒ－ｒｅｌｅａｓｅ）により薬物放出に対する少ない副作用および安定した徐放性を維持することを説明している。ところが、前記特許の組成は、ＰＬＧＡマイクロ粒子製剤であって、本発明とは全く異なる徐放性製剤であり、ＰＬＧＡマイクロ粒子内部の水チャネルは水溶性薬物を含有する用途で使用するという点で、本発明とは異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0014】
【文献】国際公開特許公報ＷＯ２００５／０７４８９６号
【文献】国際公開特許公報ＷＯ２００５／１１７８３０号
【文献】国際公開特許公報ＷＯ２００６／０７５１２５号
【文献】国際公開特許公報ＷＯ２０１２／１６０２１２号
【文献】米国登録特許公報第５，４８０，６５６号
【文献】米国登録特許公報第６，７７３，７１４号
【文献】米国登録特許公報第７，７３１，９４７号
【文献】米国登録特許公報第７，８７１，６４２号
【文献】米国登録特許公報第５，８８８，５３３号
【文献】米国公開特許ＵＳ２００７０２６５１９０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0015】
本発明の目的は、極性ヘッド基に－ＯＨ（ヒドロキシ基）が２つ以上存在するソルビタン不飽和脂肪酸エステルを組成物として安全性を著しく向上させ、水性流体の不在下で液相として存在するため、投薬形態の医薬品製剤に適用が容易であり、水性流体上で液晶（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ）を形成して生体内で薬理学的活性物質として用いられるＧｎＲＨ誘導体の徐放性を増加させる注射用組成物を提供することにある。
【0016】
本発明の目的は、極性ヘッド基に－ＯＨ（ヒドロキシ基）が２つ以上存在するソルビタン不飽和脂肪酸エステルを組成物として安全性を著しく向上させ、水性流体の不在下で液相として存在するため、投薬形態の医薬品製剤に適用が容易であり、水性流体上で液晶（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ）を形成して生体内で薬理学的活性物質として用いられるＧｎＲＨ誘導体の徐放性を増加させる注射用組成物を提供することにある。
【0017】
本発明の別の目的は、液相のまま注射可能であるため、従来の徐放製剤が克服できなかった注射時の疼痛、炎症および高い初期放出濃度などを改善することのできる注射用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0018】
本発明は、ａ）極性ヘッド基に－ＯＨ（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）基が２つ以上存在するソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ
ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、ｂ）リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）、ｃ）イオン化基を有せず、疎水性部分が、炭素数１５～４０のトリアシル基または炭素環構造を有する液晶硬化剤（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｈａｒｄｅｎｅｒ）、ｄ）水（ｗａｔｅｒ）、およびｅ）薬理学的活性物質としてＧｎＲＨ（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）誘導体を含み、注射前は液相として存在し、注射後には液晶（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ）を形成する注射用組成物を提供する。
以下、各構成成分について詳しく説明する。
ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、ｂ）リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）、ｃ）イオン化基を有せず、疎水性部分が、炭素数１５～４０のトリアシル基または炭素環構造を有する液晶硬化剤（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｈａｒｄｅｎｅｒ）、ｄ）水（ｗａｔｅｒ）、およびｅ）薬理学的活性物質としてＧｎＲＨ（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）誘導体を含み、注射前は液相として存在し、注射後には液晶（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ）を形成する注射用組成物を提供する。
以下、各構成成分について詳しく説明する。
【0019】
ａ）ソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）
本発明の液晶形成剤であるソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）は、極性ヘッド基に－ＯＨ（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）が２つ以上存在する［化学式Ｉ］の化合物を意味し、ここで、ソルビタンモノエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｅｓｔｅｒ）は、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒであり、ソルビタンジエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｅｓｔｅｒ）は、Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒであるか、またはＲ３＝ＯＨ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒである。ここで、Ｒは、炭素数が４～３０であり、二重結合を１つ以上含むアルキルエステル基（ａｌｋｙｌ
ｅｓｔｅｒ ｇｒｏｕｐ）を意味する。
本発明の液晶形成剤であるソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）は、極性ヘッド基に－ＯＨ（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）が２つ以上存在する［化学式Ｉ］の化合物を意味し、ここで、ソルビタンモノエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｅｓｔｅｒ）は、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒであり、ソルビタンジエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｅｓｔｅｒ）は、Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒであるか、またはＲ３＝ＯＨ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒである。ここで、Ｒは、炭素数が４～３０であり、二重結合を１つ以上含むアルキルエステル基（ａｌｋｙｌ
ｅｓｔｅｒ ｇｒｏｕｐ）を意味する。
【0020】
【化1】
【0021】
これは、従来の技術において、液晶化現象が、[化学式II]に示されるオレイルグリセラート（ｏｌｅｙｌ ｇｌｙｃｅｒａｔｅ、ＯＧ）、フィタニルグリセラート（ｐｈｙｔａ
ｎｙｌ ｇｌｙｃｅｒａｔｅ、ＰＧ）、モノオレイン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ、ＧＭＯ）、およびジオレイン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ
ｄｉｏｌｅａｔｅ、ＧＤＯ）によって特異的に引き起こされると知られていることとは
異なる。すなわち、従来より知られている液晶を形成する物質の構造的な共通点は、いずれもグリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）またはグリセリン酸（ｇｌｙｃｅｒｉｃ ａｃｉ
ｄ）からなる極性ヘッド部（ｐｏｌａｒ ｈｅａｄ）を有し、ここに脂肪アルコールまた
は脂肪酸形態に由来する非極性テール（ｎｏｎｐｏｌａｒ ｔａｉｌ）が結合した構造を
有する。
ｎｙｌ ｇｌｙｃｅｒａｔｅ、ＰＧ）、モノオレイン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ、ＧＭＯ）、およびジオレイン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ
ｄｉｏｌｅａｔｅ、ＧＤＯ）によって特異的に引き起こされると知られていることとは
異なる。すなわち、従来より知られている液晶を形成する物質の構造的な共通点は、いずれもグリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）またはグリセリン酸（ｇｌｙｃｅｒｉｃ ａｃｉ
ｄ）からなる極性ヘッド部（ｐｏｌａｒ ｈｅａｄ）を有し、ここに脂肪アルコールまた
は脂肪酸形態に由来する非極性テール（ｎｏｎｐｏｌａｒ ｔａｉｌ）が結合した構造を
有する。
【0022】
【化2】
【0023】
しかしながら、従来の液晶形成物質は、それぞれが有する次のような欠点から医薬品の開発には適用が難しい。オレイルグリセラート（ＯＧ）およびフィタニルグリセラート（ＰＧ）は、液晶は形成されやすいが、相対的に毒性が高いため、医薬品の賦形剤として用いられておらず、一方、モノオレイン酸グリセリン（ＧＭＯ）は、医薬品の賦形剤として使用可能であるが、液晶形成能が低いため、医薬品に求められる徐放性の液晶を形成できないという欠点がある。
【0024】
また、上述した国際公開特許ＷＯ２００５／１１７８３０号のジオレイン酸グリセリン（ＧＤＯ）は、ジアシル基を有するグリセリドの形態であり、グリセリンを極性ヘッド部に用いるが、一般に、医薬品の賦形剤として用いられず、安全性が十分に確保されていない物質であるという問題がある。
【0025】
本発明者らは、既存のグリセリンやグリセリン酸誘導体とは異なり、ソルビタン不飽和脂肪酸エステルによって形成される液晶が活性物質の徐放化に非常に有利であるだけでなく、従来の液晶形成物質に比べてより安全性に優れているため、従来の技術の欠点を克服し、医薬品の開発に活用可能であるということを見出した。医薬組成物として用いられるためには、安全性の確保はもちろん、生分解性が必須要素である。ましてや、生体内に注入されて徐放性を示す物質において、生分解性が非常に重要な要素であることは言うまでもない。従来の徐放性注射剤として用いられるＰＬＧＡも、１週間徐放効果を示す場合、理想的には１週間後には注入されたＰＬＧＡが生体内で分解されて消失されることが好ましいが、実際には徐放機能を終了した後にも１ヶ月から数ヶ月に至るまで分解されずに残存するという問題がある。よって、徐放性に優れており、安全性が確保される他、生分解性が卓越している本発明のソルビタン不飽和脂肪酸エステルは、産業的にも非常に高い価値を有する新規な液晶形成物質であることが明らかである。
【0026】
具体的には、本発明のソルビタン不飽和脂肪酸エステルは、植物性油（例えば、ヤシ油、ヒマシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、菜種油、トウモロコシ油、胡麻油、綿実油、大豆油、ひまわり油、 紅花油、亜麻仁油など）、動物性脂肪および油（例えば、乳脂肪、豚脂および牛脂など）だけでなく、鯨油および魚油から得られる脂肪酸に由来するソルビタンモノエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｅｓｔｅｒ）、ソルビタンセスキエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｅｓｔｅｒ）、ソルビタンジエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｅｓｔｅｒ）、およびこれらの混合物から１種以上選択されてもよい。
【0027】
前記ソルビタンモノエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｅｓｔｅｒ）は、ソルビタンに１つの脂肪酸基がエステル結合したものであり、モノオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、モノリノール酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、モノパルミトレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ
ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔｏｌｅａｔｅ）、モノミリストレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｍｙｒｉｓｔｏｌｅａｔｅ）、およびこれらの混合物から１種以上選択されてもよい。
ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔｏｌｅａｔｅ）、モノミリストレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｍｙｒｉｓｔｏｌｅａｔｅ）、およびこれらの混合物から１種以上選択されてもよい。
【0028】
前記ソルビタンセスキエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｅｓｔｅｒ）は、ソルビタンに平均１．５個の脂肪酸基がエステル結合したものであり、セスキオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅ）、セスキリノール酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、セスキパルミトレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｐａｌｍｉｔｏｌｅａｔｅ）、セスキミリストレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｍｙｒｉｓｔｏｌｅａｔｅ）、およびこれらの混合物から１種以上選択されてもよい。
【0029】
前記ソルビタンジエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｅｓｔｅｒ）は、ソルビタンに２つの脂肪酸基がエステル結合したものであり、ジオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｏｌｅａｔｅ）、ジリノール酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、ジパルミトレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｐａｌｍｉｔｏｌｅａｔｅ）、ジミリストレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｌｅａｔｅ）、およびこれらの混合物から選択されてもよい。
【0030】
本発明によるソルビタン不飽和脂肪酸エステルは、モノオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、モノリノール酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、モノパルミトレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔｏｌｅａｔｅ）、モノミリストレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｍｙｒｉｓｔｏｌｅａｔｅ）、セスキオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅ）、およびこれらの混合物から選択して用いることが好ましい。
【0031】
ｂ）リン脂質
本発明のリン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）は、従来よりリポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）などの層状構造（ｌａｍｅｌｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）の製造に必須的に使用されてきた物質であるが、単独では非層状構造（ｎｏｎ－ｌａｍｅｌｌａｒ ｐｈａｓｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）の液晶を形成することができない。しかし、本発明の液晶形成剤であるソルビタン不飽和脂肪酸エステルによって触発される非層状構造に参加し、液晶を安定化させる役割を果たす。
本発明のリン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）は、従来よりリポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）などの層状構造（ｌａｍｅｌｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）の製造に必須的に使用されてきた物質であるが、単独では非層状構造（ｎｏｎ－ｌａｍｅｌｌａｒ ｐｈａｓｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）の液晶を形成することができない。しかし、本発明の液晶形成剤であるソルビタン不飽和脂肪酸エステルによって触発される非層状構造に参加し、液晶を安定化させる役割を果たす。
【0032】
本発明のリン脂質は、植物または動物に由来する形態であり、具体的には、飽和または不飽和された炭素数４～３０のアルキルエステル基を有し、極性ヘッド部の構造に応じてホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ホスファチジルセリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ）、ホスファチジルグリセリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）、ホスファチジルイノシトール（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ）、ホスファチジン酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ）、スフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）、およびこれらの混合物から１種以上選択されてもよい。
【0033】
そして、リン脂質は、豆や卵などの植物または動物に由来する形態であり、リン脂質に結合されるアルキルエステル基としては、モノおよびジパルミトイル（ｍｏｎｏ－ ａｎｄ ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ）、モノおよびジミリストイル（ｍｏｎｏ－ ａｎｄ ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ）、モノおよびジラウリル（ｍｏｎｏ－ ａｎｄ ｄｉｌａｕｒｙｌ）、モノおよびジステアリル（ｍｏｎｏ－ ａｎｄ ｄｉｓｔｅａｒｙｌ）などの飽和脂
肪酸エステルやモノおよびジリノレイル（ｍｏｎｏ－ ａｎｄ ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌ）、モノおよびジオレイル（ｍｏｎｏ－ ａｎｄ ｄｉｏｌｅｙｌ）、モノおよびジパルミトレイル（ｍｏｎｏ－ ａｎｄ ｄｉｐａｌｍｉｔｏｌｅｙｌ）、モノおよびジミリストレイル（ｍｏｎｏ－ ａｎｄ ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｌｅｙｌ）などの不飽和脂肪酸エステルが挙げられ、飽和脂肪酸エステルおよび不飽和脂肪酸エステルが共存する形態であってもよい。
肪酸エステルやモノおよびジリノレイル（ｍｏｎｏ－ ａｎｄ ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌ）、モノおよびジオレイル（ｍｏｎｏ－ ａｎｄ ｄｉｏｌｅｙｌ）、モノおよびジパルミトレイル（ｍｏｎｏ－ ａｎｄ ｄｉｐａｌｍｉｔｏｌｅｙｌ）、モノおよびジミリストレイル（ｍｏｎｏ－ ａｎｄ ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｌｅｙｌ）などの不飽和脂肪酸エステルが挙げられ、飽和脂肪酸エステルおよび不飽和脂肪酸エステルが共存する形態であってもよい。
【0034】
ｃ）液晶硬化剤
本発明の液晶硬化剤（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｈａｒｄｅｎｅｒ）は、単独では液晶形成剤のように非層状構造を形成することができず、リン脂質のようにリポソームなどの層状構造を形成することもできない。しかし、本発明の液晶硬化剤は、液晶形成剤によって触発される非層状構造に参加して非層状構造の曲率（ｃｕｒｖａｔｕｒｅ、ねじれ）を高め、油水（ｏｉｌ、ｗａｔｅｒ）の規則的な混在程度をさらに高める結果をもたらす。このような液晶硬化剤としての機能を有するためには、分子構造の内部に極性が非常に制限的に存在し、かつ、非極性を示す部位の体積が大きい（ｂｕｌｋｙ）ことが求められる。
本発明の液晶硬化剤（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｈａｒｄｅｎｅｒ）は、単独では液晶形成剤のように非層状構造を形成することができず、リン脂質のようにリポソームなどの層状構造を形成することもできない。しかし、本発明の液晶硬化剤は、液晶形成剤によって触発される非層状構造に参加して非層状構造の曲率（ｃｕｒｖａｔｕｒｅ、ねじれ）を高め、油水（ｏｉｌ、ｗａｔｅｒ）の規則的な混在程度をさらに高める結果をもたらす。このような液晶硬化剤としての機能を有するためには、分子構造の内部に極性が非常に制限的に存在し、かつ、非極性を示す部位の体積が大きい（ｂｕｌｋｙ）ことが求められる。
【0035】
しかしながら、本発明の液晶硬化剤は、実際には、非常に特異的に、直接かつ反復的な実験によってのみ人体に投与可能で生体に適した物質が選択され、その結果、本発明の組成物に適した液晶硬化剤は、それぞれが異なる分子構造を有しており、１つの構造で説明することはできなかった。但し、本発明の組成物に適した液晶硬化剤を解明した後、これらの構造を観察してみたところ、カルボキシル基やアミン基などのイオン化基を有せず、疎水性部分が、全体炭素数１５～４０の体積の大きい（ｂｕｌｋｙ）トリアシル基または炭素環構造を有する物質であることを確認することができた。好ましくは、カルボキシル基やアミン基などのイオン化基を有せず、弱い極性部分として水酸化基およびエステル構造を最大１つ有し、相対的に疎水性部分は全体炭素数２０～４０の体積の大きい（ｂｕｌｋｙ）トリアシル基または炭素環構造を有する物質である。よって、具体的には、本発明の液晶硬化剤は、トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、パルミチン酸レチニル（ｒｅｔｉｎｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、酢酸トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ
ａｃｅｔａｔｅ）、コレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）、安息香酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ユビキノン（ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）、およびこれらの混合物から１種以上選択されてもよいが、これに限定されるものではない。好ましくは、酢酸トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、コレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）、またはこれらの混合物が本発明の液晶硬化剤となり得る。
ａｃｅｔａｔｅ）、コレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）、安息香酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ユビキノン（ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）、およびこれらの混合物から１種以上選択されてもよいが、これに限定されるものではない。好ましくは、酢酸トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、コレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）、またはこれらの混合物が本発明の液晶硬化剤となり得る。
【0036】
ｄ）水（ｗａｔｅｒ）
本発明の水は、液状注射剤が投与直後に素早く液晶ゲルを形成させるための役割を果たす。水を含まない脂質初期製剤は、注射後に生体内の水分を引き付けながら非常にゆっくりと液晶ゲルを形成する。遅い速度で液晶ゲルを形成するため、注射部位に広がってそのまま液晶ゲルを形成し、表面積の広いゲルまたは断片化したゲルを形成することになる。表面積の広いまたは断片化した液晶ゲルは、投与の初期に薬物放出現象を招き、これにより徐放期間の後期段階で薬物放出量が不足してしまい、長期間安定した徐放性を維持することが難しい。一方、本発明は、脂質初期製剤が水を含んでおり、組織への投与直後に素早くゲルを形成して薬物初期放出率を下げることにより、安定した薬物徐放出を提供する。
本発明の水は、液状注射剤が投与直後に素早く液晶ゲルを形成させるための役割を果たす。水を含まない脂質初期製剤は、注射後に生体内の水分を引き付けながら非常にゆっくりと液晶ゲルを形成する。遅い速度で液晶ゲルを形成するため、注射部位に広がってそのまま液晶ゲルを形成し、表面積の広いゲルまたは断片化したゲルを形成することになる。表面積の広いまたは断片化した液晶ゲルは、投与の初期に薬物放出現象を招き、これにより徐放期間の後期段階で薬物放出量が不足してしまい、長期間安定した徐放性を維持することが難しい。一方、本発明は、脂質初期製剤が水を含んでおり、組織への投与直後に素早くゲルを形成して薬物初期放出率を下げることにより、安定した薬物徐放出を提供する。
【0037】
本発明において、水は、注射用水、蒸留水、緩衝液、またはこれらのうちから選択された２つ以上の混合物として添加してもよい。
【0038】
ｅ）ＧｎＲＨ誘導体
ＧｎＲＨ誘導体（ＧｎＲＨ ａｎａｌｏｇｕｅｓ）は、ＧｎＲＨと構造的には類似して
いるが、体内で別の方法で作用する。一般に、ＧｎＲＨは、拍動性分泌を通じて体内性ステロイドの生成を誘導する生物学的機能を行うが、ＧｎＲＨ誘導体は、体内性ステロイドの生成を一定の期間強く抑えるために用いられる。
ＧｎＲＨ誘導体（ＧｎＲＨ ａｎａｌｏｇｕｅｓ）は、ＧｎＲＨと構造的には類似して
いるが、体内で別の方法で作用する。一般に、ＧｎＲＨは、拍動性分泌を通じて体内性ステロイドの生成を誘導する生物学的機能を行うが、ＧｎＲＨ誘導体は、体内性ステロイドの生成を一定の期間強く抑えるために用いられる。
【0039】
このようなＧｎＲＨ誘導体は、作用する機序に応じて、作用薬（ａｇｏｎｉｓｔ）または拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）に分類される。治療用量のＧｎＲＨ作用薬を体内に投与すれば、初期にはＧｎＲＨ作用薬が脳下垂体ゴナドトロピンのＧｎＲＨ受容体に結合しながら卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体ホルモン（ＬＨ）の生合成および分泌を促す。しかしながら、ＧｎＲＨ作用薬の持続的な投与はゴナドトロピンを枯渇させる一方で、ＧｎＲＨ受容体を下向きに調節することにより、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体ホルモン（ＬＨ）の生合成および分泌を抑える機能を有する。このようなＧｎＲＨの生物学的機能によって、ＧｎＲＨ誘導体は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮類線維症、多嚢胞性卵巣症、多毛症、早発思春期、性線刺戟脳下垂体腫瘍、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、陽性前立腺肥大症または不妊などの性ホルモン依存性疾患の予防または治療に用いられ、避妊薬としても用いられる。
【0040】
本発明の薬理学的活性物質として使用可能なＧｎＲＨ作用薬（ａｇｏｎｉｓｔ）は、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）、ゴナドレリン（ｇｏｎａｄｒｅｌｉｎ）、またはこれらの薬理学的に許容される塩の中から選択されてもよい。好ましくは、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、およびこれらの薬理学的に許容される塩から１種以上選択されてもよい。
【0041】
一方、ＧｎＲＨ拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）は、脳下垂体ゴナドトロピンのＧｎＲＨ受容体に競争的に反応して体内ＧｎＲＨが結合することを遮断することにより、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体ホルモン（ＬＨ）の生合成および分泌を抑える機能を有している。本発明の薬理学的活性物質として使用可能なＧｎＲＨ拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）は、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）、アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、ガニレリクス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、セトロレリクス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、およびこれらの薬理学的に許容される塩から選択されてもよい。好ましくは、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）およびこれらの薬理学的に許容される塩から１種以上選択されてもよい。
【0042】
一方、本発明の注射用組成物は、ａ）～ｅ）の他にさらに溶媒を含んでもよい。前記溶媒としては、例えば、エタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、メチルピロリドンまたはプロピレングリコールなどが挙げられ、これらは、それぞれ単独でまたは２以上混合して用いてもよい。
【0043】
本発明の注射用組成物が目的とする液晶に適した成分ａ）と成分ｂ）との重量比は、１０：１～１：１０であり、具体的には、５：１～１：５であってもよい。成分ａ）＋ｂ）と成分ｃ）との重量比は、１００：１～１：１であり、例えば、５０：１～２：１であってもよい。前記範囲内において、本発明が目的とする液晶による徐放性効果が良好に発現でき、これらの割合を調節して徐放出様相を調節することができる。
【0044】
また、本発明の注射用組成物が目的とする液晶に適した成分ａ）＋ｂ）＋ｃ）と成分ｄ）との重量比は、９９：１～１：１であり、例えば、９９：１～９０：１０または７５：２５～６２．５：３７．５である。
【0045】
また、本発明の注射用組成物が目的とする液晶に適した成分ａ）＋ｂ）＋ｃ）＋ｄ）と成分ｅ）との重量比は、１００００：１～１：１であり、例えば、１０００：１～１：１である。
【0046】
本発明において、一成分の含有量を「重量％」で示したものは、注射用組成物の全重量を１００％としたときの当該成分の重量が占めるパーセンテージを意味する。本発明の注射用組成物は、ａ）～ｅ）成分と共にさらに溶媒を含んでもよい。
【0047】
本発明の注射用組成物は、ａ）を９～９０重量％、ｂ）を９～９０重量％、ｃ）を０．１～５０重量％、ｄ）を０．５～５０重量％、およびｅ）を０．０１～５０重量％含んでもよい。
【0048】
一実施形態において、本発明の注射用組成物は、ａ）を９～５０重量％、ｂ）を１８～６０重量％、ｃ）を１～３６重量％、ｄ）を０．５～５０重量％、およびｅ）を０．１～４５重量％含んでもよい。
【0049】
一実施形態において、本発明の注射用組成物は、ａ）を９～５０重量％、ｂ）を１８～６０重量％、ｃ）を１～３６重量％、ｄ）を０．５～１０．５重量％、およびｅ）を０．１～４５重量％含んでもよい。
【0050】
一実施形態において、本発明の注射用組成物は、ａ）を９～５０重量％、ｂ）を１８～６０重量％、ｃ）を１～３６重量％、ｄ）を２．５～１０．５重量％、およびｅ）を０．１～４５重量％含んでもよい。
【0051】
一実施形態において、本発明の注射用組成物は、ａ）を９～５０重量％、ｂ）を１８～６０重量％、ｃ）を１～３６重量％、ｄ）を２５～３７．５重量％、およびｅ）を０．１～４５重量％含んでもよい。
【0052】
本発明の一具体例において、薬理学的活性物質がロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）である場合、本発明の注射用組成物は、ａ）を９～５０重量％、ｂ）を１８～６０重量％、ｃ）を１～３６重量％、ｄ）を０．５～１０．５重量％または２５～３７．５重量％、およびｅ）ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）またはその薬剤学的に許容される塩を０．１～４５重量％含んでもよい。
【0053】
本発明の一具体例において、薬理学的活性物質がゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）である場合、本発明の注射用組成物は、ａ）を９～５０重量％、ｂ）を１８～６０重量％、ｃ）を１～３６重量％、ｄ）を０．５～１０．５重量％または２５～３７．５重量％、およびｅ）ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）またはその注射用として許容される塩を０．１～４５重量％含んでもよい。
【0054】
本発明の一具体例において、薬理学的活性物質がデガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）である場合、本発明の注射用組成物は、ａ）を９～５０重量％、ｂ）を１８～６０重量％、ｃ）を１～３６重量％、ｄ）を０．５～１０．５重量％または２５～３７．５重量％、およびｅ）デガレリックス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）またはその薬剤学的に許容される塩を０．１～４５重量％含んでもよい。
【0055】
本発明の注射用組成物は、前記含有量でａ）～ｅ）成分を含むときに、それぞれの薬理学的活性物質の徐放性放出効果に優れている。。
【0056】
本発明において、液晶は、非常に制限された条件で油水（ｏｉｌ、ｗａｔｅｒ）が規則的に混在し、配列されて内相と外相が区分できない状態の非層状構造を有し、このような非層状構造は、特異的に油水の規則的な配列により液相（ｌｉｑｕｉｄ ｐｈａｓｅ）と
固相（ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ）の中間相（ｍｅｓｏｐｈａｓｅ）の性質を有する。これ
は、従来、注射用製剤の設計に広く使用されてきたミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）、エマルジョン（ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、マイクロエマルジョン（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）、リポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）、二重脂質膜（ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒ）などが、い
ずれも共通して層状構造の特徴を有し、これらの層状構造は、油中水（ｏ／ｗ、ｏｉｌ
ｉｎ ｗａｔｅｒ）または水中油（ｗ／ｏ、ｗａｔｅｒ ｉｎ ｏｉｌ）の形で内相（ｉｎ
ｎｅｒ ｐｈａｓｅ）と外相（ｏｕｔ ｐｈａｓｅ）が区分されることによって形成されるが、それとは異なる構造を有する。
固相（ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ）の中間相（ｍｅｓｏｐｈａｓｅ）の性質を有する。これ
は、従来、注射用製剤の設計に広く使用されてきたミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）、エマルジョン（ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、マイクロエマルジョン（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）、リポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）、二重脂質膜（ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒ）などが、い
ずれも共通して層状構造の特徴を有し、これらの層状構造は、油中水（ｏ／ｗ、ｏｉｌ
ｉｎ ｗａｔｅｒ）または水中油（ｗ／ｏ、ｗａｔｅｒ ｉｎ ｏｉｌ）の形で内相（ｉｎ
ｎｅｒ ｐｈａｓｅ）と外相（ｏｕｔ ｐｈａｓｅ）が区分されることによって形成されるが、それとは異なる構造を有する。
【0057】
本発明において、「液晶」を示す液晶化現象は、上述したような初期製剤から過量の水性油体に晒されることにより、非層状構造（ｎｏｎ－ｌａｍｅｌｌａｒ ｐｈａｓｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）の液晶（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ）が形成される現象を意味する。液晶化現象を起こす水性流体の「過量」とは、本発明の注射用組成物の全重量または体積に対して少なくとも１倍以上の量を意味するものであり得る。
【0058】
本発明の注射用組成物は、ａ）ソルビタン不飽和脂肪酸エステルから選択された１種以上、ｂ）リン脂質から選択された１種以上、ｃ）液晶硬化剤から選択された１種以上、ｄ）注射用水、蒸留水、および緩衝液から選択された１種以上、およびｅ）ＧｎＲＨ誘導体から選択された１種以上を添加して室温で製造してもよく、必要に応じて、熱を加えたりホモジナイザーを用いたりして製造してもよい。ここで、ホモジナイザーは、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー、破砕ホモジナイザーなどから選択して用いてもよい。
【0059】
本発明の注射用組成物は、注射剤の投与経路として皮下注射、筋肉注射のいずれの投与形態も採用可能であり、投与形態は、それぞれの薬理活性物質の特性によって選択してもよい。
【0060】
本発明の注射用組成物は、本発明の初期製剤に薬理学的活性物質を室温で添加して製造してもよく、必要に応じて、熱を加えたりホモジナイザーを用いたりして製造してもよいが、これに限定されるものではない。
【0061】
さらに、本発明は、本発明の注射用組成物を治療的に有効な量で対象に投与することを含む、性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療または避妊方法を提供する。
【0062】
本発明において「対象」とは、ヒトを含む哺乳動物を意味し、用語「投与」とは、任意の適切な方法によって対象に所定の物質を提供することを意味する。
【0063】
本発明において、注射用組成物の「治療的に有効な量」とは、研究者、獣医師、医師またはその他臨床医によって判断される動物またはヒトにおいて生物学的または医学的反応を誘導する活性成分または薬剤学的組成物の量を意味し、これは、治療する疾患または障害の症状の軽減を誘導する量を含み、使用された薬理学的活性物質の公知の投与量と同量であり、患者の疾患の種類、重症度、年齢、性別などに応じて異なり、薬理学的活性物質および薬剤の特性によって皮下注射、筋肉注射のいずれの投与形態も採用可能である。本発明は、性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療または避妊のための本発明による注射用組成物の用途を提供する。
【0064】
本発明は、性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療または避妊のための薬剤を製造するための本発明による注射用組成物の用途を提供する。
【0065】
本発明の注射用組成物、その用途、治療方法、および薬理学的活性物質の徐放性放出方法において言及された事項は、互いに矛盾しない限り同様に適用される。
【発明の効果】
【0066】
本発明の注射用組成物は、極性ヘッド基に－ＯＨ（ヒドロキシ基）が２つ以上存在するソルビタン不飽和脂肪酸エステルを組成物として安全性を著しく向上させ、水性流体の不在下で液相として存在するため、投薬形態の医薬品製剤に適用が容易であり、水性流体上で液晶（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ）を形成して生体内で薬理学的活性物質として用いられるＧｎＲＨ誘導体の徐放性効果を示す。また、本発明の注射用組成物は、ＧｎＲＨ誘導体を含む徐放性脂質初期製剤に予め水を添加することで、液状注射剤が投与直後に液晶ゲルを形成し、初期放出率を下げ、薬物の徐放性を著しく増加させる効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【0067】
【発明を実施するための形態】
【0068】
以下、実施例および実験例によって本発明を詳しく説明する。但し、これらの実施例および実験例は、本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
【0069】
本発明における添加剤は、薬局方規格の賦形剤およびＡｌｄｒｉｃｈ、Ｌｉｐｏｉｄ、Ｃｒｏｄａ、Ｓｅｐｐｉｃ社から購入した試薬を使用した。
【0070】
［実施例１～１８］本発明の注射用組成物の製造
下記［表１］に示す重量で、ソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、リン脂質、液晶硬化剤、水、および薬理学的活性物質を添加した。
下記［表１］に示す重量で、ソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、リン脂質、液晶硬化剤、水、および薬理学的活性物質を添加した。
【0071】
実施例１～１８は、以下の通りに準備した。まず、酢酸ロイプロリド、モノオレイン酸ソルビタン、ホスファチジルコリン、酢酸トコフェロール、ＤＭＳＯ、およびエタノールを室温でホモジナイザー（ＰｏｗｅｒＧｅｎｍｏｄｅｌ１２５．Ｆｉｓｈｅｒ）で１，０００～３，０００ｒｐｍの条件下で０．５時間混合し、均質化して脂質溶液を準備した。
そして、製造した脂質溶液に対応量の水をそれぞれ添加し、ホモジナイザーで約５～３０分間約１，０００～３，０００ｒｐｍの条件下で均質化し、溶液状の注射用組成物を製造した。
そして、製造した脂質溶液に対応量の水をそれぞれ添加し、ホモジナイザーで約５～３０分間約１，０００～３，０００ｒｐｍの条件下で均質化し、溶液状の注射用組成物を製造した。
【0072】
【表1】
【0073】
［実施例１９］本発明の注射用組成物の製造
実施例１９は、酢酸ロイプロリド２９２ｍｇ、ＤＭＳＯ４３０ｍｇ、モノオレイン酸ソルビタン１，０３４ｍｇ、ホスファチジルコリン２，１９５ｍｇ、酢酸トコフェロール６９７ｍｇ、および無水エタノール４５２ｍｇをガラスバイアルに入れ、室温で攪拌して透明な脂質溶液を製造した。製造した脂質溶液は、ＰＶＤＦ Ｃａｐｓｕｌｅ Ｆｉｌｔｅｒ ０．２μｍで濾過した後、重量を測定した。測定した脂質溶液に水を注入して透明な溶液を得、ここで、水の含有量は、水を注入して得た前記透明な溶液１００重量％中、１０．５％（ｗ／ｗ）となるようにし、さらに室温で撹拌して透明な溶液を確認した後、最終的にＰＶＤＦ Ｃａｐｓｕｌｅ Ｆｉｌｔｅｒ ０．２μｍで濾過して注射可能な液状の注射剤を製造した。
実施例１９は、酢酸ロイプロリド２９２ｍｇ、ＤＭＳＯ４３０ｍｇ、モノオレイン酸ソルビタン１，０３４ｍｇ、ホスファチジルコリン２，１９５ｍｇ、酢酸トコフェロール６９７ｍｇ、および無水エタノール４５２ｍｇをガラスバイアルに入れ、室温で攪拌して透明な脂質溶液を製造した。製造した脂質溶液は、ＰＶＤＦ Ｃａｐｓｕｌｅ Ｆｉｌｔｅｒ ０．２μｍで濾過した後、重量を測定した。測定した脂質溶液に水を注入して透明な溶液を得、ここで、水の含有量は、水を注入して得た前記透明な溶液１００重量％中、１０．５％（ｗ／ｗ）となるようにし、さらに室温で撹拌して透明な溶液を確認した後、最終的にＰＶＤＦ Ｃａｐｓｕｌｅ Ｆｉｌｔｅｒ ０．２μｍで濾過して注射可能な液状の注射剤を製造した。
【0074】
［比較例１～３］
下記［表２］に示す重量で、ソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、リン脂質、液晶硬化剤、
および薬理学的活性物質を添加した。
下記［表２］に示す重量で、ソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、リン脂質、液晶硬化剤、
および薬理学的活性物質を添加した。
【0075】
比較例１～３は、酢酸ロイプロリド、モノオレイン酸ソルビタン、ホスファチジルコリン、酢酸トコフェロール、ＤＭＳＯ、およびエタノールを室温でホモジナイザー（ＰｏｗｅｒＧｅｎｍｏｄｅｌ１２５．Ｆｉｓｈｅｒ）で１，０００～３，０００ｒｐｍの条件下で０．５時間混合し、均質化した。
【0076】
【表2】
【0077】
［実験例１］性状確認試験
本発明の実施例１～１８により製造された製剤の性状を確認した。水の含有量が、全組成物１００重量％中、０．５～１０重量％の範囲内である実施例１～４において、性状が透明であることが確認できる。また、水の含有量が２５～３７．５重量％である実施例１０～１５において、性状が透明であることが確認できる。これは、脂質とは異なる物性を有する水が脂質液中で分離または懸濁せずに安定して溶解されている区間である。
本発明の実施例１～１８により製造された製剤の性状を確認した。水の含有量が、全組成物１００重量％中、０．５～１０重量％の範囲内である実施例１～４において、性状が透明であることが確認できる。また、水の含有量が２５～３７．５重量％である実施例１０～１５において、性状が透明であることが確認できる。これは、脂質とは異なる物性を有する水が脂質液中で分離または懸濁せずに安定して溶解されている区間である。
【0078】
［実験例２］ブタの皮下脂肪（Ｅｘ－ｖｉｖｏ）におけるＳｏｌ－ｇｅｌ転換試験
本発明の比較例１および実施例４の組成物を用いて、以下のようにブタの皮下脂肪組織におけるＳｏｌ－ｇｅｌ転換試験を行った。
本発明の比較例１および実施例４の組成物を用いて、以下のようにブタの皮下脂肪組織におけるＳｏｌ－ｇｅｌ転換試験を行った。
【0079】
比較例１と実施例４の組成物１００μＬをブタの皮下脂肪にゆっくりと注射した後、注射後の１、６、２４、７２および１６８時間目に注射部位を切断し、断面を観察した。その結果を図２に示した。
【0080】
図２を参照すると、ブタの皮下脂肪組織において、水を添加していない比較例１では、液状製剤で組織の水分を吸い込み、非常にゆっくりとｇｅｌに転換され、水を含んでいる実施例４では、液状製剤がすでに水を含んでいたため、投与直後に素早くｇｅｌに転換されることが確認できた。
【0081】
比較例１のように体内でＳｏｌ状であるときは、薬物が急速に放出され、本発明による実施例では、液晶（Ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ）構造のｇｅｌに変換された後は、薬物が数多くの脂質格子構造の間を通過して放出されるため、非常にゆっくりと放出される。
【0082】
［実験例３］Ｍｉｎｉ ｐｉｇの皮下（ｉｎ ｖｉｖｏ）におけるｇｅｌの性状確認試験
本発明の比較例２および実施例１０について、Ｍｉｎｉ ｐｉｇの皮下組織におけるｇｅｌ性状を確認した。実験は、使い捨てシリンジを用いて比較例２および実施例１０の組成物を約１５ｋｇのＭｉｎｉ ｐｉｇ（雄性）の背に０．３ｍＬずつ皮下投与することに
よって行った。投与後７日が経過した後に投与部位を摘出し、ゲル性状を比較観察した。その結果を図３に示した。
本発明の比較例２および実施例１０について、Ｍｉｎｉ ｐｉｇの皮下組織におけるｇｅｌ性状を確認した。実験は、使い捨てシリンジを用いて比較例２および実施例１０の組成物を約１５ｋｇのＭｉｎｉ ｐｉｇ（雄性）の背に０．３ｍＬずつ皮下投与することに
よって行った。投与後７日が経過した後に投与部位を摘出し、ゲル性状を比較観察した。その結果を図３に示した。
【0083】
図３を参照すると、比較例２の組成物は、水を添加しない脂質液相製剤であり、ｓｏｌからｇｅｌに転換されるとき、組織内の体液をゆっくりと引き付けながら非常に遅い速度でｇｅｌに転換される。非常にゆっくりとｇｅｌに転換されるため、ｇｅｌに転換されないｓｏｌは皮下脂肪の間に染み込んで断片化した状態でゲルを形成する。ｇｅｌが固まらずに断片化した状態で形成されたときには、ゲルの表面積が広くなっていることが確認できる。これは、薬物の高い初期放出率の原因となり得る。
【0084】
一方、本発明による実施例１０の組成物は、既に製剤が水を含有しているため、組織中で素早くｇｅｌに転換され、固まってｇｅｌが形成されないことが確認できる。これにより、本発明による実施例１０の組成物は、薬物の低い初期放出率を提供できることが分かる。
【0085】
［実験例４］Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇにおける注射用組成物のＰＫ確認
［実験例４－１］Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇにおける実施例１３および比較例３の注射用組成物のＰＫ確認
以下の実験により、Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇにおける本発明の組成物の薬物放出挙動を確認した。ロイプロリドの投与重量が３．７５ｍｇ／ｈｅａｄ（ヒト用量として１ヶ月に相当する量）となるようにし、使い捨てシリンジを用いて比較例３および実施例１３の組成物を平均５００ｇの６週齢の Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ （雄性）４匹の背に皮下注射した。
Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ は、ヒト同様に皮下脂肪の発達した動物であり、脂肪の多い組織におけるＰＫプロファイル（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ）を確認しようとした。
Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇの血漿サンプルにおけるロイプロリドの濃度を確認するため、ＬＣ
－ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）を用いて２８日間のＰＫプロファイル（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ）を分析した。図４および図５の結果は、実験に供された４匹のＧｕｉｎｅａ ｐｉｇに対する平均値を示したものであり、図４は、薬物の初期放出率差を確認するためのものであり、図５は、後半部のＧｕｉｎｅａ
ｐｉｇにおける薬物の血中濃度差を確認するためにログ変換して示したものである。
［実験例４－１］Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇにおける実施例１３および比較例３の注射用組成物のＰＫ確認
以下の実験により、Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇにおける本発明の組成物の薬物放出挙動を確認した。ロイプロリドの投与重量が３．７５ｍｇ／ｈｅａｄ（ヒト用量として１ヶ月に相当する量）となるようにし、使い捨てシリンジを用いて比較例３および実施例１３の組成物を平均５００ｇの６週齢の Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ （雄性）４匹の背に皮下注射した。
Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ は、ヒト同様に皮下脂肪の発達した動物であり、脂肪の多い組織におけるＰＫプロファイル（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ）を確認しようとした。
Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇの血漿サンプルにおけるロイプロリドの濃度を確認するため、ＬＣ
－ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）を用いて２８日間のＰＫプロファイル（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ）を分析した。図４および図５の結果は、実験に供された４匹のＧｕｉｎｅａ ｐｉｇに対する平均値を示したものであり、図４は、薬物の初期放出率差を確認するためのものであり、図５は、後半部のＧｕｉｎｅａ
ｐｉｇにおける薬物の血中濃度差を確認するためにログ変換して示したものである。
【0086】
図４を参照すると、水を含む実施例１３の組成物において、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で液状製剤がゲルに素早く転換され、初期放出率を著しく低下させることを確認した。比較例３の組成物は、３日までのＡＵＣ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ Ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）は７８６４μｇ hr／ｍＬであったが、実施例１３の組成物における３日までのＡＵＣは５
５２８μｇ hr／ｍＬであり、比較例３に比べて約３０％減少したことを確認することが
できた。
５２８μｇ hr／ｍＬであり、比較例３に比べて約３０％減少したことを確認することが
できた。
【0087】
図５を参照すると、実施例１３の組成物は、初期薬物放出現象が低くなり、ｇｅｌ製剤中に薬物が残留し、１ヶ月間比較例３の組成物より高い薬物血中濃度を維持していることを確認することができる。
【0088】
［実験例４－２］Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇにおける実施例１９の注射用組成物のＰＫ確認
本発明による実施例１９で製造された液状注射製剤を用いて、Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇにおける薬物放出挙動を確認した。ロイプロリドの投与重量が３．７５ｍｇ／ｈｅａｄ（ヒト用量として１ヶ月に相当する量）になるようにし、使い捨てシリンジを用いて実施例１９の組成物を平均５００ｇの６週齢の Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ （雄性）４匹の背に皮下注射した。ここで、 Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ は、ヒト同様に皮下脂肪の発達した動物であり、脂肪の多い組織におけるＰＫプロファイル（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏ
ｆｉｌｅ）を確認しようとした。
本発明による実施例１９で製造された液状注射製剤を用いて、Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇにおける薬物放出挙動を確認した。ロイプロリドの投与重量が３．７５ｍｇ／ｈｅａｄ（ヒト用量として１ヶ月に相当する量）になるようにし、使い捨てシリンジを用いて実施例１９の組成物を平均５００ｇの６週齢の Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ （雄性）４匹の背に皮下注射した。ここで、 Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ は、ヒト同様に皮下脂肪の発達した動物であり、脂肪の多い組織におけるＰＫプロファイル（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏ
ｆｉｌｅ）を確認しようとした。
【0089】
Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇの血漿サンプルにおけるロイプロリドの濃度を確認するため、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）を用いて２８日間のＰＫプロファイルを分析した。図６および図７の結果は、実験に供されたＧｕｉｎｅａ ｐｉｇ４匹に対する平均値を示したものであり、図６は、薬物の初期放出率差を確認するためのものであり、図７は、後半部のＧｕｉｎｅａ ｐｉｇにおける薬物の血中濃度差を確認するためにログ変換して示したものである。
【0090】
図６および図７の結果は、実施例１９において１０．５％の水を含む液状製剤のＧｕｉｎｅａ ＰｉｇにおけるＰＫ結果を示し、実験例４－１の比較例３のＰＫ結果値に比べて薬物の初期放出が低いことを確認しており、２８日目以降の結果においても薬物濃度が比較例３に比べて高く維持されることを確認した。
【0091】
前記実験例４－１および４－２から、実施例１９および実施例１３の水を含む液状注射製剤は、水を含まない比較例３の製剤よりも初期の薬物濃度が低く、安全性においてより有利であると思われ、２８日目以降においても比較例３の組成物より薬物濃度を高く維持されており、薬物の徐放性が改善されたことを確認した。
【0092】
［実験例５］Ｈｕｍａｎにおける注射用組成物のＰＫ確認
比較例３および実施例１３の組成物それぞれにおいて、Ｈｕｍａｎにおける薬物放出挙動を確認した。健康な閉経期女性を対象に１試験群当たり６人ずつ、比較例３および実施例１３をロイプロリドとして３．７５ｍｇ腹部に皮下投与した。Ｈｕｍａｎの血漿サンプルにおけるロイプロリドの濃度を確認するため、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）を用いて２８日間のＰＫプロファイルを分析した。Ｈｕｍａｎにおける比較例３および実施例１３のＰＫプロファイルは、図８および図９の通りである。図８は、薬物の初期放出率差を確認するためのものであり、図９は、後半部のロイプロリド薬物の血中濃度差を確認するためにログ変換して示したものである。
比較例３および実施例１３の組成物それぞれにおいて、Ｈｕｍａｎにおける薬物放出挙動を確認した。健康な閉経期女性を対象に１試験群当たり６人ずつ、比較例３および実施例１３をロイプロリドとして３．７５ｍｇ腹部に皮下投与した。Ｈｕｍａｎの血漿サンプルにおけるロイプロリドの濃度を確認するため、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）を用いて２８日間のＰＫプロファイルを分析した。Ｈｕｍａｎにおける比較例３および実施例１３のＰＫプロファイルは、図８および図９の通りである。図８は、薬物の初期放出率差を確認するためのものであり、図９は、後半部のロイプロリド薬物の血中濃度差を確認するためにログ変換して示したものである。
【0093】
図８を参照すると、ＨｕｍａｎにおいてもＧｕｉｎｅａ ｐｉｇにおけるＰＫプロファイル同様に投与直後の薬物放出現象が比較例３の組成物に比べて実施例１３の組成物において著しく低くなることを確認した。
【0094】
比較例３の組成物は、投与後３日までのＡＵＣ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ Ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）は２７６μｇｈｒ／ｍＬであったが、実施例１３の３日までのＡＵＣは２０９μｇｈｒ／ｍＬであり、比較例３の組成物よりも約２５％減少された。
【0095】
図９を参照すると、実施例１３の組成物は、初期薬物放出現象が低くなり、gel製剤中
に薬物が残留し、１ヶ月間比較例３の組成物よりも高い薬物血中濃度を維持した。
に薬物が残留し、１ヶ月間比較例３の組成物よりも高い薬物血中濃度を維持した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
