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特許7545202細胞解析方法、細胞解析装置、細胞解析システム、及び細胞解析プログラム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-27
(45)【発行日】2024-09-04
(54)【発明の名称】細胞解析方法、細胞解析装置、細胞解析システム、及び細胞解析プログラム
(51)【国際特許分類】
C12Q 1/02 20060101AFI20240828BHJP
C12M 1/34 20060101ALI20240828BHJP
【ＦＩ】
C12Q1/02
C12M1/34 A
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2019217162
(22)【出願日】2019-11-29
(65)【公開番号】P2021083431
(43)【公開日】2021-06-03
【審査請求日】2022-10-14
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】390014960
【氏名又は名称】シスメックス株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】今久保 桃子
(72)【発明者】
【氏名】陸 建銀
(72)【発明者】
【氏名】白井 健太郎
(72)【発明者】
【氏名】勝俣 恵理
(72)【発明者】
【氏名】岡本 有司
【審査官】松田 芳子
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１９－０９５２１２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１９－０９５８５３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１８－１８５７５９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５２９１５８（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／０６１１５５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２００６－３３３７１０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００２－５２１０６６（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／１０４５５６（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ１２Ｑ １／００
Ｃ１２Ｍ １／００
Ｇ０１Ｎ ３３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
細胞を解析する細胞解析方法であって、複数の細胞を含む、被検者から採取された検体から調製された試料を流路に流し、
前記流路内を通過する前記細胞を撮像して解析対象画像を生成し、前記解析対象画像は１つの細胞について複数の画像を含み、
検査項目又は解析項目を受け付け、
撮像した前記細胞のそれぞれについて、受け付けた検査項目又は解析項目に基づいて、解析用データの生成に使用する画像を前記複数の画像から選択し、
撮像した前記細胞のそれぞれについて、選択した前記画像から前記解析用データを生成し、
生成した前記解析用データの入力先となる人工知能アルゴリズムを、複数の人工知能アルゴリズムから選択し、
選択した前記人工知能アルゴリズムによって、前記細胞の性状を示すデータを前記解析用データに基づいて生成する、
前記細胞解析方法。
【請求項2】
前記複数の画像が、核に存在する第１の蛍光標識を撮像した第１の蛍光画像と、核に存在する第２の蛍光標識を撮像した第２の蛍光画像を含む、請求項１に記載の細胞解析方法。
【請求項3】
前記複数の画像が、前記細胞の明視野画像と、前記細胞の蛍光標識を撮像した蛍光画像を含む、請求項１に記載の細胞解析方法。
【請求項4】
前記人工知能アルゴリズムは、受け付けた検査項目又は解析項目に基づいて選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の細胞解析方法。
【請求項5】
複数の解析モードから一の解析モードを受け付け、前記人工知能アルゴリズムは、受け付けた解析モードに基づいて選択される、
請求項１から４のいずれか一項に記載の細胞解析方法。
【請求項6】
前記解析モードは、解析モードを受け付けるためのモード受付画面を介して受け付ける、請求項５に記載の細胞解析方法。
【請求項7】
前記人工知能アルゴリズムが、ニューラルネットワーク構造を有する深層学習アルゴリズムである、請求項１から６のいずれか一項に記載の細胞解析方法。
【請求項8】
前記複数の人工知能アルゴリズムは、染色体異常を有する細胞であるか否かを示すデータを生成するアルゴリズム、及び末梢循環腫瘍細胞であるか否かを示すデータを生成するアルゴリズムの少なくとも一方を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の細胞解析方法。
【請求項9】
前記複数の人工知能アルゴリズムは、同一のコンピュータに記憶されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の細胞解析方法。
【請求項10】
細胞を含む試料が流れるフローセルと、前記フローセルを流れる試料に光を照射するための光源と、
前記光が照射された前記試料中の細胞を撮像する撮像部と、
制御部と、
を備えた、細胞解析システムであって
前記制御部は、
複数の細胞を含む、被検者から採取された検体から調製された試料を流路に流し、
前記流路内を通過する細胞を撮像して解析対象画像を生成し、前記解析対象画像は１つの細胞について複数の画像を含み、
検査項目又は解析項目を受け付け、
撮像した前記細胞のそれぞれについて、受け付けた検査項目又は解析項目に基づいて、解析用データの生成に使用する画像を前記複数の画像から選択し、
撮像した前記細胞のそれぞれについて、選択した前記画像から 前記解析用データを生成し、
前記解析用データの入力先となる人工知能アルゴリズムを、複数の人工知能アルゴリズムから選択し、
選択した前記人工知能アルゴリズムによって、前記解析対象画像に含まれる前記細胞の性状を示すデータを前記解析用データに基づいて生成する、ように構成された、
前記細胞解析システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、細胞を解析する細胞解析方法、細胞解析装置、細胞解析システム、及び細胞解析プログラムに関する。
【背景技術】
【0002】
特許文献１には、フィルタ処理をした顕微鏡画像を、訓練された機械学習モデルに適用し、特定のタイプの細胞の中心及び境界を決定し、決定された細胞を計数するとともに、その細胞の画像を出力する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】国際公開第２０１５／０６５６９７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
検査においては、複数の解析項目を解析することが多い。しかし、解析項目の数が増えると、判定間違いを減らすため、機械学習モデルの訓練回数を増やしたり、機械学習モデルに入力するパラメータの種類を増やしたりすることが必要になり、訓練に長時間が必要になるとともに、機械学習モデルが大型化する。
【0005】
本発明は、複数の解析項目の解析を容易にする、細胞解析方法、細胞解析装置、細胞解析システム、及び細胞解析プログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明の一実施形態は、細胞を解析する細胞解析方法に関する。前記細胞解析方法は、試料に含まれる細胞の解析用データ（８２，８７，５８５）を生成し、生成した解析用データ（８２，８７，５８５）の入力先となる人工知能アルゴリズム（６０，６３，５６０）を、複数の人工知能アルゴリズム（６０，６３，５６０）から選択し、選択した人工知能アルゴリズム（６０，６３，５６０，５６３）によって、細胞の性状を示すデータ（８４，８８，５８２）を解析用データ（８２，８７，５８５）に基づいて生成する。
【0007】
本発明の一実施形態は、細胞を解析する細胞解析装置（４００Ａ，２００Ｔ）に関する。細胞解析装置（４００Ａ，２００Ｔ）試料に含まれる細胞の解析用データ（８２，８７，５８５）の入力先となる人工知能アルゴリズム（６０，６３，５６０）を、複数の人工知能アルゴリズム（６０，６３，５６０）から選択し、選択した人工知能アルゴリズム（６０，６３，５６０，５６３）によって、前記細胞の性状を示すデータ（８４，８８，５８２）を解析用データ（８２，８７，５８５）に基づいて生成する、ように構成された、制御部（４０Ａ，２０Ｔ）を備える。
【0008】
本発明の一実施形態は、細胞解析システム（１０００）に関する。細胞解析システム（１０００）は、細胞を含む試料が流れるフローセル（１１０）と、前記フローセル（１１０）を流れる試料に光を照射するための光源（１２０，１２１，１２２，１２３）と、前記光が照射された前記試料中の細胞を撮像する撮像部（１６０）と、制御部（４０Ａ，）と、を備える。制御部（４０Ａ）は、細胞を含む試料を流路（１１１）に流し、流路（１１１）内を通過する細胞を撮像した解析対象画像（８０，８５）から生成した解析用データ（８２，８７）の入力先となる人工知能アルゴリズム（６０，６３）を、複数の人工知能アルゴリズム（６０，６３）から選択し、選択した人工知能アルゴリズム（６０，６３）によって、前記解析対象画像（８０，８５）に含まれる前記細胞の性状を示すデータ（８４，８８）を解析用データ（８２，８７，５８５）に基づいて生成する、ように構成される。
【0009】
本発明の一実施形態は、細胞解析システム（５０００）細胞を含む試料が流れる流路（４１１３ａ）と、前記流路を流れる試料中の細胞から信号を取得する信号取得部（６１０）と、制御部（２０Ｔ）と、を備える。制御部（２０Ｔ）は、細胞を含む試料を流路（４１１３ａ）に流し、前記流路（４１１３ａ）内を通過する個々の細胞に関する信号強度を取得し、取得した前記信号強度から前記解析用データ（５８５）を生成し、前記解析用データ（５８５）の入力先となる人工知能アルゴリズム（５６０，５６３）を、複数の人工知能アルゴリズム（５６０，５６３）から選択し、選択した人工知能アルゴリズム（５６０，５６３）によって、前記細胞の性状を示すデータ（５８２）を解析用データ（５８５）に基づいて生成する、ように構成される。
【0010】
本発明の一実施形態は、細胞解析システム（１０００）に関する。細胞解析システム（１０００）は、細胞を含む試料が塗布されたスライドを設置するステージを備える顕微鏡７００と、前記顕微鏡により拡大された前記試料中の細胞を撮像する撮像部（７１０ｄ）と、制御部（４０Ａ）と、を備える。制御部（４０Ａ）は、スライドに塗布された試料に含まれる細胞を顕微鏡（７００）により拡大して撮像した解析対象画像（８０，８５）から生成した解析用データ（８２，８７）の入力先となる人工知能アルゴリズム（６０，６３）を、複数の人工知能アルゴリズム（６０，６３）から選択し、選択した人工知能アルゴリズム（６０，６３）によって、前記解析対象画像（８０，８５）に含まれる前記細胞の性状を示すデータ（８４，８８）を前記解析用データ（８２，８７）に基づいて生成する。
【0011】
本発明の一実施形態は、細胞を解析する細胞解析プログラムに関する。前記細胞解析プログラムは、コンピュータに、試料に含まれる細胞の解析用データ（８２，８７，５８５）の入力先となる人工知能アルゴリズム（６０，６３，５６０）を、複数の人工知能アルゴリズム（６０，６３，５６０）から選択するステップと、選択した人工知能アルゴリズム（６０，６３，５６０）によって、前記細胞の性状を示すデータ（８４，８８，５８２）を解析用データ（８２，８７，５８５）に基づいて生成するするステップと、を含む処理を実行させる。
【発明の効果】
【0012】
本発明によれば、細胞解析において、複数の解析項目の解析を容易にする。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】本発明の概要を示す。
【図2】染色体異常を解析するための第１の人工知能アルゴリズム５０を訓練する訓練データの生成方法を示す。（Ａ）は、陽性訓練データの生成方法を示す。（Ｂ）は、陰性訓練データの生成方法を示す。
【図3】染色体異常を解析するための第１の人工知能アルゴリズム５０を訓練する訓練データの生成方法を示す。
【図4】染色体異常を解析するため解析データの生成方法と、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０による細胞の解析方法を示す。
【図5】イメージングフローサイトメータによるＰＭＬ－ＲＡＲＡキメラ遺伝子陽性細胞の染色パターンを示す。（Ａ）の左は、チャンネル２の画像を、右は、チャンネル２の画像を示す。（Ｂ）は、（Ａ）とは異なる細胞であり、左は、チャンネル２の画像を、右は、チャンネル２の画像を示す。
【図6】蛍光標識のパターン例を示す。
【図7】蛍光標識のパターン例を示す。
【図8】蛍光標識のパターン例を示す。
【図9】末梢循環腫瘍細胞を解析するための第２の人工知能アルゴリズム５３を訓練する訓練データの生成方法を示す。
【図10】末梢循環腫瘍細胞を解析するための第２の人工知能アルゴリズム５３を訓練する訓練データの生成方法を示す。（Ａ）は、陽性訓練データの生成方法を示す。（Ｂ）は、陰性訓練データの生成方法を示す。
【図11】末梢循環腫瘍細胞を解析するための第２の人工知能アルゴリズム５３を訓練する訓練データの生成方法を示す。
【図12】末梢循環腫瘍細胞を解析するため解析データの生成方法と、訓練された第２の人工知能アルゴリズム６３による細胞の解析方法を示す。
【図13】細胞解析システム１０００のハードウエア構成を示す。
【図14】訓練装置２００Ａのハードウエア構成を示す。
【図15】訓練装置２００Ａの機能ブロックを示す。
【図16】第１の人工知能アルゴリズムの訓練処理のフローチャートを示す。
【図17】細胞撮像装置１００Ａと細胞解析装置４００Ａのハードウエア構成を示す。
【図18】細胞解析装置４００Ａの機能ブロックを示す。
【図19】細胞解析処理のフローチャートを示す。
【図20】第１の実施形態における人工知能アルゴリズムを格納したアルゴリズムデータベースの例を示す。
【図21】細胞撮像装置が顕微鏡である場合のハードウエア構成を示す。
【図22】顕微鏡の光学系の構造を示す。
【図23】訓練データの生成方法の例を示す。
【図24】ラベル値の例を示す。
【図25】解析用データの生成方法の例を示す。
【図26】細胞解析システム５０００の外観の例を示す。
【図27】測定ユニット６００の機能構成例を示す。
【図28】測定ユニット６００の有核細胞検出部６１１の光学系の概略の例を示す。
【図29】測定ユニット６００の試料調製部６４０の概略の例を示す。
【図30】訓練装置のハードウエアの構成例を示す。
【図31】細胞解析装置のハードウエアの構成例を示す。
【図32】訓練装置の機能構成例を示す。
【図33】細胞解析装置の機能構成例を示す。
【図34】第３および第４の人工知能アルゴリズムの訓練処理のフローチャートを示す。
【図35】細胞解析処理のフローチャートを示す。
【図36】細胞解析処理のフローチャートを示す。
【図37】解析モード受付画面の例を示す。
【発明を実施するための形態】
【0014】
Ｉ．発明の実施形態の概要
図１を用いて、本発明の実施形態の概要を説明する。
図１を用いて、本発明の実施形態の概要を説明する。
【0015】
本発明の実施形態は、細胞を解析する細胞解析方法に関する。図１に示すように、細胞解析方法は、試料に含まれる細胞の解析用データ８２、８７、又は５８５を生成し、生成した前記解析用データの入力先となる人工知能アルゴリズムを、検査項目に応じて複数の人工知能アルゴリズム４０５（ａ）、４０５（ｂ）、Ｔ２０５（ａ）およびＴ２０５（ｂ）から選択することを特徴とする。選択した人工知能アルゴリズムは、入力された解析用データから、解析対象の細胞の性状を示すデータを生成する。図１に示すように、細胞を解析する際には、フローサイトメータや顕微鏡を使って、細胞の画像や細胞からの信号強度に基づく波形データが取得されうる。細胞からどのようなデータを収集するかは、染色体異常検査、末梢循環腫瘍細胞検査、末梢血検査、尿検査等の検査項目又は解析項目に応じてあらかじめ定められている。したがって、本発明においては、検査項目又は解析項目に応じて、各解析に適した人工知能アルゴリズムを選択する。
【0016】
ＩＩ．第１の実施形態
【0017】
第１の実施形態は、細胞の画像から人工知能アルゴリズムを用いて細胞を解析する方法に関する。
【0018】
１．細胞解析方法の概要
本実施形態は、人工知能アルゴリズムを用いて細胞を解析する細胞解析方法に関する。細胞解析方法において、解析対象となる細胞を撮像した解析対象画像は、細胞を含む試料を流路に流し、前記流路内を通過する細胞を撮像して取得される。人工知能アルゴリズムに入力するための解析用データは、取得した前記解析対象画像から生成される。解析用データを人工知能アルゴリズムに入力すると、人工知能アルゴリズムによって、解析対象画像に含まれる細胞の性状を示すデータが生成される。解析対象画像は、流路内を通過する細胞を個々に撮像したものであることが好ましい。
本実施形態は、人工知能アルゴリズムを用いて細胞を解析する細胞解析方法に関する。細胞解析方法において、解析対象となる細胞を撮像した解析対象画像は、細胞を含む試料を流路に流し、前記流路内を通過する細胞を撮像して取得される。人工知能アルゴリズムに入力するための解析用データは、取得した前記解析対象画像から生成される。解析用データを人工知能アルゴリズムに入力すると、人工知能アルゴリズムによって、解析対象画像に含まれる細胞の性状を示すデータが生成される。解析対象画像は、流路内を通過する細胞を個々に撮像したものであることが好ましい。
【0019】
本実施形態において、試料は、被検者から採取された検体から調製された試料を挙げることができる。検体は、例えば、末梢血、静脈血、動脈血等の血液検体、尿検体、血液及び尿以外の体液検体を含み得る。血液及び尿以外の体液として、骨髄、腹水、胸水、髄液等を含みうる。血液及び尿以外の体液を単に「体液」という場合がある。血液は、好ましくは末梢血である。例えば、血液は、エチレンジアミン四酢酸塩ナトリウム塩又はカリウム塩）、ヘパリンナトリウム等の抗凝固剤を使用して採血された末梢血を挙げることができる。
【0020】
検体からの試料の調製は、公知の方法にしたがって行うことができる。例えば、検査者が、被検者から採取した血液検体に対してフィコール等の細胞分離用媒体を用いて遠心分離等を行って有核細胞を回収する。有核細胞の回収にあたっては、遠心分離による有核細胞の回収に代えて溶血剤を用いて赤血球等を溶血させることにより有核細胞を残してもよい。回収された有核細胞の標的部位に、後述するＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（ＦＩＳＨ）法、免疫染色法、及び細胞内小器官染色法等から選択される少なくとも１つによって標識、好ましくは蛍光標識を行い、標識された細胞の浮遊液を試料として、例えばイメージングフローサイトメータに供し、解析対象となり得る細胞の撮像を行う。
【0021】
試料には、複数の細胞が含まれ得る。試料に含まれる細胞数は、特に制限されないが、少なくとも１０２個以上、好ましくは１０３個以上、より好ましくは１０４個以上、さらに好ましくは１０５個以上、さらにより好ましくは１０６個以上である。また、複数の細胞は、異なる種類の細胞を含み得る。
【0022】
本実施形態において、解析対象となり得る細胞を解析対象細胞とも呼ぶ。解析対象細胞は、被検者から採取された検体中に含まれる細胞であり得る。好ましくは、前記細胞は、有核細胞であり得る。細胞には、正常細胞と異常細胞とが含まれ得る。
【0023】
正常細胞は、検体を採取した体の部位に応じて本来前記検体に含まれるべき細胞を意図する。異常細胞は、正常細胞以外の細胞を意図する。異常細胞には、染色体異常を有する細胞、及び／又は腫瘍細胞が含まれ得る。ここで、前記腫瘍細胞は、好ましくは末梢循環腫瘍細胞である。より好ましくは、末梢循環腫瘍細胞は、通常の病態において血液中に腫瘍細胞が存在する造血系腫瘍細胞を意図せず、造血系細胞系統以外の細胞系列を起源とする腫瘍細胞が、血液中を循環していることを意図する。本明細書において、末梢を循環している腫瘍細胞をｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ（ＣＴＣ）とも呼ぶ。
【0024】
染色体異常を検出する場合の標的部位は解析対象細胞の核である。染色体異常として、例えは、染色体の転座、欠失、逆位、重複等を挙げることができる。このような染色体異常を有する細胞として、例えば、骨髄異形成症候群、急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病等の白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫等の悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫よりなる群から選択される疾患に罹患した際に出現する細胞を挙げることができる。
【0025】
染色体異常は、ＦＩＳＨ法等の公知の方法により検出することができる。一般に、染色体異常を検出するための検査項目は、検出したい異常細胞の種類に応じて設定されている。検体についてどのような検査項目を行うかに応じて、解析対象となる遺伝子、又は遺伝子座が解析項目として設定されている。ＦＩＳＨ法による染色体異常の検出では、解析対象となる細胞の核内に存在する遺伝子、又は遺伝子座に対して特異的に結合するプローブをハイブリダイズさせることにより、染色体の位置の異常、又は数の異常を検出することができる。プローブは、標識物質で標識されている。標識物質は、蛍光色素であることが好ましい。標識物質は、プローブに応じて異なっており、標識物質が蛍光色素である場合には、異なる蛍光の波長領域を有する蛍光色素を組み合わせて、１つの細胞に対して、複数の遺伝子、又は遺伝子座を検出することが可能である。
【0026】
異常細胞は、所定の疾患に罹患した際に出現する細胞であり、例えば、癌細胞、白血病細胞等の腫瘍細胞等を含み得る。造血系器官の場合、所定の疾患は、骨髄異形成症候群、急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病等の白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫等の悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫よりなる群から選択される疾患であり得る。また、造血系器官以外の器官の場合、所定の疾患は、上咽頭、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、虫垂、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸、直腸又は肛門部等から発生する消化管系悪性腫瘍；肝臓癌；胆嚢癌胆管癌；膵臓癌；膵管癌；膀胱、尿管又は腎臓から発生する泌尿器系悪性腫瘍；卵巣、卵管及び子宮等のから発生する女性生殖器系悪性腫瘍；乳癌；前立腺癌；皮膚癌；視床下部、下垂体、甲状腺、副甲状腺、副腎、膵臓等の内分泌系悪性腫瘍；中枢神経系悪性腫瘍；骨軟部組織から発生する悪性腫瘍等の固形腫瘍であり得る。
【0027】
異常細胞の検出は、明視野画像、種々の抗原に対する免疫染色画像、及び細胞内小器官を特異的に染色する細胞内小器官染色画像から選択される少なくとも１つを用いて行うことができる。
【0028】
明視野画像は、細胞に光を照射し、細胞からの透過光又は反射光を撮像することにより取得することができる。好ましくは、明視野画像は、透過光を使用し細胞の位相差を撮像した画像であることが好ましい。
【0029】
免疫染色画像は、核、細胞質、及び細胞表面から選択される少なくとも１つの細胞内又は細胞上の標的部位に存在する抗原に結合可能な抗体を使って標識物質を標識することによって免疫染色を施した細胞を撮像することにより取得することができる。標識物質は、ＦＩＳＨ法と同様に蛍光色素を使用することが好ましい。標識物質は、抗原に応じて異なっており、標識物質が蛍光色素である場合には、異なる蛍光の波長領域を有する蛍光色素を組み合わせて、１つの細胞に対して、複数の抗原を検出することが可能である。
【0030】
細胞内小器官染色画像は、核、細胞質、及び細胞膜から選択される少なくとも１つの細胞内又は細胞膜の標的部位に存在するタンパク質、糖鎖、脂質又は核酸等に選択的に結合可能な色素を用いて染色を施した細胞を撮像することにより取得することができる。例えば、核に特異的な染色色素として、Ｈｏｅｃｈｓｔ（商標）３３３４２、Ｈｏｅｃｈｓｔ（商標）３３２５８、４’，６－ｄｉａｍｉｄｉｎｏ－２－ｐｈｅｎｙｌｉｎｄｏｌｅ（ＤＡＰＩ）、Ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ Ｉｏｄｉｄｅ（ＰＩ）、ＲｅａｄｙＰｒｏｂｅｓ（商標）核染色試薬等のＤＮＡ結合色素、ＣｅｌｌＬｉｇｈｔ（商標）試薬等のヒストンタンパク質結合試薬等を挙げることができる。核小体、及びＲＮＡに特異的な染色試薬として、ＲＮＡと特異的に結合するＳＹＴＯ（登録商標）ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ（商標）等を挙げることができる。細胞骨格に特異的な染色試薬として、例えば蛍光標識ファロイジン等を挙げることができる。その他の細胞内小器官である、ライソソーム、小胞体、ゴルジ体、ミトコンドリア等を染色する色素として、例えは、アブカム社（Ａｂｃａｍ ｐｌｃ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）のＣｙｔｏＰａｉｎｔｅｒシリーズを使用することができる。これらの染色色素、又は染色試薬は、蛍光色素であるか、蛍光色素を含む試薬であり、細胞内小器官や、１つの細胞に対して共に施される別の染色に用いる蛍光色素の蛍光の波長領域に応じて、異なる蛍光の波長領域を選択することができる。
【0031】
異常細胞を検出する場合、どのような異常細胞を検出するかに応じて検査項目が設定されている。検査項目には、異常細胞を検出するために必要な解析項目が含まれ得る。解析項目は、上述した明視野画像、各抗原、各細胞内小器官に対応して設定され得る。明視野を除く各解析項目には、それぞれ異なる蛍光の波長領域を有する蛍光色素が対応しており、１つの細胞において異なる解析項目を検出可能である。
【0032】
人工知能アルゴリズムに入力するための解析用データは、後述する方法により取得される。人工知能アルゴリズムによって生成される、解析対象画像に含まれる細胞の性状を示すデータは、例えば、解析対象細胞が、正常であるか異常であるかを示すデータである。より具体的には、解析対象画像に含まれる細胞の性状を示すデータは、解析対象細胞が、染色体異常を有する細胞であるか否か、あるいは末梢循環腫瘍細胞であるか否かを示すデータである。
【0033】
本明細書において、記載の便宜上「解析対象画像」を「解析画像」と、「解析用データ」を「解析データ」と、「訓練用画像」を「訓練画像」と、「訓練用データ」を「訓練データ」と称する場合がある。また、「蛍光画像」は、蛍光標識を撮像した訓練画像又は蛍光標識を撮像した解析画像を意図する。
【0034】
２．第１の人工知能アルゴリズムを使った細胞解析方法
第１の人工知能アルゴリズム５０、及び第２の人工知能アルゴリズム５３の訓練方法と訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０及び訓練された第２の人工知能アルゴリズム６３を使った細胞の解析方法について図２から図１２を用いて説明する。第１及び第２の人工知能アルゴリズム６０，６３は、ニューラルネットワーク構造を有する深層学習アルゴリズムであり得る。前記ニューラルネットワーク構造は、フルコネクトのディープニューラルネットワーク（ＦＣ－ＤＮＮ）、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、自己回帰ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、及びこれらの組み合わせから選択することができる。好ましくは、畳み込みニューラルネットワークである。
第１の人工知能アルゴリズム５０、及び第２の人工知能アルゴリズム５３の訓練方法と訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０及び訓練された第２の人工知能アルゴリズム６３を使った細胞の解析方法について図２から図１２を用いて説明する。第１及び第２の人工知能アルゴリズム６０，６３は、ニューラルネットワーク構造を有する深層学習アルゴリズムであり得る。前記ニューラルネットワーク構造は、フルコネクトのディープニューラルネットワーク（ＦＣ－ＤＮＮ）、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、自己回帰ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、及びこれらの組み合わせから選択することができる。好ましくは、畳み込みニューラルネットワークである。
【0035】
人工知能アルゴリズムは、例えば、Ｐｙｔｈｏｎ社から提供されるものを使用することができる。
【0036】
２－１．染色体異常を検出するための人工知能アルゴリズム
本実施形態は、染色体異常を検出するための第１の人工知能アルゴリズム５０の訓練方法と、染色体異常を検出するための訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０を用いた細胞の解析方法に関する。ここで「訓練」又は「訓練する」という用語は、「生成」又は「生成する」という用語に置き換えて使用される場合がある。
本実施形態は、染色体異常を検出するための第１の人工知能アルゴリズム５０の訓練方法と、染色体異常を検出するための訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０を用いた細胞の解析方法に関する。ここで「訓練」又は「訓練する」という用語は、「生成」又は「生成する」という用語に置き換えて使用される場合がある。
【0037】
（１）訓練データの生成
図２及び図３を用いて染色体異常を検出するための第１の人工知能アルゴリズム５０の訓練方法について説明する。図２には、１５番染色体長腕（１５ｑ２４．１）に座位する転写制御因子であるＰＭＬ遺伝子と１７番染色体長腕（１７ｑ２１．２）に座位するレチノイン酸レセプターα（ＲＡＲＡ）遺伝子が相互転座して形成されるＰＭＬ－ＲＡＲＡキメラ遺伝子のＦＩＳＨ染色の画像を用いた例を示す。
図２及び図３を用いて染色体異常を検出するための第１の人工知能アルゴリズム５０の訓練方法について説明する。図２には、１５番染色体長腕（１５ｑ２４．１）に座位する転写制御因子であるＰＭＬ遺伝子と１７番染色体長腕（１７ｑ２１．２）に座位するレチノイン酸レセプターα（ＲＡＲＡ）遺伝子が相互転座して形成されるＰＭＬ－ＲＡＲＡキメラ遺伝子のＦＩＳＨ染色の画像を用いた例を示す。
【0038】
図２に示すように、染色体異常が陽性である細胞（以下、「第１の陽性コントロール細胞」と呼ぶ）を撮像した陽性訓練画像７０Ｐと、染色体異常が陰性である細胞（以下、「第１の陰性コントロール細胞」と呼ぶ）を撮像した陰性訓練画像７０Ｎから、それぞれラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐと、ラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを生成する。陽性訓練画像７０Ｐと陰性訓練画像７０Ｎを併せて、訓練画像７０と呼ぶ場合がある。また、ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐと、ラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎとを併せて訓練データ７３と呼ぶことがある。
【0039】
ここでは、ＰＭＬ－ＲＡＲＡキメラ遺伝子を検出する場合を例示する。ＰＭＬ遺伝子座を検出するプローブには、緑色の波長領域の蛍光を発する第１の蛍光色素を結合させ、ＲＡＲＡ遺伝子座を検出するプローブには、第１の蛍光色素とは異なる赤色の波長領域の蛍光を発する第２の蛍光色素を結合させた例を示す。第１の蛍光色素を結合したプローブと、第２の蛍光色素を結合したプローブを使って、ＦＩＳＨ法により第１の陽性コントロール細胞と、第１の陰性コントロール細胞のそれぞれの核に第１の蛍光色素と第２の蛍光色素の標識を施すことができる。標的部位における第１の蛍光色素による標識を第１の蛍光標識と呼び、標的部位における第２の蛍光色素による標識を第２の蛍光標識と呼ぶことがある。
【0040】
第１の蛍光標識と、第２の蛍光標識を有する細胞を含む試料をイメージングフローサイトメータ等の細胞撮像装置における解析に供し、細胞の画像を撮像することができる。細胞の撮像画像は、同じ細胞の同じ視野について複数の画像を含み得る。第１の蛍光標識と、第２の蛍光標識は、それぞれの蛍光色素が有する蛍光の波長領域が異なるため、第１の蛍光色素から発せられる光を透過するための第１のフィルタと、第２の蛍光色素から発せられる光を透過するための第２のフィルタとは異なっている。このため、第１のフィルタを透過した光と第２のフィルタを透過した光は、それぞれに対応する第１のチャンネル第２のチャンネルを介して後述する撮像部１６０に取り込まれ、同一細胞の同一視野の別画像として撮像される。すなわち、撮像部１６０において、同一細胞の同一視野について、細胞を標識した標識物質の数に応じた画像が複数取得される。
【0041】
したがって、図２の例では、図２（Ａ）に示すように、陽性訓練画像７０Ｐには、第１の陽性コントロール細胞について、第１のチャンネルを介して緑色の第１の蛍光標識を撮像した第１の陽性訓練画像７０ＰＡと、第２のチャンネルを介して赤色の第２の蛍光標識を撮像した第２の陽性訓練画像７０ＰＢとが含まれ得る。第１の陽性訓練画像７０ＰＡと第２の陽性訓練画像７０ＰＢとは、同一細胞の同一視野の画像として対応付けられている。第１の陽性訓練画像７０ＰＡと第２の陽性訓練画像７０ＰＢは、次に画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡと第２の陽性数値訓練データ７１ＰＢに変換される。
【0042】
第１の陽性訓練画像７０ＰＡを用いて、第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡの生成方法について説明する。撮像部１６０において撮像された各画像を、例えば、縦１００ピクセル×横１００ピクセルの画素数にトリミングし訓練画像７０を生成する。このとき、１つの細胞について各チャンネルから取得した画像が同じ視野となるようにトリミングする。第１の陽性訓練画像７０ＰＡは、例えば１６ビットのグレースケール画像として表される。したがって、各画素においてその画素の明るさが、１から６５，５３６までの６５，５３６階調の明るさの数値で示され得る。図２（Ａ）に示すように、第１の陽性訓練画像７０ＰＡの各画素における明るさの階調を示す値が第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡであり、各画素に対応した数字の行列で表される。
【0043】
第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡと同様に、第２の陽性訓練画像７０ＰＢから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第２の陽性数値訓練データ７１ＰＢを生成することができる。
【0044】
次に、第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡと第２の陽性数値訓練データ７１ＰＢとを、画素ごとに統合し、陽性統合訓練データ７２Ｐを生成する。図２（Ａ）に示すように、陽性統合訓練データ７２Ｐは、第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡの各画素における数値が、第２の陽性数値訓練データ７１ＰＢの対応する各画素における値と並べて示された行列データとなっている。
【0045】
次に陽性統合訓練データ７２Ｐに、この陽性統合訓練データ７２Ｐが第１の陽性コントロール細胞に由来することを示すラベル値７４Ｐを付し、ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐを生成する。第１の陽性コントロール細胞であることを示すラベルとして、図２（Ａ）では「２」を付している。
【0046】
陰性訓練画像７０Ｎからも、ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐを生成する場合と同様にしてラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを生成する。
【0047】
図２（Ｂ）に示すように、陰性訓練画像７０Ｎは、第１の陰性コントロール細胞について、第１のチャンネルを介して緑色の第１の蛍光標識を撮像した第１の陰性訓練画像７０ＮＡと、第２のチャンネルを介して赤色の第２の蛍光標識を撮像した第２の陰性訓練画像７０ＮＢとを含む。撮像及びトリミング、各画素における光の明るさの数値化は、第１の陽性訓練画像７０ＰＡから第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡを取得する場合と同様である。第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡと同じ手法により、第１の陰性訓練画像７０ＮＡから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第１の陰性数値訓練データ７１ＮＡを生成することができる。
【0048】
同様に、第２の陰性訓練画像７０ＮＢから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第２の陰性数値訓練データ７１ＮＢを生成することができる。
【0049】
図２（Ｂ）に示すように、陽性統合訓練データ７２Ｐを生成した方法にしたがって、第１の陰性数値訓練データ７１ＮＡと第２の陰性数値訓練データ７１ＮＢとを、画素ごとに統合し、陰性統合訓練データ７２Ｎを生成する。図２（Ｂ）に示すように、陰性統合訓練データ７２Ｎは、第１の陰性数値訓練データ７１ＮＡの各画素における数値が、第２の陰性数値訓練データ７１ＮＢの対応する各画素における値と並べて示された行列データとなっている。
【0050】
次に陰性統合訓練データ７２Ｎに、この陰性統合訓練データ７２Ｎが第１の陰性コントロール細胞に由来することを示すラベル値７４Ｎを付し、ラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを生成する。第１の陰性コントロール細胞であることを示すラベルとして、図２（Ｂ）では「１」を付している。
【0051】
図３には、第１の人工知能アルゴリズム５０に生成したラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐと、ラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを入力する方法を示す。ニューラルネットワーク構造を有する第１の人工知能アルゴリズム５０における入力層５０ａのノード数は、訓練画像７０のピクセル数（上記例では１００×１００＝１０，０００）と１つの細胞に対するチャンネル数（上記例では、緑色チャンネルと赤色チャンネルの２チャンネル）の積に対応している。ニューラルネットワークの入力層５０ａには、ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐの陽性統合訓練データ７２Ｐに相当するデータを入力する。ニューラルネットワークの出力層５０ｂには、入力層５０ａに入力されたデータに対応するラベル値７４Ｐを入力する。また、ニューラルネットワークの入力層５０ａには、ラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎの陰性統合訓練データ７２Ｎに対応するデータを入力する。ニューラルネットワークの出力層５０ｂには、入力層５０ａに入力されたデータに対応するラベル値７４Ｎを入力する。これらの入力により、ニューラルネットワークの中間層５０ｃにおける各重みを計算し、第１の人工知能アルゴリズム５０を訓練し、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０を生成する。
【0052】
（２）解析用データの生成と細胞解析
図４を用いて解析画像８０から、統合解析データ７２の生成方法と、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０を使用した細胞解析方法について説明する。解析画像８０は、訓練画像７０を撮像した方法と同様に撮像され得る。
図４を用いて解析画像８０から、統合解析データ７２の生成方法と、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０を使用した細胞解析方法について説明する。解析画像８０は、訓練画像７０を撮像した方法と同様に撮像され得る。
【0053】
図４に示すように、解析画像８０は、解析対象細胞について、第１のチャンネルを介して緑色の第１の蛍光標識を撮像した第１の解析画像８０Ａと、第２のチャンネルを介して赤色の第２の蛍光標識を撮像した第２の解析画像８０Ｂとを含む。撮像及びトリミング、各画素における光の明るさの数値化は、第１の陽性訓練画像７０ＰＡから第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡを取得する場合と同様である。第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡと同じ手法により、第１の解析画像８０Ａから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第１の数値解析データ８１Ａを生成することができる。
【0054】
同様に、第２の解析画像８０Ｂから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第２の数値解析データ８１Ｂを生成することができる。
【0055】
図４に示すように、陽性統合訓練データ７２Ｐを生成した方法にしたがって、第１の数値解析データ８１Ａと第２の数値解析データ８１Ｂとを、画素ごとに統合し統合解析データ８２を生成する。図４に示すように、統合解析データ８２は、第１の数値解析データ８１Ａの各画素における数値が、第２の数値解析データ８１Ｂの対応する各画素における値と並べて示された行列データとなっている。
【0056】
図４に示すように、生成された統合解析データ８２を訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０内のニューラルネットワークの入力層６０ａに入力する。入力された統合解析データ８２に含まれる値は、ニューラルネットワークの中間層６０ｃを経て、ニューラルネットワークの出力層６０ｂから、解析対象細胞が染色体異常を有するかいなかを示すラベル値８４を出力する。図４に示す例では、解析対象細胞が、染色体異常を有さないと判定した場合には、ラベル値として「１」を出力し、染色体異常を有すると判定した場合には、ラベル値として「２」を出力する。ラベル値に替えて、「無」、「有」や「正常」、「異常」等のラベルを出力してもよい。
【0057】
（３）その他の構成
ｉ．本実施形態において、イメージングフローサイトメータでは、細胞を撮像する際に被写界の深度を拡大するためのＥｘｔｅｎｄｅｄ Ｄｅｐｔｈ ｏｆ Ｆｉｅｌｄ（ＥＤＦ）フィルタを使用し、撮像後の画像の焦点深度に復元処理を行い検査者に細胞画像を提供する場合がある。しかし、本実施形態で使用される訓練画像７０及び解析画像８０は、ＥＤＦフィルタを使用して撮像した画像に対し、復元処理を行っていない画像であることが好ましい。復元処理を行っていない画像の例を図５に示す。図５は、ＰＭＬ－ＲＡＲＡキメラ遺伝子が陽性である細胞を示す。（Ａ）と（Ｂ）は異なる細胞の画像である。図５（Ａ）及び図５（Ｂ）の左側の画像は第１の蛍光標識を撮像した画像を示す。図５（Ａ）及び図５（Ｂ）の右側の画像は、左側の細胞と同一細胞であって、左側の画像と同一視野において第２の蛍光標識を撮像した画像を示す。
ｉ．本実施形態において、イメージングフローサイトメータでは、細胞を撮像する際に被写界の深度を拡大するためのＥｘｔｅｎｄｅｄ Ｄｅｐｔｈ ｏｆ Ｆｉｅｌｄ（ＥＤＦ）フィルタを使用し、撮像後の画像の焦点深度に復元処理を行い検査者に細胞画像を提供する場合がある。しかし、本実施形態で使用される訓練画像７０及び解析画像８０は、ＥＤＦフィルタを使用して撮像した画像に対し、復元処理を行っていない画像であることが好ましい。復元処理を行っていない画像の例を図５に示す。図５は、ＰＭＬ－ＲＡＲＡキメラ遺伝子が陽性である細胞を示す。（Ａ）と（Ｂ）は異なる細胞の画像である。図５（Ａ）及び図５（Ｂ）の左側の画像は第１の蛍光標識を撮像した画像を示す。図５（Ａ）及び図５（Ｂ）の右側の画像は、左側の細胞と同一細胞であって、左側の画像と同一視野において第２の蛍光標識を撮像した画像を示す。
【0058】
ｉｉ．訓練画像７０及び解析画像８０からは、撮像の際、焦点の合っていない画像は除かれ得る。画像の焦点が合っているか否かは、各画素について、隣接する画素との明るさの差分を求めた時に、画像全体において差分の勾配が極端に変わる部分が含まれていない場合、その画像は焦点が合っていないと判定することができる。
【0059】
ｉｉｉ．本実施形態で使用される訓練画像７０及び解析画像８０は、例示的に画素数を縦１００ピクセル×横１００ピクセルとなるようにトリミングしているが、画像の大きさはこれに限定されない。画素数は、縦５０から５００ピクセル、横５０から５００ピクセルの間で適宜設定することができる。画像の縦方向の画素数と、横方向の画素数は、必ずしも同じである必要はない。しかし、第１の人工知能アルゴリズム５０を訓練するための訓練画像７０と、前記訓練画像７０を用いて訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０に入力する統合解析データ８２を生成するための解析画像８０は、同じ画素数であって、縦方向と横方向の画素数も同じであることが好ましい。
【0060】
ｉｖ．本実施形態では、訓練画像７０及び解析画像８０は、１６ビットのグレースケール画像を使用している。しかし、明るさの階調は１６ビットの他、８ビット、３２ビット等であってもよい。また、本実施形態では、各数値訓練データ７１ＰＡ，７１ＰＢ，７１ＮＡ，７１ＮＢについて、１６ビット（６５，５３６階調）で表された明るさの数値をそのまま使用しているが、これらの数値を、一定幅の階調でまとめる低次元化処理を行い、低次元化後の数値を各数値訓練データ７１ＰＡ，７１ＰＢ，７１ＮＡ，７１ＮＢとして使用してもよい。この場合、訓練画像７０及び解析画像８０に対して同じ処理を行うことが好ましい。
【0061】
ｖ．本実施形態において検出できる染色体異常は、ＰＭＬ－ＲＡＲＡキメラ遺伝子に限定されない。例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ融合遺伝子、ＡＭＬ１／ＥＴＯ（ＭＴＧ８）融合遺伝子（ｔ（８；２１））、ＰＭＬ／ＲＡＲα融合遺伝子（ｔ（１５；１７））、ＡＭＬ１（２１ｑ２２）転座、ＭＬＬ（１１ｑ２３）転座、ＴＥＬ（１２ｐ１３）転座、ＴＥＬ／ＡＭＬ１融合遺伝子（ｔ（１２；２１））、ＩｇＨ（１４ｑ３２）転座、ＣＣＮＤ１（ＢＣＬ１）／ＩｇＨ融合遺伝子（ｔ（１１；１４））、ＢＣＬ２（１８ｑ２１）転座、ＩｇＨ／ＭＡＦ融合遺伝子（ｔ（１４；１６））、ＩｇＨ／ＢＣＬ２融合遺伝子（ｔ（１４；１８））、ｃ－ｍｙｃ／ＩｇＨ融合遺伝子（ｔ（８；１４））、ＦＧＦＲ３／ＩｇＨ融合遺伝子（ｔ（４；１４））、ＢＣＬ６（３ｑ２７）転座、ｃ－ｍｙｃ（８ｑ２４）転座、ＭＡＬＴ１（１８ｑ２１）転座、ＡＰＩ２／ＭＡＬＴ１融合遺伝子（ｔ（１１；１８）転座）、ＴＣＦ３／ＰＢＸ１融合遺伝子（ｔ（１；１９）転座）、ＥＷＳＲ１（２２ｑ１２）転座、ＰＤＧＦＲβ（５ｑ３２）転座、ＩＧＨ－ＣＣＮＤ１遺伝子［（ＩＧＨ－ＢＣＬ１） （ｔ（１１；１４）転座）］、ＩＧＨ－ＦＧＦＲ３遺伝子（ｔ（４；１４）転座）、ＩｇＨ－ＭＡＦ遺伝子（ｔ（１４；１６）転座）等を検出することができる。
【0062】
また、転座には様々なバリエーションが含まれ得る。図６及び図７にＢＣＲ／ＡＢＬ融合遺伝子の典型陽性パターン（メジャーパターン）の蛍光標識の例を示す。第１の蛍光標識画像及び第２の蛍光標識画像を重ねた状態では、ＥＳプローブを用いた場合、陰性例は第１の蛍光標識の数が２個であり、第２の蛍光標識の数が２個であり、融合蛍光標識画像の数は０個である。ＥＳプローブを用いた典型陽性パターンは、第１の蛍光標識の数が１個であり、第２の蛍光標識の数が２個であり、融合蛍光標識の数は１個である。ＤＦプローブを用いた場合、第１の蛍光標識画像及び第２の蛍光標識画像を重ねた状態では、陰性パターンは第１の蛍光標識の数が２個であり、第２の蛍光標識の数が２個であり、融合蛍光標識の数は０個である。ＤＦプローブを用いた典型陽性パターン例は、第１の蛍光標識の数が１個であり、第２の蛍光標識の数が１個であり、融合蛍光標識の数は２個である。
【0063】
図７は、ＢＣＲ／ＡＢＬ融合遺伝子の非典型陽性パターンの蛍光標識の例である。非典型陽性パターンの１例は、マイナーＢＣＲ／ＡＢＬパターンであり、ＢＣＲ遺伝子の切断点がＢＣＲ遺伝子の比較的上流にあるため、ＥＳプローブでも第１の蛍光標識が３個検出される。非典型陽性パターンの他の例は、９番染色体のＡＢＬ遺伝子を標的とするプローブの結合領域の一部が欠失した例であり、これに依存してＤＦプローブを使用した場合に本来２個検出されるはずの融合蛍光標識が１個のみ検出されている。また、非典型陽性パターンの他の例は、９番染色体のＡＢＬ遺伝子を標的とするプローブの結合領域の一部と２２番染色体のＢＣＲ遺伝子を標的とするプローブの結合領域の一部とが共に欠失した例である。これに依存してＤＦプローブを使用した場合に本来２個検出されるはずの融合蛍光標識が１個のみ検出されている。
【0064】
図８に、ＡＬＫ遺伝子座に関連する染色体異常を検出する場合の陰性パターン及び陽性パターンの参照パターンの例を示す。陰性パターンでは、ＡＬＫ遺伝子が切断されていないため、融合蛍光標識が２個存在する。一方、陽性パターンでは、ＡＬＫ遺伝子が切断されているため、融合蛍光標識が１個のみとなる（対立遺伝子の一方のみが切断された場合）か、融合蛍光標識が認められなくなる（対立遺伝子の両方が切断された場合）。この陰性パターン及び陽性パターンは、ＡＬＫ遺伝子の他、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＥＴ遺伝子でも同じである。
【0065】
さらに、図８に、第５番染色体長腕（５ｑ）が欠失する染色体異常の参照パターンの例を示す。例えば、第１の蛍光標識プローブは第５番染色体長腕に結合し、第２の蛍光標識プローブは第５番染色体のセントロメアと結合するように設計する。陰性パターンでは、第５番染色体のセントロメアの数と第５番染色体長腕の数は同じであるため、第１の蛍光標識と第２の蛍光標識は、相同染色体の数を反映し２個ずつ存在する。陽性パターンでは、第５番染色体の一方又は両方に長腕の欠失が起り、第１の蛍光標識の数が１個のみ又は０個となる。この陰性パターンと陽性パターンは、他の染色体の短腕又は長腕の欠失でも同じである。他の染色体の長腕欠失の例として、第７番染色体、及び第２０番染色体の長腕欠失を挙げることができる。また、この他、同様の陽性パターン及び陰性パターンを示す例として、７ｑ３１（欠失）、ｐ１６（９ｐ２１欠失解析）、ＩＲＦ－１（５ｑ３１）欠失、Ｄ２０Ｓ１０８（２０ｑ１２）欠失、Ｄ１３Ｓ３１９（１３ｑ１４）欠失、４ｑ１２欠失、ＡＴＭ（１１ｑ２２．３）欠失、ｐ５３（１７ｐ１３．１）欠失等を挙げることができる。
【0066】
さらにまた、図８に第８番染色体トリソミーの例を示す。第１の蛍光標識プローブは例えば第８番染色体のセントロメアと結合する。陽性パターンは第１の蛍光標識が３個となる。陰性パターンは、第１の蛍光標識が２個となる。このような蛍光標識パターンは第１２番染色体トリソミーでも同様である。さらに、第７番染色体モノソミーでは、例えば第７番染色体のセントロメアと結合する第１の蛍光標識プローブを用いた場合、陽性パターンは第１の蛍光標識が１個となる。陰性パターンは、第１の蛍光標識が２個となる。
【0067】
２－２．末梢循環腫瘍細胞を検出するための人工知能アルゴリズム
本実施形態は、末梢循環腫瘍細胞を検出するための第２の人工知能アルゴリズム５３の訓練方法と、末梢循環腫瘍細胞を検出するための訓練された第２の人工知能アルゴリズム６３を用いた細胞の解析方法に関する。ここで「訓練」又は「訓練する」という用語は、「生成」又は「生成する」という用語に置き換えて使用される場合がある。
本実施形態は、末梢循環腫瘍細胞を検出するための第２の人工知能アルゴリズム５３の訓練方法と、末梢循環腫瘍細胞を検出するための訓練された第２の人工知能アルゴリズム６３を用いた細胞の解析方法に関する。ここで「訓練」又は「訓練する」という用語は、「生成」又は「生成する」という用語に置き換えて使用される場合がある。
【0068】
【0069】
図９は、撮像部１６０が撮像した画像に対する前処理方法を示す。図９（Ａ）は前処理前の撮像画像を示す。前処理は、訓練画像７５及び解析画像８５を同じ大きさにするためのトリミング処理であり、訓練画像７５又は解析画像８５として使用される画像全てに対して行われ得る。図９（Ａ）において（ａ）と（ｂ）は同じ細胞の撮像であるが、撮像した際のチャンネルが異なっている。図９（Ａ）において、（ｃ）は、（ａ）とは異なる細胞を撮像した画像である。（ｃ）と（ｄ）は、同じ細胞の撮像であるが、撮像した際のチャンネルが異なっている。図９（Ａ）の（ａ）と（ｃ）に示されるように、細胞を撮像した際の画像のサイズは異なる場合がある。また、細胞自体の大きさも細胞に応じて異なる。したがって、細胞の大きさを反映し、かつ同一の画像サイズとなるように、取得した画像をトリミングすることが好ましい。図９に示す例では、画像内の細胞の核の重心を中心として、前記中心から縦方向及び横方向に１６ピクセルずつ離れた箇所をトリミング位置として設定している。トリミングにとって切り出された画像を図９（Ｂ）に示す。図９（Ｂ）（ａ）は図９（Ａ）（ａ）から切り出された画像であり、図９（Ｂ）（ｂ）は図９（Ａ）（ｂ）から切り出された画像であり、図９（Ｂ）（ｃ）は図９（Ａ）（ｃ）から切り出された画像であり、図９（Ｂ）（ｄ）は図９（Ａ）（ｄ）から切り出された画像である。図９（Ｂ）の各画像は、縦３２ピクセル×横３２ピクセルとなっている。核の重心は、例えば、イメージングフローサイトメータ（ＩｍａｇｅＳｔｒｅａｍ ＭａｒｋＩＩ，ルミネックス）に付属の解析ソフト（ＩＤＥＡＳ）を用いて決定することができる。
【0070】
【0071】
図１０に示すように、末梢循環腫瘍細胞（以下、「第２の陽性コントロール細胞」と呼ぶ）を撮像した陽性訓練画像７５Ｐと、末梢循環腫瘍以外の細胞（以下、「第２の陰性コントロール細胞」と呼ぶ）を撮像した陰性訓練画像７５Ｎから、それぞれ陽性統合訓練データ７８Ｐと、陰性統合訓練データ７８Ｎを生成する。陽性訓練画像７５Ｐと陰性訓練画像７５Ｎを併せて、訓練画像７５と呼ぶ場合がある。また、陽性統合訓練データ７８Ｐと、陰性統合訓練データ７８Ｎとを併せて訓練データ７８と呼ぶことがある。
【0072】
末梢循環腫瘍細胞を検出する場合、撮像部１６０によって撮像される画像には、明視野画像と、蛍光画像が含まれ得る。明視野画像は、細胞の位相差を撮像であり得る。この撮像は、例えば第１のチャンネルで撮像され得る。蛍光画像は、免疫染色、又は細胞内小器官染色により細胞内の標的部位に標識された蛍光標識を撮像したものである。蛍光標識は、抗原ごと、及び／又は細胞内小器官ごとに異なる蛍光の波長領域を有する蛍光色素により行われる。
【0073】
例えば、第１の抗原に第１の緑色の波長領域の蛍光を発する第１の蛍光色素を結合させる場合には、第１の抗原に直接又は間接的に結合する抗体に第１の蛍光色素を結合させておくことにより、第１の抗原に第１の蛍光色素を標識することができる。
【0074】
第２の抗原に結合する抗体に第１の蛍光色素とは異なる赤色の波長領域の蛍光を発する第２の蛍光色素を結合させる場合には、第２の抗原に直接又は間接的に結合する抗体に第２の蛍光色素を結合させておくことにより、第２の抗原に第２の蛍光色素を標識することができる。
【0075】
第３の抗原に結合する抗体に第１の蛍光色素及び第２の蛍光色素とは異なる黄色の波長領域の蛍光を発する第３の蛍光色素を結合させる場合には、第３の抗原に直接又は間接的に結合する抗体に第３の蛍光色素を結合させておくことにより、第３の抗原に第３の蛍光色素を標識することができる。
【0076】
このように、抗原ごと及び／又は細胞内小器官ごとに異なる蛍光の波長領域を有する蛍光色素を標識することにより、第１番目の蛍光標識から第Ｘ番目の蛍光標識まで、異なる蛍光の波長領域を有する蛍光色素を標識することができる。
【0077】
第１の蛍光標識から第Ｘの蛍光標識を有する細胞を含む試料をイメージングフローサイトメータ等の細胞撮像装置における撮像に供し、細胞の画像を撮像することができる。細胞の撮像画像は、同じ細胞の同じ視野について複数の画像を含み得る。第１の蛍光標識から第Ｘの蛍光標識は、それぞれの蛍光色素が有する蛍光の波長領域が異なるため、各蛍光色素から発せられる光を透過するためのフィルタは蛍光色素ごとに異なっている。また、明視野画像は、蛍光色素をからの光を透過するフィルタとは異なるフィルタを用いる必要がある。このため、各フィルタを透過した光は、それぞれに対応する各チャンネルを介して後述する撮像部１６０に取り込まれ、同一細胞の同一視野の別画像として撮像される。すなわち、撮像部１６０において、同一細胞の同一視野について、細胞を標識した標識物質の数に明視野画像の数を加えた数に応じた複数の画像が取得される。
【0078】
図１０に示す例では、図１０（Ａ）及び（Ｂ）において、第１のチャンネル（Ｃｈ１）は、明視野撮像画像を示す。図１０（Ａ）及び（Ｂ）において、第２のチャンネル（Ｃｈ２）、第３のチャンネル（Ｃｈ３）、・・・第Ｘのチャンネル（ＣｈＸ）は、異なる複数の標識物質を撮像した各チャンネルを意図する。
【0079】
図１０の例では、図１０（Ａ）に示すように、陽性訓練画像７５Ｐには、第２の陽性コントロール細胞について、第１のチャンネルを介して撮像した第１の陽性訓練画像７５Ｐ１と、第２のチャンネルを介して第１の蛍光標識を撮像した第２の陽性訓練画像７５Ｐ２と、第３のチャンネルを介して第２の蛍光標識を撮像した第３の陽性訓練画像７５Ｐ３と、第Ｘまでのチャンネルを介して各蛍光標識を撮像した第Ｘの陽性訓練画像７５Ｐｘが含まれ得る。第１の陽性訓練画像７５Ｐ１から第Ｘの陽性訓練画像７５Ｐｘまでは、同一細胞の同一視野の画像として対応付けられている。第１の陽性訓練画像７５Ｐ１から第Ｘの陽性訓練画像７５Ｐは、次に画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１から第Ｘの陽性数値訓練データ７６Ｐｘに変換される。
【0080】
第１の陽性訓練画像７５Ｐ１を用いて、第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１の生成方法について説明する。撮像部１６０において撮像された各画像は、上述した前処理により、例えば、縦３２ピクセル×横３２ピクセルの画素数にトリミングしされ、訓練画像７５となっている。第１の陽性訓練画像７５Ｐ１は、例えば１６ビットのグレースケール画像として表される。したがって、各画素においてその画素の明るさが、１から６５，５３６までの６５，５３６階調の明るさの数値で示され得る。図１０（Ａ）に示すように、第１の陽性訓練画像７５Ｐ１の各画素における明るさの階調を示す値が第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１であり、各画素に対応した数字の行列で表される。
【0081】
第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１と同様に、第２の陽性訓練画像７５Ｐ２から第Ｘの陽性訓練画像７５Ｐｘから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第２の陽性数値訓練データ７６Ｐ２から第Ｘの陽性数値訓練データ７６Ｐｘを生成することができる。
【0082】
次に、第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１から第Ｘの陽性数値訓練データ７６Ｐｘを、画素ごとに統合し、陽性統合訓練データ７７Ｐを生成する。図１０（Ａ）に示すように、陽性統合訓練データ７７Ｐは、第１の陽性数値訓練データ７６ＰＡの各画素における数値が、第２の陽性数値訓練データ７６Ｐ２から第Ｘの陽性数値訓練データ７６Ｐｘの対応する各画素における値と並べて示された行列データとなっている。
【0083】
次に陽性統合訓練データ７７Ｐに、この陽性統合訓練データ７７Ｐが第２の陽性コントロール細胞に由来することを示すラベル値７９Ｐを付し、ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐを生成する。第２の陽性コントロール細胞であることを示すラベルとして、図１０（Ａ）では「２」を付している。
【0084】
陰性訓練画像７５Ｎからも、ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐを生成する場合と同様にしてラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎを生成する。
【0085】
図１０（Ｂ）に示すように、陰性訓練画像７５Ｎは、第２の陰性コントロール細胞について、陽性訓練画像７５Ｐと同様に、第１のチャンネルから第Ｘの画像を介して取得した第１の陰性訓練画像７５Ｎ１から第Ｘの陰性訓練画像７５Ｎｘを含む。各画素における光の明るさの数値化は、第１の陽性訓練画像７５ＰＡから第Ｘの陽性訓練画像７５Ｐｘから第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１から第Ｘの陽性数値訓練データ７６Ｐｘを取得する場合と同様である。第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１と同じ手法により、第１の陰性訓練画像７５Ｎ１から、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第１の陰性数値訓練データ７６Ｎ１を生成することができる。
【0086】
同様に、第２の陰性訓練画像７５Ｎ２から第Ｘの第２の陰性訓練画像７５Ｎｘから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第２の陰性数値訓練データ７６Ｎ２から第Ｘの陰性数値訓練データ７６Ｎｘを生成することができる。
【0087】
図１０（Ｂ）に示すように、陽性統合訓練データ７７Ｐを生成した方法にしたがって、第１の陰性数値訓練データ７６Ｎ１から第Ｘの陰性数値訓練データ７６Ｎｘを、画素ごとに統合し、陰性統合訓練データ７７Ｎを生成する。図１０（Ｂ）に示すように、陰性統合訓練データ７７Ｎは、第１の陰性数値訓練データ７６Ｎ１の各画素における数値が、第２の陰性数値訓練データ７６Ｎ２から第Ｘの陰性数値訓練データ７６Ｎｘの対応する各画素における値と並べて示された行列データとなっている。
【0088】
次に陰性統合訓練データ７７Ｎに、この陰性統合訓練データ７７Ｎが第２の陰性コントロール細胞に由来することを示すラベル値７９Ｎを付し、ラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎを生成する。第２の陰性コントロール細胞であることを示すラベルとして、図１０（Ｂ）では「１」を付している。
【0089】
図１１には、第２の人工知能アルゴリズム５３に生成したラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐと、ラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎを入力する方法を示す。ニューラルネットワーク構造を有する第１の人工知能アルゴリズム５３における入力層５３ａのノード数は、訓練画像７５のピクセル数（上記例では３２×３２＝１０２４）と１つの細胞に対するチャンネル数（上記例では、１からＸまでのＸチャンネル）の積に対応している。ニューラルネットワークの入力層５３ａには、ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐの陽性統合訓練データ７７Ｐに相当するデータを入力する。ニューラルネットワークの出力層５３ｂには、入力層５３ａに入力されたデータに対応するラベル値７９Ｐを入力する。また、ニューラルネットワークの入力層５３ａには、ラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎの陰性統合訓練データ７７Ｎに対応するデータを入力する。ニューラルネットワークの出力層５３ｂには、入力層５３ａに入力されたデータに対応するラベル値７９Ｎを入力する。これらの入力により、ニューラルネットワークの中間層５３ｃにおける各重みを計算し、第２の人工知能アルゴリズム５３を訓練し、訓練された第２の人工知能アルゴリズム６３を生成する。
【0090】
（２）解析用データの生成
図１２を用いて解析画像８５から、統合解析データ７２の生成方法と、訓練された第２の人工知能アルゴリズム６３を使用した細胞解析方法について説明する。解析画像８５は、訓練画像７５を撮像した方法と同様に撮像され、前処理され得る。
図１２を用いて解析画像８５から、統合解析データ７２の生成方法と、訓練された第２の人工知能アルゴリズム６３を使用した細胞解析方法について説明する。解析画像８５は、訓練画像７５を撮像した方法と同様に撮像され、前処理され得る。
【0091】
図１２に示すように、解析画像８５は、解析対象細胞について、第１のチャンネルを介して撮像した明視野画像である第１の解析画像８５Ｔ１と、第２のチャンネルから第Ｘのチャンネルを介して第２から第Ｘの蛍光標識を撮像した第２の解析画像８５Ｔ２から第Ｘの解析画像８５Ｔｘとを含む。撮像及び前処理、各画素における光の明るさの数値化は、第１の陽性訓練画像７５Ｐ１から第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１を取得する場合と同様である。第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１と同じ手法により、第１の解析画像８５Ｔ１から、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第１の数値解析データ８６Ｔ１を生成することができる。
【0092】
同様に、第２の解析画像８５Ｔ２から第Ｘの解析画像８５Ｔｘから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第２の数値解析データ８６Ｔ２から第Ｘの数値解析データ８６Ｔｘを生成することができる。
【0093】
図１２に示すように、陽性統合訓練データ７７Ｐを生成した方法にしたがって、第１の数値解析データ８６Ｔ１から第Ｘの数値解析データ８６Ｔｘを、画素ごとに統合し統合解析データ８７を生成する。図１２に示すように、統合解析データ８７は、第１の数値解析データ８６Ｔ１の各画素における数値が、第２の数値解析データ８６Ｔ２から第Ｘの数値解析データ８６Ｔｘの対応する各画素における値と並べて示された行列データとなっている。
【0094】
図１２に示すように、生成された統合解析データ８７を訓練された第２の人工知能アルゴリズム６３内のニューラルネットワークの入力層６３ａに入力する。入力された統合解析データ８７に含まれる値は、ニューラルネットワークの中間層６３ｃを経て、ニューラルネットワークの出力層６３ｂから、解析対象細胞が末梢循環腫瘍細胞であるか否かを示すラベル値８９を出力する。図１２に示す例では、解析対象細胞が、末梢循環腫瘍細胞でないと判定した場合には、ラベル値として「１」を出力し、末梢循環腫瘍細胞であると判定した場合には、ラベル値として「２」を出力する。ラベル値に替えて、「無」、「有」や「正常」、「異常」等のラベルを出力してもよい。
【0095】
（３）その他の構成
ｉ．本実施形態で使用される訓練画像７５及び解析画像８５は、ＥＤＦフィルタを使用して撮像した画像に対し、復元処理を行っていない画像であることが好ましい。
ｉ．本実施形態で使用される訓練画像７５及び解析画像８５は、ＥＤＦフィルタを使用して撮像した画像に対し、復元処理を行っていない画像であることが好ましい。
【0096】
ｉｉ．訓練画像７５及び解析画像８５からは、撮像の際、焦点の合っていない画像は除かれ得る。
【0097】
ｉｉｉ．本実施形態で使用される訓練画像７５及び解析画像８５は、例示的に画素数を縦３２ピクセル×横３２ピクセルとなるようにトリミングしているが、画像の大きさは細胞全体が画像内に収まる限り限定されない。画素数は、縦３０から５０ピクセル、横３０から５０ピクセルの間で適宜設定することができる。画像の縦方向の画素数と、横方向の画素数は、必ずしも同じである必要はない。しかし、第１の人工知能アルゴリズム５３を訓練するための訓練画像７５と、前記訓練画像７５を用いて訓練された第１の人工知能アルゴリズム６３に入力する統合解析データ８７を生成するための解析画像８５は、同じ画素数であって、縦方向と横方向の画素数も同じであることが好ましい。
【0098】
ｉｖ．本実施形態では、訓練画像７０及び解析画像８０は、１６ビットのグレースケール画像を使用している。しかし、明るさの階調は１６ビットの他、８ビット、３２ビット等であってもよい。また、本実施形態では、各数値訓練データ７６Ｐ１から数値訓練データ７６Ｐｘ、数値訓練データ７６Ｎ１から数値訓練データ７６Ｎｘについて、１６ビット（６５，５３６階調）で表された明るさの数値をそのまま使用しているが、これらの数値を、一定幅の階調でまとめる低次元化処理を行い、低次元化後の数値を各数値訓練データ７６Ｐ１から数値訓練データ７６Ｐｘ、数値訓練データ７６Ｎ１から数値訓練データ７６Ｎｘとして使用してもよい。この場合、訓練画像７０及び解析画像８０に対して同じ処理を行うことが好ましい。
【0099】
【0100】
４－１．細胞解析システムの第１の実施形態
図１３に、第１の実施形態に係る細胞解析システム１０００のハードウエアの構成を示す。細胞解析システム１０００は、人工知能アルゴリズムを訓練するための訓練装置２００Ａと、細胞撮像装置１００Ａと、細胞解析装置４００Ａを備え得る。細胞撮像装置１００Ａと細胞解析装置４００Ａは通信可能に接続されている。また、訓練装置２００Ａと、細胞解析装置４００Ａは、有線又は無線のネットワークで接続されうる。
図１３に、第１の実施形態に係る細胞解析システム１０００のハードウエアの構成を示す。細胞解析システム１０００は、人工知能アルゴリズムを訓練するための訓練装置２００Ａと、細胞撮像装置１００Ａと、細胞解析装置４００Ａを備え得る。細胞撮像装置１００Ａと細胞解析装置４００Ａは通信可能に接続されている。また、訓練装置２００Ａと、細胞解析装置４００Ａは、有線又は無線のネットワークで接続されうる。
【0101】
４－１－１．訓練装置
（１）ハードウエアの構成
図１４を用いて訓練装置２００Ａのハードウエアの構成を説明する。訓練装置２００Ａは、制御部２０Ａと、入力部２６と、出力部２７を備える。また、訓練装置２００Ａはネットワーク９９と接続可能である。
（１）ハードウエアの構成
図１４を用いて訓練装置２００Ａのハードウエアの構成を説明する。訓練装置２００Ａは、制御部２０Ａと、入力部２６と、出力部２７を備える。また、訓練装置２００Ａはネットワーク９９と接続可能である。
【0102】
制御部２０Ａは、後述するデータ処理を行うＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）２１と、データ処理の作業領域に使用するメモリ２２と、後述するプログラム及び処理データを記録する記憶部２３と、各部の間でデータを伝送するバス２４と、外部機器とのデータの入出力を行うインタフェース（Ｉ／Ｆ）部２５と、ＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）２９とを備えている。入力部２６及び出力部２７は、Ｉ／Ｆ部２５を介して制御部２０Ａに接続されている。例示的には、入力部２６はキーボード又はマウス等の入力装置であり、出力部２７は液晶ディスプレイ等の表示装置である。ＧＰＵ２９は、ＣＰＵ２１が行う演算処理（例えば、並列演算処理）を補助するアクセラレータとして機能する。以下の説明においてＣＰＵ２１が行う処理とは、ＣＰＵ２１がＧＰＵ２９をアクセラレータとして用いて行う処理も含むことを意味する。ここで、ＧＰＵ２９に代えて、ニューラルネットワークの計算に好ましい、チップを搭載してもよい。このようなチップとして、例えば、ＦＰＧＡ（Ｆｉｅｌｄ－Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｇａｔｅ Ａｒｒａｙ）、ＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｃｉｒｃｕｉｔ）、Ｍｙｒｉａｄ Ｘ（Ｉｎｔｅｌ）等を挙げることができる。
【0103】
また、制御部２０Ａは、以下の図１６で説明する各ステップの処理を行うために、人工知能アルゴリズムを訓練するための訓練プログラム及び訓練前の人工知能アルゴリズムを、例えば実行形式で記憶部２３に予め記録している。実行形式は、例えばプログラミング言語からコンパイラにより変換されて生成される形式である。制御部２０Ａは、オペレーティングシステムと、記憶部２３に記録した訓練プログラムを協働させて、訓練前の人工知能アルゴリズムの訓練処理を行う。
【0104】
以下の説明においては、特に断らない限り、制御部２０Ａが行う処理は、記憶部２３又はメモリ２２に格納されたプログラム及び人工知能アルゴリズムに基づいて、ＣＰＵ２１又はＣＰＵ２１及びＧＰＵ２９が行う処理を意味する。ＣＰＵ２１はメモリ２２を作業領域として必要なデータ（処理途中の中間データ等）を一時記憶し、記憶部２３に演算結果等の長期保存するデータを適宜記録する。
【0105】
（２）訓練装置の機能構成
図１５に、訓練装置２００Ａの機能構成を示す。訓練装置２００Ａは、訓練データ生成部２０１と、訓練データ入力部２０２と、アルゴリズム更新部２０３と、訓練データデータベース（ＤＢ）２０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）２０５（ａ）、２０５（ｂ）とを備える。図１６に示すステップＳ１１が訓練データ生成部２０１に該当する。図１６に示すステップＳ１２に示すステップＳ１１２が訓練データ入力部２０２に該当する。図１６に示すステップＳ１４がアルゴリズム更新部２０３に該当する。
図１５に、訓練装置２００Ａの機能構成を示す。訓練装置２００Ａは、訓練データ生成部２０１と、訓練データ入力部２０２と、アルゴリズム更新部２０３と、訓練データデータベース（ＤＢ）２０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）２０５（ａ）、２０５（ｂ）とを備える。図１６に示すステップＳ１１が訓練データ生成部２０１に該当する。図１６に示すステップＳ１２に示すステップＳ１１２が訓練データ入力部２０２に該当する。図１６に示すステップＳ１４がアルゴリズム更新部２０３に該当する。
【0106】
訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢ，７０ＮＡ，７０ＮＢ，７５Ｐ１から７５Ｐｘ，７５Ｎ１から７５Ｎｘは、細胞撮像装置１００Ａから細胞解析装置４００Ａによって予め取得され、訓練装置２００Ａの制御部２０Ａの記憶部２３又はメモリ２２に予め記憶されている。訓練装置２００Ａは、訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢ，７０ＮＡ，７０ＮＢ，７５Ｐ１から７５Ｐｘ，７５Ｎ１から７５Ｎｘを細胞解析装置４００Ａからネットワーク経由で取得してもよく、メディアドライブＤ９８を介して取得してもよい。訓練データデータベース（ＤＢ）２０４は、生成された訓練データ７３，７８を格納する。訓練前の人工知能アルゴリズムは、アルゴリズムデータベース２０５（ａ）、２０５（ｂ）に予め格納されている。訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０は、染色体異常を検査するための検査項目及び解析項目と対応付けられて、アルゴリズムデータベース２０５（ａ）に記録される。訓練された第２の人工知能アルゴリズム６３は、末梢循環腫瘍細胞を検査するための検査項目及び解析項目と対応付けられて、アルゴリズムデータベース２０５（ｂ）に記録される。
【0107】
（３）訓練処理
訓練装置２００Ａの制御部２０Ａは、図１６に示す訓練処理を行う。
訓練装置２００Ａの制御部２０Ａは、図１６に示す訓練処理を行う。
【0108】
はじめに、ユーザからの処理開始の要求に従って、制御部２０ＡのＣＰＵ２１は、記憶部２３又はメモリ２２に記憶された訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢ，７０ＮＡ，７０ＮＢ；訓練画像７５Ｐ１から７５Ｐｘ，７５Ｎ１から７５Ｎｘを取得する。訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢ，７０ＮＡ，７０ＮＢは第１の人工知能アルゴリズム５０を訓練するために、訓練画像７５Ｐ１から７５Ｐｘ，７５Ｎ１から７５Ｎｘは第２の人工知能アルゴリズム５３を訓練するために、それぞれ使用され得る。
【0109】
ｉ．第１の人工知能アルゴリズム５０の訓練処理
制御部２０Ａは、図１６のステップＳ１１において、陽性訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢから陽性統合訓練データ７２Ｐを生成し、陰性訓練画像７０ＮＡ，７０ＮＢから陰性統合訓練データ７２Ｎを生成する。制御部２０Ａは、陽性統合訓練データ７２Ｐと陰性統合訓練データ７２Ｎのそれぞれに対応するラベル値７４Ｐ又はラベル値７４Ｎを付し、ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを生成する。ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎは、訓練データ７３として記憶部２３に記録される。ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎの生成方法は、上記２－１．で説明した通りである。
制御部２０Ａは、図１６のステップＳ１１において、陽性訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢから陽性統合訓練データ７２Ｐを生成し、陰性訓練画像７０ＮＡ，７０ＮＢから陰性統合訓練データ７２Ｎを生成する。制御部２０Ａは、陽性統合訓練データ７２Ｐと陰性統合訓練データ７２Ｎのそれぞれに対応するラベル値７４Ｐ又はラベル値７４Ｎを付し、ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを生成する。ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎは、訓練データ７３として記憶部２３に記録される。ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎの生成方法は、上記２－１．で説明した通りである。
【0110】
次に、制御部２０Ａは、図１６のステップＳ１２において、生成したラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを第１の人工知能アルゴリズム５０に入力し、第１の人工知能アルゴリズム５０を訓練する。第１の人工知能アルゴリズム５０の訓練結果は複数のラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを用いて訓練する度に蓄積される。
【0111】
続いて、制御部２０Ａは、図１６のステップＳ１３において、予め定められた所定の試行回数分の訓練結果が蓄積されているか否かを判断する。訓練結果が所定の試行回数分蓄積されている場合（「ＹＥＳ」の場合）、制御部２０ＡはステップＳ１４の処理に進み、訓練結果が所定の試行回数分蓄積されていない場合（「ＮＯ」の場合）、制御部２０ＡはステップＳ１５の処理に進む。
【0112】
訓練結果が所定の試行回数分蓄積されている場合、ステップＳ１４において、制御部２０Ａは、ステップＳ１２において蓄積しておいた訓練結果を用いて、第１の人工知能アルゴリズム５０の重みｗ（結合重みｗ）を更新する。
【0113】
次に、制御部２０Ａは、ステップＳ１５において、第１の人工知能アルゴリズム５０を規定数のラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎで訓練したか否かを判断する。規定数のラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎで訓練した場合（「ＹＥＳ」の場合）には、訓練処理を終了する。制御部２０Ａは、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０を記憶部２３に格納する。
【0114】
第１の人工知能アルゴリズム５０を規定数のラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎで訓練していない場合（「ＮＯ」の場合）には、制御部２０Ａは、ステップＳ１５からステップＳ１６に進み、次の陽性訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢ及び陰性訓練画像７０ＮＡ，７０ＮＢについてステップＳ１１からステップＳ１５までの処理を行う。
【0115】
ｉｉ．第２の人工知能アルゴリズム５３の訓練処理
制御部２０Ａは、図１６のステップＳ１１において、陽性訓練画像７５Ｐ１から７５Ｐｘから陽性統合訓練データ７７Ｐを生成し、陰性訓練画像７５Ｎ１から７５Ｎｘから陰性統合訓練データ７７Ｎを生成する。制御部２０Ａは、陽性統合訓練データ７７Ｐと陰性統合訓練データ７７Ｎのそれぞれに対応するラベル値７９Ｐ又はラベル値７９Ｎを付し、ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎを生成する。ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎは、訓練データ７８として記憶部２３に記録される。ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎの生成方法は、上記２－２．で説明した通りである。
制御部２０Ａは、図１６のステップＳ１１において、陽性訓練画像７５Ｐ１から７５Ｐｘから陽性統合訓練データ７７Ｐを生成し、陰性訓練画像７５Ｎ１から７５Ｎｘから陰性統合訓練データ７７Ｎを生成する。制御部２０Ａは、陽性統合訓練データ７７Ｐと陰性統合訓練データ７７Ｎのそれぞれに対応するラベル値７９Ｐ又はラベル値７９Ｎを付し、ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎを生成する。ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎは、訓練データ７８として記憶部２３に記録される。ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎの生成方法は、上記２－２．で説明した通りである。
【0116】
次に、制御部２０Ａは、図１６のステップＳ１２において、生成したラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎを第２の人工知能アルゴリズム５３に入力し、第２の人工知能アルゴリズム５３を訓練する。第２の人工知能アルゴリズム５３の訓練結果は複数のラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎを用いて訓練する度に蓄積される。
【0117】
続いて、制御部２０Ａは、図１６のステップＳ１３において、予め定められた所定の試行回数分の訓練結果が蓄積されているか否かを判断する。訓練結果が所定の試行回数分蓄積されている場合（「ＹＥＳ」の場合）、制御部２０ＡはステップＳ１４の処理に進み、訓練結果が所定の試行回数分蓄積されていない場合（「ＮＯ」の場合）、制御部２０ＡはステップＳ１５の処理に進む。
【0118】
訓練結果が所定の試行回数分蓄積されている場合、ステップＳ１４において、制御部２０Ａは、ステップＳ１２において蓄積しておいた訓練結果を用いて、第２の人工知能アルゴリズム５３の重みｗ（結合重みｗ）を更新する。
【0119】
次に、制御部２０Ａは、ステップＳ１５において、第２の人工知能アルゴリズム５３を規定数のラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎで訓練したか否かを判断する。規定数のラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎで訓練した場合（「ＹＥＳ」の場合）には、訓練処理を終了する。制御部２０Ａは、訓練された第２の人工知能アルゴリズム６３を記憶部２３に格納する。
【0120】
第２の人工知能アルゴリズム５３を規定数のラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎで訓練していない場合（「ＮＯ」の場合）には、制御部２０Ａは、ステップＳ１５からステップＳ１６に進み、次の陽性訓練画像７５Ｐ１から７５Ｐｘ及び陰性訓練画像７５Ｎ１から７５ＮｘについてステップＳ１１からステップＳ１５までの処理を行う。
【0121】
（４）訓練プログラム
本実施形態は、ステップＳ１１～Ｓ１６の処理をコンピュータに実行させる、人工知能アルゴリズムを訓練するためのコンピュータプログラムを含む。
本実施形態は、ステップＳ１１～Ｓ１６の処理をコンピュータに実行させる、人工知能アルゴリズムを訓練するためのコンピュータプログラムを含む。
【0122】
さらに、本実施形態のある実施形態は、前記コンピュータプログラムを記憶した、記憶媒体等のプログラム製品に関する。すなわち、前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に格納され得る。記憶媒体へのプログラムの記録形式は、訓練装置２００Ａがプログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記録は、不揮発性であることが好ましい。
【0123】
ここで、「プログラム」とは、ＣＰＵにより、直接実行可能なプログラムだけでなく、ソース形式のプログラム、圧縮処理がされたプログラム、暗号化されたプログラム等を含む概念である。
【0124】
４－１－２．細胞撮像装置
訓練画像７０，７５及び／又は解析画像８０，８５を撮像する細胞撮像装置１００Ａの構成を図１７に示す。図１７に示す細胞撮像装置１００Ａは、イメージングフローサイトメータを例示している。細胞撮像装置１００Ａの撮像装置としての動作は、細胞解析装置４００Ａによって制御される。
訓練画像７０，７５及び／又は解析画像８０，８５を撮像する細胞撮像装置１００Ａの構成を図１７に示す。図１７に示す細胞撮像装置１００Ａは、イメージングフローサイトメータを例示している。細胞撮像装置１００Ａの撮像装置としての動作は、細胞解析装置４００Ａによって制御される。
【0125】
上述した通り、染色体異常又は末梢循環腫瘍細胞は、１以上の蛍光色素を使用して標的部位を検出する。好ましくはＦＩＳＨ法は、２以上の蛍光色素を使用して第１の染色体上の標的部位と第２の染色体上の標的部位を検出する（「染色体」を修飾する「第１」及び「第２」は染色体番号を意味しない、包括的な数の概念である）。例えば、ＰＭＬ遺伝子座とハイブリダイズするプローブは、ＰＭＬ遺伝子座の塩基配列に相補的な配列を有する核酸が、波長λ１１の光が照射されることにより波長λ２１の第１蛍光を生じる第１蛍光色素によって標識されたものである。このプローブを使うことで、ＰＭＬ遺伝子座が、第１蛍光色素によって標識される。ＲＡＲＡ遺伝子座とハイブリダイズするプローブは、ＲＡＲＡ遺伝子座の塩基配列に相補的な配列を有する核酸が、波長λ１２の光が照射されることにより波長λ２２の第２蛍光を生じる第２蛍光色素によって標識されたものである。このプローブを使うことで、ＲＡＲＡ遺伝子座が、第２蛍光色素によって標識される。核は、波長λ１３の光が照射されることにより波長λ２３の第３蛍光を生じる核染色用色素によって染色される。波長λ１１、波長λ１２及び波長λ１３はいわゆる励起光である。また、波長λ１１４は、明視野観察を行うためのハロゲンランプ等から照射される光である。
【0126】
細胞撮像装置１００Ａは、フローセル１１０と、光源１２０～１２３と、集光レンズ１３０～１３３と、ダイクロイックミラー１４０～１４１と、集光レンズ１５０と、光学ユニット１５１と、集光レンズ１５２と、撮像部１６０と、を備えている。フローセル１１０の流路１１１には、試料１０が流される。
【0127】
光源１２０～１２３は、フローセル１１０を下から上に流れる試料１０に光を照射する。光源１２０～１２３は、例えば半導体レーザ光源により構成される。光源１２０～１２３からは、それぞれ波長λ１１～λ１４の光が出射される。
【0128】
集光レンズ１３０～１３３は、光源１２０～１２３から出射された波長λ１１～λ１４の光をそれぞれ集光する。ダイクロイックミラー１４０は、波長λ１１の光を透過させ、波長λ１２の光を屈折させる。ダイクロイックミラー１４１は、波長λ１１及びλ１２の光を透過させ、波長λ１３の光を屈折させる。こうして、波長λ１１～λ１４の光が、フローセル１１０の流路１１１を流れる試料１０に照射される。なお、細胞撮像装置１００Ａが備える半導体レーザ光源の数は１以上であれば制限されない。半導体レーザ光源の数は、例えば、１、２、３、４、５又は６の中から選択することができる。
【0129】
フローセル１１０を流れる試料１０に波長λ１１～λ１３の光が照射されると、流路１１１を流れる細胞に標識されている蛍光色素から蛍光が生じる。具体的には、波長λ１１の光がＰＭＬ遺伝子座を標識する第１蛍光色素に照射されると、第１蛍光色素から波長λ２１の第１蛍光が生じる。波長λ１２の光がＲＡＲＡ遺伝子座を標識する第２蛍光色素に照射されると、第２蛍光色素から波長λ２２の第２蛍光が生じる。波長λ１３の光が核を染色する核染色用色素に照射されると、核染色用色素から波長λ２３の第３蛍光が生じる。フローセル１１０を流れる試料１０に波長λ１４の光が照射されると、この光は細胞を透過する。細胞を透過した波長λ１４の透過光は、明視野画像の生成に用いられる。例えば、実施形態では、第１蛍光は緑色の光の波長領域であり、第２蛍光は赤色の光の波長領域であり、第３蛍光は青色の光の波長領域である。
【0130】
集光レンズ１５０は、フローセル１１０の流路１１１を流れる試料１０から生じた第１蛍光～第３蛍光と、フローセル１１０の流路１１１を流れる試料１０を透過した透過光とを集光する。光学ユニット１５１は、４枚のダイクロイックミラーが組み合わせられた構成を有する。光学ユニット１５１の４枚のダイクロイックミラーは、第１蛍光から第３蛍光と透過光とを、互いに僅かに異なる角度で反射し、撮像部１６０の受光面上において分離させる。集光レンズ１５２は、第１蛍光～第３蛍光と透過光とを集光する。
【0131】
撮像部１６０は、ＴＤＩ（Ｔｉｍｅ Ｄｅｌａｙ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）カメラにより構成される。撮像部１６０は、第１蛍光～第３蛍光と透過光とを撮像して第１蛍光～第３蛍光にそれぞれ対応した蛍光画像と、透過光に対応した明視野画像とを、撮像信号として細胞解析装置４００Ａに出力する。撮像される画像は、カラー画像であってもよいし、グレースケール画像であってもよい。
【0132】
また、細胞撮像装置１００Ａは、必要に応じて前処理装置３００を備えていてもよい。前処理装置３００は、検体の一部をサンプリングし、検体に含まれる細胞にＦＩＳＨ、免疫染色、又は細胞内小器官染色等を施し、試料１０を調製する。
【0133】
４－１－３．細胞解析装置
【0134】
（１）ハードウエアの構成
図１７を用いて、細胞解析装置４００Ａのハードウエアの構成を説明する。細胞解析装置４００Ａは、細胞撮像装置１００Ａと通信可能に接続されている。細胞解析装置４００Ａは、制御部４０Ａと、入力部４６と、出力部４７と、メディアドライブ９８を備える。また、細胞解析装置４００Ａはネットワーク９９と接続可能である。
図１７を用いて、細胞解析装置４００Ａのハードウエアの構成を説明する。細胞解析装置４００Ａは、細胞撮像装置１００Ａと通信可能に接続されている。細胞解析装置４００Ａは、制御部４０Ａと、入力部４６と、出力部４７と、メディアドライブ９８を備える。また、細胞解析装置４００Ａはネットワーク９９と接続可能である。
【0135】
制御部４０Ａの構成は、訓練装置２００Ａの制御部２０Ａの構成と同様である。ここでは、訓練装置２００Ａの制御部２０ＡにおけるＣＰＵ２１、メモリ２２、記憶部２３、バス２４、Ｉ／Ｆ部２５、ＧＰＵ２９を、ＣＰＵ４１、メモリ４２、記憶部４３、バス４４、Ｉ／Ｆ部４５、ＧＰＵ４９とそれぞれ読み替えるものとする。但し、記憶部４３は、訓練装置２００Ａが生成し、ネットワーク９９を介して、又はメディアドライブ９８を介してＩ／Ｆ部４５からＣＰＵ４１が取得した訓練された人工知能アルゴリズム６０，６３を格納する。
【0136】
解析画像８０，８５は、細胞撮像装置１００Ａによって取得され、細胞解析装置４００Ａの制御部４０Ａの記憶部４３又はメモリ４２に記憶され得る。
【0137】
（２）細胞解析装置の機能構成
図１８に、細胞解析装置４００Ａの機能構成を示す。細胞解析装置４００Ａは、解析データ生成部４０１と、解析データ入力部４０２と、解析部４０３と、解析データデータベース（ＤＢ）４０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）４０５（ａ）、４０５（ｂ）とを備える。図１９に示すステップＳ２１が解析データ生成部４０１に該当する。図１９に示すステップＳ２２が解析データ入力部４０２に該当する。図１９に示すステップＳ２３が解析部４０３に該当する。解析データデータベース４０４は、解析データ８２，８８を格納する。
図１８に、細胞解析装置４００Ａの機能構成を示す。細胞解析装置４００Ａは、解析データ生成部４０１と、解析データ入力部４０２と、解析部４０３と、解析データデータベース（ＤＢ）４０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）４０５（ａ）、４０５（ｂ）とを備える。図１９に示すステップＳ２１が解析データ生成部４０１に該当する。図１９に示すステップＳ２２が解析データ入力部４０２に該当する。図１９に示すステップＳ２３が解析部４０３に該当する。解析データデータベース４０４は、解析データ８２，８８を格納する。
【0138】
訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０は、染色体異常を検査するための検査項目及び解析項目と対応付けられて、アルゴリズムデータベース４０５（ａ）に記録されている。訓練された第２の人工知能アルゴリズム６３は、末梢循環腫瘍細胞を検査するための検査項目及び解析項目と対応付けられて、アルゴリズムデータベース４０５（ｂ）に記録されている。
【0139】
（３）細胞解析処理
細胞解析装置４００Ａの制御部４０Ａは、図１９に示す細胞解析処理を行う。本実施形態により、高い精度かつ高速での解析を容易にする。
細胞解析装置４００Ａの制御部４０Ａは、図１９に示す細胞解析処理を行う。本実施形態により、高い精度かつ高速での解析を容易にする。
【0140】
ユーザからの処理開始の要求に従って、又は細胞撮像装置１００Ａが解析を開始したことをトリガとして、制御部４０ＡのＣＰＵ４１は、細胞解析処理を開始する。
【0141】
制御部４０Ａは、図１９に示すステップＳ２０において、入力部４６により検査項目を受け付ける。具体的には、検査項目は、各試料に付されたバーコードから検査項目に関する情報を、入力部４６の一例であるバーコードリーダにより読み取とることにより受け付けられる。制御部４０Ａは、ステップＳ２１において、ステップＳ２０で受け付けた検査項目に応じて、細胞撮像装置１００Ａから出力された各チャンネルの細胞画像から、解析データの生成に使用するチャンネルを選択し、選択したチャンネルに対応する細胞画像を取得し、統合解析データ８２又は統合解析データ８７を生成する。統合解析データ８２の生成方法は、上記２－１．において説明した通りである。統合解析データ８７の生成方法は、上記２－２．において説明した通りである。制御部４０Ａは、生成した統合解析データ８２又は統合解析データ８７を記憶部４３又はメモリ４２に記憶する。
【0142】
制御部４０Ａは、ステップＳ２２において、ステップＳ２０で受け付けた検査項目に応じて、第１の人工知能アルゴリズム６０又は第２の人工知能アルゴリズム６３を選択する。受け付けた検査項目と、人工知能アルゴリズムとの紐づけは、図２０に示す、検査項目・アルゴリズムテーブルにより行われる。検査項目・アルゴリズムテーブルは、記憶部４３に記憶されている。図２０に示す検査項目・アルゴリズムテーブルは、「検査項目」として、「染色体異常」、及び「末梢循環腫瘍細胞」を例示している。検査項目「染色体異常」には、解析項目として「ＢＣＲ－ＡＢＬ」、「ＰＭＬ－ＲＡＲＡ」、「ＩＧＨ－ＣＣＮＤ１，ＩＧＨ－ＦＧＦＲ３，ＩＧＨ－ＭＡＦ」が対応しており、検査項目「末梢循環腫瘍細胞」には、解析項目として「ＣＴＣ」が対応している。また、各検査項目には、標的部位に標識された蛍光の波長領域を示す、「緑」、「黄」、「青」、「赤」のラベルと、明視野撮像であることを示す「明視野」のラベルが付されている。さらに各蛍光の波長領域と明視野撮像に対応する撮像チャンネルの名称のラベルである、「ｃｈ１」、「ｃｈ２」、「ｃｈ３」、「ｃｈ４」、「明視野」のラベルが付されている。そして、解析項目「ＢＣＲ－ＡＢＬ」、「ＰＭＬ－ＲＡＲＡ」、「ＩＧＨ－ＣＣＮＤ１，ＩＧＨ－ＦＧＦＲ３，ＩＧＨ－ＭＡＦ」には、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０が紐付けられている。解析項目「ＣＴＣ」には、訓練された第２の人工知能アルゴリズム６３が紐付けられている。
【0143】
制御部４０Ａは、ステップＳ２２において、検査項目が「染色体異常」の場合には、解析項目のラベルに応じて、第１の人工知能アルゴリズム６０を選択し、検査項目が「末梢循環腫瘍細胞」の場合には、解析項目のラベルに応じて、第２の人工知能アルゴリズム６３を選択する。
【0144】
制御部４０Ａは、ステップＳ２３において、選択した第１の人工知能アルゴリズム６０又は第２の人工知能アルゴリズム６３を使用し、解析画像８０Ａ，８０Ｂにおける解析対象細胞の性状を判定し、判定結果のラベル値８４を記憶部４３又はメモリ４２に記憶する。判定方法は、上記２－１．及び２－２．において説明した通りである。
【0145】
制御部４０Ａは、ステップＳ２４において、全ての解析画像８０Ａ，８０Ｂを判定したか判断し、全ての解析画像８０Ａ，８０Ｂを判定した場合（「ＹＥＳ」の場合）、ステップＳ２５に進み、判定結果のラベル値８４に対応する判定結果を記憶部４３に記憶すると共に、判定結果を出力部に出力する。ステップＳ２４において、全ての解析画像８０Ａ，８０Ｂを判定していない場合（「ＮＯ」の場合）、制御部４０Ａは、ステップＳ２６において解析画像８０Ａ，８０Ｂを更新し、全ての解析画像８０Ａ，８０Ｂについて判定を行うまで、ステップＳ２１からステップＳ２４を繰り返す。判定結果はラベル値そのものであってもよいが、各ラベル値に対応した「有」、「無」又は「異常」、「正常」等のラベルでもよい。
【0146】
（４）細胞解析プログラム
本実施形態は、ステップＳ２０からＳ２６及びステップＳ２２１からＳ２２２の処理をコンピュータに実行させる、細胞の解析を行うためのコンピュータプログラムを含む。
本実施形態は、ステップＳ２０からＳ２６及びステップＳ２２１からＳ２２２の処理をコンピュータに実行させる、細胞の解析を行うためのコンピュータプログラムを含む。
【0147】
さらに、本実施形態のある実施形態は、前記コンピュータプログラムを記憶した、記憶媒体等のプログラム製品に関する。すなわち、前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に格納され得る。記憶媒体へのプログラムの記録形式は、訓練装置２００Ａがプログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記録は、不揮発性であることが好ましい。
【0148】
ここで、「プログラム」とは、ＣＰＵにより、直接実行可能なプログラムだけでなく、ソース形式のプログラム、圧縮処理がされたプログラム、暗号化されたプログラム等を含む概念である。
【0149】
５．その他の実施形態
（１）解析装置の変形例
（１）解析装置の変形例
【0150】
第１の実施形態において、制御部４０Ａは、Ｓ２０で受け付けた検査項目に基づいて、人工知能アルゴリズムを選択する例を説明した。しかし、検査項目に変えて、図３６および図３７に示す解析モードに基づいてもよい。
【0151】
制御部４０Ａは、図３６に示すステップＳ２００において、入力部４６により解析モードを受け付ける。具体的には、入力部４６および出力部４７の機能を兼ね備えるタッチパネル式ディスプレイに、図３７に示す解析モード受付画面を表示し、染色体異常判定モードボタン８０１又はＣＴＣ判定モード８０２を受け付けることにより、解析モードを受け付ける。制御部４０Ａは、ステップＳ２０１において、ステップＳ２００で受け付けた解析モードに応じて、細胞撮像装置１００Ａから出力された各チャンネルの細胞画像から、解析データの生成に使用するチャンネルを選択し、選択したチャンネルに対応する細胞画像を取得し、統合解析データ８２又は統合解析データ８７を生成する。統合解析データ８２の生成方法は、上記２－１．において説明した通りである。統合解析データ８７の生成方法は、上記２－２．において説明した通りである。制御部４０Ａは、生成した統合解析データ８２又は統合解析データ８７を記憶部４３又はメモリ４２に記憶する。
【0152】
制御部４０Ａは、ステップＳ２０２において、受け付けた解析モードが「染色体異常判定モード」の場合には、第１の人工知能アルゴリズム６０を選択し、受け付けた解析モードが「ＣＴＣ判定モード」の場合には、第２の人工知能アルゴリズム６３を選択する。
【0153】
制御部４０Ａは、ステップＳ２０３において、選択した第１の人工知能アルゴリズム６０又は第２の人工知能アルゴリズム６３を使用し、解析画像８０Ａ，８０Ｂにおける解析対象細胞の性状を判定し、判定結果のラベル値８４を記憶部４３又はメモリ４２に記憶する。判定方法は、上記２－１．および２－２．において説明した通りである。
【0154】
制御部４０ＡによるステップＳ２０４～Ｓ２０６の処理は、図１９で説明したステップＳ２４～Ｓ２６と同様であるため、説明を省略する。
【0155】
（２）撮像部の変形例
第１の実施形態において、上記１．から４．では、撮像部１６０がイメージングフローサイトメータに備えられている例を説明した。しかし、イメージングフローサイトメータに変えて、図２１及び図２２に示す顕微鏡７００を使用してもよい。ここで、図２１に示す顕微鏡は、米国特許第２０１８－００７４３０８号公報に開示されており、本明細書に組み込まれる。
第１の実施形態において、上記１．から４．では、撮像部１６０がイメージングフローサイトメータに備えられている例を説明した。しかし、イメージングフローサイトメータに変えて、図２１及び図２２に示す顕微鏡７００を使用してもよい。ここで、図２１に示す顕微鏡は、米国特許第２０１８－００７４３０８号公報に開示されており、本明細書に組み込まれる。
【0156】
図２１に示すように、顕微鏡装置７００は、筐体部７１０と、移動部７２０とを備える。顕微鏡装置７００は、撮像部７１０ｄと、スライド設置部７１１とを備える。撮像部７１０ｄは、対物レンズ７１２と、光源７１３と、撮像素子７１４とを備える。スライド設置部７１１は、筐体部７１０の上面（Ｚ１方向側の面）に設けられている。対物レンズ７１２と、光源７１３と、撮像素子７１４とは、筐体部７１０の内部に設けられている。顕微鏡装置７００は、表示部７２１を備える。表示部７２１は、移動部７２０の前面（Ｙ１方向側の面）に設けられている。表示部７２１の表示面７２１ａは、移動部７２０の前面側に配置されている。顕微鏡装置７００は、筐体部７１０に対して移動部７２０を相対移動させる駆動部７１０ａを備える。
【0157】
スライド設置部７１１は、ステージ７１１ａを含む。ステージ７１１ａは、水平方向（Ｘ方向およびＹ方向）と、上下方向（Ｚ方向）とに移動可能である。ステージ７１１ａは、Ｘ方向、Ｙ方向及びＺ方向において、互いに独立して移動可能である。これにより、スライドを対物レンズ７１２に対して相対移動させることができるので、スライドの所望の位置を拡大して見ることが可能である。
【0158】
対物レンズ７１２は、スライド設置部７１１のステージ７１１ａに近接して配置されている。対物レンズ７１２は、スライド設置部７１１のステージ７１１ａの下方（Ｚ２方向）に近接して配置されている。対物レンズ７１２は、上下方向（Ｚ方向）においてスライド設置部７１１に対向するように設けられている。対物レンズ７１２は、光軸がスライド設置部７１１のスライドが設置されるスライド設置面に対して略垂直となるように配置されている。対物レンズ７１２は、上方向に向いて配置されている。対物レンズ７１２は、スライド設置部７１１に対して上下方向（Ｚ方向）に相対移動可能である。対物レンズ７１２は、上下方向に長手方向を有するように配置されている。つまり、対物レンズ７１２は、略鉛直方向に光軸を有するように配置されている。対物レンズ７１２は、複数のレンズを含む。
【0159】
光源７１３は、試料が塗布されたスライドに光を照射することが可能である。光源７１３は、対物レンズ７１２を介してスライドに光を照射する。光源７１３は、スライドに対して、撮像素子７１４と同じ側から光を照射する。光源７１３は、所定の波長の光を出力することが可能である。光源７１３は、異なる複数の波長の光を出力することが可能である。つまり、光源７１３は、異なる種類の光を出力することが可能である。光源７１３は、発光素子を含む。発光素子は、たとえば、ＬＥＤ素子、または、レーザ素子などを含む。
【0160】
図２２に顕微鏡装置７００の光学系の構成例を示す。顕微鏡装置７００は、光学系の構成として、対物レンズ７１２と、光源７１３と、撮像素子７１４と、第１光学素子７１５と、フィルタ７１６ａと、第２光学素子７１６ｂ、７１６ｃ、７１６ｆ及び７１６ｇと、レンズ７１６ｄ、７１６ｅ及び７１６ｈと、反射部７１７ａ、７１７ｂ及び７１７ｄと、レンズ７１７ｃとを備える。対物レンズ７１２と、光源７１３と、撮像素子７１４と、第１光学素子７１５と、フィルタ７１６ａと、第２光学素子７１６ｂ、７１６ｃ、７１６ｆ及び７１６ｇと、レンズ７１６ｄ、７１６ｅ及び７１６ｈと、反射部７１７ａ、７１７ｂ及び７１７ｄと、レンズ７１７ｃとは、筐体部７１０の内部に配置されている。
【0161】
第１光学素子７１５は、光源７１３から照射された光を対物レンズ７１２の光軸方向に反射し、スライドからの光を透過するように構成されている。第１光学素子７１５は、たとえば、ダイクロイックミラーを含む。つまり、第１光学素子７１５は、光源７１３から照射される波長の光を反射し、スライドから発生される光の波長を透過させるように構成されている。
【0162】
フィルタ７１６ａは、所定の波長の光を透過させてそれ以外の波長の光を遮蔽する、または、所定の波長の光を遮蔽してそれ以外の波長の光を透過させる、ように構成されている。つまり、フィルタ７１６ａにより、所望の波長の光が透過されて、撮像素子７１４に到達する。
【0163】
第２光学素子７１６ｂ、７１６ｃ、７１６ｆ及び７１６ｇは、スライドからの光を撮像素子７１４に向けて反射するように構成されている。第２光学素子７１６ｂ、７１６ｃ、７１６ｆ及び７１６ｇは、反射部を含む。第２光学素子７１６ｂ、７１６ｃ、７１６ｆ及び７１６ｇは、たとえば、ミラーを含む。
【0164】
反射部７１７ａ、７１７ｂ及び７１７ｄは、光源７１３からの光を対物レンズ７１２に向けて反射するように構成されている。反射部７１７ａ、７１７ｂ及び７１７ｄは、たとえば、ミラーを含む。
【0165】
光源７１３から出射された光は、反射部７１７ａに反射されて反射部１７ｂに入射する。反射部７１７ｂに入射した光は、反射されてレンズ７１７ｃを介して反射部７１７ｄに入射する。反射部７１７ｄに入射した光は、反射されて第１光学素子７１５に入射する。第１光学素子７１５に入射した光は、反射されて対物レンズ７１２を介して、スライド設置部１１に到達し、スライドに照射される。
【0166】
光源７１３の光に基づいてスライドから発せられる光は、対物レンズ７１２を介して、第１光学素子７１５に入射される。第１光学素子７１５に入射した光は、透過されてフィルタ７１６ａを介して第２光学素子７１６ｂに入射する。第２光学素子７１６ｂに入射した光は、反射されて第２光学素子７１６ｃに入射する。第２光学素子７１６ｃに入射した光は、反射されてレンズ７１６ｄ及び７１６ｅを介して第２光学素子７１６ｆに入射する。第２光学素子７１６ｆに入射した光は、反射されて第２光学素子７１６ｇに入射する。第２光学素子７１６ｇに入射した光は、反射されてレンズ１６ｈを介して撮像素子７１４に到達する。撮像素子７１４は、到達した光に基づいてスライドの拡大画像を撮像する。
【0167】
撮像された画像は、顕微鏡７００から図２１に示すコンピュータ８００に送信される。コンピュータ８００は、生成装置（２００Ａ）及び／又は細胞解析装置（４００Ａ）に相当する。
【0168】
ＩＩＩ．第２の実施形態
第２の実施形態は、細胞からの信号強度に基づく波形データから人工知能アルゴリズムを用いて細胞を解析する方法に関する。
第２の実施形態は、細胞からの信号強度に基づく波形データから人工知能アルゴリズムを用いて細胞を解析する方法に関する。
【0169】
１．細胞の解析方法
本実施形態は、生体試料に含まれる細胞を解析する細胞の解析方法に関する。解析方法は、個々の細胞に関する信号強度に対応する数値データを、ニューラルネットワーク構造を有する第３の人工知能アルゴリズム５６０又は第４の人工知能アルゴリズム５６３に入力する。そして、第３の人工知能アルゴリズム５６０又は第４の人工知能アルゴリズム５６３から出力された結果に基づいて、信号強度を取得した細胞の種別を細胞毎に判定する。
本実施形態は、生体試料に含まれる細胞を解析する細胞の解析方法に関する。解析方法は、個々の細胞に関する信号強度に対応する数値データを、ニューラルネットワーク構造を有する第３の人工知能アルゴリズム５６０又は第４の人工知能アルゴリズム５６３に入力する。そして、第３の人工知能アルゴリズム５６０又は第４の人工知能アルゴリズム５６３から出力された結果に基づいて、信号強度を取得した細胞の種別を細胞毎に判定する。
【0170】
本実施形態のある形態において判定しようとする細胞の種別は、形態学的な分類に基づく細胞の種別を基準とするものであり、生体試料の種類に応じて異なる。生体試料が血液である場合であって、血液が健常人から採血されたものである場合、本実施形態において判定しようとする細胞の種別には、赤血球、白血球等の有核細胞、血小板等が含まれる。有核細胞には、好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球が含まれる。好中球には、分葉核好中球及び桿状核好中球が含まれる。一方、血液が非健常人から採血されたものである場合、有核細胞には、幼若顆粒球及び異常細胞からなる群から選択される少なくとも一種が含まれる場合がある。このような細胞も本実施形態において判定しようとする細胞の種別に含まれる。幼若顆粒球には、後骨髄球、骨髄球、前骨髄球、骨髄芽球等の細胞が含まれ得る。
【0171】
図２３～図２５に示す例を用いて訓練データ５７５の生成方法及び波形データの解析方法を説明する。ここで「訓練」又は「訓練する」という用語は、「生成」又は「生成する」という用語に置き換えて使用される場合がある。記載の便宜上「解析対象画像」を「解析画像」と、「解析用データ」を「解析データ」と、「訓練用画像」を「訓練画像」と、「訓練用データ」を「訓練データ」と称する場合がある。また、「蛍光画像」は、蛍光標識を撮像した訓練画像又は蛍光標識を撮像した解析画像を意図する。
【0172】
（１）訓練データの生成
図２３に示す例は、白血球、幼若顆粒球、異常細胞の種別を判定するための第３の人工知能アルゴリズムを訓練するために使用される訓練用波形データの生成方法の一例である。訓練用波形データである、前方散乱光の波形データ５７０ａ、側方散乱光の波形データ５７０ｂ、及び側方蛍光の波形データ５７０ｃは、訓練対象の細胞に紐付けられている。前方散乱光の波形データ５７０ａ、側方散乱光の波形データ５７０ｂ、及び側方蛍光の波形データ５７０ｃを併せて、訓練用波形データ５７０ともいう。訓練対象の細胞から取得される訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃは、形態学的な分類に基づく細胞の種類が既知である細胞をフローサイトメトリーで測定した波形データであってもよい。あるいは、健常人のスキャッタグラムから既に細胞の種別が判定されている細胞の波形データを用いてもよい。また、健常人の細胞の種別が判定されている波形データとして、複数人から取得した細胞の波形データのプールを使用してもよい。訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃを取得するための検体は、訓練対象の細胞と同種の細胞を含む試料から、訓練対象の細胞を含む検体と同様の検体処理方法で処理されることが好ましい。また、訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃは、解析対象の細胞の取得条件と同様の条件で取得されることが好ましい。訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃは、例えば公知のフローサイトメトリーやシースフロー電気抵抗法により、細胞毎に予め取得することができる。ここで、訓練対象の細胞が、赤血球又は血小板である場合には、訓練データは、シースフロー電気抵抗法によって取得される波形データとなり、波形データは、電気信号強度から得られる一種となる場合がある。
図２３に示す例は、白血球、幼若顆粒球、異常細胞の種別を判定するための第３の人工知能アルゴリズムを訓練するために使用される訓練用波形データの生成方法の一例である。訓練用波形データである、前方散乱光の波形データ５７０ａ、側方散乱光の波形データ５７０ｂ、及び側方蛍光の波形データ５７０ｃは、訓練対象の細胞に紐付けられている。前方散乱光の波形データ５７０ａ、側方散乱光の波形データ５７０ｂ、及び側方蛍光の波形データ５７０ｃを併せて、訓練用波形データ５７０ともいう。訓練対象の細胞から取得される訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃは、形態学的な分類に基づく細胞の種類が既知である細胞をフローサイトメトリーで測定した波形データであってもよい。あるいは、健常人のスキャッタグラムから既に細胞の種別が判定されている細胞の波形データを用いてもよい。また、健常人の細胞の種別が判定されている波形データとして、複数人から取得した細胞の波形データのプールを使用してもよい。訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃを取得するための検体は、訓練対象の細胞と同種の細胞を含む試料から、訓練対象の細胞を含む検体と同様の検体処理方法で処理されることが好ましい。また、訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃは、解析対象の細胞の取得条件と同様の条件で取得されることが好ましい。訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃは、例えば公知のフローサイトメトリーやシースフロー電気抵抗法により、細胞毎に予め取得することができる。ここで、訓練対象の細胞が、赤血球又は血小板である場合には、訓練データは、シースフロー電気抵抗法によって取得される波形データとなり、波形データは、電気信号強度から得られる一種となる場合がある。
【0173】
図２３に示す例では、Ｓｙｓｍｅｘ ＸＮ－１０００を用いてフローサイトメトリーにより取得した訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃを用いている。訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃは、例えば、前方散乱光が所定の閾値に達してから、前方散乱光の信号強度、側方散乱光の信号強度、側方蛍光の信号強度の取得を開始し、所定時間後に取得を終了するまでの間、１つの訓練対象の細胞について一定の間隔で複数の時点で各波形データを取得した例である。一定の間隔で複数の時点の波形データを取得する例として、例えば、１０ナノ秒間隔で１０２４ポイント、８０ナノ秒間隔で１２８ポイント、又は１６０ナノ秒間隔で６４ポイント等を挙げることができる。各波形データは、フローサイトメータ、及びシースフロー電気抵抗方式の測定装置等に備えられた細胞を個別に検出可能な測定部内の細胞検出用の流路に生体試料に含まれる細胞を流し、流路内を通過する個々の細胞について取得される。具体的には、流路内の所定位置を１つの訓練対象の細胞が通過する間の複数の時点において、信号強度を取得した時間を示す値とその時点における信号強度を示す値を要素とするデータ群が、信号毎に取得され、訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃとして使用される。時点に関する情報は、信号強度の取得が開始されてからどのくらい経過したか、後述する制御部１０Ｔ，２０Ｔが判定できるように記憶されうる限り制限されない。例えば、時点の情報は、測定開始からの時間であってもよく、何番のポイントであるかであってもよい。信号強度は、その信号強度が取得された時点の情報とともに後述する記憶部１３、２３又はメモリ１２、２２に記憶されることが好ましい。
【0174】
図２３の訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃはそれぞれを生データの値で示すと例えば前方散乱光の数列データ５７２ａ、側方散乱光の数列データ５７２ｂ、側方蛍光の数列データ５７２ｃのようになる。数列データ５７２ａ、５７２ｂ、５７２ｃは、訓練対象の細胞毎に、信号強度を取得した時点が同期され、前方散乱光の数列データ５７６ａ、側方散乱光の数列データ５７６ｂ、側方蛍光の数列データ５７６ｃとなる。すなわち、５７６ａの左から２番目の数値が計測を開始した時刻ｔ＝０における信号強度で１０となっている。同様に５７６ｂ及び５７６ｃの左から２番目の数値が計測を開始した時刻ｔ＝０における信号強度で、それぞれ５０と１００となっている。また、５７６ａ、５７６ｂ、５７６ｃそれぞれの内部で隣り合うセルは、１０ナノ秒間隔で信号強度を格納している。数列データ５７６ａ、５７６ｂ、５７６ｃは、訓練対象の細胞の種別を示すラベル値５７７と組み合わされて、同時点の３つの信号強度（前方散乱光の信号強度、側方散乱光の信号強度、及び側方蛍光の信号強度）がセットとなるように訓練データ５７５として第３の人工知能アルゴリズム５５０に入力される。例えば、訓練対象の細胞が好中球である場合には、数列データ５７６ａ、５７６ｂ、５７６ｃに好中球であることを示すラベル値５７７として「１」が付与され、訓練データ５７５が生成される。図２４にラベル値５７７の例を示す。訓練データ５７５は、細胞の種別毎に生成されるため、ラベル値は、細胞の種類に応じて異なるラベル値５７７が付与される。ここで、信号強度を取得した時点の同期とは、例えば測定開始からの時間が前方散乱光の数列データ５７２ａ、側方散乱光の数列データ５７２ｂ、側方蛍光の数列データ５７２ｃにおいて同時点で組み合わせられるように測定ポイントを一致させることをいう。言い換えると、前方散乱光の数列データ５７２ａ、側方散乱光の数列データ５７２ｂ、側方蛍光の数列データ５７２ｃのそれぞれがフローセル内を通過する一つの細胞において同じ時点での取得した信号強度となるように調整されることを意図する。測定開始の時間は、前方散乱光の信号強度が閾値等の所定の閾値を超えた時点としてもよいが、他の散乱光、又は蛍光の信号強度の閾値を使用してもよい。また、数列データ毎に閾値を設定してもよい。
【0175】
数列データ５７６ａ、５７６ｂ、５７６ｃは、取得した信号強度値をそのまま使用してもよいが、必要に応じて、ノイズ除去、ベースライン補正、正規化等の処理を行ってもよい。本明細書において、「信号強度に対応する数値データ」には、取得した信号強度値そのもの、及び必要に応じてノイズ除去、ベースライン補正、正規化等を施した値を含み得る。
【0176】
図２３を例として、ニューラルネットワーク構造を有する第３の人工知能アルゴリズム５５０及び第４の人工知能アルゴリズム５５３の訓練の概要を説明する。第３の人工知能アルゴリズム５５０は、好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、幼若顆粒球を分類するためのアルゴリズムであり、第４の人工知能アルゴリズム５５３は、異常細胞を分類するためのアルゴリズムである。第３の人工知能アルゴリズム５５０及び第４の人工知能アルゴリズム５５３は、畳み込みニューラルネットワークであることが好ましい。第３の人工知能アルゴリズム５５０における入力層５５０ａのノード数は、入力される訓練データ５７５の波形データに含まれる配列数に対応している。訓練データ５７５を、数列データ５７６ａ、５７６ｂ、５７６ｃが信号強度を取得した時点が同時点となるように組み合わせて、第１の訓練データとして第３の人工知能アルゴリズム５５０の入力層５５０ａに入力する。訓練データ５７５の各波形データのラベル値５７７を、第２の訓練データとして第３の人工知能アルゴリズム５５０の出力層５５０ｂに入力し、第３の人工知能アルゴリズム５５０を訓練する。図２３の符号５５０ｃは、中間層を示す。第４の人工知能アルゴリズム５５３も同様の構成を有する。
【0177】
（２）解析データの生成と細胞の解析方法
図２５に解析対象である細胞の波形データを解析する方法の例を示す。波形データを用いた細胞解析方法では、解析対象の細胞から取得した前方散乱光の波形データ５８０ａ、側方散乱光の波形データ５８０ｂ、及び側方蛍光の波形データ５８０ｃから解析データ５８５を生成する。波形データ５８０ａ、波形データ５８０ｂ、及び波形データ５８０ｃを合わせて、解析用波形データ５８０ともいう。解析用波形データ５８０ａ、５８０ｂ、５８０ｃは、例えば公知のフローサイトメトリーを用いて取得することができる。図２５に示す例では、解析用波形データ５８０ａ、５８０ｂ、５８０ｃは、Ｓｙｓｍｅｘ ＸＮ－１０００を用いて訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃと同様に取得する。解析用波形データ５８０ａ、５８０ｂ、５８０ｃはそれぞれを生データの値で示すと例えば前方散乱光の数列データ５８２ａ、側方散乱光の数列データ５８２ｂ、及び側方蛍光の数列データ５８２ｃのようになる。
図２５に解析対象である細胞の波形データを解析する方法の例を示す。波形データを用いた細胞解析方法では、解析対象の細胞から取得した前方散乱光の波形データ５８０ａ、側方散乱光の波形データ５８０ｂ、及び側方蛍光の波形データ５８０ｃから解析データ５８５を生成する。波形データ５８０ａ、波形データ５８０ｂ、及び波形データ５８０ｃを合わせて、解析用波形データ５８０ともいう。解析用波形データ５８０ａ、５８０ｂ、５８０ｃは、例えば公知のフローサイトメトリーを用いて取得することができる。図２５に示す例では、解析用波形データ５８０ａ、５８０ｂ、５８０ｃは、Ｓｙｓｍｅｘ ＸＮ－１０００を用いて訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃと同様に取得する。解析用波形データ５８０ａ、５８０ｂ、５８０ｃはそれぞれを生データの値で示すと例えば前方散乱光の数列データ５８２ａ、側方散乱光の数列データ５８２ｂ、及び側方蛍光の数列データ５８２ｃのようになる。
【0178】
解析データ５８５の生成と訓練データ５７５の生成に関しては、少なくとも取得条件、及び各波形データ等からニューラルネットワークに入力するデータを生成する条件を同じにすることが好ましい。数列データ５８２ａ、５８２ｂ、５８２ｃは、訓練対象の細胞毎に、信号強度を取得した時点が同期され、数列データ５８６ａ（前方散乱光）、数列データ５８６ｂ（側方散乱光）、数列データ５８６ｃ（側方蛍光）となる。数列データ５８６ａ、５８６ｂ、５８６ｃは、同時点の３つの信号強度（前方散乱光の信号強度、側方散乱光の信号強度、及び側方蛍光の信号強度）がセットとなるように組み合わされて、解析データ５８５として第３の人工知能アルゴリズム５６０又は第４の人工知能アルゴリズム５６３に入力される。
【0179】
解析データ５８５を訓練された第３の人工知能アルゴリズム５６０を構成する入力層５６０ａ又は第４の人工知能アルゴリズム５６３を構成する入力層５６３ａに入力すると、出力層５６０ｂ又は入力層５６３ａから、訓練データとして入力された細胞の種別のそれぞれに、解析データ５８５を取得した解析対象の細胞が属する確率が出力される。図２５の符号５６０ｃおよび５６３ｃは、中間層を示す。さらに、この確率の中で、値が最も高い分類に、解析データ５８５を取得した解析対象の細胞が属すると判断し、その細胞の種別と紐付けられたラベル値５８２等が出力されてもよい。出力される細胞に関する解析結果５８３は、ラベル値そのものの他、ラベル値を細胞の種別を示す情報（例えば用語等）に置き換えたデータであってもよい。図２５では解析データ５８５に基づいて、第３の人工知能アルゴリズム５６０又は第４の人工知能アルゴリズム５６３が解析データ５８５を取得した解析対象の細胞が属する確率が最も高かったラベル値「１」を出力し、さらに、このラベル値に対応する「好中球」という文字データが、細胞に関する解析結果５８３として出力される例を示している。ラベル値の出力は、第３の人工知能アルゴリズム５６０又は第４の人工知能アルゴリズム５６３が行ってもよいが、他のコンピュータプログラムが、第３の人工知能アルゴリズム５６０又は第４の人工知能アルゴリズム５６３が算出した確率に基づいて、最も好ましいラベル値を出力してもよい。
【0180】
２．細胞解析装置システム
本実施形態の波形データは、細胞解析システム５０００において取得され得る。図２６には、細胞解析システム５０００の外観を示す。細胞解析システム５０００は、測定ユニット（測定部ともいう）６００と、測定ユニット６００における試料の測定条件の設定や測定を制御するための処理ユニット１００Ｔ，２００Ｔを備える測定ユニット６００と処理ユニット１００Ｔ，２００Ｔは相互に通信可能に有線、又は無線で接続されうる。以下に、測定ユニット６００の構成例を示すが、本実施形態の実施形態は、以下の例示に限定されて解釈されるものではない。処理ユニット１００Ｔ、又は処理ユニット２００Ｔは、後述する訓練装置１００Ｔ、又は細胞解析装置２００Ｔとそれぞれ共用され得る。ここでは、処理ユニット１００Ｔ、又は処理ユニット２００Ｔとして、訓練装置１００Ｔ、又は細胞解析装置２００Ｔをそれぞれ使用する例を用いて説明する。
本実施形態の波形データは、細胞解析システム５０００において取得され得る。図２６には、細胞解析システム５０００の外観を示す。細胞解析システム５０００は、測定ユニット（測定部ともいう）６００と、測定ユニット６００における試料の測定条件の設定や測定を制御するための処理ユニット１００Ｔ，２００Ｔを備える測定ユニット６００と処理ユニット１００Ｔ，２００Ｔは相互に通信可能に有線、又は無線で接続されうる。以下に、測定ユニット６００の構成例を示すが、本実施形態の実施形態は、以下の例示に限定されて解釈されるものではない。処理ユニット１００Ｔ、又は処理ユニット２００Ｔは、後述する訓練装置１００Ｔ、又は細胞解析装置２００Ｔとそれぞれ共用され得る。ここでは、処理ユニット１００Ｔ、又は処理ユニット２００Ｔとして、訓練装置１００Ｔ、又は細胞解析装置２００Ｔをそれぞれ使用する例を用いて説明する。
【0181】
２－１．第１の細胞解析システム５０００
（１）第１の測定ユニットの構成
図２６から図２８を用いて、測定ユニット６００が血液試料の有核細胞を検出するためのフローサイトメータである場合の構成例を説明する。
（１）第１の測定ユニットの構成
図２６から図２８を用いて、測定ユニット６００が血液試料の有核細胞を検出するためのフローサイトメータである場合の構成例を説明する。
【0182】
図２７は、測定ユニット６００の機能構成の例を示す。この図に示されるように、測定ユニット６００は、血球を検出する検出部６１０、検出部６１０の出力に対するアナログ処理部６２０、測定ユニット制御部６８０、表示・操作部６５０、試料調製部６４０、及び装置機構部６３０を備えている。アナログ処理部６２０は、検出部から入力されるアナログ信号としての電気信号に対してノイズ除去を含む処理を行い、処理した結果を電気信号としてＡ／Ｄ変換部６８２に対して出力する。
【0183】
検出部６１０は、信号取得部として機能し、少なくとも白血球等の有核細胞を検出する有核細胞検出部６１１、赤血球数及び血小板数を測定する赤血球／血小板検出部６１２、必要に応じて血液中の血色素量を測定するヘモグロビン検出部６１３を備える。なお、有核細胞検出部６１１は、光学式検出部から構成され、より具体的にはフローサイトメトリー法による検出を行うための構成を備える。
【0184】
図２７に示されるように、測定ユニット制御部６８０は、Ａ／Ｄ変換部６８２と、デジタル値演算部６８３と、訓練装置１００Ｔ、又は細胞解析装置２００Ｔと接続するインタフェース部６８９とを備えている。さらに、測定ユニット制御部６８０は、表示・操作部６５０との間に介在するインタフェース部４８６と、装置機構部６３０との間に介在するインタフェース部６８８とを備えている。
【0185】
なお、デジタル値演算部６８３は、インタフェース部６８４及びバス６８５を介してインタフェース部６８９と接続されている。また、インタフェース部６８９は、バス６８５及びインタフェース部４８６を介して表示・操作部６５０と接続され、バス６８５及びインタフェース部６８８を介して検出部６１０、装置機構部６３０及び試料調製部６４０と接続されている。
【0186】
Ａ／Ｄ変換部６８２は、アナログ処理部６２０から出力されたアナログ信号である受光信号をデジタル信号に変換して、デジタル値演算部６８３に出力する。デジタル値演算部６８３は、Ａ／Ｄ変換部６８２から出力されたデジタル信号に対して所定の演算処理を行う。所定の演算処理として、例えば、前方散乱光が所定の閾値に達してから、前方散乱光の信号強度、側方散乱光の信号強度、側方蛍光の信号強度の取得を開始し、所定時間後に取得を終了するまでの間、１つの訓練対象の細胞について一定の間隔で複数の時点で各波形データを取得する処理、波形データのピーク値を抽出する処理などが含まれ、これに限られない。そして、デジタル値演算部６８３は、演算結果（測定結果）をインタフェース部６８４、バス６８５及びインタフェース部６８９を介して訓練装置１００Ｔ、又は細胞解析装置２００Ｔに出力する。
【0187】
訓練装置１００Ｔ、又は細胞解析装置２００Ｔは、インタフェース部６８４、バス６８５、及びインタフェース部６８９を介してデジタル値演算部６８３と接続されており、デジタル値演算部６８３から出力された演算結果を訓練装置１００Ｔ、又は細胞解析装置２００Ｔが受信することができる。また、訓練装置１００Ｔ、又は細胞解析装置２００Ｔは、試料容器を自動供給するサンプラ（図示省略）、試料の調製・測定のための流体系などからなる装置機構部６３０の制御及びその他の制御を行う。
【0188】
有核細胞検出部６１１は、細胞を含む測定試料を細胞検出用の流路に流し、細胞検出用の流路を流れる細胞に光を照射して、細胞から生じる散乱光及び蛍光を測定する。赤血球／血小板検出部６１２は、細胞を含む測定試料を細胞検出用の流路に流し、細胞検出用の流路を流れる細胞の電気抵抗を測定し、細胞の容積を検出する。
【0189】
本実施形態において、測定ユニット６００は、フローサイトメータ及び／又はシースフロー電気抵抗方式検出部を備えることが好ましい。図２７において、有核細胞検出部６１１は、フローサイトメータでありうる。図２７において、赤血球／血小板検出部６１２は、シースフロー電気抵抗方式検出部であり得る。ここで、有核細胞を赤血球／血小板検出部６１２で測定してもよく、赤血球及び血小板を有核細胞検出部６１１で測定することも可能である。
【0190】
（２）フローサイトメータ
図２８に示すように、フローサイトメータによる測定では、測定試料に含まれる細胞がフローサイトメータ内に備えられたフローセル（シースフローセル）４１１３を通過する際に、光源４１１１がフローセル４１１３に光を照射し、この光によってフローセル４１１３内の細胞から発せられる散乱光及び蛍光を検出する。
図２８に示すように、フローサイトメータによる測定では、測定試料に含まれる細胞がフローサイトメータ内に備えられたフローセル（シースフローセル）４１１３を通過する際に、光源４１１１がフローセル４１１３に光を照射し、この光によってフローセル４１１３内の細胞から発せられる散乱光及び蛍光を検出する。
【0191】
本実施形態において、散乱光は、一般に流通しているフローサイトメータで測定できる散乱光であれば特に限定されない。例えば、散乱光としては、前方散乱光（例えば、受光角度０～２０度付近）及び側方散乱光（受光角度９０度付近）を挙げることができる。側方散乱光は細胞の核や顆粒などの細胞の内部情報を反映し、前方散乱光は細胞の大きさの情報を反映することが知られている。本実施形態においては、散乱光強度として前方散乱光強度、及び側方散乱光強度を測定することが好ましい。
【0192】
蛍光は、細胞内の核酸などに結合した蛍光色素に対し、適当な波長の励起光を詳細した際に蛍光色素から発せられる光である。励起光波長及び受光波長は、用いた蛍光色素の種類に応じる。
【0193】
図２８は、有核細胞検出部６１１の光学系の構成例を示している。この図において、光源４１１１であるレーザダイオードから出射された光は、照射レンズ系４１１２を介してフローセル６１１３内を通過する細胞に照射される。
【0194】
本実施形態において、フローサイトメータの光源４１１１は特に限定されず、蛍光色素の励起に好適な波長の光源４１１１が選択される。そのような光源４１１１としては、例えば赤色半導体レーザ及び／又は青色半導体レーザを含む半導体レーザ、アルゴンレーザ、ヘリウム－ネオンレーザ等の気体レーザ、水銀アークランプなどが使用される。特に半導体レーザは、気体レーザに比べて非常に安価であるので好適である。
【0195】
図２８に示されるように、フローセル４１１３を通過する粒子から発せられる前方散乱光は、集光レンズ４１１４とピンホール部４１１５を介して前方散乱光受光素子４１１６によって受光される。前方散乱光受光素子４１１６はフォトダイオード等であり得る。側方散乱光は、集光レンズ４１１７、ダイクロイックミラー４１１８、バンドパスフィルタ４１１９、及びピンホール部４１２０を介して側方散乱光受光素子４１２１によって受光される。側方散乱光受光素子４１２１は、フォトダイオード、フォトマルチプライヤ等であり得る。側方蛍光は、集光レンズ４１１７及びダイクロイックミラー４１１８を介して側方蛍光受光素子４１２２によって受光される。側方蛍光受光素子４１２２は、アバランシェフォトダイオード、フォトマルチプライヤ等であり得る。
【0196】
各受光素子４１１６、４１２１及び４１２２から出力された受光信号は、それぞれ、アンプ４１５１、４１５２及び４１５３を有する図２７に示すアナログ処理部６２０によって増幅・波形処理などのアナログ処理が施され、測定ユニット制御部６８０に送られる。
【0197】
図２７に戻り、測定ユニット６００は、測定試料を調製する試料調製部６４０を備えていてもよい。試料調製部６４０は、インタフェース部６８８及びバス６８５を介して測定ユニット情報制御部４８１によって制御される。図２９は、測定部６００内に備えられた試料調製部６４０において、血液試料と染色試薬と溶血試薬とを混合して測定試料を調製し、得られた測定試料を有核細胞検出部で測定する様子を示している。
【0198】
図２９において、試料容器００ａ内の血液試料は、吸引ピペット６０１から吸引される。吸引ピペット６０１で定量された血液試料は、所定量の希釈液と混合され反応チャンバ６０２に運ばれる。反応チャンバ６０２には、所定量の溶血試薬が添加される。反応チャンバ６０２には、所定量の染色試薬が供給され、上記の混合物と混合される。血液試料と染色試薬及び溶血試薬との混合物を反応チャンバ６０２にて所定の時間反応させることにより、血液試料中の赤血球が溶血され、有核細胞が蛍光色素で染色された測定試料が得られる。
【0199】
得られた測定試料は、シース液（例えば、セルパック（ＩＩ）、シスメックス株式会社製）とともに有核細胞検出部６１１内のフローセル４１１３に送られ、有核細胞検出部６１１においてフローサイトメトリー法により測定される。
【0200】
（１）訓練装置のハードウエア構成
図３０に、訓練装置１００Ｔのハードウエア構成を例示する。訓練装置１００Ｔは、制御部１０Ｔと、入力部１６と、出力部１７を備える。また、訓練装置１００Ｔはネットワーク９９と接続可能である。
図３０に、訓練装置１００Ｔのハードウエア構成を例示する。訓練装置１００Ｔは、制御部１０Ｔと、入力部１６と、出力部１７を備える。また、訓練装置１００Ｔはネットワーク９９と接続可能である。
【0201】
制御部１０Ｔの構成は、訓練装置２００Ａの制御部２０Ａの構成と同様である。ここでは、訓練装置２００Ａの制御部２０ＡにおけるＣＰＵ２１、メモリ２２、記憶部２３、バス２４、Ｉ／Ｆ部２５、ＧＰＵ２９を、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、バス１４、Ｉ／Ｆ部１５、ＧＰＵ１９とそれぞれ読み替えるものとする。但し、記憶部１３は、第３の人工知能アルゴリズム５５０及び第４の人工知能アルゴリズム５６０格納する。
【0202】
訓練用波形データ５７０は、測定ユニット６００によって取得され、訓練装置１００Ｔの制御部１０Ｔの記憶部１３又はメモリ１２に記憶され得る。
【0203】
（２）解析装置のハードウエア構成
図３１を参照すると、細胞解析装置２００Ｔは、制御部２０と、入力部２６と、出力部２７と、メディアドライブＤ９８を備える。また、細胞解析装置２００Ｔはネットワーク９９と接続可能である。
図３１を参照すると、細胞解析装置２００Ｔは、制御部２０と、入力部２６と、出力部２７と、メディアドライブＤ９８を備える。また、細胞解析装置２００Ｔはネットワーク９９と接続可能である。
【0204】
制御部２０Ｔの構成は、細胞解析装置４００Ａの制御部４０Ａの構成と同様である。ここでは、細胞解析装置４００Ａの制御部４０ＡにおけるＣＰＵ４１、メモリ４２、記憶部４３、バス４４、Ｉ／Ｆ部４５、ＧＰＵ４９を、ＣＰＵ２１、メモリ２２、記憶部２３、バス２４、Ｉ／Ｆ部２５、ＧＰＵ２９とそれぞれ読み替えるものとする。但し、記憶部２３は、訓練された複数の第３の人工知能アルゴリズム５６０を後述する図３２に示すデータベースとして格納する。
【0205】
解析用波形データ５８０は、測定ユニット６００によって取得され、細胞解析装置２００Ｔの制御部２０Ｔの記憶部２３又はメモリ２２に記憶され得る。
【0206】
（３）訓練装置の機能構成
図３２を参照すると、訓練装置１００Ｔの制御部１０Ｔは、訓練データ生成部Ｔ１０１と、訓練データ入力部Ｔ１０２と、アルゴリズム更新部Ｔ１０３とを備える。図３４に示すステップＳ１００１が訓練データ生成部Ｔ１０１に該当する。図３４に示すステップＳ１００２が訓練データ入力部Ｔ１０２に該当する。図３４に示すステップＳ１００４がアルゴリズム更新部Ｔ１０３に該当する。訓練データデータベース（ＤＢ）Ｔ１０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）Ｔ１０５（ａ）、Ｔ１０５（ｂ）とは、制御部１０Ｔの記憶部１３に記録され得る。
図３２を参照すると、訓練装置１００Ｔの制御部１０Ｔは、訓練データ生成部Ｔ１０１と、訓練データ入力部Ｔ１０２と、アルゴリズム更新部Ｔ１０３とを備える。図３４に示すステップＳ１００１が訓練データ生成部Ｔ１０１に該当する。図３４に示すステップＳ１００２が訓練データ入力部Ｔ１０２に該当する。図３４に示すステップＳ１００４がアルゴリズム更新部Ｔ１０３に該当する。訓練データデータベース（ＤＢ）Ｔ１０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）Ｔ１０５（ａ）、Ｔ１０５（ｂ）とは、制御部１０Ｔの記憶部１３に記録され得る。
【0207】
訓練用波形データ５７０ａ、５７０ｂ、５７０ｃは、測定ユニット６００によって予め取得され、制御部１０Ｔの訓練データデータベースＴ１０４（ａ）に予め記憶されている。第３の人工知能アルゴリズム５５０は、アルゴリズムデータベースＴ１０５（ｂ）に予め格納されている。
【0208】
（４）細胞解析装置の機能構成
図３３に、細胞解析装置２００Ｔの機能構成を示す。細胞解析装置２００Ｔは、解析データ生成部Ｔ２０１と、解析データ入力部Ｔ２０２と、解析部Ｔ２０３と、解析データデータベース（ＤＢ）Ｔ２０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）Ｔ２０５（ａ）、Ｔ２０５（ｂ）とを備える。図３５に示すステップＳ２００１が解析データ生成部Ｔ２０１に該当する。図３５に示すステップＳ２００２が解析データ入力部Ｔ２０２に該当する。図３５に示すステップＳ２００３が解析部Ｔ４０３に該当する。解析用波形データ５８０は、測定ユニット６００によって取得され、解析データデータベースＴ２０４に記憶される。訓練された複数の第３の人工知能アルゴリズム５６０は、アルゴリズムデータベースＴ２０５（ａ）に記憶される。第４の人工知能アルゴリズム５６３は、アルゴリズムデータベースＴ２０５（ｂ）に記憶される。
図３３に、細胞解析装置２００Ｔの機能構成を示す。細胞解析装置２００Ｔは、解析データ生成部Ｔ２０１と、解析データ入力部Ｔ２０２と、解析部Ｔ２０３と、解析データデータベース（ＤＢ）Ｔ２０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）Ｔ２０５（ａ）、Ｔ２０５（ｂ）とを備える。図３５に示すステップＳ２００１が解析データ生成部Ｔ２０１に該当する。図３５に示すステップＳ２００２が解析データ入力部Ｔ２０２に該当する。図３５に示すステップＳ２００３が解析部Ｔ４０３に該当する。解析用波形データ５８０は、測定ユニット６００によって取得され、解析データデータベースＴ２０４に記憶される。訓練された複数の第３の人工知能アルゴリズム５６０は、アルゴリズムデータベースＴ２０５（ａ）に記憶される。第４の人工知能アルゴリズム５６３は、アルゴリズムデータベースＴ２０５（ｂ）に記憶される。
【0209】
（５）訓練処理
図３４に、訓練装置１００Ｔの制御部１０Ｔが行う処理の例を示す。
図３４に、訓練装置１００Ｔの制御部１０Ｔが行う処理の例を示す。
【0210】
はじめに、制御部１０Ｔは、訓練用波形データ５７０ａ，５７０ｂ，５７０ｃを取得する。訓練用波形データ５７０ａは前方散乱光の波形データであり、訓練用波形データ５７０ｂは側方散乱光の波形データであり、訓練用波形データ５７０ｃは側方蛍光の波形データである。訓練用波形データ５７０ａ，５７０ｂ，５７０ｃの取得は、オペレータの操作によって、測定ユニット６００から取り込まれるか、メディアドライブＤ９８から取り込まれるか、ネットワーク経由でＩ／Ｆ部１５を介して行われる。訓練用波形データ５７０ａ，５７０ｂ，５７０ｃを取得する際に、その訓練用波形データ５７０ａ，５７０ｂ，５７０ｃが，いずれの細胞の種類を示すものであるかの情報も取得される。いずれの細胞の種類を示すものであるかの情報は、訓練用波形データ５７０ａ，５７０ｂ，５７０ｃに紐付けられ、またオペレータが入力部１６から入力してもよい。
【0211】
ステップＳ１００１において、制御部１０Ｔは、訓練用波形データ５７０ａ，５７０ｂ，５７０ｃに紐付けられている，細胞の種類のいずれを示すものであるかの情報と、メモリ１２又は記憶部１３に記憶されている細胞の種類に紐付けられたラベル値と、数列データ５７２ａ，５７２ｂ，５７２ｃを、波形データを取得した時間で前方散乱光、側方散乱光、及び側方蛍光の波形データを同期させた数列データ５７６ａ，５７６ｂ、５７６ｃに対応するラベル値５７７を付与する。斯くして、制御部１０Ｔは、訓練データ５７５を生成する。
【0212】
ステップＳ１００２において、制御部１０Ｔは、訓練データ５７５を用いて、第３の人工知能アルゴリズム５５０又は第４の人工知能アルゴリズム５５３を訓練する。第３の人工知能アルゴリズム５５０及び第４の人工知能アルゴリズム５５３の訓練結果は複数の訓練データ５７５を用いて訓練する度に蓄積される。訓練データ５７５のラベル値５７７が、好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、幼若顆粒球を示す場合には、第３の人工知能アルゴリズム５５０を訓練し、訓練データ５７５のラベル値５７７が、異常細胞を示す場合には、第４の人工知能アルゴリズム５５３を訓練する。
【0213】
本実施形態に係る細胞種別の解析方法では、畳み込みニューラルネットワークを使用しており、確率的勾配降下法を用いるため、ステップＳ１００３において、制御部１０Ｔは、予め定められた所定の試行回数分の訓練結果が蓄積されているか否かを判断する。訓練結果が所定の試行回数分蓄積されている場合（「ＹＥＳ」の場合）、制御部１０ＴはステップＳ１００４の処理に進み、訓練結果が所定の試行回数分蓄積されていない場合（「ＮＯ」の場合）、制御部１０ＴはステップＳ１５の処理に進む。
【0214】
次に、訓練結果が所定の試行回数分蓄積されている場合、ステップＳ１００４において、制御部１０Ｔは、ステップＳ１００２において蓄積しておいた訓練結果を用いて、第３の人工知能アルゴリズム５５０又は第４の人工知能アルゴリズム５５３の重みｗを更新する。本実施形態に係る細胞種別の解析方法では、確率的勾配降下法を用いるため、所定の試行回数分の訓練結果が蓄積した段階で、第３の人工知能アルゴリズム５５０又は第４の人工知能アルゴリズム５５３の重みｗを更新する。
【0215】
ステップＳ１００５において、制御部１０Ｔは、第３の人工知能アルゴリズム５５０又は第４の人工知能アルゴリズム５５３を規定数の訓練用データ５７５で訓練したか否かを判断する。規定数の訓練用データ５７５で訓練した場合（「ＹＥＳ」の場合）には、訓練処理を終了する。
【0216】
制御部１０Ｔは、ステップＳ１００５において第３の人工知能アルゴリズム５５０又は第４の人工知能アルゴリズム５５３を規定数の訓練用データ５７５で訓練していない場合（「ＮＯ」の場合）と判断した場合には、ステップＳ１００５からステップＳ１００６に進み、次の訓練用波形データ５７０についてステップＳ１００１からステップＳ１００５までの処理を行う。
【0217】
以上説明した処理にしたがって、制御部１０Ｔは、第３の人工知能アルゴリズム５５０および第４の人工知能アルゴリズム５５３を訓練し、第３の人工知能アルゴリズム５６０および第４の人工知能アルゴリズム５６３を生成する。第３の人工知能アルゴリズム５６０および第４の人工知能アルゴリズム５６３は、１台のコンピュータに記録されうる。
【0218】
（６）細胞解析処理
【0219】
はじめに、制御部２０Ｔは、解析用波形データ５８０ａ、５８０ｂ、５８０ｃを取得する。解析用波形データ５８０ａ、５８０ｂ、５８０ｃの取得は、ユーザの操作によって、若しくは自動的に、測定ユニット６００から取り込まれるか、記録媒体９８から取り込まれるか、ネットワーク経由でＩ／Ｆ部２５を介して行われる。
【0220】
制御部２０Ｔは、図３５に示すステップＳ２０００において、入力部２６により検査項目を受け付ける。具体的には、検査項目は、各試料に付されたバーコードから検査項目に関する情報を、入力部４６の一例であるバーコードリーダにより読み取とることにより受け付けられる。検査項目は、「血球分類検査」および「異常細胞検査」から選択される。制御部２０Ｔは、ステップＳ２００１において、数列データ５８２ａ、５８２ｂ、５８２ｃから、上記細胞解析方法で説明した手順に従い細胞に関する解析データ５８５を生成する。制御部２０Ｔは、生成した解析データ５８５を記憶部２３又はメモリ２２に記憶する。
【0221】
制御部２０Ｔは、ステップＳ２００２において、ステップＳ２０００で受け付けた検査項目に応じて、第３の人工知能アルゴリズム５６０又は第４の人工知能アルゴリズム５６３を選択する。制御部２０Ｔは、検査項目が「血球分類検査」の場合には、第３の人工知能アルゴリズム５６０を選択し、検査項目が「異常細胞検査」の場合には、第４の人工知能アルゴリズム５６３を選択する。
【0222】
制御部２０Ｔは、ステップＳ２００３において、選択した第３の人工知能アルゴリズム５６０又は第４の人工知能アルゴリズム５６３を使用し、解析対象細胞を分類し、判定結果のラベル値５７７を記憶部４３又はメモリ４２に記憶する。
【0223】
制御部２０Ｔは、ステップＳ２００４において、全ての解析対象細胞を判定したか判断し、全てを判定した場合（「ＹＥＳ」の場合）、ステップＳ２００５に進み、判定結果を記憶部４３に記憶すると共に、判定結果を出力部に出力する。ステップＳ２００４において、全てを判定していない場合（「ＮＯ」の場合）、制御部２０Ｔは、ステップＳ２００６において解析対象細胞を更新し、全てについて判定を行うまで、ステップＳ２００１からステップＳ２００４を繰り返す。
【0224】
上記した各実施形態により、検査者のスキルを問わず細胞の種類の判定を行うことが可能となる。また、細胞解析において、複数の解析項目の解析を容易にする。
【0225】
（７）各種プログラム
第２の実施形態は、ステップＳ１００１～Ｓ１００６の処理をコンピュータに実行させる、人工知能アルゴリズムを訓練するためのコンピュータプログラムを含む。
第２の実施形態は、ステップＳ１００１～Ｓ１００６の処理をコンピュータに実行させる、人工知能アルゴリズムを訓練するためのコンピュータプログラムを含む。
【0226】
第２の実施形態は、ステップＳ２０００～Ｓ２００６及びＳ２２００１～Ｓ２２００２の処理をコンピュータに実行させる、細胞を解析するためのコンピュータプログラムを含む。
【0227】
さらに、本実施形態のある実施形態は、前記コンピュータプログラムを記憶した、記憶媒体等のプログラム製品に関する。すなわち、前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に格納され得る。記憶媒体へのプログラムの記録形式は、訓練装置２００Ａがプログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記録は、不揮発性であることが好ましい。
【0228】
ここで、「プログラム」とは、ＣＰＵにより、直接実行可能なプログラムだけでなく、ソース形式のプログラム、圧縮処理がされたプログラム、暗号化されたプログラム等を含む概念である。
【0229】
ＩＶ．その他
本発明は上述した実施形態に限定して解釈されるものではない。例えば、上記実施形態においては、受け付けた検査項目に応じて使用するアルゴリズムを選択しているが、解析項目を受け付け、受け付けた解析項目に応じて使用するアルゴリズムを選択してもよい。
本発明は上述した実施形態に限定して解釈されるものではない。例えば、上記実施形態においては、受け付けた検査項目に応じて使用するアルゴリズムを選択しているが、解析項目を受け付け、受け付けた解析項目に応じて使用するアルゴリズムを選択してもよい。
【符号の説明】
【0230】
８２，８７，５８５ 解析用データ
６０，６３，５６０，５６３ 人工知能アルゴリズム
８４，８８，５８２ 細胞の性状を示すデータ
４００Ａ，２００Ｂ，２００Ｔ 細胞解析装置
１０００，５０００， 細胞解析システム
１１０ フローセル
１２０，１２１，１２２，１２３ 光源
１６０ 撮像部
６０，６３，５６０，５６３ 人工知能アルゴリズム
８４，８８，５８２ 細胞の性状を示すデータ
４００Ａ，２００Ｂ，２００Ｔ 細胞解析装置
１０００，５０００， 細胞解析システム
１１０ フローセル
１２０，１２１，１２２，１２３ 光源
１６０ 撮像部
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】