特許 7543291 医薬品の崩壊時間を安定させるための、保管中の薬物粒子コーティング材料の凝集を最小限に抑える

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-23

(45)【発行日】2024-09-02

(54)【発明の名称】医薬品の崩壊時間を安定させるための、保管中の薬物粒子コーティング材料の凝集を最小限に抑える

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/50 20060101AFI20240826BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20240826BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20240826BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20240826BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240826BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240826BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240826BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240826BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20240826BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240826BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240826BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20240826BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20240826BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20240826BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20240826BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20240826BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240826BHJP

【ＦＩ】

A61K9/50

A61K47/44

A61K47/42

A61K47/40

A61K47/26

A61K47/36

A61K47/32

A61K47/02

A61K9/19

A61P29/00

A61P25/04

A61P25/18

A61P1/08

A61P1/10

A61P1/12

A61P25/24

A61P43/00 113

【請求項の数】 35

(21)【出願番号】P 2021549373

(86)(22)【出願日】2020-02-21

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-06

(86)【国際出願番号】 GB2020050423

(87)【国際公開番号】W WO2020169992

(87)【国際公開日】2020-08-27

【審査請求日】2023-02-20

(31)【優先権主張番号】62/809,307

(32)【優先日】2019-02-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519135460

【氏名又は名称】キャタレント・ユーケー・スウィンドン・ザイディス・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ロザリーン・マクラフリン

(72)【発明者】

【氏名】サイモン・アンドリュー・マーティン・ハウズ

(72)【発明者】

【氏名】クレイグ・ウェドン

(72)【発明者】

【氏名】ジョナサン・ホワイトハウス

【審査官】今村 明子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１５－５３３１６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００８－５２６８２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第０５５５８８８０（ＵＳ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５３２３３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００８－５０８２５５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬学的組成物であって、
６５～８５％ｗ／ｗのＡＰＩ粒子と、
１５～３０％ｗ／ｗの前記ＡＰＩ粒子をカプセル化するコーティング材料と、
３～１５％ｗ／ｗのコーティングされた前記ＡＰＩ粒子を囲むマトリックスと、を含み、
前記コーティング材料が蝋を含み、前記マトリックスが、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの１つ以上を含むマトリックス形成剤、並びにマンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの１つ以上を含む構造形成剤を含み、
前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、１０秒未満の崩壊時間を含む、薬学的組成物。

【請求項2】

前記薬学的組成物が、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、１０秒未満の崩壊時間を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項3】

前記薬学的組成物が、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、１０秒未満の崩壊時間を含む、請求項１または請求項２に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

前記ＡＰＩ粒子が、抗炎症剤、鎮痛剤、抗精神病薬、制吐薬、緩下剤、抗下痢剤、抗ヒスタミン剤、または抗うつ剤のうちの１つ以上を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

前記コーティング材料が、保護コーティングまたはフロー助剤のうちの１つ以上としてシリカを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

前記コーティング材料が、カルナウバ蝋、キャンデリラ蝋、または合成蝋のうちの１つ以上を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

前記ＡＰＩ粒子を前記コーティング材料と組み合わせるために使用されるコーティング比が、５～８５％ｗ／ｗのコーティング材料及び１５～９５％ｗ／ｗのコーティングされていないＡＰＩ粒子を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記マトリックス形成剤が、ポリペプチドを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

前記ポリペプチドが、ゼラチンを含む、請求項１または８に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

前記構造形成剤が、マンニトールを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項11】

薬学的組成物を調製する方法であって、
ＡＰＩ粒子をコーティング材料でコーティングして、コーティングされたＡＰＩ粒子を形成することであって、前記コーティング材料が、１つ以上の変形可能な構成要素を含む、前記コーティングすることと、
前記コーティングされたＡＰＩ粒子に機械的応力を印加して、前記１つ以上の変形可能な構成要素を変形させることと、
前記コーティングされたＡＰＩ粒子をシリカで乾燥コーティングして、前記コーティング材料に保護疎水性バリア層を提供することと、
機械的応力を印加して、前記コーティングされたＡＰＩ粒子上に前記シリカを部分的に埋め込むことまたは埋め込むことと、
シリカでコーティングされたＡＰＩ粒子に機械的応力を印加した後、前記コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけて、過剰なコーティング材料を除去することであって、前記過剰なコーティング材料が、コーティングされたＡＰＩ粒子に結合していないコーティング材料を含む、前記篩にかけることと、
前記コーティングされたＡＰＩ粒子をマトリックス溶液／懸濁液中に混合して、薬学的懸濁液を形成することと、
前記薬学的懸濁液を成形型に投与することと、を含む方法。

【請求項12】

前記コーティングされたＡＰＩ粒子を前記マトリックス溶液／懸濁液と組み合わせるために使用される投与比が、５～６０％ｗ／ｗのコーティングされたＡＰＩ粒子及び４０～９５％ｗ／ｗのマトリックス溶液／懸濁液を含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記ＡＰＩ粒子を前記コーティング材料と組み合わせるために使用されるコーティング比が、５～８５％ｗ／ｗのコーティング材料及び１５～９５％ｗ／ｗのコーティングされていないＡＰＩ粒子を含む、請求項１１または１２に記載の方法。

【請求項14】

前記投与された懸濁液を、ゼロ度以下の条件下で凍結させ、凍結乾燥させて、凍結乾燥した薬学的組成物を形成することを含む、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記薬学的組成物が、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、１０秒未満の崩壊時間を含む、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記薬学的組成物が、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、１０秒未満の崩壊時間を含む、請求項１１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

６５～８５％ｗ／ｗのＡＰＩ粒子を含む、請求項１１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

１５～３０％ｗ／ｗのコーティング材料を含む、請求項１１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

３～１５％ｗ／ｗのマトリックスを含む、請求項１１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

コーティングされていないＡＰＩ粒子を篩にかけることを含む、請求項１１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけることが、前記コーティングされたＡＰＩ粒子を、２つ以上の篩を備えるデバイスに通すことを含む、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけることが、前記コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけて７５μｍ以上の平均粒径にすることを含む、請求項１１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけることが、前記コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけて２００μｍ以下の平均粒径にすることを含む、請求項１１～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記ＡＰＩ粒子が、抗炎症剤、鎮痛剤、抗精神病薬、制吐薬、緩下剤、抗下痢剤、抗ヒスタミン剤、または抗うつ剤のうちの１つ以上を含む、請求項１１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記コーティング材料が、保護コーティングまたはフロー助剤のうちの１つ以上としてシリカを含む、請求項１１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記コーティング材料の前記１つ以上の変形可能な構成要素が、蝋を含む、請求項１１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記蝋が、カルナウバ蝋、キャンデリラ蝋、または合成蝋のうちの１つ以上を含む、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記マトリックス溶液／懸濁液が、マトリックス形成剤及び構造形成剤を含む、請求項１１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記マトリックス形成剤が、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの１つ以上を含む、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記マトリックス形成剤が、ポリペプチドを含む、請求項２８または２９に記載の方法。

【請求項31】

前記ポリペプチドが、ゼラチンを含む、請求項２９または３０に記載の方法。

【請求項32】

前記構造形成剤が、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの１つ以上を含む、請求項２８～３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記構造形成剤が、マンニトールを含む、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

治療量の、請求項１１～３３のいずれか１項に記載の方法によって調製された薬学的組成物を患者に投与することを含む、患者を治療する方法であって、前記患者は非ヒト患者である、方法。

【請求項35】

前記コーティング材料の前記１つ以上の変形可能な構成要素が、蝋を含み、前記マトリックス溶液／懸濁液が、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの１つ以上を含むマトリックス形成剤並びにマンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの１つ以上を含む構造形成剤を含む、請求項１１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月２２日に出願された米国仮出願第６２／８０９，３０７号の優先権を主張し、この全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

これは、活性薬学的成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ、ＡＰＩ）粒子をコーティングするためのプロセスに関し、より具体的には、過剰なコーティング材料を最小限に抑えて、保管中に凍結乾燥された経口崩壊剤形でのコーティングされた材料の凝集を防止するプロセスに関する。

【背景技術】

【0003】

薬学的組成物は、典型的には、活性薬学的成分ならびに１つ以上の不活性成分の両方を含む。活性薬学的成分（ＡＰＩ）は、生物学的に活性であり、患者の症状、疾患、障害、及び／または病気に直接影響を及ぼすように設計されている。一方、薬学的組成物の不活性成分（複数可）は、薬学的に不活性であり、長期安定化の改善、固体製剤の充填もしくは希釈、薬物吸収の促進、液体製剤の粘度の調整、溶解性の向上、及び／または薬学的組成物の製造の支援を含むが、これらに限定されない、様々な目的に使用され得る。

【0004】

加えて、いくつかの不活性成分を使用して、ＡＰＩの味をマスクすることができる。多くのＡＰＩは、口腔内に溶解させる場合、苦味、灼熱感、及び痺れなどの不快な感覚受容性を示すことが知られている。例えば、いくつかの経口投与薬学的組成物は、水なしでの投与を可能にするように口内に分散するように設計されており、小児患者、老年患者、動物患者、及び／または嚥下に困難を有する可能性のある他のタイプの患者を標的とする。これらのタイプの経口投与薬学的組成物の場合、不活性成分を使用して、ＡＰＩの味をマスクするための「機能的コーティング」を形成することができる。

【0005】

例えば、不活性成分を使用して、ＡＰＩ粒子を湿潤コーティングまたは乾燥コーティングすることによってＡＰＩの味をマスクし、ＡＰＩ粒子を囲む機能的コーティングを産生して、それが口内におけるＡＰＩの放出を防止するようにしてもよい。湿潤粒子コーティングでは、不活性成分（ポリマー及び添加剤）を溶媒または水に溶解または分散させて、懸濁液または溶液を形成する。次いで、この懸濁液または溶液をＡＰＩ粒子の表面上に噴霧し、溶媒または水の蒸発によってフィルムのコーティングを形成することができる。湿潤粒子コーティングのための技術の例としては、マイクロカプセル化、流体床コーティング、噴霧乾燥、パンコーティング等が挙げられる。乾燥粒子コーティング（無溶媒コーティングとも呼ばれる）において、ＡＰＩ粒子は、不活性成分（ポリマー及び添加剤）の微粒子で物理的にコーティングされて、粒子複合材を形成する。乾燥粒子コーティングの例としては、ホットメルトコーティング、超臨界コーティング、インパクションコーティング、静電コーティングが挙げられる。味マスキング不活性成分でコーティングされたＡＰＩ粒子は、嚥下困難を有するか、またはそうでなければ否定的な患者経験及びコンプライアンス不良をもたらすであろう味に対する感受性を有する患者に、より快適な経験を提供することができる。

【0006】

例えば、乾燥した無溶媒混合方法は、ＡＰＩを不活性成分（複数可）と混合するために高エネルギー振動または音響共鳴を使用し得る。さらに、ＡＰＩ粒子を機能性コーティングでコーティングすることは、薬学的組成物の分散中に患者の口内におけるＡＰＩの放出を一時的に遅らせることができるが、それでも、コーティングなしで放出されるＡＰＩの少なくとも９０％が、吸収のための好適な量の時間内に機能的にコーティングされたＡＰＩから放出されるのを可能にする。味マスキング不活性成分中のＡＰＩをコーティングすることにより、コーティングされたＡＰＩ粒子の溶解速度を制御することができ、コーティングされたＡＰＩ粒子の大部分が、コーティングされたＡＰＩ粒子が患者の胃に入った後まで放出されないようにする。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

様々な混合プロセスを使用して産生されたコーティングされたＡＰＩ粒子のためのコーティング材料の凝集を最小限に抑えるための方法が提供される。従来の混合プロセスを使用してコーティングされるＡＰＩ粒子は、特に保管時に、過剰なコーティング材料の凝集を経験することが多い。コーティング材料の凝集は、経時的に医薬品の安定性を低下させることがある。例えば、医薬品の崩壊時間は、凝集したコーティング材料を含む場合、経時的に増加し得る。崩壊時間の増加及び／または溶解速度の低下は、不安定な医薬品を意味する。不安定な医薬品は、所望のよりも短い貯蔵期間をもたらし得る。したがって、提供される実施形態は、コーティングされたＡＰＩ粒子のためのコーティング材料の凝集を最小限に抑えるのに役立ち、保管中の医薬品の安定性を改善し、その貯蔵寿命を増加させることができる。

【0008】

例えば、記載される方法は、コーティングされたＡＰＩ粒子から過剰なコーティング材料を除去して、コーティング材料粒子の凝集の可能性を最小限に抑えることを含む。特に、提供される方法は、最終的な医薬品が乾燥マトリックスによって適切に囲まれるようにコーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけることを含み、保管時のコーティング材料粒子のいかなる凝集も最小限に抑える。記載される薬学的組成物は、経時的に比較的安定したままである崩壊時間及び溶解速度を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

いくつかの実施形態では、薬学的組成物が提供され、薬学的組成物は、６５～８５％ｗ／ｗのＡＰＩ粒子、１５～３０％ｗ／ｗのＡＰＩ粒子をコーティングするコーティング材料、及び３～１５％ｗ／ｗのコーティングされたＡＰＩ粒子を囲むマトリックスを含み、薬学的組成物は、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、１０秒未満の崩壊時間を含む。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、第１のコーティング材料及び第２のコーティング材料を含み、薬学的組成物は、１０～３０％ｗ／ｗの第１のコーティング材料及び０．５～１０％ｗ／ｗの第２のコーティング材料を含む。いくつかの実施形態では、第１のコーティング材料は、蝋を含む。いくつかの実施形態では、第２のコーティング材料は、シリカを含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、１０秒未満の崩壊時間を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、１０秒未満の崩壊時間を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、ＡＰＩ粒子は、抗炎症剤、鎮痛剤、抗精神病薬、制吐薬、緩下剤、抗下痢剤、抗ヒスタミン剤、または抗うつ剤のうちの１つ以上を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、コーティング材料は、保護剤またはフロー助剤のうちの１つ以上としてシリカを含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、コーティング材料は、蝋を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、コーティング材料は、カルナウバ蝋、キャンデリラ蝋、または合成蝋のうちの１つ以上を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、ＡＰＩ粒子をコーティング材料と組み合わせるために使用されるコーティング比は、５～８５％ｗ／ｗのコーティング材料及び１５～９５％ｗ／ｗのコーティングされていないＡＰＩ粒子を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、マトリックスは、マトリックス形成剤及び構造形成剤を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、マトリックス形成剤は、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの１つ以上を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、マトリックス形成剤は、ポリペプチドを含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ゼラチンを含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、構造形成剤は、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの１つ以上を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、構造形成剤は、マンニトールを含む。

【0010】

いくつかの実施形態では、薬学的組成物が提供され、薬学的組成物は、ＡＰＩ粒子を第１のコーティング材料でコーティングして、コーティングされたＡＰＩ粒子を形成するステップであって、コーティング材料が、１つ以上の変形可能な構成要素を含む、コーティングするステップと、機械的応力をコーティングされたＡＰＩ粒子に印加して、１つ以上の変形可能な構成要素を変形させるステップと、コーティングされたＡＰＩ粒子をシリカでコーティングするステップと、機械的応力を印加して、コーティングされたＡＰＩ粒子にシリカを埋め込むステップと、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけて、過剰なコーティング材料を除去するステップであって、過剰なコーティング材料が、コーティングされたＡＰＩ粒子に結合されていないコーティング材料を含む、篩にかけるステップと、コーティングされたＡＰＩ粒子をマトリックス溶液／懸濁液中に混合して、薬学的懸濁液を形成するステップと、薬学的懸濁液を成形型に投与するステップであって、薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、１０秒未満の崩壊時間を含む、投与するステップと、を含むプロセスによって調製される。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子をマトリックス溶液／懸濁液と組み合わせるために使用される投与比は、４０～９５％ｗ／ｗのマトリックス溶液／懸濁液に対して５～６０％ｗ／ｗのコーティングされたＡＰＩ粒子を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、ＡＰＩ粒子をコーティング材料と組み合わせるために使用されるコーティング比は、５～８５％ｗ／ｗのコーティング材料及び１５～９５％ｗ／ｗのコーティングされていないＡＰＩ粒子を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、投与された懸濁液をゼロ度以下の条件下で凍結させ、凍結乾燥させて、凍結乾燥した薬学的組成物を形成することを含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、１０秒未満の崩壊時間を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、１０秒未満の崩壊時間を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、６５～８５％ｗ／ｗのＡＰＩ粒子を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、１５～３０％ｗ／ｗのコーティング材料を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、３～１５％ｗ／ｗのマトリックスを含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、薬学的組成物を調製するために使用される方法は、コーティングされていないＡＰＩ粒子を篩にかけることを含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけることは、コーティングされたＡＰＩ粒子を、２つ以上の篩を備えるデバイスに通すことを含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけることは、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけて７５μｍ以上の平均粒径にすることを含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけることは、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけて２００μｍ以下の平均粒径にすることを含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、ＡＰＩ粒子は、抗炎症剤、鎮痛剤、抗精神病薬、制吐薬、緩下剤、抗下痢剤、抗ヒスタミン剤、または抗うつ剤のうちの１つ以上を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、コーティング材料は、保護コーティングまたはフロー助剤のうちの１つ以上としてシリカを含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、コーティング材料の１つ以上の変形可能な構成要素は、蝋を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、蝋は、カルナウバ蝋、キャンデリラ蝋、または合成蝋のうちの１つ以上を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、マトリックスは、マトリックス形成剤及び構造形成剤を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、マトリックス形成剤は、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの１つ以上を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、マトリックス形成剤は、ポリペプチドを含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ゼラチンを含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、構造形成剤は、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの１つ以上を含む。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、構造形成剤は、マンニトールを含む。

【0011】

いくつかの実施形態では、患者を治療する方法を提供し、この方法は、治療量の薬学的組成物を患者に投与することを含む。方法のいくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。

【0012】

いくつかの実施形態では、薬学的組成物を調製する方法が提供され、この方法は、ＡＰＩ粒子を第１のコーティング材料でコーティングして、コーティングされたＡＰＩ粒子を形成することであって、コーティングされた材料が、１つ以上の変形可能な構成要素を含む、コーティングすることと、機械的応力をコーティングされたＡＰＩ粒子に印加して、コーティング材料の１つ以上の変形可能な構成要素を変形させて、ＡＰＩ粒子の表面上に連続フィルム層を形成することと、機械的応力を印加して、変形可能なコーティング中にシリカを部分的に埋め込むか、または埋め込むことによって、コーティングされたＡＰＩ粒子をシリカでコーティングして第２のコーティングを形成することと、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけて、過剰なコーティング材料を除去することと、コーティングされたＡＰＩ粒子をマトリックス溶液／懸濁液中に混合して、薬学的懸濁液を形成することと、薬学的懸濁液を成形型に投与することと、を含む。方法のいくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子をマトリックス溶液／懸濁液と組み合わせるために使用される投与比は、４０～９５％ｗ／ｗのマトリックス溶液／懸濁液に対して５～６０％ｗ／ｗのコーティングされたＡＰＩ粒子を含む。方法のいくつかの実施形態では、ＡＰＩ粒子をコーティング材料と組み合わせるために使用されるコーティング比は、５～８５％ｗ／ｗのコーティング材料及び１５～９５％ｗ／ｗのコーティングされていないＡＰＩ粒子を含む。方法のいくつかの実施形態では、方法は、投与された懸濁液をゼロ度以下の温度下で凍結させ、凍結乾燥させて、凍結乾燥した薬学的組成物を形成することを含む。方法のいくつかの実施形態では、方法は、コーティングされていないＡＰＩ粒子を篩にかけることを含む。方法のいくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけることは、コーティングされたＡＰＩ粒子を、２つ以上の篩を備えるデバイスに通すことを含む。方法のいくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけることは、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけて７５μｍ以上の平均粒径にすることを含む。方法のいくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけることは、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけて２００μｍ以下の平均粒径にすることを含む。方法のいくつかの実施形態では、ＡＰＩ粒子は、抗炎症剤、鎮痛剤、抗精神病薬、制吐薬、緩下剤、抗下痢剤、抗ヒスタミン剤、または抗うつ剤のうちの１つ以上を含む。方法のいくつかの実施形態では、コーティング材料は、保護コーティングまたはフロー助剤のうちの１つ以上としてシリカを含む。方法のいくつかの実施形態では、コーティング材料の１つ以上の変形可能な構成要素は、蝋を含む。

【0013】

方法のいくつかの実施形態では、蝋は、カルナウバ蝋、キャンデリラ蝋、または合成蝋のうちの１つ以上を含む。方法のいくつかの実施形態では、マトリックスは、マトリックス形成剤及び構造形成剤を含む。方法のいくつかの実施形態では、マトリックス形成剤は、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの１つ以上を含む。方法のいくつかの実施形態では、マトリックス形成剤は、ポリペプチドを含む。方法のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ゼラチンを含む。方法のいくつかの実施形態では、構造形成剤は、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの１つ以上を含む。方法のいくつかの実施形態では、構造形成剤は、マンニトールを含む。

【0014】

ここで、本発明は、単なる例として、添付の図面を参照して説明される。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1A】いくつかの実施形態による、変形可能なコーティング材料の粒子（すなわち、第１のコーティング層）でコーティングされたＡＰＩ粒子を示す。

【図1B】いくつかの実施形態による、変形可能なコーティング材料の連続フィルム層（すなわち、第１のコーティング層）でコーティングされたＡＰＩ粒子を示す。

【図1C】いくつかの実施形態による、第１のコーティング層の表面に部分的に埋め込まれた、及び／または埋め込まれたシリカ粒子（すなわち、第２のコーティング層）とともに、変形可能なコーティング材料の連続フィルム層（すなわち、第１のコーティング層）でコーティングされたＡＰＩ粒子を示す。

【図2】いくつかの実施形態による、コーティングされていないＡＰＩ粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。

【図3】いくつかの実施形態による、コーティングされたＡＰＩ粒子のＳＥＭ画像を示す。

【図4】いくつかの実施形態による、コーティングされたＡＰＩ粒子を調製するための混合プロセスのフローチャートである。

【図5】（Ａ～Ｐ）実施例１～８の篩にかけたコーティングされたＡＰＩに関して撮影された一連の顕微鏡写真である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

コーティングされたＡＰＩ粒子のコーティング材料の凝集を最小限に抑える、及び／または防止するための方法の例示的な実施形態が、本明細書に記載される。特に、いくつかの実施形態による方法は、過剰なコーティング材料粒子を除去して、医薬品中のコーティング材料の凝集を最小限に抑える、及び／または防止することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、生のＡＰＩ粒子及び／またはコーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけることを含んでもよい。具体的には、提供される方法は、ＡＰＩ粒子及び／またはコーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけて、過剰なコーティング材料粒子などの任意の望ましくない粒子を除去することを含んでもよい。開示された実施形態による篩にかけるプロセスは、最終産物の崩壊時間及び／または溶解速度に悪影響を及ぼす可能性のあるコーティング材料の凝集の可能性を防止する、及び／または最小限に抑えるのに役立ち得る。

【0017】

本明細書に記載される実施形態によるコーティング材料粒子の凝集を最小限に抑える、及び／または防止するための方法は、ＡＰＩ粒子をコーティングするための乾燥した無溶媒混合プロセスに適用され得る。したがって、提供される方法は、ＡＰＩ粒子をコーティングするための１つ以上の乾燥した無溶媒混合プロセスの文脈で以下に記載される。しかしながら、コーティング／カプセル化プロセスの他の変形も使用され得る。例えば、糖コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化の他の変形、圧縮コーティング、乾燥コーティングの他の変形、溶融コーティング、浸漬コーティング、ロータリーダイコーティング、静電コーティング、及び／または他の好適なタイプのコーティングを使用することができる。

【0018】

一般に、ＡＰＩ粒子をコーティングするための無溶媒混合プロセスは、コーティング材料をＡＰＩ粒子と混合して、コーティングされたＡＰＩ粒子を産生することを含む。次いで、コーティングされたＡＰＩ粒子を機械的及び／または熱的に応力印加して、変形可能なコーティング材料を変形させ、ＡＰＩ粒子を囲む連続フィルムを作成する。次いで、コーティングされたＡＰＩ粒子をマトリックス溶液／懸濁液と混合して、薬学的懸濁液を形成する。コーティングされたＡＰＩ粒子を含む薬学的懸濁液を、ブリスターパックなどの予め形成された成形型に投与し、さらに処理して、分注可能な薬学的組成物（例えば、凍結乾燥剤、ウエハ、錠剤等）を産生することができる。

【0019】

しかしながら、最終産物が保管されるとき、コーティングされたＡＰＩ粒子に結合していない任意の過剰なコーティング材料粒子が凝集し得る。凝集の量及び／または重度は、経時的に増加し得る。過剰なコーティング材料の凝集は、医薬品の崩壊時間を増加させる、及び／または溶解速度を低下させることがあり、コーティング材料の任意の機能的特性に悪影響を及ぼし得る。崩壊時間の増加は、インビボで許容されない分散及び口当たりの特徴を引き起こす場合もある。

【0020】

したがって、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけることにより、過剰なコーティング材料を除去することができるため、保管時の過剰なコーティング材料の凝集の量を最小限に抑えることが発見されている。さらに、いくつかの実施形態は、コーティング比（コーティングされていないＡＰＩの量に対するコーティング材料の量）を最適化することを含み、投与比（他のすべての不活性成分を含むマトリックス溶液／懸濁液に対するコーティングされたＡＰＩ粒子の量）を最適化することもまた、過剰なコーティング材料粒子の凝集を最小限に抑えることができる。

【0021】

本明細書に提供される実施形態は、乾燥した無溶媒プロセスを使用して産生されるコーティングされたＡＰＩ粒子に適用され得る。例えば、いくつかの実施形態によるプロセスは、小児患者、老人患者、動物患者、及び／または嚥下困難を有し得るか、または味覚に感受性であり得る他のタイプの患者に投与され得る、味が悪いＡＰＩを含む薬学的組成物を産生するように特に設計され得る。特に、多くのＡＰＩは、これらの患者にとって問題となり得る望ましくない味及び／またはしびれ効果を有する。したがって、本明細書に記載される実施形態によるいくつかの混合プロセスは、ＡＰＩ粒子を味マスキングコーティングでコーティングすることを含む。かかるコーティングは、経口投与時のＡＰＩの放出が、口内にあるときの最初の数分間に遅延されるか、または大幅に低減されるように、口内分散性薬学的組成物の崩壊時間及び／または溶解速度を制御することができるが、満足のいく量のＡＰＩは、嚥下後の経口投与から３０分以内に放出される。（例えば、満足のいく量のＡＰＩは、コーティングなしで放出されるＡＰＩ量の９０％であってもよい）。米国特許第９，１０７，８５１号（′８５１特許）は、薬学的成分をコーティングするための例示的な乾燥した無溶媒プロセスを対象としており、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0022】

しかしながら、コーティング／カプセル化プロセスの他の変形も使用され得る。例えば、糖コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化の他の変形、圧縮コーティング、乾燥コーティングの他の変形、溶融コーティング、浸漬コーティング、ロータリーダイコーティング、静電コーティング、及び／または他の好適なタイプのコーティングを使用することができる。

【0023】

さらに、本明細書に提供される特定のデータは、崩壊時間に関連している。しかしながら、崩壊時間は、溶解速度に反比例する。したがって、データは、本質的に、溶解速度に関する情報も提供する。崩壊時間は、米国薬局方（崩壊７０１）によって定められた方法に従って測定されてもよい。いくつかの実施形態では、崩壊時間は、２～３０秒または５～２０秒であり得る。いくつかの実施形態では、崩壊時間は、３０秒未満、２５秒未満、２０秒未満、１５秒未満、１０秒未満、または５秒未満であり得る。いくつかの実施形態では、崩壊時間は、２秒超、５秒超、１０秒超、１５秒超、２０秒超、または２５秒超であり得る。同様に、溶解速度は、米国薬局方（溶解７１１）によって定められた方法に従って試験されてもよい。

【0024】

図１Ａ、図１Ｂ、図及び１Ｃは、いくつかの実施形態による、コーティングされたＡＰＩ粒子の異なる相を示す。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ粒子は、コーティングされたＡＰＩ粒子を産生するために１つ以上のコーティング材料と組み合わせることができる。このコーティングは、水溶性及び／または水膨張性材料ならびに水不溶性材料（以下に詳細に記載される）を含む材料を含み得る。

【0025】

例えば、図１Ａは、コーティング材料１０４の粒子によって囲まれたＡＰＩ粒子１０２を示す。図１ＡのコーティングされたＡＰＩ粒子を達成するために、組み合わされたＡＰＩ粒子（すなわち、ＡＰＩ粒子１０２）及び１つ以上のコーティング材料（複数可）（すなわち、コーティング材料粒子１０４）を機械的及び／または熱エネルギーに曝露して、ＡＰＩ粒子１０２の表面を層状化するコーティング材料粒子１０４の離散層を含むＡＰＩ粒子１０２の規則混合物を産生してもよい。図１ＡのＡＰＩ粒子１０２は、コーティング材料（複数可）の離散粒子の単層で示されている。しかしながら、ＡＰＩ粒子１０２は、コーティング粒子の２つ以上の離散層を有してもよい。さらに、図２は、コーティングされていないＡＰＩ粒子のＳＥＭ画像を示す。

【0026】

図１Ｂは、連続した変形フィルム層１０４によって囲まれたＡＰＩ粒子１０２を示す。具体的には、図１Ｂは、コーティング材料粒子１０４のすべてが変形可能であってもよく、機械的応力及び／または高温に供されると変形し得ることを示す。したがって、すべてのコーティング材料は変形可能な特性を含むため、図１Ｂのコーティング材料１０４は、機械的及び／または熱エネルギーに曝露された後の比較的滑らかで連続的なコーティング層である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ粒子１０２は、２つ以上の比較的滑らかで連続的なコーティング層を有し得る。本明細書で使用される場合、「連続フィルム」は、ＡＰＩ粒子を囲む単一の連続層を含むように、個々のコーティング材料粒子の１つ以上の変形可能な構成要素を溶融／軟化させる、または他の方法で分解することにより形成されるＡＰＩ粒子を囲む層であってもよい。図３はまた、いくつかの実施形態による、コーティングされたＡＰＩ粒子を示すＳＥＭ画像を提供する。

【0027】

いくつかの実施形態では、コーティング材料のうちの１つ以上は変形可能ではないが、変形可能なコーティング層に埋め込まれてもよい。したがって、連続フィルムは、変形されたコーティング材料内に埋め込まれた非変形材料の固体粒子を含み得る。図１Ｃは、連続フィルム１０４が、連続フィルム１０４の変形されたコーティング材料内に部分的に埋め込まれた、及び／または埋め込まれた１つ以上の非変形材料の固体非変形粒子１０８を含み得ることを示す。図１Ｂまたは１Ｃのこの連続フィルム１０４は、コーティング（例えば、ＡＰＩの味をマスクするコーティング）及び遅延したＡＰＩ放出を確実にすることができる。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ粒子１０２は、非変形コーティング材料粒子とともに部分的に埋め込まれた、及び／または埋め込まれた２つ以上の連続コーティング層を有し得る。図３はまた、いくつかの実施形態による、機能的にコーティングされたＡＰＩ粒子を示すＳＥＭ画像を提供する。

【0028】

本明細書で使用される場合、「変形可能な」、「変形可能な構成要素」、「コーティング材料の変形可能な構成要素」という用語、及び他の関連用語は、機械的応力及び／または高温に供されたときに分解され得る、水溶性、水膨張性、及び／または水不溶性材料の１つ以上の構成要素を指す。

【0029】

コーティングされたＡＰＩ粒子のＡＰＩ粒子１０２は、多数のＡＰＩのいずれであってもよい。図２は、いくつかの実施形態による、コーティングされていないＡＰＩ粒子のＳＥＭ画像を示す。本明細書で使用される場合、「活性薬学的成分」または「ＡＰＩ」は、疾患の診断、治癒、緩和、治療、または予防に使用され得る医薬品を指す。任意のＡＰＩが、本開示の目的のために使用され得る。好適なＡＰＩとしては、限定されないが、鎮痛剤及び抗炎症剤、抗酸、駆虫薬、抗不整脈剤、抗細菌剤、抗凝固剤、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗下痢薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤及び免疫抑制剤、抗プロタゾール剤、抗精神病薬、制吐薬、抗リウマチ剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安薬、軟下薬、鎮静剤、催眠剤及び神経遮断剤、β遮断剤、強心剤、コルチコステロイド、咳止め剤、細胞傷害薬、充血除去薬、利尿薬、酵素、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、緩下剤、脂質調節剤、局所麻酔薬、神経筋作用薬、硝酸塩及び抗狭心症薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、経口ワクチン、タンパク質、ペプチド及び組換え薬、下剤、性ホルモン及び避妊薬、殺精子剤、及び興奮剤、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。これらのＡＰＩの具体例のリストは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，７０９，６６９号に見出すことができる。存在する場合、ＡＰＩは、臨床研究によって確立される必要な生理学的効果を示すために必要な量で薬学的製剤中に存在する。当業者は、本開示に従って作製された剤形に含めるための適切な量のＡＰＩを容易に決定することができる。

【0030】

いくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子または薬学的組成物は、３０．０～９０．０％ｗ／ｗのＡＰＩを含み得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子または薬学的組成物は、４０．０～８５．０％ｗ／ｗ、５０．０～８０．０％ｗ／ｗ、または７０．０～８０．０％ｗ／ｗのＡＰＩを含み得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子または薬学的組成物は、４０．０％ｗ／ｗ超、５０．０％ｗ／ｗ超、６０．０％ｗ／ｗ超、６５％ｗ／ｗ超、７０．０％ｗ／ｗ超、７５．０％ｗ／ｗ超、８０．０％ｗ／ｗ超、または８５．０％ｗ／ｗ超のＡＰＩを含み得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子または薬学的組成物は、９０．０％ｗ／ｗ未満、８５．０％ｗ／ｗ未満、８０．０％ｗ／ｗ未満、７５．０％ｗ／ｗ未満、７０．０％ｗ／ｗ未満、６０．０％ｗ／ｗ未満、５０．０％ｗ／ｗ未満、または４０．０％ｗ／ｗ未満のＡＰＩを含み得る。

【0031】

いくつかの実施形態では、生のＡＰＩ粒子をコーティングプロセスの前に篩にかけて、より狭い粒径範囲を達成することができる。例えば、生のＡＰＩ粒子を篩にかけて、大きすぎる粒子を除去し、及び／または小さい粒子を除去してもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上のメッシュを使用して、ある特定の粒子を除去することができる。例えば、篩デバイスは、メッシュ（複数可）のサイズに応じてある特定のサイズの粒子を除去するための一連の２つ以上のメッシュを備え得る。篩は、真空移送システムを組み込んで、デバイスの一連のメッシュを通して粒子を輸送することができる。さらに、超音波プローブを篩デバイスに組み込んで、処理中の材料のフローを改善し、メッシュの目詰まりを最小限に抑えることができる。

【0032】

いくつかの実施形態では、生のＡＰＩ粒子は、３０μｍ～５００μｍ、５０μｍ～４５０μｍ、１００μｍ～４００μｍ、１５０μｍ～３５０μｍ、または２００μｍ～３００μｍのメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。いくつかの実施形態では、生のＡＰＩ粒子は、５００μｍ未満、４５０μｍ未満、４００μｍ未満、３５０μｍ未満、３００μｍ未満、２５０μｍ未満、２００μｍ未満、１５０未満、または１００μｍ未満のメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。いくつかの実施形態では、生のＡＰＩ粒子は、３０μｍ超、５０μｍ超、１００μｍ超、１５０μｍ超、２００μｍ超、２５０μｍ超、３００μｍ超、３５０μｍ超、または４００μｍ超のメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。

【0033】

ＡＰＩ粒子１０２を囲むコーティング１０４は、水溶性及び／または水膨張性材料及び水不溶性材料を含む材料を含み得る。いくつかの実施形態では、このコーティングは、ＡＰＩ粒子を直接コーティングしてもよく、または既に１つ以上のコーティングを含むＡＰＩ粒子をコーティングしてもよい。いくつかの実施形態では、コーティング材料対ＡＰＩ粒子の比は、過剰なコーティング材料を最小限に抑えるように最適化され得る。例えば、コーティング材料は、５～８５％ｗ／ｗ、１０～５０％、１５～３０％のＡＰＩ及びコーティング材料の混合物または最終的な薬学的組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、または１０％未満のＡＰＩ及びコーティング材料の混合物または最終的な薬学的組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、または７５％超のＡＰＩ及びコーティング材料の混合物または最終的な薬学的組成物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、コーティング材料のパーセンテージは、２つ以上のコーティング材料層を含んでもよい。

【0034】

コーティング材料の水膨張性材料は、約０．５μｍ～約２０μｍまたは約１μｍ～約１０μｍの中央粒径を含む粒子であってもよい。いくつかの実施形態では、水膨張性材料は、規則正しい混合及びコーティングを可能にするために、ＡＰＩのおよそ１０倍小さくてもよい。水膨張性材料は、水膨張性粒子の直径が少なくとも約１２０～６００％増加するように、水の吸収時に膨張することができる。コーティング材料または薬学的組成物は、０～８％ｗ／ｗまたは０．１～０．９％ｗ／ｗの水膨張性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、０．５～６．０％ｗ／ｗ、１．０～４．０％ｗ／ｗ、１．５～３．５％ｗ／ｗ、または２．０～３．０％ｗ／ｗの水膨張性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、８．０％ｗ／ｗ未満、６．０％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．０％ｗ／ｗ未満、または０．５％ｗ／ｗ未満の水膨張性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、３．０ｗ／ｗ％超、５．０％ｗ／ｗ超、または６．０％ｗ／ｗ超の水膨張性材料を含み得る。コーティング材料の水膨張性材料は、機械的応力及び／または高温下で変形可能であり得る（以下に詳細に記載される）。水膨張性材料は、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、または錠剤化のために作製された添加剤またはブレンドとして製薬業界で使用される任意の他の好適な崩壊剤のうちのいずれか１つ以上であってもよい。

【0035】

コーティング材料の水溶性材料は、約０．５μｍ～約２０μｍまたは約１μｍ～約１０μｍの中央粒径を含む粒子であってもよい。いくつかの実施形態では、水溶性材料は、規則正しい混合及びコーティングを可能にするために、ＡＰＩのおよそ１０倍小さくてもよい。水溶性材料は、中性ｐＨ及び２０℃で、水中に少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬの水溶性を有し得る。さらに、水溶性材料は、約３～６０μｇ／ｍ^２ｓの固有溶解速度を有し得る。コーティング材料の水溶性材料は、機械的エネルギー及び／または熱エネルギー下で変形可能であり得る。コーティング材料または薬学的組成物は、０～３５％ｗ／ｗの水溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、０．５～２５％ｗ／ｗ、１．０～１５％ｗ／ｗ、１．５～１０％ｗ／ｗ、または２．０～３．０％ｗ／ｗの水溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、３５％ｗ／ｗ未満、３０％ｗ／ｗ未満、２５％ｗ／ｗ未満、２０％ｗ／ｗ未満、１５％ｗ／ｗ未満、１０％ｗ／ｗ未満、５．０％ｗ／ｗ未満、４．５％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．５％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、１．０％ｗ／ｗ未満、または０．５％ｗ／ｗ未満の水溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、１．５％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、２．５％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、８．０％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、１５％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、２５重量／％ｗ／ｗ超、または３０％ｗ／ｗ超の水溶性材料を含み得る。水溶性材料は、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、ポリ－（エチレンオキシド）、及び任意の他の好適な微小化可能材料またはポリオールのうちの１つ以上であり得る。

【0036】

上述の３～６０μｇ／ｍ^２ｓの固有溶解速度に加えて、提供されるプロセスは、同様に約６０～３００μｇ／ｍ^２ｓのより高い固有溶解速度を有する水溶性及び／または水膨張性材料の使用を可能にすることができる。しかしながら、より高い固有溶解速度を有するコーティング材料を有するＡＰＩ粒子は、疎水性シリカで乾燥コーティングされるべきである。コーティングがより高い固有溶解速度を有する水溶性及び／または水膨張性材料を含む乾燥コーティングＡＰＩ粒子は、ＡＰＩの崩壊時間を増加させることができ、それによりＡＰＩの味を効果的にマスクすることができない。したがって、溶解速度を遅くするために、ＡＰＩ粒子を第２のコーティング材料としてシリカで乾燥コーティングすることにより、コーティングのインビボでの味マスキング性能を向上させることができる。コーティングされたＡＰＩは、０．５～３５％ｗ／ｗのシリカを含み得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンまたは最終的な薬学的組成物は、０．５～２０％ｗ／ｗ、０．５～１０％ｗ／ｗ、または０．５～５％ｗ／ｗの疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンまたは最終的な薬学的組成物は、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、１．５％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、２．５％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、１５％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、２５％ｗ／ｗ超、または３０％ｗ／ｗ超の疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンまたは最終的な薬学的組成物は、３５％ｗ／ｗ未満、２５％ｗ／ｗ未満、１５％ｗ／ｗ未満、１０％ｗ／ｗ未満、５．０％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．５％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、または１．０％ｗ／ｗ未満の疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。使用され得るシリカの例としては、アエロジルＲ９７２シリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ ＥＨ－５シリカ（Ｃａｂｏｔ）、ＯＸ－５０シリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、ＣＯＳＭ０５５（Ｃａｔａｌｙｓｔ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ．Ｃｏ．Ｌｔｄ（日本））、Ｐ－５００親水性シリカ（Ｃａｔａｌｙｓｔ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ．Ｃｏ．Ｌｔｄ（日本））、及びＴＳ５シリカ（Ｃａｂｏｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、シリカで乾燥コーティングするために使用され得る好適なデバイスとしては、Ｃｏｍｉｌ（Ｕ３ Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ ｏｆ Ｑｕａｄｒｏ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，Ｕ．Ｓ．）、ＬａｂＲＡＭ（Ｒｅｓｏｄｙｎｅ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，Ｕ．Ｓ．）、Ｍａｇｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｉｍｐａｃｔ Ｃｏａｔｅｒ（ＭＡＩＣ，Ａｖｅｋａ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，Ｕ．Ｓ．）、及びＦｌｕｉｄ Ｅｎｅｒｇｙ Ｍｉｌｌ（ＦＥＭ，Ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ ｏｆ Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｕ．Ｓ．）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0037】

コーティング材料の水不溶性材料はまた、ＡＰＩのそれよりも小さい平均粒径を含む粒子であってもよい。例えば、水不溶性材料（複数可）は、約１～２０μｍ、約１～１２μｍ、約２～１０μｍ、約５～１２μｍ、または約５～６μｍの平均粒径を含み得る。いくつかの実施形態では、水不溶性材料は、規則正しい混合及びコーティングを可能にするために、ＡＰＩのそれよりもおよそ１０倍小さくてもよい。コーティング材料の水不溶性材料は、機械的応力及び／または高温下で変形可能であり得る。コーティング材料または薬学的組成物は、５～７０％ｗ／ｗ、１０～６０％ｗ／ｗ、１０～５０％ｗ／ｗ、１０～４０％ｗ／ｗ、１０～３５％ｗ／ｗ、または１５～３０％ｗ／ｗの水不溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、１５％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、２５％ｗ／ｗ超、３０％ｗ／ｗ超、３５％ｗ／ｗ超、または４０％ｗ／ｗ超の水不溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、７０％ｗ／ｗ未満、６０％ｗ／ｗ未満、５０％ｗ／ｗ未満、４５％ｗ／ｗ未満、４０％ｗ／ｗ未満、３５％ｗ／ｗ未満、または３０％ｗ／ｗ未満の水不溶性材料を含み得る。好適な水不溶性材料の例としては、エチルセルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、カルナウバ蝋、カンデラ蝋、ヒマシ蝋、ポリアミド蝋、及び／または合成蝋が挙げられるが、これらに限定されない。

【0038】

いくつかの実施形態では、機械的及び／または熱エネルギーを使用して、１つ以上の水不溶性材料、水膨張性材料、及び／または水不溶性材料を変形させることができる。例えば、ＰｈａｒｍａＲＡＭ ＩＩ音響ミキサー、ＲＡＭ５ Ｐｈａｒｍａミキサー、またはＲＡＭ５５ Ｐｈａｒｍａミキサー（Ｒｅｓｏｄｙｎ Ｍｉｘｅｒｓ）を使用して、機械的応力を機能的にコーティングされたＡＰＩ粒子に印加することができる。コーティングされたＡＰＩ粒子は、この音響混合プロセス中に最大１００倍の重力（１００Ｇ加速度）に曝され得る。これらの高い力は、熱の形態でエネルギーを生成する粒子－粒子衝突を引き起こし、これを使用して、ＡＰＩ上の１つ以上の水不溶性材料、水膨張性材料、及び／または水不溶性材料を変形させることができる。

【0039】

このステップでは、変形可能なコーティング材料をＡＰＩ粒子と混合すると、図１Ａに示されるように、コーティング材料粒子で囲まれた、または被覆されたＡＰＩ粒子が産生される。図１Ａは、コーティングされたＡＰＩ粒子を作成するために、個々のコーティング材料粒子１０４でコーティングされたＡＰＩ粒子１０２を示す。いくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩは、図１Ｃに示されるように、第２の非コーティング材料でさらにコーティングされ得る。図１Ｃは、層変形可能なコーティング材料１０４でコーティングされ、第２のコーティング材料１０８の粒子で部分的に埋め込まれ、埋め込まれたＡＰＩ粒子１０２を示す。

【0040】

しかしながら、上記のコーティングプロセスはまた、「緩い」、または「遊離」コーティング材料粒子を生成し得る。図２は、コーティングされていないＡＰＩ粒子のＳＥＭ画像である。図３は、コーティングされたＡＰＩ粒子３１２のＳＥＭ画像である。しかしながら、「緩い」または「遊離」コーティング材料粒子３１４は、コーティングされたＡＰＩ粒子３１２に結合しない。

【0041】

ＡＰＩ粒子がコーティングされたＡＰＩ粒子を産生するためにコーティング材料によってコーティングされると、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけて、コーティングされていない、部分的にコーティングされている、またはコーティングされている過剰なコーティング材料及び残留微細ＡＰＩ粒子を除去することができる。過剰なコーティング材料は、コーティングされたＡＰＩ粒子に結合していない任意のコーティング材料粒子を含んでもよい。最終的な薬学的組成物（すなわち、産生物）の保管時に、任意の過剰なコーティング材料が凝集し得る。例えば、融合は、過剰なコーティング粒子と、既にＡＰＩ粒子に結合しているコーティング粒子との間で起こり得、そうでなければ、単位もしくは錠剤の崩壊、またはコーティングされたＡＰＩ粒子の溶解を助ける媒質の侵入を防止する。したがって、過剰なコーティング材料の凝集は、投与時に崩壊時間の増加及び／または溶解速度の低下を引き起こし得る。

【0042】

しかしながら、コーティングされたＡＰＩ粒子から過剰なコーティング材料を篩にかける方法は、コーティング材料の凝集を最小限に抑え、最終産物の初期崩壊時間及び／または溶解速度を維持することができると判断されている。篩にかけるプロセスは、バッチまたは連続のいずれかであり得る。さらに、この篩にかけるプロセスは、上記の生のＡＰＩ粒子で実施される篩にかけるプロセスに加えて、またはその代わりに実施され得る。いくつかの実施形態では、篩にかけるプロセスのパラメーターは、コーティングされていない生のＡＰＩ粒子とコーティングされたＡＰＩ粒子との間で異なってもよい。

【0043】

いくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけて、所望のコーティングされたＡＰＩ粒子の平均粒径未満の平均粒径を有するコーティング材料粒子を除去することができる。いくつかの実施形態では、２つ以上のメッシュを使用して、ある特定の粒子を除去することができる。例えば、篩デバイスは、メッシュ（複数可）のサイズに応じてある特定のサイズの粒子を除去するための一連の２つ以上のメッシュを備え得る。篩は、真空移送システムを組み込んで、デバイスの一連のメッシュに粒子を送達することができる。さらに、超音波プローブを篩デバイスに組み込んで、処理中の材料のフローを改善し、メッシュの目詰まりを最小限に抑えることができる。フロー助剤（例えば、シリカ）は、篩を通る移動を促進するために含まれてもよい。例えば、ＡＰＩ粒子をコーティングするために使用されるコーティング材料は、フロー助剤を含み得る。逆に、生のＡＰＩ材料は凝集性がなく、篩にかける間にフロー助剤の補助を必要としない場合がある。篩にかけるプロセスは、バッチプロセスであっても連続プロセスであってもよい。

【0044】

いくつかの実施形態では、生のＡＰＩ粒子は、３０μｍ～５００μｍ、５０μｍ～４５０μｍ、１００μｍ～４００μｍ、１５０μｍ～３５０μｍ、または２００μｍ～３００μｍのメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。いくつかの実施形態では、生のＡＰＩ粒子は、５００μｍ未満、４５０μｍ未満、４００μｍ未満、３５０μｍ未満、３００μｍ未満、２５０μｍ未満、２００μｍ未満、１５０未満、または１００μｍ未満のメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。いくつかの実施形態では、生のＡＰＩ粒子は、３０μｍ超、５０μｍ超、１００μｍ超、１５０μｍ超、２００μｍ超、２５０μｍ超、３００μｍ超、３５０μｍ超、または４００μｍ超のメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。

【0045】

一度篩にかけられると、コーティングされたＡＰＩ粒子をマトリックス溶液／懸濁液中に混合して、薬学的懸濁液を形成し、予め形成されたブリスターパックのポケットに重量で投与して、薬学的懸濁液のアリコートを形成することができる。一度投与されると、アリコート薬学的懸濁液を含むブリスターパックは、ゼロ度以下の条件下で凍結される。薬学的懸濁液の凍結アリコートは、凍結乾燥の準備ができるまで凍結状態で保持され、その間、薬学的懸濁液の溶媒を除去して薬学的組成物を形成する。

【0046】

マトリックス溶液／懸濁液は、マトリックス形成剤、構造形成剤、及び溶媒を含んでもよい。例えば、マトリックス形成剤は、機能的にコーティングされたＡＰＩ粒子に対して薬理学的に許容されるか、または不活性である任意の水溶性または水分散性材料を含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス形成剤は、ゼラチンなどのポリペプチドであってもよい。ゼラチンは（水中で加熱することによって）少なくとも部分的に加水分解され得る。他の好適なマトリックス形成剤材料としては、加水分解されたデキストラン、デキストリン、及びアルギン酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及び／またはアカシアなどの多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、最終的な薬学的組成物（例えば、経口崩壊錠剤）中のマトリックスの量は、１～３０％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施形態では、マトリックスの量は、３０％ｗ／ｗ未満、２５％ｗ／ｗ未満、２０％ｗ／ｗ未満、１５％ｗ／ｗ未満、１０％ｗ／ｗ未満、５％ｗ／ｗ未満、または３％ｗ／ｗ未満であり得る。いくつかの実施形態では、マトリックスの量は、１％ｗ／ｗ超、３％ｗ／ｗ超、５％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、１５％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、または２５％ｗ／ｗ超であり得る。

【0047】

いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液または薬学的懸濁液中のマトリックス形成剤の量は、約０．１～１０％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液または薬学的懸濁液中のマトリックス形成剤の量は、１．０～８．０％ｗ／ｗまたは２．０～５．０％ｗ／ｗを含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液または薬学的懸濁液中のマトリックス形成剤の量は、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、４．５％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、または８．０％ｗ／ｗ超を含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液または薬学的懸濁液中のマトリックス形成剤の量は、１０％ｗ／ｗ未満、８．０％ｗ／ｗ未満、６．０％ｗ／ｗ未満、５．０％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、または１．０％ｗ／ｗ未満を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中のマトリックス形成剤の量は、約３～１５％ｗ／ｗ、約４～１０％ｗ／ｗ、または約４～７％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中のマトリックス形成剤の量は、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、６．０％ｗ／ｗ超、７．０％ｗ／ｗ超、８．０％ｗ／ｗ超、９．０％ｗ／ｗ超、１０．０％ｗ／ｗ超、１１．０％ｗ／ｗ超、１２．０％ｗ／ｗ超、１３．０％ｗ／ｗ超、または１４．０％ｗ／ｗ超を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中のマトリックス形成剤の量は、１５％ｗ／ｗ未満、１４．０％ｗ／ｗ未満、１３．０％ｗ／ｗ未満、１２．０％ｗ／ｗ未満、１０．０％ｗ／ｗ未満、９．０％ｗ／ｗ未満、８％ｗ／ｗ未満、７％ｗ／ｗ未満、６％ｗ／ｗ未満、５％ｗ／ｗ未満、または４．０％ｗ／ｗ未満を含んでもよい。

【0048】

マトリックス溶液／懸濁液の構造形成剤、または嵩高剤は、糖を含んでもよい。例えば、好適な構造形成剤としては、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、グリシン、シクロデキストリン、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。構造形成剤は、結晶化して凍結乾燥剤形に構造的堅牢性をもたらすため、凍結乾燥において嵩高剤として使用することができる。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液中の構造形成剤の量は、約０．１～１０％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液または薬学的懸濁液中の構造形成剤の量は、１．０～８．０％ｗ／ｗまたは２．０～５．０％ｗ／ｗを含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液または薬学的懸濁液中の構造形成剤の量は、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、４．５％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、または８．０％ｗ／ｗ超を含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液または薬学的懸濁液中の構造形成剤の量は、１０％ｗ／ｗ未満、８．０％ｗ／ｗ未満、６．０％ｗ／ｗ未満、５．０％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、または１．０％ｗ／ｗ未満を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の構造形成剤の量は、約３～１５％ｗ／ｗ、約４～１０％ｗ／ｗ、または約４～７％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の構造形成剤の量は、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、６．０％ｗ／ｗ超、７．０％ｗ／ｗ超、８．０％ｗ／ｗ超、９．０％ｗ／ｗ超、１０．０％ｗ／ｗ超、１１．０％ｗ／ｗ超、１２．０％ｗ／ｗ超、１３．０％ｗ／ｗ超、または１４．０％ｗ／ｗ超を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の構造形成剤の量は、１５％ｗ／ｗ未満、１４．０％ｗ／ｗ未満、１３．０％ｗ／ｗ未満、１２．０％ｗ／ｗ未満、１０．０％ｗ／ｗ未満、９．０％ｗ／ｗ未満、８％ｗ／ｗ未満、７％ｗ／ｗ未満、６％ｗ／ｗ未満、５％ｗ／ｗ未満、または４．０％ｗ／ｗ未満を含んでもよい。

【0049】

マトリックス溶液／懸濁液及び薬学的懸濁液の溶媒は水であってもよいが、懸濁液は共溶媒を含んでもよい。いくつかの実施形態では、溶媒は、エタノール、アルコール、イソプロパノール、他の低級アルカノール、水（例えば、精製水）、またはそれらの組み合わせであり得る。例えば、好適な溶媒及び／または共溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールなどのアルコールであってもよい。いくつかの実施形態では、薬学的懸濁液の残りのバランスは、溶媒（すなわち、Ｑ．Ｓ．１００％）である。

【0050】

マトリックス溶液／懸濁液及び薬学的懸濁液はまた、追加の薬学的に許容される薬剤または賦形剤を含有してもよい。かかる追加の薬学的に許容される薬剤または賦形剤としては、糖、塩化ナトリウム及びケイ酸アルミニウムなどの無機塩、修飾デンプン、防腐剤、抗酸化剤、粘度向上剤、着色剤、香味剤、ｐＨ調整剤、甘味料、味マスキング剤、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好適な着色剤としては、赤色、黒色、及び黄色の酸化鉄、ならびにＦＤ＆Ｃ青色２号及びＦＤ＆Ｃ赤色４０号などのＦＤ＆Ｃ染料と、それらの組み合わせを挙げることができる。好適な香味剤としては、ミント、ラズベリー、リコリス、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、キャラメル、バニラ、チェリー及びグレープのフレーバー、ならびにこれらの組み合わせを挙げることができる。好適なｐＨ調整剤としては、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、マレイン酸、水酸化ナトリウム（例えば、３％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム溶液）、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルファムＫ及びタウマチン、ならびにそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン含有化合物、吸着剤またはマイクロカプセル化活性剤、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。当業者は、必要に応じて、これらの様々な追加の賦形剤の好適な量を容易に決定することができる。

【0051】

図４は、本明細書に記載される薬学的組成物を調製するための混合プロセスのいくつかの実施形態によるフローチャートを提供する。ステップ４０２では、ＡＰＩ粒子を１つ以上のコーティング材料（複数可）と組み合わせ、その組み合わせを機械的エネルギー及び／または熱エネルギーに曝露して、１つ以上のコーティング材料（複数可）の離散層を含むＡＰＩ粒子（すなわち、第１のコーティング層を含むＡＰＩ粒子）の規則混合物を産生する。例えば、図１Ａは、コーティング材料粒子の離散層を含むＡＰＩ粒子を示す。

【0052】

ステップ４０４では、機械的及び／または熱エネルギーを、コーティングされたＡＰＩ粒子に印加して、コーティング材料の１つ以上の変形可能な構成要素をＡＰＩ粒子の表面に変形させることができる。このプロセスステップは、ＡＰＩ粒子を囲む連続フィルムを含むＡＰＩ粒子を形成することができる。これを図１Ｂ、図１Ｃ、及び／または図３に示す。

【0053】

ステップ４０６では、コーティングされたＡＰＩ粒子をシリカと組み合わせて、少なくとも機能性コーティング材料の第１のコーティング及びシリカの第２のコーティングを含むコーティングされたＡＰＩ粒子を形成する。いくつかの実施形態では、機械的エネルギー及び／または熱エネルギーを適用して、シリカ粒子をコーティングされたＡＰＩ粒子の第１のコーティングに付着させる、及び／またはその中に埋め込むことができる。

【0054】

ステップ４０８では、コーティングされたＡＰＩ粒子を篩にかけて、上で詳細に論じられているように、任意の過剰なコーティング材料を除去する。例えば、図３は、コーティングされたＡＰＩ粒子３１２及び過剰なコーティング材料３１４のＳＥＭ画像を示す。

【0055】

ステップ４１０では、篩にかけたコーティングされたＡＰＩ粒子をマトリックス溶液／懸濁液中に混合して、予め形成された成形型に投与するための薬学的懸濁液を形成する。いくつかの実施形態では、薬学的懸濁液をブリスターパックに投与し、凍結乾燥させて溶媒を除去して薬学的組成物を形成し、保護のためにブリスターパック内で密封され得る。この懸濁液及び投与プロセスは、ＧＢ１５４８０２２、ＵＳ４３７１５１６、ＵＳ４３０５５０２、ＧＢ２１１４２３、及びＵＳ４７５８５９８に詳細に網羅されており、これらの各々は、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0056】

コーティング比（すなわち、コーティングされていないＡＰＩの量に対するコーティング材料の量）は、過剰なコーティング材料の凝集を最小限に抑える、及び／または防止するように最適化され得る。例えば、いくつかの実施形態では、コーティング比は、１５～９５％または５０～９０％ｗ／ｗのコーティングされていないＡＰＩに対して、５～８５％または１０～１５０％ｗ／ｗのコーティング材料の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料の量は、８０％ｗ／ｗ未満、７０％ｗ／ｗ未満、６０％ｗ／ｗ未満、５０％ｗ／ｗ未満、４０％ｗ／ｗ未満、３０％ｗ／ｗ未満、２０％ｗ／ｗ未満、または１０％ｗ／ｗ未満であり得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料の量は、５％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、３０％ｗ／ｗ超、４０％ｗ／ｗ超、５０％ｗ／ｗ超、６０％ｗ／ｗ超、または７０％ｗ／ｗ超であり得る。いくつかの実施形態では、コーティングされていないＡＰＩの量は、９５％ｗ／ｗ未満、８５％ｗ／ｗ未満、７５％ｗ／ｗ未満、６５％ｗ／ｗ未満、５５％ｗ／ｗ未満、４５％ｗ／ｗ未満、３５％ｗ／ｗ未満、または２５％ｗ／ｗ未満であり得る。いくつかの実施形態では、コーティングされていないＡＰＩの量は、２０％ｗ／ｗ超、３０％ｗ／ｗ超、４０％ｗ／ｗ超、５０％ｗ／ｗ超、６０％ｗ／ｗ超、７０％ｗ／ｗ超、８０％ｗ／ｗ超、または９０％ｗ／ｗ超であり得る。

【0057】

投与比（すなわち、すべての不活性成分を含むマトリックス溶液／懸濁液の量に対するコーティングされたＡＰＩの量）は、過剰なコーティング材料の凝集を最小限に抑える、及び／または防止するように最適化され得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与比は、５～６０％ｗ／ｗのコーティングされたＡＰＩから４０～９５％ｗ／ｗのマトリックス溶液／懸濁液の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、投与比は、６０％ｗ／ｗ未満、５０％ｗ／ｗ未満、４０％ｗ／ｗ未満、３０％ｗ／ｗ未満、２０％ｗ／ｗ未満、または１０％ｗ／ｗ未満のコーティングされたＡＰＩを含んでもよい。いくつかの実施形態では、投与比は、５％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、３０％ｗ／ｗ超、４０％ｗ／ｗ超、または５０％ｗ／ｗ超のコーティングされたＡＰＩを含んでもよい。いくつかの実施形態では、投与比は、９５％ｗ／ｗ未満、９０％ｗ／ｗ未満、８０％ｗ／ｗ未満、７０％ｗ／ｗ未満、６０％ｗ／ｗ未満、または５０％ｗ／ｗ未満のマトリックス溶液／懸濁液を含んでもよい。いくつかの実施形態では、投与比は、４０％ｗ／ｗ超、５０％ｗ／ｗ超、６０％ｗ／ｗ超、７０％ｗ／ｗ超、８０％ｗ／ｗ超、または９０％ｗ／ｗ超のマトリックス溶液／懸濁液を含んでもよい。

【実施例】

【0058】

篩にかけることによってコーティングされたＡＰＩ粒子から過剰なコーティング材料を除去することの有効性を評価し、コーティング比及び投与比を最適化するために、いくつかの試験を実施した。様々なコーティングされたＡＰＩ粒子を含有する薬学的組成物の崩壊時間を様々な条件下で測定して、過剰なコーティング材料を篩にかける効果を研究した。過剰なコーティング材料を除去することは、コーティング材料の凝集を最小限に抑えることができると合理的に想定され得る。コーティング及び投与比を最適化することは、コーティング材料の凝集を最小限に抑えることにも役立ち得る。次に、凝集の量を最小限に抑えることは、薬学的組成物及びコーティングされたＡＰＩ粒子の所望の崩壊時間及び／または溶解速度を維持するのに役立ち得る。したがって、崩壊時間は、以下の実施例における凝集量を評価するためのメトリックとして使用される。いくつかの実施形態では、５０℃の加速崩壊データは、篩にかけられていない過剰なコーティング材料の存在を示すことができる。

【0059】

さらに、以下の実施例について、コーティング比及び投与比情報を提供する。コーティング比は、コーティングされていないＡＰＩの量に対するコーティング材料の量を指す。投与比は、すべての不活性成分を含むマトリックス溶液／懸濁液に対するコーティングされたＡＰＩの量を指す。

【0060】

実施例１：イブプロフェンを、２６：７４のコーティング比で、カルナウバ蝋でコーティングした。４０：６０の投与比を使用して、凍結乾燥錠剤を産生した。４つの別個の錠剤のバッチを試験した（２ヶ月間にわたってバッチ１～３及び６ヶ月間にわたってバッチ４）。これらの錠剤のバッチを、各々、２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨのＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）安定性条件で試験し、バッチ１、２、及び３について１ヶ月及び２ヶ月でサンプリングした。さらに、各バッチを５０℃のストレス条件に曝露して、各研究について２週間及び４週間の両方で加速データを提供した。下の表１は、コーティングされたイブプロフェンの２ヶ月間の研究のバッチ１～３について、崩壊時間データを提供する。

【表1】

【0061】

バッチ２用のコーティングされたＡＰＩは、ＡＰＩコーティング後に不十分に篩にかけた。篩にかけたコーティングされたＡＰＩの顕微鏡検査（図５Ｂ）は、過剰量の非結合コーティング材料の存在を示した。また、ＡＰＩ粒子が不十分にコーティングされていることも示した。表１の最後の列に示されているように、このバッチは、２ヶ月後の４０℃／７５％ ＲＨ安定性試験条件で有意に長い崩壊時間を示した。（初期崩壊時間は２秒未満であり、２ヶ月時の崩壊時間はほぼ１５秒であった）。したがって、この結果は、医薬品中の過剰量の非結合コーティング材料の存在が、保管中の非結合コーティング材料の凝集のために（医薬品が経年化するにつれて）経時的に崩壊時間の延長を引き起こすという仮説を支持する。

【0062】

逆に、バッチ３用のコーティングされたＡＰＩは、ＡＰＩコーティング後に十分に篩にかけた。篩にかけたコーティングされたＡＰＩの顕微鏡検査（図５Ｃ）は、非結合コーティング材料が不在であるため、ＡＰＩ粒子が十分にコーティングされていることを示した。このバッチの試料の崩壊時間は、ＩＣＨ安定性条件のいずれかについて、２ヶ月間にわたってほとんど変化しなかった。（２ヶ月間の研究を通じての崩壊時間は、およそ１秒～およそ３秒の間で変動した）。これは、例えば、篩にかけることにより過剰な非結合コーティング材料の存在を最小限に抑えることが、特に経時的に高い温度で保管されるときに、医薬品中のコーティング材料の凝集を防止するのに役立つという仮説を支持する。

【0063】

バッチ１用のコーティングされたＡＰＩを、ＡＰＩコーティング後に篩にかけた。バッチ１は、初期時間データ点について、バッチ２及び３と比較して、２秒未満の同様の崩壊時間を示した。しかしながら、２ヶ月後の４０Ｃ／７５％ＲＨ安定性試験条件では、崩壊時間はおよそ７秒以下に増加した。５０℃で４週間保管した場合、崩壊時間はおよそ１０秒以下に増加した。これは、このバッチの篩にかける処理が、過剰なコーティング材料を十分に除去しなかったことを示唆し、したがって、残留した非結合コーティング材料の存在を示唆している。バッチ２は、バッチ１のそれよりもさらに多くの非結合コーティング材料、及びより大きな程度の保管時の凝集を経験した。篩にかけたコーティングされたＡＰＩの顕微鏡検査（図５Ａ）は、ＡＰＩ粒子が、残留量の非結合コーティング材料の存在下で、適度に十分にコーティングされていることを示した。

【0064】

以下の表２は、コーティングされたイブプロフェンＡＰＩ（すなわち、バッチ４）の６ヶ月間の研究の崩壊時間データを示す。

【表2】

【0065】

バッチ４用のコーティングされたＡＰＩを、ＡＰＩコーティング後に篩にかけた。表２のバッチ４は、６ヵ月間の研究期間を通じて崩壊時間にあまり変化を示さなかった。バッチ４の初期崩壊時間は、およそ５秒であり、２５℃／６０％ ＲＨ試料の最終崩壊時間は、およそ２秒であり、３０℃／６５％ ＲＨ試料は、およそ２秒、４０℃／７５％ ＲＨ試料は、およそ２秒であった。しかしながら、５０℃で保管すると増加が見られた。４０℃以下の温度で保管された錠剤に増加は見られなかったため、これは、篩にかけることにより、過剰な非結合コーティング材料のほとんどは除去されたが、錠剤を５０℃に配置したときに凝集する十分な残留量が得られたことを示唆する。顕微鏡検査（図５Ｄ）は、篩にかけたコーティングされたＡＰＩが、ＡＰＩ粒子が、残留量の非結合コーティング材料の存在下で、適度に十分にコーティングされていることを示したことを示した。

【0066】

実施例２：イブプロフェンを、理論上のコーティング比が２６：７４のサゾール（合成）蝋でコーティングした。コーティングされたＡＰＩを、コーティング後に篩にかけた。４０：６０の投与比を使用して、凍結乾燥錠剤を産生し、２ヶ月間にわたって試験した。イブプロフェンＡＰＩ強度は２００ｍｇであった。各バッチを、２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨのＩＣＨ安定性条件で試験した。さらに、試料を５０℃のストレス条件に曝露して、研究中の２週目及び４週目に加速データを提供した。以下の表３は、４０：６０の投与比の、コーティングされたイブプロフェンの２ヶ月間の研究について、崩壊時間データを提供する。篩にかけたコーティングされたＡＰＩの顕微鏡検査（図５Ｅ）は、ＡＰＩ粒子が少量の非結合コーティング材料の存在下で、適度に十分にコーティングされていることを示した。

【表3】

【0067】

表３のバッチ５は、２ヶ月間の研究中、または５０℃の加速条件において、崩壊時間に実質的な変化を示さない。具体的には、バッチ５の初期崩壊時間はおよそ３秒であり、３つのＩＣＨ安定性条件（２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨ）すべてについて、２ヶ月時の崩壊時間はおよそ４秒であった。２週間時の５０℃加速条件の崩壊時間はおよそ３秒であり、４週間時の崩壊時間はおよそ４秒であった。５０℃のデータに基づき、少残留量の過剰な非結合コーティング材料が存在し得る。そうである場合、この少量の過剰な非結合コーティング材料は、崩壊時間が増加するとしてもあまり増加しないため、保管時にかなりの量の凝集を引き起こさない。これは、異なる蝋を使用した実施例１のバッチ３とよく比較する。これら２つの実施例は、過剰な非結合コーティング材料が、篩にかけることによって効率的に除去される場合、特により高い温度で、長期間の保管時に、保管時の医薬品中のコーティング材料の凝集を最小化または防止することができることを実証する。

【0068】

実施例３：イブプロフェンを、理論上のコーティング比が２６：７４のサゾール（合成）蝋でコーティングした。次いで、コーティング後に、コーティングされたＡＰＩを篩にかけた。５０：５０の投与比を使用して、凍結乾燥錠剤を産生し、３ヶ月にわたって試験した。イブプロフェン強度は２００ｍｇであった。上記実施例１及び２と同様に、各バッチを、２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨのＩＣＨ安定性条件で試験した。また、試料を５０℃の応力条件に曝露して、各研究中の２週間及び４週間での加速データを提供した。以下の表４は、５０：５０のサゾール蝋でコーティングされたイブプロフェンの３ヶ月間の研究について、データを提供する。バッチ６の篩にかけたコーティングされたＡＰＩの顕微鏡検査（図５Ｆ）は、ＡＰＩ粒子が良好にコーティングされ、いくつかの非結合コーティング材料が存在していることを示した。

【表4】

【0069】

バッチ６及びバッチ７のいずれも、３ヶ月間の研究の過程で崩壊時間に有意な変化を示さなかった。具体的には、バッチ６の試料の初期崩壊時間は、およそ１秒であり、３つのＩＣＨ安定性条件（２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨ）の各々の最終３ヶ月の崩壊時間は、およそ２秒であった。バッチ６の２週間及び４週間の加速５０℃条件の両方の崩壊時間は、およそ２秒であった。

【0070】

バッチ７の試料の初期崩壊時間は、およそ２秒であり、２５℃／６０％及び３０℃／６５％のＩＣＨ安定性条件における最終３ヶ月の崩壊時間は、およそ２秒であった。４０℃／７５％のＩＣＨ安定性条件における最終３ヶ月の崩壊時間は、およそ３秒であった。２週間及び４週間の加速した５０℃条件の両方の崩壊時間は、およそ５秒であった。５０：５０の高いコーティング比は、篩にかけられていないままである場合、過剰な非結合コーティング材料の量を増加させることがある。両方のバッチは、コーティングされたＡＰＩ及び任意の過剰な非結合コーティング材料の高負荷を意味する５０：５０のより高い投与比を使用したが、これらのデータは、コーティングされたＡＰＩの篩にかけるプロセスが、凝集を最小限に抑えるために過剰な非結合コーティング材料を除去するのに効果的であると推測した。
実施例４：パラセタモル（ＡＰＡＰ）を、２６：７４の理論上のコーティング比で、カルナウバ蝋でコーティングした。これらのバッチについては、手動で篩にかけた。５０：５０及び４０：６０の投与比を使用して、凍結乾燥錠剤を産生した。ＡＰＡＰ強度は３２５ｍｇであった。各バッチを、２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨのＩＣＨ安定性条件で試験した。また、試料を５０℃の応力条件に曝露して、各研究中の２週間での加速データを提供した。以下の表５は、カルナウバ蝋でコーティングされたＡＰＡＰの１ヶ月間の研究について、データを提供する。以下に示されるように、全てのバッチは、１ヶ月で４０℃／７５％ ＲＨ安定性条件における崩壊時間の有意な増加を示した。手動で篩にかけたコーティングされたＡＰＩの顕微鏡検査は、バッチ８（図５Ｇ）については、ＡＰＩ粒子コーティングが不良～適度であることを示し、バッチ９及び１０（図５Ｈ及び図５Ｉ）については、コーティングが非常に不良であった。不良なコーティングは、振動篩を使用する代わりに手動で行われた不良な篩分けの結果としての過剰な非結合コーティング材料の存在に起因する。

【表5】

【0071】

各バッチの試料の初期崩壊時間は、およそ２～４秒であった。１ヶ月後に試験したとき、いずれのバッチでも、２５℃／６０％ ＲＨ及び３０℃／６５％ ＲＨの安定性条件における崩壊時間の変化はあまり見られなかった。２週間加速した５０℃条件での３つすべてのバッチの崩壊時間は、２分超であった。上述のように、３つすべてのバッチはまた、４０℃／７５％ ＲＨ安定性条件での１ヶ月後の崩壊時間の有意な増加（２分超）を示した。これは、医薬品の保管時に凝集した過剰な非結合蝋コーティング材料の存在により説明され得る。

【0072】

実施例５：ＡＰＡＰを、理論上のコーティング比が２６：７４のサゾール（合成）蝋でコーティングし、篩にかけた。凍結乾燥錠剤を産生するための５０：５０の投与比。ＡＰＡＰ強度は３２５ｍｇであった。試験条件は、上記実施例４に記載されたものと同一であった。すなわち、２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨのＩＣＨ安定性条件でバッチを試験した。試料を５０℃のストレス条件に曝露して、２週間での加速データを提供した。以下の表６は、サゾール（合成）蝋でコーティングされたＡＰＡＰの１ヶ月間の研究について、データを提供する。以下に示されるように、バッチ１１は、試験条件のうちのいずれかについて崩壊時間に有意な変化を示さなかった。篩にかけたコーティングされたＡＰＩの顕微鏡検査（図５Ｊ）は、ＡＰＩ粒子が、非結合コーティング材料の存在下で、適度に十分にコーティングされていることを示す。

【表6】

【0073】

バッチ１１の初期崩壊時間は、２秒未満であった。３つすべての安定性条件（２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨ）について１ヶ月で試験した場合、崩壊時間にはほとんど変化がなかった。２週間の加速した５０℃条件での崩壊時間は、２分超であった。４０℃以下の温度で保管された錠剤に増加は見られなかったため、これは、篩にかけることにより、非結合過剰コーティング材料のほとんどは除去されたが、錠剤を５０℃に配置したときに凝集する十分な残留量が得られたことを示唆する。サゾール蝋はまた、より高い保管温度（例えば、５０℃）で生じ得る、より高い融点／軟化点を有する。

【0074】

実施例６：ＡＰＡＰを、理論上のコーティング比が２４：７６のサゾール（合成）蝋でコーティングし、篩にかけた。５０：５０の投与比を使用して、凍結乾燥錠剤を産生し、３ヶ月間及び６ヶ月間にわたって研究した。（実施例５のバッチ１１を、この実施例について１ヶ月から３ヶ月に延長した）。すべての試料のＡＰＡＰ強度は３２５ｍｇであった。各バッチを、２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨのＩＣＨ安定性条件で試験した。さらに、各バッチの試料を５０℃のストレス条件に曝露して、各研究中の２週目に加速データを提供した。以下の表７は、５０：５０の投与比の、３ヶ月間の研究（バッチ１１）及び６ヶ月間の研究（バッチ１２）の、コーティングされたＡＰＡＰについて、崩壊時間データを提供する。バッチ１１と同様に、バッチ１２の篩にかけたコーティングされたＡＰＩ（図５Ｋ）の顕微鏡検査は、ＡＰＩ粒子が非結合コーティング材料で適度に十分にコーティングされていることを示した。

【表7】

【0075】

バッチ１２は、２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨのＩＣＨ安定性条件の３ヶ月間の研究中に、実質的な変化を示さなかった。具体的には、初期崩壊時間は、およそ２秒であり、２５℃／６０％ＲＨ試料の最終３ヶ月の崩壊時間は、およそ４秒であり、３０℃／６５％ＲＨ試料及び４０℃／７５％ＲＨ試料の最終崩壊時間は、およそ３秒であった。しかしながら、２週間の５０℃加速データは、崩壊時間に有意な変化を示した（２分超）。実施例５に記載されるように、サゾール蝋は、より高い融解／軟化温度を有する。４０℃以下の温度で保管された錠剤に増加は見られなかったため、この比較的高い融解／軟化点は、過剰な非結合コーティング材料は、５０℃で保管されたときに凝集したが、錠剤が４０℃／７５％ ＲＨで保管されたときには、同じ程度に凝集しなかったという顕微鏡観察を支持する。

【0076】

バッチ１３は、バッチ１２と同様に振る舞い、６ヶ月間の研究の過程で崩壊時間に実質的な変化を示さなかった。バッチ１３の試料の初期崩壊時間は、およそ１秒であった。２５℃／６０％ ＲＨ及び３０℃／６５％ ＲＨ試料の６ヶ月時の最終崩壊時間は、およそ２秒であり、４０℃／７５％ ＲＨ試料の６ヶ月時の最終崩壊時間は、およそ３秒であった。さらに、２週間の５０℃加速データは、２分を超える崩壊時間をもたらした。

【0077】

バッチ１２及び１３の観察を実施例３及び４のバッチ５～７と比較して、両方の実施例は、２５℃／６０％、３０℃／６５％、及び４０℃／７５％で保管された試料について同様の崩壊時間を示した。しかしながら、５０℃で保管された試料について、崩壊時間の差が観察された。錠剤を５０℃で２週間保管した後、バッチ１２及び１３について、崩壊時間は２分超であった。対照的に、崩壊時間は２～４秒であった。この差は、バッチ１１～１２と比較した場合、バッチ５～７において過剰な非結合コーティング材料の量が少なかったことを示唆する。この差は、２５℃、３０℃、及び４０℃のより低い保管温度でのコーティング材料の凝集を引き起こさなかったが、サゾール蝋のより高い融解／軟化温度により、５０℃で差を生じさせるのに十分である。

【0078】

実施例７：ＡＰＡＰを、理論上のコーティング比が２６：７４のサゾール（合成）蝋でコーティングし、篩にかけた。凍結乾燥錠剤を産生し、２ヶ月間にわたって研究するための４０：６０の投与比。すべての試料のＡＰＡＰ強度は３２５ｍｇであった。２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨのＩＣＨ安定性条件で試料を試験した。さらに、各バッチの試料を５０℃のストレス条件に曝露して、研究中の２週目及び４週目に加速データを提供した。以下の表８は、この研究の崩壊時間を提供する。バッチ１２及び１３と同様に、バッチ１４の篩にかけたコーティングされたＡＰＩ（図５Ｌ）の顕微鏡検査は、ＡＰＩ粒子が残留量の非結合コーティング材料で適度に十分にコーティングされていることを示した。

【表8】

【0079】

バッチ１４は、２ヶ月間の研究の過程での崩壊時間または加速データに変化を示さなかった。バッチ１４の試料の初期崩壊時間は、およそ３秒であった。３つすべてのＩＣＨの安定性条件における最終２ヶ月の崩壊時間は、およそ２秒であった。さらに、２週間の５０℃加速データ崩壊時間はおよそ３秒であり、４週間の５０℃加速データ崩壊時間はおよそ２秒であった。これを、５０：５０の投与比を使用した実施例５のバッチ１１及び実施例６のバッチ１２と比較すると、この実施例は、投与比を４０：６０に低減することにより、篩にかけたコーティングされたＡＰＩの過剰な非結合コーティング材料の残留量を低減し、特に経時的なより高い温度での保管中の過剰な蝋の凝集を最小限に抑えることができることを示す。

【0080】

実施例８：イブプロフェンを、理論上のコーティング比２２．５：７７．５及び３０：７０で、カルナウバ蝋でコーティングした。３０：７０の投与比を使用して、凍結乾燥錠剤を産生し、２ヶ月間にわたって研究した。イブプロフェン強度は２００ｍｇである。４０℃のオーブン内でバッチを保管した。初期、２５日目、及び２ヶ月の時点での崩壊時間について錠剤を試験した。以下の表９は、研究の崩壊時間を提供する。篩にかけていないコーティングされたＡＰＩ（図５Ｍ及び５Ｏ）ならびに篩にかけたコーティングされたＡＰＩ（図５Ｎ及び５Ｐ）の顕微鏡検査。ＡＰＩ粒子は十分にコーティングされた。篩にかけた試料には、非結合コーティング材料が存在しない。

【表9】

【0081】

バッチ１５～１８は、篩にかけていない（バッチ１５及び１７）または篩にかけた（バッチ１６及び１８）のいずれかのコーティングされたＡＰＩについて、３０：７０の投与比を使用して、４０℃で保管された錠剤の崩壊時間は、経時的に増加していないことを示す。これは、３０：７０などの投与比を低減することにより、過剰な非結合蝋の量が、経時的により高い温度で保管されたときに過剰な非結合材料の凝集を最小限に抑えることができるレベルに十分に低減されるという仮説を支持する。

【0082】

上記実施例からの結果の全体的な要約を表１０に表す。

【表10】

【0083】

前述の説明は、説明の目的のために、特定の実施形態に関して説明されてきた。しかしながら、上記の例示的な考察は、網羅的であることを意図するものではなく、または本発明を開示された正確な形態に限定するものではない。上記の教示を考慮して、多くの修正及び変形が可能である。実施形態は、技法の原理及びそれらの実用的な応用を最もよく説明するために選択され、説明された。それにより、当業者であれば、企図される特定の使用に適した様々な修正を用いて、本技法及び様々な実施形態を最適に利用することが可能となる。

【0084】

本開示及び実施例は、添付の図面を参照して完全に説明されているが、様々な変更及び修正が当業者に明らかになることに留意されたい。そのような変更及び修正は、特許請求の範囲によって定義される本開示及び実施例の範囲内に含まれるものと理解されるべきである。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図5F】

【図5G】

【図5H】

【図5I】

【図5J】

【図5K】

【図5L】

【図5M】

【図5N】

【図5O】

【図5P】