特許 7545147 リンパトレーサーおよびその調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-27

(45)【発行日】2024-09-04

(54)【発明の名称】リンパトレーサーおよびその調製方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 49/00 20060101AFI20240828BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240828BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240828BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240828BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240828BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20240828BHJP

   A61P 5/14 20060101ALN20240828BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20240828BHJP

   A61K 9/19 20060101ALN20240828BHJP

   A61K 9/127 20060101ALN20240828BHJP

   A61K 9/107 20060101ALN20240828BHJP

   A61K 9/14 20060101ALN20240828BHJP

   A61K 9/06 20060101ALN20240828BHJP

【ＦＩ】

A61K49/00

A61K9/08

A61K47/02

A61K47/12

A61K47/18

A61K47/20

A61P5/14

A61P35/00

A61K9/19

A61K9/127

A61K9/107

A61K9/14

A61K9/06

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2022573210

(86)(22)【出願日】2021-03-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-29

(86)【国際出願番号】 CN2021082261

(87)【国際公開番号】W WO2021238367

(87)【国際公開日】2021-12-02

【審査請求日】2023-01-24

(31)【優先権主張番号】202010464323.1

(32)【優先日】2020-05-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】522461099

【氏名又は名称】深▲せん▼華潤九創医薬有限公司

(73)【特許権者】

【識別番号】522461103

【氏名又は名称】深▲せん▼華潤九新薬業有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100095407

【弁理士】

【氏名又は名称】木村 満

(74)【代理人】

【識別番号】100132883

【弁理士】

【氏名又は名称】森川 泰司

(74)【代理人】

【識別番号】100148633

【弁理士】

【氏名又は名称】桜田 圭

(74)【代理人】

【識別番号】100147924

【弁理士】

【氏名又は名称】美恵 英樹

(72)【発明者】

【氏名】劉 ▲ジュン▼

(72)【発明者】

【氏名】李 迅

(72)【発明者】

【氏名】楊 戦鏖

(72)【発明者】

【氏名】塗 菲娜

(72)【発明者】

【氏名】陳 寧

(72)【発明者】

【氏名】黄 権華

(72)【発明者】

【氏名】梁 化成

(72)【発明者】

【氏名】頼 宝林

(72)【発明者】

【氏名】張 維威

【審査官】六笠 紀子

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０２３９７５６１（ＣＮ，Ａ）

【文献】Thyroid，2017年，Vol. 27, Supp.1，pp.A143-A144, Abstract Number:Poster414

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ４９／００－４９／２２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

甲状腺摘出術に関連する疾患における、副甲状腺誤染の減少、副甲状腺誤切断の減少、または副甲状腺誤切断率の減少のためのリンパトレーサーであって、
前記甲状腺摘出術に関連する疾患は、甲状腺腫瘍または甲状腺機能亢進症から選択され、
前記甲状腺腫瘍は、良性甲状腺腫瘍および悪性甲状腺腫瘍を含み、
前記リンパトレーサーは、ミトキサントロン塩酸塩、塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムを含み、または、前記リンパトレーサーは、ミトキサントロン塩酸塩、塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムを含み、
前記ミトキサントロン塩酸塩の含量は、重量体積で１－１５ｍｇ／ｍｌであり、
前記塩化ナトリウムの含量は、重量体積で３－１８ｍｇ／ｍｌであり、
前記酢酸の含量は、重量体積で０．１５－１ｍｇ／ｍｌであり、
前記酢酸ナトリウムの含量は、重量体積で０．０３－０．１５ｍｇ／ｍｌであり、
前記メタ重亜硫酸ナトリウムの含量は、重量体積で０．０５－０．５ｍｇ／ｍｌであり、
前記エデト酸二ナトリウムの含量は、重量体積で０．０５－０．５ｍｇ／ｍｌであり、
前記リンパトレーサーは、注射剤であり、
注射部位は、甲状腺本体および／または甲状腺周囲組織臓器であり、
５ｍｇ／ｍｌの濃度の注射剤の注射量は０．２－１．２ｍｌである、
リンパトレーサー。

【請求項2】

前記注射剤の投与は、皮下注射および筋肉内注射から選択され、
前記注射は局所注射であり、
前記注射は多点注射であり、
前記良性甲状腺腫瘍は、甲状腺腺腫または嚢胞から選択され、
前記悪性甲状腺腫瘍は、甲状腺癌または甲状腺の悪性リンパ腫から選択される、請求項１に記載のリンパトレーサー。

【請求項3】

前記副甲状腺誤切断は、甲状腺摘出術における副甲状腺の誤切断のことである、請求項１に記載のリンパトレーサー。

【請求項4】

前記甲状腺摘出術は、甲状腺全摘術、甲状腺近傍全摘術、甲状腺葉摘出術＋峡部摘出術、甲状腺葉部分摘出術、甲状腺腺腫摘出術、甲状腺葉片側の全摘術及び根治的甲状腺摘出術から選択されるものであり、前記リンパトレーサーは、甲状腺癌のリンパトレースに使用される、請求項１に記載のリンパトレーサー。

【請求項5】

前記リンパトレーサーは、ミトキサントロン塩酸塩、塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムを含み、前記リンパトレーサーは、硫酸ナトリウムをさらに含み、
前記硫酸ナトリウムの含量は、重量体積で０．０５－０．６ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載のリンパトレーサー。

【請求項6】

前記注射剤の投与は、皮下注射であり、
前記注射は、各注射部位が約１ｃｍ間隔で配置された多点注射であり、
各箇所に約０．１ｍｌが注入され、
両側に注入される総量は、０．６ｍｌを超えず、
注入後約５分後に手術が実施される、請求項１から５のいずれか１項に記載のリンパトレーサー。

【請求項7】

前記注射剤は、２．８～４．３の間のｐＨの範囲を有し、
前記ミトキサントロン塩酸塩の含量は、重量体積で２～１０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは、２ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌまたは１０ｍｇ／ｍｌであり、
前記塩化ナトリウムの含量は、重量体積で４－１６ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは、４ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌまたは１６ｍｇ／ｍｌであり、
前記酢酸の含量は、重量体積で０．２３－０．９２ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは、０．２３ｍｇ／ｍｌ、０．４６ｍｇ／ｍｌまたは０．９２ｍｇ／ｍｌであり、
前記酢酸ナトリウムの含量は、重量体積で０．０５－０．１ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．０５ｍｇ／ｍｌまたは０．１ｍｇ／ｍｌであり、
前記メタ重亜硫酸ナトリウムの含量は、重量体積で０．０８－０．４ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌまたは０．３ｍｇ／ｍｌであり、
前記エデト酸二ナトリウムの含量は、重量体積で０．０８－０．４ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌまたは０．３ｍｇ／ｍｌである、請求項１から５のいずれか１項に記載のリンパトレーサー。

【請求項8】

前記硫酸ナトリウムの含量は、重量体積で０．１５－０．４５ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは、０．１５ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌまたは０．４５ｍｇ／ｍｌである、請求項５に記載のリンパトレーサー。

【請求項9】

ヒトに投与される、請求項１から５のいずれか１項に記載のリンパトレーサー。

【請求項10】

請求項１から５のいずれか１項に記載のリンパトレーサーの調製方法であって、
前記注射剤は、
処方量の、酢酸、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びエデト酸二ナトリウムを秤量し、または、秤量処方量の酢酸、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウム、または、秤量処方量の酢酸、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを秤量して、これらを溶剤と混合して溶解して添加物混合液を得る、工程（１）と、
工程（１）で得られた添加物混合液を処方量のミトキサントロンおよび／またはその薬学的に利用できる塩と混合する、工程（２）と、を含む方法で調製され、
工程（１）において、好ましくは、前記溶剤は注射用水であり、好ましくは、添加物が撹拌により溶解し、工程（２）において、好ましくは、撹拌して溶解させ、好ましくは、１０～３０分間撹拌して溶解させ、好ましくは、
前記方法は、濾過する工程（３）をさらに含み、好ましくは、０．４５μｍ及び／または０．２２μｍのフィルター膜で濾過し、
好ましくは、前記方法は、窒素を充填する工程（４）をさらに含み、好ましくは、窒素を充填した後に、１２１℃で１５分間滅菌を行い、好ましくは、前記注射剤は、２．８～４．３の間のｐＨの範囲を有し、好ましくは、前記注射剤を２ｍｌ：１０ｍｇの規格に調整する、調製方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、医薬製剤の分野に関し、特に、甲状腺摘出術に関連する疾患におけるリンパトレースの使用のためのミトキサントロンの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

甲状腺癌は、内分泌系と頭頸部に発生する最も一般的な悪性腫瘍である。２０１２年の国際がん研究機関（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ，ＩＡＲＣ）の報告によると、世界の甲状腺癌の発生率は１０万分の４．０、死亡率は１０万分の０．５で、そのうち男性の発生率は１０万分の１．９、女性は１０万分の６．１で、と女性男女の罹患比例は１：３、高いことが分かっています。男性の死亡率は１０万分の０．３万、女性は１０万分の０．６万、男女死亡比例は１：２である。

【0003】

甲状腺癌の９０％以上は分化型甲状腺癌（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＤＴＣ）で、ＤＴＣ療法は、主に手術療法、術後のＩ療法、甲状腺刺激ホルモン（Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ，ＴＳＨ）抑制療法を含む。中でも手術療法は、経過観察・治療に直結する最も重要なものであり、予後とも密接に関係している。ＤＴＣに対する甲状腺摘出術には、主に甲状腺全摘術／亜全摘術と甲状腺葉摘出術＋峡部摘出術がある。甲状腺全摘術は、甲状腺組織をすべて切除し、目に見える甲状腺組織は残らない。甲状腺亜全摘術は、目に見える甲状腺組織をほとんどすべて切除する（反回喉頭神経の喉頭入口や副甲状腺などの非腫瘍性甲状腺組織は１ｇ未満である）。

【0004】

ＤＴＣ患者の多くは予後良好で死亡率も低く、１０年生存率も高いが、ＤＴＣ患者の約３０％が再発・転移を起こし、その２／３は術後１０年以内に発症し、術後再発や遠隔転移を起こした患者の予後は不良であるとされている。頸部リンパ節転移は、ＤＴＣ患者（特に４５歳以上の患者）において、再発率の増加および生存率の低下の危険因子である。ＤＴＣ患者の２０％～９０％は診断時に頸部リンパ節転移を認め、そのほとんどが頸部の中央部にあるため、「甲状腺結節および分化型甲状腺癌の治療ガイドライン」ではＤＴＣでは副甲状腺と喉頭神経を有効に温存して術中リンパ節郭清を実施すべきと進める。

【0005】

中心部のリンパ節郭清で副甲状腺を傷つけやすいため、術後副甲状腺機能低下症がよく見られ、甲状腺全摘術および近傍全摘術後の永久副甲状腺機能低下症の発生率は２％～３３％であることが示されており、これは副甲状腺の誤切断率が高いため、手術の成績を著しく損なうからである。したがって、術後の副甲状腺機能低下症を予防するためには、できるだけ多くの副甲状腺を同定し、温存することが重要である。ある研究によると、甲状腺のリンパ管網と副甲状腺のリンパ管網は互いに連絡していないことが分かっており、甲状腺のリンパ管をドレナージするリンパトレース剤を使用すれば、副甲状腺から甲状腺を識別し、不用意な副甲状腺切除を避ける良い方法となり得るのである。

【0006】

現在認められているリンパトレースの方法は、色素法、核酸法、色素と核酸の併用トレース法である。

【0007】

国内外で報告されている主な色素リンパ節トレーサーは、メチレンブルー、ナノカーボン、イソ硫黄ブルー、パテントブルーなどである。現在、中国の臨床現場でより多く使用されているリンパ節トレーサーはメチレンブルーとナノカーボンである。イソ硫黄ブルーとパテントブルーは価格が高く、中国国内での入手が困難であるため、あまり使用されていない。

【0008】

メチレンブルーは（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｎｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、複数の臨床用途を有する水溶性色素色素であり、リンパ節のトレーサーとして長年使用され、甲状腺癌への応用も一定の臨床経験を蓄積している。Ｊｏｚａｇｈｉらは３００例の甲状腺癌にメチレンブルーを前線リンパ節トレーサーとして応用した研究により、リンパ節検出率は６８．８％、特異性は１００％であり、メチレンブルーを使って術における腫瘍前線リンパ節のトレーサー局在を確認することで、術中リンパ節検出率を高めることができることを示した（非特許文献１）。

【0009】

しかし、上記の色素類リンパ節トレーサーのうち、イソ硫黄ブルーやパテントブルーは、タンパク質との結合力が弱く、注入後組織の分散性が低く、すぐに染色されるが、染色性の維持は短期間で、しばしば繰り返し注入する必要があり、高価で、中国では製造元がない。メチレンブルーは、染色時間を長時間維持することができるが、タンパク質との結合力が強く、周辺組織まで青く染まってしまうことがある。ナノカーボンは、リンパ節に高い傾向性を持っており、正確な局在が可能であるが、体内で代謝されず、製造工程が複雑で、染色速度が遅いという欠点がある。核酸法は、局在が正確で、術中の操作も簡単であるが、特殊な検出装置が必要で、高価であり、放射性核種を使用するため核汚染の危険性がある。

【0010】

したがって、甲状腺癌の術中リンパトレースのための安全で効果的なリンパトレーサーの開発を求め、リンパ節の局在を効果的に行い、腫瘍の転移の有無を予測し、リンパ節郭清率の向上を図るながら副甲状腺を保護することは、甲状腺癌患者の生活の質を向上させ、患者の寿命を遅らせる重要な手段である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0011】

【文献】Ｊｏｚａｇｈｉ Ｙ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ｋ，Ａｎａｎｄ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｚｅｎ ｓｅｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｓｅｎｔｉｎｅｌ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｂｉｏｐｓｙ ｉｎ ｗｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ－Ｈｅａｄ＆Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇｅｒｙ，２０１３，４２（１）：１－５

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本開示は、ミトキサントロン自身が有するリンパ系の傾向性の特徴を利用して、甲状腺癌、甲状腺癌手術等の甲状腺摘出術に関連する疾患において、甲状腺癌付近のリンパ節を染色することにより、臨床におけるリンパ節の局在確認と郭清、副甲状腺の保護に役立つ。

【課題を解決するための手段】

【0013】

したがって、本開示は、副甲状腺誤染を低減し、副甲状腺誤切断を低減し、または副甲状腺誤切断の割合を低減するリンパトレーサーの調製におけるミトキサントロンおよび／またはその薬学的に利用できる塩の使用を提供することを目的とする。

【0014】

本開示において、本明細書で使用される科学技術用語は、特に断らない限り、当業者によって一般的に理解される意味を有する。さらに、本書で使用されるタンパク質および核酸化学、分子生物学、細胞および組織培養、微生物学、免疫学に関する用語およびラボの操作手順は、それぞれの分野で広く使用されている用語および日常的な手順である。また、本開示の理解を深めるために、関連する用語の定義と説明を以下に記載する。

【0015】

また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものであり、限定することを意図していないことを理解されたい。

【0016】

本明細書で使用される場合、「患者」、「個体」および「被験者」という用語は互換的に使用され、治療したい任意の個体動物、より好ましくは哺乳類（例えば、猫、犬、馬、ウサギ、動物園動物、牛、豚、羊、非人間霊長類などの非人間動物を含む）を指す。特定の実施形態において、本明細書の患者は、ヒトである。甲状腺腫瘍に罹患している、罹患の疑いがある、または罹患の危険性がある患者さんである。本明細書で使用する場合、「疾患」は、慢性および急性の疾患または疾患を含むがこれらに限定されない、治療から利益を得る任意の状態であり、哺乳類が罹患しやすい議論される疾患の病理学状態をも含む。

【0017】

本明細書において、「医薬製剤」とは、そこに含まれる活性成分の生物学的活性を有効に発揮させることができ、製剤が被験者にとって許容できない毒性を有する他の成分を含まない形態の、そのような製剤を意味する。

【0018】

本明細書で使用する場合、「ｐＨ調整剤」は、再構成キットのｐＨがヒトまたは哺乳類の投与に許容される範囲内（ｐＨ約４．０～１０．５）となるように使用できる化合物または複数の化合物の混合物を意味する。好適なｐＨ調整剤としては、トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン（トリシン）、リン酸塩またはＴＲＩＳ［すなわちトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］などの薬学的に利用できる緩衝剤を含み得る。薬学的に利用できる有機酸（例えばギ酸、酢酸）またはそれらの混合物、または無機酸（例えば、塩酸、リン酸）またはそれらの混合物などの薬学的に利用できる酸、および、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたはその混合物などの薬学的に利用できる塩基が挙げられる。使用するコンジュゲートが酸塩の形態である場合、ｐＨ調整剤を別のバイアルまたは容器に入れ、キット使用者が多段階操作の一部としてｐＨを調整できるようにすることも任意に可能である。

【0019】

本明細書で使用する「薬学的に利用可能な賦形剤」は、活性成分以外の医薬製剤の成分で、被験者に対して毒性がないものである。薬学的に利用可能な賦形剤には、緩衝剤、担体、安定剤または防腐剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0020】

本明細書で使用する「薬学的に利用可能な塩」は、生物学的またはその他の点で望ましくない塩を示す。薬学的に利用できる塩には、酸付加塩と塩基付加塩がある。「薬学的に利用できる」という表現は、当該物質または組成物が、製剤を形成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳類と化学的および／または毒物学的に適合しなければならないことを示す。

【0021】

本明細書で使用する場合、「薬学的に利用可能な酸付加塩」は、無機酸および有機酸で形成される薬学的に利用可能な塩を意味し、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などである。前記有機酸は、脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸有機酸から選択される。前記スルホン酸有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、エタン酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、ｏ－アミノ安息香酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ジヒドロキシナフタル酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸（メタンスルホン酸エステル）、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびサリチル酸を含む。

【0022】

用語「薬学的に利用できる塩基付加塩」は、有機塩基または無機塩基で形成される薬学的に利用できる塩を示す。許容される無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムの塩を含む。薬学的に利用できる有機非毒性塩基に由来する塩は、第１級アミン、第２級アミンおよび第３級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミンの塩およびアルカリイオン交換樹脂の塩を含む。前記アルカリイオン交換樹脂の塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒダントイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジンおよびポリアミン樹脂の塩などであり得る。

【0023】

本明細書において、「治療」とは、治療を受けた個体の自然経過を変えようとする臨床介入を意味し、予防のため、または臨床病態の経過中に使用することができる。望ましい治療効果としては、疾患の発症または再発の予防、症状の緩和、疾患の直接的または間接的な病理学的結果の軽減、転移の予防、疾患進行速度の低下、疾患状態の寛解または軽減、寛解または予後の改善などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0024】

本明細書で使用される「投与」は、ある投与量の化合物（例えば、ミトキサントロン塩酸塩注射液）または医薬組成物（例えば、阻害剤またはアンタゴニストを含む医薬組成物）の投与量を被験者（例えば、患者）に投与する方法を指す。投与は、非経口投与、肺内投与、鼻腔内投与、局所治療に必要な場合は病変部内投与など、任意の適切な手段で行うことができる。非経口輸液としては、例えば、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与などが挙げられる。投与は、一過性の投与か長期的な投与かにもよるが、任意の適切な経路、例えば、静脈内または皮下などの注射によって行うことができる。本明細書では、異なる時点における単回または複数回の投与、プッシュ投与および脈動注入を含むが、これらに限定されない様々な投与レジメンが検討される。

【0025】

本明細書において、完全解析セット（ＦＡＳ，Ｆｕｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｔ）：インテンショナル・セラピーＩＴＴ（Ｉ ＩＴＴ，ｎｔｅｎｔｉｏｎＴｏＴｒｅａｔ）の原則に従った被験者集合で、試験に参加し、治療を受け、ベースラインの有効性評価を受けた全ての被験者からなるデータセットを指す。

【0026】

本明細書で使用するプロトコル準拠セット（ＰＰＳ、Ｐｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ｓｅｔ）：試験を終了し、治療集団のうちプロトコルに著しく違反したサブグループ（試験対象者が選ばれた基準または除外基準に違反したことを意味）を除外した後、選ばれた基準を満たし、除外基準を満たさず、治療プロトコルを完了した全症例の集合を意味する。

【0027】

本開示は、甲状腺摘出術に関連する疾患における副甲状腺誤染の低減、副甲状腺誤切断の低減、または副甲状腺誤切断率の低減のためのリンパトレースの調製におけるミトキサントロンおよび／またはその薬学的に利用できる塩の使用法を提供するものである。

【0028】

本開示はまた、患者にミトキサントロン及び／またはその薬学的に利用可能な塩を投与することを含む、甲状腺切除関連疾患における副甲状腺誤染の低減、副甲状腺誤切断の低減、または副甲状腺誤切断率の低減のための方法を提供する。

【0029】

１つの具体的な実施形態において、前記甲状腺摘出術に関連する疾患は、甲状腺腫瘍または甲状腺機能亢進症から選択される。

【0030】

１つの具体的な実施形態において、前記甲状腺腫瘍は、良性甲状腺腫瘍と、悪性甲状腺腫瘍とを含む。

【0031】

１つの具体的な実施形態において、前記良性甲状腺腫瘍は、甲状腺腺腫または嚢胞から選択される。

【0032】

１つの具体的な実施形態において、前記悪性甲状腺腫瘍は、甲状腺癌または甲状腺の悪性リンパ腫から選択される。

【0033】

好ましい実施形態において、前記副甲状腺誤切断は、甲状腺摘出術における副甲状腺の誤切断のことである。

【0034】

好ましい実施形態において、前記甲状腺摘出術は、甲状腺全摘術、甲状腺近傍全摘術、甲状腺葉摘出術＋峡部摘出術、甲状腺葉部分摘出術、甲状腺腺腫摘出術、甲状腺葉片側の全摘術及び根治的甲状腺摘出術から選択されるものである。

【0035】

好ましい実施形態において、前記リンパトレーサーは、甲状腺癌のリンパトレースに使用される。

【0036】

好ましい実施形態において、前記リンパトレーサーは、ミトキサントロンおよび／またはその薬学的に利用できる塩と、薬学的に利用できる賦形剤とを含む。

【0037】

１つの具体的な実施形態において、前記薬学的に利用できる賦形剤は、緩衝剤、担体、安定剤または防腐剤を含むが、これらに限定されない。

【0038】

１つの具体的な実施形態において、前記リンパトレーサーは、注射剤である。

【0039】

１つの具体的な実施形態において、前記注射剤は、溶液剤、凍結乾燥粉末、乳剤、リポソーム、ナノ粒子、ナノ結晶、微結晶、微小球、またはゲル剤の形態である。

【0040】

１つの具体的な実施形態において、前記溶液剤は、塩化ナトリウム注射液はブドウ糖注射液である。

【0041】

好ましい実施形態において、前記注射剤の投与は、皮下注射および筋肉内注射から選択され、好ましくは、前記注射は局所注射であり、好ましくは、前記注射部位は、甲状腺本体および／または甲状腺周囲組織臓器であり、好ましくは、５ｍｇ／ｍｌの濃度の注射剤の注射量は０．２－１．２ｍｌである。

【0042】

好ましい実施形態において、前記注射は、各注射部位が約１ｃｍ間隔で配置された多点注射である。

【0043】

好ましい実施形態において、各箇所に約０．１ｍｌが注入される。

【0044】

好ましい実施形態において、両側に注入される総量は、０．６ｍｌを超えない。

【0045】

好ましい実施形態において、注入後約５分後に手術が実施される。

【0046】

１つの具体的な実施形態において、甲状腺本体上に多点注入し、各箇所は甲状腺の大きさに応じて約１ｃｍ間隔とし、各箇所に約０．１ｍｌが注入される。両側に注入される総量は、０．６ｍｌを超えなく、手術は約５分後に行う。

【0047】

好ましい実施形態において、前記薬学的に利用できる塩は、ミトキサントロンと無機酸および有機酸との間で形成される薬学的に利用できる塩である。

【0048】

１つの具体的な実施形態において、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸及びリン酸から選択される。

【0049】

１つの具体的な実施形態において、前記有機酸は、脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、芳香脂肪族、カルボン酸およびスルホン酸系有機酸から選択され、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、エタン酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、ｏ－アミノ安息香酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ジヒドロキシナフタル酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸（メタンスルホン酸エステル）、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびサリチル酸から選択される。

【0050】

１つの具体的な実施形態において、前記薬学的に利用できる塩は、ミトキサントロン塩酸塩、シュウ酸ミトキサントロン、硫酸ミトキサントロン、リン酸ミトキサントロン、酢酸ミトキサントロンおよびクエン酸ミトキサントロンから選択され、より好ましくは、前記薬学的に利用できる塩は、ミトキサントロン塩酸塩である。

【0051】

好ましい実施形態において、前記リンパトレーサーは、ｐＨ調整剤を含む。

【0052】

１つの具体的な実施形態において、前記ｐＨ調整剤は、塩酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、酢酸およびクエン酸から選ばれる１種または２種以上である。

【0053】

好ましい実施形態において、前記リンパトレーサーは、抗酸化剤を含む。

【0054】

１つの具体的な実施形態において、前記抗酸化剤は、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムから１つ以上選択され、好ましくは、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはエデト酸二ナトリウムである。

【0055】

１つの具体的な実施形態において、前記リンパトレーサーは、ミトキサントロンまたはその塩、塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムを含み、より好ましくは、前記リンパトレーサーは、硫酸ナトリウムをさらに含む。

【0056】

１つの具体的な実施形態において、前記リンパトレーサーは、ミトキサントロンまたはその塩、塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムを含む。

【0057】

１つの具体的な実施形態において、前記注射剤は、２．８～４．３の間のｐＨの範囲を有する。

【0058】

１つの具体的な実施形態において、前記ミトキサントロンまたはその塩におけるミトキサントロンの含量は、重量体積で１～１５ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは２～１０ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは、２ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌまたは１０ｍｇ／ｍｌである。

【0059】

１つの具体的な実施形態において、前記塩化ナトリウムの含量は、重量体積で３－１８ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは４－１６ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは、４ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌまたは１６ｍｇ／ｍｌである。

【0060】

１つの具体的な実施形態において、前記酢酸の含量は、重量体積で０．１５－１ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．２３－０．９２ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは、０．２３ｍｇ／ｍｌ、０．４６ｍｇ／ｍｌまたは０．９２ｍｇ／ｍｌである。

【0061】

１つの具体的な実施形態において、前記酢酸ナトリウムの含量は、重量体積で０．０３－０．１５ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．０５－０．１ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは０．０５ｍｇ／ｍｌまたは０．１ｍｇ／ｍｌである。

【0062】

１つの具体的な実施形態において、前記抗酸化剤の含量は、重量体積で０．０５－０．５ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．０８－０．４ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌまたは０．３ｍｇ／ｍｌである。

【0063】

１つの具体的な実施形態において、前記硫酸ナトリウムの含量は、重量体積で０．０５－０．６ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．１５－０．４５ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは、０．１５ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌまたは０．４５ｍｇ／ｍｌである。

【0064】

好ましい実施形態において、前記注射剤は、以下のようにして調製される。

【0065】

（１）処方量の、酢酸、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びエデト酸二ナトリウムを秤量し、または、処方量の酢酸、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムを秤量し、または、処方量の酢酸、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを秤量して溶剤と混合、溶解して添加物混合液を得る。好ましくは、前記溶剤は注射用水であり、好ましくは、添加物が撹拌により溶解する。

【0066】

（２）工程（１）で得られた添加物混合液を処方量のミトキサントロンおよび／またはその薬学的に利用できる塩と混合する。好ましくは、撹拌して溶解させる。好ましくは、１０～３０分間撹拌して溶解させる。

【0067】

１つの具体的な実施形態において、前記方法は、濾過する工程（３）をさらに含み、好ましくは、０．４５μｍ及び／または０．２２μｍのフィルター膜で濾過する。

【0068】

１つの具体的な実施形態において、前記方法は、窒素を充填する工程（４）をさらに含み、好ましくは、窒素を充填した後に、１２１℃で１５分間滅菌を行う。

【0069】

１つの具体的な実施形態において、前記注射剤は、２．８～４．３の間のｐＨの範囲を有する。

【0070】

好ましい実施形態において、前記注射剤は、以下のようにして調製される。

【0071】

（１）処方量の酢酸、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムを秤量し、または、処方量の酢酸、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを秤量し、または、処方量の酢酸、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウムを秤量して処方量の注射用水に添加し、撹拌して溶解させる。

【0072】

（２）溶解後、処方量のミトキサントロンまたはその塩を加え、１０－３０分間撹拌して溶解させる。

【0073】

（３）０．４５μｍと０．２２μｍのフィルター膜により精密濾過する。

【0074】

（４）窒素を充填し、２ｍｌずつ、ロールキャップし、１２１℃、１５分間滅菌し、ｐＨは２．８～４．３の間である。

【0075】

１つの具体的な実施形態において、前記注射剤を２ｍｌ：１０ｍｇの規格に調整する。

【発明の効果】

【0076】

本開示は、甲状腺癌などの甲状腺摘出術に関連する疾患の手術中にミトキサントロン塩酸塩注射液を局所注入することにより、リンパ節を良好に染色し、リンパ節を正確にトレースすることができ、副甲状腺に誤染を生じることなく、副甲状腺の誤切断率を低減し、副甲状腺を良好に保護することができる。局所注入後に局所または全身毒性副作用が見られず、忍容性、有効性および安全性が良好であり、甲状腺摘出術に関連する疾患（例えば甲状腺癌）の患者さんに対して、甲状腺疾患の完治という新たな治療選択肢を提供するものである。

【発明を実施するための形態】

【0077】

明確かつ簡潔な説明の目的のために、特徴は、本明細書において、同じまたは別々のいくつかの実施形態の一部として説明されるが、本開示の範囲は、説明された特徴のすべてまたはいくつかの組み合わせを有するいくつかの実施形態を含み得ることが理解されるであろう。

【0078】

実施例１ ミトキサントロン塩酸塩注射液の製剤１の調製

【0079】

【表1】

【0080】

処方量の塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムを秤量し、処方量の注射用水を加え、撹拌して溶解させ、溶解後処方量のミトキサントロン塩酸塩を加えて３０分間撹拌して溶解し、０．４５μｍと０．２２μｍのフィルター膜により精密濾過し、窒素を充填し、ロールキャップし、１２１℃で１５分間滅菌すればよい。ｐＨは３．５として測定した。

【0081】

実施例２ ミトキサントロン塩酸塩注射液の製剤２の調製

【0082】

【表2】

【0083】

処方量の塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを秤量し、処方量の注射用水を加え、撹拌して溶解させ、溶解後処方量のミトキサントロン塩酸塩を加えて３０分間撹拌して溶解し、０．４５μｍと０．２２μｍのフィルター膜により精密濾過し、窒素を充填する。ロールキャップし、１２１℃で１５分間滅菌すればよい。ｐＨは３．４として測定した。

【0084】

実施例３ ミトキサントロン塩酸塩注射液の製剤３の調製

【0085】

【表3】

【0086】

処方量の塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムを秤量し、処方量の注射用水を加え、撹拌して溶解し、溶解後処方量のミトキサントロン塩酸塩を加えて３０分間撹拌して溶解し、０．４５μｍと０．２２μｍのフィルター膜により精密濾過し、窒素を充填する。ロールキャップし、１２１℃で１５分間滅菌すればよい。ｐＨは３．６として測定した。

【0087】

実施例４ ミトキサントロン塩酸塩注射液の製剤４の調製

【0088】

【表4】

【0089】

処方量の塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを秤量し、処方量の注射用水を加え、撹拌して溶解させる。溶解後処方量のミトキサントロン塩酸塩を加えて３０分間撹拌して溶解し、０．４５μｍと０．２２μｍのフィルター膜により精密濾過し、窒素を充填する。ロールキャップし、１２１℃で１５分間滅菌すればよい。ｐＨ値は３．７として測定した。

【0090】

実施例５ ミトキサントロン塩酸塩注射液の製剤５の調製

【0091】

【表5】

【0092】

処方量の塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを秤量し、処方量の注射用水を加え、撹拌して溶解させる。溶解後処方量のミトキサントロン塩酸塩を加えて３０分間撹拌して溶解し、０．４５μｍと０．２２μｍのフィルター膜により精密濾過し、窒素を充填する。ロールキャップし、１２１℃で１５分間滅菌すればよい。ｐＨは３．６として測定した。

【0093】

実施例６ ミトキサントロン塩酸塩注射液の製剤６の調製

【0094】

【表6】

【0095】

処方量の塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムを秤量し、処方量の注射用水を加え、撹拌して溶解させる。溶解後処方量のミトキサントロン塩酸塩を加えて３０分間撹拌して溶解し、０．４５μｍと０．２２μｍのフィルター膜により精密濾過し、窒素を充填する。ロールキャップし、１２１℃で１５分間滅菌すればよい。ｐＨ値は３．７として測定した。

【0096】

実施例７ ミトキサントロン塩酸塩注射液の製剤７の調製

【0097】

【表7】

【0098】

処方量の塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムを秤量し、処方量の注射用水を加え、撹拌して溶解させる。溶解後処方量のミトキサントロン塩酸塩を加えて３０分間撹拌して溶解し、０．４５μｍと０．２２μｍのフィルター膜により精密濾過し、窒素を充填する。ロールキャップし、１２１℃で１５分間滅菌すればよい。ｐＨ値は３．９として測定した。

【0099】

実施例８ ミトキサントロン塩酸塩注射液の製剤８の調製

【0100】

【表8】

【0101】

処方量の塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを秤量し、処方量の注射用水を加え、撹拌して溶解させる。溶解後処方量のミトキサントロン塩酸塩を加えて３０分間撹拌して溶解し、０．４５μｍと０．２２μｍのフィルター膜で精密濾過し、窒素を充填する。ロールキャップ。１２１℃で１５分間滅菌すればよい。ｐＨは３．５として測定した。

【0102】

実施例９ ミトキサントロン塩酸塩注射液の薬動学（ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｅｓ，ＰＫ）及び薬効動学（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｎｆｉｃｓ，ＰＤ）の研究

【0103】

ミトキサントロン塩酸塩注射液のリンパ行程における臓器ターゲットは、甲状腺のドレナージ領域のリンパ節である。ミトキサントロン塩酸塩は塩酸との錯形成状態で均一な酸性溶液を形成する。組織間質に注射液投与された後、微小環境のｐＨが変化しミトキサントロン塩酸塩は徐々にナノクリスタルを沈澱させる。結晶によって、毛細血管から血液循環に入るのを防ぐ。毛細リンパ管の透過性が高いため、内皮細胞の隙間や内皮細胞の飲水・貪食により毛細リンパ管に入り、リンパドレナージにより所属リンパ節に到達・濃縮し、リンパ節に一定期間留まり、リンパ節の染色トレーサー効果を発揮する。

【0104】

甲状腺癌患者の癌病巣からドレナージされるリンパ節に対するリンパトレースためのミトキサントロン塩酸塩注射液の安全性と有効性、甲状腺癌被験者に対するリンパトレースためのミトキサントロン塩酸塩注射液の忍容性試験及び体内の薬物動態試験、並びに安全用量範囲を検討するために、本実施例では単施設、無作為、オープン、ブランク対照試験デザインを用い、甲状腺を十分に露出した後、ミトキサントロン塩酸塩含有リンパトレース注射剤を服用することにした。本実施例では、甲状腺を完全に露出させた後、甲状腺の複数箇所にリンパトレースためのミトキサントロン塩酸塩注射液（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を注入し、甲状腺の大きさに応じて総注入量が０．６ｍｌを超えず、群ごとに甲状腺癌被験者の人体の忍容性試験および薬動学を実施し、同時に、試験薬の有効性を同時に観察した。

【0105】

薬動学の結果：ミトキサントロン塩酸塩注射液は、腫瘍の周囲注入後速やかに吸収され、基本的に注入後１０分でピークに達し、血中では速やかに消失し、投与３０分後には血漿中にほぼ完全に消失した。また、投与後の血中濃度には全体的に用量依存的な傾向が認められ、低用量群の異なる被験者ではすべての時点の血中濃度が定量下限値以下であり、中用量群および高用量群の患者では定量下限値を超えたのは３時点のみで、最高濃度の検出値はわずか１３．１０ｎｇ／ｍｌにとどまた。先行技術文献（Ｚｈｕ Ｊｉａｎｍｉｎｇら、「甲状腺手術における副甲状腺誤切と術後低カルシウム血症」、中国現代手術学会誌、２０１０年４月，Ｖｏｌ．１４， Ｐ．２，ｐ．１１２－１１４）に卵巣癌の治療に高用量ミトキノン化学療法が開示されており、ミトキサントロンの最大忍容総量は７５ ｍｇ／ｍ^２であり、この用量でのＡＵＣは５６０～１７００ ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、本試験における最大ＡＵＣ（２４８．１５ｎｇ－ｍｉｎ／ｍｌ）の１３５．４～４１１．０倍であった。リンパトレースためのミトキサントロン塩酸塩注射液は、腫瘍の周囲注入投与後の毒性副作用はなく、局所注入後の安全性の懸念はないことがわかる。

【0106】

薬効動学の結果：トレーサー注入後、リンパ節郭清終了まで、染色したリンパ節の変色を認めた被験者はなく、トレーサーは１００％の成功率を維持した。

【0107】

実施例１０ 甲状腺癌手術患者におけるミトキサントロン塩酸塩注射液のリンパトレースの使用

【0108】

１．臨床試験デザイン
本実施例では、多施設共同無作為化臨床試験デザインにより、プロトコールの要件を満たす被験者を１：１の割合で無作為に割り付け、甲状腺癌患者の治療に対するミトキサントロン塩酸塩注射液リンパトレースのリンパトレースの有効性と安全性を比較検討する。プロトコルの要件は以下のように規定されている。
●１８歳以上７０歳未満（１８歳および７０歳を含む）、男女とも
●甲状腺癌の術前臨床診断と甲状腺癌根治手術の提案
●術前評価に基づく、甲状腺全摘術を伴う中心部リンパ節全郭清術の提案。
●術前の定期検査で、手術に対する重大な禁忌がないこと。
●研究者との良好なコミュニケーションを行い、研究規則に従って研究を完了することができる。
●患者は自発的に研究に参加し、インフォームドコンセントに署名する

【0109】

試験群（ミトキサントロン塩酸塩注射液投与、ミトキサントロン塩酸塩注射液の有効成分含有量は５ｍｇ／ｍｌ、甲状腺本体上に多点注入し、甲状腺本体上に多点注入し、各箇所は甲状腺の大きさに応じて約１ｃｍ間隔とし、各箇所に約０．１ｍｌが注入される。両側に注入される総量は、０．６ｍｌを超えず、約５分後手術を行う）及び対照群（通常の手術を受けた患者、ミトキサントロン塩酸塩注射液を投与していない）を調べ、誤って摘出した副甲状腺の数、摘出したリンパ節の総数、転移したリンパ節の数を記録した。

【0110】

安全性評価指標：
安全性評価は、試験期間中に実施される。早期離脱した被験者には、離脱前に安全性評価が行われる 安全性評価には、バイタルサイン、身体検査、心電図、臨床検査指標（ルーチンの血液、尿、血液生化学、血凝固、妊娠検査など）の変化、有害事象および重篤な有害事象、安全性や忍容性の理由による早期離脱が含まれる。

【0111】

２．臨床試験の有効性結果
臨床試験の結果によって、副甲状腺の誤切断率は、従来の手術では約２７％、開示品では７％以下であり、本開示にかかる製品による個々の副甲状腺誤切断率および副甲状腺誤切断数は、従来の手術に比べ有意に低いことが確認された。主な有効性指標の評価については、ＰＰＳのデータセットとＦＡＳのデータセットを用いてそれぞれ統計解析を行ったが、その結果は一貫していた。感度解析の結果も一貫していた。主な有効性指標は試験群と対照群で有意差が認められ（Ｐ＜０．００１）、有意な副作用は認められなかった。

【0112】

３．治験の安全性評価結果
第Ｉ相臨床試験では、リンパトレースためのミトキサントロン塩酸塩注射液は局所注射後にごく微量に血液循環に入り、全身性の毒性副作用はなく、優れた安全性は良好である。第ＩＩ相臨床試験および第ＩＩＩ相臨床試験では、試験群とブランク対照群は、甲状腺癌のリンパトレーサーにリンパトレースためのミトキサントロン塩酸塩注射液を用いると、被験者が有害事象（ＡＥ）を発症する割合、重篤な有害事象（ＳＡＥ）の割合、レベル３以上のＡＥ割合が近く、試験薬に関連するＡＥおよびＳＡＥは発生しなかった。２群の被験者のＡＥ、ＳＡＥ、レベル３以上のＡＥ発生率をカイ二乗検定で比較したところ、両群間に統計的有意差は認められなかった。したがって、試験群の安全性はブランク対照群の安全性に近く、良好であったと結論づけられる。

【0113】

上記の臨床試験研究の結果、以下のことがわかる。
（１）ミトキサントロン塩酸塩注射液は、副甲状腺保護作用が良好である。
（２）ミトキサントロン塩酸塩注射液は、リンパ節の染色性が良好であり、リンパ節を正確にトレースすることができる。
（３）被験薬により副甲状腺の誤染が生じないこと。
（４）被験薬の使用により、甲状腺手術の際に、より多くのリンパ節を切除することが可能となる。
（５）検出かつ切除されたリンパ節の大きさが≦２ｍｍ、＞２ｍｍ、≦５ｍｍ、＞５ｍｍ、≦１０ｍｍで、試験群と対照群の間に有意差があり、リンパ節＞１０ｍｍ群のみ統計的有意差がなかった。
（６）被験薬局所注射後、局所及び全身毒性副作用は認められず、被験薬に関連する有害事象及び副作用は発生せず、忍容性及び安全性は良好であった。

【0114】

以上の結果から、本臨床試験研究の有効性と安全性は良好であり、トレースにミトキサントロン塩酸塩注射液を用いたリンパ節染色機能によるリンパ節局在の決定と郭清は、正確にトレースし、より多くのリンパ節を切除し、副甲状腺誤切断率を減らし、甲状腺癌の完全除菌という観点から甲状腺癌患者に新しい治療アイデアを与えることができることがわかる。

【0115】

実施例１１ 甲状腺癌根治術を受けた患者におけるミトキサントロン塩酸塩注射液のリンパトレースへの使用

【0116】

術前診断：甲状腺癌

【0117】

術後診断：甲状腺癌

【0118】

手術名：根治的甲状腺癌（両側甲状腺全摘術＋両側ＶＩ・ＶＩＩ群リンパ節郭清術）

【0119】

麻酔の種類：全身麻酔

【0120】

手術工程：患者を検査し、麻酔が成功したと確認した後、患者の肩に枕を当て、首を後ろに傾けた。従来の術野錯ヨウ素消毒、スカーフ、首の下と皮紋との一致の弧状切開長約７ｃｍをとり、皮膚、皮下組織、頸部広筋から頸前筋膜層までを層ごとに切開し、上、下、頸部広筋および頸前筋膜の隙間に沿って皮弁を遊離させる。頸部前筋膜を頸部中央線で切開し、甲状腺表面に向かって頸前筋様を両側に遊離する。検査の結果、甲状腺の質感は軟らかく、両側葉は多発性靭節であり、その中でも右側葉は質硬結節にない、大きさは約ｌｃｍであった。左葉甲状腺上、下間隔ｌｃｍ、右葉上、下１ｃｍでそれぞれ０．１ｍ１のリンパトレースためのミトキサントロン塩酸塩注射液（合計０．４ｍｌ）で甲状腺皮膜下に注入し、薬品を回収した。穿刺部位を５分ほど圧迫すると、甲状腺やリンパ節が徐々に青く見えてくるのが確認できた。右甲状腺切除術は、まず甲状腺右側葉を遊離し、右中甲状腺静脈を解離し、喉頭リンパ節と甲状腺円錐葉を切除し、右側に近づいて地峡を解離し、甲状腺右葉を左に引き、甲状腺右葉の上下極の血管を解離する。腺を上に持ち上げて喉頭神経を背側に保護しながら丁寧に分離する。甲状腺右葉は内側から外側へ遊離し、甲状腺の右葉はそのまま摘出する。同様に左葉を切除し、両側の反回頭神経を術中に遊離させ、リンパトレーサー誘導により両側のＶＩ、ＶＩＩ群（舌骨のレベルまで、外側頸動脈から内側境界まで、内側動脈の上境界まで）領域のリンパ系脂肪組織を切除し、術中に見える副甲状腺を原位置に保つように注意する。創内で注意深く止血し、著しい活動性出血がないことを観察した。ガーゼと器具を正しく数えた後、創を吸収性縫合糸で前頚部筋膜と皮下を一層ずつ閉じて接着した。手術はスムーズに進み、出血も少なく、輸血もしなかった。術後、患者は気管挿管をスムーズに抜き取り、音はくしゃくしゃがなく、無事に病室に戻った。切除された組織は病理検査に回された。

【0121】

病理検査結果：リンパ節に転移性癌（右傍気管０／０、前気管１／１、左傍気管１／６、前喉頭０／０）、甲状腺組織（右傍気管、前喉頭）が少し見える。

【0122】

副甲状腺の誤切断はなく、合計７個のリンパ節が回収され、そのうち≦２ｍｍが２個、＞２ｍｍ，≦５ｍｍが５個、＞５ｍｍ，≦１０ｍｍが０個であった。上記の回収されたリンパ節はすべて染色され、染色率は１００％であった。

【0123】

［付記］
［付記１］
甲状腺摘出術に関連する疾患における、副甲状腺誤染の減少、副甲状腺誤切断の減少、または副甲状腺誤切断率の減少のためのリンパトレーサーの調製における、ミトキサントロンおよび／またはその薬学的に利用できる塩の使用であって、
好ましくは、前記甲状腺摘出術に関連する疾患は、甲状腺腫瘍または甲状腺機能亢進症から選択され、
好ましくは、前記甲状腺腫瘍は、良性甲状腺腫瘍および悪性甲状腺腫瘍を含み、
好ましくは、前記良性甲状腺腫瘍は、甲状腺腺腫または嚢胞から選択され、
好ましくは、前記悪性甲状腺腫瘍は、甲状腺癌または甲状腺の悪性リンパ腫から選択される、使用。

【0124】

［付記２］
甲状腺摘出術に関連する疾患における副甲状腺誤染の減少、副甲状腺誤切断の減少、または副甲状腺誤切断率の減少のための、方法であって、
患者にミトキサントロンおよび／またはその薬学的に利用できる塩を投与することを含み、
好ましくは、前記甲状腺摘出術に関連する疾患は、甲状腺腫瘍または甲状腺機能亢進症から選択され、
好ましくは、前記甲状腺腫瘍は、良性甲状腺腫瘍および悪性甲状腺腫瘍を含み、
好ましくは、前記良性甲状腺腫瘍は、甲状腺腺腫または嚢胞から選択され、
好ましくは、前記悪性甲状腺腫瘍は、甲状腺癌または甲状腺の悪性リンパ腫から選択される、方法。

【0125】

［付記３］
前記副甲状腺誤切断は、甲状腺摘出術における副甲状腺の誤切断のことである、付記１に記載の使用、または、付記２に記載の方法。

【0126】

［付記４］
前記甲状腺摘出術は、甲状腺全摘術、甲状腺近傍全摘術、甲状腺葉摘出術＋峡部摘出術、甲状腺葉部分摘出術、甲状腺腺腫摘出術、甲状腺葉片側の全摘術及び根治的甲状腺摘出術から選択されるものであり、好ましくは、前記リンパトレーサーは、甲状腺癌のリンパトレースに使用される、付記１に記載の使用、または、付記２に記載の方法。

【0127】

［付記５］
前記リンパトレーサーは、ミトキサントロンおよび／またはその薬学的に利用できる塩と、薬学的に利用できる賦形剤とを含み、
好ましくは、前記薬学的に利用できる賦形剤は、緩衝剤、担体、安定剤または防腐剤を含むが、これらに限定されず、
好ましくは、前記リンパトレーサーは、注射剤であり、
好ましくは、前記注射剤は、溶液剤、凍結乾燥粉末、乳剤、リポソーム、ナノ粒子、ナノ結晶、微結晶、微小球、またはゲル剤の形態であり、
好ましくは、前記溶液剤は、塩化ナトリウム注射剤またはブドウ糖注射剤である、付記１に記載の使用、または、付記２に記載の方法。

【0128】

［付記６］
前記注射剤の投与は、皮下注射および筋肉内注射から選択され、
好ましくは、前記注射は局所注射であり、
好ましくは、前記注射部位は、甲状腺本体および／または甲状腺周囲組織臓器であり、
好ましくは、５ｍｇ／ｍｌの濃度の注射剤の注射量は０．２－１．２ｍｌであり、
好ましくは、前記注射は、各注射部位が約１ｃｍ間隔で配置された多点注射であり、
好ましくは、各箇所に約０．１ｍｌが注入され、
好ましくは、両側に注入される総量は、０．６ｍｌを超えず、
好ましくは、注入後約５分後に手術が実施される、付記１に記載の使用、または、付記２に記載の方法。

【0129】

［付記７］
前記薬学的に利用できる塩は、ミトキサントロンと無機酸又は有機酸とによって形成される薬学的に利用できる塩であり、
好ましくは、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸及びリン酸から選択され、
好ましくは、前記有機酸は、脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、複素環族、カルボン酸およびスルホン酸系有機酸から選択され、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、エタン酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、ｏ－アミノ安息香酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ジヒドロキシナフタル酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸（メタンスルホン酸エステル）、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびサリチル酸から選択され、
好ましくは、前記薬学的に利用できる塩は、ミトキサントロン塩酸塩、シュウ酸ミトキサントロン、硫酸ミトキサントロン、リン酸ミトキサントロン、酢酸ミトキサントロンおよびクエン酸ミトキサントロンから選択され、より好ましくは、前記薬学的に利用できる塩は、ミトキサントロン塩酸塩である、付記１に記載の使用、または、付記２に記載の方法。

【0130】

［付記８］
前記リンパトレーサーは、ｐＨ調整剤を含み、好ましくは、前記ｐＨ調整剤は、塩酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、酢酸およびクエン酸から選ばれる１種または２種以上である、付記１に記載の使用、または、付記２に記載の方法。

【0131】

［付記９］
前記リンパトレーサーは、抗酸化剤を含み、
好ましくは、前記抗酸化剤は、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムから１つ以上選択され、好ましくは、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはエデト酸二ナトリウムであり、
好ましくは、前記リンパトレーサーは、ミトキサントロンまたはその塩、塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムを含み、より好ましくは、前記リンパトレーサーは、硫酸ナトリウムをさらに含み、
好ましくは、前記リンパトレーサーは、ミトキサントロンまたはその塩、塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムを含み、
好ましくは、前記注射剤は、２．８～４．３の間のｐＨの範囲を有し、
好ましくは、前記ミトキサントロンまたはその塩におけるミトキサントロンの含量は、重量体積で１～１５ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは２～１０ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは、２ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌまたは１０ｍｇ／ｍｌであり、
好ましくは、前記塩化ナトリウムの含量は、重量体積で３－１８ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは４－１６ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、４ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌまたは１６ｍｇ／ｍｌであり、
好ましくは、前記酢酸の含量は、重量体積で０．１５－１ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．２３－０．９２ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは、０．２３ｍｇ／ｍｌ、０．４６ｍｇ／ｍｌまたは０．９２ｍｇ／ｍｌであり、
好ましくは、前記酢酸ナトリウムの含量は、重量体積で０．０３－０．１５ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．０５－０．１ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは０．０５ｍｇ／ｍｌまたは０．１ｍｇ／ｍｌであり、
好ましくは、前記抗酸化剤の含量は、重量体積で０．０５－０．５ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．０８－０．４ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌまたは０．３ｍｇ／ｍｌであり、
好ましくは、前記硫酸ナトリウムの含量は、重量体積で０．０５－０．６ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．１５－０．４５ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは、０．１５ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌまたは０．４５ｍｇ／ｍｌである、付記１に記載の使用、または、付記２に記載の方法。

【0132】

［付記１０］
前記注射剤は、
処方量の、酢酸、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びエデト酸二ナトリウムを秤量し、または、秤量処方量の酢酸、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウム、または、秤量処方量の酢酸、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを秤量して、これらを溶剤と混合して溶解して添加物混合液を得る、工程（１）と、
工程（１）で得られた添加物混合液を処方量のミトキサントロンおよび／またはその薬学的に利用できる塩と混合する、工程（２）と、を含む方法で調製され、
工程（１）において、好ましくは、前記溶剤は注射用水であり、好ましくは、添加物が撹拌により溶解し、工程（２）において、好ましくは、撹拌して溶解させ、好ましくは、１０～３０分間撹拌して溶解させ、好ましくは、
前記方法は、濾過する工程（３）をさらに含み、好ましくは、０．４５μｍ及び／または０．２２μｍのフィルター膜で濾過し、
好ましくは、前記方法は、窒素を充填する工程（４）をさらに含み、好ましくは、窒素を充填した後に、１２１℃で１５分間滅菌を行い、好ましくは、前記注射剤は、２．８～４．３の間のｐＨの範囲を有し、好ましくは、前記注射剤を２ｍｌ：１０ｍｇの規格に調整する、付記１に記載の使用、または、付記２に記載の方法。