特許 7543306 ミニソフトゲルナプロキセン組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-23

(45)【発行日】2024-09-02

(54)【発明の名称】ミニソフトゲルナプロキセン組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/192 20060101AFI20240826BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240826BHJP

   A61K 9/50 20060101ALI20240826BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240826BHJP

【ＦＩ】

A61K31/192

A61P29/00

A61K9/50

A61K9/48

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2021563331

(86)(22)【出願日】2020-04-22

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-29

(86)【国際出願番号】 US2020029234

(87)【国際公開番号】W WO2020219499

(87)【国際公開日】2020-10-29

【審査請求日】2023-04-21

(31)【優先権主張番号】62/839,198

(32)【優先日】2019-04-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】520355792

【氏名又は名称】アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(72)【発明者】

【氏名】シェリー，リッキー，スティーブ

【審査官】堂畑 厚志

(56)【参考文献】

【文献】特開平０８－１５７３５５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ９／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ４７／００－４７／６９

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ソフトゲルおよび充填組成物を含む医薬組成物であって、前記充填組成物が、ナプロキセン遊離酸と水酸化カリウムとの反応生成物を含み、ナプロキセン遊離酸に対する水酸化カリウムのモル比が１未満であり、前記ソフトゲルが８～１４のサイズを有し、
前記充填組成物が、ナプロキセンのカリウム塩を含み、前記ナプロキセンのカリウム塩が、前記ナプロキセン遊離酸および前記ナプロキセンのカリウム塩を合わせた総重量に基づいて、６５重量％～７５重量％の濃度で前記充填組成物中に存在する、医薬組成物。

【請求項2】

ナプロキセン遊離酸に対する水酸化カリウムの前記モル比が、０．６２～０．７５である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記充填組成物が、２００ｍｇ～８００ｍｇの重量を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記ソフトゲルが、１０～１２のサイズを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記ソフトゲルが、楕円形または卵形を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記ナプロキセンのカリウム塩が、前記ナプロキセン遊離酸および前記ナプロキセンのカリウム塩を合わせた総重量に基づいて、６５重量％～７０重量％の濃度で前記充填組成物中に存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

絶食状態にある対象の集団への経口投与後に０．５時間～４時間の平均Ｔ_ｍａｘを示す、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

摂食状態にある対象の集団への経口投与後に１時間～６時間の範囲の平均Ｔ_ｍａｘを示す、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量に基づいて、絶食状態にある対象の集団への経口投与後に２５μｇ／ｍＬ～７０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを示す、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量に基づいて、摂食状態にある対象の集団への経口投与後に２０μｇ／ｍＬ～５５μｇ／ｍＬの範囲の平均Ｃ_ｍａｘを示す、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量に基づいて、絶食状態にある対象の集団への経口投与後に４５０μｇ・時／ｍＬ～１０００μｇ・時／ｍＬのＡＵＣを示す、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量に基づいて、摂食状態にある対象の集団への経口投与後に４００μｇ・時／ｍＬ～１０００μｇ・時／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣを示す、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記充填組成物が、最大１５％、最大１２％、最大１０％、最大９％、最大８％、最大７％、最大６％、最大５％、最大４％、最大３％、最大２％、最大１％、または０％の水分含量を有する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

２Ｎ～２０Ｎ、４Ｎ～１５Ｎ、６Ｎ～１３Ｎ、または８Ｎ～１２Ｎの硬度を有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、ナプロキセン遊離酸および水酸化カリウムをミニソフトゲルカプセルに取り込むステップを含む方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年４月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／８３９，１９８号に基づく優先権を主張する。

【0002】

本発明は、ナプロキセンを含むミニソフトゲル医薬組成物の分野に関する。本発明はまた、そのような医薬組成物を調製する方法および使用する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ソフトゼラチンカプセル（液体ゲルまたはソフトゲルと呼ばれる）は、錠剤、ハードゼラチンカプセル、および液体などの従来の剤形と比べて、明確な利点を示すことができる独自の薬物送達系である。ソフトゲルは、密閉された一体型のカプセルで、液体または半固体で充填されている。ソフトゲルには、シェル組成物および充填組成物の２つの主要成分が含まれている。例示的なシェル組成物は、ゼラチン、可塑剤および水を含んでいてよい。充填組成物は、多種多様な媒体を含んでいてよく、溶液または懸濁液のいずれかであってよい。

【0004】

ソフトゼラチンカプセルは、少なくとも部分的には飲み込み易いので、薬物の経口投与のために多くの人々に好まれる可能性がある。特に高齢者にとっては、ソフトゼラチンシェルは、錠剤またはハードカプセルよりも、カプセルを飲み込み易くする。ソフトゲルカプセルは、そのサイズを小さくすることによって、さらに飲み込み易くできる。そうするためには、充填組成物において高濃度溶液を達成するように、医薬品有効成分および溶媒の量を最適化することが有利である可能性がある。ソフトゲルのサイズおよびその使いやすさを損なうことなく、より濃縮された充填組成物によってより多くの用量を達成できる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

発明の目的および概要
本開示の実施形態は、安定であり、標的薬物動態パラメータを示すミニソフトゲル医薬組成物、前記組成物を調製する方法、および前記組成物で状態を処置する方法を対象とし得る。

【課題を解決するための手段】

【0006】

特定の実施形態では、本開示は、ソフトゲルおよび充填組成物を含む医薬組成物を対象とし得る。充填組成物は、ナプロキセン遊離酸と水酸化カリウムとの反応生成物を含んでよい。反応におけるナプロキセン遊離酸に対する水酸化カリウムのモル比は、約１未満、約０．５５～約０．７５、約０．６～約０．７、または約０．６５であってよい。ソフトゲルは、８～１４、または１０～１２のサイズを有してよい。充填組成物は、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約６００ｍｇ～約７００ｍｇの重量であってよい。医薬組成物は、楕円形または卵形に成形されたミニソフトゲルであってよい。いくつかの実施形態では、充填組成物は、ナプロキセン遊離酸およびナプロキセン塩を合わせた総重量に基づいて、約５５重量％～約７５重量％、約６０重量％～約７０重量％、または約６５重量％の濃度のナプロキセン塩を含んでよい。

【0007】

特定の実施形態では、標的薬物動態パラメータとしては、平均Ｔ_ｍａｘ、平均Ｃ_ｍａｘ、および平均ＡＵＣを挙げることができる。薬物動態学的値は、ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量の、摂食状態または絶食状態にある対象の集団への投与に関するものであってよい。特定の実施形態では、平均Ｔ_ｍａｘ（摂食状態）は、約１時間～約６時間、または約２時間～約５時間の範囲であってよい。特定の実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘ（摂食状態）は、約２０μｇ／ｍＬ～約５５μｇ／ｍＬ、または約２５μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬの範囲であってよい。特定の実施形態では、ＡＵＣ（摂食状態）は、約４００μｇ・時／ｍＬ～約１０００μｇ・時／ｍＬ、または約５００μｇ・時／ｍＬ～約９５０μｇ・時／ｍＬの範囲であってよい。特定の実施形態では、平均Ｔ_ｍａｘ（絶食状態）は、約０．５時間～約４時間、または約１時間～約２．５時間の範囲であってよい。特定の実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘ（絶食状態）は、約２５μｇ／ｍＬ～約７０μｇ／ｍＬ、または約３０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬの範囲であり得る。特定の実施形態では、ＡＵＣ（絶食状態）は、約４５０μｇ・時／ｍＬ～約１０００μｇ・時／ｍＬ、または約５００μｇ・時／ｍＬ～約９７５μｇ・時／ｍＬの範囲であってよい。

【0008】

特定の実施形態では、本開示は、ナプロキセン遊離酸および水酸化カリウムをミニソフトゲルカプセルに取り込むことによって、本明細書に開示される医薬組成物のいずれかを調製する方法を対象とし得る。

【0009】

特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者に本明細書に開示される医薬組成物のいずれかを投与することによって、状態を処置する方法を対象とし得る。

【0010】

定義
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数形への言及を含む。したがって、例えば、「医薬品有効成分」への言及は、単一の医薬品有効成分ならびに２つ以上の異なる医薬品有効成分の混合物を含み、「賦形剤」への言及は、単一の賦形剤、ならびに２つ以上の異なる賦形剤の混合物などを含む。

【0011】

本明細書で使用される場合、測定量に関連する「約」という用語は、測定の目的および測定機器の精度に見合った測定および手入れの度合の実行によって当業者によって予想される、その測定量の通常の変動を示す。特定の実施形態では、「約」という用語は、「約１０」が９．５～１０．５を含むように、列挙された数±５％を含む。

【0012】

本明細書で使用される場合、「活性薬剤」、「有効成分」、「医薬品有効成分」、「ＡＰＩ」、および「薬物」という用語は、その目的のために政府機関によって承認されているかどうかに関わらず、治療的、予防的、または他の意図された効果を生み出すことを意図された任意の材料を指す。特定の薬剤に関するこれらの用語には、すべての薬学的に活性な薬剤、そのすべての薬学的に許容される塩、錯体、立体異性体、結晶形、共結晶、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、およびそれらの混合物が含まれ、これらの形態は薬学的に活性である。

【0013】

本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間内のそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体の総称である。これは、エナンチオマーおよび互いに鏡像ではなく、１つまたは複数のキラル中心を持つ化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。

【0014】

「エナンチオマー」または「エナンチオマー性」という用語は、その鏡像と重ね合わせることができず、したがって光学活性であり、エナンチオマーが偏光面を一方向にある程度回転させ、その鏡像が同じ程度であるが、反対方向に偏光面を回転させる分子を指す。

【0015】

「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。

【0016】

「患者」という用語は、処置の必要性を示唆する特定の１つもしくは複数の症状の臨床症状を示している、ある状態に対して防止的にもしくは予防的に処置されている、または処置すべき状態と診断されている、対象、動物またはヒトを指す。「対象」という用語は、「患者」という用語の定義を含み、その他の点では健康な個体を除外しない。

【0017】

「薬学的に許容される塩」としては、これらに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩が挙げられる。

【0018】

本明細書の値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、範囲内にある各個別の値を個別に言及する簡略化された方法として役立つことを単に意図し、各個別の値は、本明細書に個別に記載されているかのように明細書に組み込まれる。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施できる。本明細書で提供されるありとあらゆる例、または例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、単に特定の材料および方法を明らかにすることを意図しており、範囲を制限するものではない。本明細書のいかなる文言も、特許請求されていない要素が開示された材料および方法の実施に不可欠であることを示すと解釈するべきではない。

【0019】

「状態」または「状態（複数）」という用語は、有効量の活性薬剤の対象への投与によって処置または予防できるそれらの医学的状態、例えば、疼痛を示す。

【0020】

「の処置」および「処置する」という用語は、状態の重症度の軽減もしくは停止、または状態の症状の重症度の軽減もしくは停止を含む。

【0021】

「の予防」および「予防する」という用語は、状態の発症の回避を含む。

【0022】

「治療有効量」は、対象において、例えば、状態を処置もしくは予防するため、または状態の症状を処置するための、活性薬剤の量、または活性薬剤の組合せの量を含むことを意図している。

【0023】

「薬学的に許容される」という表現は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または合理的な利益／リスク比に見合った他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している、それらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を示す。

【発明を実施するための形態】

【0024】

本開示の実施形態は、ソフトゲルおよび充填組成物を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、充填組成物は、遊離酸形態の医薬品有効成分（ＡＰＩ）と塩基との反応生成物を含む。反応生成物は、ＡＰＩの塩形態であってよい。特定の実施形態では、ＡＰＩの遊離酸形態と塩基との反応後に、ＡＰＩの塩形態とＡＰＩの遊離酸形態が充填組成物中に共存しているように、遊離酸形態が塩基と比較してモル過剰であってよい。

【0025】

本明細書に開示される充填組成物中のＡＰＩは、ナプロキセン遊離酸および／またはその薬学的に許容される塩であってよい。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの塩形態（例えば、ナプロキセン塩）は、ＡＰＩ（例えば、ナプロキセン遊離酸）の遊離酸形態およびＡＰＩの塩型（例えば、ナプロキセン塩）を合わせた総重量に基づいて計算された、約５５重量％～約７５重量％、約６０重量％～約７０重量％、約５５重量％～約６５重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、もしくは約７５重量％、またはその中の任意の部分範囲、またはその中の単一の濃度値で、充填組成物中に存在してよい。

【0026】

前記の範囲は、本明細書に記載の標的薬物動態パラメータを示す安定なソフトゲルナプロキセン組成物を獲得するために有利である。ソフトゲル医薬組成物が約７５重量％を超えるナプロキセン塩を含む場合（充填組成物中のナプロキセン遊離酸およびナプロキセン塩を合わせた総重量に基づく）、ソフトゲルは不安定であり、加速状態で溶融する可能性がある。一方、ソフトゲル医薬組成物が約５５重量％未満のナプロキセン塩を含む場合（充填組成物中のナプロキセン遊離酸およびナプロキセン塩を合わせた総重量に基づく）、ソフトゲルは、標的状態を処置および／または予防することにおいて、それほど有効ではない可能性がある（すなわち、それは、以下にさらに詳細に記載する薬物動態学的性能を示さない可能性がある）。

【0027】

特定の実施形態では、充填組成物は、４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）で１か月間保存した後、ナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ナプロキセン遊離酸またはナプロキセンのカリウム塩）の量の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を維持する。

【0028】

特定の実施形態では、充填組成物は、４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）で２か月間保存した後、ナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ナプロキセン遊離酸またはナプロキセンのカリウム塩）の量の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を維持する。

【0029】

特定の実施形態では、充填組成物は、４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）で３か月間保存した後、ナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ナプロキセン遊離酸またはナプロキセンのカリウム塩）の量の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を維持する。

【0030】

特定の実施形態では、充填組成物は、４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）で６か月間保存した後、ナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ナプロキセン遊離酸またはナプロキセンのカリウム塩）の量の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を維持する。

【0031】

特定の実施形態では、充填組成物は、４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）で９か月間保存した後、ナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ナプロキセン遊離酸またはナプロキセンのカリウム塩）の量の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を維持する。

【0032】

特定の実施形態では、充填組成物は、３０℃および６５％相対湿度（ＲＨ）で１か月間保存した後、ナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ナプロキセン遊離酸またはナプロキセンのカリウム塩）の量の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を維持する。

【0033】

特定の実施形態では、充填組成物は、３０℃および６５％相対湿度（ＲＨ）で２か月間保存した後、ナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ナプロキセン遊離酸またはナプロキセンのカリウム塩）の量の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を維持する。

【0034】

特定の実施形態では、充填組成物は、３０℃および６５％相対湿度（ＲＨ）で３か月間保存した後、ナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ナプロキセン遊離酸またはナプロキセンのカリウム塩）の量の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を維持する。

【0035】

特定の実施形態では、充填組成物は、３０℃および６５％相対湿度（ＲＨ）で６か月間保存した後、ナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ナプロキセン遊離酸またはナプロキセンのカリウム塩）の量の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を維持する。

【0036】

特定の実施形態では、充填組成物は、３０℃および６５％の相対湿度（ＲＨ）で９か月間保存した後、ナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ナプロキセン遊離酸またはナプロキセンのカリウム塩）の量の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を維持する。

【0037】

本明細書に開示される充填組成物中の塩基は、その強度およびＡＰＩとのその相互作用によって選択できる。例えば、ＡＰＩの遊離酸形態（例えば、ナプロキセン遊離酸）の大部分をその塩形態（例えば、ナプロキセン塩）に変換（および維持）するのに十分に強い塩基を選択することが有利である可能性がある。さらに、組み合わせた場合、ＡＰＩの塩形態（例えば、ナプロキセン塩）およびＡＰＩの遊離酸形態（例えば、ナプロキセン遊離酸）の溶解度を高める塩基を選択することが有利である可能性がある。そのような増強された溶解度は、ＡＰＩおよびその薬学的に許容される塩の濃縮溶液を形成するのに有用な可能性がある。そのような濃縮溶液は、より小さなサイズを有する剤形で高用量の医薬組成物（すなわち、より少ない容量でより多くのＡＰＩ）を形成するのに有用な可能性がある。

【0038】

一実施形態では、塩基は水酸化カリウムであってよい。水酸化カリウムを使用して、遊離酸形態のナプロキセンを中和し、カリウム塩形態のナプロキセンを形成できる。ナプロキセンのカリウム塩は、ナプロキセンの他の特定の塩（例えば、ナプロキセンのナトリウム塩）と比較して、低分子量ポリエチレングリコール溶媒に対してより良好な溶解性を有するので、水酸化カリウムは、ナプロキセン医薬組成物において有用である可能性がある。さらに、ナプロキセンの遊離酸およびナプロキセンのカリウム塩の組合せは、個々の成分それぞれよりも低分子量ポリエチレングリコールに溶け易い。したがって、充填組成物中にナプロキセンのカリウム塩および遊離酸形態のナプロキセンを組み合わせることにより、より高濃度のナプロキセンＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物を獲得することが可能である（ナプロキセンの遊離酸を欠く、またはナプロキセンの異なる塩形態を含む医薬組成物と比較すると）。

【0039】

最終的なソフトゲルカプセルのサイズと形状は様々であり得る。カプセルの形状は、円形、卵形、楕円形、または非標準的な形状であり得るが、これらに限定されない。典型的なソフトゲルカプセルの形状およびサイズは、以下の表１に示されるものであってよいが、これらに限定されない。

【0040】

【表1】

【0041】

上記のように、濃縮溶液は、より小さな容量で、それに応じてより小さなサイズのソフトゲルカプセルで、高用量を含むことを可能にする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるソフトゲルカプセルのサイズは、８～１４、１０～１２の範囲のサイズ、およびその間のすべてのサイズ、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４のサイズを有してよい。特定の実施形態では、本明細書に開示されるソフトゲルカプセルのサイズは、既存の同等の剤形よりも約２０％～約３０％小さくてもよい（例えば、Ａｌｅｖｅ（登録商標）液体ゲルナプロキセンナトリウム２２０ｍｇよりも約２０％～約３０％小さい）。

【0042】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される充填組成物は、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、もしくは約８００ｍｇ、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の重量値を有する。

【0043】

特定の実施形態では、ＡＰＩの遊離酸形態（例えば、ナプロキセン遊離酸）に対する塩基（例えば、水酸化カリウム）のモル比は、約１未満であってよい。例えば、ＡＰＩ（例えば、ナプロキセン遊離酸）に対する塩基（例えば、水酸化カリウム）のモル比は、約０．５５～約０．７５、約０．６～約０．７、約０．５５、約０．５６、約０．５７、約０．５８、約０．５９、約０．６０、約０．６１、約０．６２、約０．６３、約０．６４、約０．６５、約０．６６、約０．６７、約０．６８、約０．６９、約０．７０、約０．７１、約０．７２、約０．７３、約０．７４、もしくは約０．７５、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一のモル比の値であってよい。

【0044】

ソフトゲル医薬組成物において、ＡＰＩ（ナプロキセン遊離酸など）に対する塩基（水酸化カリウムなど）のモル比が約０．７５を超える場合、充填組成物のｐＨおよびＡＰＩ塩（例えば、ナプロキセン塩）含有量が高すぎるため、ソフトゲルカプセルが不安定になる可能性がある。一方、ソフトゲル医薬組成物においてＡＰＩ（ナプロキセン遊離酸など）に対する塩基（水酸化カリウムなど）のモル比が約０．５５未満の場合、充填組成物のＡＰＩ塩（ナプロキセン塩など）含有量が低すぎる可能性があり、医薬組成物は、標的状態を処置および／または予防するのにそれほど有効ではない可能性がある（すなわち、以下でさらに詳細に記載する薬物動態学的性能を示さない可能性がある）。

【0045】

一実施形態では、医薬組成物は、ナプロキセン遊離酸およびナプロキセン塩を含んでよい。ナプロキセン遊離酸と水酸化カリウムとの反応生成物は、以下に示す化学反応に示すように、ナプロキセンのカリウム塩である可能性がある。したがって、ナプロキセンのカリウム塩の量は、充填組成物中のナプロキセン遊離酸および水酸化カリウムの量に関連している可能性がある。

【0046】

ナプロキセン遊離酸＋ＫＯＨ→ナプロキセンカリウム塩＋Ｈ_２Ｏ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、標的状態（疼痛など）を処置するのに有効であってよい。ＡＰＩ（例えば、ナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩）は、治療有効量の医薬組成物として存在する可能性があり、その結果、医薬組成物は、摂食状態および／または絶食状態にある対象の集団への経口投与後に標的薬物動態パラメータ（例えば、平均Ｔ_ｍａｘ、平均Ｃ_ｍａｘ、および／または平均ＡＵＣ）を示してよい。

【0047】

例えば、本明細書に開示される医薬組成物は、ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量の摂食状態にある対象の集団への経口投与後に、約１時間～約６時間、または約２時間～約５時間の範囲の平均Ｔ_ｍａｘを示してよい。

【0048】

例えば、本明細書に開示される医薬組成物は、ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量の絶食状態にある対象の集団への経口投与後に、約０．５時間～約４時間、または約１時間～約２．５時間の範囲の平均Ｔ_ｍａｘを示してよい。

【0049】

例えば、本明細書に開示される医薬組成物は、ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量に基づいて、摂食状態にある対象の集団への経口投与後に、約２０μｇ／ｍＬ～約５５μｇ／ｍＬ、または約２５μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬの範囲の平均Ｃ_ｍａｘを示してよい。

【0050】

例えば、本明細書に開示される医薬組成物は、ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量に基づいて、絶食状態にある対象の集団への経口投与後に、約２５μｇ／ｍＬ～約７０μｇ／ｍＬ、または約３０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬの範囲の平均Ｃ_ｍａｘを示してよい。

【0051】

例えば、本明細書に開示される医薬組成物は、ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量に基づいて、摂食状態にある対象の集団への経口投与後に、約４００μｇ・時／ｍＬ～約１０００μｇ・時／ｍＬ、または約５００μｇ・時／ｍＬ～約９５０μｇ・時／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣを示してよい。

【0052】

例えば、本明細書に開示される医薬組成物は、ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量に基づいて、絶食状態にある対象の集団経口投与後に、約４５０μｇ・時／ｍＬ～約１０００μｇ・時／ｍＬ、または約５００μｇ・時／ｍＬ～約９７５μｇ・時／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣを示してよい。

【0053】

本明細書に開示される医薬組成物は、薬学的に許容される溶媒をさらに含んでよい。適切な溶媒は、医薬組成物の他の成分を溶解して、液体形態で透明な溶液を得る溶媒であってよい。例示的な溶媒としては、限定されないが、低分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。ポリエチレングリコールは、約２００～約８００ダルトン、約４００～約７００ダルトンの範囲、または約６００ダルトンの平均分子量、またはその中のポリエチレングリコールの分子量範囲の任意の部分範囲もしくは単一の値を有してよい。他の例示的な液体ポリエチレングリコールとしては、限定されないが、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、およびそれらの組合せが挙げられる。

【0054】

特定の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、ソフトゲルおよび充填組成物から本質的になる（またはそれらからなる）ことができる。充填組成物は、ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩と水酸化カリウムとの反応生成物から本質的になる（またはそれらからなる）ことができる。充填組成物は、反応生成物に加えて、溶媒（ポリエチレングリコールおよび／または水など）からさらに本質的になる（またはそれらからなる）ことができる。ソフトゲルカプセルのサイズ、成分の量、および医薬組成物の薬物動態学的特性は、本明細書に記載されているもののいずれを含んでもよい。

【0055】

本明細書に開示される医薬組成物は、界面活性剤（ＨＬＢ値が１０未満または１０を超える）、溶媒、共溶媒、固体高分子量ポリエチレングリコール、水溶性ポリマー、香味料、ｐＨ調整剤、崩壊剤、可塑剤、着色剤、細孔形成剤、分散剤、水溶性ポリマー、水、グリセリン、ソルビトール、シクロデキストリン、溶解性増強剤、生物学的利用能増強剤、乳白剤、酵素、保存剤、安定剤、抗酸化剤、増量剤、およびそれらの組合せなどの、追加の成分／賦形剤を含んでよい。適切な賦形剤は、液体、半固体、および／または固体の形態であってよい。

【0056】

ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤としては、これらに限定されないが、エチレンオキシド／プロピレンオキシド（ＥＯ／ＰＯ）共重合体、グリセロールモノカプリレート、グリセロールモノカプレート、グリセロールカプリレート／カプレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノステアレート、グリセロールラウレート、グリセロールモノリノレート、グリセロールベヘネート、グリセロールパルミトステアレート、石油およびラノリンアルコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシル４ラウリルエーテル、ポリオキシル２セチルエーテル、ポリオキシル２ステアリルエーテル、ポリオキシル２オレイルエーテル）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキイソステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタンジイソステアレート、ソルビタンジオレエート、ソルビタントリイソステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレート）、スクロースエステル、ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）（プルロニック共重合体）、ＰＥＧ－３０ジポリヒドロキシステアレート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、およびそれらの組合せが挙げられる。

【0057】

ＨＬＢ値が１０を超える適切な界面活性剤としては、限定されないが、ポリソルベート８０－ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、およびそれらの組合せが挙げられる。

【0058】

例示的な溶媒および／または共溶媒としては、限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびそれらの組合せが挙げられる。

【0059】

例示的な固体高分子ポリエチレングリコールとしては、限定されないが、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ７０００、ＰＥＧ８０００、最大１００００のＰＥＧ、およびそれらの組合せが挙げられる。

【0060】

例示的な水溶性ポリマーとしては、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ガム、およびそれらの組合せが挙げられる。

【0061】

例示的な可塑剤としては、限定されないが、イソマルト、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、アドニトール、ダルシトール、ペンタエリスリトール、もしくはマンニトールなどの糖アルコール可塑剤；または、グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、最大１０，０００ＭＷのポリエチレングリコール、ネオペンチルグリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリメチロールプロパン、ポリエーテルポリオール、エタノールアミン、低分子量ポリマー、オリゴマー、共重合体、オイル、有機小分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチ－ブロックポリマー、シングルブロックポリマー、クエン酸エステル型可塑剤、トリアセチン、１，２－ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、スチレングリコール、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクテート、エチルラクテート、ブチルラクテート、エチルグリコレート、ジブチルセバケート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、グリセリルモノステアレート、ポリソルベート８０、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレートおよびアリルグリコレートなどのポリオール可塑剤、およびそれらの混合物が挙げられる。

【0062】

例示的な着色剤としては、限定されないが、例えば、白、黒、黄、青、緑、ピンク、赤、オレンジ、紫、藍、および茶などの色が挙げられる。

【0063】

例示的な香味料としては、限定されないが、メントール、スペアミント、およびシナモンなどの呼気清涼化合物、コーヒー豆、フルーツ風味料（例えば、チェリー、オレンジ、ブドウなど）などの他の風味料または香料、特に、口腔衛生に使用されるもの、ならびに第四級アンモニウム塩基などの歯科および口腔洗浄に使用される活性物質が挙げられる。風味料の効果は、酒石酸、クエン酸、バニリンなどのような風味増強剤を使用して増強できる。

【0064】

例示的な甘味料としては、限定されないが、１種もしくは複数種の人工甘味料、１種もしくは複数種の天然甘味料、またはそれらの組合せが挙げられる。人工甘味料としては、例えば、アセスルファムおよびそのカリウム塩（Ｓｕｎｅｔｔ（登録商標）として入手可能）などの様々な塩、アリテーム、アスパルテーム（ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ（登録商標）およびＥｑｕａｌ（登録商標）として入手可能）、アスパルテーム－アセスルファムの塩（Ｔｗｉｎｓｗｅｅｔ（登録商標）として入手可能）、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ナリンギンジヒドロカルコン、ジヒドロカルコン化合物、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンおよびそのナトリウム塩（Ｓｗｅｅｔ’Ｎ Ｌｏｗ（登録商標）として入手可能）などの様々な塩、ステビア、スクラロースなどのスクロースの塩素誘導体（Ｋａｌｔａｍｅ（登録商標）およびＳｐｌｅｎｄａ（登録商標）として入手可能）、ならびにモグロシドが挙げられる。天然甘味料としては、例えば、グルコース、デキストロース、転化糖、フルクトース、スクロース、グリチルリチン；グリシルリジン酸モノアンモニウム（商品名ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）で販売）；ステビアレバウディアナ（stevia rebaudiana）（ステビオシド）、ラカンカなどの天然の強い甘味料、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトールなどのポリオールが挙げられる。

【0065】

例示的なｐＨ調整剤としては、限定されないが、塩酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。

【0066】

医薬組成物に含まれ得る他の例示的な賦形剤としては、これらに限定されないが、ゼラチン、水溶性多糖類（例えば、アルギン酸、カラゲナン、グアーガム、寒天、キサンタンガム、ジェランガム、アラビアガムおよび関連ガム（ガッティガム、カラヤガム、トラガカントガム）、ペクチンなど）、セルロースの水溶性誘導体（例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、およびヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロースなど）、セルロースエステルおよびヒドロキシアルキルセルロースエステル（例えば、フタル酸酢酸セルロース（ＣＡＰ）など）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル（例えば、カルボキシメチルセルロースおよびそれらのアルカリ金属塩など））、水溶性合成ポリマー（例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、およびポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸、ポリメタクリルアミド、およびポリメタクリル酸エステルなど）、ポリビニル酢酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＹ／酢酸ビニル共重合体が挙げられる。

【0067】

いくつかの実施形態では、医薬品／充填組成物の総重量に基づいて、賦形剤は、約２０重量％以下、約１５重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約４重量％、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、約０．５重量％以下、約０．１重量％以下の濃度で、医薬品／充填組成物中に存在してよい。いくつかの実施形態では、充填組成物は、ポリエチレングリコール溶媒以外の賦形剤を含まなくてもよい（例えば、約０重量％のポリエチレングリコール溶媒以外の賦形剤であってよい）。いくつかの実施形態では、医薬品／充填組成物は、医薬品／充填組成物総重量に基づいて、例えば、約２重量％～約５０重量％、約６重量％～約４０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１０重量％～約４０重量％、約１５重量％～約３５重量％、約２０重量％～約３０重量％、約２０重量％～約２５重量％、または約１５重量％～約２５重量％の範囲の量の賦形剤を含んでいてよい。

【0068】

いくつかの実施形態では、ＡＰＩ（その遊離酸形態および／またはその塩形態で）は、充填組成物の総重量に基づいて、約１５重量％～約４０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の濃度で充填組成物中に存在してよい。

【0069】

いくつかの実施形態では、充填組成物は、最大約１５％、最大約１２％、最大約１０％、最大約９％、最大約８％、最大約７％、最大約６％、最大約５％、最大約４％、最大約３％、最大約２％、最大約１％の水分含量を有してもよく、または完全に水分を含まなくてよい（すなわち、水分含量０％）。特定の実施形態では、そのような上限範囲を超える水分含量は、特定の条件（例えば、４０℃および７５％相対湿度など）で物理的に安定しないソフトゲル製剤をもたらす可能性がある。

【0070】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるソフトゲル組成物は、約２Ｎ～約２０Ｎ、約４Ｎ～約１５Ｎ、約６Ｎ～約１３Ｎ、約８Ｎ～約１２Ｎの硬度、またはそれらに包含される任意の部分範囲もしくは任意の単一の値の硬度を有してよい。

【0071】

本明細書に開示される剤形の硬度および／または水分含量は、最大約２０日、約１日～約１８日、約５日～約１５日、約７日～約１３日、または約１０日～約１２日、またはそれらに包含される任意の部分範囲もしくは単一の値の期間に渡って、ソフトゲル製剤を乾燥させることによって、獲得することができる。

【0072】

本発明の実施形態は、ナプロキセンのカリウム塩形態を安定化するための方法を対象とし得る。この方法は、ナプロキセン遊離酸に対する水酸化カリウムのモル比が約１未満で、遊離酸形態のナプロキセンを水酸化カリウム塩基とともにミニソフトゲルカプセルに取り込む（例えば、反応させることによって）ステップを含んでよい。ミニソフトゲルカプセルは８～１２のサイズを有してよい。取り込みは、遊離酸形態のナプロキセンを水酸化カリウムと混合し、適切な溶媒（例えば、低分子量ポリエチレングリコール）に溶解して、ナプロキセン遊離酸を水酸化カリウムと反応させ、ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の高濃度溶液を獲得することを包含し得る。

【0073】

本明細書に開示される他の賦形剤のいずれも、本明細書に開示される方法のいずれかの様々なステップにおいて、剤形に取り込まれてよい。

【0074】

本発明の実施形態は、それを必要とする患者に本明細書に開示される医薬組成物のいずれかを投与することによって、標的状態（例えば、疼痛）を処置する方法を対象とし得る。

【実施例】

【0075】

以下の実施例は、本発明を理解するのを助けるために記載されており、本明細書に記載および特許請求される本発明を具体的に限定するものとして解釈されるべきではない。当業者の範囲内において、現在知られているまたは後に開発されるすべての同等物の置換を含む本発明の変形、および製剤の変更または実験計画のわずかな変更は、本明細書に組み込まれた本発明の範囲内にあると見なされるべきである。

【0076】

[実施例１]
ナプロキセンミニソフトゲル製剤
以下の表２は、異なるモル比および異なる充填重量において、ナプロキセン遊離酸を水酸化カリウムで中和することにより調製した６つの充填組成物を示す。

【0077】

【表2】

【0078】

以下の表３は、表２に記載されている充填組成物を包含するために使用される３つのソフトゲルの処方を示している。

【0079】

【表3】

【0080】

表２および表３からのナプロキセンミニソフトゲル製剤は、以下の方法に従って調製した：

【0081】

脱イオン水を、ボトムミキサーを備えた約４０ガロンの密閉混合容器に加えた。水を約１５℃に冷却した。容器を完全に真空にし、約１００ＲＰＭで混合しながら、温度を４０℃未満に維持した容器に、水酸化カリウムをゆっくりと真空移動した。水酸化カリウムが完全に溶解するまで、水酸化カリウム／水溶液を混合した。溶液の温度を２０～２５℃に維持した。

【0082】

ポリエチレングリコール６００を別の約３００ガロンの密閉混合容器に真空移動した。密閉容器のジャケットは２７℃に設定した。１２００ＲＰＭに設定された分散機および２０ＲＰＭに設定されたスイープにより真空下で混合しながら、ナプロキセン遊離酸の約半分を、ポリエチレングリコール６００を含有する密閉混合容器に真空移動し、なお真空下で均一になるまで混合した。

【0083】

混合が完了した後、１２００ＲＰＭの分散機および２０ＲＰＭのスイープで混合しながら、水酸化カリウム溶液の約半分を３００ガロンの密閉混合タンクにゆっくりと真空移動した。温度を約４０℃未満に維持した。

【0084】

約１０分間混合した後、ナプロキセン遊離酸の残りを３００ガロンの密閉混合タンクに真空移動し、均一になるまで混合した。

【0085】

ナプロキセン遊離酸の移送に続いて、水酸化カリウムの残りを、温度を４０℃未満に維持した３００ガロンの密閉混合タンクに真空移動した。

【0086】

すべてのナプロキセン遊離酸が完全に溶解するまで、混合物を少なくとも約２０分間混合した。

【0087】

充填溶液を密閉受器に移し、密閉受器をロータリーダイカプセル封入機に移した。

【0088】

充填材を、速乾性ゲル処方を使用して、１０個の卵形のダイにカプセル化した。

【0089】

ソフトゲルを、充填材水分が最大約７％となるまで乾燥した。各試料の乾燥時間、充填材水分、および硬度を以下の表４に要約する。

【0090】

【表4-1】

【0091】

【表4-2】

【0092】

[実施例２]
ナプロキセンミニソフトゲル製剤の安定性試験
２００ｍｇのナプロキセン遊離酸の２つのバッチ（実施例１の表２および表３からの製剤５および製剤６）を物理的および化学的安定性試験に供した。第１のバッチの結果は、以下の安定性影響点に基づいて確立した：開始時、１か月、２か月、および３か月。結果を以下の表５に要約する。第２のバッチの結果は、以下の安定性影響点に基づいて確立した：開始時、１か月、２か月、３か月、６か月、および９か月。結果を以下の表６に要約する。

【0093】

【表5】

【0094】

【表6】

【0095】

比較すると、２００ｍｇの関連の活性薬剤を含む市販品の比較製剤は、方法１．１．６．４８２に基づいて分析したところ、１０４．０％のアッセイ、０．１１％のグリセリンエステル、０．２５％のＰＥＧ－Ｎａｐ、および０．３６％の関連物質の合計を示した。比較製剤は、購入し、市販のボトルから直接試験した。

【0096】

２００ｍｇのナプロキセン遊離酸の２つのバッチ（安定性試験の結果はそれぞれ表５および表６に要約している）は溶解試験にも供した。第１のバッチの溶解結果は、以下の安定性影響点に基づいて確立した：開始時、１か月、２か月、および３か月。第１のバッチの溶解結果は、以下の表７に要約する。第２のバッチの溶解結果は、以下の安定性影響点に基づいて確立した：開始時、１か月、２か月、３か月、６か月、および９か月。第２のバッチの溶解結果は、以下の表８に要約する。

【0097】

【表7】

【0098】

【表8-1】

【0099】

【表8-2】

【0100】

比較すると、２００ｍｇの関連の活性薬剤を含む市販品の比較製剤は、以下の表９に示される溶解結果を示した。比較製剤は、購入し、市販のボトルから直接試験した。

【0101】

【表9】

【0102】

本明細書に記載の実施形態によるナプロキセンミニソフトゲル製剤の両方のバッチ（特に第２のバッチ）の安定性試験結果および溶解結果は、比較ナプロキセン製剤の安定性試験結果および溶解結果と同等であった。

【0103】

分析方法１．１．６．２１１を使用して、ナプロキセン２００ｍｇソフトゼラチンカプセル中のナプロキセン関連物質の量をＨＰＬＣによって測定した。使用したカラムは、ＹＭＣ－Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ＲＳ、３μｍ、１５０×４．６ｍｍ、３０℃であった。２３０ｎｍで検出した。試料を周囲の温度に保ち、ＨＰＬＣによる分析のために１０．０μＬの容量を注入した。

【0104】

分析方法１．１．６．２１１を使用して試験するためのストック試料溶液は、次のように調製した。
・ナプロキセン５カプセルを５００ｍＬメスフラスコに入れた
・フラスコに希釈液２００ｍＬを加えた
・フラスコの底にゲルが付着しなくなり、カプセルが完全に溶解するまで、フラスコを５０℃の水浴で少なくとも１時間、時々急速に回転させながら加熱した
・フラスコを水浴から外した
・メタノール２００ｍＬを加え、溶液をよく振とうした
・フラスコを５分間超音波処理した
・溶液を室温に戻した後、メタノールで容量を調整し、よく混合した
・溶液を室温で１０分間放置して、溶解していない物質を沈殿させた
・各時点で、ストック試料溶液の上清５ｍＬを１００ｍＬメスフラスコに入れ、希釈剤で容量を調整して、分析対象の試料を作製した

【0105】

希釈剤は、１０００ｍｌの水中に２．６２ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび１１．５０ｇのリン酸二ナトリウムを含む水溶液であり、移動相Ａは０．１％Ｈ_３ＰＯ_４であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。使用したクロマトグラフィー条件は、以下の表１０に従った。

【0106】

【表10】

【0107】

説明を簡単にするために、本開示の方法の実施形態は、一連の行為として描写および記載している。しかしながら、本開示による行為は、様々な順序でおよび／または同時に、ならびに本明細書に提示および記載されていない他の行為とともに起こる可能性がある。さらに、開示された主題に従って方法を実施するために、説明されたすべての行為が必要とされるわけではない。加えて、当業者は、方法が、状態図またはイベント図を介して一連の相互に関連する状態として代替的に表すことができることを理解し、認識するであろう。

【0108】

前述の説明では、本発明を完全に理解できるようにするため、特定の材料、寸法、プロセスパラメータなど、多くの特定の詳細が示されている。特定の特徴、構造、材料、または特性は、１つまたは複数の実施形態では任意の適切な方法で組み合わせることができる。「例」または「例示的」という用語は、本明細書では、例、実例、または例示として機能することを意味するために使用する。本明細書で「例」または「例示的」として記載される任意の態様または設計は、必ずしも他の態様または設計よりも好ましいまたは有利であると解釈されるべきではない。むしろ、「例」または「例示的」という言葉の使用は、概念を具体的に提示することを意図としている。本出願で使用される場合、「または」という用語は、排他的な「または」ではなく、包含的な「または」を意味することを意図している。つまり、特に明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り、「ＸはＡまたはＢを含む」は、自然な包含的順列のいずれかを意味することを意図している。つまり、もしＸがＡを含む場合、ＸがＢを含む場合、またはＸがＡおよびＢの両方を含む場合、前述のいずれの場合も「ＸはＡまたはＢを含む」を満たす。本明細書全体を通して「実施形態」、「特定の実施形態」、または「一実施形態」への参照は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な場所での「実施形態」、「特定の実施形態」、または「一実施形態」という句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すとは限らない。

【0109】

本発明は、その特定の例示的な実施形態を参照して記載してきた。したがって、明細書および図面（もしあれば）は、限定的な意味ではなく例示的な意味であると見なされるべきである。本明細書に示されおよび記載されたものに加えて、本発明の様々な変形が、当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲内に入ることを意図する。
本発明は、以下の態様をも含むものである。
＜１＞
ソフトゲルおよび充填組成物を含む医薬組成物であって、前記充填組成物が、ナプロキセン遊離酸と水酸化カリウムとの反応生成物を含み、ナプロキセン遊離酸に対する水酸化カリウムのモル比が約１未満であり、前記ソフトゲルが８～１４のサイズを有する、医薬組成物。
＜２＞
ナプロキセン遊離酸に対する水酸化カリウムの前記モル比が、０．５５～約０．７５である、上記１に記載の医薬組成物。
＜３＞
ナプロキセン遊離酸に対する水酸化カリウムの前記モル比が、約０．６～約０．７である、上記２に記載の医薬組成物。
＜４＞
前記充填組成物が、約２００ｍｇ～約８００ｍｇの重量を有する、上記１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
＜５＞
前記充填組成物が、約６００ｍｇ～約７００ｍｇの重量を有する、上記４に記載の医薬組成物。
＜６＞
前記ソフトゲルが、１０～１２のサイズを有する、上記１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
＜７＞
前記ソフトゲルが、楕円形または卵形を有する、上記１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
＜８＞
前記充填組成物が、ナプロキセンのカリウム塩を含む、上記１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
＜９＞
前記ナプロキセンのカリウム塩が、前記ナプロキセン遊離酸および前記ナプロキセンのカリウム塩を合わせた総重量に基づいて、約５５重量％～約７５重量％の濃度で前記充填組成物中に存在する、上記８に記載の医薬組成物。
＜１０＞
前記ナプロキセンのカリウム塩が、前記ナプロキセン遊離酸および前記ナプロキセンのカリウム塩を合わせた総重量に基づいて、約６０重量％～約７０重量％の濃度で前記充填組成物中に存在する、上記９に記載の医薬組成物。
＜１１＞
絶食状態にある対象の集団への経口投与後に約０．５時間～約４時間の平均Ｔ _ｍａｘ を示す、上記１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
＜１２＞
絶食状態にある対象の集団への経口投与後に約１時間～約２．５時間の範囲の平均Ｔ _ｍａｘ を示す、上記１１に記載の医薬組成物。
＜１３＞
摂食状態にある対象の集団への経口投与後に約１時間～約６時間の範囲の平均Ｔ _ｍａｘ を示す、上記１から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
＜１４＞
摂食状態にある対象の集団への経口投与後に約２時間～約５時間の範囲の平均Ｔ _ｍａｘ を示す、上記１２に記載の医薬組成物。
＜１５＞
ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量に基づいて、絶食状態にある対象の集団への経口投与後に約２５μｇ／ｍＬ～約７０μｇ／ｍＬの平均Ｃ _ｍａｘ を示す、上記１から１４のいずれかに記載の医薬組成物。
＜１６＞
ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量に基づいて、絶食状態にある対象の集団への経口投与後に約３０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍｌのＣ _ｍａｘ を示す、上記１５に記載の医薬組成物。
＜１７＞
ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の約２００ｍｇの用量に基づいて、摂食状態にある対象の集団への経口投与後に約２０μｇ／ｍＬ～約５５μｇ／ｍＬの範囲の平均Ｃ _ｍａｘ を示す、上記１から１６のいずれかに記載の医薬組成物。
＜１８＞
ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の約２００ｍｇの用量に基づいて、摂食状態にある対象の集団への経口投与後に約２５μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬの範囲の平均Ｃ _ｍａｘ を示す、上記１７に記載の医薬組成物。
＜１９＞
ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量に基づいて、絶食状態にある対象の集団への経口投与後に約４５０μｇ・時／ｍＬ～約１０００μｇ・時／ｍＬのＡＵＣを示す、上記１から１８のいずれかに記載の医薬組成物。
＜２０＞
ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量に基づいて、絶食状態にある対象の集団への経口投与後に約５００μｇ・時／ｍＬ～約９７５μｇ・時／ｍＬのＡＵＣを示す、上記１９に記載の医薬組成物。
＜２１＞
ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の約２００ｍｇの用量に基づいて、摂食状態にある対象の集団への経口投与後に約４００μｇ・時／ｍＬ～約１０００μｇ・時／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣを示す、上記１から２０のいずれかに記載の医薬組成物。
＜２２＞
ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の約２００ｍｇの用量に基づいて、摂食状態にある対象の集団への経口投与後に約５００μｇ・時／ｍＬ～約９５０μｇ・時／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣを示す、上記２１に記載の医薬組成物。
＜２３＞
ソフトゲルおよび充填組成物を含む医薬組成物であって、前記充填組成物が、ナプロキセン遊離酸と水酸化カリウムとの反応生成物を含み、ナプロキセン遊離酸に対する水酸化カリウムのモル比が約１未満であり、前記充填組成物が、約２００ｍｇ～約８００ｍｇの重量を有し、前記医薬組成物が、ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量に基づいて、絶食状態にある対象の集団への経口投与後に約０．５時間～約４時間のＴ _ｍａｘ を示し、約２５μｇ／ｍＬ～約７０μｇ／ｍＬのＣ _ｍａｘ を示し、約４５０μｇ・時／ｍＬ～約１０００μｇ・時／ｍＬのＡＵＣを示す、医薬組成物。
＜２４＞
ソフトゲルおよび充填組成物を含む医薬組成物であって、前記充填組成物が、ナプロキセン遊離酸と水酸化カリウムとの反応生成物を含み、ナプロキセン遊離酸に対する水酸化カリウムのモル比が約１未満であり、前記充填組成物が、約２００ｍｇ～約８００ｍｇの重量を有し、前記医薬組成物が、ナプロキセン遊離酸またはその薬学的に許容される塩の２００ｍｇの用量に基づいて、摂食状態にある対象の集団への経口投与後に約１時間～約６時間のＴ _ｍａｘ を示し、約２０μｇ／ｍＬ～約５５μｇ／ｍＬのＣ _ｍａｘ を示し、約４００μｇ・時／ｍＬ～約１０００μｇ・時／ｍＬのＡＵＣを示す、医薬組成物。
＜２５＞
ソフトゲルおよび充填組成物を含む医薬組成物であって、前記充填組成物が、ナプロキセン遊離酸と水酸化カリウムとの反応生成物を含み、ナプロキセン遊離酸に対する水酸化カリウムとのモル比が約１未満であり、前記充填組成物が、約２００ｍｇ～約８００ｍｇの重量を有する、医薬組成物。
＜２６＞
前記充填組成物が、最大約１５％、最大約１２％、最大約１０％、最大約９％、最大約８％、最大約７％、最大約６％、最大約５％、最大約４％、最大約３％、最大約２％、最大約１％、または約０％の水分含量を有する、上記１から２５のいずれかに記載の医薬組成物。
＜２７＞
約２Ｎ～約２０Ｎ、約４Ｎ～約１５Ｎ、約６Ｎ～約１３Ｎ、または約８Ｎ～約１２Ｎの硬度を有する、上記１から２６のいずれかに記載の医薬組成物。
＜２８＞
上記１から２７のいずれかに記載の医薬組成物を調製する方法であって、ナプロキセン遊離酸および水酸化カリウムをミニソフトゲルカプセルに取り込むステップを含む方法。
＜２９＞
状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、上記１から２７のいずれかに記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。