特許7543277IP Force 特許公報全文掲載

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ワクシニアウイルス増殖因子（ＶＧＦ）、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）活性化タンパク質、及びリボヌクレオチド還元酵素（ＲＮＲ）の機能を欠損させることにより正常細胞内でのウイルス複製を制限し、安全性を向上させるとともに、ワクシニアウイルスの細胞外エンベロープウイルス（ＥＥＶ）のビリオン形成に関連するタンパク質のアミノ酸残基を改変することにより腫瘍細胞及び工業生産に用いる宿主細胞でのウイルス生産性を向上させたことを特徴とする、静脈内投与可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスに関する。本発明のワクシニアウイルスは、ウイルスの安全性及び生産性がともに向上しており、抗癌剤として有効に用いることができる。

発明が解決しようとする課題[発明の詳細な説明]から抜粋

腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、腫瘍内投与による原発巣に対する治療のみならず、静脈注射で全身投与することにより、全身性の微小転移癌に対する効果も期待できる。しかしながら、これまでに腫瘍溶解性ワクシニアウイルスを静脈内投与した臨床試験では、有効性を示唆する結果とともに、ウイルスの排出を伴う副作用が観察されており（非特許文献４；非特許文献５）、腫瘍溶解性ウイルスのさらなる安全性向上が求められていた。

課題を解決するための手段[発明の詳細な説明]から抜粋

ワクシニアウイルスゲノムには、ＤＮＡ合成における律速酵素であるリボヌクレオチド還元酵素（以下、「ＲＮＲ」ともいう）遺伝子が、Ｉ４Ｌ（大サブユニット；ＲＲＭ１）及びＦ４Ｌ（小サブユニット；ＲＲＭ２）としてコードされており、培養細胞中での効率的な複製及びマウスでのウイルス毒性には、Ｆ４Ｌが必要である（非特許文献１２）。一方、細胞におけるＲＮＲ発現の上昇は多くの癌の特徴であり、ＯＮＣＯＭＩＮＥデー・・・　続きを知財ポータルサイト IP Force にログインして見る

発明の効果[発明の詳細な説明]から抜粋

本発明によれば、ワクシニアウイルス由来のＶＧＦ、ＥＲＫ及びＲＮＲの機能を欠損させることにより正常細胞でのウイルス増殖を著しく抑制し安全性を向上させるとともに、当該ウイルスのＥＥＶ関連タンパク質をコードする遺伝子を、ＥＥＶ産生能の高い他のワクシニアウイルス株の対応する遺伝子で置換することにより生産性を向上させた、静脈内投与可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが提供される。当該ウイルスは、新規の抗癌剤として有効に用いられる。

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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋

【図1】 本発明の例示的な遺伝子組換えワクシニアウイルスの構造を示す図である。
【図2】 本発明の例示的な遺伝子組換えワクシニアウイルスの作製方法を示す図である。
【図3】 Ｆ４Ｌ欠損改変ウイルスによる癌細胞及び正常細胞の細胞障害性への影響を示す図である。Ａ：ＨｅＬａ（ヒト子宮頸癌細胞）；Ｂ：ＮＨＤＦ（ヒト正常皮膚線維芽細胞）。
【図4】 Ｆ４Ｌ欠損改変ウイルスを静脈内投与した免疫不全マウスの生存率を示す図である。
【図5】 Ｆ４Ｌ欠損改変ウイルスを静脈内投与した免疫不全マウスの体重変化を示す図である。
【図6】 Ｆ４Ｌ欠損改変ウイルスを静脈内投与した免疫不全マウスの状態変化を示す図である。
【図7】 ＥＥＶ関連タンパク質の改変による血清含有培地を用いたＨｅＬａ細胞での生産性への影響を示す図である。ＭＤ－ＲＶＶ（Ａ）及びＭＤ－ＲＶＶのＦ４Ｌ遺伝子を欠損させたウイルス（Ｂ）を基に改変。
【図8】 ＥＥＶ関連タンパク質の改変によるケミカリーディファインド培地を用いたＨｅＬａ細胞での生産性への影響を示す図である。Ａ：培養上清ウイルス；Ｂ：細胞内ウイルス。
【図9】 ヒト膵がん腹膜播種マウスにおけるＲＮＲ遺伝子欠損ウイルスの腹腔内投与後のウイルス症状スコアを示す図である。
【図10】 ヒト膵がん腹膜播種マウスにおけるＲＮＲ遺伝子欠損ウイルスの腹腔内投与後の生存率を示す図である。
【図11】 ヒト膵がん腹膜播種マウスにおけるＲＮＲ遺伝子欠損ウイルスの腹腔内投与後のウイルス症状スコアを示す図である。
【図12】 ヒト膵がん腹膜播種マウスにおけるＲＮＲ遺伝子欠損ウイルスの腹腔内投与後の生存率を示す図である。
【図13】 ヒト膵がん同所移植マウスにおけるＲＮＲ遺伝子欠損ウイルスの静脈内投与後のウイルス症状スコアを示す図である。
【図14】 ヒト膵がん同所移植マウスにおけるＲＮＲ遺伝子欠損ウイルスの静脈内投与後の生存率を示す図である。
【図15】 ヒト膵がん皮下移植マウスにおけるＲＮＲ遺伝子欠損ウイルスの腫瘍内投与後の腫瘍体積を示す図である。

代表図 図1本件の代表的な図

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