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▶ ゴールデン バイオテクノロジー コーポレーションの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-27
(45)【発行日】2024-09-04
(54)【発明の名称】進行期の非小細胞肺癌を処置するための方法および組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/122 20060101AFI20240828BHJP
A61K 36/07 20060101ALI20240828BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240828BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240828BHJP
【ＦＩ】
A61K31/122
A61K36/07
A61P11/00
A61P35/00
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2018558383
(86)(22)【出願日】2017-05-12
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-06-06
(86)【国際出願番号】 US2017032562
(87)【国際公開番号】W WO2017197370
(87)【国際公開日】2017-11-16
【審査請求日】2020-05-08
【審判番号】
【審判請求日】2022-09-30
(31)【優先権主張番号】62/336,388
(32)【優先日】2016-05-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】513043570
【氏名又は名称】ゴールデン バイオテクノロジー コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】100082072
【弁理士】
【氏名又は名称】清原 義博
(74)【復代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ション－ユン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，チー－ミン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ペイ－ニィ
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ハオ－ユ
【合議体】
【審判長】前田 佳与子
【審判官】岩下 直人
【審判官】田中 耕一郎
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１４－５０４２５６（ＪＰ，Ａ）
【文献】Ｍｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１５年，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．１３７５－１３８０
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
A61K31/00-31/80
A61K36/00-36/9068
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の構造【化1】
【請求項2】
前記進行期の肺癌は、ＩＶ期の非小細胞肺癌である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
ＩＶ期の非小細胞肺癌と診断された被験体の生活の質を向上させるかまたは維持する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記被験体は、少なくとも２つの手法の抗癌治療に失敗した患者である、請求項１－３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記シクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、非経口的に、静脈内に、経口的に、または注射によって使用される、請求項１－４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記シクロヘキセノン化合物の投与量は、１日当たり約５０－４５０ｍｇである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記シクロヘキセノン化合物の投与量は、１日当たり約１００－３００ｍｇである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記化合物は、ベニクスノキタケから単離される、請求項１－７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
肺癌は、世界において最も頻繁に診察された主要な癌であり、世界中の癌死亡率の主因である。アメリカ合衆国（ＵＳＡ）において、肺癌の２１９，４４０件の新規な症例（１１６，０９０人の男性および１０３，３５０人の女性）が診断され、２００９年において、１５９，３９０人の死亡が、この悪性腫瘍に関連していたと見積もられた。台湾においては、２００６年に、癌診断の１１．９４％を占める、８，７４８の肺癌の新規な症例が診断され、癌による死亡の１９．６８％である７，４７９人の患者がこの疾患で亡くなった。死亡率は、１００，０００人の男性および女性当たり、それぞれ４４．４２および２０．６５であった。
【0002】
肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）のいずれかとして、重要な予後の影響および治療の影響に基づいて分類される。非小細胞肺癌は、毎年診断される新しい症例の約８０％であった。ＮＳＣＬＣは典型的には、ＳＣＬＣよりも低い倍加時間でより遅く増殖し、３つの主要な組織型として特徴づけることができる：腺癌、扁平細胞、および大細胞癌。腺癌は、ＮＳＣＬＣの支配的な組織型になっており、女性および非喫煙者において最も一般的な型である。それは、典型的には、腺分化した末梢またはムチン産生において生じ、尿細管または乳頭構造を形成し、そして扁平上皮癌と比較して、広範かつ初期に転移する。
【0003】
ＮＳＣＬＣ患者の約７０％は、進行したＩＩＩ期またはＩＶ期の予後不良の疾患と診断される（ＩＶ期がおよそ５０％）。これらの進行した腫瘍の大部分は、局所療法に修正可能でない播種性の（多数の部位）転移性疾患または転移部が原因で、手術不可能であると考えられる。
【発明の概要】
【0004】
一態様では、進行期の非小細胞肺癌を治療するための方法が、本明細書において提供され、該方法は、以下の構造
【0005】
【化1】
【0006】
を有する、治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを個体に投与する工程を含み、
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり；Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり；Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。
【0007】
他の態様では、ＩＶ期の非小細胞肺癌の個体を処置する方法が、本明細書において提供され、該方法は、以下の構造
【0008】
【化2】
【0009】
を有する、治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、必要とする被験体に投与する工程を含み、
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。
【0010】
他の態様では、ＩＶ期の非小細胞肺癌と診断された個体の生活の質を向上させる、または維持するための方法が、本明細書において提供され、該方法は、以下の構造
【0011】
【化3】
【0012】
を有する、治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを前記個体に投与する工程を含み、
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。
【0013】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【0014】
ＮＳＣＬＣ患者の約７０％は、進行した、予後不良のＩＩＩ期またはＩＶ期の疾患と診断される（ＩＶ期がおよそ５０％）。これらの進行した腫瘍の大部分は、局所療法に修正可能でない播種性の（多数の部位）転移性疾患または転移部が原因で、手術不可能であると考えられる。これらの患者に対して、白金ベースの化学療法は、アメリカ臨床癌学会および全米総合癌ネットワーク（ＮＣＣＮ）によって推奨された標準的な処置である。進行したＮＳＣＬＣに対する、非特異的細胞毒性化学療法を使用する全身療法、または標的療法を包含する利用可能な処置の選択肢は、過去２０年間において著しく進歩してきたが；しかしながら、指摘された患者の生存はあまり多くないままである。加えて、ＩＶ期の肺癌のための処置は、依然として失望させるようなものである。したがって、新規の治療法に向けての今後の道筋がなくてはならない。
【0015】
カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログおよびＫＲＡＳとしても知られるＧＴＰアーゼＫＲａｓは、ヒトにおいて、ＫＲＡＳ遺伝子でコードされるタンパク質である。正常なＫＲＡＳ遺伝子のタンパク質産物は、正常な組織シグナル伝達において重要な機能を果たし、かつＫＲＡＳ遺伝子の突然変異は、多くの癌の進行において重要な工程である。ＫＲＡＳは分子のｏｎ／ｏｆｆスイッチとして作用する。一度、ＫＲＡＳが作動されると、ｃ－ＲａｆおよびＰＩ３キナーゼなどの、成長因子および他の受容体のシグナルの伝播のために必要なタンパク質を補充し、活性化する。
【0016】
患者が上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）における突然変異に関して陽性または陰性かどうかによって、エルロチニブ（タルセバ）またはゲフィチニブ（イレッサ）などの、特定のＥＧＦＲアンタゴニストに患者がどのように応答するかが予測される。ＥＧＦＲの突然変異を内部に持つ患者は、エルロチニブに対して６０％の奏効率を有する。しかしながら、ＫＲＡＳおよびＥＧＦＲの突然変異は、一般的には、互いに排他的である。ＫＲＡＳ突然変異が陽性の（および、ＥＧＦＲ状態は野生型になる）肺癌患者は、エルロチニブまたはゲフィチニブに対して、５％未満と見積もられる低い奏効率を有する。
【0017】
ＫＲＡＳ検査は、大腸癌細胞におけるＫＲＡＳ遺伝子の７つの突然変異の存在を検出するように設計された遺伝子検査である。ＮＳＣＬＣに関連するＫＲＡＳ遺伝子の突然変異の同定は、どの患者が標的療法から利益を得る可能性があるかを測定するのに役立ち得る。
【0018】
驚くべきことに、本明細書に開示される特定のシクロヘキセノン化合物は、特にＫＲＡＳ突然変異の陽性の患者のために、後期のＮＳＣＬＣｎ患者に特異的な、効果的な処置成績を提供することがわかった。
【0019】
いくつかの実施形態では、化合物１などの本発明のシクロヘキセノン化合物は、天然物の抽出物から得られる、または合成的にまたは半合成的に調製され、合併症および／または副作用を低減させる。本明細書において提供されるシクロヘキセノン化合物を個体に投与することにより、進行期（例えばＩＶ期）の非小細胞肺癌を治療するための方法が、本明細書において提供される。
【0020】
いくつかの実施形態では、進行期の非小細胞肺癌を治療するための方法が提供され、該方法は、以下の構造
【0021】
【化4】
【0022】
を有する、治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを個体に投与する工程を含み、
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３（すなわちアルキレン基）であり；
Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。特定の実施形態では、前記進行期の非小細胞肺癌は、ＩＶ期の非小細胞肺癌である。
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３（すなわちアルキレン基）であり；
Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。特定の実施形態では、前記進行期の非小細胞肺癌は、ＩＶ期の非小細胞肺癌である。
【0023】
いくつかの実施形態では、方法は、肺癌の腫瘍サイズまたは腫瘍容積を減少させる。いくつかの実施形態では、方法は、肺癌の腫瘍の成長速度を減少させる。
【0024】
いくつかの実施形態では、ＩＶ期の非小細胞肺癌の個体を処置する方法が提供され、該方法は、以下の構造
【0025】
【化5】
【0026】
を有する、治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、必要とする前記個体に投与する工程を含み、
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。
【0027】
いくつかの実施形態では、前記方法は、ＩＶ期の非小細胞肺癌を有する個体を選択する工程をさらに含む。その選択は、当技術分野において知られている臨床設定に基づく。
【0028】
いくつかの実施形態では、ＩＶ期の非小細胞肺癌と診断された個体の生活の質を向上させる、または維持するための方法が提供され、該方法は、以下の構造
【0029】
【化6】
【0030】
を有する、治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを前記個体に投与する工程を含み、
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。
【0031】
いくつかの実施形態では、以下の構造
【0032】
【化7】
【0033】
を有するシクロヘキセノン化合物が、任意の適切な出発原料から合成的にまたは半合成的に調製される。例えば、化合物１（Ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ（商標）もしくは「Ａｎｔｒｏｑ」としても知られる）、または化合物３は、いくつかの例において、４－ヒドロキシ－２，３－ジメトキシ－６－メチルシクロヘキサ－２，５－ジエノンから調製される。非限定的で例示的な化合物は、以下に例示される。
【0034】
【化8】
【0035】
他の実施形態では、以下の構造
【0036】
【化9】
【0037】
を有するシクロヘキセノン化合物が、処理されたベニクスノキタケ（Ａｎｔｒｏｄｉａ ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）の有機溶媒抽出物から単離される。例えば、米国特許第７，３４２，１３７号を参照されたい。いくつかの実施形態では、有機溶剤は、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、または同種のもの）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、または同種のもの）、アルカン類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、または同種のもの）、ハロゲン化アルカン類（例えば、クロロメタン、クロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、および同種のもの）などから選択される。例えば、例示的な化合物１－７は、有機溶媒抽出物から単離される。特定の実施形態において、有機溶媒はアルコールである。特定の実施形態において、アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物はベニクスノキタケの水性抽出物から単離される。
【0038】
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。特定の実施形態では、化合物は
【0039】
【化10】
【0040】
である。
【0041】
いくつかの実施形態では、前記個体はＫＲＡＳ陽性である。いくつかの実施形態では、前記個体は、少なくとも２つの手法の抗癌治療に失敗した患者である。
【0042】
前記シクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、非経口投与される、静脈投与される、経口投与される、または注射によって投与される。いくつかの実施形態では、前記シクロヘキセノン化合物の投与量は、１日当たり約６００ｍｇである。特定の実施形態では、前記個体は、本明細書において提供された方法に従って、前記化合物を１２週間投与した後、癌のない状態となる。
【0043】
投与量
【0044】
当業者は、投与量が、限定されないが、個体の体重、腫瘍サイズ、または腫瘍の進行を含むいくつかの因子に左右されることがあると理解している。化合物１などの例示的な化合物は、いくつかの例において、１日当たり投与量６００ｍｇで単一の薬剤として投与される（２００ｍｇを１日３回、８時間の間隔で投与される）。１００－３００ｍｇの投与量の範囲において、ＡＵＣ０－２４の有意差はなかった。したがって、いくつかの例において、投与量は１日当たり１００－３００ｍｇに減してもよい。いくつかの実施形態では、高い薬物濃度を維持し、化合物１の有効性を高めるために、２００ｍｇで１日３回（８時間毎）の投与計画を選択することが好ましい。
【0045】
個人は、単一の適用または累積的な適用のいずれかにおいて、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約８００ｍｇ以上の化合物１が与えられる。
【0046】
本発明化合物を用いる処置に対するＮＳＣＬＣの個体を選択することにおいて、患者がＫＲＡＳ陽性またはＫＲＡＳ陰性かどうかを判定することが有益であり得る。驚くべきことに、化合物１などの本発明の化合物は、ＫＲＡＳの突然変異を持つ、およびその突然変異を持たない、ＩＶ期のＮＳＣＬＣに対する良好な治療成績を示す。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ陽性のそれらの患者は、本明細書に開示される処置の方法により利益を得る。
【0047】
様々な病期のＮＳＣＬＣの個体
【0048】
ＮＳＣＬＣの個体が本発明のシクロヘキセノン化合物により処置される場合、癌性胸水の、または癌性胸水ではない、ＩＶ期などの進行期を有しているとして診断された個体が、特に処置され得る。
【0049】
一般的には、本発明の化合物がＮＳＣＬＣの個体において使用されるとき、個体におけるＮＳＣＬＣの病期は、処置の前に、処置の後、または処置の間に判定されることがある。肺癌進行度分類の概要は以下に示す：
【0050】
通常、肺癌では、「病期」の数字が大きくなることと、予後がより悪いことは相関がある。癌の病期で個体を診断するために、原発性腫瘍のサイズおよび位置（「Ｔ」値）、ならびにリンパ節の関与の程度および転移の可能性の上昇（「Ｎ」値）が考慮される。個体を診断するとき、転移の非存在（「Ｍ０」）または存在（「Ｍ１」）も留意される。
【0051】
１．Ｔカテゴリ
【0052】
Ｔカテゴリは、サブカテゴリＴ１－Ｔ４から構成され、それによって、１から４までの数字の増加は、原発性腫瘍のサイズ上昇および局所侵入を表わす。例えば、Ｔ１およびＴ２は主としてサイズで区別され、Ｔ１が３ｃｍ未満である一方、Ｔ２は３ｃｍよりも大きい。Ｔ３腫瘍は、典型的には胸壁に関与しており、限定されないが、上肺溝、横隔膜、縦隔胸膜、心膜、または近位の主な気管支幹（ｐｒｏｘｉｍａｌ ｍａｉｎ ｓｔｅｍ ｂｒｏｎｃｈｕｓ）が挙げられるが、切除可能であり得る。Ｔ４腫瘍は、それらが縦隔に侵入した可能性があり、 癌性胸水、胸膜の場合には、心臓、大血管、気管、気管分岐部、または食道に関与している可能性があるため、外科的に切除可能ではない。
【0053】
２．Ｎカテゴリ
【0054】
リンパ節の病期（Ｎｏｄａｌ ｓｔａｇｅｓ）は、Ｎ１、Ｎ２およびＮ３へと分けられる。Ｎ１の節は、典型的には、気管支周囲または同側性の肺門リンパ節に関与している。これらの節は胸膜内の適所にある。Ｎ２の節は、典型的には、同側性の縦隔リンパ節または分岐下リンパ節に関与している。Ｎ３の節は、典型的には、対側性肺門、縦隔、斜角筋リンパ節、または鎖骨上リンパ節に関与している。
【0055】
３．ＮＳＣＬＣの病期
【0056】
したがってＮＳＣＬＣの「病期（ｓｔａｇｅｓ）」は、Ｔ値、Ｎ値、およびＭ値の様々な順列に基づいた明瞭なＮＳＣＬＣの分類である。認知されているＮＳＣＬＣの病期は以下の通りである。
【0057】
潜伏癌：このカテゴリでは、患者はＴＸ Ｎ０ ＭＯと分類され、患者は、気管支肺分泌物中に検出される悪性細胞を有するが、気管支強または放射線撮影法による腫瘍の証拠はないことを意味する。
【0058】
ＩＡ期およびＩＢ期：ＩＡ期は、ＩＢ期の疾患患者（Ｔ２ Ｎ０ Ｍ０）よりも５年生存率が有意に高いことに基づき、Ｔ１ Ｎ０ Ｍ０と分類される。これらの患者に対して、手術が好ましい処置である。例えば、１９９７年では、ＩＡ期に外科的に段階分けされた患者の５年生存率は６７％であり、またＩＢ期の同生存率は５７％であった。
【0059】
ＩＩＡ期およびＩＩＢ期：ＩＩＡ期の疾患は、Ｔ１ Ｎ１ Ｍ０と定義され、外科的分類に基づく５年生存率は５５％である。ＩＩＢ期の疾患は、Ｔ２ Ｎ１ Ｍ０およびＴ３ Ｎ０ Ｍ０から構成される。Ｔ３ Ｎ０ Ｍ０の判定は、リンパ節が関与しない腫瘍の肺外への拡張を表している。Ｔ３ Ｎ０ Ｍ０の分類は、Ｔ２ Ｎ１ Ｍ０と共にグループ分けされるが、それはその外科的に段階付けされた疾患の５年生存率がそれぞれ３８％対３９％であり、有意な差がないからである。これらの個体に対しても、手術が主な処置である。
【0060】
ＩＩＩＡ期：ＩＩＩＡ期の患者は、切除可能と考えられる一方、ＩＩＩ期Ｂ患者は切除可能ではない。ＩＩＩＡ期の患者は、肺外への拡張を伴い（Ｔ３）、かつリンパ節の関与が限定的な（Ｎ１またはＮ２）病変により定義される。節の関与は、同側性の縦隔リンパ節または分岐下リンパ節にまで広がることがある。これらの患者はＴ３ Ｎ１ Ｍ０またはＴ１－３ Ｎ２ Ｍ０のいずれかに分類される。例えば、１９９７年時点のＩＩＩＡ期の疾患の５年生存率は２３％であった。
【0061】
ＩＩＩＢ期：ＩＩＩＢ期の分類は、対側性の縦隔または肺門リンパ節；同側性か対側性の鎖骨上リンパ節もしくは斜角筋リンパ節；遠隔転移のない広範な縦隔リンパ節；または細胞学的陽性の癌性胸水；を含むが、これらに限定されない肺外の関与を有する患者を指す。これらの患者は、Ｔ１－３ Ｎ３ Ｍ０またはＴ４ Ｎ０－３ Ｍ０のいずれかに分類できる。例えば、１９９７年では、臨床的に段階分けされた疾患の５年生存率は、多様な処置を受けた状態で５％である。
【0062】
ＩＶ期：ＩＶ期は任意の転移の関与により定義される。これらの患者は、いずれかのＴおよびいずれかのＮを持つＭ１によって分類される。例えば、１９９７年の時点では、ＮＳＣＬＣ患者の４分の１を超える患者が臨床上ＩＶ期であった。
【0063】
一般の当業者は、他の類似で適切な方法を、ＮＳＣＬＣの病期の分類において、および患者の選出のために、容易に適用するであろう。
【0064】
＜特定の用語＞
特に明記されていない限り、本明細書および請求項を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容が特に他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「または」、或いは「および」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定されない。 本明細書で使用されるセクションの表題は、構成上の目的のみにあり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
特に明記されていない限り、本明細書および請求項を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容が特に他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「または」、或いは「および」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定されない。 本明細書で使用されるセクションの表題は、構成上の目的のみにあり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
【0065】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素の基を指す。アルキル基は飽和アルキル基（炭素間二重結合または炭素間三重結合を包含しないこと意味する）であってもよくアルキル基は、不飽和アルキル基（少なくとも１つの炭素間二重結合または炭素間三重結合を包含することを意味する）であってもよい。アルキル部分は、飽和または不飽和のいずれの場合でも、分枝鎖または直鎖を含む。
【0066】
「アルキル」基は、１から１２の炭素原子を有することもある（本明細書で見られる場合は常に、「１から１２」など数的な範囲は一定の範囲内の各整数を指す；例えば、「１から１２の炭素原子」は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、最大１２の炭素原子からなることを意味するが、本定義は数的な範囲が指定されていない用語「アルキル」の発生も包含する）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１－Ｃ８アルキル」または同様の名称として命名してもよい。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ８アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子がアルキル鎖にあることを示す。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる基から選択される。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、第三ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ブテ－２－エニル、ブテ－３－エニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、およびその他同種のものが挙げられる。一態様では、アルキルはＣ１－Ｃ８アルキルである。
【0067】
用語「アルキレン」は二価アルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。一態様では、アルキレンは、Ｃ１－Ｃ１２アルキレン（例えば－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３）である。他の態様では、アルキレンは、Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などを含む。
【0068】
本明細書において使用されるような用語「アルケニル」は、２－１０個の炭素を包含しており、２つの水素を取り除いて形成された少なくとも１つの炭素間二重結合を含む、直線、分枝鎖、または環状（この場合には、「シクロアルケニル」としても知られる）炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわちアルケニレン基）である。いくつかの実施形態では、アルケニル基は随意に置換される。アルケニルの例証的な例は、限定されないが、エテニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、３－ブテニル、４－ペンテニル、５－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－メチル－１－ヘプテニル、および３－セセニル（３－ｃｅｃｅｎｙｌ）が挙げられる。
【0069】
本明細書において使用されるような用語「アルキニル」は、２－１０個の炭素を包含しており、４つの水素を取り除いて形成された少なくとも１つの炭素間三重結合を含む、直線、分枝鎖、または環状（この場合には、「シクロアルケニル」としても知られる）炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、構造に応じて、アルキニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわちアルキニレン基）である。いくつかの実施形態では、アルキニル基は随意に置換される。アルキニルの例証的な例は、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、および同種のものが挙げられる。
【0070】
＜特定の薬学および医学用語＞
本明細書で使用されるような、製剤、組成物または成分に関する用語「許容可能な」は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
本明細書で使用されるような、製剤、組成物または成分に関する用語「許容可能な」は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【0071】
シカタケ属はＭｅｒｉｐｉｌａｃｅａｅ科における菌類の属である。シカタケ属種は、典型的には、成長表面上で水平に位置するか、広がる子実体を有し、その子実層は外側にさらされており；その縁は、狭いブラケットを形成するように回転され得る。大半の種は、温暖及び北方の林において見られ、褐色腐朽を引き起こす。この属における種の幾つかは、薬効成分を有しており、伝統薬として台湾で使用された。
【0072】
用語「担体」は、本明細書で使用されるように、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学化合物又は薬剤を指す。
【0073】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味するとともに、同じまたは異なる経路によって、あるいは同じまたは様々な時間に薬剤が投与される処置レジメンを含むことを意図している。
【0074】
用語「希釈剤」は、送達前に対象となる化合物を希釈するために用いられる化学化合物を表す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供できるので、化合物を安定させるために用いられることもある。（ｐＨ制御または維持も提供することができる）バッファー中に溶解された塩が、限定されないが、リン酸緩衝食塩水溶液を含む、当該技術分野における希釈剤として利用される。
【0075】
「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する十分な量の投与されている薬剤または化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因が減少および／または軽減され得るか、あるいは生物系の他の望ましい変更がもたらされうる。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して判定され得る。
【0076】
本明細書で使用されるような用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効能または持続時間のいずれかにおいて望ましい効果を増大させる又は延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させる又は延長する能力を指す。本明細書で使用されるような「増強する有効な量」は、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【0077】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝した（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝産物は、随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションおよびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。
【0078】
本明細書で使用されるような用語「薬学的な組み合わせ」とは、１つを超える活性成分の混合または組み合わせに起因し、活性成分の組み合わせを固定した組み合わせと固定しない組み合わせの両方を含む製品を意味する。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば、化合物（即ち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）及び助剤の両方が、単一の実体又は用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「固定されない組み合わせ」は、活性成分、例えば、化合物（即ち、本明細書に記載のシクロへキセノン化合物）及び助剤が、具体的な時間制限の介入なく同時に、平行して、又は連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、前記投与は、患者の身体に効果的なレベルの２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【0079】
用語「医薬組成物」は、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロへキセノン化合物）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する多数の技術は、限定されないが、以下の当該技術分野において存在する：静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び、局所への投与。
【0080】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物を包含する哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【0081】
本明細書で使用されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的に及び／又は治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【0082】
＜投与経路＞
適切な投与経路は、限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮的、膣、耳、鼻、および局所の投与を含む。さらに、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注射の他に、くも膜下腔内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内の注射を含む。
適切な投与経路は、限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮的、膣、耳、鼻、および局所の投与を含む。さらに、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注射の他に、くも膜下腔内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内の注射を含む。
【0083】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤または持続放出性製剤として、例えば、器官への直接的な化合物の注射を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。特定の実施形態では、長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。更に、他の実施形態において、薬は標的とする薬送達系において、例えば、臓器特異的抗体（ｏｒｇａｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）に覆われたリポソームにおいて送達される。そのような実施形態では、リポソームは、臓器に標的とされ、選択的に臓器によって吸収される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または、中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与される。
【0084】
シクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、非経口投与、または静脈投与される。他の実施形態において、シクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、注射によって投与される、いくつかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、経口投与される、
【0085】
＜医薬組成物／製剤＞
いくつかの実施形態では、以下の構造
いくつかの実施形態では、以下の構造
【0086】
【化11】
【0087】
を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供され、
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。
【0088】
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルヘキシル、またはオクチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
【0089】
特定の実施形態では、化合物は、
【0090】
【化12】
【0091】
、および
【0092】
【化13】
【0093】
からなる群から選択される。
【0094】
いくつかの実施形態では、以下の構造
【0095】
【化14】
【0096】
を有する、治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物が提供され、
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。
式中、ＸおよびＹの各々は、酸素であり；
Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、または（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素であり；
ｍ＝１－１２、ｎ＝１－１２である。
【0097】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する、賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に左右される。あらゆる薬学的に許容可能な技術、担体、および賦形剤が、ここに記載される医薬組成物を製剤するのに適したものとして使用される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【0098】
本明細書において、化合物（即ち、本明細書に記載のシクロへキセノン化合物）及び薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物が、提供される。特定の実施形態において、記載される化合物は、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロへキセノン化合物）が併用療法におけるように他の活性部分と混合される医薬組成物として投与される。以下の併用療法のセクションにおいて及び本開示の全体にわたって明記される有効成分（ａｃｔｉｖｅｓ）のすべての組み合わせが、本明細書に包含される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、１以上の化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）を含む。
【0099】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、化合物（例えば、本明細書に記載のシクロへキセノン化合物）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される処置又は使用の方法を実行する際に、治療上効果的な量の化合物（即ち、本明細書に記載のシクロへキセノン化合物）は、処置されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物に対して医薬組成物で投与される。具体的な実施形態では、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態では、治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効能、並びに他の要因に依存して変わる。本明細書に記載される化合物は、単一で、又は、混合物の成分としての１以上の治療薬と組み合わせて、使用される。
【0100】
一実施形態では、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）は、水溶液状で製剤される。具体的な実施形態では、水溶液は、ほんの一例として、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの、生理学的に適合性の緩衝液から選択される。他の実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、経粘膜投与のために製剤される。具体的な実施形態では、経粘膜製剤は、浸透される障壁に適切な浸透剤を含む。本明細書に記載の化合物が、他の非経口注入のために製剤されるさらに他の実施形態において、適切な製剤は、水溶性又は非水溶性の溶液を含む。具体的な実施形態では、そのような溶液は、生理学的に適合性の緩衝液及び／又は賦形剤を含む。
【0101】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、経口投与のために製剤される。化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）を含む、本明細書に記載の化合物は、例えば、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、活性な化合物を混合させることによって製剤される。様々な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ほんの一例であるが、錠剤、粉剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む、経口の投与形態で処方される。
【0102】
特定の実施形態において、経口使用のための医薬製剤は、１以上の固体の賦形剤を、本明細書中に記載される１以上の化合物と混合することによって、結果として得られた混合物を随意に粉砕することによって、及び、錠剤又は糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ ｃｏｒｅｓ）を得るために、必要に応じて、適切な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理することによって、得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類などの、充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製剤；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）又はリン酸カルシウムなどの他のもの、である。具体的な実施形態では、崩壊剤が随意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例ではあるが、架橋結合したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、或いは、アルギン酸ナトリウムなどのその塩を含む。
【0103】
糖衣錠コアや錠剤などの剤形は、１以上の適切なコーティングと共に提供される。具体的な実施形態では、剤形のコーティングのために、濃縮した糖溶液が使用される。糖溶液は、随意に、ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物などの、追加の成分を含有する。染料及び／又は色素も、随意に、識別目的でコーティングに加えられる。さらに、染料及び／又は色素は、随意に、活性化合物の投与量の異なる組み合わせを特徴づけるために利用される。
【0104】
特定の実施形態では、本明細書に記載される少なくとも１つの治療上効果的な量の化合物は、他の経口剤形へと製剤される。経口剤形は、ゼラチン製の押し出しカプセル剤と、ゼラチン製の密封された軟カプセル剤、および、グリセロールやソルビトールなどの可塑剤を含む。具体的な実施形態では、押し込み型のカプセル剤は、１以上の充填剤と混合させた活性成分を含む。充填剤は、ほんの一例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、及び／又は、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び、随意に安定剤を含む。他の実施形態では、軟カプセル剤は、適切な液体中で溶解又は懸濁される、１以上の活性な化合物を含む。適切な液体は、ほんの一例として、１以上の脂肪油、流動パラフィン、又は、液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定剤が随意に加えられる。
【0105】
他の実施形態において、治療上効果的な量の本明細書中に記載される少なくとも１つの化合物が、口腔投与又は舌下投与のために製剤される。口腔投与又は舌下投与に適した製剤は、ほんの一例ではあるが、錠剤、ロゼンジ剤、又はゲル剤を含む。更に他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ボーラス注入又は持続注入に適した製剤を含む、非経口注入のために製剤される。具体的な実施形態において、注入用製剤は、単位剤形で（例えば、アンプルで）、又は、複数回用量容器で提供される。保存剤は、注入製剤へ随意に加えられる。更に別の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）の医薬組成物は、油性ビヒクル又は水性ビヒクル状の、滅菌した懸濁液、溶液、又は、乳濁液のような、非経口注入に適した形態で製剤される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、及び／又は、分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を随意に含む。具体的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性の形態において活性な化合物の水溶液を含む。さらなる実施形態では、活性な化合物の懸濁液は、適切な油性注入懸濁剤として調製される。本明細書中に記載される医薬組成物中で使用されるための適切な親油性溶媒又はビヒクルは、ほんの一例ではあるが、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。特定の具体的な実施形態において、水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又は、デキストランのような懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。随意に、懸濁液は、高濃縮溶液の調製を可能にするため、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤又は薬剤を含む。あるいは、他の実施形態において、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構築するための粉末形態である。
【0106】
一態様では、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）は、本明細書に記載されるような、又は当該技術で既知の非経口注入のための溶液として調製され、自動注入器で投与される。米国特許第４，０３１，８９３号、第５，３５８，４８９号；第５，５４０，６６４号；第５，６６５，０７１号、第５，６９５，４７２号、及び国際公開第２００５／０８７２９７（その各々は、このような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる）に開示されるもの等の、自動注入器が知られている。一般に、自動注入器はすべて、注入される化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）を含む大量の溶液を含む。一般に、自動注入器は、溶液の保持のためのリザーバーを含み、それは、患者に注射針を挿入し、患者へ用量を送達する注射針を自動的に展開させるための機構と同様に、薬物を送達するための針との流体連結中にある。典型的な注入器は、１ｍＬの溶液につき化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の約０．５ｍｇから５０ｍｇの濃度で、約０．３ｍＬ、０．６ｍＬ、１．０ｍＬ又は他の適切な量の溶液を提供する。注入器はそれぞれ、化合物を１回分だけ送達することができる。
【0107】
さらに他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）は、局所投与される。本明細書に記載される化合物は、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、又は軟膏といった様々な局所投与が可能な組成物へと製剤される。前記医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、バッファー、及び保存剤を随意に含む。
【0108】
さらに他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、経皮投与のために製剤される。具体的な実施形態において、経皮製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを利用し、ポリマー又は粘着剤中で溶解及び／又は分散した、親油性エマルジョン又は緩衝水溶液であってもよい。様々な実施形態において、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、又は、オンデマンド送達に合わせて構築される。更なる実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段により達成される。特定の実施形態において、経皮パッチは、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の制御送達を提供する。具体的な実施形態において、吸収速度は、速度制御膜を使用することで、又は、化合物をポリマーマトリックス若しくはゲルの中に捕捉することで、遅くされる。代替的な実施形態において、吸収促進剤は、吸収性を高めるために使用される。吸収促進剤又は担体は、皮膚を介する通過を補助する、吸収可能である薬学的に許容可能な溶媒を含む。例えば、１つの実施形態において、経皮デバイスは、裏当て部材、任意に担体を有する化合物を含むリザーバー、任意に長期間にわたって制御され、及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御膜、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態をとっている。
【0109】
本明細書に記載される経皮製剤は、当該技術分野で記載された様々なデバイスを用いて投与され得る。例えば、前記デバイスは、限定されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号、及び第６，９４６，１４４号を含む。
【0110】
本明細書に記載される経皮剤形は、当該技術分野においてありふれた、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込み得る。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの成分を含む：（１）化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の製剤；（２）浸透促進剤；及び（３）水性のアジュバント。加えて、経皮製剤は、これらに限定されないが、例えば、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤などの追加の成分を含み得る。いくつかの実施形態において、経皮製剤はさらに、織り込まれた裏地又は織り込まれていない裏地を含み、それにより吸収を促進するとともに、皮膚からの経皮製剤の除去を防ぐ。他の実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は皮膚への拡散を促進するために飽和状態又は過飽和状態を維持する。
【0111】
他の実施形態において、化合物（すなわち本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は吸入投与のために製剤される。吸入投与に適した様々な形態は、これらに限定されないが、エアロゾル、霧又は粉末を含む。化合物（すなわち本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の医薬組成物は、適切な高圧ガス（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他適切なガス）を用いた、圧縮パック又は噴霧機からのエアロゾルスプレー投与の形態で都合よく送達される。具体的な実施形態において、加圧エアロゾルの用量単位は、バルブを用いて測定し、計量した量を送達する。特定の実施形態において、ほんの一例ではあるが、吸入器又は注入器で使用するためのゼラチンなどから成るカプセル剤及び薬包は、化合物の粉末混合、及びラクトース又はでん粉などの適切な粉末基剤を含み製剤される。
【0112】
経鼻製剤の剤形は当該技術分野で既知であり、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、米国特許第５，１１６，８１７号、及び米国特許第６，３９１，４５２号に記載されており、これらは、引用によって本明細書に具体的に組み込まれる。当該技術分野で周知のこれらの技術及び他の技術に従って調製される、化合物（すなわち本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む製剤は、従来技術で公知のベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、フルオロカーボン、及び／又は可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ， Ｈ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｉｘｔｈ Ｅｄ．（１９９５）を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、適切で毒性のない、薬学的に許容可能な成分を用いて調製される。これらの成分は、当該分野における標準的な文献である、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００５）のような情報源において見られる。適切な担体の選択は、例えば、溶液、分散液、軟膏剤、又はゲルのような、所望の鼻腔剤形の正確な性質に大きく依存している。鼻腔剤形は、一般的に活性成分に加えて、大量の水を含有する。ｐＨ調節剤、乳化剤、又は分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤、及び他の安定剤及び可溶化剤などの少量の他の成分も同様に存在してもよい。好ましくは、鼻腔剤形は、鼻からの分泌物に等張である。
【0113】
吸入による投与のため、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、霧、又は粉末としての形態であってもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適当なガスなどの適切な高圧ガスを用いる、圧縮パック又は噴霧機からエアゾルスプレーの形態で都合よく送達される。加圧したエアロゾルの場合において、投与単位は、計量した量を送達するためのバルブを用いることによって測定されてもよい。ほんの一例として、吸入器又は注入器で用いるためのゼラチンなどのカプセル及び薬包は、本明細書に記載される化合物と、例えば、ラクトース又はでんぷんのような好適な粉末の粉末混合物を含むように処方されてもよい。
【0114】
更に他の実施形態において、化合物（すなわち本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーと同様に、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、又は保持浣腸剤などの直腸組成物として製剤される。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わせて、最初に融解される。
【0115】
特定の実施形態において、医薬組成物は、賦形剤及び補助剤を含む１以上の生理学的に許容可能な担体を用いる任意の従来の様式で処方され、これらの賦形剤及び補助剤により、活性化合物を薬学的に使用され得る調製物へと処理するのが容易となる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。任意の薬学的に許容可能な技術、担体、及び賦形剤を、適切に、かつ当該技術分野で理解されているように随意に使用する。化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠化、微粒子化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮のプロセスといった、従来の方法で製造されてもよい。
【0116】
医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤、及び、活性成分として少なくとも一つの本明細書中に記載の化合物（すなわち、本明細書中に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む。活性成分は、遊離酸形態若しくは遊離塩基形態、又は薬学的に許容可能な塩の形態である。さらに、本明細書で記載される方法及び医薬組成物は、結晶性形状（多形態としても知られる）、ならびに同様のタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物質を含む。本明細書に記載される化合物の互変異性体のすべてが、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書中に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態も含む。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されていると考えられる。更に、医薬組成物は、保存剤、安定剤、湿潤剤、若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩、バッファー、及び／又は他の治療上効果的な物質などの、他の医薬品又は治療剤、担体、アジュバントを随意に含む。
【0117】
本明細書に記載される化合物を含む組成物を調製するための方法は、１以上の不活性成分、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を用いて化合物を処方し、固形物、半固形物又は液体を形成する工程を含む。固形の組成物は、限定されないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤を含む。液体の組成物は、化合物を溶かした溶液、化合物を含む乳剤、又は本明細書で開示されている化合物を含むリポソーム、ミセル、又はナノ粒子を含有する溶液を含む。半固形の組成物は、これらに限定されないが、ゲル、懸濁液及びクリームを含む。本明細書中に記載されている医薬組成物の形態は、液体溶液又は懸濁液、使用前で液体に溶解若しくは懸濁することに適した固形形態、又はエマルジョンを含む。これらの組成物はまた、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性の補助物質を随意に含む。
【0118】
いくつかの実施形態において、少なくとも化合物（すなわち本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む医薬組成物は、例えば、薬剤が溶液、懸濁液、又はその両方に存在する液体の形態を取る。一般的に組成物を溶液又は懸濁液として投与すると、薬剤の第一の部分は溶液中に存在し、薬剤の第二の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
【0119】
特定の実施形態において、医薬品の水溶性懸濁液は、懸濁剤として１以上のポリマーを含む。ポリマーは、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、および架橋カルボキシル含有ポリマーなどの不水溶性ポリマーが挙げられる。本明細書に記載される特定の医薬組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択された粘膜付着性ポリマーを含む。
【0120】
医薬組成物は、また、化合物（すなわち本明細書に記載されているシクロヘキセノン化合物）の溶解度を援助するための可溶化剤を随意に含む。用語「可溶化剤」は、一般的に、ミセル溶液又は薬剤の真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。例えばポリソルベート８０のような、特定の許容可能な非イオン性界面活性剤は、可溶化剤として有用であり、眼科用として許容可能なグリコール、ポリグリコール（例えばポリエチレングリコール４００）、及びグリコールエーテルとして有用である。
【0121】
更に、医薬品組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；及びシトラート／デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムなどのバッファーを含む、１以上のｐＨ調整剤又はバッファーを随意に含む。このような酸、塩基、及びバッファーは、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持するのに必要とされる量で含まれる。
【0122】
更に、医薬組成物は、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするために必要な量の１以上の塩を随意に含む。そのような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン又はアンモニウムカチオン及び塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン又は亜硫酸水素アニオンを有するものが挙げられ；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムが挙げられる。
【0123】
他の医薬組成物は、微生物の活性を阻害する１以上の保存剤を随意に含む。適切な保存剤は、マーフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオマーサルなどの水銀含有物質；安定した二酸化塩素；及び塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
【0124】
更なる他の医薬組成物は、物理的安定性を増幅するため、又は他の目的のために、１以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、及び、例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油等の植物油を含む；及びポリオキシエチレンアルキルエーテル、及び、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０等のアルキルフェニルエーテルを含む。
【0125】
更なる他の医薬組成物は、必要な場合に、化学安定性を増幅させる１若しくはそれ以上の抗酸化剤を含み得る。適切な抗酸化剤は、ほんの一例として、アスコルビン酸及び二亜硫酸ナトリウムを含む。
【0126】
特定の実施形態において、医薬品の水性懸濁液組成物は、単回用量用の再密閉できない容器に包装される。あるいは、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合には、組成物中に保存剤を含むのが典型的である。
【0127】
代替の実施形態において、疎水性医薬化合物のための他の送達系を利用する。リポソーム及びエマルジョンは、本明細書中の送達用ビヒクル又は担体の例である。特定の実施形態において、Ｎ－メチルピロリドンなどの有機溶媒も利用される。更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、治療薬剤を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出物質が本明細書において有用である。いくつかの実施形態において、徐放性カプセル剤は、数時間から２４時間を超えて、化合物を放出する。治療試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加方策が用いられ得る。
【0128】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、１以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び／又は他の一般的な安定剤を含む。これら安定剤の例は、限定されないが、次のようなものが挙げられる：（ａ）約０．５％から約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン；又は（ｎ）それらの組み合わせ。
【0129】
＜併用療法＞
一般的に、本明細書で記載される組成物、及び、併用療法が用いられている実施形態において、他の薬剤は同一の医薬組成物中に投与される必要はなく、かつ、いくつかの実施形態において、物理的及び化学的特徴が異なることから、異なる経路で投与される。いくつかの実施形態において、初回投与を、当該分野での実証されたプロトコルに従って行い、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与の形態、及び投与の時間は、熟練した臨床医により修正される。
一般的に、本明細書で記載される組成物、及び、併用療法が用いられている実施形態において、他の薬剤は同一の医薬組成物中に投与される必要はなく、かつ、いくつかの実施形態において、物理的及び化学的特徴が異なることから、異なる経路で投与される。いくつかの実施形態において、初回投与を、当該分野での実証されたプロトコルに従って行い、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与の形態、及び投与の時間は、熟練した臨床医により修正される。
【0130】
いくつかの実施形態において、薬物を併用療法において使用する場合、治療上効果的な投与量は変化する。併用療法は、更に、患者の臨床管理を援助するために、様々な時点で開始及び停止する定期的処置も含む。本明細書中に記載される併用療法に関して、同時に投与される化合物の投与量は、併用される薬のタイプ、利用される特定の薬、処置される疾患、障害、又は疾病などに依存して変化する。
【0131】
いくつかの実施形態において、緩和が求められる疾病を処置、予防、又は改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って修正され得ると理解される。これらの要因は、被験者の年齢、体重、性別、食事及び健康状態と同様に、被験者が苦しむ障害も含む。したがって、他の実施形態において、実際に用いられる投与レジメンは幅広く変化し、それゆえに、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【0132】
他の抗癌剤と化合物（すなわち本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の組み合わせがカバーされるように意図されている。いくつかの実施形態では、抗癌剤の例は、限定されないが、以下のものが挙げられる：シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブチル、ブスルファン、ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ｐｌｉｃｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル－タンパク質転移酵素阻害剤、トランスプラチナ、５－フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキセート、他のトポイソメラーゼ阻害剤 （例えばイリノテカン、トポテカン、カンプトテシン等）、または前述のもののあらゆる誘導体に関連する薬剤。
【0133】
本明細書において記載されたシクロヘキセノン化合物と、他の抗癌剤との組み合わせは、いくつかの実施形態では、他の薬剤を用いたさらなる療法および処置レジメンを含む。そのようなさらなる療法および処置レジメンは、いくつかの実施形態では、他の抗癌治療を含むことができる。代替的に、他の実施形態では、さらなる療法および処置レジメンは、他の薬剤を含み、併用療法における、癌に関連する付属的な疾病、またはそのような薬剤からの副作用を処置するさらなる実施形態では、アジュバントまたはエンハンサーは、本明細書において記載された併用療法を用いて投与される。
【0134】
さらなる抗癌治療は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、外科手術、または例えば、癌細胞を死滅させる、癌細胞中でアポトーシスを誘発する、癌細胞の成長速度を減少させる、転移の発生または数を減少させる、腫瘍大きさを縮小する、腫瘍成長を阻害する、腫瘍または癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞または腫瘍に対する免疫反応を促進する、癌の進行を防ぐ又は阻害する、または癌を有する被験体の寿命を増加させることなどによって、患者において癌に否定的に影響を与えることができる他の治療を含む。
【実施例】
【0135】
＜実施例１：例示的なシクロヘキセノン化合物の調製＞
ベニクスノキタケからの、１００グラムの菌糸体、子実体、またはそれら両方の混合物を、フラスコへと入れた。正確な量の水およびアルコール（７０－１００％のアルコール溶液）をフラスコへと添加し、２０－２５℃で少なくとも１時間にわたって撹拌した。溶液を、フィルターおよび０．４５μｍの薄膜を介して濾過し、その濾液を、抽出物として採取した。
ベニクスノキタケからの、１００グラムの菌糸体、子実体、またはそれら両方の混合物を、フラスコへと入れた。正確な量の水およびアルコール（７０－１００％のアルコール溶液）をフラスコへと添加し、２０－２５℃で少なくとも１時間にわたって撹拌した。溶液を、フィルターおよび０．４５μｍの薄膜を介して濾過し、その濾液を、抽出物として採取した。
【0136】
ベニクスノキタケの濾液を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析にかけた。その分離を、移動相がメタノール（Ａ）および０．３％酢酸（Ｂ）からなるＲＰ１８カラムにおいて、１ｍｌ／ｍｉｎの流量で、９５％の－２０％Ｂで０－１０分、２０％－１０％Ｂで１０－２０分、１０％－１０％Ｂで２０－３５分、１０％－９５％Ｂで３５－４０分の勾配条件を使用して実施した。カラム流出液を、ＵＶ可視検出器を用いてモニタリングした。
２１．２～２１．４ｍｉｎで採取された分画を採取および濃縮し、淡黄色液体の産物である化合物５を産出させた。化合物５は、４０８の分子量を有する、４－ヒドロキシ－５－（１１－ヒドロキシ－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６－ジエニル）－２，３－ジメトキシ－６－メチルシクロヘキサ－２－エノン（分子式：Ｃ２４Ｈ４０Ｏ５）であると分析された。
２３．７～２４．０ｍｉｎで採取された分画を、採取および濃縮し、淡黄色液体の産物である化合物７を産出させた。化合物７は、４２２の分子量を有する、４－ヒドロキシ－２，３－ジメトキシ－５－（１１－メトキシ－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６－ジエニル）－６－メチルシクロヘキサ－２－エノン（Ｃ２５Ｈ４２Ｏ５）であると分析された。
２１．２～２１．４ｍｉｎで採取された分画を採取および濃縮し、淡黄色液体の産物である化合物５を産出させた。化合物５は、４０８の分子量を有する、４－ヒドロキシ－５－（１１－ヒドロキシ－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６－ジエニル）－２，３－ジメトキシ－６－メチルシクロヘキサ－２－エノン（分子式：Ｃ２４Ｈ４０Ｏ５）であると分析された。
２３．７～２４．０ｍｉｎで採取された分画を、採取および濃縮し、淡黄色液体の産物である化合物７を産出させた。化合物７は、４２２の分子量を有する、４－ヒドロキシ－２，３－ジメトキシ－５－（１１－メトキシ－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６－ジエニル）－６－メチルシクロヘキサ－２－エノン（Ｃ２５Ｈ４２Ｏ５）であると分析された。
【0137】
２５～３０ｍｉｎで採取された分画を、採取および濃縮して、淡黄色で茶色の液体の産物である４－ヒドロキシ－２，３－ジメトキシ－６－メチル－５－（３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエニル）シクロヘキサ－２－エノンを産出させた。化合物１の分析によって、Ｃ２４Ｈ３８Ｏ４の分子式が示され、その分子量は３９０であり、４８～５２℃の融点を有する。ＮＭＲスペクトルによって：１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１．５１、１．６７、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．６８、４．０５、５．０７、および５．１４；１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２５．６７、２６．４４、２６．７４、２７．００、３９．７１、３９．８１、４０．２７、４３．３４、５９．２２、６０．５９、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３１．３２、１３５．３５、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５、および１９７．１２；であることが示された。
【0138】
【化15】
【0139】
化合物１：４－ヒドロキシ－２，３－ジメトキシ－６－メチル－５－（３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエニル）シクロヘキサ－２－エノン
【0140】
化合物１の代謝産物である化合物６を、動物実験において化合物１を与えられたラットの尿サンプルから得た。化合物６は、３１２の分子量を有する、４－ヒドロキシ－２，３－ジメトキシ－６－メチル－５－（３－メチル－２－ヘキセン酸）シクロヘキサ－２－エノン（Ｃ１６Ｈ２４Ｏ６）であると判定された。３，４－ジヒドロキシ－２－メトキシ－６－メチル－５－（３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエニル）シクロヘキサ－２－エノンとして判定された化合物４は、６時間、４０℃以上の条件下に、化合物１をおいた場合に得られた。
【0141】
【化16】
【0142】
代替的に、例示的な化合物は、４－ヒドロキシ－２，３－ジメトキシ－６－メチルシクロヘキサ－２，５－ジエノン、または同種のものなどの適切な出発原料から合成的に調製されてもよい。例えば、米国特許番号９３６５４８１号を参照されたい。同様に、以下の構造
【0143】
【化17】
【0144】
を有する他のシクロヘキセノン化合物は、ベニクスノキタケから単離されるか、または適切な出発原料から合成的にまたは半合成的に調製される。通常の当業者は、そのような合成の適切な条件を容易に活用するだろう。
【0145】
＜実施例２：例示的な化合物１の前臨床試験＞
例示的な化合物１は、様々な癌細胞株に対して２．２２～６．４２μＭのＩＣ５０で、細胞死をもたらした。化合物１は、肺癌細胞において、用量依存的様式（Ｐ＜０．０１）で、処理されたＲａｓに対する未処理のＲａｓの比率を著しく高めた。化合物１によって、イソプレニルトランスフェラーゼ活性が阻害され、分子ドッキング分析によって、イソプレン単位および化合物１の４’－ヒドロキシ基が、化合物１とイソプレニルトランスフェラーゼとの間の相互作用に重要な役割を果たし得ることが予測された。加えて、化合物１は、肺癌細胞における、ベクリン－１の発現レベル（３倍）、ＬＣ３－ＩＩ／Ｉ（Ｐ＜０．０１）、およびＰＣ３斑点形成（ｐｕｎｃｔａ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を増加させた。したがって、化合物１は、イソプレニルトランスフェラーゼの阻害を介してＲａｓの活性化を阻害することもあり、結果として、自己貪食の細胞死をもたらす。
例示的な化合物１は、様々な癌細胞株に対して２．２２～６．４２μＭのＩＣ５０で、細胞死をもたらした。化合物１は、肺癌細胞において、用量依存的様式（Ｐ＜０．０１）で、処理されたＲａｓに対する未処理のＲａｓの比率を著しく高めた。化合物１によって、イソプレニルトランスフェラーゼ活性が阻害され、分子ドッキング分析によって、イソプレン単位および化合物１の４’－ヒドロキシ基が、化合物１とイソプレニルトランスフェラーゼとの間の相互作用に重要な役割を果たし得ることが予測された。加えて、化合物１は、肺癌細胞における、ベクリン－１の発現レベル（３倍）、ＬＣ３－ＩＩ／Ｉ（Ｐ＜０．０１）、およびＰＣ３斑点形成（ｐｕｎｃｔａ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を増加させた。したがって、化合物１は、イソプレニルトランスフェラーゼの阻害を介してＲａｓの活性化を阻害することもあり、結果として、自己貪食の細胞死をもたらす。
【0146】
従来の研究は、化合物１などの本発明のシクロヘキセノン化合物が、ＡＭＰＫ、ＰＩ３Ｋ、およびｍＴＯＲを含むいくつかのシグナル分子を介して抗腫瘍活性を引き起こすことを明らかにした。最近の研究では、化合物１がイソプレニルトランスフェラーゼ活性の阻害を介して、Ｒａｓ処理を間接的に阻害することが示唆される。増殖、運動性、物質代謝および分化に関連するＲａｓ－ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ経路は、化合物１に応じて阻害される。したがって、例示的な化合物１は、アポトーシスおよびオートファジーを結果としてもたらす複雑なシグナルネットワークにおけるクロストークを調節することによって、その抗癌効果を促進することもある。
【0147】
Ａ５４９皮下異種移植片を用いる、非肥満性糖尿病／重症複合免疫不全症マウスにおけるインビボの研究は、３０および６０ｍｇ／ｋｇの化合物１で２数週間経口処置した後に、腫瘍成長の抑制結果を一貫して示した。スプラーグドーリーラットにおける中枢神経作用、インビトロの設定におけるｈＥＲＧイオンチャネルによる結合活性、ビーグル犬における心血管系効果、およびスプラーグドーリーラットにおける呼吸器系効力研究を含む、安全性薬理試験を、すべて完了し、その結果は、化合物１の特定の安全性への懸念を示さなかった。絶対バイオアベイラビリティ測定、臓器分布、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）に関する物質代謝、ラット尿における主代謝物、および異種間の代謝産物比較を含む薬物動態（ＰＫ）試験を、すべて完了させ、その結果は、速い吸収と、特に肺、心臓、および腎臓における実質的な臓器分布を示し、かつＣＹＰは、化合物１の物質代謝プロファイルに関与していた。
【0148】
予め、７日間の毒性試験を２回、スプラーグドーリーラットおよびビーグル犬の両方において実施し、測定された最大耐量（ＭＴＤ）は、ラットに対しては１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、イヌに対しては１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであった。２８日間の毒性試験を２回行い、スプラーグドーリーラットおよびビーグル犬に対する無毒性量（ＮＯＡＥＬ）を測定した。ラットのＮＯＡＥＬは３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの高い投与量はそう有毒ではなかった。
【0149】
イヌにおけるＮＯＡＥＬは特定されず（すなわち、緩い便、液状の便、および嘔吐はすべての投与量で観察された）；３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与レベルは、忍容性が示され、重篤な毒性が発現しない最大投与量（ＨＮＳＴＤ）である。
【0150】
毒物動態評価を、７日間のイヌの試験（１００、２５０、および５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの単回投与、５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの３日間の投与）、および上述の２回の２８日間の試験（ラット：１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの単回投与、および２８日間の投与；犬：１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの単回投与および２８日間の投与）で、実施した。化合物１の速い吸収が、０．２５～６時間の範囲のピーク時間（Ｔｍａｘ）を有するラットおよびイヌにおいて繰り返し見られた。ラットおよびイヌにおける用量比例性の傾向が、１日の処置の後に多少示された。処置の２８日間後、ラットおよびイヌの試験は、用量比例性の観点では一貫しない現象を示し、投与量－曝露の関連性において、１つはその線形より大きく、もう一方はより小さかった。
【0151】
例示的な化合物１の遺伝毒性および繁殖毒性（最大８０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）は、エイムズ試験、哺乳動物細胞遺伝子突然変異試験、小核試験、赤血球小核試験、およびスプラーグドーリーラットにおけるインビボの試験を介して、観察されなかった。
【0152】
＜実施例３：化合物１の第１相臨床試験＞
ヒト初回第１相試験を、ＭＴＤを測定するために、かつ従来の処置様式に抵抗性のあるＮＳＣＬＣ患者における、例示的な化合物１のＰＫ、安全性／忍容性、および有効性のプロファイルを評価するために実施した。この非盲検の、非無作為化で、用量漸増な試験は、２０１３年２月に完了したものであるが、合計１３人の患者を登録し；彼らは、７人の男性および６人の女性で、全員アジア人であった。合計５人の患者を、漸増用量設定相（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ）に登録し（５０、１００、２００、３００、および４５０ｍｇの投与量群にそれぞれ患者１人）、８人の患者を標準用量設定相（ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ）に登録した（４５０ｍｇの投与量群に３人の患者、６００ｍｇの投与量群に５人の患者）。
ヒト初回第１相試験を、ＭＴＤを測定するために、かつ従来の処置様式に抵抗性のあるＮＳＣＬＣ患者における、例示的な化合物１のＰＫ、安全性／忍容性、および有効性のプロファイルを評価するために実施した。この非盲検の、非無作為化で、用量漸増な試験は、２０１３年２月に完了したものであるが、合計１３人の患者を登録し；彼らは、７人の男性および６人の女性で、全員アジア人であった。合計５人の患者を、漸増用量設定相（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ）に登録し（５０、１００、２００、３００、および４５０ｍｇの投与量群にそれぞれ患者１人）、８人の患者を標準用量設定相（ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ）に登録した（４５０ｍｇの投与量群に３人の患者、６００ｍｇの投与量群に５人の患者）。
【0153】
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、漸増用量設定相または標準用量設定相の治療企図集団における、いずれの投与量（５０、１００、２００、３００、４５０および６００ｍｇ）の患者においても報告されなかった。
【0154】
薬物動態的結果によって、化合物１の吸収の速度および範囲が、化合物１の多回投与後に５０～６００ｍｇの投与範囲を超えて、投与量に比例する様式で増大したことが示された。しかしながら、化合物１の吸収の速度および範囲は、単回投与条件下で、５０～６００ｍｇの投与範囲を超えて、それぞれ投与量に比例しない様式、および投与量に比例する様式で増大した。単回投与条件下のＰＫパラメータを、複数回投与条件下のものと比較した場合には、明らかな傾向は観察されなかった。
【0155】
有効性の結果は、処置の終わりにおける腫瘍奏効率が、パープロトコル集団に含まれる（登録された全患者以外の）以下の３人の患者が安定した疾患進行を示したことを表した：１人の患者は２００ｍｇの投与量群にあり、および２人の患者は６００ｍｇの投与量群にあった（１００％）。
【0156】
安全性の結果は、５０、１００、２００、３００、４５０、および６００ｍｇの投与レベルで、４週間毎日与えられる例示的な化合物１が、一般的には安全で、良好な忍容性を示すことを示した。投与レベル５０、１００、２００、３００、４５０、および６００ｍｇの化合物１は、低い毒性プロファイルを示した。全体として、４５０および６００ｍｇの投与量群におけるそれぞれ２人の患者、すなわち４人の患者が、４つの重篤な有害事象（ＳＡＥ）を報告した。そのうち、各投与量群からの１人患者が進行性の疾患が原因で亡くなり、試験を中止した（６００ｍｇの投与量群の１人の患者は、胸水の有害事象［ＡＥ］が原因で中止した）。中止の原因となった死亡、ＳＡＥ、およびＡＥのいずれも、試験薬とは関係がなかった。国立癌研究所－有害事象共通用語規準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）、バージョン４．０３によって判定されるような、処置で発現したグレード４の有害事象（ＴＥＡＥ）は報告されなかった。
【0157】
毒性グレード３の処置で発現したＡＥは、２人患者において報告されたが（２００ｍｇの投与量群の１人患者は、眩暈を経験し、４５０ｍｇの投与量群の１人の患者は、食欲減退および脳炎を経験した）；全事象は治験薬には無関係であった。
【0158】
全１３人（１００％）の処置された患者が、処置に関連すると考えられるＴＥＡＥを報告した。２人を超える患者において報告された、最も共通して現われるＴＥＡＥは、全体的に見て、胃腸障害（１２人の患者、９２．３％［７人の患者がグレード１で５３．８％、５人の患者がグレード２で３８．５％］）の器官別大分類にあり、優先語で下痢（１０人の患者、７６．９％［９人の患者がグレード１で６９．２％、１人の患者がグレード２で７．７％］）、および嘔吐（９人の患者、６９．２％［６人の患者がグレード１で４６．２％、３人の患者がグレード２で２３．１％］）、および吐き気（７人の患者、５３．８％［６人の患者がグレード１で４６．２％、１人の患者がグレード２で７．７％］）であった。
【0159】
患者は、４５０ｍｇの投与量群のグレード１の血尿症の１つの症例を除いて、ＴＥＡＥとしてのいかなる試験的異常も記録しなかった。腎臓のソノグラムレポート（ｓｏｎｏｇｒａｍ ｒｅｐｏｒｔ）によって、水腎症ではない左腎における０．４７ｃｍ～０．５０ｃｍの大きさの石が注目された。その事象は、治験薬に無関係であると考えられた。血液学および生化学のパラメータにわずかな増加または減少があったが、いずれも異常な結果とは考えられなかった。
【0160】
尿分析に関して、サイクル１の基線で、４人の患者が異常な尿分析結果を有していた：２００および６００ｍｇの投与量群のそれぞれ１人の患者、および４５０ｍｇの投与量群の２人の患者。経過観察において、５人の患者が異常な尿の値を有していた：基線で異常な値を有していた４５０ｍｇの群の２人の患者、およびより低い投与量レベルの３人の新しい患者（５０、１００、および３００ｍｇの投与量群のそれぞれ１人の患者）。
【0161】
経過観察の訪問では、患者の誰も、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）および身体検査パラメータのいずれにおいても、臨床的に著しい変化を有していると報告されなかった。
【0162】
東部共同腫瘍医療グループ（ＥＣＯＧ）スコアは、経過観察訪問においてＥＣＯＧスコア４（完全に身体的損傷があり、いかなるセルフケアもできない）を有していた患者と、サイクル３の２８日目の訪問においてスコア２（歩行でき、全てのセルフケアができるが、いかなる作業活動もできない）を有していた患者の、４５０ｍｇの群における２人の患者を除く、すべての患者で、すべての時点において１であった。その結果は、試験に登録された患者の中で可能な様々な治療効果を示し、このことが、例示的な化合物１が、後期のＮＳＣＬＣを有する患者に対して特に効果的であるかどうか、および／または ＮＳＣＬＣに対して他の治療的な利益を予想外に提供できるかどうかを突き止める試験のきっかけとなった。
【0163】
＜実施例４：化合物１を用いる、ＩＶ期（胸水を含む）非扁平上皮の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者における臨床試験＞
従来の処置様式に抵抗性のあるＮＳＣＬＣ患者の第１相試験において、５０、１００、２００、３００、４５０、および６００ｍｇの投与レベルで、４週間毎日与えられる化合物１は、特定の安全性への懸念またはＤＬＴが試験において特定されなかったので、全般的に安全で、良好な忍容性を示した。加えて、有効性の結果は、処置の終わりにおける腫瘍奏効率が、パープロトコル集団に含まれる満足な結果を有する３人の患者全員の疾患の安定を示したことを表し：１人の患者は投与量２００ｍｇの群にあり、２人の患者は投与量６００ｍｇの群にあった（１００％）。したがって、さらなる臨床開発へのその進展は、より多くのＮＳＣＬＣの患者において、保証される。
従来の処置様式に抵抗性のあるＮＳＣＬＣ患者の第１相試験において、５０、１００、２００、３００、４５０、および６００ｍｇの投与レベルで、４週間毎日与えられる化合物１は、特定の安全性への懸念またはＤＬＴが試験において特定されなかったので、全般的に安全で、良好な忍容性を示した。加えて、有効性の結果は、処置の終わりにおける腫瘍奏効率が、パープロトコル集団に含まれる満足な結果を有する３人の患者全員の疾患の安定を示したことを表し：１人の患者は投与量２００ｍｇの群にあり、２人の患者は投与量６００ｍｇの群にあった（１００％）。したがって、さらなる臨床開発へのその進展は、より多くのＮＳＣＬＣの患者において、保証される。
【0164】
＜試験の目的＞
主目的：２つの手法の抗癌治療に失敗した、ＩＶ期（胸水を含む）の非扁平上皮のＮＳＣＬＣを有する、未選別の、ＫＲＡＳ陽性、およびＫＲＡＳ陰性の患者における化合物１の活性を評価すること。
主目的：２つの手法の抗癌治療に失敗した、ＩＶ期（胸水を含む）の非扁平上皮のＮＳＣＬＣを有する、未選別の、ＫＲＡＳ陽性、およびＫＲＡＳ陰性の患者における化合物１の活性を評価すること。
【0165】
第２の目的：２つの手法の抗癌治療に失敗した、ＩＶ期の（胸水を含む）非扁平上皮のＮＳＣＬＣの患者における、化合物１の安全性および忍容性、ならびにＰＫを査定すること。
【0166】
探索的目的：化合物１の曝露と、安全性および有効性評価項目との間の潜在的関連性を探索すること。
【0167】
＜全体的な試験設計および計画＞
概要：これは、２つの手法の抗癌治療に失敗した、ＩＶ期の（胸水を含む）非扁平上皮のＮＳＣＬＣの、ＫＲＡＳ陽性およびＫＲＡＳ陰性の患者における、単一群で、非盲検の、第ＩＩ相試験である。この患者は、２つ以上であるが４つ以下の従来の手法の全身性抗癌治療後の、放射線学的に確認された疾患進行を有する患者として定義される。最高６０人のＮＳＣＬＣの評価可能患者は、化合物１を受けることとなり、そのうち、３０人の患者が、ＫＲＡＳ陽性となり、３０人の患者がＫＲＡＳ陰性となる。評価可能患者は、少なくとも１回の化合物１の投与を受けることとなり、有効な基線の腫瘍評価を有することとなる。目標数の評価可能患者が登録されるまで、登録は継続する。
概要：これは、２つの手法の抗癌治療に失敗した、ＩＶ期の（胸水を含む）非扁平上皮のＮＳＣＬＣの、ＫＲＡＳ陽性およびＫＲＡＳ陰性の患者における、単一群で、非盲検の、第ＩＩ相試験である。この患者は、２つ以上であるが４つ以下の従来の手法の全身性抗癌治療後の、放射線学的に確認された疾患進行を有する患者として定義される。最高６０人のＮＳＣＬＣの評価可能患者は、化合物１を受けることとなり、そのうち、３０人の患者が、ＫＲＡＳ陽性となり、３０人の患者がＫＲＡＳ陰性となる。評価可能患者は、少なくとも１回の化合物１の投与を受けることとなり、有効な基線の腫瘍評価を有することとなる。目標数の評価可能患者が登録されるまで、登録は継続する。
【0168】
書面のインフォームドコンセントを、スクリーニングを開始する前にすべての患者から得なくてはならない。スクリーニング期間は、継続時間で最大４２日となる（－４２日目から－１日目）。すべてのスクリーニング評価を完了し、適格基準を確認した後、患者は、０日目から１２週間（１回の処置サイクル）にわたって、２００ｍｇで１日３回（８時間の間隔で、１日３回）受けるか、または疾患進行の文書証拠、承諾しがたい毒性、患者による同意の非遵守または撤回、または治験責任医師が処置を中止することを決定するなど、いずれか早い方まで、化合物１を受けることとなる。試験薬は、８時間の間隔でのむべきである。試験薬投与の時間は、患者の日記に記録するべきである。
【0169】
第１の１２週間の処置サイクル後、無進行の患者は、疾患進行の文書証拠、承諾しがたい毒性、患者による同意の非遵守または撤回、または治験責任医師が処置を中止することを決定するなど、いずれか早い方まで、化合物１によるさらなる（１２週間）処置サイクル（延長期）を受ける資格があるだろう。治験責任医師は、代替的な処置を開始する前に、試験薬を最後に投与した後から少なくとも７日待つべきである。
【0170】
患者は、第１の１２週間の処置サイクルの間は０、１４、２８、４２、５６、および８４日目、第２、第３、および第４の処置サイクル（延長期）の間は４週間毎に；およびその後の処置サイクル（延長期）の間は１２週間毎に、試験訪問に参加することとなる。試験に特異的な手順は、以下のものが挙げられる：身体検査、バイタルサイン、１２－誘導ＥＣＧ、パフォーマンスステータス、臨床検査、ＡＥ、併用薬、患者の服薬遵守。評価のスケジュールを表１に示す。
【0171】
試験薬を中止する患者は、試験薬を最後に投与した４週間後、試験終了（ＥＯＳ）訪問に参加することとなる。患者が試験薬を最後に投与した後に、新規の処置を３週間経つよりも早く開始する場合、新規の処置を開始する前におよびその理由が文書化される前に、ＥＯＳ訪問を行うべきであり、
【0172】
集中的ＰＫサンプリングを、０および２８日目に、段階１に登録されたすべての患者に対して実施することとなる。スパースＰＫサンプリングを、２８、４２、および５６日目に、段階２に登録されたすべての患者に対して実施することとなる。
【0173】
試験薬を撤回するが、生存ステータスの経過観察されることを承諾するすべての患者は、試験薬の最後の投与の日付からの最高６ヶ月間、または死亡のいずれかが先に起こるまで、３ヶ月毎に電話で連絡をとることによって経過観察されるだろう。
【0174】
腫瘍の評価は、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）の基準バージョン１．１を用いて、スクリーニング時、４２日目、および８４日目で実施されるだろう。腫瘍の評価は、延長期の間は、１２週間毎に実施されるだろう。
【0175】
一次の有効性評価項目は、１２週間における無進行生存（ＰＦＳ）率であり、これは、１２週間目に生存していて無進行である患者の割合として定義される。患者は、処置の開始から１２週目までに、進行性の疾患の証拠がない場合には、無進行となる（ＲＥＣＩＳＴガイドライン、バージョン１．１によって定義される）。
【0176】
試験は、全体（未選別）の集団において３５％よりも高い、およびＫＲＡＳ腫瘍の突然変異陽性および陰性の層内の４０％よりも高い、正しいＰＦＳ率を検出しようとする２段階設計を用いる。３０人の評価可能患者（各層において１５人）を、初めに処置し（段階１）、最高６０人の評価可能患者へと展開することとなる（段階２）。
【0177】
独立データモニタリング委員会は、試験からの患者の安全性および有効性のデータをモニタリングするように、顧問として行動するだろう。そのメンバーは、関係のある経験、臨床調査およびその治療領域に特異的な問題の理解、ならびに以前のデータモニタリング委員会の経験に基づいて選択されるだろう。各患者から取られる血液サンプルのスケジュールは表２に示される。
【0178】
【表1】
【0179】
ＥＣＯＧ：東部共同腫瘍医療グループ；ＥＣＧ：心電図；ＰＫ：薬物動態；ＡＥ：有害事象；ＥＯＲＴＣ：欧州癌研究治療機関；ＱＬＱ：生活の質に関する質問表。
１ 患者が試験に特異的な手順を受ける前に、インフォームドコンセントが得られなければならない。
２ 試験を中止する患者は、試験薬を最後に投与した４週間後、ＥＯＳ訪問に参加することとなる。患者が試験薬を最後に投与した後に、新規の処置を３週間経つよりも早く開始する場合、ＥＯＳ訪問を新規の処置を開始する、およびその理由が文書化される前に行うべきである。腫瘍評価は、８４日目の訪問で実施された場合、ＥＯＳ訪問で実施する必要はない。延長期に参加する患者に関して、腫瘍評価は、ＥＯＳ訪問から８週間以内に評価されている場合、ＥＯＳ訪問で実施する必要はない。
３ 第１の１２週間の処置サイクル後、無進行の患者は、疾患進行の文書証拠、承諾しがたい毒性、患者による同意の非遵守または撤回、または治験責任医師が処置を中止することを決定するなど、いずれか早い方まで、化合物１によるさらなる（１２週間）処置サイクル（延長期）を受ける資格があるだろう。治験責任医師は、代替的な処置を開始する前に、試験薬を投与した後から少なくとも７日待つべきである。試験を中止する患者は、試験薬を最後に投与した４週間後に、ＥＯＳ訪問に参加することとなる。患者は、延長期における第２、第３、および第４の処置サイクルの間は、４週間（±７日）毎に訪問に参加することとなる。第４の処置サイクルの完了後、患者は、１２週間（±７日）毎に訪問に参加することとなる。
４ 腫瘍の組織塊または組織スライドは、スクリーニング期間の間に、保管材料または新鮮な生検材料から得られ、患者が登録される前に、腫瘍のＫＲＡＳ突然変異ステータスが判定されることとなる。患者は地方の研究所からのＫＲＡＳ検査結果に基づいて登録されることもある。細胞構造が病理学的に調査され、ＮＳＣＬＣに一致する悪性細胞を含むことが報告される場合、胸膜液細胞診を、ＫＲＡＳ突然変異ステータスを判定するために使用してもよい。腫瘍組織は、目的のゲノムマーカーおよびプロテオームマーカーのアレイを試験するためにも使用されるであろう。
５ 体重、身長、および肥満度指数（ＢＭＩ）は、スクリーニング訪問でのみ測定されるだろう。
６ 尿による妊娠試験は、出産する可能性のある女性のためのスクリーニング訪問の間に実施されるだろう。この試験は、もし地方条例により必要ならば、試験の間に繰り返すことができる。
７ バイタルサイン（呼吸数、心拍数および血圧、および体温）は、各訪問で実施されるだろう。それらは、患者が５分間静止した後に、座位で得られるだろう。評価の日付および時間を記録するべきである。
８ 血液学的検査、化学検査、および尿検査。すべての試験は中央研究所の施設で実施された。
９ 放射線学的および臨床的な腫瘍の評価は、ＲＥＣＩＳＴ基準バージョン１．１を使用して、スクリーニング時、４２日目、および８４日目で実施されるだろう。スクリーニングの間の評価は、試験薬の服用開始日から１４（±７）日以内に実施されなければならない。腫瘍の評価は、延長期の間は、１２週間毎に実施されるだろう。
１０ 全てのスクリーニング手順および検査結果は、患者が試験薬の第１の投与を受ける前に、利用可能であり、審査されなければならない。試験薬は、８時間の間隔でのむべきである。試験薬投与の時間は、患者の日記に記録するべきである。
１１ 集中的ＰＫサンプリングを、０および２８日目に、段階１に登録されたすべての患者に対して実施することとなる。サンプルは、０日目の第１の投与の３０分前、およびその０．５、１、２、３、４、および８時間後、ならびに２８日目の第１の投与の直前、およびその０．５、１、２、３、４、６、および８時間後にとられることとなる。スパースＰＫサンプリングを、２８、４２、および５６日目に、段階２に登録されたすべての患者に対して実施することとなる。少なくとも２つのサンプルが、各機会で採取されることとなり、そのうちの１つは、トラフ濃度となるだろう（投与の３０分前、および前日の最後の投与のおよそ８時間後）。１人の患者当たりの少なくとも１つのサンプルは、ピーク濃度と一致するように調整されることとなる（投与後のおよそ３時間）。残りは、投与間隔の間の任意の時間にとられてもよい。
１２ 患者は、インフォームドコンセントの日付から、分解もしくは安定化、ＮＳＣＬＣのための代替的な処置が開始される、試験薬の最後の投与の６ヶ月後、または経過観察の不能のいずれかが先に発生するまで、ＡＥに関して経過観察されなければならない。重症の毒性または試験薬に関する毒性の事象では、分解または安定化まで患者を経過観察することとなる。安全性経過観察データは、ＥＯＳ訪問後の３ヶ月毎に、電話により連絡をとることよって収集されてもよい。
１３ 患者が試験薬の第１の投与を受ける前に実施される、０日目の評価。
１４ 試験薬の使用を止めたが、生存ステータスを経過観察されることを承諾するすべての患者は、試験薬の最後の投与の日付からの最高６ヶ月間、または死亡のいずれかが先に起こるまで、３ヶ月毎に電話で連絡をとることによって経過観察されることとなる。
１ 患者が試験に特異的な手順を受ける前に、インフォームドコンセントが得られなければならない。
２ 試験を中止する患者は、試験薬を最後に投与した４週間後、ＥＯＳ訪問に参加することとなる。患者が試験薬を最後に投与した後に、新規の処置を３週間経つよりも早く開始する場合、ＥＯＳ訪問を新規の処置を開始する、およびその理由が文書化される前に行うべきである。腫瘍評価は、８４日目の訪問で実施された場合、ＥＯＳ訪問で実施する必要はない。延長期に参加する患者に関して、腫瘍評価は、ＥＯＳ訪問から８週間以内に評価されている場合、ＥＯＳ訪問で実施する必要はない。
３ 第１の１２週間の処置サイクル後、無進行の患者は、疾患進行の文書証拠、承諾しがたい毒性、患者による同意の非遵守または撤回、または治験責任医師が処置を中止することを決定するなど、いずれか早い方まで、化合物１によるさらなる（１２週間）処置サイクル（延長期）を受ける資格があるだろう。治験責任医師は、代替的な処置を開始する前に、試験薬を投与した後から少なくとも７日待つべきである。試験を中止する患者は、試験薬を最後に投与した４週間後に、ＥＯＳ訪問に参加することとなる。患者は、延長期における第２、第３、および第４の処置サイクルの間は、４週間（±７日）毎に訪問に参加することとなる。第４の処置サイクルの完了後、患者は、１２週間（±７日）毎に訪問に参加することとなる。
４ 腫瘍の組織塊または組織スライドは、スクリーニング期間の間に、保管材料または新鮮な生検材料から得られ、患者が登録される前に、腫瘍のＫＲＡＳ突然変異ステータスが判定されることとなる。患者は地方の研究所からのＫＲＡＳ検査結果に基づいて登録されることもある。細胞構造が病理学的に調査され、ＮＳＣＬＣに一致する悪性細胞を含むことが報告される場合、胸膜液細胞診を、ＫＲＡＳ突然変異ステータスを判定するために使用してもよい。腫瘍組織は、目的のゲノムマーカーおよびプロテオームマーカーのアレイを試験するためにも使用されるであろう。
５ 体重、身長、および肥満度指数（ＢＭＩ）は、スクリーニング訪問でのみ測定されるだろう。
６ 尿による妊娠試験は、出産する可能性のある女性のためのスクリーニング訪問の間に実施されるだろう。この試験は、もし地方条例により必要ならば、試験の間に繰り返すことができる。
７ バイタルサイン（呼吸数、心拍数および血圧、および体温）は、各訪問で実施されるだろう。それらは、患者が５分間静止した後に、座位で得られるだろう。評価の日付および時間を記録するべきである。
８ 血液学的検査、化学検査、および尿検査。すべての試験は中央研究所の施設で実施された。
９ 放射線学的および臨床的な腫瘍の評価は、ＲＥＣＩＳＴ基準バージョン１．１を使用して、スクリーニング時、４２日目、および８４日目で実施されるだろう。スクリーニングの間の評価は、試験薬の服用開始日から１４（±７）日以内に実施されなければならない。腫瘍の評価は、延長期の間は、１２週間毎に実施されるだろう。
１０ 全てのスクリーニング手順および検査結果は、患者が試験薬の第１の投与を受ける前に、利用可能であり、審査されなければならない。試験薬は、８時間の間隔でのむべきである。試験薬投与の時間は、患者の日記に記録するべきである。
１１ 集中的ＰＫサンプリングを、０および２８日目に、段階１に登録されたすべての患者に対して実施することとなる。サンプルは、０日目の第１の投与の３０分前、およびその０．５、１、２、３、４、および８時間後、ならびに２８日目の第１の投与の直前、およびその０．５、１、２、３、４、６、および８時間後にとられることとなる。スパースＰＫサンプリングを、２８、４２、および５６日目に、段階２に登録されたすべての患者に対して実施することとなる。少なくとも２つのサンプルが、各機会で採取されることとなり、そのうちの１つは、トラフ濃度となるだろう（投与の３０分前、および前日の最後の投与のおよそ８時間後）。１人の患者当たりの少なくとも１つのサンプルは、ピーク濃度と一致するように調整されることとなる（投与後のおよそ３時間）。残りは、投与間隔の間の任意の時間にとられてもよい。
１２ 患者は、インフォームドコンセントの日付から、分解もしくは安定化、ＮＳＣＬＣのための代替的な処置が開始される、試験薬の最後の投与の６ヶ月後、または経過観察の不能のいずれかが先に発生するまで、ＡＥに関して経過観察されなければならない。重症の毒性または試験薬に関する毒性の事象では、分解または安定化まで患者を経過観察することとなる。安全性経過観察データは、ＥＯＳ訪問後の３ヶ月毎に、電話により連絡をとることよって収集されてもよい。
１３ 患者が試験薬の第１の投与を受ける前に実施される、０日目の評価。
１４ 試験薬の使用を止めたが、生存ステータスを経過観察されることを承諾するすべての患者は、試験薬の最後の投与の日付からの最高６ヶ月間、または死亡のいずれかが先に起こるまで、３ヶ月毎に電話で連絡をとることによって経過観察されることとなる。
【0180】
【表2】
【0181】
＊訪問のためのサンプリングタイミングを予定する際のガイダンスのために提供される；時間窓に従わなければならない。
＊＊サンプルは前の投与のおよそ８時間後にとられるべきである。
＊＊＊サンプルは、投与間隔の間の任意の時間でとられてもよい。
＊＊サンプルは前の投与のおよそ８時間後にとられるべきである。
＊＊＊サンプルは、投与間隔の間の任意の時間でとられてもよい。
【0182】
試験の手順
【0183】
＜スクリーニング（０日目の最大４２日前）＞
・試験の性質について説明し、患者に同意説明文書（ＩＣＦ）を読ませて署名させる。
・患者に患者識別コード（スクリーニング番号）を割り当てる。
・人口統計的特性を得る。
・癌歴を含む病歴および手術歴を記録する。
・癌治療歴を含む薬歴を記録する。
・包含／除外基準に関して患者をスクリーニングする。
・組織試料（腫瘍生検標本または保管されていた腫瘍組織）を得えて、試験登録前にＫＲＡＳ腫瘍の突然変異ステータスを判定する。患者は地方の研究所からのＫＲＡＳ検査結果に基づいて登録されることもある。細胞診が病理学的に調査され、ＮＳＣＬＣと一致する悪性細胞を含むことを報告される場合、胸膜液細胞診を、ＫＲＡＳ突然変異ステータスを判定するために使用してもよい。患者からの腫瘍組織は、目的のゲノムマーカーおよびプロテオームマーカーのアレイを評価するためにも使用されることとなる。
・身体検査を実施する。体重、身長、および肥満度指数（ＢＭＩ）は、スクリーニング訪問でのみ測定されるだろう。
・該当する患者のみに対して尿により妊娠試験を実施する。尿による妊娠試験は、出産する可能性のある女性のためのスクリーニング訪問の間に実施されるだろう。この試験は、もし地方条例により必要ならば、試験の間に繰り返すことができる。
・バイタルサインを得る。患者が５分の間静止していた後、バイタルサイン（呼吸数、心拍数および血圧および体温）は、座位で得られるだろう。評価の日付および時間を記録するべきである。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・腫瘍の評価（放射線学的および臨床的な腫瘍の評価）。スクリーニング訪問時の評価は、試験薬の服用開始日から１４（±７）日以内に実施されなければならない。
＜訪問１（０日目）＞
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。プロトコル（化合物１）
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・試験薬を投薬する。全てのスクリーニング手順、検査結果、および繰り返しの検査結果は、患者が試験薬の第１の投与を受ける前に、利用可能であり、審査されなければならない。
・投与前３０分以内に投与前の血液サンプルを採取する（段階１のみ）。
・治験実施施設で、試験薬の第１の投与量を投与し、投与の０．５、１、２、３、４、および８時間後に、ＰＫ血液サンプルを採取する（段階１のみ）。
・試験薬の投与時間を文書化する。
・ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
・欧州癌研究治療機関（ＥＯＲＴＣ）の生活の質に関する質問表（ＱＬＱ）を実施する。
＜訪問２（１４日目±３）＞
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
＜訪問３（２８日目±３）＞
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・試験薬を投薬する。
・治験薬管理を実施する。
・投与の３０分前に投与前の血液サンプルを採取する（段階１および２；事前の投与のおよそ８時間後）。
・治験実施施設で試験薬を投与し、投与の０．５、１、２、３、４、および８時間後に、ＰＫ血液サンプルを採取する（段階１のみ）。段階２のみ：投与の３時間後のＰＫ血液サンプルを採取する。
・試験薬の投与時間を文書化する。
・ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
＜９．１．３．５ 訪問４（４２日目±３）＞
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・腫瘍の評価（放射線学的および臨床的な腫瘍の評価）。
・治験薬管理を実施する。
・投与の３０分前に投与前の血液サンプルを採取する（段階２のみ；事前の投与のおよそ８時間後）。
・治験実施施設で試験薬を投与し、無作為ＰＫ血液サンプルを採取する（段階２のみ）。
・ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
・ＥＯＲＴＣ ＱＬＱを実施する。
＜訪問５（５６日目±３）＞
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・試験薬を投薬する。
・治験薬管理を実施する。
・投与の３０分前に投与前の血液サンプルを採取する（段階２のみ；事前の投与のおよそ８時間後）。
・治験実施施設で試験薬を投与し、無作為ＰＫ血液サンプルを採取する（段階２のみ）。
・ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
＜訪問６（８４日目±３）＞
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・腫瘍の評価（放射線学的および臨床的な腫瘍の評価）。
・試験薬を投薬する。
・治験薬管理を実施する。
・ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
・ＥＯＲＴＣ ＱＬＱを実施する。
＜試験終了（ＥＯＳ）訪問（±７日）＞
患者は、試験薬を最後に投与した４週間後、ＥＯＳ訪問に参加することとなる。患者が試験薬を最後に投与した後に、新規の処置を３週間経つよりも早く開始する場合、ＥＯＳ訪問を新規の処置を開始するおよびその理由が文書化される前に行うべきである。
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・腫瘍の評価（放射線学的および臨床的な腫瘍の評価）。腫瘍評価は、８４日目の訪問で実施された場合、ＥＯＳ訪問で実施する必要はない。延長期に参加する患者に関して、腫瘍評価は、ＥＯＳ訪問から８週間以内に評価されている場合、ＥＯＳ訪問で実施する必要はない。
・治験薬管理を実施する。
・ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。安全性経過観察データは、ＥＯＳ訪問後の３ヶ月毎に、電話により連絡をとることよって収集されてもよい。
・患者の服薬遵守を算出する。
・ＥＯＲＴＣ ＱＬＱを実施する。試験薬を撤回するが、生存ステータスの経過観察されることを承諾するすべての患者は、試験薬の最後の投与の日付からの最高６ヶ月間、または死亡のいずれかが先に起こるまで、３ヶ月毎に電話で連絡をとることによって経過観察されることとなる。
＜延長期の訪問（±７日）＞
患者は、第２、第３、および第４の処置サイクルの間は、４週間（±７日）毎に訪問に参加することとなる。第４の処置サイクルの完了後、患者は、１２週間（±７日）毎に訪問に参加することとなる。
．併用薬を登録する。
．身体検査を実施する。バイタルサインを得る。
．ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
．１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。
．臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
．腫瘍の評価（放射線学的および臨床的な腫瘍の評価）。
．試験薬を投薬する。
．治験薬管理を実施する。
．ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
．患者の服薬遵守を算出する。
．ＥＯＲＴＣ ＱＬＱを実施する。
・試験の性質について説明し、患者に同意説明文書（ＩＣＦ）を読ませて署名させる。
・患者に患者識別コード（スクリーニング番号）を割り当てる。
・人口統計的特性を得る。
・癌歴を含む病歴および手術歴を記録する。
・癌治療歴を含む薬歴を記録する。
・包含／除外基準に関して患者をスクリーニングする。
・組織試料（腫瘍生検標本または保管されていた腫瘍組織）を得えて、試験登録前にＫＲＡＳ腫瘍の突然変異ステータスを判定する。患者は地方の研究所からのＫＲＡＳ検査結果に基づいて登録されることもある。細胞診が病理学的に調査され、ＮＳＣＬＣと一致する悪性細胞を含むことを報告される場合、胸膜液細胞診を、ＫＲＡＳ突然変異ステータスを判定するために使用してもよい。患者からの腫瘍組織は、目的のゲノムマーカーおよびプロテオームマーカーのアレイを評価するためにも使用されることとなる。
・身体検査を実施する。体重、身長、および肥満度指数（ＢＭＩ）は、スクリーニング訪問でのみ測定されるだろう。
・該当する患者のみに対して尿により妊娠試験を実施する。尿による妊娠試験は、出産する可能性のある女性のためのスクリーニング訪問の間に実施されるだろう。この試験は、もし地方条例により必要ならば、試験の間に繰り返すことができる。
・バイタルサインを得る。患者が５分の間静止していた後、バイタルサイン（呼吸数、心拍数および血圧および体温）は、座位で得られるだろう。評価の日付および時間を記録するべきである。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・腫瘍の評価（放射線学的および臨床的な腫瘍の評価）。スクリーニング訪問時の評価は、試験薬の服用開始日から１４（±７）日以内に実施されなければならない。
＜訪問１（０日目）＞
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。プロトコル（化合物１）
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・試験薬を投薬する。全てのスクリーニング手順、検査結果、および繰り返しの検査結果は、患者が試験薬の第１の投与を受ける前に、利用可能であり、審査されなければならない。
・投与前３０分以内に投与前の血液サンプルを採取する（段階１のみ）。
・治験実施施設で、試験薬の第１の投与量を投与し、投与の０．５、１、２、３、４、および８時間後に、ＰＫ血液サンプルを採取する（段階１のみ）。
・試験薬の投与時間を文書化する。
・ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
・欧州癌研究治療機関（ＥＯＲＴＣ）の生活の質に関する質問表（ＱＬＱ）を実施する。
＜訪問２（１４日目±３）＞
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
＜訪問３（２８日目±３）＞
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・試験薬を投薬する。
・治験薬管理を実施する。
・投与の３０分前に投与前の血液サンプルを採取する（段階１および２；事前の投与のおよそ８時間後）。
・治験実施施設で試験薬を投与し、投与の０．５、１、２、３、４、および８時間後に、ＰＫ血液サンプルを採取する（段階１のみ）。段階２のみ：投与の３時間後のＰＫ血液サンプルを採取する。
・試験薬の投与時間を文書化する。
・ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
＜９．１．３．５ 訪問４（４２日目±３）＞
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・腫瘍の評価（放射線学的および臨床的な腫瘍の評価）。
・治験薬管理を実施する。
・投与の３０分前に投与前の血液サンプルを採取する（段階２のみ；事前の投与のおよそ８時間後）。
・治験実施施設で試験薬を投与し、無作為ＰＫ血液サンプルを採取する（段階２のみ）。
・ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
・ＥＯＲＴＣ ＱＬＱを実施する。
＜訪問５（５６日目±３）＞
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・試験薬を投薬する。
・治験薬管理を実施する。
・投与の３０分前に投与前の血液サンプルを採取する（段階２のみ；事前の投与のおよそ８時間後）。
・治験実施施設で試験薬を投与し、無作為ＰＫ血液サンプルを採取する（段階２のみ）。
・ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
＜訪問６（８４日目±３）＞
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・腫瘍の評価（放射線学的および臨床的な腫瘍の評価）。
・試験薬を投薬する。
・治験薬管理を実施する。
・ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
・ＥＯＲＴＣ ＱＬＱを実施する。
＜試験終了（ＥＯＳ）訪問（±７日）＞
患者は、試験薬を最後に投与した４週間後、ＥＯＳ訪問に参加することとなる。患者が試験薬を最後に投与した後に、新規の処置を３週間経つよりも早く開始する場合、ＥＯＳ訪問を新規の処置を開始するおよびその理由が文書化される前に行うべきである。
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。
・臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
・腫瘍の評価（放射線学的および臨床的な腫瘍の評価）。腫瘍評価は、８４日目の訪問で実施された場合、ＥＯＳ訪問で実施する必要はない。延長期に参加する患者に関して、腫瘍評価は、ＥＯＳ訪問から８週間以内に評価されている場合、ＥＯＳ訪問で実施する必要はない。
・治験薬管理を実施する。
・ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。安全性経過観察データは、ＥＯＳ訪問後の３ヶ月毎に、電話により連絡をとることよって収集されてもよい。
・患者の服薬遵守を算出する。
・ＥＯＲＴＣ ＱＬＱを実施する。試験薬を撤回するが、生存ステータスの経過観察されることを承諾するすべての患者は、試験薬の最後の投与の日付からの最高６ヶ月間、または死亡のいずれかが先に起こるまで、３ヶ月毎に電話で連絡をとることによって経過観察されることとなる。
＜延長期の訪問（±７日）＞
患者は、第２、第３、および第４の処置サイクルの間は、４週間（±７日）毎に訪問に参加することとなる。第４の処置サイクルの完了後、患者は、１２週間（±７日）毎に訪問に参加することとなる。
．併用薬を登録する。
．身体検査を実施する。バイタルサインを得る。
．ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を実施する。
．１２－誘導ＥＣＧの診察を実施する。
．臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、および尿検査）を実施する。
．腫瘍の評価（放射線学的および臨床的な腫瘍の評価）。
．試験薬を投薬する。
．治験薬管理を実施する。
．ＡＥを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
．患者の服薬遵守を算出する。
．ＥＯＲＴＣ ＱＬＱを実施する。
【0184】
＜単一群、非盲検の第ＩＩ相試験のための論理的根拠＞
これは、２つの手法の抗癌治療に失敗した、ＩＶ期の（胸水を含む）非扁平上皮のＮＳＣＬＣの、ＫＲＡＳ陽性およびＫＲＡＳ陰性の患者における、単一群で、非盲検の、第ＩＩ相試験である。この患者は、２つ以上であるが４つ以下の従来の手法の全身性抗癌治療後の、放射線学的に確認された疾患進行を有する患者として定義される。この試験に対する論理的根拠は、より詳細に以下に記載される。
これは、２つの手法の抗癌治療に失敗した、ＩＶ期の（胸水を含む）非扁平上皮のＮＳＣＬＣの、ＫＲＡＳ陽性およびＫＲＡＳ陰性の患者における、単一群で、非盲検の、第ＩＩ相試験である。この患者は、２つ以上であるが４つ以下の従来の手法の全身性抗癌治療後の、放射線学的に確認された疾患進行を有する患者として定義される。この試験に対する論理的根拠は、より詳細に以下に記載される。
【0185】
２つの手法の抗癌治療に失敗した、ＩＶ期の（胸水を含む）非扁平上皮のＮＳＣＬＣの患者の被験体集団が、この試験のために選択されたが、これは、この集団を処置するという必要性が現在も満たされておらず、そしてヒト初回投与第１相試験の結果は、処置の終わりにおける腫瘍奏効率が、パープロトコルセット（ＰＰＳ）に含まれる、３人の患者すべて（２００ｍｇの投与量群の１人の患者、および６００ｍｇの投与量群の２人の患者）の疾患の安定を示したことを表す。ＰＰＳは、第１相試験において、適切な画像化の評価（ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１）を用いて、少なくとも３サイクルの処置で完了されたすべての患者として、定義された。５０、１００、２００、３００、４５０、および６００ｍｇの投与レベルで、４週間毎日与えられる化合物１は、全般的に安全で、良好な忍容性を示し、特定の安全性への懸念またはＤＬＴは，試験において特定されなかった。
【0186】
前臨床データ（実施例２を参照されたい）は、ことを示唆する。ＫＲＡＳ突然変異の陽性腫瘍を有する患者は、化合物１による治療からのより高い利益を得ることもある。従って、患者はＫＲＡＳ突然変異のステータスによって階層化されるだろう。
【0187】
非盲検の設計が、この試験に参加するのにふさわしい患者集団における、単一の薬剤としての化合物１を評価に最も適した設計であると考えられたため、選択された。
【0188】
これが、以前に２つの手法の抗癌治療に失敗した患者における化合物１の安全性、忍容性、ＰＫ、および有効性を評価するのに最も適していると考えられたので、２段階で単一群の設計を選択した。
【0189】
化合物１は、１日当たり投与量６００ｍｇで、この試験において、単一の薬剤として投与されることとなる（２００ｍｇを１日３回、８時間の間隔で投与される）。この投与レジメンは、従来の処置様式に抵抗性のあるＮＳＣＬＣ患者に関与する第１相臨床試験からの結果に基づいて選択され、この試験により、最大６００ｍｇ／日の化合物１の良好な忍容性が報告された。第１の処置サイクル（サイクル１）の１日目の単回投与の０から２４時間（ＡＵＣ０－２４）後のまでの血漿中濃度－時間曲線下面積は、５０ｍｇ投与レベルと比較するとき、１００、２００、３００、４５０、および６００ｍｇの投与レベルにおける、それぞれ１８．７９％、２００．１％、２１５．１６％、２６５．１９％、３９６．６１％だけ増大したが；サイクル１の２８日目では、ＡＵＣ０－２４は、１００ｍｇの投与レベルにおいて、３４．８８％減少し、２００、３００、４５０、および６００ｍｇの投与レベルにおける、それぞれ１３３．５８％、１４１．８７％、６８０．６５％、および５６２．５４％だけ増大した。したがって、ＡＵＣ０－２４は、１日目および２８日目の化合物１の投与に対して直線的に比例しなかった。１日目および２８日目の、１００－３００ｍｇの投与量の範囲において、ＡＵＣ０－２４の有意差はなかった。１００－３００ｍｇの投与量の範囲にわたって最も高いピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、２８日目の２００ｍｇの投与により観察された。２００ｍｇの投与量群の１人の患者、および６００ｍｇの投与量群の２人の患者は、処置の終わりで疾患の安定を示した。
【0190】
したがって、高い薬物濃度を維持し、かつ化合物１の有効性を高めるために、２００ｍｇで１日３回（８時間毎）の条件を、この試験のための投与レジメンとして選んだ。
【0191】
試験設計は、ＫＲＡＳ腫瘍の突然変異の陽性の層および陰性の層の各々内において、４０％および３５％の１２週間でのＰＦＳ率が、全体として対象であろうという仮定に基づく。もし１２週間でのＰＦＳ率が１５％未満であれば、さらなる試験は遂行されないだろう。
【0192】
試験薬は、疾患進行、許容できない毒性の発生、患者による同意の非遵守もしくは撤回、または試験薬を止めるという治験責任医師の決定のいずれか早い方まで投与されることとなる。
【0193】
＜測定の適切性＞
この試験における一次の有効性評価項目は、ＰＦＳ率であり、１２週目に生存していて無進行である患者の割合として定義される。患者は、処置の開始から１２週目までに、（ＲＥＣＩＳＴ、バージョン１．１による）進行性の疾患の証拠がない場合には、無進行となる。ＲＥＣＩＳＴガイドラインはそれを認識する。事前に指定された時点における無進行の割合は、化合物１などの薬剤の抗腫瘍活性を評価するのに適切であり、ここで生物学的活性は、疾患の安定性へと解釈するのがもっともらしい。
この試験における一次の有効性評価項目は、ＰＦＳ率であり、１２週目に生存していて無進行である患者の割合として定義される。患者は、処置の開始から１２週目までに、（ＲＥＣＩＳＴ、バージョン１．１による）進行性の疾患の証拠がない場合には、無進行となる。ＲＥＣＩＳＴガイドラインはそれを認識する。事前に指定された時点における無進行の割合は、化合物１などの薬剤の抗腫瘍活性を評価するのに適切であり、ここで生物学的活性は、疾患の安定性へと解釈するのがもっともらしい。
【0194】
腫瘍反応は、放射線学的測定に基づいて、臨床開発において、標準的で十分に認められた有効性評価項目である。試験薬に対する反応は、癌の処置に対する反応を測定するための国際的に標準化され、広範に認められた基準である、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を使用して、この試験において評価されることとなる。
【0195】
奏効率（ＯＲＲ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、奏効の期間（ＤＲ）、ＰＦＳ、全生存（ＯＳ） 無増悪期間（ＴＴＰ）の第２の有効性基準はまた、腫瘍学的試験に関する臨床開発、および欧州医薬品庁（ＥＭＡ）における推薦、ヒト用医薬品委員会（ＣＨＭＰ）のＧｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ Ｍａｎ（ＥＭＡ／ＣＰＭＰ／２０５／９５／Ｒｅｖ．４、２０１２年）２６； および米国（ＵＳ）食品医薬品局（ＦＤＡ）のＧｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｐｐｒｏｖａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， Ｍａｙ ２００７）、に則する十分に認められた有効性評価項目である。
【0196】
この試験における安全性およびＰＫの終点評価項目は、臨床腫瘍学における標準的で、十分に理解された評価項目である。この試験の補正ＱＴ時間（ＱＴｃ）評価戦略は、ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）のＥ１４ガイドライン２８における推薦に基づき、心臓の安全性情報の収集に対して焦点を置くように立案されている。作用メカニズム、非臨床の毒性試験、または現時点の限定的な臨床的な情報に基づく、心毒性に関する懸念は存在しない。１２－誘導ＥＣＧは、スクリーニングの間に、処置の間に、および処置訪問の終わりで、ならびに臨床的に示されるように、必要とされる。
【0197】
生活の質は、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ Ｃ３０（ＱＬＱ－Ｃ３０）、および肺癌の測定標準（ＱＬＱ－ＬＣ１３）を使用して評価されることとなり、これは、肺癌の患者における生活の質（ＱｏＬ）を評価するための公認の手段である。［００１６３］ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０／ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＬＣ１３は、５つの機能的スケール（身体、役割、情緒、認知、および社会的機能）、３つの症状スケール（疲労、悪心および嘔吐、ならびに疼痛）いくつかの単一の項目、あるいは、特に肺癌のための立案された測定標準などの、世界的な健康状態スケールで構成される。これらのＱｏＬ評価手法は、化合物１の副作用、ならびに患者の疾患関連症状への処置の影響を評価するためにこの試験にも含まれている。
【0198】
リスク／ベネフィットの評価および倫理的評価：ベニクスノキタケの市販品（食物サプリメント）による致命的または重度／深刻な薬物有害反応は報告されていない。試験に登録される見込みのない患者は、再発性の／転移性の疾患に関する全身性の抗癌治療の２つの手法（そのうち１つは白金ベースのレジメンであるべきである）後の、確認された疾患進行を有する非扁平上皮のＮＳＣＬＣの患者である。この試験のために利用される投与量は、控えめで、許容可能と考えられ、かつ標的とされた患者は主に、いくぶん限定的な処置の選択肢しか持たない患者であるので、リスクとベネフィットの評価は正当であると思われる。
【0199】
試験集団の選択
【0200】
包含基準：試験に登録するのにふさわしい患者は、以下の基準をすべて満たさなければならない：１．細胞学的にまたは組織学的に確認された非扁平上皮のＩＶ期のＮＳＣＬＣ（胸水を含む）。２．２つ以上であるが４つ以下の全身性抗癌治療の従来の手法後の疾患進行であると、放射線学的に確認されており、そのうちの１つが、白金ベースのレジメンであるべきであるか、または患者が、承認された処置様式を用いる処置を拒絶したか、または治験責任医師が、患者は他の全身療法に対する候補者ではないと感じている。上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）陽性の突然変異を有する患者は、この試験に登録する前にＥＧＦＲ－ＴＫ阻害剤を用いる処置提示されるべきである。維持療法を用いる、または維持療法用いない合併療法は、全身療法の１つの手法と見なされるだろう。毒性が原因で中止されないのであれば、治療の手法は、少なくとも２回の３－４週間の完全なサイクルを必要し、その場合には、それは治療の１つの手法として見なされるだろう。３．ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１による、少なくとも１つの放射線学的に測定可能な標的の病変。４．ＫＲＡＳ腫瘍の突然変異ステータスを判定するのに利用可能な新鮮か保管されている生検組織。５．インフォームドコンセントへの署名時点で少なくとも１８歳。６．少なくとも３ヶ月の推定寿命。７．臨床試験の実施に関する基準（ＧＣＰ）ガイドラインのＩＣＨ Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅに一致する書面のインフォームドコンセント。８．試験に特有の処置（特別なスクリーニング試験を含む）が実施される前に、患者または法律上受理可能な代理人が書面のインフォームドコンセントを認めている。９．０、１、または２の東部共同腫瘍医療グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンススコア。プロトコル（化合物１）１０．造血成長因子を用いない、ヘモグロビン？９．０ｇ／ｄＬ；血小板？１００ｘ１０９／Ｌ；ＡＮＣ？１．５ｘ１０９／Ｌ１１．機関の正常上限（ＵＬＮ）の２倍未満のビリルビンおよびクレアチニン１２．アルブミン？２．５ｍｇ／ｄＬ１３．機関の(ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ)ＵＬＮの５倍未満の、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）１４．機関のＵＬＮの１．５倍未満のプロトロンビン時間１５．機関の正常範囲内のカリウム、マグネシウム、およびリン（追加は許される）１６．試験の間および試験薬の最後の投与後の３ヶ月間に、以下のリストからの２つの医学的に許容され効果的な避妊法（男性および女性の両方にそれぞれに見合った）を使用することをいとわない：
－経口、注射、または埋め込みのホルモンの避妊法の確立された使用。
－子宮内避妊器具または子宮内避妊システムの配置。
－障害式避妊法：殺精子発泡剤／ゲル／フィルム／クリーム／坐薬を備えるコンドームまたは閉塞キャップ（ペッサリー、または避妊用頸部／子宮頸キャップ）。
－男性不妊手術（射精液中の精子の非存在の適切な精管切除後証拠書類を用いる）。
－正しい禁欲：これが患者の好ましい通常の生活様式に一致する場合。１７．脱毛症を除く、事前の処置が原因の毒性のグレード１または基線までの回復
－経口、注射、または埋め込みのホルモンの避妊法の確立された使用。
－子宮内避妊器具または子宮内避妊システムの配置。
－障害式避妊法：殺精子発泡剤／ゲル／フィルム／クリーム／坐薬を備えるコンドームまたは閉塞キャップ（ペッサリー、または避妊用頸部／子宮頸キャップ）。
－男性不妊手術（射精液中の精子の非存在の適切な精管切除後証拠書類を用いる）。
－正しい禁欲：これが患者の好ましい通常の生活様式に一致する場合。１７．脱毛症を除く、事前の処置が原因の毒性のグレード１または基線までの回復
【0201】
除外基準
【0202】
以下の基準を１つでも満たす患者は、試験に登録されてはならない：１．治験薬の服用開始日の４週間以内または４半減期未満以内の、化学療法、ホルモン療法、もしくは免疫療法、および／または臨床的に関連すると見なされる先の抗癌治療の毒性の持続２．治験薬の服用開始日前の過去２週間以内の放射線療法３．治験薬の服用開始日の少なくとも４週間以内の、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤またはＥＧＦＲ阻害剤を用いる以前の処置４．治験薬の服用開始日の１４日以内の、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ８、およびＣＹＰ２Ｅ１の強い阻害剤または誘導物質として知られる任意の薬物を用いる処置５．症候性の脳転移；脳転移を処置された患者は、ステロイド治療または抗てんかん治療を必要とすることなく、少なくとも４週間の安定した脳疾患に適格である。６．経口薬を呑み込めない、または下痢を含めた最近の急性胃腸障害、例えば、クローン病、吸収不良、または基線で病因学の有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）のグレード２を超える下痢７．過去５年以内に診断された他の悪性腫瘍（病気に効くように処置された、上皮内の子宮頚癌、非黒色腫性の皮膚癌、表面的な膀胱腫瘍Ｔａ［非侵襲性腫瘍］およびＴＩＳ［上皮内癌］、または非転移の前立腺癌の１期から２期以外であり、以前に手術または放射線治療で処置され、そして血清前立腺特異抗原は正常な範囲内にある［治験薬の服用開始日前の過去１２ヶ月以内に実施された試験］）８．任意の重症の活性感染症の患者（すなわち静脈内の抗生物質、抗真菌剤、または抗ウイルス剤を必要としている）９．既知のＨＩＶ、活性Ｂ型肝炎、または活性Ｃ型肝炎の患者１０．治験責任医師の見解において、 患者の安全性を損なうか、または治験薬の安全性の評価を妨げるであろう、他のいかなる生命にかかわる病気または臓器系の機能障害を有する患者１１．薬物乱用またはアルコール中毒と知られている、または疑われる１２．試験の間に２つの医学的に許容され効果的な避妊法（包含基準において明示されたような）を使用する気がない、出産の可能性のある女性、または子供の親となる男性１３．妊娠または母乳哺育１４．患者がプロトコルに応じることができない１５．ニューヨーク心臓協会の機能別分類３を含む、うっ血性心不全、狭心症、心筋梗塞、不整脈が挙げられる、臨床的に深刻で非管理の心臓病の履歴、
【0203】
＜患者の処置＞
試験薬による処置およびその投与：化合物１は、食事または軽食のおよそ１５分後で８時間毎にとるべきであるが、エタノール含有飲料、例えばアルコール飲料を飲んで±１時間以外には摂取してはならない。予定された時間で投与を受けるのを忘れたか、服用できなかった被験体は、できるだけ早くその投与を受けるように指示されるべきである。彼らが、思い出さないか、次の予定された投与量を服用できない場合、予定された投与を受けるべきであり、受け損ねた投与は埋め合わせされることはない。各試験薬の投与の日付および時間は、患者の日記に記録されるべきである。
試験薬による処置およびその投与：化合物１は、食事または軽食のおよそ１５分後で８時間毎にとるべきであるが、エタノール含有飲料、例えばアルコール飲料を飲んで±１時間以外には摂取してはならない。予定された時間で投与を受けるのを忘れたか、服用できなかった被験体は、できるだけ早くその投与を受けるように指示されるべきである。彼らが、思い出さないか、次の予定された投与量を服用できない場合、予定された投与を受けるべきであり、受け損ねた投与は埋め合わせされることはない。各試験薬の投与の日付および時間は、患者の日記に記録されるべきである。
【0204】
試験薬過剰投与の処置：試験薬過量投与の処置は治験責任医師の判断である。
【0205】
＜薬物動態サンプリングの日々における投与＞
ＰＫサンプリングが実施される段階１の日、すなわち０および２８日目において、患者は、試験施設で食事を取り、その後、完了して１５分（±３分）後に化合物１の次の投与を受けることとなる。患者は、２７日目において、試験施設における投与の予定された時間のおよそ８時間前に、化合物１の最後の投与を受けるべきである。
ＰＫサンプリングが実施される段階１の日、すなわち０および２８日目において、患者は、試験施設で食事を取り、その後、完了して１５分（±３分）後に化合物１の次の投与を受けることとなる。患者は、２７日目において、試験施設における投与の予定された時間のおよそ８時間前に、化合物１の最後の投与を受けるべきである。
【0206】
試験薬は、食事または軽食のおよそ１５分後に８時間の間隔で摂取されるべきであるが、エタノール含有飲料、例えばアルコール飲料を飲んで±１時間以内には摂取してはならない。試験薬投与の正確な時間は、患者の日記に記録するべきである。カプセル剤の全ては２～３分以内に呑み込まれなければならない。０と２８日目に、患者は、ＰＫのために要求される場合、その施設に試験薬の投与後８時間残ることとなる。
【0207】
ＰＫサンプリングがされる段階２の日、すなわち２８、４２、および５６日目において、患者は、試験施設で食事を取り、その後、完了して１５分（±３分）後に化合物１の次の投与を受けるだろう。患者は、２７、４１、および５５日目において、試験施設における投与の予定された時間のおよそ８時間前に、化合物１の最後の投与を受けるべきである。
【0208】
＜延長期＞
第１の１２週間の処置サイクル後、無進行の患者は、延長期において化合物１を用いる処置サイクルをさらに（１２週間）受けるのにふさわしい。
第１の１２週間の処置サイクル後、無進行の患者は、延長期において化合物１を用いる処置サイクルをさらに（１２週間）受けるのにふさわしい。
【0209】
延長期に参加する患者は、ＰＫサンプルが取られないこと以外は、第１の１２週間の処置サイクルのスケジュールに類似するスケジュールに従うこととなる。患者は、第２、第３、および第４の処置サイクルの間は、４週間（±７日）毎に訪問に参加することとなる。第４の処置サイクルの完了後、患者は、１２週間（±７日）毎に訪問に参加することとなる。
【0210】
患者は、疾患進行の証拠の文書化、承諾しがたい毒性、患者による同意の非遵守もしくは撤回、または治験責任医師による処置の中止の決定のうち、いずれかが最初に生じるまで、延長期を継続してもよい
【0211】
グレード３または４の毒性が存在している場合、患者の投与量は、以下のような投与量変更および毒性管理要領にしたがって、次点の低い投与量まで低下するだろう。
【0212】
用量の変更
用量変更及び薬物毒性の管理のガイドラインは以下のとおりである：
用量変更及び薬物毒性の管理のガイドラインは以下のとおりである：
【0213】
【表3】
【0214】
処置は、試験薬関連の毒性により最大７日間保留される場合がある。処置の中断が７日以上であり、調査者及び医療監視者が治験薬の恒久的停止を必要と考えた場合、患者は治験薬を恒久的に中止される。患者は、サイクルの終了前に処置を再開した場合、そのサイクルの処置の残りを完了しなければならない。
【0215】
患者がグレード３以上のＡＥを経験している疑いがあると、患者は、アポイントメントのために可能な限り早急に施設に連絡して、未使用の治験薬をその施設に戻さなければならない。適切な処置にもかかわらず症状がグレード≧３のままの場合、処置は、グレード≧３の吐き気、嘔吐、及び下痢にのみ差し控えられる。用量の変更が必要と考えられた場合、未使用の試験薬は回収され、変更された用量に基づいて計算された一定量の試験薬を含む新たなボトルが分配される。十分な試験薬が、用量の変更の日から次の分配訪問までにわたり分配されなければならない。
【0216】
与えられた量は、ｅＣＲＦ及び治験薬管理記録に記録される。患者が未使用の試験薬を戻した時、それらを施設にて計数し、ｅＣＲＦに記録した。投与の中断の日付及び期間をｅＣＲＦに記録する。
【0217】
有効性の評価
第１及び第２の有効性の分析は、医療画像の独立した集中型の評価に基づく。プロセスの詳細な記載は、Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｈａｒｔｅｒの中で提供される。
第１及び第２の有効性の分析は、医療画像の独立した集中型の評価に基づく。プロセスの詳細な記載は、Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｈａｒｔｅｒの中で提供される。
【0218】
有効性の変動
【0219】
主なエンドポイント：主なエンドポイントは、１２週目に生存し且つ進行が無い患者の割合として定義される、１２週目のＰＦＳ率である。患者は、処置の開始から１２週目までに進行性疾患（ＲＥＣＩＳＴガイドライン、バージョン１．１により定義される）の証拠を有していなければ、進行が無い。
【0220】
腫瘍反応は、ＲＥＣＩＳＴ基準のバージョン１．１を使用して第１の処置サイクル中に６週間の間隔で評価される。患者はそれぞれ、以下のカテゴリのうち１つに割り当てられる：１）完全寛解（ＣＲ）、２）部分寛解（ＰＲ）、３）疾患の安定（ＳＤ）、又は４）進行性疾患（ＰＤ）。何らかの原因で死亡した、或いは、後のスクリーニング又は１２週目の腫瘍評価無しに何らかの理由で研究を中止した患者は、処置に反応しないと考慮される。
【0221】
第２のエンドポイント：第２の有効性のエンドポイントは以下のとおりである：
・その最良の奏効率がＲＥＣＩＳＴのバージョン１．１に従いＣＲ又はＰＲの何れかである患者の割合として定義される、客観的反応。最良の奏効率は、１回目の１２週間の処置サイクル中に記録された最良の反応である。
・ＲＥＣＩＳＴのバージョン１．１に従い１回目の１２週間の処置サイクル中にＣＲ、ＰＲ、及びＳＤを文書化された患者の割合として定義される、疾患制御率。
・腫瘍反応（ＣＲ又はＰＲ）の最初の観察の日付と疾患進行又は死亡の日付との間の間隔として定義される、全体的な腫瘍反応の期間。
・試験薬の最初の投与日から、ＲＥＣＩＳＴのバージョン１．１による客観的な腫瘍進行又は何らかの原因による死亡のうち何れかが最初に生じるまでの時間として定義される、進行の無い生存。
・試験薬の最初の投与日から何らかの原因による死亡までの時間として定義される、全生存。
・試験薬の最初の投与日からＲＥＣＩＳＴのバージョン１．１による客観的な腫瘍進行までの時間として定義される、進行までの時間。
・その最良の奏効率がＲＥＣＩＳＴのバージョン１．１に従いＣＲ又はＰＲの何れかである患者の割合として定義される、客観的反応。最良の奏効率は、１回目の１２週間の処置サイクル中に記録された最良の反応である。
・ＲＥＣＩＳＴのバージョン１．１に従い１回目の１２週間の処置サイクル中にＣＲ、ＰＲ、及びＳＤを文書化された患者の割合として定義される、疾患制御率。
・腫瘍反応（ＣＲ又はＰＲ）の最初の観察の日付と疾患進行又は死亡の日付との間の間隔として定義される、全体的な腫瘍反応の期間。
・試験薬の最初の投与日から、ＲＥＣＩＳＴのバージョン１．１による客観的な腫瘍進行又は何らかの原因による死亡のうち何れかが最初に生じるまでの時間として定義される、進行の無い生存。
・試験薬の最初の投与日から何らかの原因による死亡までの時間として定義される、全生存。
・試験薬の最初の投与日からＲＥＣＩＳＴのバージョン１．１による客観的な腫瘍進行までの時間として定義される、進行までの時間。
【0222】
患者は結果のエンドポイントを報告した：ＰＲＯエンドポイントは以下のとおりである：欧州癌研究治療機関のＱＬＱ－Ｃ３０及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＬＣ１３。
【0223】
薬物動態のエンドポイント：１期について、ＰＫエンドポイントは、非区画法によって集中的にサンプリングされたＰＫプロファイルに対して導き出され、以下を含む：
・Ｃｍａｘ：ピーク濃度
・Ｃｔｒｏｕｇｈ：トラフ血漿濃度
・Ｔｍａｘ：ピーク時間
・ＡＵＣτ：８時間の投与間隔にわたる血漿濃度－時間曲線下面積
・Ｔ１／２：末端半減期
・Ｖｚ／Ｆ：排除中の見かけの分布容積
・ＣＬ／Ｆ：明白な経口クリアランス
・Ｔ１／２，ｅｆｆ：有効な半減期
・Ｃｍａｘ：ピーク濃度
・Ｃｔｒｏｕｇｈ：トラフ血漿濃度
・Ｔｍａｘ：ピーク時間
・ＡＵＣτ：８時間の投与間隔にわたる血漿濃度－時間曲線下面積
・Ｔ１／２：末端半減期
・Ｖｚ／Ｆ：排除中の見かけの分布容積
・ＣＬ／Ｆ：明白な経口クリアランス
・Ｔ１／２，ｅｆｆ：有効な半減期
【0224】
可能であれば、全ての患者のＰＫデータを、ＰｏｐＰＫ法を使用して分析し、化合物１の曝露の事後の推定（即ち、Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、及びＡＵＣτ）は、起こり得る曝露－反応の関係の調査のために計算される。
【0225】
腫瘍バイオマーカー：亜群の分析は、腫瘍バイオマーカーの予測値を評価する。
【0226】
有効性評価
腫瘍測定：スクリーニング訪問、訪問４（４２）、及び訪問６（８４）の時に、ＲＥＣＩＳＴガイドラインのバージョン１．１に従い、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン又は磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を使用して、腫瘍評価を１２週の処置期間中に行う。腫瘍評価は、延長期中に１２週ごとに行われる。腫瘍評価は、８４日目の訪問時に行われる場合、ＥＯＳ訪問時に行う必要はない。延長期に関与する患者について、腫瘍評価は、ＥＯＳ訪問の８週間以内に評価されている場合、ＥＯＳ訪問時に行う必要はない。好ましいスキャンは、ＩＶコントラストで行われる、胸部、腹部、及び骨盤のＣＴである。患者が、文書化されたアレルギー又は腎機能障害などの、ヨード造影剤に対する禁忌を有する場合、胸部の非造影ＣＴ、及び腹部と骨盤のＭＲＩが許容される（好ましくはガドリニウム造影剤でのＭＲＩであるが、腎機能障害が重症の場合にこれは省略されることもある）。スクリーニング訪問時の画像化評価は、試験薬の最初の投与日の１４（±７）日以内に行われなければならない。基線訪問時に使用されるものと同じ評価方法が各腫瘍評価訪問時に使用される。
腫瘍測定：スクリーニング訪問、訪問４（４２）、及び訪問６（８４）の時に、ＲＥＣＩＳＴガイドラインのバージョン１．１に従い、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン又は磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を使用して、腫瘍評価を１２週の処置期間中に行う。腫瘍評価は、延長期中に１２週ごとに行われる。腫瘍評価は、８４日目の訪問時に行われる場合、ＥＯＳ訪問時に行う必要はない。延長期に関与する患者について、腫瘍評価は、ＥＯＳ訪問の８週間以内に評価されている場合、ＥＯＳ訪問時に行う必要はない。好ましいスキャンは、ＩＶコントラストで行われる、胸部、腹部、及び骨盤のＣＴである。患者が、文書化されたアレルギー又は腎機能障害などの、ヨード造影剤に対する禁忌を有する場合、胸部の非造影ＣＴ、及び腹部と骨盤のＭＲＩが許容される（好ましくはガドリニウム造影剤でのＭＲＩであるが、腎機能障害が重症の場合にこれは省略されることもある）。スクリーニング訪問時の画像化評価は、試験薬の最初の投与日の１４（±７）日以内に行われなければならない。基線訪問時に使用されるものと同じ評価方法が各腫瘍評価訪問時に使用される。
【0227】
臨床反応－固形腫瘍：臨床反応は、基線及び試験中での標的病変の測定値と数を比較することにより、評価可能な患者においてＲＥＣＩＳＴ基準に従い評価される。
【0228】
腫瘍バイオマーカー：ホルマリン固定／パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織が、腫瘍バイオマーカーの分析のために提出される。次世代配列決定を使用して、ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲ、及びＡＬＫを含む、腫瘍中で共通して変異させられる２３６の遺伝子のパネルをスクリーニングする。患者は、試験薬に対する感度／抵抗性の起こり得る差に関して試験するべきＫＲＡＳ突然変異状態に従い階層化される。加えて、選択されたサンプルはまた、免疫組織化学により判定されるＡＬＫ及びＲＯＳ１の状態を有し得る。突然変異アッセイの詳細に関する研究所マニュアル、及び、サンプルの収集、取り扱い、及び輸送に関する指示書を参照する。
【0229】
薬物動態
【0230】
薬物動態サンプリング
【0231】
ＰＫサンプリングを、以下の時点で１期に登録された全ての被験体において０日目と２８日目に行なう：
【0232】
・０日目：（１つのサンプルにつきおよそ５ｍＬ、合計６０ｍＬ）最初の投与の３０分前、及び０．５、１、２、３、４、６、及び８時間後。
【0233】
・２８日目：（１つのサンプルにつきおよそ５ｍＬ、合計６０ｍＬ）２８日目の最初の投与の直前、及び０．５、１、２、３、４、６、及び８時間後。
【0234】
まばらなＰＫサンプリングを、２期に登録された全ての患者において、２８、４２、及び５６日目に行う。少なくとも２つのサンプルを各機会に集め、そのうちの１つは、トラフ濃度である（２８、４２、５６日目の最初の投与の３０分前、及び前日の最後の投与のおよそ８時間後）。患者につき少なくとも１つのサンプルは、最大濃度と一致するように時間調整される（最初の投与の３時間後）。残りは、投与間隔中にいつでも摂取されてもよい。
【0235】
各血液サンプルは、化合物１の血漿濃度について分析され、それにより、完全に検証された生物学的分析法（分析法検証報告書及び生物学的分析報告書のコピーは、臨床研究報告書に含まれる）を使用して化合物１の投与後のＰＫパラメータを判定する。
【0236】
薬物動態サンプリングの手順
【0237】
血液サンプル：静脈血のサンプルを、上記に列挙したサンプル時間にて５ｍＬのナトリウムヘパリンＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブの中で得る。収集直後、チューブを優しく８～１０回反転させ、抗凝血薬を血液サンプルと混合する。全てのサンプルを処理し、収集後１時間以内に冷凍装置に入れる。３０００ｒｐｍで１０分間、冷凍遠心機（４℃）に収集チューブを入れることにより、血漿分画を分離する。血漿分画をピペットにより引き抜き、２つのポリプロピレン冷凍チューブに分ける（各チューブは、ほぼ等しいアリコートを受ける）。サンプル収集及び冷凍チューブを全て、患者の番号、試験期間、及び収集時間により明白に標識する。標識が冷凍後に剥がれるのを防ぐ方法で、標識を冷凍チューブに固定する。全ての血漿サンプルを、収集後１時間以内に－７０℃で冷凍装置に入れる。
【0238】
解析的方法論：治験薬の濃度を、検証された分析法を使用して血漿サンプルから判定する。方法の検証及びサンプル分析の詳細は、最終の臨床研究報告書に含まれる。
【0239】
安全性の評価：安全性は、ＡＥ、臨床検査室結果（慣例的な血液学及び生化学）、身体検査、生命徴候、及びＥＣＧ記録に基づいて評価される。
【0240】
米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス
【0241】
患者のパフォーマンスステータスは、訪問２を除く全ての訪問時のＥＣＯＧパフォーマンスステータスのスコアによってグレード分けされる。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスのスケールの概要は以下のように定義される：
０：正常な活動。完全に活動的であり、制限無しに全ての罹患前のパフォーマンスを実行することが可能。
１：症状はあるが歩行可能。物理的に精力的な活動が制限されているが、歩行可能であり、且つ軽度及び座位での機能（ｎａｔｕｒｅ）の働き（例えば、軽い家事、事務）を行うことが可能である。
２：＜５０％の時間寝込んでいる。歩行可能であり且つ全てのセルフケアが可能であるが、あらゆる作業活動を行うことができない。起床時間の５０％より長い間、床を離れて動き回っている。
３：＞５０％の時間寝込んでいる。限定的なセルフケアしか可能でなく、起床時間の５０％より長い間、床又は椅子にとどまっている。
４：１００％寝たきり。完全に障害者である。あらゆるセルフケアを行うことができない。完全に床又は椅子にとどまっている。
５：死亡。
０：正常な活動。完全に活動的であり、制限無しに全ての罹患前のパフォーマンスを実行することが可能。
１：症状はあるが歩行可能。物理的に精力的な活動が制限されているが、歩行可能であり、且つ軽度及び座位での機能（ｎａｔｕｒｅ）の働き（例えば、軽い家事、事務）を行うことが可能である。
２：＜５０％の時間寝込んでいる。歩行可能であり且つ全てのセルフケアが可能であるが、あらゆる作業活動を行うことができない。起床時間の５０％より長い間、床を離れて動き回っている。
３：＞５０％の時間寝込んでいる。限定的なセルフケアしか可能でなく、起床時間の５０％より長い間、床又は椅子にとどまっている。
４：１００％寝たきり。完全に障害者である。あらゆるセルフケアを行うことができない。完全に床又は椅子にとどまっている。
５：死亡。
【0242】
統計的評価
【0243】
サンプルのサイズと検出力（Ｐｏｗｅｒ）：試験は二段階実験計画を使用する。３０人の評価可能な患者（各階層で１５人）が最初に処置され（１期）、最高６０人の評価可能な患者（２期）に拡大される。目標数の評価可能な患者が登録されるまで、登録を継続する。
【0244】
ＫＲＡＳ腫瘍突然変異の陽性及び陰性の層の各々の中で、４０％及び３５％の全体的な（未選択の）集団の１２週間でのＰＦＳ率が対象であると仮定されている。更に、１２週間のＰＦＳ率が１５％未満ならば、試験は追跡されない。
【0245】
最初に、１５人の評価可能な患者が各層内に登録される（ａｃｃｒｕｅｄ）。２人以上の患者が層内で１２週目に生存し且つ進行が無い場合、その後、更に１５人の評価可能な患者が、合計３０人の評価可能な患者のためにその層に登録される。９人以上の患者が、層における３０人の評価可能な患者内で１２週目に生存し且つ進行が無い場合、その後、化合物１は、そのコホートにおける更なる試験にふさわしいと考慮される。この設計により、各層内で２．８％の有意水準及び９０．５％の検出力が可能になる。
【0246】
層内での仮説検証に加えて、この試験はまた、全体的な（未選択の）集団における１２週間でのＰＦＳ率を調査するように設計されている。最初の２０人の評価可能な患者内で３人未満の患者が、１２週目に生存し且つ進行が無く、そして個々の層を継続する基準が満たされていない場合、全ての層の登録（ａｃｃｒｕａｌ）が中止される。そうでなければ、最高４０人の更なる評価可能な患者が参入する（個々の層が閉じられるかどうかに依存する）。最大６０人の評価可能な患者のうち、１２週目に生存し且つ進行が無い１５人以上の患者が、更なる試験を是認する。全体的な設計には、２．８％の有意水準（更なる試験を是認するために１２週間において１５％のＰＦＳ率でレジメンを誤って宣言する可能性）、及び９５．６％の検出力（更なる検討を是認するために集団全体において１２週間で、３５％のＰＦＳ率でレジメンを宣言する可能性）がある。
【0247】
統計的方法：分析は全て、詳細な統計分析計画書（ＳＡＰ）に従って行われる。
【0248】
分析集団
【0249】
第１の分析は、評価可能な集団に行われる。評価可能な集団は、化合物１の投与を少なくとも１回受け且つ有効な基線腫瘍評価を持つ、全ての登録された患者から成る。有効な基線評価は、試験薬の最初の投与日の１４（±７）日以内に行われる、読取り可能なスキャン（画像が腫瘍の正確な評価を可能にするのに十分に高品質であるもの）として定義される。有効性の分析のために、目標数の評価可能な患者が登録されるまで、登録を継続する。完全な分析セット（ＦＡＳ）及びＰＰＳは、支持的な有効性分析のために使用される。ＦＡＳは、少なくとも１つの事後の基線腫瘍評価を持つ、評価可能な集団の患者から成る。ＰＰＳは、主要なプロトコル違反をしていない、ＦＡＳの患者から成る。
【0250】
ＰＫ集団は、評価可能なＰＫプロファイルを持ち、且つ化合物１のＰＫに影響を及ぼすプロトコル逸脱がない、１期の患者から成り、該ＰＫプロファイルは、エンドポイントとして明示されたＰＫパラメータのうち少なくとも１つが推定されるプロファイルとして定義される。
【0251】
ＰｏｐＰＫ集団は、少なくとも２つの血漿濃度及び十分且つ確実な投薬の履歴を持つ患者から成る。
【0252】
安全性集団は、試験薬の少なくとも１回の投与で処置される患者を全て含む。ＰＲＯ集団は、０日目、及び試験薬の最初の投与後の少なくとも１つの機会に、ＱｏＬ質問書を完了した全ての患者から成る。
【0253】
有効性分析：第１の有効性分析を除いて、形式的な統計的試験はない。全てのデータが適切なものとして要約され且つ列挙される。全ての有効性のエンドポイントは、全体的な（未選択の）集団及び層内の両方で評価される。第１及び第２の有効性の分析は、医療画像の独立した集中型の評価に基づく。
【0254】
第１の有効性分析：主なエンドポイントは、１２週目に生存し且つ進行が無い患者の割合として定義される、１２週目のＰＦＳ率である。患者は、処置の開始から１２週目までに進行性疾患（ＲＥＣＩＳＴガイドライン、バージョン１．１により定義される）の証拠を有していなければ、進行が無い。何らかの原因で死亡した、或いは、後のスクリーニング又は１２週目の腫瘍評価無しに何らかの理由で研究を中止した、評価可能な患者は、処置に反応しないと考慮される。
【0255】
第２の有効性分析：ＦＡＳとＰＰＳが、第２の有効性分析のために使用される。第２の有効性のエンドポイントは以下を含む：ＯＲＲ、ＤＣＲ、ＤＲ、ＰＦＳ、ＯＳ、及びＴＴＰ。ＯＲＲは、最良の奏効率がＲＥＣＩＳＴのバージョン１．１に従いＣＲ又はＰＲの何れかである患者の割合として定義される。最良の奏効率は、１回目の１２週間の処置サイクル中に記録された最良の反応である。ＤＣＲは、ＲＥＣＩＳＴのバージョン１．１に従い１回目の１２週間の処置サイクル中にＣＲ、ＰＲ、及びＳＤを文書化された患者の割合として定義される。ＯＲＲとＤＣＲの両方については、９５％の両側ＣＩが提示される。ＤＲは、腫瘍反応（ＣＲ又はＰＲ）の最初の観察日から疾患進行又は死亡の日付までの間隔として定義される。ＤＲは、カプラン－マイヤー法を使用して要約され、適切な場合にはグラフ式に表示される。ＤＲは、腫瘍反応（ＣＲ又はＰＲ）を持つ患者の亜群のために計算される。ＣＲ又はＰＲを文書化した患者の数が少なければ、記述的な統計又は列挙のみが提示される。
【0256】
進行の無い生存は、試験薬の最初の投与日から、ＲＥＣＩＳＴのバージョン１．１による客観的な腫瘍進行又は何らかの原因による死亡のうち何れかが最初に生じるまでの時間として定義される。ＰＦＳの打ち切りの規則は、ＳＡＰに記載される。
【0257】
全生存は、試験薬の最初の投与日から何らかの原因による死亡までの時間として定義される。ＯＳの打ち切りの規則は、ＳＡＰに記載される。
【0258】
進行までの時間は、ＲＥＣＩＳＴのバージョン１．１により試験薬の最初の投与日から客観的な腫瘍進行までの時間として定義される。ＴＴＰの打ち切りの規則は、ＳＡＰに記載される。客観的奏効率及びＤＣＲは、カテゴリ数、割合、及び９５％のＣＩで報告される。ＰＦＳ、ＯＳ、及びＴＴＰは、カプラン－マイヤー評価を使用して評価され、曲線はこれらの評価に基づいて生成される。全ての患者が延長期を完了した時、事象までの時間のエンドポイントが再分析される。
【0259】
薬物動態分析：非区画化ＰＫ分析はＰＫ集団について行われ、ＰＫ集団は、評価可能なＰＫプロファイルを持ち、且つ化合物１のＰＫに影響を及ぼすプロトコル逸脱がない１期の患者から成り、該ＰＫプロファイルは、エンドポイントとして明示されたＰＫパラメータのうち少なくとも１つが推定されるプロファイルとして定義される。結晶中の化合物１の濃度対時間の曲線が、各患者について構築される。記述的な統計が、全てのＰＫパラメータのために提示される。
【0260】
以下のＰＫパラメータが、非区画化方法により推定される：
・Ｃｍａｘ：ピーク濃度
・Ｃｔｒｏｕｇｈ：トラフ血漿濃度
・Ｔｍａｘ：ピーク時間
・ＡＵＣＴ：８時間の投与間隔にわたる血漿濃度－時間曲線下面積
・Ｔ１／２：末端半減期
・Ｖｚ／Ｆ：排除中の見かけの分布容積
・ＣＬ／Ｆ：明白な経口クリアランス
・Ｔ１／２，ｅｆｆ：有効な半減期
・ＰＫ分析の完全な詳細はＳＡＰに提供される。
・Ｃｍａｘ：ピーク濃度
・Ｃｔｒｏｕｇｈ：トラフ血漿濃度
・Ｔｍａｘ：ピーク時間
・ＡＵＣＴ：８時間の投与間隔にわたる血漿濃度－時間曲線下面積
・Ｔ１／２：末端半減期
・Ｖｚ／Ｆ：排除中の見かけの分布容積
・ＣＬ／Ｆ：明白な経口クリアランス
・Ｔ１／２，ｅｆｆ：有効な半減期
・ＰＫ分析の完全な詳細はＳＡＰに提供される。
【0261】
可能であれば、ＰｏｐＰＫ集団の全ての患者のＰＫデータは、潜在的な曝露－反応の関係の調査のために計算された化合物１曝露のＰｏｐＰＫ方法及び事後推定を使用して、分析される。ＰｏｐＰＫ分析の完全な詳細は、別個のモデリングシミュレーション分析計画（ＭＳＡＰ）に提供される。
【0262】
中間分析：全体で２０人の患者、及び各層内で１５人の患者が、１２週間での第１のエンドポイント、すなわちＰＦＳ率について評価可能な時、安全性と有効性の中間分析を行う。２人未満の患者が層内で生存し且つ進行が無い場合、その層の登録は中止される。そうでなければ、最高１５人の更なる評価可能な患者が、合計３０人の評価可能な患者のためにその層に登録される。更に、全体の（未選択の）集団の３人未満の患者が、最初の２０人の評価可能な患者の中で、生存し且つ進行が無く、そして個々の層を継続する基準が満たされていない場合、全ての層の登録が中止される。そうでなければ、最高４０人の更なる評価可能な患者が参入する（個々の層が閉じられるかどうかに依存する）。
【0263】
腫瘍バイオマーカー：腫瘍組織のブロック又はスライドを、スクリーニング期間中にアーカイブの材料又は新鮮な生検から得て、試験に患者を登録する前にＫＲＡＳ腫瘍突然変異の状態を判定する。患者は、地方の研究所からのＫＲＡＳ検査結果に基づいて登録されてもよい。胸膜液の細胞学を使用して、細胞学が病理学的に調査され且つＮＳＣＬＣと一致する悪性細胞を含むと報告された場合にＫＲＡＳ突然変異の状態を判定してもよい。患者は、試験薬に対する感度／抵抗性の起こり得る差に関して試験するべきＫＲＡＳ突然変異状態に従い階層化される。ＫＲＡＳおよび他の腫瘍バイオマーカーを亜群分析に使用して、化合物１から利益を得る患者の分子シグネチャを判定する。その効果のために、患者の腫瘍組織を使用して、対象のゲノム及びプロテオミクスマーカーのアレイを評価する。
【0264】
試験結果：２３人の被験体が登録され、安全性集団の基準を満たしている。２２人の被験体は、独立的な評価に基づいて評価可能な集団の基準を満たした。１８人の被験体は、評価可能な集団の４人の被験体が事後の基線腫瘍評価を有していない場合に、完全な分析セットの基準を満たした。２０人の被験体のうち４人は、化合物１の摂取の１２週間後に生存し且つ進行が無い。
【0265】
驚くことに、ＫＲＡＳ突然変異患者において、１２週間での患者の腫瘍進行の無い割合又は生存の割合は、３／１４であったことが分かった。この試験の患者は全て、第２線の抗癌治療に失敗した、４期（胸膜滲出を含む）の非鱗状肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）の患者であることに注意されたい。
【0266】
化合物１は、肺に関連する部位の標的及び非標的病変について５／１１の有効性を示した。ラットにおける化合物１の組織分布に関する以前の試験は、最高の化合物１の蓄積が肺組織に見出されたことを示した。この予備的な第２相の結果は、肺組織における化合物１の有効性と濃度との正の相関を示す。
【0267】
故に予想外にも、ＮＳＣＬＣ患者における化合物１の予備的な臨床結果に従い、化合物１は、４期のＮＳＣＬＣ患者、具体的にはＫＲＡＳ突然変異を持つ患者のための治療上の利益を提供する。
【0268】
実施例５：経口製剤
経口送達のための医薬組成物を調製するために、２００ｍｇの典型的な化合物１を２００ｍｇのトウモロコシ油と混合した。混合物を、経口投与に適した、カプセルでの経口投薬ユニットに組み込んだ。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、２００ｍｇの典型的な化合物１を２００ｍｇのトウモロコシ油と混合した。混合物を、経口投与に適した、カプセルでの経口投薬ユニットに組み込んだ。
【0269】
幾つかの例において、本明細書に記載される化合物２００ｍｇを、適当量のデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適した、例えばハードゼラチンカプセルなどの経口投薬ユニットに組み込む。
【0270】
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され且つ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。
多数の変形、変更、及び置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びその同等物の範囲内の方法及び構造は、それにより包含されることが、意図されている。
多数の変形、変更、及び置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びその同等物の範囲内の方法及び構造は、それにより包含されることが、意図されている。