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特許7543315ＨＩＶに感染した細胞に対する選択的細胞毒性薬としてのピリジノン誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-23
(45)【発行日】2024-09-02
(54)【発明の名称】ＨＩＶに感染した細胞に対する選択的細胞毒性薬としてのピリジノン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 401/06 20060101AFI20240826BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240826BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20240826BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240826BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240826BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20240826BHJP
【ＦＩ】
C07D401/06 CSP
A61K31/506
C07D401/14
A61K45/00
A61P43/00 121
A61P31/18
【請求項の数】
29
(21)【出願番号】P 2021568904
(86)(22)【出願日】2020-05-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-25
(86)【国際出願番号】 US2020033358
(87)【国際公開番号】W WO2020236692
(87)【国際公開日】2020-11-26
【審査請求日】2023-05-12
(31)【優先権主張番号】62/851,269
(32)【優先日】2019-05-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】522242018
【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100182132
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 隆
(74)【代理人】
【識別番号】100172683
【弁理士】
【氏名又は名称】綾 聡平
(74)【代理人】
【識別番号】100219265
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 崇大
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(74)【代理人】
【識別番号】100202267
【弁理士】
【氏名又は名称】森山 正浩
(72)【発明者】
【氏名】コンベルソ，アントネラ
(72)【発明者】
【氏名】エル・マローニ，アブデラティフ
(72)【発明者】
【氏名】フォルスター，アシュレー
(72)【発明者】
【氏名】フリーエ，ジェシカ・エル
(72)【発明者】
【氏名】ハンター，デイビッド・エヌ
(72)【発明者】
【氏名】ワン，チョン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，デピン
【審査官】谷尾 忍
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１５－５３３１２３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特許第７０４５５２８（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】特表２００２－５１３００４（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１０／００５６５３５（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２０１１－５０３２３０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５１２８０２（ＪＰ，Ａ）
【文献】野崎正勝 等，創薬化学，第１版，株式会社化学同人，1995年，p.98-99
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４０１／０６
Ａ６１Ｋ ３１／５０６
Ｃ０７Ｄ ４０１／１４
Ａ６１Ｋ ４５／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ【化1】
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
Ｒ２はＣＮであり、及び、Ｒ３はＨであるか；又は、Ｒ２はＨであり、及び、Ｒ３はＣＮであり；
Ｒ４は、－Ｈ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
Ｒ５は、－Ｈ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、ハロであるか、又は、１～９個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、－Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ８は、－Ｈ、ハロ又は－Ｃ１－３アルキルであり；そして、
Ｒ９は、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣ１－３アルキルで置換されている－Ｃ１－６アルキルである〕
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
Ｒ６が、ハロであるか、又は、１～７個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキルである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項3】
Ｒ７が、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項4】
Ｒ８が、－Ｈ又はハロである、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項5】
Ｒ９が、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣ１－３アルキルで置換されている－Ｃ１－４アルキルである、請求項４に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項6】
構造式ＩＩ：【化2】
【請求項7】
Ｒ４が、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである、請求項６に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項8】
Ｒ４が、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルである、請求項７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項9】
Ｒ１が、－Ｈである、請求項７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項10】
Ｒ１が、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである、請求項７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項11】
Ｒ１が、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルである、請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項12】
構造式ＩＩＩ：【化3】
【請求項13】
Ｒ１が、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである、請求項１２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項14】
Ｒ１が、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルである、請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項15】
Ｒ５が、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである、請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項16】
Ｒ５が、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルである、請求項１５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項17】
以下の【表1】
【請求項18】
以下の化合物である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩；【化4】
【請求項19】
有効量の請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項20】
有効量の１以上の付加的なヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド又はヌクレオチド逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項21】
ＨＩＶによる感染を治療する、又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行を治療する、予防する若しくは遅延させるための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項22】
ＨＩＶに感染した細胞内でＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させるための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項23】
ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項24】
１以上の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬を投与することによってＨＩＶウイルス血症が抑制されているヒト対象者におけるＨＩＶウイルス血症の抑制を増強する方法に使用するための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項25】
前記ヒト対象者に、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬から選択される有効量の１以上の付加的な適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬を投与することをさらに含む、請求項２１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項26】
ヒト対象者においてＨＩＶによる感染を治療するための又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行を治療する、予防する若しくは遅延させるための医薬の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項27】
ヒト対象者において、ＨＩＶに感染した細胞内でＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させるための医薬の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項28】
ヒト対象者においてＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すための医薬の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項29】
１以上の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬によってＨＩＶウイルス血症が抑制されているヒト対象者におけるＨＩＶウイルス血症の抑制を増強するための医薬の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である。ウイルス抑制がない場合、ＨＩＶに感染したヒトは重症の免疫不全を示し、この免疫不全によってそのＨＩＶに感染したヒトは非常に衰弱し、最終的には致命的な日和見感染症に極めて罹患しやすくなる。ウイルス量のマルチログ減少（ｍｕｌｔｉ－ｌｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を示す臨床的に承認された複数の抗レトロウイルス薬が利用可能である。治療を受けた患者は、利用可能な治療法に対して体内のウイルスを耐性にする突然変異を獲得するリスクがあり、及び、治療を中止するとウイルス血症の急速なリバウンドが見られる。これらのことは、現在のレジメンが治癒的ではないことを示している。
【0002】
ＨＩＶは、レトロウイルスであり、そのライフサイクルには、逆転写酵素として知られる酵素を介したウイルスＲＮＡゲノムのＤＮＡへの逆転写と、それに続くウイルスにコードされたインテグラーゼを介したＤＮＡコピーの宿主染色体ＤＮＡへの組み込みが含まれている。ウイルスＲＮＡは転写され、そして、ウイルスタンパク質は、ウイルスアクセサリータンパク質と併せて宿主細胞機構を使用して翻訳される。多くのウイルスタンパク質がＧＡＧ及びＧＡＧ－ＰＯＬタンパク質に含まれており、ここで、ＧＡＧは構造タンパク質を含んでおり、ＧＡＧ－ＰＯＬはＧＡＧのカルボキシ末端近くのフレームシフトに由来し、そして、構造タンパク質に加えて、プロテアーゼ（ＰＲ）、逆転写酵素（ＲＴ）及びインテグラーゼ（ＩＮ）ウイルス酵素を含む。ＧＡＧ及びＧＡＧ－ＰＯＬは、感染細胞からのビリオンの出芽中に生じる成熟プロセスを通して、個々のタンパク質に切断される。この時点で、ＧＡＧ－ＰＯＬは二量体化し、ＧＡＧ－ＰＯＬ二量体内の二量体のＨＩＶ ＰＲは活性酵素を形成し、その活性酵素が、ポリタンパク質からそれ自体を切断することができ、そして、さらなる切断を触媒して残りのウイルス酵素と構造タンパク質を形成することができる。
【0003】
利用可能な抗レトロウイルス薬は、ウイルスのライフサイクルの異なる段階でウイルスをブロックすることによって作用する。例えば、逆転写酵素阻害薬は、ウイルス逆転写酵素を標的とし、そして、ＲＮＡゲノムがＤＮＡにコピーされるのを防止し、インテグラーゼ阻害薬は、コピーされたＤＮＡが宿主細胞内に組み込まれる能力をブロックし、そして、プロテアーゼ阻害薬は、ウイルスの成熟を防止し、それによって、プロテアーゼ阻害薬で処理された細胞から生成されるビリオンは、未成熟で非感染性である。組み込みが行われると、細胞は感染し、そして、正常な細胞死経路若しくはウイルス因子に起因する加速された死によって死ぬか、又は、免疫系によって標的化される。感染した殆どの細胞は、感染後約２日以内に死ぬと予期されるが、治療を中止した場合にウイルス血症が急速にリバウンドすることは、何年も治療を続けた後でも感染細胞が残っていることを示している（例えば、「Ｊ．Ｂ．Ｄｉｎｏｓｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００９，１０６（２３）：９４０３－９４０８」）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【文献】Ｊ．Ｂ．Ｄｉｎｏｓｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００９，１０６（２３）：９４０３－９４０８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
従って、ＨＩＶに感染した細胞を選択的に殺すことができる新しい治療法は、ＨＩＶ感染に対する新しい治療オプションを提供するであろう。ＨＩＶに感染した細胞の死を加速させることが可能な及び患者体内に存続するウイルス感染細胞の総数を減らすことが可能な化合物による治療は、抑制された患者における低レベルのウイルス血症を低減させる可能性を有し、そして、ＨＩＶ治療戦略においても役割を果たし得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0006】
本開示は、ピリジノン誘導体を対象とし、及び、ＨＩＶナイーブ細胞（ｎａｉｖｅ ｃｅｌｌｓ）に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶ ＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞の死を加速させる小分子活性化細胞根絶（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｋｉｌｌ）（ＳＭＡＣＫ）剤としてのそれらの使用を対象とする。従って、本明細書中に開示されている化合物は、ＨＩＶによる感染の治療、又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の発症若しくは進行の治療、予防若しくは遅延に、有用である。さらに、これらの化合物は、ＨＩＶに感染した対象者においてＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すのに有用である。本開示の化合物を含む組成物及び使用方法も提供される。
【発明を実施するための形態】
【0007】
本開示は、ピリジノン誘導体化合物、及び、ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶ ＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞の死を加速させるためのそれらの使用を対象とする。本発明に由来する化合物のような化合物が存在しない場合、ＰＲ活性化はウイルス成熟中に起こり、そして、細胞質中の成熟ＰＲの濃度は制限される。対照的に、本発明の化合物は、未成熟ＲＴ結合部位に結合し、出芽前の宿主感染細胞内のＨＩＶ ＰＲ酵素の時期尚早の活性化を誘発させることにより、感染細胞内のＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を触媒することによって、所望の表現型を促進させる。結果として、ＰＲはその細胞内の宿主基質を切断し、細胞毒性と細胞死を引き起こす。この効果は、インジナビル又はダルナビルのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の存在下でブロックされ得、このことは、当該プロセスにおけるＨＩＶプロテアーゼの役割を示している。
【0008】
本明細書中に現在開示されている化合物は、ウイルスＲＴ酵素の活性部位の近くの成熟疎水性ポケットに化合物が結合することを可能にするＨＩＶにおける成熟ＲＴポケットと未成熟ＲＴポケットの間の相同性に起因して、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）としての活性も有する。成熟したＲＴに結合することで、酵素活性が阻害され、ＤＮＡプロウイルスが産生され、これによって、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞の感染が防止される。
【0009】
ＲＴ及びＧＡＧ－ＰＯＬの二量体化に対するＮＮＲＴＩの効果は文書化されているが（Ｔａｃｈｅｄｊｉａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００１，９８（１３）：７１８８；Ｔａｃｈｅｄｊｉａｎら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２００５，５７９：３７９；Ｆｉｇｕｅｉｒｅｄｏら、ＰＬＯＳ Ｐａｔｈ．２００６，２（１１）：１０５１；Ｓｕｄｏら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０１３，８７（６）：３３４８）、促進された二量体化の結果としてのＨＩＶ感染細胞の選択的死滅は、Ｊｏｃｈｍａｎｓら（Ｊｏｃｈｍａｎｓら、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０１０，７：８９）によって最初に報告された。その著者らは、慢性的に感染しているＭＴ－４細胞、ＰＢＭＣ及びＣＤ４＋細胞におけるこれらの効果を示すデータを生成した。試験された分子の効力に基づいて、彼らは、「これらのデータは、標的化薬物によって誘発されるＨＩＶ産生細胞の排除に関する概念を実証している。ＮＮＲＴＩ自体は治療への適用に対して充分には強力でない可能性があるが、結果は、この作用機序を利用する薬剤の開発のための基礎を提供する。」と結論付けた。最近では、Ｚｅｒｂａｔｏら（Ｚｅｒｂａｔｏら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１７，６１（３））は、ＨＩＶ潜伏に関する一次細胞モデルにおいてＮＮＲＴＩの活性を測定した。彼らは、別のクラスの抗レトロウイルス薬と比較して、特定のＮＮＲＴＩにおいてウイルス産生が大幅に減少していることを確認し、そして、これは、ＨＩＶ ＧＡＧ－ＰＯＬタンパク質を発現する細胞を排除するこれらの化合物の能力によるものであると推測した。
【0010】
本開示は、式Ｉ
【化1】
【0011】
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
Ｒ２はＣＮであり、及び、Ｒ３はＨであり；又は、Ｒ２はＨであり、及び、Ｒ３はＣＮであり；
Ｒ４は、－Ｈ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
Ｒ５は、－Ｈ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、ハロであるか、又は、１～９の－Ｆで置換されている－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、－Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ８は、－Ｈ、ハロ又は－Ｃ１－３アルキルであり；そして、
Ｒ９は、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣ１－３アルキルで置換されている－Ｃ１－６アルキルである〕
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象とする。
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
Ｒ２はＣＮであり、及び、Ｒ３はＨであり；又は、Ｒ２はＨであり、及び、Ｒ３はＣＮであり；
Ｒ４は、－Ｈ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
Ｒ５は、－Ｈ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、ハロであるか、又は、１～９の－Ｆで置換されている－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、－Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ８は、－Ｈ、ハロ又は－Ｃ１－３アルキルであり；そして、
Ｒ９は、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣ１－３アルキルで置換されている－Ｃ１－６アルキルである〕
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【0012】
本開示の実施形態１は、構造式ＩＩ（式Ｉにおいて、Ｒ２はＣＮであり、及び、Ｒ３はＨである）：
【化2】
【0013】
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、式Ｉにおいて定義されているとおりである〕
で表される式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
で表される式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【0014】
本開示の実施形態２は、式Ｉ又は式ＩＩで表される化合物又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩であり、ここで：
Ｒ４は、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである。実施形態２のクラス１では、Ｒ４は、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルである。実施形態２のクラス２では、Ｒ４は、ハロ、－ＣＨ３であるか、又は、１～３のＦで置換されている－ＣＨ３である。
Ｒ４は、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである。実施形態２のクラス１では、Ｒ４は、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルである。実施形態２のクラス２では、Ｒ４は、ハロ、－ＣＨ３であるか、又は、１～３のＦで置換されている－ＣＨ３である。
【0015】
本開示の実施形態３Ａは、式Ｉ、式ＩＩ、実施形態２又はそれらの任意のクラスの化合物又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、－Ｈである。
【0016】
本開示の実施形態３Ｂは、式Ｉ、式ＩＩ、実施形態２又はそれらの任意のクラスの化合物又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル又は置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである。そのクラス１では、Ｒ１は、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルである。そのクラス２では、Ｒ１は、ハロ又はＣＨ３である。
【0017】
本開示の実施形態４は、構造式ＩＩＩ（式Ｉにおいて、Ｒ２はＨであり、及び、Ｒ３はＣＮである）：
【化3】
【0018】
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、式Ｉにおいて定義されているとおりである〕
で表される式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
で表される式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【0019】
本開示の実施形態５Ａは、式Ｉ又は式ＩＩＩで表される化合物又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩であり、ここで：
Ｒ１は、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである。そのクラス１では、Ｒ１は、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルである。そのクラス２では、Ｒ１は、ハロ又はＣＨ３である。
Ｒ１は、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである。そのクラス１では、Ｒ１は、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルである。そのクラス２では、Ｒ１は、ハロ又はＣＨ３である。
【0020】
本開示の実施形態５Ｂは、式Ｉ又は式ＩＩＩで表される化合物又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩であり、ここで：
Ｒ５は、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである。そのクラス１では、Ｒ５は、ハロ又は置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルである。そのクラス２では、Ｒ５は、ハロ、－ＣＨ３であるか、又は、１～３のＦで置換されている－ＣＨ３である。
Ｒ５は、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである。そのクラス１では、Ｒ５は、ハロ又は置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルである。そのクラス２では、Ｒ５は、ハロ、－ＣＨ３であるか、又は、１～３のＦで置換されている－ＣＨ３である。
【0021】
本開示の実施形態６は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は実施形態２、実施形態３Ａ、実施形態３Ｂ、実施形態５Ａ若しくは実施形態５Ｂ又はそれらの任意のクラスの化合物又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ６は、ハロであるか、又は、１～９の－Ｆで置換されている－Ｃ１－４アルキルである。そのクラス１では、Ｒ６は、ハロであるか、又は、１～７の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキルである。そのクラス２では、Ｒ６は、ハロであるか、又は、１～５の－Ｆで置換されている－Ｃ１－２アルキルである。
【0022】
本開示の実施形態７は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は実施形態２、実施形態３Ａ、実施形態３Ｂ、実施形態５Ａ、実施形態５Ｂ若しくは実施形態６又はそれらの任意のクラスの化合物又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ７は、Ｈ又は－ＣＨ３である。
【0023】
本開示の実施形態８は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、実施形態２、実施形態３Ａ、実施形態３Ｂ、実施形態５Ａ、実施形態５Ｂ、実施形態６又は実施形態７又はそれらの任意のクラスの化合物又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ８は、－Ｈ又はハロである。
【0024】
本開示の実施形態９は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、実施形態２、実施形態３Ａ、実施形態３Ｂ、実施形態５Ａ、実施形態５Ｂ、実施形態６、実施形態７又は実施形態８又はそれらの任意のクラスの化合物又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ９は、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣ１－３アルキルで置換されている－Ｃ１－４アルキルである。そのクラス１では、Ｒ９は、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣ１－３アルキルで置換されている－Ｃ１－３アルキルである。そのクラス２では、Ｒ９は、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣＨ３で置換されている－Ｃ１－３アルキルである。
【0025】
本開示の実施形態１０は、式Ｉ又は式ＩＩで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり；例えば、Ｒ１は、Ｈ、ハロ又はＣＨ３であり；
Ｒ４は、ハロ、－ＣＨ３であるか、又は、１～３のＦで置換されている－ＣＨ３であり；
Ｒ６は、ハロであるか、又は、１～７の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ６は、１～５の－Ｆで置換されている－Ｃ１－２アルキルであり；
Ｒ７は、－Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ７は、Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ８は、－Ｈ、ハロ又は－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ８は、－Ｈ又はハロであり；及び、
Ｒ９は、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣ１－３アルキルで置換されている－Ｃ１－６アルキルであり、例えば、Ｒ９は、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣＨ３で置換されている－Ｃ１－３アルキルである。
Ｒ１は、Ｈ、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり；例えば、Ｒ１は、Ｈ、ハロ又はＣＨ３であり；
Ｒ４は、ハロ、－ＣＨ３であるか、又は、１～３のＦで置換されている－ＣＨ３であり；
Ｒ６は、ハロであるか、又は、１～７の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ６は、１～５の－Ｆで置換されている－Ｃ１－２アルキルであり；
Ｒ７は、－Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ７は、Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ８は、－Ｈ、ハロ又は－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ８は、－Ｈ又はハロであり；及び、
Ｒ９は、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣ１－３アルキルで置換されている－Ｃ１－６アルキルであり、例えば、Ｒ９は、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣＨ３で置換されている－Ｃ１－３アルキルである。
【0026】
本開示の実施形態１１は、式Ｉ又は式ＩＩＩで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｒ１は、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ１は、ハロ又はＣＨ３であり；
Ｒ５は、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ５は、ハロ、－ＣＨ３であるか、又は、１～３のＦで置換されている－ＣＨ３であり、例えば、Ｒ５は、－ＣＨ３であり；
Ｒ６は、ハロであるか、又は、１～７の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ６は、１～５の－Ｆで置換されている、－Ｃ１－２アルキルであり；
Ｒ７は、－Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ７は、Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ８は、－Ｈ、ハロ又は－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ８は、－Ｈ又はハロであり；及び、
Ｒ９は、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣ１－３アルキルで置換されている－Ｃ１－６アルキルであり、例えば、Ｒ９は、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣＨ３で置換されている－Ｃ１－３アルキルである。
Ｒ１は、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ１は、ハロ又はＣＨ３であり；
Ｒ５は、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ５は、ハロ、－ＣＨ３であるか、又は、１～３のＦで置換されている－ＣＨ３であり、例えば、Ｒ５は、－ＣＨ３であり；
Ｒ６は、ハロであるか、又は、１～７の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ６は、１～５の－Ｆで置換されている、－Ｃ１－２アルキルであり；
Ｒ７は、－Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ７は、Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ８は、－Ｈ、ハロ又は－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ８は、－Ｈ又はハロであり；及び、
Ｒ９は、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣ１－３アルキルで置換されている－Ｃ１－６アルキルであり、例えば、Ｒ９は、－Ｈ、ピラゾリルであるか、又は、置換されていないか又は－ＯＨ若しくは－ＯＣＨ３で置換されている－Ｃ１－３アルキルである。
【0027】
本明細書中における式Ｉで表される化合物への言及は、式Ｉで表される化合物、式ＩＩで表される化合物及び式ＩＩＩで表される化合物、並びに、それらの実施形態及びクラスの化合物を包含する。式Ｉで表される化合物は、中性化合物であり得るか、又は、塩が可能である場合には、塩（これは、薬学的に許容される塩を包含する）の形態にあることができる。
【0028】
用語「ｅ．ｇ．」は、「例えば」を意味する。用語「ｅ．ｇ．」又は「例えば」が本明細書中で使用されている場合、挙げられている例は、例示的であることを意図しており、全ての関連する例の網羅的なリストを意図するものではない。
【0029】
本明細書中で使用されている場合、「アルキル」は、特定された範囲内の特定された数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を示している。例えば、用語「Ｃ１－６アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基（これは、全ての可能な異性体を包含する）を意味し、そして、ヘキシル異性体及びペンチル異性体のそれぞれを包含し、並びに、ｎ－、イソ－、ｓｅｃ－及びｔｅｒｔ－ブチル（ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、集合的に「Ｃ４アルキル」； Ｂｕ＝ブチル）、ｎ－及びイソ－プロピル（プロピル、ｉ－プロピル、集合的に「Ｃ３アルキル」；Ｐｒ＝プロピル）、エチル（Ｅｔ）及びメチル（Ｍｅ）を包含する。「Ｃ１－４アルキル」は、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有し、そして、ｎ－、ｉ－、ｓ－及びｔ－ブチル、ｎ－及びｉ－プロピル、エチル及びメチルのそれぞれを包含する。「Ｃ１－３アルキル」は、１個、２個又は３個の炭素原子を有し、そして、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、エチル及びメチルのそれぞれを包含する。
【0030】
「シクロアルキル」は、特定された範囲内の示された数の炭素原子を有する環化アルキル環を示している。従って、例えば、「Ｃ３－６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのそれぞれを包含し、「Ｃ３－４シクロアルキル」は、シクロプロピル及びシクロブチルのそれぞれを包含する。
【0031】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを示している。クロロ、フルオロ及びブロモは、重要なクラスのハロゲンであり、特に、クロロ及びフルオロである。
【0032】
「ＨＩＶナイーブ細胞（ＨＩＶ ｎａｉｖｅ ｃｅｌｌ（ｓ））」は、ＨＩＶに感染しない細胞である。
【0033】
「適合性抗ＨＩＶ薬（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ａｎｔｉ－ＨＩＶ ａｇｅｎｔ（ｓ））」は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬を除く抗ＨＩＶ薬である。
【0034】
「安定な」化合物は、調製すること及び単離することが可能で、且つ、当該化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、被験者に対する治療的投与又は予防的投与）に関して使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造及び特性が本質的に変化しないでいるか又は本質的に変化しない状態におくことが可能な化合物である。本開示の化合物は、式Ｉ及びその実施形態に包含される安定な化合物に限定される。例えば、式Ｉにおいて定義されている特定の部分は、置換されていなくてもよいか又は置換されていてもよく、ここで、後者は、その部分に関して化学的に可能であって、安定な化合物をもたらす置換パターン（即ち、置換基の数及び種類）を包含することが意図されている。
【0035】
本開示は、個々のジアステレオマー、特に、エピマー、即ち、同じ化学式で表されるが、単一の原子の周りの空間配置が異なっている化合物を包含する。本開示は、さらに、全ての比率におけるジアステレオマーの混合物、特に、エピマーの混合物も包含する。本開示は、１つの不斉中心における、及び、式Ｉで表される化合物内に存在し得る任意の付加的な不斉中心における、（Ｒ）立体配置又は（Ｓ）立体配置のいずれかを有する式Ｉで表される化合物並びにそれらの立体異性体混合物を包含する。本開示の実施形態は、さらに、５１％以上のエナンチオマーの１種類で濃縮された（例えば、６０％以上、７０％以上、８０％以上又は９０％以上の１種類のエナンチオマーを含む）、エナンチオマーの混合物も包含する。単一のエピマーが好ましい。個々の又は単一のエナンチオマーは、キラル合成によって並びに／又は一般に知られている分離及び精製技術を使用して得られたエナンチオマーを示しており、これは、１００％の１種類のエナンチオマーであり得るか、又は、少量（例えば、１０％以下）の反対のエナンチオマーを含んでいてもよい。かくして、純粋な形態（左旋性鏡像体及び右旋性鏡像体の両方として）にある個々のエナンチオマー、ラセミ化合物の形態にある個々のエナンチオマー、及び、全ての比率における２種類のエナンチオマーの混合物の形態にある個々のエナンチオマーは、本発明の対象である。シス／トランス異性の場合、本開示は、シス形態及びトランス形態の両方並びに全ての比率におけるこれら形態の混合物を包含する。
【0036】
個々の立体異性体の調製は、必要に応じて、慣習的な方法（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化）で混合物を分離させることによって、又は、合成に際して立体化学的に均一な出発物質を使用することによって、又は、立体選択的な合成によって、実施することができる。場合により、立体異性体の分離に先立って誘導体化を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉで表される化合物の合成中に中間体の段階で実施することができるか、又は、最終的なラセミ生成物に対して実施することができる。絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体（これらは、必要に応じて、立体配置が知られている立体中心を含む試薬を用いて誘導体化する）をＸ線結晶学に付すことによって確認することができる。あるいは、絶対立体化学は、振動円二色性（ＶＣＤ）分光法分析によって確認することもできる。本開示は、そのような全ての異性体、並びに、そのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体の塩、溶媒和物（これは、水和物を包含する）及び溶媒和塩、並びに、それらの混合物を包含する。
【0037】
当業者には認識されるように、本開示の特定の化合物は、互変異性体として存在し得る。そのような化合物の全ての互変異性形態は、個別に単離されたか又は混合物で単離されたかにかかわらず、本開示の範囲内にある。例えば、オキソ（＝Ｏ）置換基がヘテロ芳香族環上で可能であり且つケト－エノール互変異性が可能である場合、その置換基が実際には全体的又は部分的に－ＯＨの形態で存在し得ることは理解される。
【0038】
式Ｉで表される化合物内の原子は、それらの天然の同位体存在度を示していてもよく、又は、１個以上の原子が同じ原子数を有するが原子質量若しくは質量数が天然において主に見いだされる原子質量若しくは質量数とは異なっている特定の同位体に人工的に濃縮されていてもよい。本開示は、一般式Ｉで表される化合物の全ての適切な同位変異を包含することが意図されており；例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然において見られる水素の主な同位体である。重水素を濃縮することは、特定の治療上の有利点、例えば、インビボ半減期の増大若しくは必要とされる投与量の低減をもたらす場合があり、又は、生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供し得る。式Ｉで表される同位体濃縮された化合物は、当業者によく知られている慣習的な方法によって、又は、適切な同位体濃縮された試薬及び／若しくは中間体を用いて、本明細書中のスキーム及び実施例に記載されている方法と同様の方法によって、過度の実験を行うことなく調製することができる。
【0039】
化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の有効性を有し且つ生物学的に又はそれ以外で望ましくないものではない（例えば、そのレシピエントにとって毒性はなく、それ以外の有害もない）塩を示している。式Ｉで表される化合物が１以上の酸性基又は塩基性基を含む場合、本発明は、その対応する薬学的に許容される塩を包含する。
【0040】
かくして、酸性基（例えば、－ＣＯＯＨ）を含む式Ｉで表される化合物は、本発明に従って、例えば、限定するものではないが、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。そのような塩の例としては、限定するものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、アンモニア若しくは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸）との塩を含む。１以上の塩基性基（即ち、プロトン化され得る基）を含む式Ｉで表される化合物は、本発明に従って、無機酸又は有機酸とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば、限定するものではないが、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩の形態で使用することができる。式Ｉで表される化合物がその分子内に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、上記塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（両性イオン）も包含する。塩は、当業者に既知の慣習的な方法によって、例えば、溶媒若しくは分散剤の中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と組み合わせることによって、又は、別の塩からアニオン交換若しくはカチオン交換によって、式Ｉで表される化合物から得ることができる。本発明は、さらにまた、生理的適合性が低いために医薬における使用に直接的には適していないが、例えば、化学反応のための中間体として又は薬学的に許容される塩を調製するための中間体として使用することが可能な、式Ｉで表される化合物の全ての塩も包含する。
【0041】
本開示は、例えば、限定するものではないが、「共結晶（ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌ）」と称され得る１以上の追加の分子成分及び／又はイオン性成分と会合した前記化合物で構成される組成物を包含する、式Ｉで表される化合物又はその塩である化合物で構成される任意の組成物を包含する。本明細書中で使用されている用語「共結晶」は、２以上の異なる分子成分及び／又はイオン性成分が（一般に化学量論比で）非イオン性相互作用（これは、限定するものではないが、水素結合、双極子－双極子相互作用、双極子－四重極子相互作用又は分散力（ファンデルワールス）を包含する）によって一緒に保持されている固相（結晶質であっても又はなくてもよい）を示している。異種成分の間でプロトンの移動はなく、そして、固相は、単塩でも溶媒和物でもない。共結晶に関する考察は、例えば、「Ｓ．Ａｉｔｉｐａｍｕｌａら、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ，２０１２，１２（５），ｐｐ．２１４７－２１５２」の中に見いだすことができる。
【0042】
さらに、本開示の化合物は、アモルファス形態及び／又は１以上の結晶形態で存在することができ、従って、式Ｉで表される化合物及びそれらの塩の全てのアモルファス形態及び結晶形態及びそれらの混合物は、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。さらに、本開示の化合物の一部は、水と（即ち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本開示の化合物のそのような溶媒和物及び水和物（特に、薬学的に許容される溶媒和物及び水和物）は、同様に、そのような化合物の非溶媒和形態及び無水形態とともに、式Ｉによって定義される化合物及び薬学的に許容されるその塩の範囲内に包含される。
【0043】
従って、式Ｉで表される化合物又はそれらの塩（これは、薬学的に許容されるその塩を包含する）、それらの実施形態、並びに、本明細書中において記載されている及び特許請求されている特定の化合物は、そのような形態が可能である場合は、全ての可能な立体異性体、互変異性体、物理的形態（例えば、アモルファス形態及び結晶形態）、共結晶形態、溶媒和物形態及び水和物形態、並びに、前記形態の任意の組み合わせを包含する。
【0044】
本開示の別の実施形態は、式Ｉで表される化合物であり、ここで、化合物又はその塩は、実質的に純粋な形態にある。本明細書中で使用されている場合、「実質的に純粋な」は、式Ｉで表される化合物又はその塩を含む生成物（例えば、化合物又は塩をもたらす反応混合物から単離された生成物）の、適切には少なくとも約６０重量％、典型的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、さらに好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％～約９９重量％）、さらに一層好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％～約９９重量％、又は、約９８重量％～１００重量％）及び最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）が化合物又は塩で構成されていることを意味する。化合物及び塩の純度のレベルは、高性能液体クロマトグラフィー及び／又は質量分析法又はＮＭＲ技術のような標準的な分析方法を使用して測定することができる。２以上の分析方法を使用して、それらの方法が、測定された純度のレベルにおいて実験的に有意な差をもたらす場合、純度の最も高いレベルを与える方法を優先する。純度１００％の化合物又は塩は、標準的な分析法によって測定したときに検出可能な不純物を含んでいない化合物又は塩である。１以上の不斉中心を有していて立体異性体の混合物として存在し得る本発明の化合物に関して、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物であることができるか又は実質的に純粋な個々の立体異性体であることができる。
【0045】
本明細書中の式Ｉで表される化合物及び薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶに感染した細胞においてＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させ、それによって、ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなく、ＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すのに有用であり、これは、本明細書中では、小分子活性化細胞根絶（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｋｉｌｌ）（ＳＭＡＣＫ）活性と称される。かくして、式Ｉで表される化合物及び薬学的に許容されるその塩は、以下に対して有用である：
（ｉ） ヒト対象者に有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、それを必要とするヒト対象者において、ＨＩＶによる感染を治療する方法、又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行を治療する、予防する若しくは遅延させる方法；
（ｉｉ） ヒト対象者に有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、それを必要とするヒト対象者において、ＨＩＶに感染した細胞内でＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させる方法；及び／又は、
（ｉｉｉ） ヒト対象者に有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ヒト対象者においてＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺す方法。
（ｉ） ヒト対象者に有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、それを必要とするヒト対象者において、ＨＩＶによる感染を治療する方法、又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行を治療する、予防する若しくは遅延させる方法；
（ｉｉ） ヒト対象者に有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、それを必要とするヒト対象者において、ＨＩＶに感染した細胞内でＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させる方法；及び／又は、
（ｉｉｉ） ヒト対象者に有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ヒト対象者においてＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺す方法。
【0046】
さらに、式Ｉで表される化合物及び薬学的に許容されるその塩は、上記の方法（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれにも有用であり、ヒト対象者にヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬から選択される有効量の１以上の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬を投与することをさらに含む。上記の（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の方法において、ヒト対象者は、１以上の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬による治療に加えて、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩で治療される。
【0047】
式Ｉで表される化合物及び薬学的に許容されるその塩は、さらにまた、１以上の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬を投与することによってＨＩＶウイルス血症が抑制されているヒト対象者において、ＨＩＶウイルス血症の抑制を増強する方法に対しても有用であり、ここで、該方法は、ヒト対象者に有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩をさらに投与することを含む。
【0048】
本開示の別の実施形態は、以下のものを包含する：
（ａ） 有効量の式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物；
（ｂ） 有効量の式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体を合する（例えば、混合させる）ことによって調製された生成物を含む医薬組成物；
（ｃ） ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の１以上の適合性抗ＨＩＶ薬をさらに含む、（ａ）又は（ｂ）の医薬組成物；
（ｄ） 適合性抗ＨＩＶ薬が、ヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬からなる群から選択される１以上の抗ウイルス薬から選択される、（ｃ）の医薬組成物；
（ｅ） （ｉ）式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、並びに、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される１以上の適合性抗ＨＩＶ薬である、組み合わせであって；ここで、化合物及び適合性抗ＨＩＶ薬は、それぞれ、ＨＩＶによる感染の治療に対して、又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行の治療、予防若しくは遅延に対して組合せを効果的なものとする量で使用される；
（ｆ） 適合性抗ＨＩＶ薬が、ヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｅ）の組合せ；
（ｇ） 治療を必要とする対象者に有効量の式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＨＩＶに感染した細胞においてＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させる方法、ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺す方法、及び／又は、ＨＩＶによる感染の治療のめの又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行の治療、予防若しくは遅延のための方法；
（ｈ） 式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩が、ヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬から選択される有効量の少なくとも１つの別の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法；
（ｉ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを前記対象者に投与することを含む、（ｇ）又は（ｈ）の方法；
（ｊ） （１）対象者におけるＨＩＶに感染した細胞においてＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させるための、（２）対象者におけるＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すための、（３）対象者におけるＨＩＶによる感染を治療するための、（４）対象者におけるＡＩＤＳ又はＡＲＣの発症又は進行を治療するための、予防するための又は遅延させるための、及び／又は、（５）適合性抗ＨＩＶ薬による治療を受けている対象者におけるＨＩＶウイルス血症の抑制を増強するための、医薬の製造における式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用；
（ｋ） （１）ＨＩＶに感染した細胞においてＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させること、（２）ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すこと、（３）ＨＩＶによる感染を治療すること、（４）ＡＩＤＳ又はＡＲＣの発症又は進行を治療すること、予防すること又は遅延させること、（５）適合性抗ＨＩＶ薬による治療を受けている対象者におけるＨＩＶウイルス血症の抑制を増強すること、において使用するための、式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（ａ） 有効量の式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物；
（ｂ） 有効量の式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体を合する（例えば、混合させる）ことによって調製された生成物を含む医薬組成物；
（ｃ） ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の１以上の適合性抗ＨＩＶ薬をさらに含む、（ａ）又は（ｂ）の医薬組成物；
（ｄ） 適合性抗ＨＩＶ薬が、ヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬からなる群から選択される１以上の抗ウイルス薬から選択される、（ｃ）の医薬組成物；
（ｅ） （ｉ）式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、並びに、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される１以上の適合性抗ＨＩＶ薬である、組み合わせであって；ここで、化合物及び適合性抗ＨＩＶ薬は、それぞれ、ＨＩＶによる感染の治療に対して、又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行の治療、予防若しくは遅延に対して組合せを効果的なものとする量で使用される；
（ｆ） 適合性抗ＨＩＶ薬が、ヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｅ）の組合せ；
（ｇ） 治療を必要とする対象者に有効量の式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＨＩＶに感染した細胞においてＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させる方法、ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺す方法、及び／又は、ＨＩＶによる感染の治療のめの又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行の治療、予防若しくは遅延のための方法；
（ｈ） 式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩が、ヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬から選択される有効量の少なくとも１つの別の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法；
（ｉ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを前記対象者に投与することを含む、（ｇ）又は（ｈ）の方法；
（ｊ） （１）対象者におけるＨＩＶに感染した細胞においてＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させるための、（２）対象者におけるＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すための、（３）対象者におけるＨＩＶによる感染を治療するための、（４）対象者におけるＡＩＤＳ又はＡＲＣの発症又は進行を治療するための、予防するための又は遅延させるための、及び／又は、（５）適合性抗ＨＩＶ薬による治療を受けている対象者におけるＨＩＶウイルス血症の抑制を増強するための、医薬の製造における式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用；
（ｋ） （１）ＨＩＶに感染した細胞においてＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させること、（２）ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すこと、（３）ＨＩＶによる感染を治療すること、（４）ＡＩＤＳ又はＡＲＣの発症又は進行を治療すること、予防すること又は遅延させること、（５）適合性抗ＨＩＶ薬による治療を受けている対象者におけるＨＩＶウイルス血症の抑制を増強すること、において使用するための、式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【0049】
本発明のさらなる実施形態は、先行する段落において記載されている医薬組成物、方法及び使用のそれぞれを包含し、ここで、これらにおいて使用される式Ｉで表される化合物又はその塩は、実質的に純粋である。式Ｉで表される化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含み及び場合により１以上の賦形剤も含んでいてよい医薬組成物に関して、用語「実質的に純粋な」は、式Ｉで表される化合物又はその塩自体に関連しているということは理解される。
【0050】
本開示の別の実施形態は、上記で記載した医薬組成物、方法及び使用であり、ここで、重要なＨＩＶはＨＩＶ－１である。式Ｉで表される化合物に関して、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療又は予防を必要とする個体に化合物を提供することを意味し、そして、自己投与及び別人物による患者への投与の両方を包含する。化合物が１以上の別の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用な抗ウイルス薬）と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、化合物と別の薬剤を同時に又は異なった時間に提供することを包含するものと理解される。ある組合せからなる薬剤を同時に投与する場合、それらは、単一の組成物中で一緒に投与することができるか、又は、別々に投与することができる。
【0051】
本明細書中で使用されている場合、用語「組成物」は、指定された成分類を含む製品、及び、指定された成分類を合することによって得られる任意の製品を包含することが意図されている。医薬組成物の中に含ませるのに適している成分は、薬学的に許容される成分であり、これは、成分類が、互いに適合性を有さなくてはならないということ、及び、そのレシピエントに対して有害であってはならないということを意味する。
【0052】
本明細書中で使用されている用語「対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」又は「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は、治療、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【0053】
本明細書中で使用されている用語「有効量」は、ＨＩＶに感染した細胞においてＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させ、ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すのに充分な量の化合物；及び／又は、治療効果を発揮するのに充分な量の化合物、及び／又は、投与後に予防効果を発揮するのに充分な量の化合物、を意味する。「有効量」の一実施形態は「治療有効量」であり、これは、ＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すのに有効な、ＨＩＶ感染の治療に有効な、又は、ＨＩＶに感染した患者におけるＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行の治療若しくは遅延に有効な、化合物の量である。「有効量」の別の実施形態は「予防有効量」であり、これは、ＨＩＶに感染した患者におけるＡＩＤＳ又はＡＲＣの予防に有効な、化合物の量であるである。有効量が、同時に治療有効量（例えば、ＨＩＶ感染の治療のための治療有効量）及び予防有効量（例えば、ＨＩＶに感染した対象者におけるＡＩＤＳ又はＡＲＣを発症するリスクの予防又は低減のための予防有効量）の両方であり得ることは理解される。本明細書中で使用されている用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、ＨＩＶ感染後におけるＡＩＤＳの可能性又は重症度を低減させることを示している。
【0054】
本発明の併用療法において、有効量は、個々の薬剤それぞれについてであり得るか、又は全体としてのその組み合わせについてであり得、ここで、組み合わせで投与される全ての薬剤の量は全体として有効であるが、組み合わせの成分の薬剤は、それが単独で投与された場合にその成分の薬剤に関して有効であると考えられるものに関して、個別的に有効量で存在していてもよく又は個別的に有効量で存在していなくてもよい。
【0055】
本発明の方法（即ち、ＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すこと、ＨＩＶによる感染の治療、又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行の治療、予防若しくは遅延）において、本発明の化合物又はその塩は、活性薬剤とその薬剤の作用部位との接触をもたらす手段によって投与することができる。それらは、個々の治療薬として又は治療薬の組み合わせにおいて、医薬品と組み合わせて使用するために利用可能な慣習的な手段によって投与することができる。化合物は、それ自体で投与することが可能であるが、典型的には選択された投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択された製薬用担体と一緒に投与される。本発明の化合物は、例えば、有効量の化合物と慣習的な無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む医薬組成物の単位用量の形態で、経口的に（例えば、錠剤又はカプセルによって）、非経口的に（これは、例えば、皮下注射、静脈内、筋肉内又は胸骨内への注射又は注入技術を包含する）、吸入スプレーによって、又は、直腸に投与することができる。化合物は、さらにまた、有効量の化合物又は化合物の医薬組成物を長期間にわたって提供するように適合させた移植可能な薬物送達デバイスを介して投与することもできる。
【0056】
製剤
経口投与に適した固体調製物（例えば、粉末、丸剤、カプセル及び錠剤）は、当技術分野で知られている技術に従って調製することができ、そして、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を使用することができる。経口投与に適した液体調製物（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシルなど）は、当技術分野で知られている技術に従って調製することができ、そして、水、グリコール、油、アルコールのような通常の媒体のいずれかを使用することができる。非経口用組成物は、当技術分野で知られている技術に従って調製することができ、そして、典型的には、担体として滅菌水を使用し、及び、任意に溶解助剤のような別の成分を使用する。注射可能な溶液は、当技術分野で知られている方法に従って調製することができ、ここで、その担体は、生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液を含む。移植可能な組成物は、当技術分野で知られている方法に従って調製することができ、ここで、その担体は、適切な賦形剤としてのポリマーと一緒に活性化学成分を含み、又は、薬物送達のための移植可能なデバイスを利用する。本発明で使用するための医薬組成物の調製において使用するのに適した方法及び組成物において使用するのに適した成分に関するさらなる説明は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１２，ＩＳＢＮ ９７８ ０ ８５７１１－０６２－６」及び以前の版において提供されている。
経口投与に適した固体調製物（例えば、粉末、丸剤、カプセル及び錠剤）は、当技術分野で知られている技術に従って調製することができ、そして、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を使用することができる。経口投与に適した液体調製物（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシルなど）は、当技術分野で知られている技術に従って調製することができ、そして、水、グリコール、油、アルコールのような通常の媒体のいずれかを使用することができる。非経口用組成物は、当技術分野で知られている技術に従って調製することができ、そして、典型的には、担体として滅菌水を使用し、及び、任意に溶解助剤のような別の成分を使用する。注射可能な溶液は、当技術分野で知られている方法に従って調製することができ、ここで、その担体は、生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液を含む。移植可能な組成物は、当技術分野で知られている方法に従って調製することができ、ここで、その担体は、適切な賦形剤としてのポリマーと一緒に活性化学成分を含み、又は、薬物送達のための移植可能なデバイスを利用する。本発明で使用するための医薬組成物の調製において使用するのに適した方法及び組成物において使用するのに適した成分に関するさらなる説明は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１２，ＩＳＢＮ ９７８ ０ ８５７１１－０６２－６」及び以前の版において提供されている。
【0057】
薬物の過飽和及び／又は急速な溶解をもたらす式Ｉで表される化合物の製剤を利用して、経口薬物の吸収を促進することができる。薬物の過飽和及び／又は急速な溶解を引き起こすための製剤のアプローチとしては、限定するものではないが、ナノ粒子系、アモルファス系、固溶体、固体分散体及び脂質系などがある。それらを調製するためのそのような製剤アプローチ及び技術は、当技術分野において知られている。例えば、固体分散体は、概説（例えば、「Ａ．Ｔ．Ｍ．Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８：１０，ｐｐ． １０５８－１０６６（１９９９）」）に記載されているような賦形剤及びプロセスを使用して調製することができる。摩砕と直接合成の両方に基づくナノ粒子系は、「Ｗｕら、（Ｆ．Ｋｅｓｉｓｏｇｌｏｕ，Ｓ．Ｐａｎｍａｉ，Ｙ．Ｗｕ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５９：７ｐｐ．６３１－６４４（２００７））」のような概説にも記載されている。
【0058】
式Ｉで表される化合物は、例えば、単回投与又は分割投与で、１日当たり、又は、適切な場合には別の時間間隔で、哺乳動物（例えば、ヒト）の体重１ｋｇ当たり１～２０ｍｇ、若しくは１～１０ｍｇ、若しくは約５ｍｇの投与量範囲で投与することができる。式Ｉで表される化合物は、単回投与又は分割投与で、１日当たり０．００１～２０００ｍｇの投与量範囲で投与することができる。投与量範囲の例は、１日当たり０．０１～１５００ｍｇ、又は、１日当たり０．１～１０００ｍｇであり、これは、単回投与又は分割投与で経口的に又は別の投与経路を介して投与される。
【0059】
経口投与経路（例えば、錠剤又はカプセル）又は別の投与経路の場合、その投薬単位は、１００～１５００ｍｇの有効成分を含むことができ、例えば、治療を受ける患者への投与量を症状に合わせて調節するために、限定するものではないが、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００又は１５００ｍｇの有効成分を含むことができる。さらに、化合物は、即時放出又は改変された放出（例えば、持続放出又は制御放出）のための経口用製剤に製剤することができる。式Ｉで表される化合物が塩として投与される場合、ミリグラム又はグラムでの化合物の量への言及は、化合物の遊離形態（即ち、非塩形態）に基づいている。
【0060】
毎日の投与は、任意の適切な投与経路を介することができるが、好ましくは、経口投与を介し、そして、単回投与であることができるか、又は、各２４時間の期間内で時間をずらした複数回投与であることができる（分割された１日用量）。各用量は、必要に応じて１つ又は複数の投与単位を使用して投与することができる。
【0061】
任意の特定の患者に関する特定の用量レベル及び投与頻度は異なることができ、そして、例えば、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法及び投与時間、排出速度、医薬の組み合わせ、特定の症状の重症度、及び、治療を受けている宿主を含む種々の要因に依存する。場合により、化合物の効力又は個々の反応に応じて、所与の用量から上向き又は下向きに逸脱することが必要であり得る。投与量及び投与頻度は、そのような要因を考慮した担当の臨床医の判断によって調節される。
【0062】
「抗ＨＩＶ薬」は、ＨＩＶの阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、及び／又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行の治療、予防若しくは遅延において直接的又は間接的に有効である任意の薬剤である。抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ及び／又はそれらから生じる若しくはそれらに関連する疾患若しくは症状の発症若しくは進行を治療する、予防する又は遅延させるのに有効であると理解される。本開示は、さらに、１以上の適合性抗ＨＩＶ薬（即ち、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬を除く抗ＨＩＶ薬）と一緒に式Ｉで表される化合物の使用を対象とする。例えば、式Ｉで表される化合物は、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬又はＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳの治療に有用なワクチンから選択される有効量の１以上の適合性抗ＨＩＶ薬と組み合わせて投与することができる。本開示の化合物と組み合わせて使用するのに適した適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬としては、限定するものではないが、以下の表Ａにおいて挙げられているものを含む：
【表1】
【0063】
本発明の化合物と適合性抗ＨＩＶ薬の組み合わせの範囲は、表Ａ中に挙げられているＨＩＶ抗ウイルス剤には限定されず、原則として、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療又は予防に有用な任意の医薬組成物（但し、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は除く）との任意の組み合わせを包含することは理解される。適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬及び別の活性薬は、典型的には、これらの組み合わせにおいて、当技術分野で報告されているそれらの慣習的な投与量範囲及びレジメンで、例えば、現在の「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，７０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１６），Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ：ＰＤＲ Ｎｅｔｗｏｒｋ」又はその以前の版に記載されている投与量で使用される。これらの組み合わせにおける本開示の化合物の投与量範囲は、上記で記載した投与量範囲と同じであり得る。
【0064】
本発明の化合物は、さらにまた、抗ウイルス化合物に関するスクリーニングアッセイの調製及び実行においても有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物に関する優れたスクリーニングツールである酵素変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、ＧＡＧ－ＰＯＬ内の逆転写酵素領域への別の抗ウイルス薬の結合部位を、例えば競合阻害によって確立又は確認するのに有用である。
【0065】
以下の頭字語と略語は、下記に示されている意味を有する：
【表2】
【0066】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が、以下のスキーム及び実施例に記載されている。出発物質及び中間体は、購入したか、又は、既知の手順を使用して、若しくは、以下の５つの中間体（Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ及びＢＣ）のセクションに示されているようにして製造した。式Ｉで表される化合物への頻繁に適用される経路は、以下のスキームに記載されている。
【0067】
スキーム１
【化4】
【0068】
スキーム１は、式Ｉで表される化合物を調製するための方法を表している。中間体ＡＢは、中間体ＡＢのセクションに示されている手順を用いて調製する。適切なピリジノンベンジル型アルコール又はハロゲン化物（中間体Ｃ）を使用したミツノブ反応又はアルキル化によって、中間体ＡＢＣが得られる。中間体Ｃは、通常、スキーム１においてＺとして示されている保護された（ＰＧ’）ピリジノン部分を有している。Ｃの合成は、中間体Ｃのセクションに示されている。得られた中間体ＡＢＣは、場合により、付加的な修飾に付し、続いて脱保護段階に付して式Ｉで表される化合物を得ることができる。
【0069】
スキーム２
【化5】
【0070】
スキーム２は、式Ｉで表される化合物を調製するための別の方法を示している。中間体Ａ（市販されているか、又は、中間体Ａのセクションの手順を使用して調製した）と中間体ＢＣ（中間体ＢＣのセクションに示されている手順で製造した）の間のＳＮＡｒ反応を使用して中間体ＡＢＣを製造する。ピリジノンＣ環は、一般に、メチル基又はＰＭＢ基のような保護基（ＰＧ’）で保護する。次いで、得られた中間体ＡＢＣは、場合により、付加的な修飾に付し、続いて、脱保護段階に付して式Ｉで表される化合物を得ることができる。
【0071】
湿気又は空気に感応性を示す反応は、無水溶媒及び無水試薬を使用して窒素下又はアルゴン下で実施した。マイクロ波照射を使用して実施された反応は、通常、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（製造元：Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）又はＩｎｉｔｉａｔｏｒ（製造元：Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して実施した。溶液の濃縮は、減圧下、ロータリーエバポレーター上で実施した。
【0072】
反応の進行は、分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）〔これは、通常、以下のものを用いて実施される：Ｅ．ＭｅｒｃｋプレコートＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ－２５４、層厚０．２５ｍｍ〕又は分析用液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）のいずれかによって確認した。典型的には、使用した分析用ＬＣ－ＭＳシステムは、オートサンプラーを有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ ＨＰＬＣを使用した陽イオン検出モードでのエレクトロスプレーイオン化を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＱＴＭプラットフォームで構成されていた。カラムは、通常、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、５μｍ、又は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．０×５０ｍｍ、１．７μｍであった。流量は、１ｍＬ／分であり、注入量は、１０μＬであった。ＵＶ検出は、２１０－４００ｎｍの範囲であった。移動相は、溶媒Ａ（水＋０．０５％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）からなり、勾配は以下のとおりであった：０．７分間１００％溶媒Ａ、３．７５分間かけて１００％溶媒Ｂに変更、１．１分間維持、次に、０．２分間かけて１００％溶媒Ａに復帰。ＬＣ／ＭＳの測定は、ＴＵＶ及びＭＳ検出器とＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ Ｃｌａｓｓｉｎｇ Ａｑｕｉｔｙシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０１０若しくは２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＵＶ２５４及び２２０ｎＭ、又は、ＤＡＤ／ＥＬＳＤ及びＧ６１１０ＭＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＨＰＬＣで、以下の条件のうちの１つを使用して実施した：（１）Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（３×５０ｍｍ） ２．７μｍカラム、使用した移動相：Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸及びＢ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、勾配：６分間かけて９０：１０（Ａ：Ｂ）→５：９５（Ａ：Ｂ）、流量１．８ｍＬ／分、ＵＶ検出２１０ｎｍ；（２）Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、（１．０×５０ｍｍ） １．７μｍカラム、使用した移動相：Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸及びＢ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、勾配：２分間かけて９０：１０（Ａ：Ｂ）→５：９５（Ａ：Ｂ）、流量０．３ｍＬ／分、ＵＶ検出２１５ｎｍ；（３）Ａｇｉｌｅｎｔ ＹＭＣ Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ Ｈ－８０（３×５０ｍｍ） ５μｍカラム、使用した移動相：Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸及びＢ：アセトニトリルを含む、勾配：３．６分間かけて９５：５（Ａ：Ｂ）→０：１００（Ａ：Ｂ）、及び、０．４分間０：１００（Ａ：Ｂ）、流量１．４ｍＬ／分、ＵＶ検出２５４及び２２０ｎｍ、並びに、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００四重極質量分析計；（４）Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ－Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ） ５μｍカラム、使用した移動相：Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸及びＢ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸を含む、勾配：０．４分９０：１０（Ａ：Ｂ）から３分間かけて９０：１０→０：１００（Ａ：Ｂ）及び０．６分間１０：９０（Ａ：Ｂ）、流量０．８ｍＬ／分、ＵＶ検出２５４及び２２０ ｎｍ、並びに、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０四重極質量分析計。
【0073】
分取ＨＰＬＣ精製は、通常、質量分析指向システム（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｓｙｓｔｅｍ）又は非質量誘導システム（ｎｏｎ－ｍａｓｓ ｇｕｉｄｅｄ ｓｙｓｔｅｍ）のいずれかを使用して実施した。通常、それらは、以下のものからなるＬＣ－ＭＳシステムで構成された「Ｗａｔｅｒｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ」で実施した：Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎを備えたＷａｔｅｒｓ ＺＱＴＭ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄ ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ、Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔｏ／Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＭＳ条件波以下のとおりである：１５０－７５０ａｍｕ、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｂｙ ＭＳ、及び、Ｗａｔｅｒｓ ＳＵＮＦＩＲＥ（登録商標） Ｃ－１８ ５ミクロン、３０ｍｍ（ｉｄ）×１００ｍｍカラム。移動相は、０．１％ＴＦＡを含む水の中のアセトニトリル（１０－１００％）の混合物からなった。流量は、５０ｍＬ／分に維持され、注入量は、１８００μＬであり、及び、ＵＶ検出範囲は、２１０－４００ｎｍであった。使用した代替の分取ＨＰＬＣシステムは、「Ｇｉｌｓｏｎ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ」であり、これは、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ／Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ、Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ－１５５ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｇｉｌｓｏｎ ３３３ ａｎｄ ３３４ Ｐｕｍｐｓで構成され、以下のものから選択されるカラムを備えていた：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｄ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×４ミクロン）、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｐｒｏ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５ミクロン）、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）、ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）、及び、Ｗａｔｅｒｓ ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）。条件には、高ｐＨ（溶離液 ０－１００％アセトニトリル／水（０．１％ｖ／ｖ １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３又は０．０５％ ＮＨ４ＯＨを含む））又は低ｐＨ（溶離液 ０－９５％アセトニトリル／水（０．１％ｖ／ｖ ＴＦＡを含む））のいずれかが含まれていた。注入量は、１０００－８０００μＬの範囲であり、ＵＶ検出範囲は、２１０－４００ｎｍであった。移動相の勾配は、個々の化合物に対して最適化した。
【0074】
フラッシュクロマトグラフィーは、通常、記載されているサイズのプレパックカートリッジ内のシリカゲル（３２－６３μｍ、６０Å細孔径）において、以下のもののいずれかを用いて実施した：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｆｌａｓｈ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ａｐｐａｒａｔｕｓ （Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．）、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆ ａｐｐａｒａｔｕｓ、又は、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＸＬ。
【0075】
ＳＦＣキラル分割は、Ｓｅｐｉａｔｅ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００、Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ （ＭＧ ＩＩ）、ＴＨＡＲ８０ ｐｒｅｐ ＳＦＣ、又は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ （８０、２００、又は、３５０）において、実験セクションに記載されている条件を使用して実施した。
【0076】
プロトン又は１Ｈ ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＡＴＢ ＰＦＧ ５ｍｍ、Ｎａｌｏｒａｃ ＤＢＧ４００－５若しくはＮａｌｏｒａｃ ＩＤＧ４００－５プローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ－Ｉｎｏｖａ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計、Ａｕｔｏ Ｘ ＩＤ ＰＦＧプローブ５ｍｍを備えたＶａｒｉａｎ－４００ＭＨｚ ＭＲ分光計、ＰＦＧ ４Ｎｕｃプローブ５ｍｍを備えたＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ ＶＮＭＲＳ分光計、又は、ＰＡＢＢＯプローブ５ｍｍを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ５００ＭＨｚ分光計を、別途明示されていない限り、標準的な分析技術に従って使用して、取得し、そして、スペクトル分析の結果が報告されている。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、別途示されていない限り、ＣＤＣｌ３溶液中で取得した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告された。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）をＣＤ３Ｃｌ溶液における内部標準として使用し、残留ＣＨ３ＯＨピーク又はＴＭＳをＣＤ３ＯＤ溶液における内部標準として使用した。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告された。
【0077】
化合物の中のキラル中心が「Ｓ」立体配置若しくは「Ｒ」立体配置で存在し得るか又はそれら両方の混合物として存在し得るということは理解される。分子内で、キラル中心から直線として描かれた各結合は、別途示されていない限り（Ｒ）立体異性体及び（Ｓ）立体異性体のそれぞれ並びにそれらの混合物を包含する。実施例３２、３３及び３４の化合物は、キラル中心を含む。これらの化合物に関する実験のそれぞれにおいて記載されているように製造された異性体混合物を分離させて、実施例において実施した分離に由来する観察されたそれらの溶出する順番に基づいて異性体Ａ（速く溶出する異性体）及び異性体Ｂ（遅く溶出する異性体）の一方又は両方が得られた。分離された異性体の溶出時間及び／又は溶出順序は、本明細書中で採用されている条件とは異なる条件下で実施された場合、異なる可能性がある。実施例３２、３３及び３４の「Ａ」及び／又は「Ｂ」の分離された立体異性体のそれぞれにおけるキラル中心の絶対立体化学（Ｒ又はＳ）は確認されておらず、「Ａ」及び「Ｂ」は、実施された精製条件から生じる溶出順序を示しているのみである。星印「＊」は、キラル中心を示すために、実施例の化合物の関連する化学構造図で使用することができる。
【実施例】
【0078】
中間体Ａセクション
中間体Ａ０１
中間体Ａ０１
【化6】
【0079】
３－（ジフルオロメチル）－５－ヒドロキシベンゾニトリル
段階１： ３－クロロ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル
３－クロロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（３０ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＡＣＮ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＰＭＢＣｌ（３４ｇ、０．２１ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その混合物を７０℃で４時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.83(s, 3H).
段階１： ３－クロロ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル
３－クロロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（３０ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＡＣＮ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＰＭＢＣｌ（３４ｇ、０．２１ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その混合物を７０℃で４時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.83(s, 3H).
【0080】
段階２： ３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－ビニルベンゾニトリル
３－クロロ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｇ、０．１８ｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ／８０ｍＬ）中の溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２５ｇ、０．１８ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１７ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、その混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（１－２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.63 (dd, J= 17.6, 12.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
３－クロロ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｇ、０．１８ｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ／８０ｍＬ）中の溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２５ｇ、０．１８ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１７ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、その混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（１－２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.63 (dd, J= 17.6, 12.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
【0081】
段階３： ３－ホルミル－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル
化合物３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－ビニルベンゾニトリル（２８ｇ、０．１ｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１８０ｍＬ／６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２，６－ルチジン（２２ｇ、０．２ｍｏｌ）、ＯｓＯ４（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（４３ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した時点で、その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２－１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
化合物３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－ビニルベンゾニトリル（２８ｇ、０．１ｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１８０ｍＬ／６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２，６－ルチジン（２２ｇ、０．２ｍｏｌ）、ＯｓＯ４（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（４３ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した時点で、その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２－１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
【0082】
段階４： ３－（ジフルオロメチル）－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル
３－ホルミル－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（２２ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＤＡＳＴ（１０６ｇ、０．６ｍｏｌ）を添加し、次いで、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した時点で、その混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
３－ホルミル－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（２２ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＤＡＳＴ（１０６ｇ、０．６ｍｏｌ）を添加し、次いで、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した時点で、その混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
【0083】
段階５： ３－（ジフルオロメチル）－５－ヒドロキシベンゾニトリル
３－（ジフルオロメチル）－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（２３．７ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＴＦＡＡ（１００ｍＬ／５０ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応が完了したとき、得られた混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.66 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (t, J= 56.0 Hz, 1H).
３－（ジフルオロメチル）－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（２３．７ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＴＦＡＡ（１００ｍＬ／５０ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応が完了したとき、得られた混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.66 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (t, J= 56.0 Hz, 1H).
【0084】
中間体Ａ０２
【化7】
【0085】
５－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ５－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２０Ｌ容４つ口丸底フラスコの中に、５－ブロモ－２－メチルベンゾニトリル（７５０ｇ、３８．２６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６Ｌ）中の溶液、ｎ－ＢｕＬｉ（１．５４Ｌ、３８．２６ｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加え、得られた溶液を３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２９５ｇ、４．０４ｍｏｌ、１．０５当量）を滴下して加えた。そして、反応混合物を液体窒素浴の中で－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、５Ｌの飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
段階１： ５－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２０Ｌ容４つ口丸底フラスコの中に、５－ブロモ－２－メチルベンゾニトリル（７５０ｇ、３８．２６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６Ｌ）中の溶液、ｎ－ＢｕＬｉ（１．５４Ｌ、３８．２６ｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加え、得られた溶液を３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２９５ｇ、４．０４ｍｏｌ、１．０５当量）を滴下して加えた。そして、反応混合物を液体窒素浴の中で－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、５Ｌの飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
【0086】
段階２： ３－ブロモ－５－ホルミル－２－メチルベンズアミド
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された３Ｌ容４つ口丸底フラスコの中に、５－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル（２４５ｇ、１．６９ｍｏｌ）の硫酸（９８０ｍＬ）中の溶液を入れ、その反応混合物を６０℃で撹拌し、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（３００ｇ、１．６９ｍｏｌ）を３回に分けて加えた。得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を５Ｌの水／氷を加えることによりクエンチし、１時間撹拌した。固形物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて標題化合物が得られた。これは、次の段階でそのまま使用した。
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された３Ｌ容４つ口丸底フラスコの中に、５－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル（２４５ｇ、１．６９ｍｏｌ）の硫酸（９８０ｍＬ）中の溶液を入れ、その反応混合物を６０℃で撹拌し、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（３００ｇ、１．６９ｍｏｌ）を３回に分けて加えた。得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を５Ｌの水／氷を加えることによりクエンチし、１時間撹拌した。固形物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて標題化合物が得られた。これは、次の段階でそのまま使用した。
【0087】
段階３： ３－ブロモ－５－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２０Ｌ容４つ口丸底フラスコの中に、３－ブロモ－５－ホルミル－２－メチルベンズアミド（５００ｇ（段階２からの粗製生成物）、２．０７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０Ｌ）中の溶液、ピリジン（５２４．５ｇ、６．６３ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を０℃で撹拌しながら、２，２，２－トリフルオロアセテート（１３０５ｇ、６．２１ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、水／氷（５Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５Ｌ）で抽出した。その有機層を合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２０Ｌ容４つ口丸底フラスコの中に、３－ブロモ－５－ホルミル－２－メチルベンズアミド（５００ｇ（段階２からの粗製生成物）、２．０７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０Ｌ）中の溶液、ピリジン（５２４．５ｇ、６．６３ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を０℃で撹拌しながら、２，２，２－トリフルオロアセテート（１３０５ｇ、６．２１ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、水／氷（５Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５Ｌ）で抽出した。その有機層を合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
【0088】
段階４： ３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
３－ブロモ－５－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル（３６０ｇ、１．６１ｍｏｌ）のジクロロメタン（５．４Ｌ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（２６０ｇ、１．６１ｍｏｌ、１．００当量）を室温で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、水／氷（３Ｌ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５Ｌ）で抽出した。その有機層を合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、次の段階でそのまま使用した。
３－ブロモ－５－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル（３６０ｇ、１．６１ｍｏｌ）のジクロロメタン（５．４Ｌ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（２６０ｇ、１．６１ｍｏｌ、１．００当量）を室温で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、水／氷（３Ｌ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５Ｌ）で抽出した。その有機層を合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、次の段階でそのまま使用した。
【0089】
段階５： ５－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル
３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（３２０ｇ、１．３０ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．６Ｌ）中の溶液に、ＫＯＨ（１４６ｇ、２．６０ｍｏｌ）の水（１．６Ｌ）中の溶液、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７ｇ、６４．９２ｍｍｏｌ）及び２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５５ｇ、１２９．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素（３×）でパージし、９０℃で１時間撹拌し、次いで、氷水（４Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）との間で分配させた。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 182 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.34 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（３２０ｇ、１．３０ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．６Ｌ）中の溶液に、ＫＯＨ（１４６ｇ、２．６０ｍｏｌ）の水（１．６Ｌ）中の溶液、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７ｇ、６４．９２ｍｍｏｌ）及び２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５５ｇ、１２９．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素（３×）でパージし、９０℃で１時間撹拌し、次いで、氷水（４Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）との間で分配させた。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 182 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.34 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
【0090】
中間体Ａ０３
【化8】
【0091】
２，５－ジクロロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル
段階１： ２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル
２－アミノ－３－フルオロベンゾニトリル（５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（５．１５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。併せた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、精製せずに次の段階で使用した。
MS: 171.1 (M+1).
段階１： ２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル
２－アミノ－３－フルオロベンゾニトリル（５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（５．１５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。併せた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、精製せずに次の段階で使用した。
MS: 171.1 (M+1).
【0092】
段階２： ２，５－ジクロロ－３－フルオロベンゾニトリル
ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（６．２１７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１０．８２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（１７．１５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．３４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を２５℃で１時間で加えた。その反応混合物を水（１８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（１０－１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 7.51 (dd, J=2.26, 1.65 Hz, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H).
ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（６．２１７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１０．８２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（１７．１５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．３４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を２５℃で１時間で加えた。その反応混合物を水（１８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（１０－１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 7.51 (dd, J=2.26, 1.65 Hz, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H).
【0093】
段階３： ２，５－ジクロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル
（４－メトキシフェニル）メタノール（２．７５ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（１．０３４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２，５－ジクロロ－３－フルオロベンゾニトリル（３．７８ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物が得られた。
MS: 308.1 (M+1).
（４－メトキシフェニル）メタノール（２．７５ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（１．０３４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２，５－ジクロロ－３－フルオロベンゾニトリル（３．７８ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物が得られた。
MS: 308.1 (M+1).
【0094】
段階４： ２，５－ジクロロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル
２，５－ジクロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（６．１３ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、次いで、２５℃で１時間撹拌した。完了した時点で、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接使用した。
MS: 187.9 (M-1)。
２，５－ジクロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（６．１３ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、次いで、２５℃で１時間撹拌した。完了した時点で、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接使用した。
MS: 187.9 (M-1)。
【0095】
中間体Ａ０４
【化9】
【0096】
３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール
段階１： ２－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
２－ブロモ－４－クロロ－１－フルオロベンゼン（３００ｇ、１．４３ｍｏｌ）のヘキサン（４．５Ｌ）中の溶液を窒素で３回パージした後、それに、Ｂ２Ｐｉｎ２（３６３．７ｇ、１．４３ｍｏｌ）、Ｉｒ［（Ｏｍｅ）（１，５－ＣＯＤ）］２（１４．２ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－２－イル）ピリジン（１１．５ｇ、４２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
段階１： ２－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
２－ブロモ－４－クロロ－１－フルオロベンゼン（３００ｇ、１．４３ｍｏｌ）のヘキサン（４．５Ｌ）中の溶液を窒素で３回パージした後、それに、Ｂ２Ｐｉｎ２（３６３．７ｇ、１．４３ｍｏｌ）、Ｉｒ［（Ｏｍｅ）（１，５－ＣＯＤ）］２（１４．２ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－２－イル）ピリジン（１１．５ｇ、４２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
【0097】
段階２： ３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール
２－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３８５ｇ、１．１５ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．８５ Ｌ）中の溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム（１３８ｇ、３．４５ｍｏｌ）の水（３Ｌ）中の溶液、水性３５％過酸化水素（３９０ｇ、３．４４ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。溶液のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で３－４に調節した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３Ｌ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（０－９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.31 (br. s., 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H).
２－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３８５ｇ、１．１５ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．８５ Ｌ）中の溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム（１３８ｇ、３．４５ｍｏｌ）の水（３Ｌ）中の溶液、水性３５％過酸化水素（３９０ｇ、３．４４ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。溶液のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で３－４に調節した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３Ｌ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（０－９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.31 (br. s., 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H).
【0098】
中間体Ａ０５
【化10】
【0099】
５－クロロ－２－フルオロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル
３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール（８６ｇ、３４３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８６０ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＣＮ（１５４ｇ、１．７２ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた反応混合物を１８０℃で２時間撹拌し、次いで、氷水（１Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×８００ｍＬ）の間で分配させた。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２－３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.33 (br. s., 1H), 7.49 (dd, J = 2.5, 4.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.5, 7.6 Hz, 1H).
３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール（８６ｇ、３４３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８６０ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＣＮ（１５４ｇ、１．７２ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた反応混合物を１８０℃で２時間撹拌し、次いで、氷水（１Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×８００ｍＬ）の間で分配させた。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２－３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.33 (br. s., 1H), 7.49 (dd, J = 2.5, 4.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.5, 7.6 Hz, 1H).
【0100】
中間体Ａ０６
【化11】
【0101】
５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ２，３－ジフルオロベンズアルデヒド
１，２－ジフルオロベンゼン（１６６８ｇ、１４．６２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．７Ｌ）中の－７８℃の冷却した溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（６．４４Ｌ、１６．０８ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を６０分間かけて撹拌しながら滴下して加えた。次いで、この混合物に、ＤＭＦ（５３４０ｇ、７３．０６ｍｏｌ）を、－７８℃で６０分間かけて撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０Ｌ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０Ｌ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
段階１： ２，３－ジフルオロベンズアルデヒド
１，２－ジフルオロベンゼン（１６６８ｇ、１４．６２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．７Ｌ）中の－７８℃の冷却した溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（６．４４Ｌ、１６．０８ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を６０分間かけて撹拌しながら滴下して加えた。次いで、この混合物に、ＤＭＦ（５３４０ｇ、７３．０６ｍｏｌ）を、－７８℃で６０分間かけて撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０Ｌ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０Ｌ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
【0102】
段階２： （Ｅ）－Ｎ－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン
ＤＭＦ（１０Ｌ）中のＮＨ２ＯＨ（６７２ｇ、２０．３５ｍｏｌ）の７０％溶液の中の２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（２４１０ｇ、１６．９６ｍｏｌ）の混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、水（６Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×８Ｌ）の間で分配させた。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
ＤＭＦ（１０Ｌ）中のＮＨ２ＯＨ（６７２ｇ、２０．３５ｍｏｌ）の７０％溶液の中の２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（２４１０ｇ、１６．９６ｍｏｌ）の混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、水（６Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×８Ｌ）の間で分配させた。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
【0103】
段階３： ２，３－ジフルオロベンゾニトリル
（Ｅ）－Ｎ－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（２０２５ｇ、１２．８９ｍｏｌ）のＤＭＦ（１１Ｌ）中の溶液を、ＰＯＣｌ３（５６８８ｇ、３７．１０ｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌し、次いで、水（６Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×６Ｌ）の間で分配させた。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
（Ｅ）－Ｎ－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（２０２５ｇ、１２．８９ｍｏｌ）のＤＭＦ（１１Ｌ）中の溶液を、ＰＯＣｌ３（５６８８ｇ、３７．１０ｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌し、次いで、水（６Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×６Ｌ）の間で分配させた。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
【0104】
段階４： ２－アミノ－３－フルオロベンゾニトリル
シール反応器において、２，３－ジフルオロベンゾニトリル（１２７３ｇ、９．１５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３Ｌ）中の溶液に、ＮＨ３（ガス）を通気した。得られた溶液を１４０℃で８時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（５Ｌ）とＭＴＢＥ（３×８Ｌ）の間で分配させた。併せた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
シール反応器において、２，３－ジフルオロベンゾニトリル（１２７３ｇ、９．１５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３Ｌ）中の溶液に、ＮＨ３（ガス）を通気した。得られた溶液を１４０℃で８時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（５Ｌ）とＭＴＢＥ（３×８Ｌ）の間で分配させた。併せた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
【0105】
段階５： ２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル
２－アミノ－３－フルオロベンゾニトリル（９３４ｇ、６．８６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１４Ｌ）中の溶液を、ＮＣＳ（１００８ｇ、７．５５ｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を４５℃で２時間撹拌し、次いで、氷水（２０Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×１２Ｌ）の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
２－アミノ－３－フルオロベンゾニトリル（９３４ｇ、６．８６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１４Ｌ）中の溶液を、ＮＣＳ（１００８ｇ、７．５５ｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を４５℃で２時間撹拌し、次いで、氷水（２０Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×１２Ｌ）の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
【0106】
段階６： ２－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル
ＡＣＮ（８Ｌ）中のｔ－ＢｕＯＮＯ（８１５ｇ、７．８８ｍｏｌ）とＣｕＢｒ２（１３６５ｇ、６．１３ｍｏｌ）の混合物に、２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（７４７ｇ、４．３８ｍｏｌ）のＡＣＮ（７Ｌ）中の溶液を９０分かけて撹拌しながら滴下して加えた。得られた混合物を室温で１０時間撹拌し、水（１５Ｌ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
ＡＣＮ（８Ｌ）中のｔ－ＢｕＯＮＯ（８１５ｇ、７．８８ｍｏｌ）とＣｕＢｒ２（１３６５ｇ、６．１３ｍｏｌ）の混合物に、２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（７４７ｇ、４．３８ｍｏｌ）のＡＣＮ（７Ｌ）中の溶液を９０分かけて撹拌しながら滴下して加えた。得られた混合物を室温で１０時間撹拌し、水（１５Ｌ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
【0107】
段階７： ５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル
脱ガスした１，４－ジオキサン（４５００ｍＬ）と水（４５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（７６８ｇ、３．２８ｍｏｌ）、１，４－メチルボロン酸（２９７ｇ、４．９６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１３ｇ、６．６１ｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１３ｇ、０．３３ｍｏｌ）の混合物を１００℃で６０分間撹拌し、次いで、水（４Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
脱ガスした１，４－ジオキサン（４５００ｍＬ）と水（４５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（７６８ｇ、３．２８ｍｏｌ）、１，４－メチルボロン酸（２９７ｇ、４．９６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１３ｇ、６．６１ｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１３ｇ、０．３３ｍｏｌ）の混合物を１００℃で６０分間撹拌し、次いで、水（４Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
【0108】
段階８： ５－クロロ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２－メチルベンゾニトリル
窒素雰囲気下で、４－メトキシベンジルアルコール（４１０ｇ、２．９７ｍｏｌ）のＤＭＦ（３２００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１２８ｇ、５．３３ｍｏｌ）を添加し、続いて、５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（４１８ｇ、２．４６ｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、氷水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、フィルターの上に集めて標題化合物が得られた。
窒素雰囲気下で、４－メトキシベンジルアルコール（４１０ｇ、２．９７ｍｏｌ）のＤＭＦ（３２００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１２８ｇ、５．３３ｍｏｌ）を添加し、続いて、５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（４１８ｇ、２．４６ｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、氷水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、フィルターの上に集めて標題化合物が得られた。
【0109】
段階９： ５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル
５－クロロ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２－メチルベンゾニトリル（５１８ｇ、１．８０ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（５００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。固形物をフィルターの上に集めて、標題化合物が得られた。
MS: 166 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.67 (s, 1H), 7.32-7.33 (d, 1H), 7.07-7.08 (d, 1H), 2.24 (s, 3H).
５－クロロ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２－メチルベンゾニトリル（５１８ｇ、１．８０ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（５００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。固形物をフィルターの上に集めて、標題化合物が得られた。
MS: 166 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.67 (s, 1H), 7.32-7.33 (d, 1H), 7.07-7.08 (d, 1H), 2.24 (s, 3H).
【0110】
中間体Ａ０７
【化12】
【0111】
５－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ３－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルアニリン
１－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（２３ｇ、９８ｍｍｏｌ）のエタノール（３９０ｍＬ）中の溶液に、アンモニア塩酸塩（２６．３ｇ、４９１ｍｍｏｌ）及び水（３８．３ｍＬ、２１２６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、鉄（２７．４ｇ、４９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣでモニターして反応が完了した後、反応混合物を焼結漏斗で濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 204.2 及び 206.2 (M+1)．
段階１： ３－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルアニリン
１－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（２３ｇ、９８ｍｍｏｌ）のエタノール（３９０ｍＬ）中の溶液に、アンモニア塩酸塩（２６．３ｇ、４９１ｍｍｏｌ）及び水（３８．３ｍＬ、２１２６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、鉄（２７．４ｇ、４９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣでモニターして反応が完了した後、反応混合物を焼結漏斗で濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 204.2 及び 206.2 (M+1)．
【0112】
段階２： ３－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルフェノール
硫酸（１４５ｍＬ、２７２９ｍｍｏｌ）の水（２１．７３ｍＬ、１２０６ｍｍｏｌ）中の溶液に、３－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルフェノール（７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を氷浴を用いて０℃まで冷却した。次いで、硝酸ナトリウム（６．６６ｇ、７８ｍｍｏｌ）の水中の溶液を滴下して加えた。この温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を１００℃に３０分間加熱し、次いで、水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（４－１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 203.2 及び 205.2 (M-1).
硫酸（１４５ｍＬ、２７２９ｍｍｏｌ）の水（２１．７３ｍＬ、１２０６ｍｍｏｌ）中の溶液に、３－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルフェノール（７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を氷浴を用いて０℃まで冷却した。次いで、硝酸ナトリウム（６．６６ｇ、７８ｍｍｏｌ）の水中の溶液を滴下して加えた。この温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を１００℃に３０分間加熱し、次いで、水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（４－１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 203.2 及び 205.2 (M-1).
【0113】
段階３： ５－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル
３－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルフェノール（７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、亜鉛粉（４．４６ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（３．７９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素で１０分間脱ガスし、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５６３ｇ、１．７０７ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（８．０２ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉した。そして、得られた混合物を１４０℃に６時間加熱し、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床で濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液の層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５－１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 150.2 (M-1).
３－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルフェノール（７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、亜鉛粉（４．４６ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（３．７９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素で１０分間脱ガスし、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５６３ｇ、１．７０７ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（８．０２ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉した。そして、得られた混合物を１４０℃に６時間加熱し、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床で濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液の層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５－１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 150.2 (M-1).
【0114】
表１中の下記中間体は、商業的供給元から購入した。
【表3】
【0115】
中間体Ｂセクション
中間体Ｂ０１
中間体Ｂ０１
【化13】
【0116】
５－フルオロ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
段階１： ２，２，３，３－テトラフルオロプロパン酸
カリウムヘプタオキソジクロミウム（１７８２ｇ、６．０６ｍｏｌ）の硫酸（２０９７ｇ、２１．３８ｍｏｌ）と水（２４００ｍＬ）中の溶液に、１００℃で撹拌しながら、２，２，３，３－テトラフルオロプロパン－１－オール（８００ｇ、６．０６ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を１００℃で還流しながら５時間撹拌し、次いで、ＭＴＢＥ（４×２Ｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られ、そのまま次の段階で使用した。
段階１： ２，２，３，３－テトラフルオロプロパン酸
カリウムヘプタオキソジクロミウム（１７８２ｇ、６．０６ｍｏｌ）の硫酸（２０９７ｇ、２１．３８ｍｏｌ）と水（２４００ｍＬ）中の溶液に、１００℃で撹拌しながら、２，２，３，３－テトラフルオロプロパン－１－オール（８００ｇ、６．０６ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を１００℃で還流しながら５時間撹拌し、次いで、ＭＴＢＥ（４×２Ｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られ、そのまま次の段階で使用した。
【0117】
段階２： ２，２，３，３－テトラフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド
２，２，３，３－テトラフルオロプロパン酸（前の段階からの粗製生成物、純度４５％、１００７ｇ、３．１５ｍｏｌ）のＴＨＦ（４６００ｍＬ）中の溶液に、二塩化スルフロオイル（７８７．２ｇ、６．６２ｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、続いてＤＭＦ（７５３．４ｇ、１０．３１ｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で４５分間撹拌した後、その反応混合物を０℃に冷却し、次いで、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１２２２．５ｇ、１２．５３ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１９１３ｇ、１８．９１ｍｏｌ）で滴下して処理した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、氷水（２Ｌ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸留して、標題化合物が得られた。
２，２，３，３－テトラフルオロプロパン酸（前の段階からの粗製生成物、純度４５％、１００７ｇ、３．１５ｍｏｌ）のＴＨＦ（４６００ｍＬ）中の溶液に、二塩化スルフロオイル（７８７．２ｇ、６．６２ｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、続いてＤＭＦ（７５３．４ｇ、１０．３１ｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で４５分間撹拌した後、その反応混合物を０℃に冷却し、次いで、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１２２２．５ｇ、１２．５３ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１９１３ｇ、１８．９１ｍｏｌ）で滴下して処理した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、氷水（２Ｌ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸留して、標題化合物が得られた。
【0118】
段階３： ２，４，４，５，５－ペンタフルオロ－３－オキソペンタン酸エチル
２，２，３，３－テトラフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド（４７０ｇ、２．４９ｍｏｌ）のＴＨＦ（４７００ｍＬ）中の溶液に、２－フルオロ酢酸エチル（３１６．２ｇ、２．９８ｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３７２９ｍＬ、３．７３ｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）でクエンチした。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で３に調節した後、反応混合物をＭＴＢＥ（３×２Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、直接次の段階に使用した。
２，２，３，３－テトラフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド（４７０ｇ、２．４９ｍｏｌ）のＴＨＦ（４７００ｍＬ）中の溶液に、２－フルオロ酢酸エチル（３１６．２ｇ、２．９８ｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３７２９ｍＬ、３．７３ｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）でクエンチした。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で３に調節した後、反応混合物をＭＴＢＥ（３×２Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、直接次の段階に使用した。
【0119】
段階４： ５－フルオロ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
２，４，４，５，５－ペンタフルオロ－３－オキソペンタン酸エチル（５３３ｇ、２．２８ｍｏｌ）のメタノール（５３３０ｍＬ）中の溶液に、酢酸ホルムアミジン（１１８５．１ｇ、１１．３８ｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（４９２ｇ、９．１１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、氷水（１．５Ｌ）でクエンチした。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）で３に調節した後、得られた混合物をＭＴＢＥ（３×１Ｌ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ／ＰＥ（１：５）から再結晶させることで精製して、標題化合物が得られた。
MS: 212.9 (M-1). 1HNMR: (300MHz, CD3OD): δ 8.10 (1H, s), 6.67~6.38(1H, m).
２，４，４，５，５－ペンタフルオロ－３－オキソペンタン酸エチル（５３３ｇ、２．２８ｍｏｌ）のメタノール（５３３０ｍＬ）中の溶液に、酢酸ホルムアミジン（１１８５．１ｇ、１１．３８ｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（４９２ｇ、９．１１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、氷水（１．５Ｌ）でクエンチした。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）で３に調節した後、得られた混合物をＭＴＢＥ（３×１Ｌ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ／ＰＥ（１：５）から再結晶させることで精製して、標題化合物が得られた。
MS: 212.9 (M-1). 1HNMR: (300MHz, CD3OD): δ 8.10 (1H, s), 6.67~6.38(1H, m).
【0120】
表２中の下記中間体は、既知フッ素化アルキルアルコール又はその対応する酸若しくはメチルエステルを使用し、中間体Ｂ０１の合成において概説された手順を用いて、スキームＣに従って調製した。
【表4】
【0121】
中間体Ｂ０５
【化14】
【0122】
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン
４，６－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（８．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（３．０５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
MS: 163.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45(s, 1H), 4.03(s, 1H).
４，６－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（８．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（３．０５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
MS: 163.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45(s, 1H), 4.03(s, 1H).
【0123】
中間体Ｂ０６
【化15】
【0124】
４－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン（５．２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１２．４８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．５ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。完了した時点で、その反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を飽和水性ＫＦ（８０ｍＬ）で処理し、室温で０．５時間撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床フィルターに通した。濾液を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０－９０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 5.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.93 (m, 2H),1.42(m, 3H).
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン（５．２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１２．４８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．５ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。完了した時点で、その反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を飽和水性ＫＦ（８０ｍＬ）で処理し、室温で０．５時間撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床フィルターに通した。濾液を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０－９０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 5.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.93 (m, 2H),1.42(m, 3H).
【0125】
中間体Ｂ０７
【化16】
【0126】
６－アセチル－５－フルオロピリミジン－４（３Ｈ）－オン
４－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン（４．５ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、６Ｍ 水性ＨＣｌ（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた反応溶液を２０℃で１８時間撹拌し、次いで、浴の温度を４０℃に保ちながら減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.15(s, 1H), 2.50(s, 3H).
４－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン（４．５ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、６Ｍ 水性ＨＣｌ（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた反応溶液を２０℃で１８時間撹拌し、次いで、浴の温度を４０℃に保ちながら減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.15(s, 1H), 2.50(s, 3H).
【0127】
中間体Ｂ０８
【化17】
【0128】
１－（５－フルオロ－６－メトキシピリミジン－４－イル）エタノン
４－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン、Ｂ０６（１２ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）中の０℃の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、氷冷水（２００ｍＬ）で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 171.4 (M+1).
４－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン、Ｂ０６（１２ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）中の０℃の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、氷冷水（２００ｍＬ）で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 171.4 (M+1).
【0129】
中間体Ｂ０９
【化18】
【0130】
５－フルオロ－６－（１，１，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
段階１： ２－フルオロ－１－（５－フルオロ－６－メトキシピリミジン－４－イル）エタノン
４－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン、Ｂ０６（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液を、ＡＣＮ（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（０．４５６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、温度を１５℃未満に維持しながら４時間かけて滴下して加えた。次いで、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。終了後、混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
MS: 189.1 (M+1).
段階１： ２－フルオロ－１－（５－フルオロ－６－メトキシピリミジン－４－イル）エタノン
４－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン、Ｂ０６（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液を、ＡＣＮ（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（０．４５６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、温度を１５℃未満に維持しながら４時間かけて滴下して加えた。次いで、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。終了後、混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
MS: 189.1 (M+1).
【0131】
段階２： ５－フルオロ－４－メトキシ－６－（１，１，２－トリフルオロエチル）ピリミジン
２－フルオロ－１－（５－フルオロ－６－メトキシピリミジン－４－イル）エタノン（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．５７８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 4.99 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.88 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H).
２－フルオロ－１－（５－フルオロ－６－メトキシピリミジン－４－イル）エタノン（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．５７８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 4.99 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.88 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H).
【0132】
段階３： ５－フルオロ－６－（１，１，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の５－フルオロ－４－メトキシ－６－（１，１，２－トリフルオロエチル）ピリミジン（０．０５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）とＫＩ（０．１１９ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロトリメチルシラン（０．０７８ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
MS: 197.1 (M+1).
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の５－フルオロ－４－メトキシ－６－（１，１，２－トリフルオロエチル）ピリミジン（０．０５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）とＫＩ（０．１１９ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロトリメチルシラン（０．０７８ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
MS: 197.1 (M+1).
【0133】
中間体Ｂ１０
【化19】
【0134】
５－フルオロ－６－メトキシピリミジン－４－カルボキシレート
Ｎ２でパージした２０Ｌ容密閉管の中に、４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン、Ｂ０５（４１０ｇ、２．５２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．２Ｌ）中の溶液、トリエチルアミン（１．２４７ｋｇ、１２．３２ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０１ｇ、２４６．３２ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、２ｂａｒのＣＯを含むボンベ中でカルボニル化されるように配置し、５０℃で１６時間加熱した。固形物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で希釈した。固形物を濾去した。濾液を再度減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、次いで、再結晶化（プロパン－２－オール：Ｈ２Ｏ＝２：７）させて、標題化合物が得られた。
MS: 187 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.587 (s, 1H), 4.109-4.075 (s, 3H), 4.003-3.935 (s, 3H).
Ｎ２でパージした２０Ｌ容密閉管の中に、４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン、Ｂ０５（４１０ｇ、２．５２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．２Ｌ）中の溶液、トリエチルアミン（１．２４７ｋｇ、１２．３２ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０１ｇ、２４６．３２ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、２ｂａｒのＣＯを含むボンベ中でカルボニル化されるように配置し、５０℃で１６時間加熱した。固形物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で希釈した。固形物を濾去した。濾液を再度減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、次いで、再結晶化（プロパン－２－オール：Ｈ２Ｏ＝２：７）させて、標題化合物が得られた。
MS: 187 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.587 (s, 1H), 4.109-4.075 (s, 3H), 4.003-3.935 (s, 3H).
【0135】
中間体Ｂ１１
【化20】
【0136】
５－フルオロ－６－ヒドロキシピリミジン－４－カルボン酸メチル
ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の５－フルオロ－６－メトキシピリミジン－４－カルボン酸メチル、Ｂ０９（２５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（３３．４ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、２５℃で、トリメチルシリルクロリド（２５．７ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物をメタノール（１００ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
MS: 173.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.12 (s, 1H), 2.59 (s, 3H).
ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の５－フルオロ－６－メトキシピリミジン－４－カルボン酸メチル、Ｂ０９（２５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（３３．４ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、２５℃で、トリメチルシリルクロリド（２５．７ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物をメタノール（１００ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
MS: 173.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.12 (s, 1H), 2.59 (s, 3H).
【0137】
中間体Ｂ１２
【化21】
【0138】
５－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
この中間体は、ＵＳ２０１４０１００２３１（Ａ１）の中で報告されている手順を使用して、６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンを臭素化することによって製造した。
この中間体は、ＵＳ２０１４０１００２３１（Ａ１）の中で報告されている手順を使用して、６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンを臭素化することによって製造した。
【0139】
中間体Ｂ１３
【化22】
【0140】
６－アセチル－５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－アセチル－５－フルオロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ０７（１．０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２５７ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１．０２３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃でさらに６時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 277.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.89 (d, J =8.8, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.58 (d, J =8.8, 3H).
６－アセチル－５－フルオロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ０７（１．０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２５７ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１．０２３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃でさらに６時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 277.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.89 (d, J =8.8, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.58 (d, J =8.8, 3H).
【0141】
表３中の下記中間体は、対応する中間体Ｂを使用して、中間体Ｂ１３の合成において概説されている上記合成手順と同様の条件下で調製した。
【表5】
【0142】
中間体Ｂ１９
【化23】
【0143】
５－ブロモ－３－（４－メトキシベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
この中間体は、ＵＳ２０１４０１００２３１（Ａ１）の中で報告されている手順を使用して製造した。
この中間体は、ＵＳ２０１４０１００２３１（Ａ１）の中で報告されている手順を使用して製造した。
【0144】
中間体Ｂ２０
【化24】
【0145】
５－ブロモ－６－（１，１－ジフルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
この中間体は、ＵＳ２０１４０１００２３１（Ａ１）の中で報告されている手順を使用して製造した。
この中間体は、ＵＳ２０１４０１００２３１（Ａ１）の中で報告されている手順を使用して製造した。
【0146】
中間体Ｃセクション
中間体Ｃ０１
中間体Ｃ０１
【化25】
【0147】
（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール
段階 １： ６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔ－ＢｕＬｉ（２３．９４ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）の－７８℃の撹拌混合物に、２－クロロ－６－メトキシピリジン（５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３．５１ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、－７８℃で酢酸（３．９９ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）でクエンチした。次に、混合物を３０分間かけて２０℃に昇温させた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機フラクションをブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１－２％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
段階 １： ６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔ－ＢｕＬｉ（２３．９４ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）の－７８℃の撹拌混合物に、２－クロロ－６－メトキシピリジン（５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３．５１ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、－７８℃で酢酸（３．９９ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）でクエンチした。次に、混合物を３０分間かけて２０℃に昇温させた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機フラクションをブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１－２％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
【0148】
段階２： （６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール
６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド（１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、次の段階においてそのまま使用した。
MS: 174.1 (M+1).
６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド（１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、次の段階においてそのまま使用した。
MS: 174.1 (M+1).
【0149】
中間体Ｃ０２
【化26】
【0150】
（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール
段階１： ６－ブロモ－２－メトキシニコチン酸
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（３．７６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の－７８℃の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１０．６４ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を同温度で６０分撹拌した後、２－ブロモ－６－メトキシピリジン（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を同温度で６０分撹拌し、粉砕したドライアイス粉末を加えて処理し、－７８℃で３時間撹拌し、次いで、ゆっくりと室温まで昇温させ、水で稀釈した。次いで、濃ＨＣｌを用いてその混合物のｐＨを３－４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 230.2 及び 232.0 (M-1).
段階１： ６－ブロモ－２－メトキシニコチン酸
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（３．７６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の－７８℃の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１０．６４ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を同温度で６０分撹拌した後、２－ブロモ－６－メトキシピリジン（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を同温度で６０分撹拌し、粉砕したドライアイス粉末を加えて処理し、－７８℃で３時間撹拌し、次いで、ゆっくりと室温まで昇温させ、水で稀釈した。次いで、濃ＨＣｌを用いてその混合物のｐＨを３－４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 230.2 及び 232.0 (M-1).
【0151】
段階２： （６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール
６－ブロモ－２－メトキシニコチン酸（２．３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（１９．８２ｍＬ、１９．８２ｍｍｏｌ）を－２０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで、水（０．５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液及び水でクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床で濾過した。その濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、最初に、シリカでのカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有））を用いて精製し、標題化合物が得られた。
MS: 217.4 及び 219.4 (M+1).
６－ブロモ－２－メトキシニコチン酸（２．３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（１９．８２ｍＬ、１９．８２ｍｍｏｌ）を－２０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで、水（０．５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液及び水でクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床で濾過した。その濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、最初に、シリカでのカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有））を用いて精製し、標題化合物が得られた。
MS: 217.4 及び 219.4 (M+1).
【0152】
中間体Ｃ０３
【化27】
【0153】
（２－メトキシ－６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）メタノール
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）中の１－（テトラヒドロ－２ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール（１１３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）と（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノールとＣ０１（４７ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）と三塩基性リン酸カリウム（１７２ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間パージし、次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９．８１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌し、次いで、フィルターに通した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 290.1 (M+1).
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）中の１－（テトラヒドロ－２ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール（１１３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）と（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノールとＣ０１（４７ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）と三塩基性リン酸カリウム（１７２ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間パージし、次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９．８１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌し、次いで、フィルターに通した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 290.1 (M+1).
【0154】
表４中の下記中間体は、対応する市販のボロン酸又はボロネートを使用して、中間体Ｃ０３の合成において概説されている類似した手順を用いて調製した。
【表6】
【0155】
中間体Ｃ０８
【化28】
【0156】
１－（５－（クロロメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）エタノン
段階１： （６－（１－エトキシビニル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール、及び、１－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）エタノン
（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノールとＣ０１（１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）とトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４．１６ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２００ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を飽和ＫＦ水溶液（４５ｍＬ）と４Ｍ ＨＣｌ水溶液で処理し、２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１－２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 182.1 (M+1).
段階１： （６－（１－エトキシビニル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール、及び、１－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）エタノン
（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノールとＣ０１（１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）とトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４．１６ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２００ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を飽和ＫＦ水溶液（４５ｍＬ）と４Ｍ ＨＣｌ水溶液で処理し、２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１－２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 182.1 (M+1).
【0157】
中間体Ｃ０９
【化29】
【0158】
（４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メタノール
段階 １： ２－クロロ－４，６－ジメチルニコチン酸メチル
２－クロロ－４，６－ジメチルニコチン酸（２ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２０ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を０℃でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、次いで、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
MS: 200.1 (M+).
段階 １： ２－クロロ－４，６－ジメチルニコチン酸メチル
２－クロロ－４，６－ジメチルニコチン酸（２ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２０ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を０℃でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、次いで、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
MS: 200.1 (M+).
【0159】
段階２： ２－メトキシ－４，６－ジメチルニコチン酸メチル
２－クロロ－４，６－ジメチルニコチン酸メチル（２．２０６ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ナトリウムメタノラート（３．５８ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で２４時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
MS: 196.1 (M+1).
２－クロロ－４，６－ジメチルニコチン酸メチル（２．２０６ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ナトリウムメタノラート（３．５８ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で２４時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
MS: 196.1 (M+1).
【0160】
段階３： ２－メトキシ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メタノール
２－メトキシ－４，６－ジメチルニコチン酸メチル（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＬＡＨ（９７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 168.3 (M+1).
２－メトキシ－４，６－ジメチルニコチン酸メチル（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＬＡＨ（９７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 168.3 (M+1).
【0161】
中間体Ｃ１０
【化30】
【0162】
（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチルメタンスルホネート
段階１： ５－フルオロ－２－メトキシニコチン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５．７０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）と２－クロロ－５－フルオロニコチン酸メチル（２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いて酸性化してｐＨ＝３－４とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接次の段階で使用した。
MS: 170 (M-1).
段階１： ５－フルオロ－２－メトキシニコチン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５．７０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）と２－クロロ－５－フルオロニコチン酸メチル（２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いて酸性化してｐＨ＝３－４とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接次の段階で使用した。
MS: 170 (M-1).
【0163】
段階２： （５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール
５－フルオロ－２－メトキシニコチン酸（８００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（２６６ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で５分間撹拌した後、それを水（０．２７ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（０．２７ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
MS: 158 (M+1).
５－フルオロ－２－メトキシニコチン酸（８００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（２６６ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で５分間撹拌した後、それを水（０．２７ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（０．２７ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
MS: 158 (M+1).
【0164】
中間体Ｃ１１
【化31】
【0165】
（２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール
段階１： ２－メトキシニコチン酸メチル
２－メトキシニコチン酸（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、Ｈ２ＳＯ４（０．６９６ｍＬ、１３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 168.4 (M+1).
段階１： ２－メトキシニコチン酸メチル
２－メトキシニコチン酸（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、Ｈ２ＳＯ４（０．６９６ｍＬ、１３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 168.4 (M+1).
【0166】
段階２： （２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール
２－メトキシニコチン酸メチル（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（５．９８ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、６時間撹拌し、次いで冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液とＥｔＯＡｃでクエンチした。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床で濾過した。濾過ケーキを過剰量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 140.4 (M+1).
２－メトキシニコチン酸メチル（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（５．９８ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、６時間撹拌し、次いで冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液とＥｔＯＡｃでクエンチした。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床で濾過した。濾過ケーキを過剰量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 140.4 (M+1).
【0167】
中間体Ｃ１２
【化32】
【0168】
（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メタノール
２－クロロ－４，６－ジメチルニコチン酸（３００ｍｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬＡＨ溶液（１．６１６ｍＬ、１．６１６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度まで昇温させ、週末を通して撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を水（約１ｍＬ）で極めてゆっくりと希釈し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 172.0 (M+1).
２－クロロ－４，６－ジメチルニコチン酸（３００ｍｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬＡＨ溶液（１．６１６ｍＬ、１．６１６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度まで昇温させ、週末を通して撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を水（約１ｍＬ）で極めてゆっくりと希釈し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 172.0 (M+1).
【0169】
中間体Ｃ１３
【化33】
【0170】
６－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メトキシピリジン
（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール、Ｃ０１（５００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中の溶液をトリエチルアミン（０．８０３ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ｍｅｓｙｌ－Ｃｌ（０．２４７ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた反応混合物を２３℃で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配させた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 192.0 (M+1). 1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール、Ｃ０１（５００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中の溶液をトリエチルアミン（０．８０３ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ｍｅｓｙｌ－Ｃｌ（０．２４７ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた反応混合物を２３℃で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配させた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 192.0 (M+1). 1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
【0171】
表５中の下記中間体は、表Ｃ１２に記載されている出発物質として適切な（６－メトキシピリミジン－５－イル）メタノール中間体Ｃを使用して、中間体Ｃ１２の合成において概説されている類似した手順を用いて調製した。
【表7】
【0172】
中間体Ｃ２４
【化34】
【0173】
５－ブロモ－３－（クロロメチル）－２－メトキシピリジン
中間体Ｃ２４は、中間体Ｃ０１を市販されている（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノールで置き換えることによって、中間体Ｃ１２と類似した手順を用いて合成した。
中間体Ｃ２４は、中間体Ｃ０１を市販されている（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノールで置き換えることによって、中間体Ｃ１２と類似した手順を用いて合成した。
【0174】
中間体ＡＢセクション
中間体ＡＢ０１
中間体ＡＢ０１
【化35】
【0175】
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１６（７ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４６．５ｍＬ）中の溶液に、５－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル、Ａ０２（４．２２ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．６８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水で稀釈した。沈澱物をフィルターの上に集め、水（３×）で洗浄し、次いで、風乾させて標題化合物が得られた。
MS: 498.1 (M+1).
段階１： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１６（７ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４６．５ｍＬ）中の溶液に、５－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル、Ａ０２（４．２２ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．６８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水で稀釈した。沈澱物をフィルターの上に集め、水（３×）で洗浄し、次いで、風乾させて標題化合物が得られた。
MS: 498.1 (M+1).
【0176】
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（９．８９ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６６．３ｍＬ）とＴＦＡＡ（３３．１ｍＬ）中の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンを用いて摩砕し、固体をフィルターの上に集め、ヘキサンで洗浄し、次いで、風乾させて標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接次の段階で使用した。
MS: 378.3 (M+1).
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（９．８９ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６６．３ｍＬ）とＴＦＡＡ（３３．１ｍＬ）中の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンを用いて摩砕し、固体をフィルターの上に集め、ヘキサンで洗浄し、次いで、風乾させて標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接次の段階で使用した。
MS: 378.3 (M+1).
【0177】
表６中の下記中間体は、上記で記載されている中間体ＡＢ０１の同様の方法で調製した：対応する中間体Ａ及び中間体Ｂを使用したＳＮＡｒ反応、次いで、ＰＭＢ基を除去するためのＴＦＡ／ＴＦＡＡを使用した脱保護。
【表8】
【0178】
中間体ＡＢ１２
【化36】
【0179】
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ６－アセチル－５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－アセチル－５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１３（２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール、Ａ０４（１．９５９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．００１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２－３．３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
段階１： ６－アセチル－５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－アセチル－５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１３（２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール、Ａ０４（１．９５９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．００１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２－３．３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
【0180】
段階２： ５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－アセチル－５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、－３０℃で、ＴＨＦ中のＺｎ（ＢＨ４）２の０．１Ｍ溶液（０．９３４ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物に水（１滴）を添加し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
６－アセチル－５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、－３０℃で、ＴＨＦ中のＺｎ（ＢＨ４）２の０．１Ｍ溶液（０．９３４ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物に水（１滴）を添加し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
【0181】
段階３： ５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－フルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（６８０ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（０．４２７ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（６８０ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（０．４２７ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
【0182】
段階４： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－フルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３４０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、シアノ銅（２１７ｍｇ、２．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１７０℃で１２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）漏斗で濾過した。濾液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を用いて摩砕して、標題化合物が得られた。
５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－フルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３４０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、シアノ銅（２１７ｍｇ、２．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１７０℃で１２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）漏斗で濾過した。濾液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を用いて摩砕して、標題化合物が得られた。
【0183】
段階５： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２１７ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（０．７５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２１７ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（０．７５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
【0184】
中間体ＡＢ１３
【化37】
【0185】
５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
段階１： ５－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸メチル
ジメチルアセトアミド（３５０ｍＬ）中の５－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸メチル、Ｂ１５（２１．２９ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）と５－クロロ－２－フルオロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル、Ａ０５（１０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１６．１１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物及びクリーンな反応を示した。水（５００ｍＬ）を添加し、沈澱物が形成された。混合物を濾過し、固形物を水（１００ｍＬ）及びヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて標題化合物が得られた。
MS: 444 (M+1).
段階１： ５－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸メチル
ジメチルアセトアミド（３５０ｍＬ）中の５－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸メチル、Ｂ１５（２１．２９ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）と５－クロロ－２－フルオロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル、Ａ０５（１０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１６．１１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物及びクリーンな反応を示した。水（５００ｍＬ）を添加し、沈澱物が形成された。混合物を濾過し、固形物を水（１００ｍＬ）及びヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて標題化合物が得られた。
MS: 444 (M+1).
【0186】
段階２： ５－（５－クロロ－３－シアノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸
ＴＨＦ（３４５ｍＬ）中の５－（５－クロロ－３－シアノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸メチル（２３ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、カリウムトリメチルシラノレート（９．９７ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のみを示した。ＨＣｌ（１Ｎ水性、３００ｍＬ）をゆっくりと加え、白色の固体が形成された。混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。混合物を濾過し、白色の固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。
MS: 430.0 (M+1).
ＴＨＦ（３４５ｍＬ）中の５－（５－クロロ－３－シアノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸メチル（２３ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、カリウムトリメチルシラノレート（９．９７ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のみを示した。ＨＣｌ（１Ｎ水性、３００ｍＬ）をゆっくりと加え、白色の固体が形成された。混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。混合物を濾過し、白色の固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。
MS: 430.0 (M+1).
【0187】
段階３： ５－（５－クロロ－３－シアノ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メトキシ－１－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５－（５－クロロ－３－シアノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸（２０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９９ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、トリエチルアミン（２５．９ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＥＤＣ（９．８１ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７．８４ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（３００ｍＬ）を添加し、生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。
MS: 473.1 (M+1).
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５－（５－クロロ－３－シアノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸（２０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９９ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、トリエチルアミン（２５．９ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＥＤＣ（９．８１ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７．８４ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（３００ｍＬ）を添加し、生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。
MS: 473.1 (M+1).
【0188】
段階４： ３－（（４－アセチル－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の５－（５－クロロ－３－シアノ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メトキシ－１－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（１６．５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の冷却された（－７８℃）混合物に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、４０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃で３時間撹拌した。ＬＣは、所望の生成物を示したが、依然として出発物質も示した。次いで、反応混合物を０℃まで昇温させ、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 428.0 (M+1).
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の５－（５－クロロ－３－シアノ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メトキシ－１－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（１６．５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の冷却された（－７８℃）混合物に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、４０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃で３時間撹拌した。ＬＣは、所望の生成物を示したが、依然として出発物質も示した。次いで、反応混合物を０℃まで昇温させ、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 428.0 (M+1).
【0189】
段階５： ５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
３－（（４－アセチル－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル（７ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）及びジクロロエタン（９．３５ｍＬ）を含むバイアルに、２５℃で、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）（１５．０８ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られたバイアルを密閉し、７０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物を示した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の中に非常にゆっくりと注意深く注ぎ入れた。次いで、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
３－（（４－アセチル－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル（７ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）及びジクロロエタン（９．３５ｍＬ）を含むバイアルに、２５℃で、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）（１５．０８ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られたバイアルを密閉し、７０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物を示した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の中に非常にゆっくりと注意深く注ぎ入れた。次いで、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
【0190】
MS: 450.0 (M+1).
段階６： ５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
トリフルオロ酢酸（５８．４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸無水物（１９．４５ｍＬ）の中の５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（７ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）の混合物を含むフラスコを、８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（１００ｍＬ）を白色の固体が形成されるまでゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、白色の固体をフィルターの上に集め、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。
MS: 330.0 (M+1).
段階６： ５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
トリフルオロ酢酸（５８．４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸無水物（１９．４５ｍＬ）の中の５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（７ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）の混合物を含むフラスコを、８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（１００ｍＬ）を白色の固体が形成されるまでゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、白色の固体をフィルターの上に集め、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。
MS: 330.0 (M+1).
【0191】
中間体ＡＢ１４
【化38】
【0192】
５－クロロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ３－（（４－アセチル－６－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－メチルベンゾニトリル
１－（５－フルオロ－６－メトキシピリミジン－４－イル）エタノン、Ｂ０８（２．８ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、窒素下、炭酸カリウム（６．８２ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル、Ａ０６（３．３１ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで、水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２０－６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 318.4 (M+1).
段階１： ３－（（４－アセチル－６－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－メチルベンゾニトリル
１－（５－フルオロ－６－メトキシピリミジン－４－イル）エタノン、Ｂ０８（２．８ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、窒素下、炭酸カリウム（６．８２ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル、Ａ０６（３．３１ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで、水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２０－６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 318.4 (M+1).
【0193】
段階２： ５－クロロ－３－（（４－（１－ヒドロキシエチル）－６－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
３－（（４－アセチル－６－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－メチルベンゾニトリル（１．８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、塩化セリウム（ｉｉｉ）七水和物（３．１７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（４０－８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
３－（（４－アセチル－６－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－メチルベンゾニトリル（１．８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、塩化セリウム（ｉｉｉ）七水和物（３．１７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（４０－８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
【0194】
MS: 320.0 (M+1).
段階３： ５－クロロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（４－（１－ヒドロキシエチル）－６－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（１．４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（１．６１５ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を３時間で室温とし、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０ ４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 322.4 (M+1).
段階３： ５－クロロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（４－（１－ヒドロキシエチル）－６－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（１．４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（１．６１５ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を３時間で室温とし、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０ ４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 322.4 (M+1).
【0195】
段階４： ５－クロロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（１．２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、窒素下、ヨウ化ナトリウム（１．１１８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．９５３ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（４０－８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 306.4 (M-1).
５－クロロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（１．２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、窒素下、ヨウ化ナトリウム（１．１１８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．９５３ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（４０－８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 306.4 (M-1).
【0196】
中間体ＡＢ１５
【化39】
【0197】
５－クロロ－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１８（９．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）と５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル、Ａ０６（４．９９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（８．２３ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、水（８５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で精製した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 450.8 (M+1).
段階１： ５－クロロ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１８（９．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）と５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル、Ａ０６（４．９９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（８．２３ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、水（８５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で精製した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 450.8 (M+1).
【0198】
段階２： ５－クロロ－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（３ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（７０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１８．２８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 328.0 (M-1).
５－クロロ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（３ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（７０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１８．２８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 328.0 (M-1).
【0199】
中間体ＡＢ１６
【化40】
【0200】
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１８（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、２５℃で、３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール、Ａ０４（０．８２１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６．５４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 507.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.03 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.04 - 6.89 (m, 2H), 6.86 (dd, J=2.4, 6.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
段階１： ５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１８（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、２５℃で、３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール、Ａ０４（０．８２１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６．５４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 507.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.03 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.04 - 6.89 (m, 2H), 6.86 (dd, J=2.4, 6.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
【0201】
段階２： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（２６５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物のＮＭＰ（３ｍＬ）中の撹拌溶液を、１７０℃で７時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。固体の沈澱物を混合溶媒ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ＝１：１：１（５ｍＬ）で洗浄した。併せた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取－ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.17 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (dd, J=2.4, 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（２６５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物のＮＭＰ（３ｍＬ）中の撹拌溶液を、１７０℃で７時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。固体の沈澱物を混合溶媒ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ＝１：１：１（５ｍＬ）で洗浄した。併せた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取－ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.17 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (dd, J=2.4, 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
【0202】
段階３： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、直接次の段階で使用した。
MS: 375.0 (M+ACN+1).
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、直接次の段階で使用した。
MS: 375.0 (M+ACN+1).
【0203】
中間体ＡＢ１７
【化41】
【0204】
３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
段階１： ３－クロロ－５－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
ＮＭＰ（１４０ｍＬ）中の化合物５－ブロモ－６－（１，１－ジフルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ２０（２０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）と３－クロロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル、Ａ１０（１７．１０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１５．３９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。その混合物に、３－クロロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（１７．１０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１４０℃でさらに６時間撹拌し、次いで、水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（６．２５－５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 432.1 (M+1).
段階１： ３－クロロ－５－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
ＮＭＰ（１４０ｍＬ）中の化合物５－ブロモ－６－（１，１－ジフルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ２０（２０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）と３－クロロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル、Ａ１０（１７．１０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１５．３９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。その混合物に、３－クロロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（１７．１０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１４０℃でさらに６時間撹拌し、次いで、水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（６．２５－５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 432.1 (M+1).
【0205】
段階２： ３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
水（５．７９ｍＬ）と１，４－ジオキサン（１７．４ｍＬ）中の３－クロロ－５－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）とクロロ［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１５５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）とカリウムメチルトリフルオロボレート（４２４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２２６４ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ））の混合物をＮ２でパージし、次いで、１３０℃に加熱した。３０分間経過した後、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）フィルター床に通した。その濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 412.1 (M+1). 1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.93 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
水（５．７９ｍＬ）と１，４－ジオキサン（１７．４ｍＬ）中の３－クロロ－５－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）とクロロ［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１５５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）とカリウムメチルトリフルオロボレート（４２４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２２６４ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ））の混合物をＮ２でパージし、次いで、１３０℃に加熱した。３０分間経過した後、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）フィルター床に通した。その濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 412.1 (M+1). 1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.93 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
【0206】
段階３： ３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル（８４１．５ｍｇ、２．０４５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（９２９７μＬ）中の溶液に、アニソール（２２３ｕＬ、２．０４５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（９３０μＬ）を添加した。得られた混合物を１１０℃に１５分間加熱し、そして、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 292.1 (M+1). 1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.96 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル（８４１．５ｍｇ、２．０４５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（９２９７μＬ）中の溶液に、アニソール（２２３ｕＬ、２．０４５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（９３０μＬ）を添加した。得られた混合物を１１０℃に１５分間加熱し、そして、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 292.1 (M+1). 1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.96 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
【0207】
中間体ＢＣセクション
中間体ＢＣ０１
中間体ＢＣ０１
【化42】
【0208】
５－フルオロ－３－（（２－メトキシ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ＤＭＦ（２２４２μＬ）中の５－フルオロ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ０１（４８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）と臭化リチウム（１９．４７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の混合物に、３－（クロロメチル）－２－メトキシ－４，６－ジメチルピリジン、Ｃ１６（４１．６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩５０℃に加熱し、次いで、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 363.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
ＤＭＦ（２２４２μＬ）中の５－フルオロ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ０１（４８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）と臭化リチウム（１９．４７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の混合物に、３－（クロロメチル）－２－メトキシ－４，６－ジメチルピリジン、Ｃ１６（４１．６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩５０℃に加熱し、次いで、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 363.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
【0209】
表７中の下記中間体は、対応する中間体Ｂ及び中間体Ｃを使用して、中間体ＢＣ０１の合成において概説されている上記合成手順と同様の条件下で調製した。
【表9】
【0210】
中間体ＢＣ０４
【化43】
【0211】
５－フルオロ－３－（（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ０４（０．２０７ｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）と３－（クロロメチル）－５－フルオロ－２－メトキシピリジン、Ｃ２０（０．２ｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．７０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で炭酸カリウム（０．３１５ｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
MS: 322.1 (M+1).
５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ０４（０．２０７ｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）と３－（クロロメチル）－５－フルオロ－２－メトキシピリジン、Ｃ２０（０．２ｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．７０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で炭酸カリウム（０．３１５ｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
MS: 322.1 (M+1).
【0212】
表８中の下記中間体は、対応する中間体Ｂ及び中間体Ｃを使用して、中間体ＢＣ０４の合成において概説されている上記合成手順と同様の条件下で調製した。
【表10】
【0213】
実施例１
【化44】
【0214】
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－（メトキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
３－（クロロメチル）－２－メトキシ－６－（メトキシメチル）ピリジン、Ｃ１５（３０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－フルオロ－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル ＡＢ０４（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３．８１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（１１．２２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、そして、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 531 (M+1).
段階１： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
３－（クロロメチル）－２－メトキシ－６－（メトキシメチル）ピリジン、Ｃ１５（３０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－フルオロ－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル ＡＢ０４（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３．８１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（１１．２２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、そして、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 531 (M+1).
【0215】
段階２： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－（メトキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、ＫＩ（２３．４５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．０１８ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物が単離した。
MS: 517 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.79 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 7.69 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 7.31 (m, J=4.41, 2.43 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=6.84, 2.43 Hz, 1 H) 6.15 - 6.45 (m, 1 H) 6.10 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 4.94 (s, 2 H) 4.36 (s, 2 H) 3.45 (s, 3 H).
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、ＫＩ（２３．４５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．０１８ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物が単離した。
MS: 517 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.79 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 7.69 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 7.31 (m, J=4.41, 2.43 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=6.84, 2.43 Hz, 1 H) 6.15 - 6.45 (m, 1 H) 6.10 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 4.94 (s, 2 H) 4.36 (s, 2 H) 3.45 (s, 3 H).
【0216】
表９中の下記実施例は、適切な中間体ＡＢ及び中間体Ｃを使用して、実施例１の合成に関して上記で記載した方法と同様の方法で調製した。
【表11】
【0217】
実施例１４
【化45】
【0218】
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（５－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（５－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０１（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）と３－（クロロメチル）－５－フルオロ－２－メトキシピリジン、Ｃ２０（１５．３６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７９５μＬ）中の室温の攪拌溶液に、炭酸カリウム（２１．９８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
MS: 517.1 (M+1).
段階１： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（５－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０１（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）と３－（クロロメチル）－５－フルオロ－２－メトキシピリジン、Ｃ２０（１５．３６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７９５μＬ）中の室温の攪拌溶液に、炭酸カリウム（２１．９８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
MS: 517.1 (M+1).
【0219】
段階 ２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（５－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７７５μＬ）中の溶液に、室温で、ＴＭＳ－Ｉ（１０．５４μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、得られた混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 503.1 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 － 7.56 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７７５μＬ）中の溶液に、室温で、ＴＭＳ－Ｉ（１０．５４μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、得られた混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 503.1 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 － 7.56 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
【0220】
表１０中の下記実施例は、適切な中間体ＡＢ及び中間体Ｃを使用して、実施例１４の合成に関して上記で記載した方法と同様の方法で調製した。
【表12】
【0221】
実施例２１
【化46】
【0222】
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０６（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）と（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メタノール、Ｃ１７（２０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０３μＬ）中の氷冷溶液に、ＤＩＡＤ（２５．３μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 519.1 (M+1).
段階１： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０６（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）と（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メタノール、Ｃ１７（２０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０３μＬ）中の氷冷溶液に、ＤＩＡＤ（２５．３μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 519.1 (M+1).
【0223】
段階 ２： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（３９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（３７．４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７５２μＬ）中の溶液に、ＴＭＳ－Ｃｌ（２８．８μＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 505.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（３９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（３７．４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７５２μＬ）中の溶液に、ＴＭＳ－Ｃｌ（２８．８μＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 505.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
【0224】
表１１中の下記実施例２２は、適切な中間体ＡＢ及び中間体Ｃを使用して、実施例２１の合成に関して上記で記載した方法と同様の方法で調製した。
【表13】
【0225】
実施例２３
【化47】
【0226】
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－１－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０３（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６３３μＬ）中の溶液に、（２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール、Ｃ１８（１９．３６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２７ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、（Ｅ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（６４．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 517.1 (M+1).
段階１： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０３（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６３３μＬ）中の溶液に、（２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール、Ｃ１８（１９．３６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２７ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、（Ｅ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（６４．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 517.1 (M+1).
【0227】
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－１－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６２９μＬ）中の溶液に、ピリジン塩酸塩（４３．６ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で６０分間撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 503.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.12 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６２９μＬ）中の溶液に、ピリジン塩酸塩（４３．６ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で６０分間撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 503.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.12 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
【0228】
実施例２４
【化48】
【0229】
３－（（１－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－３－（（１－（（２－メトキシ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－クロロ－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０９（９０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と３－（クロロメチル）－２－メトキシ－４，６－ジメチルピリジン、Ｃ１６（４６．２ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸カリウム（６８．８ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（０－６０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 510.8 (M+1).
段階１： ５－クロロ－３－（（１－（（２－メトキシ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－クロロ－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０９（９０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と３－（クロロメチル）－２－メトキシ－４，６－ジメチルピリジン、Ｃ１６（４６．２ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸カリウム（６８．８ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（０－６０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 510.8 (M+1).
【0230】
段階２： ３－（（１－（（２－メトキシ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（１－（（２－メトキシ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸セシウム（１３４ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２．３８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（２５．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩１００℃に加熱し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（０－４０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 490.8 (M+1).
５－クロロ－３－（（１－（（２－メトキシ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸セシウム（１３４ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２．３８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（２５．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩１００℃に加熱し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（０－４０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 490.8 (M+1).
【0231】
段階３： ３－（（１－（（２－ヒドロキシ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゾニトリル
３－（（１－（（２－メトキシ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の攪拌及び氷冷溶液に、ヨウ化ナトリウム（３６．７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．０３１ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に１時間加熱し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 477.2 (M+1).
３－（（１－（（２－メトキシ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の攪拌及び氷冷溶液に、ヨウ化ナトリウム（３６．７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．０３１ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に１時間加熱し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 477.2 (M+1).
【0232】
実施例２５
【化49】
【0233】
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ３－（（１－（（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
６－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メトキシピリジン、Ｃ１３（２４４ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）と５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０１（４８０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３１８１μＬ）中の攪拌溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（３５２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。その沈澱物をフィルターの上に集め、水（３×）で洗浄し、次いで、風乾させて、標題化合物が得られた。
MS: 533.3 (M+1).
段階１： ３－（（１－（（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
６－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メトキシピリジン、Ｃ１３（２４４ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）と５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０１（４８０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３１８１μＬ）中の攪拌溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（３５２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。その沈澱物をフィルターの上に集め、水（３×）で洗浄し、次いで、風乾させて、標題化合物が得られた。
MS: 533.3 (M+1).
【0234】
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の３－（（１－（（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）ホウ酸カリウム（１４．５３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）とｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ２（５．０２ｍｇ、７．５１μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、それに、炭酸セシウムの２Ｍ水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波オーブン中で１５０℃で１５分間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、ＫＩ（６．２３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（４０μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、マイクロ波オーブン中で１００℃で１０分間加熱し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 515.2 (M+1).
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の３－（（１－（（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）ホウ酸カリウム（１４．５３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）とｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ２（５．０２ｍｇ、７．５１μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、それに、炭酸セシウムの２Ｍ水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波オーブン中で１５０℃で１５分間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、ＫＩ（６．２３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（４０μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、マイクロ波オーブン中で１００℃で１０分間加熱し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 515.2 (M+1).
【0235】
表１２中の下記実施例は、第２欄における適切なヘテロアリール又はアルキルボロネートと一緒に実施例２５の合成の段階１の中間体を使用して、実施例２５の合成に関して上記で記載した方法と同様の方法で調製した。
【表14】
【0236】
実施例２９
【化50】
【0237】
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ３－（（１－（（６－アセチル－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
ｔｏｌ（１８７７μＬ）中の３－（（１－（（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（実施例２５の段階１からの中間体）（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２６．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（１２７μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＫＦ水溶液で希釈し、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、そして、漏斗中のＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーで（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製して、標題化合物が得られた。
MS: 541.4 (M+1).
段階１： ３－（（１－（（６－アセチル－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
ｔｏｌ（１８７７μＬ）中の３－（（１－（（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（実施例２５の段階１からの中間体）（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２６．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（１２７μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＫＦ水溶液で希釈し、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、そして、漏斗中のＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーで（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製して、標題化合物が得られた。
MS: 541.4 (M+1).
【0238】
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
３－（（１－（（６－アセチル－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７８μＬ）中の－７８℃の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のメチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液（３７．０μＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。完全な変換がＬＣＭＳによって示されたら、混合物をＭｅＯＨと水でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配させた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、ＫＩ（９．２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（２０μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をマイクロ波オーブン中で１００℃で１０分間加熱した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 543.4 (M+1). 1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.67 － 7.54 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.77 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.70 － 6.65 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.62 (s, 1H), 1.53 (s, 6H).
３－（（１－（（６－アセチル－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７８μＬ）中の－７８℃の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のメチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液（３７．０μＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。完全な変換がＬＣＭＳによって示されたら、混合物をＭｅＯＨと水でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配させた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、ＫＩ（９．２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（２０μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をマイクロ波オーブン中で１００℃で１０分間加熱した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 543.4 (M+1). 1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.67 － 7.54 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.77 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.70 － 6.65 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.62 (s, 1H), 1.53 (s, 6H).
【0239】
実施例３０
【化51】
【0240】
３－クロロ－５－（（６－オキソ－１－（（２－オキソ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ３－（（１－（（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロベンゾニトリル
３－クロロ－５－（（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２．２７ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール Ｃ０２（１．３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２．３３７ｍＬ、１２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階１： ３－（（１－（（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロベンゾニトリル
３－クロロ－５－（（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２．２７ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール Ｃ０２（１．３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２．３３７ｍＬ、１２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
【0241】
段階２： ３－（（１－（（６－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロベンゾニトリル
３－（（１－（（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロベンゾニトリル（１．８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．０４６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．８９２ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで、室温まで冷却し、少量のＡＣＮをさらに添加し、撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＡＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 501.2 及び 503.2 (M+1).
３－（（１－（（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロベンゾニトリル（１．８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．０４６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．８９２ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで、室温まで冷却し、少量のＡＣＮをさらに添加し、撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＡＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 501.2 及び 503.2 (M+1).
【0242】
段階３： ３－クロロ－５－（（６－オキソ－１－（（２－オキソ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
１，４-ジオキサン（５３．２μＬ）と水（２６．６μＬ）中の３－（（１－（（６－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）と４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９．２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３．２６ｍｇ、３．９９μｍｏｌ）と三塩基性リン酸カリウム（２２．８５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、Ｎ２でパージした。得られた混合物を、８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。その溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 489.0 (M+1).
１，４-ジオキサン（５３．２μＬ）と水（２６．６μＬ）中の３－（（１－（（６－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）と４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９．２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３．２６ｍｇ、３．９９μｍｏｌ）と三塩基性リン酸カリウム（２２．８５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、Ｎ２でパージした。得られた混合物を、８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。その溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 489.0 (M+1).
【0243】
実施例３１
【化52】
【0244】
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－ビニルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１、６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル ＡＢ０４（１５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２８３ｍｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、３－（クロロメチル）－２－メトキシ－６－ビニルピリジン、Ｃ１９（７５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（４２．８ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２０時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（２５％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 513.1 (M+1).
段階１： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－ビニルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１、６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル ＡＢ０４（１５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２８３ｍｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、３－（クロロメチル）－２－メトキシ－６－ビニルピリジン、Ｃ１９（７５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（４２．８ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２０時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（２５％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 513.1 (M+1).
【0245】
段階２： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－ホルミル－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－ビニルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）と２，６－ルチジン（０．０５１ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＨ（０．１ｍＬ）に溶解させた四酸化オスミウム（１．２２４μＬ、３．９０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌し、混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（１２２ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）の中に慎重に注ぎ入れた。有機層を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 515.1 (M+1).
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－ビニルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）と２，６－ルチジン（０．０５１ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＨ（０．１ｍＬ）に溶解させた四酸化オスミウム（１．２２４μＬ、３．９０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌し、混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（１２２ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）の中に慎重に注ぎ入れた。有機層を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 515.1 (M+1).
【0246】
段階３： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－ホルミル－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ（ＢＨ４）２（０．１３６ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で０．２５時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、直接次の段階で使用した。
MS: 517.1 (M+1).
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－ホルミル－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ（ＢＨ４）２（０．１３６ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で０．２５時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、直接次の段階で使用した。
MS: 517.1 (M+1).
【0247】
段階 ４： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（５７．８ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．０４５ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 503.0 (M+1). 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6): δ11.75 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1 H), 7.69-7.50 (m, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H), 6.87-6.74(m, 1H), 6.17-6.15 (m, 1 H), 5.42 (s, 1H), 4.86(s, 2H), 4.27 (s, 2H).
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（５７．８ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．０４５ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 503.0 (M+1). 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6): δ11.75 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1 H), 7.69-7.50 (m, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H), 6.87-6.74(m, 1H), 6.17-6.15 (m, 1 H), 5.42 (s, 1H), 4.86(s, 2H), 4.27 (s, 2H).
【0248】
実施例３２（異性体Ａ）及び実施例３３（異性体Ｂ）
【化53】
【0249】
（Ｓ）－５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
及び、
（Ｒ）－５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（２－メトキシ－６－ビニルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ１２（０．３ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３－（クロロメチル）－２－メトキシ－６－ビニルピリジン、Ｃ１９（０．１７７ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３９９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（０．１６７ｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨを用いて摩砕して、標題化合物れた。これは、それ以上精製することなく直接使用した。
及び、
（Ｒ）－５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（２－メトキシ－６－ビニルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ１２（０．３ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３－（クロロメチル）－２－メトキシ－６－ビニルピリジン、Ｃ１９（０．１７７ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３９９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（０．１６７ｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨを用いて摩砕して、標題化合物れた。これは、それ以上精製することなく直接使用した。
【0250】
段階２： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（６－ホルミル－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）中の５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（２－メトキシ－６－ビニルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６－ジメチルピリジン（１３１ｍｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＨ（０．１ｍＬ）中の四酸化オスミウムの溶液（０．１ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（３３６ｍｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で１．５時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 461.1 (M+1).
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）中の５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（２－メトキシ－６－ビニルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６－ジメチルピリジン（１３１ｍｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＨ（０．１ｍＬ）中の四酸化オスミウムの溶液（０．１ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（３３６ｍｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で１．５時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 461.1 (M+1).
【0251】
段階３： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（６－ホルミル－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ Ｚｎ（ＢＨ４）２溶液（０．０２１ｍＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を－３０℃で添加した。得られた混合物を－３０℃で０．５時間撹拌した。反応物を水（１滴）でクエンチし、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 463.1 (M+1).
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（６－ホルミル－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ Ｚｎ（ＢＨ４）２溶液（０．０２１ｍＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を－３０℃で添加した。得られた混合物を－３０℃で０．５時間撹拌した。反応物を水（１滴）でクエンチし、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 463.1 (M+1).
【0252】
段階４： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
（Ｓ）－５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
及び、
（Ｒ）－５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（４９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（２２．１４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ－Ｃｌ（０．０４４ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、ラセミ体の標題化合物を単離した。
MS: 449 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.27 (br d, J=4.63 Hz, 2 H) 4.83 (s, 2 H) 5.46 (s, 1 H) 5.63 - 5.88 (m, 1 H) 6.15 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.58 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 7.82 (br s, 1 H) 8.68 (s, 1 H).
（Ｓ）－５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
及び、
（Ｒ）－５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（４９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（２２．１４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ－Ｃｌ（０．０４４ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、ラセミ体の標題化合物を単離した。
MS: 449 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.27 (br d, J=4.63 Hz, 2 H) 4.83 (s, 2 H) 5.46 (s, 1 H) 5.63 - 5.88 (m, 1 H) 6.15 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.58 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 7.82 (br s, 1 H) 8.68 (s, 1 H).
【0253】
そのラセミ混合物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－Ｈ カラム、２５０×３０ｍｍ ｉｄ、５μｍ、ＩＰＡ／ＣＯ２＝３５％）で精製して、実施例３２異性体Ａ（速く溶出する）及び実施例３３異性体Ｂ（遅く溶出する）が得られた。
【0254】
実施例３４（異性体Ａ）
【化54】
【0255】
（Ｓ）又は（Ｒ）－５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－（１－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ３－（（１－（（６－アセチル－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０４（２４７ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、１－（５－（クロロメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）エタノン、Ｃ２１（１３５ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（８８ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０℃で５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して標題化合物が得られた。
MS: 529.2 (M+1).
段階１： ３－（（１－（（６－アセチル－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０４（２４７ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、１－（５－（クロロメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）エタノン、Ｃ２１（１３５ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（８８ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０℃で５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して標題化合物が得られた。
MS: 529.2 (M+1).
【0256】
段階２： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－（１－ヒドロキシエチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
３－（（１－（（６－アセチル－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル（１４４ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２１ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ Ｚｎ（ＢＨ４）２溶液（０．２７２ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた溶液を１５－２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、４Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 531.2 (M+1).
３－（（１－（（６－アセチル－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル（１４４ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２１ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ Ｚｎ（ＢＨ４）２溶液（０．２７２ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた溶液を１５－２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、４Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 531.2 (M+1).
【0257】
段階３： （Ｓ）又は（Ｒ）－５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－（１－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－（１－ヒドロキシエチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１８５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３２ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（１７４ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．１３４ｍＬ、１．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、ラセミ体の標題化合物を単離した。ラセミ混合物をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈ カラム、２５０×３０ｍｍ ｉｄ、５μｍ、２５％ＩＰＡ／ＣＯ２（０．１％ＮＨ４ＯＨを調節剤として含有））で精製して、実施例３４（異性体Ａ、速く溶出する）が得られた。
MS: 517.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (d, J = 6.58 Hz, 3 H) 4.49 (br d, J = 4.39 Hz, 1 H) 4.86 (s, 2 H) 5.49 (br d, J =3.51 Hz, 1 H) 6.17 (d, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.68 - 7.07 (m, 1 H) 7.47 (d, J = 7.02 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=7.24, 2.41 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=4.38, 2.63 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H).
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－（１－ヒドロキシエチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１８５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３２ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（１７４ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．１３４ｍＬ、１．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、ラセミ体の標題化合物を単離した。ラセミ混合物をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈ カラム、２５０×３０ｍｍ ｉｄ、５μｍ、２５％ＩＰＡ／ＣＯ２（０．１％ＮＨ４ＯＨを調節剤として含有））で精製して、実施例３４（異性体Ａ、速く溶出する）が得られた。
MS: 517.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (d, J = 6.58 Hz, 3 H) 4.49 (br d, J = 4.39 Hz, 1 H) 4.86 (s, 2 H) 5.49 (br d, J =3.51 Hz, 1 H) 6.17 (d, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.68 - 7.07 (m, 1 H) 7.47 (d, J = 7.02 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=7.24, 2.41 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=4.38, 2.63 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H).
【0258】
実施例３５
【化55】
【0259】
３－（ジフルオロメチル）－５－（（１－（（５－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－フルオロ－３－（（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ＢＣ０４（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）と３－（ジフルオロメチル）－５－ヒドロキシベンゾニトリル、Ａ０１（２５．３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６２３μＬ）中の室温の攪拌溶液に、炭酸カリウム（３４．４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、水（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＭＳ－Ｉ（８５μＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。添加後、得られた混合物を６０℃に２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）と飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 457.1 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 － 7.55 (m, 2H), 7.00 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H).
５－フルオロ－３－（（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ＢＣ０４（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）と３－（ジフルオロメチル）－５－ヒドロキシベンゾニトリル、Ａ０１（２５．３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６２３μＬ）中の室温の攪拌溶液に、炭酸カリウム（３４．４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、水（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＭＳ－Ｉ（８５μＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。添加後、得られた混合物を６０℃に２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）と飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 457.1 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 － 7.55 (m, 2H), 7.00 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H).
【0260】
表１３中の下記実施例は、適切な中間体Ａ及び中間体ＢＣを使用して、実施例３５の合成に関して上記で記載した方法と同様の方法で調製した。
【表15】
【0261】
実施例３９
【化56】
【0262】
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（８５９μＬ）中の５－フルオロ－３－（（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メチル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ＢＣ０３（６０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）と５－クロロ－２－フルオロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル、Ａ０５（３０．９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４７．５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱し、次いで、翌晩１００℃で加熱した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 501.2 (M+1).
段階１： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（８５９μＬ）中の５－フルオロ－３－（（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メチル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ＢＣ０３（６０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）と５－クロロ－２－フルオロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル、Ａ０５（３０．９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４７．５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱し、次いで、翌晩１００℃で加熱した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 501.2 (M+1).
【0263】
段階２： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（１１．４４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２３０μＬ）中の溶液に、ＴＭＳ-Ｃｌ（８．８０μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に４時間加熱し、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 487.2 (M+1).
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（１１．４４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２３０μＬ）中の溶液に、ＴＭＳ-Ｃｌ（８．８０μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に４時間加熱し、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 487.2 (M+1).
【0264】
表１４中の下記実施例は、適切な中間体Ａ及び中間体ＢＣを使用して、実施例３９の合成に関して上記で記載した方法と同様の方法で調製した。
【表16】
【0265】
実施例４２
【化57】
【0266】
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ３－（（１－（（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル、Ａ０２（１１８ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と（（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ＢＣ０２（１８０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間撹拌し、フィルターに通した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 499.1 (M+1).
段階１： ３－（（１－（（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル、Ａ０２（１１８ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と（（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ＢＣ０２（１８０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間撹拌し、フィルターに通した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 499.1 (M+1).
【0267】
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
３－（（１－（（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３２．１００ｍＬ、５６１ｍｍｏｌ）中の溶液を、ＬＣＭＳによって完全な変換が示されるまで１００℃で４晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 481.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.77 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.51 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H).
３－（（１－（（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３２．１００ｍＬ、５６１ｍｍｏｌ）中の溶液を、ＬＣＭＳによって完全な変換が示されるまで１００℃で４晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを調節剤として含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 481.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.77 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.51 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H).
【0268】
実施例４３： 細胞殺（ＳＭＡＣＫ）活性の測定：
健康なドナーに由来するＰＢＭＣを、５μｇ／ｍＬのフィトヘマグルチニンを含む完全培地（Ｌ－グルタミンを含むＲＰＭＩ １６４０；１０％熱不活化ウシ胎仔血清；１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン）の中で、５％ＣＯ２、３７℃、湿度９０％で、約２．５×１０６細胞／ｍＬで３日間増殖させた。４日目に、ＰＨＡで刺激された細胞を洗浄し、ＶＳＶ－Ｇ疑似型ＨＩＶウイルスストック（ＶＳＶ－Ｇ／ｐＮＬＧ１－Ｐ２Ａ－ΔＥｎｖ－２０μｇ／ｍＬ ｐ２４）を含むＩＬ－２（１０Ｕ／ｍＬ）を含む完全培地に約２０×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させ、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％で４時間インキュベートした。ＶＳＶ－Ｇ／ｐＮＬＧ１－Ｐ２Ａ－ΔＥｎｖは、ｐＮＬ４３に由来するＶＳＶ－Ｇ疑似型ウイルスであり、ｅｇｆｐがｎｅｆの５’に挿入されており、ｅＧＦＰ発現が通常のスプライシングされたＲＮＡ転写産物を駆逐する。ウイルスは、フレームシフトを引き起こす単一ヌクレオチドの欠失に起因して５０アミノ酸で切り詰められたＶｉｆを含み、ｇｆｐ後の終止コドンに起因してＮｅｆを発現しない。複数の終止コドンが生じるフレームシフトのため、ＨＩＶ Ｅｎｖは発現されない。次いで、感染した細胞を完全培地＋１０Ｕ／ｍＬ ＩＬ－２で３回洗浄し、２２℃で２００×ｇで３分間遠心分離した。細胞を完全培地＋１０Ｕ／ｍＬ ＩＬ－２に５×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させ、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％で一晩インキュベートした。化合物処理のために、感染したＰＢＭＣを、Ｌ－グルタミン、５０％正常ヒト血清（ＮＨＳ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン＋ＩＬ－２（１０Ｕ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ １６４０で４×１０５細胞／ｍＬに希釈し、及び、２０，０００細胞を、最終ＤＭＳＯが０．５％未満である化合物含有３８４ウェルポリ－Ｄ－リシンコーティング化合物プレートの各ウェルに移した。化合物は、１０ポイントの３倍滴定で試験した。プレートは、Ｂｌｕｅ Ｌａｓｅｒ ４８８ｎｍを使用してＡｃｕｍｅｎ ｅｘ３イメージャーで分析し、感染細胞の死を表すＧＦＰが喪失したＧＦＰ陽性オブジェクトの番号を収集した。滴定曲線及びＥＣ５０値は、４パラメーターロジスティックフィットを使用して計算した。結果は、表１５に示されている。
健康なドナーに由来するＰＢＭＣを、５μｇ／ｍＬのフィトヘマグルチニンを含む完全培地（Ｌ－グルタミンを含むＲＰＭＩ １６４０；１０％熱不活化ウシ胎仔血清；１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン）の中で、５％ＣＯ２、３７℃、湿度９０％で、約２．５×１０６細胞／ｍＬで３日間増殖させた。４日目に、ＰＨＡで刺激された細胞を洗浄し、ＶＳＶ－Ｇ疑似型ＨＩＶウイルスストック（ＶＳＶ－Ｇ／ｐＮＬＧ１－Ｐ２Ａ－ΔＥｎｖ－２０μｇ／ｍＬ ｐ２４）を含むＩＬ－２（１０Ｕ／ｍＬ）を含む完全培地に約２０×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させ、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％で４時間インキュベートした。ＶＳＶ－Ｇ／ｐＮＬＧ１－Ｐ２Ａ－ΔＥｎｖは、ｐＮＬ４３に由来するＶＳＶ－Ｇ疑似型ウイルスであり、ｅｇｆｐがｎｅｆの５’に挿入されており、ｅＧＦＰ発現が通常のスプライシングされたＲＮＡ転写産物を駆逐する。ウイルスは、フレームシフトを引き起こす単一ヌクレオチドの欠失に起因して５０アミノ酸で切り詰められたＶｉｆを含み、ｇｆｐ後の終止コドンに起因してＮｅｆを発現しない。複数の終止コドンが生じるフレームシフトのため、ＨＩＶ Ｅｎｖは発現されない。次いで、感染した細胞を完全培地＋１０Ｕ／ｍＬ ＩＬ－２で３回洗浄し、２２℃で２００×ｇで３分間遠心分離した。細胞を完全培地＋１０Ｕ／ｍＬ ＩＬ－２に５×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させ、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％で一晩インキュベートした。化合物処理のために、感染したＰＢＭＣを、Ｌ－グルタミン、５０％正常ヒト血清（ＮＨＳ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン＋ＩＬ－２（１０Ｕ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ １６４０で４×１０５細胞／ｍＬに希釈し、及び、２０，０００細胞を、最終ＤＭＳＯが０．５％未満である化合物含有３８４ウェルポリ－Ｄ－リシンコーティング化合物プレートの各ウェルに移した。化合物は、１０ポイントの３倍滴定で試験した。プレートは、Ｂｌｕｅ Ｌａｓｅｒ ４８８ｎｍを使用してＡｃｕｍｅｎ ｅｘ３イメージャーで分析し、感染細胞の死を表すＧＦＰが喪失したＧＦＰ陽性オブジェクトの番号を収集した。滴定曲線及びＥＣ５０値は、４パラメーターロジスティックフィットを使用して計算した。結果は、表１５に示されている。
【0269】
【表17】