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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-26
(45)【発行日】2024-09-03
(54)【発明の名称】ＣＤ７３阻害剤
(51)【国際特許分類】
   C07H 19/23 20060101AFI20240827BHJP
   A61K 31/138 20060101ALI20240827BHJP
   A61K 31/337 20060101ALI20240827BHJP
   A61K 31/4196 20060101ALI20240827BHJP
   A61K 31/454 20060101ALI20240827BHJP
   A61K 31/4745 20060101ALI20240827BHJP
   A61K 31/475 20060101ALI20240827BHJP
   A61K 31/513 20060101ALI20240827BHJP
   A61K 31/519 20060101ALI20240827BHJP
   A61K 31/537 20060101ALI20240827BHJP
   A61K 31/58 20060101ALI20240827BHJP
   A61K 31/7052 20060101ALI20240827BHJP
   A61K 35/768 20150101ALI20240827BHJP
   A61K 38/14 20060101ALI20240827BHJP
   A61K 39/395 20060101ALI20240827BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20240827BHJP
   A61P 25/14 20060101ALI20240827BHJP
   A61P 25/16 20060101ALI20240827BHJP
   A61P 25/18 20060101ALI20240827BHJP
   A61P 25/28 20060101ALI20240827BHJP
   A61P 31/12 20060101ALI20240827BHJP
   A61P 33/00 20060101ALI20240827BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20240827BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20240827BHJP
   C07D 239/553 20060101ALN20240827BHJP
   C07D 249/08 20060101ALN20240827BHJP
   C07D 305/14 20060101ALN20240827BHJP
   C07D 401/04 20060101ALN20240827BHJP
   C07D 475/08 20060101ALN20240827BHJP
   C07D 491/22 20060101ALN20240827BHJP
   C07D 498/18 20060101ALN20240827BHJP
   C07D 519/04 20060101ALN20240827BHJP
   C07J 43/00 20060101ALN20240827BHJP
【ＦＩ】
C07H19/23 CSP
A61K31/138
A61K31/337
A61K31/4196
A61K31/454
A61K31/4745
A61K31/475
A61K31/513
A61K31/519
A61K31/537
A61K31/58
A61K31/7052
A61K35/768
A61K38/14
A61K39/395 N
A61P25/00
A61P25/14
A61P25/16
A61P25/18
A61P25/28
A61P31/12
A61P33/00
A61P35/00
A61P43/00 111
A61P43/00 121
C07D239/553 A
C07D249/08
C07D305/14
C07D401/04
C07D475/08
C07D491/22
C07D498/18
C07D519/04
C07J43/00
【請求項の数】 30
(21)【出願番号】P 2022525101
(86)(22)【出願日】2020-10-29
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-06
(86)【国際出願番号】 US2020057996
(87)【国際公開番号】W WO2021087136
(87)【国際公開日】2021-05-06
【審査請求日】2023-10-04
(31)【優先権主張番号】62/928,138
(32)【優先日】2019-10-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/987,806
(32)【優先日】2020-03-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/088,646
(32)【優先日】2020-10-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】518220084
【氏名又は名称】オリック ファーマシューティカルズ，インク．
(74)【復代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(74)【代理人】
【識別番号】100082072
【弁理士】
【氏名又は名称】清原 義博
(72)【発明者】
【氏名】ドュ，シャオフイ
(72)【発明者】
【氏名】エクステロウィッツ，ジョン
(72)【発明者】
【氏名】ファンティン，ヴァレリア アール．
(72)【発明者】
【氏名】サン，ダチン
(72)【発明者】
【氏名】イェ，チョウピン
(72)【発明者】
【氏名】ムーア，ジャレド
(72)【発明者】
【氏名】ザヴォロティンスカヤ，タチアナ
(72)【発明者】
【氏名】ブランク，ブライアン アール．
(72)【発明者】
【氏名】リュウ，ヨサップ
(72)【発明者】
【氏名】ウー，ケジア
(72)【発明者】
【氏名】ズー，リュウシェン
(72)【発明者】
【氏名】ファム，ジョニー
(72)【発明者】
【氏名】カワイ，ヒロユキ
(72)【発明者】
【氏名】イェ，チェン－ホン
【審査官】前田 憲彦
(56)【参考文献】
【文献】特表２０２１－５２２２８０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５１３９５５（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／１８３６３５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／０９４１４８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／０６７４２４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１７／１２０５０８（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｈ １９／
Ａ６１Ｋ ３１／
Ａ６１Ｋ ３９／
Ａ６１Ｋ ３８／
Ａ６１Ｋ ３５／
Ｃ０７Ｄ ２４９／
Ｃ０７Ｊ ４３／
Ｃ０７Ｄ ３０５／
Ｃ０７Ｄ ２３９／
Ｃ０７Ｄ ４９１／
Ｃ０７Ｄ ４９８／
Ｃ０７Ｄ ４７５／
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
【化1-1】
【化1-2】
から選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項3】
前記化合物は、
【化2】
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項5】
前記化合物は、
【化3】
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項7】
前記化合物は、
【化4】
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項9】
前記化合物は、
【化5】
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項10】
請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項11】
前記化合物は、
【化6】
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項12】
請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項13】
前記化合物は、
【化7】
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項14】
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項15】
前記化合物は、
【化8】
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項16】
請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項17】
前記化合物は、
【化9】
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項18】
請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項19】
前記化合物は、
【化10】
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項20】
請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項21】
前記化合物は、
【化11】
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項22】
請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項23】
前記化合物は、
【化12】
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項24】
請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項25】
前記化合物は、
【化13】
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項26】
請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項27】
ＣＤ７３を阻害するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項28】
対象の癌を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項29】
前記癌は、固形腫瘍である、請求項２８に記載の使用。
【請求項30】
前記固形腫瘍は、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、胆嚢癌、前立腺癌、または腎癌である、請求項２９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０１９年１０月３０日に出願された米国出願番号第６２／９２８，１３８号、２０２０年３月１０日に出願された米国出願番号第６２／９８７，８０６号、２０２０年１０月７日に出願された米国出願番号第６３／０８８，６４６号の利益を主張し、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
癌、感染症、および神経変性疾患の効果的な処置に対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【0003】
式（Ｉ）の化合物、およびまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体、ならびに、前記化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。主題の化合物および組成物は、ＣＤ７３阻害剤として有用である。さらに、主題の化合物および組成物は、癌、感染症、および神経変性疾患の処置に有用である。
【0004】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体が本明細書で開示され、
【0005】
【化1】
式中、
Ｑ１はＮまたはＣＷであり、
Ｑ２とＱ３は独立してＮまたはＣＷであり、
Ｗはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ１ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３ａで任意選択で置換され、
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ６ａで任意選択で置換され、
Ｒ６ａはそれぞれ、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｘは、－Ｓ－、－Ｏ－、または－ＮＲＮ－であり、
ＲＮは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ＲＡはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１３ａで任意選択で置換され、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１４ａで任意選択で置換され、
Ｒ１５とＲ１６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１５ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ１５ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、およびＲ１５ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ２１とＲ２２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、あるいは３つのＲ２１ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ２１とＲ２２は、それらが結合している原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ２１ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２１ａとＲ２１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
ただし、上記化合物は、
【0006】
【化2】
ではないものとする。
【0007】
本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も本明細書で開示される。
【0008】
ＣＤ７３を阻害する方法も本明細書で開示され、上記方法は、本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体と、ＣＤ７３を接触させる工程を含む。
【0009】
対象の癌を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を、対象に投与する工程を含む。対象の癌を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、本明細書で開示される医薬組成物を対象に投与する工程を含む。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、胆嚢癌、前立腺癌、腎癌、またはリンパ腫である。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、癌はＣＤ７３を発現する。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、ＣＤ７３は、処置される癌において上方制御される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、方法は、第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、第２の治療剤は、化学療法剤または免疫療法剤である。
【0010】
対象の感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を対象に投与する工程を含む。対象の感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、本明細書で開示される医薬組成物を対象に投与する工程を含む。感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、感染症はウイルス感染症である。感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、感染症は寄生虫感染症である。
【0011】
対象の神経変性疾患を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を対象に投与する工程を含む。対象の神経変性疾患を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、本明細書で開示される医薬組成物を対象に投与する工程を含む。神経変性疾患を処置する方法のいくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、または自閉症である。
【0012】
参照による組み込み
本明細書で記載される公開公報、特許、および特許出願はすべて、本明細書に特定される特定の目的を参照することによって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【0013】
ＣＤ７３は、アデノシンへのＡＭＰの加水分解を触媒するグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー細胞表面タンパク質であり、ＡＴＰをＡＭＰに変換するＣＤ３９と協調して作用する。結果として生じたアデノシンは、さまざまな組織中の細胞表面上で発現されるＰ１受容体を活性化するシグナル伝達分子として機能する。４つのＧタンパク質共役Ｐ１またはアデノシン受容体がクローン化されており、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３と名付けられている。アデノシンは、神経の機能、血管灌流、および免疫応答を含む広範囲の生理的なプロセスに影響を与える。その際に、この代謝産物は、いくつかの例を挙げると、ＣＮＳ、心臓血管、および免疫系の機能を調節する。
【0014】
腫瘍細胞とその微小環境との間の相互作用が腫瘍形成に不可欠であることを示唆する証拠が増えつつある。ＣＤ７３が重要な役割を果たすプリン作動性のシグナル伝達経路は、癌の進行における重要な要因として台頭してきている。近年、アデノシンが腫瘍微小環境における最も重要な免疫抑制制御分子の１つであり、免疫逃避および腫瘍進行に寄与していることが明らかになってきている。
【0015】
ＣＤ７３は、癌の発生における重要なタンパク質分子である。ＣＤ７３は、多くの癌細胞株、および、例えば、乳癌、大腸癌、卵巣癌、胃癌、胆嚢癌、ならびに予後不良に関連する癌を含む腫瘍型で過剰発現することがわかっている。
【0016】
腫瘍におけるＣＤ７３の発現は、様々なメカニズムによって調節される。ＣＤ７３発現は、乳癌ではエストロゲン受容体（ＥＲ）によって負に調節される。したがって、ＣＤ７３は、ＥＲ陰性乳癌患者で高度に発現される。低酸素誘導因子－１α（ＨＩＦ－１α）もＣＤ７３転写を調節することが分かっている。加えて、ＩＦＮ－γなどの炎症性因子がＣＤ７３レベルに影響を与える。ＣＤ７３発現はさらに、細胞株および臨床腫瘍試料中のＣｐＧアイランドメチル化によって後成的に調節される。
【0017】
癌患者における予後バイオマーカーであることに加えて、ＣＤ７３の過剰発現は、治療抵抗性と機能的に関連していることも明らかになっている。ＣＤ７３のレベルの上昇は、当初、ビンクリスチンおよびドキソルビシンを含む様々な化学療法剤に対する耐性と関連していた。
【0018】
ＣＤ７３は、免疫療法抵抗性に関与していることも示されている。このエクトヌクレオチダーゼは、腫瘍特異的なＴ細胞（とりわけ、Ｔヘルパーと細胞傷害性Ｔ細胞）の活性化、クローン増殖、およびホーミングを阻害すること；細胞溶解性エフェクターＴリンパ球による腫瘍細胞死滅を減じること；アデノシンの細胞周囲の生成を介して、Ｔｒｅｇ細胞およびＴｈ１７細胞の抑制能力を駆り立てること；腫瘍促進性の２型マクロファージへの１型マクロファージの転換を増強すること；および、ＭＤＳＣの蓄積を促進することによって、腫瘍の免疫回避のプロセスに関与する。
【0019】
ＣＤ７３を標的とする低分子の阻害剤とモノクローナル抗体は、さまざまな免疫適格性マウス腫瘍モデルでは抗腫瘍活性を示したが、免疫不全マウス腫瘍モデルでは抗腫瘍活性を示さなかった。全体的に見て、これらの試験では、抗ＣＤ７３治療活性がインビボの免疫応答を誘発するその能力に依存することが示唆される。
【0020】
ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、およびＣＴＬＡ－４を遮断する抗体は、癌患者で印象的な客観的反応を示した。最近のデータでは、いくつかのマウス腫瘍モデルにおいて、抗ＣＤ７３ ｍＡｂは、抗ＣＴＬＡ－４と抗ＰＤ－１ ｍＡｂｓの両方の活性を大幅に増強することが示されている。チェックポイント遮断に加えて、アデノシンのＣＤ７３を媒介した生成は、ＣＡＲ－Ｔ細胞および癌ワクチンを含むさらなる免疫療法モダリティに対する耐性に寄与する場合がある。
【0021】
ＣＤ７３活性を妨害することは、治療に対して腫瘍を再感作するための戦略を表す。ＣＤ７３と治療抵抗性の関連性に基づき、抗ＣＤ７３治療を化学療法または免疫療法と組み合わせることは、ＣＤ７３レベルが高い癌患者においてその活性を増強するための有効なアプローチである。例によっては、ＣＤ７３発現は、抗ＣＤ７３併用療法から利益を得る可能性がある患者を特定するためのバイオマーカーとして機能する。
【0022】
例によっては、ＣＤ３９／ＣＤ７３カップルは、ＡＴＰ駆動性の炎症促進性細胞活性をアデノシン媒介性の抗炎症状態に変える。多くの研究では、様々な微生物によって誘導される感染中のＣＤ３９／ＣＤ７３軸の活性の変化が示されている。トキソプラズマ・ゴンディに感染したマウスの脳内では、ＣＤ７３発現の増加が観察されており、これはアデノシンの生成を介して寄生虫のライフサイクルを促進する。したがって、ＣＤ７３を薬理学的に遮断することは、ヒトトキソプラズマ症を処置するための有望な治療アプローチである。
【0023】
サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に感染した内皮細胞では、ＣＤ３９およびＣＤ７３の発現と活性の増強が観察されている。局所的なアデノシン生成の増加は、エクトヌクレオチダーゼのアップレギュレーションと関連して、免疫抑制性かつ抗血栓性の微小環境を生成し、標的細胞へのウイルスの侵入を促す。
【0024】
例によっては、ＣＤ７３の阻害剤は、アデノシン生成の減少を引き起こすことにより、抗ウイルス剤として応用される。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した個体のリンパ球におけるＣＤ３９およびＣＤ７３の発現／活性の上昇は、この疾患に関連する免疫機能障害におけるエクトヌクレオチダーゼの役割を示している。実際に、ＨＩＶ感染者の異なるコホートにおいて、ＣＤ３９を発現するＴｒｅｇの割合の増加、および、Ｔｒｅｇ上でのＣＤ３９発現と疾患進行との間の正の相関関係が観察されている。さらに、ＨＩＶ陽性患者が多くの数のＣＤ３９＋Ｔｒｅｇを有すること、および、そのＴｅｆｆがアデノシンの抑制効果に対するインビトロでの感受性の増加を示し、このことは、免疫抑制性のＡ２Ａ受容体の発現の上昇に関連していたことが示されている。
【0025】
中枢神経系では、アデノシンは多くの神経機能の制御において重要な役割を果たす。アデノシンは、Ｐ１受容体の活性化を介して、睡眠の調節、一般的な覚醒状態と活性、局所的な神経細胞の興奮性、およびエネルギー需要に対する脳血流の結合などの多様な生理学的および病理学的なプロセスに関与している。例によっては、ＣＤ７３阻害剤を介したアデノシン生成の操作は、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病などの神経変性疾患と、統合失調症および自閉症などの精神疾患との治療に有用である。
【0026】
定義
本明細書と添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または、複数の細胞）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲のすべての組み合わせと下位の組み合わせならびにその範囲内の具体的な実施形態が包含されるように意図されている。「約」との用語は、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または、統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％～１５％変動することを意味する。「含むこと」との用語（および、「含む（“ｃｏｍｐｒｉｓｅ”もしくは“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”）」、あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他のある実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。
【0027】
本明細書および添付の請求項で使用される場合、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
【0028】
「アルキル」は、１～約１０の炭素原子、または、１～６の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、または任意選択で置換された分枝鎖の飽和炭化水素モノラジカルを指す。例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミルおよびヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、オクチルが挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」などの数値範囲は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない「アルキル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１アルキルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルキル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、ハロゲンで任意選択で置換される。
【0029】
「アルケニル」は、１以上の炭素炭素二重結合を有し、かつ、２～約１０の炭素原子、より好ましくは２～約６の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、または任意選択で置換された分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す。基は、二重結合に関するシス構造またはトランス構造のいずれかであり得、その両方の異性体を含むものと理解されなければならない。例としては、限定されないが、エテニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３－ブタジエニルなどが挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」などの数値範囲は、アルケニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない「アルケニル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルケニル、またはＣ２アルケニルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルケニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルケニルは、ハロゲンで任意選択で置換される。
【0030】
「アルキニル」は、１以上の炭素－炭素三重結合を有し、かつ、２～約１０の炭素原子、より好ましくは２～約６の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、または任意選択で置換された分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す。例としては、限定されないが、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジイニルなどが挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」などの数値範囲は、アルキニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない「アルキニル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ２－Ｃ３アルキニル、またはＣ２アルキニルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルキニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキニルは、ハロゲンで任意選択で置換される。
【0031】
「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。本明細書において別段の定めがない限り、アルキレン基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換され得る。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキレンは、ハロゲンで任意選択で置換される。
【0032】
「アルコキシ」は式－ＯＲａのラジカルを指し、ここで、Ｒａは定義されるようなアルキルラジカルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルコキシ基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換され得る。いくつかの実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ハロゲンで任意選択で置換される。
【0033】
「アリール」は、水素、６～３０の炭素原子、および少なくとも１つの芳香族環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、それは縮合した環系（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環と縮合される場合、アリールは芳香族環原子によって結合する）、または架橋した環系を含むことがある。いくつかの実施形態では、アリールは６員～１０員のアリールである。いくつかの実施形態では、アリールは６員のアリールである。アリールラジカルとしては、限定されないが、アントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。本明細書において別段の定めのない限り、アリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換され得る。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲンで任意選択で置換される。
【0034】
「シクロアルキル」とは、安定した、部分的にまたは完全に飽和した、単環式または多環式の炭素環を指し、これは、縮合した環系（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、シクロアルキルは非芳香族環原子によって結合される）または架橋した環系を含み得る。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、３～１５の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１５シクロアルキル）、３～１０の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、３～８の炭素原子（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、３～６の炭素原子（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、３～５の炭素原子（Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル）、または３～４の炭素原子（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）を有するシクロアルキルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３員～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは５員～６員のシクロアルキルである。単環式のシクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。多環式のシクロアルキルまたは炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス－デカリン、トランス－デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、およびビシクロ［３．３．２］デカン、ならびに７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含む。部分的に飽和したシクロアルキルは、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、および、シクロオクテニルを含む。本明細書において別段の定めのない限り、シクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、ハロゲンで任意選択で置換される。
【0035】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロである。
【0036】
「ハロアルキル」とは、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、これは、上に定義されるように、１つ以上のハロラジカルによって置換され、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどである。
【0037】
「ヘテロシクロアルキル」は、２～２３の炭素原子と、窒素、酸素、リン酸、および硫黄からなる群から選択された１～８のヘテロ原子とを含む、安定した３～２４員の部分的または完全に飽和した環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合した環系（アリール、またはヘテロアリール環と縮合される場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子によって結合する）または架橋した環系を含むことがあり、および、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は任意選択で四級化されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは５～６員のヘテロシクロアルキルである。こうしたヘテロシクリルアルキルの例としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル、および、２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環状形態も含む。特段の記載のない限り、ヘテロシクロアルキルは環中に２～１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）を構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことが理解される。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲンで任意選択で置換される。
【0038】
「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、またはこれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。ある態様では、ヘテロアルキルはＣ１－Ｃ６へテロアルキルであり、ここで、ヘテロアルキルは、１～６の炭素原子、および、炭素以外の１つ以上の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、またはこれらの組み合わせで構成され、ここで、ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りに結合される。こうしたヘテロアルキルの例は、例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３である。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、ハロゲンで任意選択で置換される。
【0039】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１～１３の炭素原子、窒素、酸素、リン、および硫黄からなる群から選択された１～６のヘテロ原子、ならびに、少なくとも１つの芳香環を含む、５～１４員環系のラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、それは縮合した環系（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環で縮合される場合、ヘテロアリールは芳香族環原子によって結合する）、または架橋した環系を含み得；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は任意選択で四級化されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５～６員のヘテロアリールである。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル（ｂｅｎｚｉｎｄｏｌｙｌ）、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、１，４－ベンゾジオキサニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｙｌ）、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ）（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、イソキサゾリル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル（ｏｘｉｒａｎｙｌ）、１－オキシドピリジニル（ｏｘｉｄｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１－オキシドピリミジニル（ｏｘｉｄｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、１－オキシドピラジニル（ｏｘｉｄｏｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、１－オキシドピリダジニル（ｏｘｉｄｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、フェナジニル（ｐｈｅｎａｚｉｎｙｌ）、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（つまり、チエニル）が挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲンで任意選択で置換される。
【0040】
「ヒドロキシアルキル」とは、上で定義されるように、１つ以上の－ＯＨで置換されるアルキルラジカル、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ジヒドロキシメチル、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシブチル、ジヒドロキシペンチルなどを指す。
【0041】
「オキソ」は＝Ｏを指す。
【0042】
「随意の」または「任意選択で」という用語は、後に記載される事象または状況が生じることもあれば、生じないこともあること、および、本記載が上記の事象または状況が生じる例と生じない例とを含んでいることを意味する。例えば、「任意選択で置換されたアルキル」とは、上に定義されるように、「アルキル」または「置換されたアルキル」のいずれかを意味する。さらに、任意選択で置換された基は、未置換であるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、一置換であるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または、完全な置換と一置換との間の範囲のレベルで置換されてもよい（例えば、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦＨＣＨＦ２など）。１以上の置換基を包含する任意の基に関して、そのような基が、立体的に非実用的なおよび／または合成的に実行不可能な任意の置換または置換パターン（例えば、置換されたアルキルは、任意選択で置換されたシクロアルキル基を含み、上記シクロアルキル基は任意選択で置換されたアルキル基を無限に含む可能性があるものとして順に定義される）を導入することを意図していないことは、当業者によって理解されるであろう。したがって、記載された任意の置換基は一般に、約１，０００ダルトン、より具体的には、最大で約５００ダルトンの最大分子量を有するものとして理解されなければならない。
【0043】
用語「阻害する」、「遮断する」、「抑制する」、およびこれらの文法上の変形は、本明細書において互換的に使用され、活性の完全な遮断を含む生物学的活性の統計的に有意な減少を指す。いくつかの実施形態では、「阻害」は、生物学的活性の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％の減少を指す。したがって、「阻害」または「抑制」という用語が、例えば、ＣＤ７３の酵素活性に対する効果を記載するために適用されるとき、この用語は、未処理（対照）細胞におけるＣＤ７３媒介性の５’－ヌクレオチダーゼ活性と比較して、ＣＤ７３の５’－ヌクレオチダーゼ活性（アデノシンモノホスフェート、ＡＭＰのアデノシンへの加水分解を異化する）を統計的に有意に減少させるための、本明細書で開示される化合物の能力を指す。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３を発現する細胞は、自然発生細胞または細胞株（例えば、癌細胞）であるか、あるいはＣＤ７３をコードする核酸を宿主細胞に導入することによって組換え産生される。いくつかの態様では、本明細書で開示される化合物は、生体液中のＣＤ７３の溶解可能な形態の５’－ヌクレオチダーゼ活性を統計的に有意に減少させる。ある態様では、本明細書で開示される化合物は、例えば、実施例に記載される方法および／または当該技術分野で知られている方法によって決定されるように、ＣＤ７３媒介性の５’－ヌクレオチダーゼ活性を、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または約１００％阻害する。
【0044】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は交換可能に使用される。こうした用語は、治療上の利点および／または予防上の利点を含むがこれらに限定されない、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療上の利点」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。さらに、治療効果は、患者が依然として基礎疾患に罹っているにもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解によって達成される。予防的な効果については、たとえ特定の疾患の診断がなされていなくても、組成物は、実施形態によっては、この疾患にかかる危険に瀕している患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告する患者に投与される。
【0045】
化合物
ＣＤ７３阻害剤である化合物が本明細書に記載される。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌、感染症、および神経変性疾患の処置に有用である。
【0046】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体が本明細書で提供され、
【0047】
【化3】
式中、
Ｑ１はＮまたはＣＷであり、
Ｑ２とＱ３は独立してＮまたはＣＷであり、
Ｗはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ１ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３ａで任意選択で置換され、
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ６ａで任意選択で置換され、
Ｒ６ａはそれぞれ、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｘは、－Ｓ－、－Ｏ－、または－ＮＲＮ－であり、
ＲＮは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ＲＡはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１３ａで任意選択で置換され、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１４ａで任意選択で置換され、
Ｒ１５とＲ１６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１５ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ１５ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、およびＲ１５ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ２１とＲ２２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、あるいは３つのＲ２１ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ２１とＲ２２は、それらが結合している原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ２１ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２１ａとＲ２１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
ただし、上記化合物は、
【0048】
【化4】
ではないものとする。
【0049】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体が本明細書で提供され、
【0050】
【化5】
式中、
Ｑ１はＮまたはＣＷであり、
Ｑ２とＱ３は独立してＮまたはＣＷであり、
Ｗはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ１ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３ａで任意選択で置換され、
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ６ａで任意選択で置換され、
Ｒ６ａはそれぞれ、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｘは、－Ｓ－、－Ｏ－、または－ＮＲＮ－であり、
ＲＮは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ＲＡはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１３ａで任意選択で置換され、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１４ａで任意選択で置換され、
Ｒ１５とＲ１６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１５ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ１５ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、およびＲ１５ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ２１とＲ２２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、あるいは３つのＲ２１ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ２１とＲ２２は、それらが結合している原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ２１ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２１ａとＲ２１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
ただし、上記化合物は、
【0051】
【化6】
ではないものとする。
【0052】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体が本明細書で提供され、
【0053】
【化7】
式中、
Ｑ１はＮまたはＣＷであり、
Ｑ２とＱ３は独立してＮまたはＣＷであり、
Ｗはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ１ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３ａで任意選択で置換され、
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ６ａで任意選択で置換され、
Ｒ６ａはそれぞれ、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｘは、－Ｓ－、－Ｏ－、または－ＮＲＮ－であり、
ＲＮは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Ａは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
ＲＡはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１３ａで任意選択で置換され、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１４ａで任意選択で置換され、
Ｒ１５とＲ１６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１５ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ１５ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、およびＲ１５ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ２１とＲ２２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、あるいは３つのＲ２１ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ２１とＲ２２は、それらが結合している原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ２１ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２１ａとＲ２１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
【0054】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体が本明細書で提供され、
【0055】
【化8】
式中、
Ｑ１はＮまたはＣＷであり、
Ｑ２とＱ３は独立してＮまたはＣＷであり、
Ｗはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ１ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３ａで任意選択で置換され、
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ６ａで任意選択で置換され、
Ｒ６ａはそれぞれ、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｘは、－Ｓ－、－Ｏ－、または－ＮＲＮ－であり、
ＲＮは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Ａは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
ＲＡはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１３ａで任意選択で置換され、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１４ａで任意選択で置換され、
Ｒ１５とＲ１６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１５ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ１５ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、およびＲ１５ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ２１とＲ２２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、あるいは３つのＲ２１ａで任意選択で置換され、
あるいは、Ｒ２１とＲ２２は、それらが結合している原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ２１ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２１ａとＲ２１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換され、
あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
【0056】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、式（Ｉａ）の構造を有する。
【0057】
【化9】
【0058】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、式（Ｉｂ）の構造を有する。
【0059】
【化10】
【0060】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１はＮである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１はＣＷである。
【0061】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ２はＮであり、Ｑ３はＣＷである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ２はＣＷであり、Ｑ３はＮである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ２はＮであり、Ｑ３はＮである。
【0062】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗはそれぞれ水素である。
【0063】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは－Ｓ－である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲＮ－である。
【0064】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＮは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＮは水素である。
【0065】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、式（Ｉｃ）の構造を有する。
【0066】
【化11】
【0067】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで、アルキルとアルキニルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲン、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで、アルキルとアルキニルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲｂ、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ここで、アルキルとアルキニルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ここで、アルキルとアルキニルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３ａで任意選択で置換される。
【0068】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａはそれぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、または－ＯＲｂである。
【0069】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロアルキルまたはＣ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）である。ここで、アルキルとアルキニルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ１ａで任意選択で置換されたシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキルまたはＣ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロアルキルである。
【0070】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａはそれぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａはそれぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0071】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【0072】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ１ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
【0073】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0074】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は独立して、水素または－ＯＲｂである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は－ＯＨである。
【0075】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２１とＲ２２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ２１ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２１とＲ２２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、またはアリールであり、ここで、アルキルとアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ２１ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２１とＲ２２は独立して、水素、１つ、２つ、または３つのＲ２１ａで任意選択で置換されるＣ１－Ｃ２０アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２１とＲ２２は水素である。
【0076】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２１ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ＝（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２１ａはそれぞれ独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２１ａはそれぞれ独立して、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂまたは－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂである。
【0077】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２１とＲ２２は、それらが結合している原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ２１ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
【0078】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２１ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ＝（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２１ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２１ｂはそれぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0079】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は水素である。
【0080】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはヘテロアリールであるである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは５員のヘテロアリールであり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはテトラゾリルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【0081】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０または１である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０、１、または２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１または２である。
【0082】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲンである。
【0083】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（アリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ６ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、ここで、アルキル、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ６ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、ここで、アルキル、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ６ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、ここで、アルキル、およびヘテロアリールは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ６ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで、アルキルは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ６ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで、アルキルは独立して、１つ、２つ、または３つのＲ６ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
【0084】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６ａはそれぞれ、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６ａはそれぞれ、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６ａはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６ａはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。
【0085】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１３ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、アルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１３ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１３ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、アルキルとシクロアルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１３ａで任意選択で置換される。
【0086】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３ａはそれぞれ独立して、－ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３ａはそれぞれ独立して、－ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【0087】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１４ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、アルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１４ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
【0088】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。
【0089】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５とＲ１６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１５ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５とＲ１６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、アルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１５ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５とＲ１６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、アルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１５ａで任意選択で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５とＲ１６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0090】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ１５ｂで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルを形成する。
【0091】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５ｂはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。
【0092】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
【0093】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ、水素である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
【0094】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲｃとＲｄはそれぞれ水素である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
【0095】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのハロゲンあるいはＣ１－Ｃ６アルキルで任意選択で置換されたピロリジンを形成する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのハロゲンあるいはＣ１－Ｃ６アルキルで任意選択で置換されたピペリジンを形成する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのハロゲンあるいはＣ１－Ｃ６アルキルで任意選択で置換されたピペラジンを形成する。
【0096】
いくつかの実施では、化合物は、
【0097】
【化12】
ではない。
【0098】
様々な変数について上記の基の任意の組み合わせが本明細書において企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【0099】
いくつかの実施形態では、表１から選択される構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体がある。
【0100】
【表1-1】
【0101】
【表1-2】
【0102】
【表1-3】
【0103】
【表1-4】
【0104】
【表1-5】
【0105】
【表1-6】
【0106】
【表1-7】
【0107】
【表1-8】
【0108】
【表1-9】
【0109】
【表1-10】
【0110】
本明細書で開示された化合物のさらなる形態
異性体／立体異性体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を有する。本発明で提示される化合物は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心は、特に定義されない限り、Ｒ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、特に定義されない限り、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態では、単一の調製用の工程、組み合わせ、または、相互変換に由来する、エナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオイソマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、および、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、分離できる複合体が好ましい。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、特徴的な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これらの相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは分割剤とともに回収される。
【0111】
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような同位体標識された化合物の投与によって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、１またはそれ以上の原子が通常自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を備えた原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で列挙されるものと同一である、同位体標識された化合物を含む。本明細書で開示される化合物、あるいはその溶媒和物または立体異性体に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体が挙げられる。本明細書に記載される化合物と、前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有するその代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または、誘導体は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる同位体標識された化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム標識した、すなわち、３Ｈ、および炭素－１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製および検出しやすいことから特に好まれている。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの重同位体による置換は、代謝の一層の安定に由来する特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、任意の適切な方法によって調製される。
【0112】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識を含む他の手段によって標識される。
【0113】
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
【0114】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有し、ゆえに、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な単離と精製の間に、あるいは、遊離形態の精製された化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させて、こうして形成された塩を単離させることによって、インサイチュで調製される。
【0115】
薬学的に許容可能な塩の例は、本明細書に記載される化合物の、無機質、有機酸、または無機塩基との反応によって調製される塩を含み、そのような塩としては、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン－１，６－ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩 メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素、１－ナフタレンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートウンデコネート（ｔｏｓｙｌａｔｅｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、および、キシレンスルホン酸塩が挙げられる。
【0116】
さらに、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって形成される薬学的に許容可能な塩として調製可能であり、限定されないが、無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などを含み、および、有機酸は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などを含む。
【0117】
いくつかの実施形態では、遊離酸基を含む本明細書に記載されるこれらの化合物は、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩などの薬学的に許容可能な金属カチオンの適切な塩基と、アンモニアと、または、薬学的に許容可能な有機の一級アミン、二級アミン、三級アミン、または四級アミンと反応する。代表的な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、および、マグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類塩、ならびに、アルミニウム塩などを含む。塩基の例示的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１－４アルキル）４などを含んでいる。
【0118】
塩基付加塩の形成に役立つ代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本明細書に記載される化合物は、それらが包含する任意の塩基窒素含有基の四級化も含むことに留意する。いくつかの実施形態では、水溶性または油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得られる。
【0119】
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
【0120】
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、実施形態によっては、例えば、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いて結晶化のプロセス中に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、あるいは、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製または形成される。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または、メタノールなどを含む有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製可能である。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【0121】
互変異性体
状況によっては、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合の切り替えを伴う、水素原子の遊走によって相互転換できる化合物である。互変異性化が可能な結合構造において、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示された化合物のすべての互変異性型が企図される。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。
【0122】
化合物の調製
本明細書で記載される反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学的な文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ），Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ），Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．），ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ），Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ），Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ），Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ），Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ），Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ），ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ），Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ），Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ），Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ），Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ），Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ），Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ），ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ），Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。
【0123】
本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述するか、または調製について記載する文献に対する言及を提供する適切な書籍および論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７－２９０７４－５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－１９０３１－４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－６０１８０－２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９８７１－１； Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０－４７１－９３０２２－９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－１９０９５－０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－５７４５６－２； 全８巻の“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９６４５－Ｘ；５５巻にわたる“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２－２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；および、全７３巻の“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓを含む。
【0124】
特定の類似した反応物は、ほとんどの公立図書館や大学の図書館で、および、オンラインデータサービスを介して入手可能である米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の指標によって随意に識別される（詳細については、ワシントンＤＣのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙにお問い合わせください）。知られてはいるがカタログで販売されていない化学製品は、特注の化学合成会社（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅｓ）によって任意選択で調製され、標準的な薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くは特注合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製および選択については、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照。
【0125】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキーム１と２で概説されるように調製される。
【0126】
【化13】
【0127】
医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書で開示されるような化合物は、純粋な化学薬品として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような選択された投与経路と標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【0128】
したがって、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、かつ、組成物のレシピエント（すなわち、対象）に有害ではない場合に、許容可能であるか、または適切である。
【0129】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、および、本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体を含む医薬組成物を提供する。
【0130】
特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で作製される未反応の中間物または合成副産物などの他の有機的な小分子を約５％未満または約１％未満または約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。
【0131】
医薬組成物は、処置される（または予防される）疾患に対して適切なやり方で投与される。適切な用量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な用量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、あるいはより長い無病生存期間および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適な用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適な用量は患者の体型、体重、または血液量によって変わる。
【0132】
経口用量は典型的には１日当たり１～４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇまでの範囲である。
【0133】
処置方法
本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、ＣＤ７３の阻害剤として有用であり、したがって、ＣＤ７３活性が役割を果たすと信じられている疾患または障害の処置に役立つ。いくつかの実施形態では、疾患または障害は癌である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は感染症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は精神障害である。
【0134】
ＣＤ７３によって媒介される疾患を抱える対象を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、有効量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体を、対象に投与する工程を含む。
【0135】
癌
ＣＤ７３は、多くの癌細胞株、および、乳癌、大腸癌、卵巣癌、胃癌、ならびに胆嚢癌を含み、かつ、予後不良に関連する腫瘍型で過剰発現することがわかっている。ＣＤ７３は癌の発生で鍵となるタンパク質分子であることを示す証拠が増えている。
【0136】
ＣＤ７３のより高い発現レベルは、腫瘍血管新生、侵襲性、化学療法に対する耐性、および転移、ならびに癌患者の短い生存期間とに関連付けられる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、腫瘍血管新生、侵襲性、化学療法に対する耐性、および転移を減少させること、ならびに癌患者における患者の生存期間を長くすることに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるＣＤ７３阻害剤は、腫瘍血管新生、進行、化学療法に対する耐性、および転移を制御するために使用される。
【0137】
１つの実施形態は、対象の癌を処置する方法を提供し、上記方法は、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体を投与する工程を含む。
【0138】
いくつかの実施形態では、癌は、化学療法抵抗性の癌、放射線抵抗性の癌、抗ホルモン治療抵抗性の癌、または治療難治性の癌である。いくつかの実施形態では、癌は、再発した癌、持続性癌、あるいは再発癌である。本明細書で提供される別の実施形態は、癌再発の発生率を低下させる方法について記載している。いくつかの実施形態では、治療抵抗性の癌を処置する方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、癌は転移性癌である。
【0139】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療可能な癌としては、限定されないが、（１）急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、例えば、骨髄芽球、前骨髄球、骨髄単球性、単球、赤白血病の白血病など、および骨髄異形成症候群またはその症状（貧血症、血小板減少症、好中球減少症、二血球減少症、または汎血球減少症）、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球性ＲＡ（ＲＡＲＳ）、過剰芽細胞を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）、形質転換ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢＴ）、前白血病、および、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む、白血病、（２）限定されないが、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、およびヘアリー細胞白血病を含む、慢性白血病、（３）真性赤血球増加症、（４）限定されないが、ホジキン病および非ホジキン病を含む、リンパ腫、（５）限定されないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、および髄外形質細胞腫を含む、多発性骨髄腫、（６）ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、（７）意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、（８）良性単クローン性ガンマグロブリン血症、（９）Ｈ鎖病、（１０）限定されないが、骨肉腫（ｂｏｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫、および滑膜肉腫を含む、骨と結合組織の肉腫、（１１）限定されないが、神経膠腫、星細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、非グリア腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、ピネオサイトーマ、松果体芽腫、および原発性脳リンパ腫を含む、脳腫瘍、（１２）限定されないが、腺癌、小葉（小細胞）癌、分泌管内癌、髄質性乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、原発性癌、パジェット病、および炎症性乳癌を含む、乳癌、（１３）限定されないが、褐色細胞腫と副腎皮質細胞腫を含む、副腎癌、（１４）限定されないが、乳頭癌または濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、および組織非形成性甲状腺癌を含む、甲状腺癌、（１５）限定されないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチンを分泌する腫瘍、およびカルチノイドあるいは島細胞腫を含む、膵臓癌、（１６）限定されないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症、および尿崩症を含む、下垂体癌、（１７）限定されないが、眼の黒色腫、例えば、虹彩黒色腫、毛様体黒色腫、および、網膜芽細胞腫を含む、眼癌、（１８）限定されないが、有棘細胞癌、腺癌、および黒色腫を含む、膣癌、（１９）限定されないが、扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびパジェット病を含む、外陰癌、（２０）限定されないが、扁平上皮癌および腺癌を含む、子宮頚癌、（２１）限定されないが、子宮内膜癌と子宮肉腫を含む、子宮癌、（２２）限定されないが、卵巣上皮癌、境界型腫瘍、胚細胞性腫瘍、および間質性腫瘍を含む、卵巣癌、（２３）限定されないが、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌、および燕麦細胞（小細胞）細胞腫を含む、食道癌、（２４）限定されないが、腺癌、肉芽腫性（ポリープ状）、潰瘍性、表在拡大型、散在性拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および癌肉腫を含む、胃癌、（２５）結腸癌、（２６）直腸癌、（２７）限定されないが、肝細胞癌と肝芽腫を含む、肝臓癌、（２８）限定されないが、腺癌を含む、胆嚢癌、（２９）限定されないが、乳頭状、結節性、および、拡散性を含む、胆管細胞癌、（３０）限定されないが、非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌、および小細胞肺癌を含む、肺癌、（３１）限定されないが、胚腫瘍、精上皮腫、未分化の、古典的（典型的）、精子細胞、非セミノーマ、胎児性癌、奇形腫細胞腫、および絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）を含む、精巣癌、（３２）限定されないが、腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫を含む、前立腺癌、（３３）陰茎癌、（３４）限定されないが、扁平上皮癌を含む、口腔癌、（３５）基底癌、（３６）限定されないが、腺癌、粘液性類表皮癌、および腺様嚢胞癌を含む、唾液腺癌、（３７）限定されないが、扁平上皮癌およびいぼ状癌を含む、咽頭癌、（３８）限定されないが、基底細胞癌、扁平上皮癌、および黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、黒子悪性黒色腫、および末端性黒子性黒色腫を含む、皮膚癌、（３９）限定されないが、腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、および移行細胞癌（腎盂および／または腎尿管）を含む、腎癌、（４０）ウィルムス腫瘍、（４１）限定されないが、移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、および癌肉腫を含む、膀胱癌、（４２）子宮頚癌、子宮癌、卵巣癌、あるいは精巣癌などの生殖癌、（４３）食道癌、（４４）喉頭癌、（４５）頭頚部癌（口、鼻、咽喉、喉頭、洞、または唾液腺の癌を含む）、ならびに、限定されないが、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原生癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、および、乳頭状腺癌を含む、他の癌を含む（Ｆｉｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９８５，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２ｄ Ｅｄ．， Ｊ．Ｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ａｎｄ Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｉｎｆｏｒｍｅｄ Ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ：Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， ａｎｄ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ， Ｖｉｋｉｎｇ Ｐｅｎｇｕｉｎ， Ｐｅｎｇｕｉｎ Ｂｏｏｋｓ Ｕ．Ｓ．Ａ．，Ｉｎｃ．，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａを参照）。
【0140】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療可能な癌は、血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍はＴ細胞悪性腫瘍である。特定の実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、分芽型ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾（ｈｅｍａｔｏｓｐｌｅｎｉｃ）ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、あるいは処置に関連するＴ細胞リンパ腫である。
【0141】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍はＢ細胞悪性腫瘍である。特定の実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ハイリスクの慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクの小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔洞Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔洞（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症を含む。特定の実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。特定の実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬのような胚中心Ｂ細胞（ＧＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨ－ＤＬＢＣＬ）、またはトリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨ－ＤＬＢＣＬ）である。
【0142】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療可能な癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、胆嚢癌、または前立腺癌である。
【0143】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療可能な癌は、ＣＤ７３を発現する。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療可能な癌は、ＣＤ７３を過剰発現する。特定の実施形態では、ＣＤ７３は、本明細書で提供される方法で治療可能な癌においてアップレギュレートされる。
【0144】
感染症
多くの研究で、様々な微生物によって誘導される感染中のＣＤ３９／ＣＤ７３軸の活性の変化が示されてきた。１つの実施形態は、対象の感染症を処置する方法を提供し、上記方法は、本明細書で開示された化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体を対象に投与する工程を含む。
【0145】
いくつかの実施形態では、感染症は、ウイルス感染症、細菌感染症、または寄生虫感染症である。
【0146】
寄生虫感染症
いくつかの実施形態では、感染は寄生虫感染症である。いくつかの実施形態では、寄生虫感染症は原生動物への対象の感染によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、原生動物は、アカントアメーバ、バベシア、バランチジウム、クリプトスポリジウム、ジエントアメーバ、アイメリア、エントアメーバ、ジアルジア、イソスポラ、リーシュマニア、ナグレリア、ネオスポラ、プラスモジウム、サルコシスチス、タイレリア、トキソプラスマ、トリコモナス、トリパノソーマの属、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、寄生虫感染症はトキソプラズマ・ゴンディ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）による感染によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、寄生虫感染症はトキソプラズマ症である。いくつかの実施形態では、トキソプラズマ症は、急性のトキソプラズマ症、潜在性トキソプラズマ症、または皮膚のトキソプラズマ症である。
【0147】
急性トキソプラズマ症：急性トキソプラズマ症はしばしば健康な成体では無症状である。しかしながら、症状が現われることもあり、多くの場合、インフルエンザのようなもの：１ヶ月以上続く腫脹リンパ節、頭痛、熱、疲労、または筋肉痛と疼痛である。まれに、十分に機能する免疫系を持つヒトは、感染後に重度の症状を呈する。免疫系が弱っている人は、頭痛、錯乱、協調性の低下、痙攣、結核やニューモシスティス・ジロベシ肺炎（ＡＩＤＳ患者によく見られる日和見感染症）に似た肺の問題、網膜の重度の炎症による目のかすみ（眼球トキソプラズマ症）などを経験しやすい。幼い子どもや免疫不全の人、例えば、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者、特定の化学療法を受けている患者、臓器移植を受けたばかりの患者は、重度のトキソプラズマ症を発症する可能性がある。場合によっては、トキソプラズマ症は脳（脳炎）や目（壊死性網脈絡膜炎）に損傷を与えることもある。胎盤を介して感染した乳児は、新生児ではまれであるが、こうした問題や鼻の奇形のいずれかを持って生まれてくることがある。急性トキソプラズマ症の原因となるトキソプラズマ性トロポゾアイトはタキゾアイトと呼ばれ、典型的には体液中に存在する。
【0148】
潜在性トキソプラズマ症：無症状であるため、知らないうちに宿主がトキソプラズマ・ゴンドイに感染してトキソプラズマ症を発症しやすい。感染後の最初の数週間は、軽いインフルエンザのような症状がときおり現れることがあるが、トキソプラズマ・ゴンディに感染しても、健康な成人では観察可能な症状は現れない。ほとんどの免疫不全の人では、感染は潜伏期に入り、その間はブラディゾイト（組織嚢胞）のみが存在し、これらの組織嚢胞や病変は、網膜、肺の肺胞の裏（急性感染症はニューモシスティス・ジロベシ肺炎を模倣することがある）、心臓、骨格筋、および脳を含む中枢神経系（ＣＮＳ）で発生する可能性がある。トキソプラズマ・ゴンディに感染すると中枢神経系（脳組織）に嚢胞が形成され、宿主の生涯にわたって持続する。子宮内で感染した乳児のほとんどは、出生時には症状はないが、後に症状が出ることがある。
【0149】
皮膚トキソプラズマ症：いくつかの実施形態では、皮膚病変は、疾患の後天的な形態で生じ、これには、バラ疹および多形紅斑様発疹、痒疹様結節、蕁麻疹、および斑点状丘疹病変が含まれる。新生児には、穿孔性黄斑や奇形がみられることがある。皮膚トキソプラズマ症の診断は、トキソプラズマ・ゴンディのタキゾイト型が表皮に存在することに基づいて行われる。
【0150】
ウイルス感染
いくつかの実施形態では、感染はウイルス感染である。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療可能なウイルス感染は、限定されないが、水痘、インフルエンザ（ｆｌｕ）（インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ））、ヘルペス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、感染性腺熱、ムンブス、麻疹、風疹、帯状疱疹、ウイルス性胃腸炎（胃インフルエンザ）、ウイルス性肝炎、ウイルス髄膜炎、およびウイルス性肺炎を含む。
【0151】
神経変性疾患
中枢神経系では、アデノシンは多くの神経機能の制御に重要な役割を果たす。アデノシンは、Ｐ１受容体の活性化を介して、睡眠の調節、一般的な覚醒状態と活性、局所的なニューロンの興奮性、およびエネルギー需要に対する脳血流の結合などの多様な生理学的および病理学的なプロセスに関与している。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３阻害剤を介するアデノシン産生の操作は、神経変性疾患において治療用可能性を有する。１つの実施形態は、対象の神経変性疾患を処置する方法を提供し、上記方法は、本明細書で開示された化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体を対象に投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される治療可能な神経変性疾患は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病を含む。１つの実施形態は、対象の精神障害を処置する方法を提供し、上記方法は、本明細書で開示された化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、精神障害は統合失調症または自閉症である。
【0152】
併用療法
特定の例において、本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。
【0153】
いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する第２の治療剤（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。
【0154】
１つの具体的な実施形態では、本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、第２の治療剤と同時投与され、ここで、本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体、および第２の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調整し、それによって、一方の治療剤単独の投与よりも大きな全体的な効果を提供する。
【0155】
あらゆる場合において、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な有用性は、２つの治療剤の単なる加算であるか、または患者は相乗的な有用性を経験する。
【0156】
特定の実施形態では、様々な治療上有効量の本明細書で開示される化合物は、本明細書に開示される化合物が第２の治療剤と組み合わせて投与される際、医薬組成物の製剤化および／または処置レジメンにおいて利用される。併用療法レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療上有効量は、有効成分自体に対して上に明記された手段と類似した手段によって随意に決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、もっと頻繁に、より少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体の投与が、本明細書に記載される第２の薬剤による処置の前に、間に、または後に始められ、第２の薬剤による処置の間または第２の薬剤による処置の終了後のあらゆる時点まで継続する、処置レジメンを包含している。それは、本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体、および併用して使用されている第２の薬剤が、同時にまたは様々な時間に、ならびに／あるいは、処置期間中に減少する間隔または増加する間隔で、投与される処置をさらに含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を支援するために様々な時点で開始および停止される定期的な処置も含む。
【0157】
救済が求められている疾病を処置するか、予防するか、改善するための投与レジメンは、様々な因子（例えば、対象が苦しんでいる疾患、障害、または疾病、対象の年齢、体重、性別、食事、および病状）に合わせて修正されることを理解されたい。したがって、いくつかの例では、実際に利用される投与レジメンは変化し、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【0158】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、使用される特定の共薬の種類、使用される特定の薬物、処置されている疾患または疾病などによって変わる。さらなる実施形態では、第２の治療剤と同時投与される際、本明細書で提供される化合物は、第２の治療剤と同時に、または連続して投与される。
【0159】
併用療法では、複数の治療剤（その１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、あるいは同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【0160】
本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、併用治療薬と同様に、疾患または疾病の発症の前、その間、またはその後に投与され、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変動する。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、かつ、疾患または疾病にかかる傾向のある対象に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間に、またはその後できるだけ早く対象に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたまたは疑われた後に実行可能となってすぐに、かつ、疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各対象の具体的なニーズに合わせて調整される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月～約５年間投与される。
【0161】
特定の実施形態では、第２の治療剤はアジュバントである。特定の実施形態では、第２の治療剤は抗癌剤である。特定の実施形態では、第２の治療剤は制吐剤である。特定の実施形態では、第２の治療剤は抗感染症薬である。特定の実施形態では、第２の治療剤は抗ウイルス剤である。特定の実施形態では、第２の治療剤は抗菌剤である。
【0162】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、アジュバントと組み合わせて投与される。１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（すなわち、アジュバントはそれ自体では最小限の治療的有用性しか有していないが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する総合的な治療的有用性が増強される）。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、抗癌剤と組み合わせて投与される。
【0163】
いくつかの実施形態では、抗癌剤はホルモン遮断療法である。
【0164】
ホルモン阻害療法は、エストロゲンの産生を遮断するか、またはエストロゲン受容体を遮断する薬剤の使用を含む。いくつかの実施形態では、ホルモン遮断療法は、エストロゲン受容体調節因子および／またはアロマターゼ阻害剤の使用を含む。エストロゲン受容体モジュレーターは、トリフェニルエチレン誘導体（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３－ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ－５９（４－ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体）、およびＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））、非ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）、およびＬＹ３５７４８９）、ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ＩＣＩ－１８２，７８０）を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤および非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を阻害剤阻害剤含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、エキセメスタンを含む。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、アナストロゾールとレトロゾールを含む。
【0165】
特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、限定されないが、ネイキッドモノクローナル抗体薬物、および、コンジュゲートしたモノクローナル抗体薬物を含む、１つ以上の受動免疫療法と組み合わせて使用される。使用することができるネイキッドモノクローナル抗体薬物の例としては、限定されないが、ＣＤ２０抗原に対する抗体であるリツキシマブ、ＨＥＲ２タンパク質に対する抗体であるトラスツズマブ、ＣＤ５２抗原に対する抗体であるアレムツズマブ、ＥＧＦＲタンパク質に対する抗体であるセツキシマブ、および、ＶＥＧＦタンパク質の抗血管形成阻害剤であるベバシズマブを含む。
【0166】
コンジュゲートしたモノクローナル抗体の例としては、限定されないが、放射標識された抗体イブリツモマブチウキセタン、放射標識された抗体トシツモマブ、および、カリケアマイシンを含むイムノトキシンゲムツズマブオゾガマイシン、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体イムノトキシンコンジュゲートであるＢＬ２２、ＯｎｃｏＳｃｉｎｔ（登録商標）やＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（登録商標）などの放射標識された抗体、ブレンツキシマブベドチン、および、アド－トラスツズマブエムタンシンを含む。
【0167】
使用することができる治療用抗体のさらなる例としては、限定されないが、血小板上の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に対する抗体であるアブシキシマブ、免疫抑制のヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるダクリズマブ、マウス抗１７－ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるエドレコロマブ、マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２、キメラ抗ＥＧＦＲ ＩｇＧ抗体であるＩＭＣ－Ｃ２２５、ヒト化抗ａＶｂｅｔａ ３インテグリン抗体であるＶＩＴＡＸＩＮ（登録商標）、ヒト化抗ＣＤ５２ ＩｇＧ１抗体であるキャンパス１Ｈ／ＬＤＰ－０３、ヒト化抗ＣＤ３３ ＩｇＧ抗体であるＳｍａｒｔ Ｍ１９５、ヒト化抗ＣＤ２２ ＩｇＧ抗体であるエプラツズマブ、リンフォスキャン（Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ）、ビジリズマブ、ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体であるＣＭ３、霊長類化抗ＣＤ８０抗体であるＩＤＥＣ－１１４、ヒト化抗Ｃｄ４０Ｌ抗体であるＩＤＥＣ－１３１、霊長類化抗Ｃｄ４抗体であるＩＤＥＣ－１５１、霊長類化抗ＣＤ２３抗体であるＩＤＥＣ－１５２、ヒト化抗ＣＤ３ ＩｇＧであるＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３、ヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である５Ｇ１．１、ヒト化抗－ＴＮＦα抗体であるＤ２Ｅ７、ヒト化抗－ＴＮＦαＦＡｂフラグメントであるＣＤＰ８７０、霊長類化抗Ｃｄ４ ＩｇＧ１抗体であるＩＤＥＣ－１５１、ヒト抗Ｃｄ４ ＩｇＧ抗体であるＭＤＸ－Ｃｄ４、ＣＤ２０－ストレプトアビジン（＋ビオチン－イットリウム９０）、ヒト化抗－ＴＮＦαＩｇＧ４抗体であるＣＤＰ５７１、ヒト化抗α４ｂｅｔａ ７抗体であるＬＤＰ－０２、ヒト化抗Ｃｄ４ ＩｇＧ抗体であるＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ ＯＫＴ４Ａ、ヒト化抗Ｃｄ４０Ｌ ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＯＶＡ（登録商標）、ヒト化抗ＶＬＡ－４ ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＥＧＲＥＮ（登録商標）、および、ヒト抗ＴＧＦ－β２抗体であるＣＡＴ－１５２が挙げられる。
【0168】
本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体と組み合わせて使用される第２の治療剤は、アビラテロン、アバレリックス、アドリアマイシン、アクチノマイシン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アロプリノール、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムボマイシン、アメタントロンアセタート、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アミホスチン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテーパ、アズトマイシン、バチマスタット、塩酸ベンダムスチン、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、塩酸ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ビアンサフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）ジメシレート、ビセレシン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレキナーナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベティマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼルシン、カペシタビン、セデフィンガル、セツキシマブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デクソロマプラティン、デクスラゾキサン塩酸塩、デザグアミン、デザグアミンメシレート、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドゥアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エルトロンボパグオラミン、エンロプラティン、エンプロメイト、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エポエチンアルファ、エルブロゾール、エルロチニブ塩酸塩、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、エベロリムス、エキセメスタン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、フォスクィダン、フォストリエシンナトリウム、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン－シスプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、リモフォシン（ｌｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド、インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンガンマ－１ｂ、イプロプラティン、塩酸イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチドアセタート、ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、レウプロリドアセタート、ロイコボリンカルシウム、レウプロリドアセタート、レバミソール、リポソーマルシタラビン、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、メゲストロールアセテート、メレンゲスロロールアセテート、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトキサレン、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、マイトジリン、ミトマルシン、マイトマイシンＣ、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトザントロン、ミコフェノール酸、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ニロチニブ、ノコダゾール、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、ノガラマイシン、オファツムマブ、オプレルベキン、オルマプラチン、オキサリプラチン、オクシスラン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロネート、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペメトレキセドジナトリウム、プレリキサホル、プララトレキサート、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタマスティン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロクサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニマスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、キナクリン、塩酸ラロキシフェン、ラスブリカーゼ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、リボプリン、ログレチミド、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サフィンガル、塩酸サフィンガル、サルグラモスチム、セムスチン、シムトラゼーネ、シプロイセル－Ｔ、ソラフェニブ、スパルフォスエートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロマスティン、スピロプラティン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェナール、リンゴ酸スニチニブ、タリソマイシン、クエン酸タモキシフェン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸トレクサトロン、テモゾロミド、テモポルフィン、テムシロリムス、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、サリドマイド、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、塩酸トポテカン、トレミフェン、トシツモマブおよびＩ１３１ヨウ素トシツモマブ、トラスツズマブ、酢酸トレストロン、トレチノイン、リン酸トリシビリン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バルルビシン、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロジン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾキジン、ボリノスタット、ボロゾール、ゼニプラティン、ジノスタチン、ゾレドロン酸、および、塩酸ゾルビシンの１つ以上を含む。
【0169】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤はアルキル化剤である。本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体と組み合わせて使用されるアルキル化剤の例は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブチル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルマスティン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）を含む。
【0170】
癌の処置または予防のために本明細書に記載される方法および組成物において任意選択で使用される他の薬剤は、白金配位化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換された尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）を含む。
【0171】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は免疫療法剤である。本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体と組み合わせて使用される免疫療法剤の例は、限定されないが、チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ１および抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤）、癌ワクチン（例えば、シプロイセル－Ｔ）、腫瘍崩壊ウイルス（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック）、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２およびＩＮＦ－α）、ＣＡＲＴ細胞を含む。
【0172】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は免疫チェックポイント阻害剤である。
【0173】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、および４－１ＢＢアゴニストからなる群から選択される。
【0174】
いくつかの実施形態では、このチェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）阻害剤、またはプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する抗体または抗原結合断片である。
【0175】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ランブロリズマブ、ＡＭＰ－２２４、シンチリマブ、トリパリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ（ＧＳＫ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＧＡ０１２（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｉｎｃｙｔｅ）、ＧＬＳ－０１０（Ａｒｃｕｓ／Ｗｕｘｉ）、ＡＧＥＮ２０２４（Ａｇｅｎｕｓ）、セトレリマブ（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＡＢＢＶ－１８１（Ａｂｂｖｉｅ）、ＡＭＧ－４０４（Ａｍｇｅｎ）、ＢＩ－７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＣＣ－９０００６（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＪＴＸ－４０１４（Ｊｏｕｎｃｅ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびゲノリムズマブ（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ／Ｇｅｎｏｒ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はニボルマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はセミプリマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はランブロリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はシンチリマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はトリパリマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はカムレリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はチスレリズマブである。
【0176】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブおよびデュルバルマブ、ＡＳＣ２２（Ａｌｐｈａｍａｂ／Ａｓｃｌｅｔｉｓ）、ＣＸ－０７２（Ｃｙｔｏｍｘ）、ＣＳ１００１（Ｃｓｔｏｎｅ）、コシベリマブ（ｃｏｓｉｂｅｌｉｍａｂ）（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＢ８６５５０（Ｉｎｃｙｔｅ）、およびＴＧ－１５０１（ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はアベルマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はデュルバルマブである。
【0177】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞毒性Ｔリンパ球タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤はＣＴＬＡ４に対する抗体または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤はイピリムマブまたはトレメリムマブである。
【0178】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ－４阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤はトレメリムマブ、イピリムマブ、およびＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤はトレメリムマブである。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤はイピリムマブである。
【0179】
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）阻害剤である。
【0180】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＯＸ４０アゴニストである。
【0181】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は４－１ＢＢアゴニストである。
【0182】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体、抗癌剤、および／または放射線療法の使用に由来する吐き気または嘔吐を処置するために、制吐剤と組み合わせて使用される。制吐剤は、限定されないが、ニューロキニン－１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、およびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、または他のもの）、ドーパミンアンタゴニスト（限定されないが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、抗ヒスタミン薬（限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどのＨ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト）、カンナビノイド（限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなど）、および他のもの（限定されないが、トリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール（ｅｍｅｔｒｏｌ）、プロポフォール）を含む。
【0183】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、貧血症の処置で有用な薬剤と組み合わせて使用される。そのような貧血症を処置する薬剤は、例えば、連続的な赤血球生成受容体活性化因子（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）（エポエチン－αなど）である。
【0184】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、好中球減少症の処置に有用な薬剤と組み合わせて使用される。好中球減少症の処置に役立つ薬剤の例は、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を制御する造血成長因子を含んでいる。Ｇ－ＣＳＦの例はフィルグラスチムを含む。
【0185】
１つの実施形態では、本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて哺乳動物に投与される。ＮＳＡＩＤとしては、限定されないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ－２特異的阻害剤（限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ－５０２、ＪＴＥ－５２２、Ｌ－７４５３３７、およびＮＳ３９８など）を含む。
【0186】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、または同位体変異体は、放射線療法（または放射線治療）と組み合わせて使用される。放射線療法は、イオン化放射線を用いる癌および他の疾患の処置である。放射線療法は、任意選択で、皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮、および／または頚部の癌などの局所的な固形腫瘍を処置するために使用される。放射線療法は、任意選択で、白血病およびリンパ腫（それぞれ、造血細胞とリンパ系の癌）を処置するためにも使用される。
【実施例】
【0187】
Ｉ．化学合成
別段の定めのない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒およびオーブンで乾燥させたガラス製品を、湿気および／または酸素に高感度な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。
【0188】
実施例１．（（Ｒ）－１－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２－メトキシエトキシ）プロパン－２－イル）ホスホン酸
【0189】
【化14】
【0190】
工程Ａ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（１ａ）
【0191】
【化15】
【0192】
β－Ｄ－リボフラノース１，２，３，５－テトラアセテート（５．７３ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ）を１０分間９０℃で加熱し、４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ４（６０ｍｇ）を連続して添加した。混合物を１５分間減圧下にて１３０℃で加熱した後、それを室温に冷まし、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０：１～５：１までの石油エーテル／酢酸エチル）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物（１ａ）（２．４ｇ、６８％）を得た。
【0193】
工程Ｂ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（１ｂ）
【0194】
【化16】
【0195】
オーブンで乾燥させたフラスコに、１ａ（５．２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、エタノール（５３．２４ｍＬ）を添加した。この溶液にトリエチルアミン（２．４３ｍＬ、１７．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、シクロペンチルアミン（１．３８ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、１５分間５０℃で加熱し、それを室温に冷まし、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０～４５％の酢酸エチル／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（１ｂ）（５．０２ｇ、８７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝４９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0196】
工程Ｃ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（１ｃ）
【0197】
【化17】
【0198】
ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中の１ｂ（１２．６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．１４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４４．３５ｇ、２０３．６ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（０．３１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を夜通し撹拌した後、それを濃縮してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和したＮａＨＣＯ３との間で分割した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：８：１）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物（１ｃ）（１０．５６ｇ、７０％の収率）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５９６．７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0199】
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート）（１ｄ）
【0200】
【化18】
【0201】
オーブンで乾燥させたフラスコに、１ｃ（１０．５６ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタノール中のアンモニア（５．０Ｍ、１４０ｍＬ）を添加した。混合物を夜通し撹拌し、その後、濃縮した。粗製油をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（１ｄ）（７．３９ｇ、８９％の収率）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝４７０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0202】
工程Ｅ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（１ｅ）
【0203】
【化19】
【0204】
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の１ｄ（７．３９ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）と２，２－ジメトキシプロパン（４．９２ｇ、４７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間７０℃で撹拌した後、それを冷まし、飽和したＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製油をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：８：１）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物（１ｅ）（５．５ｇ、６８％の収率）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５１０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0205】
工程Ｆ．エチル２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１ｆ）
【0206】
【化20】
【0207】
トルエン（８０ｍＬ）中のエチル２－ジアゾ－２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１３．５ｇ、５４．１３ｍｍｏｌ）と１ｅ（５．５ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＲｈ２（ＯＡｃ）４（０．９６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で夜通し撹拌した後、それを濃縮して、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５：１）によって精製することで、黄色油として表題化合物（１ｆ）（６ｇ、７６％の収率）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0208】
工程Ｇ．エチル２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）－３－（２－メトキシエトキシ）プロパノエート（１ｇ）
【0209】
【化21】
【0210】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１ｆ（７５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．３３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を－１５℃で滴下した。２５分間－１５℃で撹拌後、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨウ化物（１８９．１９ｍｇ、０．５１２２ｍｍｏｌ）を添加し、その直後、１－（クロロメトキシ）－２－メトキシエタン（０．４１ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を６５分間－１５℃で撹拌した後、飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－２０％のアセトン／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで無色の油として表題化合物（１ｇ）（５２５．３ｍｇ、６３％の収率）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝８２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0211】
工程Ｈ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（２－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（２－メトキシエトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（１ｈ）
【0212】
【化22】
【0213】
エタノール（１３ｍＬ）中の１ｇ（５１３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で二塩化カルシウム（１４３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その直後に水素化ホウ素ナトリウム（９４．６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴から取り除き、３時間室温で撹拌した。反応液を０℃に冷却し戻して、飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５０％のアセトン／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、無色のシロップとして表題化合物（１ｈ）（３２２ｍｇ、６６％の収率）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７７８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0214】
工程Ｉ．エチル２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート（１ｉ－１）とエチル１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート（１ｉ－２）
【0215】
【化23】
【0216】
ＴＨＦ（８５０ｍＬ）中のエチルテトラゾール－５－カルボキシレート（７０ｇ、４９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２２．７ｇ、５６６ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。混合物を室温に温め、１５分間撹拌した。混合物を０℃に再度冷却し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（９９．４ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％～５０％の酢酸エチル／ヘキサン、勾配溶出）による残渣の精製により、無色の油として１ｉ－１および１ｉ－２の混合物（１１４．８ｇ、８５％、１Ｈ ＮＭＲによる７０：３０）を得た。
注：１ｉ－１と１ｉ－２の位置異性体比は５５：４５から７０：３０まで変化し、その比率は反応規模と温度に依存する（おそらく反応温度が高ければより多くの１ｉ－１が供給されることになる）。
【0217】
工程Ｊ．（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（１ｊ－１）と（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（１ｊ－２）
【0218】
【化24】
【0219】
ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中の１ｉ－１および１ｉ－２（１ｉ－１：１ｉ－２＝７０：３０、５７．４ｇ、２１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で３回にわけてＮａＢＨ４（１５．９ｇ、４２１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間０℃で撹拌した後、反応混合物を室温に温め、激しいガスの発生が観察された（発熱反応）。混合物を氷浴にすぐに戻した。ガスの発生がほとんど止まった後、反応混合物を再度室温に温め、さらに１０分間室温で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、その後、水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することで、無色の油として１ｊ－１および１ｊ－２の混合物（４８ｇ、９９％、１ｊ－１：１ｊ－２＝７０：３０）を得た。
【0220】
工程Ｋ．５－（ブロモメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール（１ｋ－１）および５－（ブロモメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール（１ｋ－２）
【0221】
【化25】
【0222】
－４０℃のＤＣＭ（１Ｌ）中の１ｊ－１および１ｊ－２（１ｊ－１：１ｊ－２＝６８：３２、３２．８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７４．７ｇ、２８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５０．７ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。混合物を１．５時間同じ温度で撹拌した後、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。溶液を抽出し（３×ＤＣＭ）、組み合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物を得た。残渣をヘキサン（約５００ｍＬ）で懸濁し、懸濁液を１時間室温で激しく撹拌した。混合物を濾過してヘキサンで洗いだ。濾液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％～４０％の酢酸エチル／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（１ｋ－１）（高速溶出異性体、２５．３ｇ、６１％）と１ｋ－２（低速溶出異性体、１１．１ｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ｏｆ １ｋ－１（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．８８（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．５８－３．８０（ｍ，２Ｈ），０．８１－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ ｏｆ １ｋ－２（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．８３（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．５６－３．６５（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．
【0223】
工程Ｌ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（２－（ジエトキシホスホリル）－１－（２－メトキシエトキシ）－３－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（１ｌ）
【0224】
【化26】
【0225】
０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中の１ｈ（３２０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）および１ｋ－２（０．３６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、３２．９ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間０℃で撹拌した後、それを飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５０％のアセトン／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、淡黄色のシロップとして表題化合物（１ｌ）（３３８ｍｇ、８３％の収率）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝９９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0226】
工程Ｍ：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－（２－メトキシエトキシ）－３－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（１ｍ－１）および、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｓ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－（２－メトキシエトキシ）－３－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（１ｍ－２）
【0227】
【化27】
【0228】
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、５％のＩＰＡ／ヘキサン、定組成溶離、２０ｍＬ／分の流速）によって分離させた。最初にカラムから溶出する異性体を１ｍ－１として任意に割り当て、二番目に溶出する別の異性体を１ｍ－２として任意に割り当てた。
【0229】
工程Ｎ．（（Ｒ）－１－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２－メトキシエトキシ）プロパン－２－イル）ホスホン酸（１）
【0230】
【化28】
【0231】
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の１ｍ－１（１１７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温で、ブロモ（トリメチル）シラン（０．２４ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物が２１時間室温で撹拌した後、それを減圧下で濃縮し、結果として生じる残渣をＨ２ＯおよびＴＦＡ（６ｍＬ）の１：１の混合物に溶かした。混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、結果として生じる残渣を逆相ＨＰＬＣ（２５－４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ、勾配溶出）によって精製することで、ＴＦＡ塩（４１．５ｍｇ、４５％の収率）として表題化合物（１）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝６６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．０７（ｓ，１Ｈ），６．２４－６．１５（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．７６－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６２－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５４（ｍ，４Ｈ）．
【0232】
実施例２．（（Ｓ）－１－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２－メトキシエトキシ）プロパン－２－イル）ホスホン酸
【0233】
【化29】
【0234】
表題化合物を実施例１、工程Ｎに記載された手順に似た手順によって、１ｍ－２から調製した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝６６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．０９（ｓ，１Ｈ），６．２６－６．１１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．７７－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５４（ｍ，４Ｈ）．
【0235】
実施例３．（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（（２－クロロベンジル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－ヒドロキシ－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）ホスホン酸
【0236】
【化30】
工程Ａ．エチル２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロベンジル）アミノ）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（３ａ）
【0237】
【化31】
【0238】
表題化合物は、実施例１、工程Ａ－Ｆに記載された手順に似た手順によって調製された。
【0239】
工程Ｂ．エチル２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロベンジル）アミノ）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパノエート（３ｂ）
【0240】
【化32】
【0241】
０℃のトルエン（８０ｍＬ）中の３ａ（５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＩ（１．１７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トルエン（１５ｍＬ）中の１ｋ－２（３．５２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と５０％の水性のＫＯＨ（１４．２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を３時間０℃で撹拌した後、それを飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１～３：１、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（３ｂ）（５．２ｇ、８２％の収率）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝１０００．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0242】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（２－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（２－クロロベンジル）カルバメート（３ｃ）
【0243】
【化33】
【0244】
エタノール（７０ｍＬ）中の３ｂ（３．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａＣｌ２（１．３６ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（４６３ｍｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌し、その後、飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１～１：１、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（３ｃ）（２．３５ｇ、７０％の収率）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝９５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0245】
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（２－クロロベンジル）カルバメート（３ｄ－１）および、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｓ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（２－クロロベンジル）カルバメート（３ｄ－２）
【0246】
【化34】
【0247】
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、５０ｘ５００ｍｍ、２０μｍ、０．１％ＤＥＡ／ヘキサンを含有する５％のＩＰＡ、勾配溶出、７０ｍＬ／分の流速）によって分離させた。最初にカラムから溶出する異性体を３ｄ－１として任意に割り当て、二番目に溶出する別の異性体を３ｄ－２として任意に割り当てた。
【0248】
工程Ｅ．（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（（２－クロロベンジル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－ヒドロキシ－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）ホスホン酸（３）
【0249】
【化35】
【0250】
表題化合物を実施例１、工程Ｎに記載された手順に似た手順によって、３ｄ－１から調製した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝６３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．９３－５．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６－４．８（ｍ，３Ｈ），３．９２－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．６６（ｍ，３Ｈ），２．９９－３．０３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【0251】
実施例４．（（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（（２－クロロベンジル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－ヒドロキシ－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）ホスホン酸
【0252】
【化36】
【0253】
表題化合物を実施例１、工程Ｎに記載された手順に似た手順によって、３ｄ－２から調製した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝６３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１５（ｍ，２Ｈ），５．９２－５．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．６－４．７（ｓ，２Ｈ），３．９９－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．０２－３．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【0254】
実施例５．（２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－ヒドロキシ－５－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ペンタン－２－イル）ホスホン酸
【0255】
【化37】
【0256】
工程Ａ．エチル２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－５－シアノ－２－（ジエトキシホスホリル）ペンタノエート（５ａ）
【0257】
【化38】
【0258】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物１ｆ（４．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の２Ｍ、４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を－１５℃で添加した。混合物を０．５時間－１５℃で撹拌し、ＴＢＡＩ（１．１３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および４－ヨードブタンニトリル（３．６７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した後、それを飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油として表題化合物（５ａ）（１．０８ｇ、２２％収率）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７９９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0259】
工程Ｂ．エチル２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）－５－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ペンタノエート（５ｂ）
【0260】
【化39】
【0261】
室温のトルエン（２０ｍＬ）中の５ａ（８５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＮ３（７３４ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）およびジブチルスズオキシド（２６３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＮ２下にて添加した。反応混合物を２０時間９８℃で撹拌した後、それを真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油として表題化合物（５ｂ）（１３０ｍｇ、１４．５％収率）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝８４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0262】
工程Ｃ．（２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－ヒドロキシ－５－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ペンタン－２－イル）ホスホン酸（５）
【0263】
【化40】
【0264】
表題化合物は、実施例３、工程ＣおよびＥに記載された手順に似た手順によって、５ｂから調製された。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝６０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ７．８－８．０（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４， ３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．９（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．３（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．６４（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８５－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４－１．８４（ｍ，１０Ｈ）．
【0265】
実施例６．４－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－５－メトキシ－４－ホスホノペンタン酸
【0266】
【化41】
【0267】
工程Ａ．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）ペンタンジオエート（６ａ）
【0268】
【化42】
【0269】
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の１ｆ（６２０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、３．３９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５分間撹拌した後、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨウ化物（０．１６ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を添加し、その直後に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモプロピオネート（０．４２ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。７５分間０℃で撹拌した後、飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－３０％のアセトン／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで無色の油として表題化合物（６ａ）（３４５ｍｇ、４７％の収率）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝８６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0270】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－４－（ジエトキシホスホリル）－５－ヒドロキシペンタノエート（６ｂ）
【0271】
【化43】
【0272】
表題化合物は、実施例３、工程Ｃに記載された手順に似た手順によって、６ａから調製された。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝８１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0273】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－４－（ジエトキシホスホリル）－５－メトキシペンタノエート（６ｃ）
【0274】
【化44】
【0275】
０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中の６ｂ（２５２ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（０．２９ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間この温度で撹拌した後、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３７ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４５分間撹拌した後、反応を飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－３０％のアセトン／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、無色のシロップとして表題化合物（６ｃ）（１５０ｍｇ、５８％の収率）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝８３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0276】
工程Ｄ．４－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－５－メトキシ－４－ホスホノペンタン酸（６）
【0277】
【化45】
【0278】
表題化合物は、実施例１、工程Ｎに記載された手順に似た手順によって、６ｃから調製された。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．２１－８．０９（ｍ，１Ｈ），６．２９－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５２（ｍ，４Ｈ）．
【0279】
実施例７．（（Ｓ）－（２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－（ヒドロキシアミノ）－１－メトキシ－４－オキソブタン－２－イル）ホスホン酸
【0280】
【化46】
【0281】
工程Ａ．エチル２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）ペント－４－エノエート（７ａ）
【0282】
【化47】
【0283】
－１５℃（氷／塩浴）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１ｆ（４．５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２５分間、同じ温度で撹拌した後、－１５℃のヨウ化アリル（１．６８ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間同じ温度で撹拌した後、反応を飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％～４０％のアセトン／ヘキサン、勾配溶出）による残渣の精製により、黄色ゴムとして表題化合物（７ａ）（４．２ｇ、８８％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0284】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（２－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシペント－４－エン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（７ｂ）
【0285】
【化48】
【0286】
ＥｔＯＨ（８２ｍＬ）中の７ａ（４．２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二塩化カルシウム（２．７２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、０°Ｃで１回量でＮａＢＨ４（９２６ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温めて、その後、２．５時間室温で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１ＨのＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶出）による残渣の精製により、白色の泡状固形物として表題化合物（７ｂ）（２．９７ｇ、７５％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７３０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0287】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（２－（ジエトキシホスホリル）－１－メトキシペント－４－エン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（７ｃ）
【0288】
【化49】
【0289】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（７ｂ）（３．１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．９ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、５０９ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を０℃で１回分で添加した。結果として生じる混合物を同じ温度で１０分間撹拌した後、それをＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶出）による残渣の精製により、黄色ゴムとして表題化合物（７ｃ）（１．８１ｇ、５７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0290】
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（２－（ジエトキシホスホリル）－１－メトキシ－４－オキソブタン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（７ｄ）
【0291】
【化50】
【0292】
ＴＨＦ（７４ｍＬ）および水（３７ｍＬ）中の７ｃ（１．７１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）と２，６－ルチジン（０．５３ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２．９５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（４２．３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を夜通し室温で撹拌し、その後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。組み合わせた有機層を１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％～４０％のアセトン／ヘキサン、勾配溶出）による残渣の精製により、無色ゴムとして表題化合物（７ｄ）（１．５５ｇ、９０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0293】
工程Ｅ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（２－（ジエトキシホスホリル）－４－（ヒドロキシアミノ）－１－メトキシ－４－オキソブタン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（７ｅ）
【0294】
【化51】
【0295】
Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（３５９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）とヨードベンゼンジアセテート（１．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＭｅＣＮ（６．５ｍＬ）を添加した。結果として生じる暗い緑がかった懸濁液を０℃に冷却し、ＭｅＣＮ（６．５ｍＬ）中の７ｄ（１．５５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌した。この無色の濁った溶液に、０℃でヒドロキシルアミン溶液（水中の５０重量％、２７４ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温に温めて、１時間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶出）による残渣の精製により、白色の泡状固形物として表題化合物（７ｅ）（１．２６ｇ、７８％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0296】
工程Ｆ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（２－（ジエトキシホスホリル）－４－（ヒドロキシアミノ）－１－メトキシ－４－オキソブタン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（７ｆ－１）および、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－４－（ヒドロキシアミノ）－１－メトキシ－４－オキソブタン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（７ｆ－２）
【0297】
【化52】
【0298】
ジアステレオマーのをキラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、１０％のＩＰＡ／ヘキサン、定組成溶離、２０ｍＬ／分の流速）によって分離させた。最初にカラムから溶出する異性体を７ｆ－１として任意に割り当て、二番目に溶出する別の異性体を７ｆ－２として任意に割り当てた。
【0299】
工程Ｇ．（２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－（ヒドロキシアミノ）－１－メトキシ－４－オキソブタン－２－イル）ホスホン酸（７）
【0300】
【化53】
【0301】
表題化合物を実施例１、工程Ｎに記載された手順に似た手順によって、７ｆ－１から調製した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１８－８．１４（１Ｈ，ｍ），６．２４－６．２０（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５８－４．４６（２Ｈ，ｍ），４．１８－４．１４（１Ｈ，ｍ），４．０８－４．０４（１Ｈ，ｍ），３．８７－３．７９（２Ｈ，ｍ），３．７１－３．６６（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），２．８２－２．６６（２Ｈ，ｍ），２．１４－２．０６（２Ｈ，ｍ），１．８３－１．５７（６Ｈ，ｍ）．
【0302】
実施例８．（（Ｒ）－（２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－（ヒドロキシアミノ）－１－メトキシ－４－オキソブタン－２－イル）ホスホン酸
【0303】
【化54】
【0304】
表題化合物を実施例１、工程Ｎに記載された手順に似た手順によって、７ｆ－２から調製した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１８－８．１３（１Ｈ，ｍ），６．２４－６．１９（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５８－４．４７（２Ｈ，ｍ），４．１７－４．１４（１Ｈ，ｍ），４．０３－４．００（１Ｈ，ｍ），３．９５－３．９２（１Ｈ，ｍ），３．８７－３．８２（１Ｈ，ｍ），３．７１－３．６６（１Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），２．７７－２．７３（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．０８（２Ｈ，ｍ），１．８３－１．５９（６Ｈ，ｍ）．
【0305】
実施例９．（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（シクロブチルアミノ）－６－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－メトキシ－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）ホスホン酸
【0306】
【化55】
【0307】
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロブチル）カルバメート（９ａ）
【0308】
【化56】
【0309】
表題化合物は、実施例３、工程Ａ－Ｄに記載された手順に似た手順によって、調製された。
【0310】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチルシクロブチル（１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－６－（（Ｅ）－スチリル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバメート（９ｂ）
【0311】
【化57】
【0312】
９ａ（２２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で満たしたフラスコに、ＴＨＦ（５．３ｍＬ）と水（１．７７ｍＬ）を添加した。この混合物に、スチリルボロン酸（５６．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（７０．９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでパージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再びアルゴンでパージした。反応物を１７時間８５℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマドグラフィー（１０％～２５％のアセトン／ヘキサン）で精製することで、淡黄色フォームとして表題化合物（９ｂ）（２１０ｍｇ、８９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝９５６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0313】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチルシクロブチル（１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－メトキシ－３－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－６－（（Ｅ）－スチリル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバメート（９ｃ）
【0314】
【化58】
【0315】
表題化合物は、実施例７、工程Ｃに記載された手順に似た手順によって、９ｂから調製された。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝９７０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0316】
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチルシクロブチル（１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－メトキシ－３－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－６－ホルミル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバメート（９ｄ）
【0317】
【化59】
【0318】
９ｃ（１７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で満たしたフラスコに、ＴＨＦ（５．９４ｍＬ）と水（２．９７ｍＬ）を添加した。この溶液に、２，６－ルチジン（０．０４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（２２９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム（３．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６．５時間室温で撹拌し、それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで、無色の油として粗製生成物（９ｄ）（１５９ｍｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝８９６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0319】
工程Ｅ．（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（シクロブチルアミノ）－６－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－メトキシ－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）ホスホン酸（９）
【0320】
【化60】
【0321】
表題化合物は、実施例３、工程ＣおよびＥに記載された手順に似た手順によって、９ｄから調製された。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．４１－ ８．２７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．８０（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９３ （ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．６５， ４．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８３－２．０６（ｍ，２Ｈ）．
【0322】
実施例１０：２－（（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－メトキシ－２－ホスホノプロポキシ）酢酸
【0323】
【化61】
【0324】
ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ ｏｆ ＴＦＡ塩（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．５４－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．１８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．９６（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０１， ４．４６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
【0325】
実施例１１－２４：実施例１－１０と２５に記載されるように、実施例１１－２４が合成された。
【0326】
【表2】
【0327】
実施例２５．（（Ｓ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）ホスホン酸
【0328】
【化62】
【0329】
工程Ａ．エチル２－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロペンチル）アミノ］－６－クロロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２，２－ジメチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メトキシ］－２－ジエトキシホスホリル－３－（２－トリメチルシリルエトキシ）プロパノエート（２５ａ）
【0330】
【化63】
【0331】
ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の実施例１、工程Ｆ（１ｆ）（１．２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の化合物の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２．１３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を－１５℃で滴下した。２５分間－１５℃で撹拌後、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨウ化物（３０３ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を添加し、その直後、２－（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（０．８６３ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。混合物を１時間同じ温度で撹拌し、その後、飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃと水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５～３０％のアセトン／ヘキサン、勾配溶出）による残渣の精製により、淡黄色油として表題化合物（２５ａ）（１．０３ｇ、７３％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝８６２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0332】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－［［１－ジエトキシホスホリル－１－（ヒドロキシメチル）－２－（２－トリメチルシリルエトキシ）エトキシ］メチル］－２，２－ジメチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－６－クロロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－シクロペンチル－カルバメート（２５ｂ）
【0333】
【化64】
【0334】
ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中のエチル２－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロペンチル）アミノ］－６－クロロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２，２－ジメチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メトキシ］－２－ジエトキシホスホリル－３－（２－トリメチルシリルエトキシ）プロパノエート（２５ａ）（１．０３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二塩化カルシウム（５９６ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加え、その後、水素化ホウ素ナトリウム（２０３ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を１回分で０℃で添加した。その混合物を室温に温めて、３時間撹拌した。その後、混合物は０℃に再度冷却し、混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。溶液を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、組み合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶出）による残渣の精製により、白色の泡状固形物として表題化合物（２５ｂ）（７５５ｍｇ、７７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝８２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0335】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（２－（ジエトキシホスホリル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－３－（（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（２５ｃ）
【0336】
【化65】
【0337】
０℃のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－［［１－ジエトキシホスホリル－１－（ヒドロキシメチル）－２－（２－トリメチルシリルエトキシ）エトキシ］メチル］－２，２－ジメチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－６－クロロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－シクロペンチル－カルバメート（２５ｂ）（６３２ｍｇ，０．７７０ｍｍｏｌ）および５－（ブロモメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール（１ｋ－１）（１．１３ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油、７７．０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を１回分で添加した。混合物を３０分間０℃で撹拌した後、混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。溶液を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、組み合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５－３０％のアセトン／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、淡黄色ゴムとして表題化合物（２５ｃ）（６９７ｍｇ、８８％）を得た。
【0338】
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－３－（（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（２５ｄ）
【0339】
【化66】
【0340】
工程Ｃのジアステレオマー（２５ｃ）を、キラルクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、ＡＤ－Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、５％のＩＰＡ／ヘキサン、定組成溶離、２０ｍＬ／分の流速）によって分離し、第２の溶出異性体を表題化合物（２５ｄ）として同定し、集めた。
【0341】
工程Ｅ．ジエチル（（Ｓ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）ホスホネート（２５ｅ）
【0342】
【化67】
【0343】
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－３－（（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（２５ｄ）（３２５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．２３３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温に温めた。３．５時間室温で撹拌した後、反応をトリエチルアミン（３．６ｍＬ）でクエンチし、結果として生じる混合物を１０分間室温で撹拌した。飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（７．２ｍＬ）を混合物に添加し、溶液をＤＣＭと水で希釈した。溶液を抽出し（ＤＣＭ）、組み合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０－２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶出）によって精製することで、オフホワイトの泡状固形物として表題化合物として表題化合物（２５ｅ）（１８９ｍｇ、８６％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0344】
工程Ｆ．（（Ｓ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）ホスホン酸（２５）
【0345】
【化68】
【0346】
ＭｅＣＮ（１３．５ｍＬ）中のジエチル（（Ｓ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）ホスホネート（２５ｅ）（１８９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７５１ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、アルゴン雰囲気下で室温にてブロモトリメチルシラン（０．５２８ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４時間室温で撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。残渣はＴＦＡ／水（１／３、１０ｍＬ）に溶かして、それを２時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１５－４０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ、勾配溶出）によって精製することで、オフホワイト固形物（ＴＦＡ塩、１０７ｍｇ、５５％）として表題化合物（２５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４， ７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．５７（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝６０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0347】
代替的に、実施例２５、（（Ｓ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）ホスホン酸を、以下の工程Ｇ～Ｉによって調製した。
【0348】
工程Ｇ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（２５ｇ）
【0349】
【化69】
【0350】
実施例２５、工程Ｂのジアステレオマー（２５ｂ）を、キラルクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、ＡＤ－Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、５％のＩＰＡ／ヘキサン、定組成溶離、２０ｍＬ／分の流速）によって分離させ、第２の溶出異性体を表題化合物（２５ｇ）として同定して集めた。
【0351】
工程Ｈ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－３－（（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（２５ｈ）
【0352】
【化70】
【0353】
０℃のＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（２５ｇ）（２．０７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）と５－（ブロモメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール（１ｋ－１）（２．９６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％の鉱油、２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を１回分で添加した。混合物を３０分間０℃で撹拌した後、混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。溶液を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、組み合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５－３０％のアセトン／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、淡黄色ゴムとして表題化合物（２５ｈ）（２．２ｇ、８４％）を得た。
【0354】
工程Ｉ．（（Ｓ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）ホスホン酸（２５）
【0355】
【化71】
【0356】
ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－１－（（３ａＲ，４Ｒ２，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－３－（（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（２５ｈ）（８．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１６．２ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、アルゴン雰囲気下で室温にてブロモトリメチルシラン（１０．１ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮し、トルエンで共沸蒸留した（２回）。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分割した。有機層を集めて、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合した有機質層を水でもう１回洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製固形物をＴＦＡ／水（１／１、２８０ｍＬ）に溶かして、それを２４時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１５－３５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ、勾配溶出）によって精製することで、白色固形物（ＴＦＡ塩、３．１ｇ、５６％）として表題化合物（２５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４， ７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．５７（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ ｉｏｎ）＝６０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0357】
実施例２６－６０：実施例１－１０と２５に記載されるように、実施例２６－６０が合成された。
【0358】
【表3】
【0359】
ＩＩ．生物学的評価
実施例Ａ１：生化学的アッセイ
アッセイ反応条件
・アッセイ量：７０μＬ
・反応量：５０μＬ
・ＣＤ７３：０．３２０８ｎＭ
・ＡＭＰ：１５μＭ
・アッセイ緩衝液：２ ５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣＬ、ｐＨ ７．４、０．０１％ Ｂｒｉｊ－３５、０．０１％のＢＳＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２
【0360】
アッセイ手順：
３８４枚の透明なプレートを使用した。
【0361】
アッセイ緩衝液中で化合物を試験する用量滴定を行い、１００μＭから開始して、１０点１／２の対数滴定を二連で行った。
【0362】
３２０ｐＭの最終濃度になるように各ウェルに２５μｌのＣＤ７３を加えた。
【0363】
１５分間室温でインキュベートした。
【0364】
１５μＭの最終濃度になるように各ウェルに２５μｌのＡＭＰを加えた。
【0365】
１０分間室温でインキュベートした。
【0366】
１０μｌのマラカイトグリーン試薬Ａを添加して、１０分間室温でインキュベートする。
【0367】
１０μｌのマラカイトグリーン試薬Ｂを添加して、４５分間室温でインキュベートする。
【0368】
励起フィルタ：Ｃｙ５ ６２０ｎＭを使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーの吸光度を読み取る。
【0369】
ＣＤ７３活性を阻害する本明細書で開示される化合物の能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を判定した。表２は、本明細書で開示される化合物の生化学的なＩＣ５０値を提供する。
【0370】
【表4】
【0371】
本明細書に記載される実施例と実施形態は、例証目的のためのものに過ぎず、実施形態によっては、様々な修飾または変更は本開示と添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。
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