特許 7545696 ピロリノン系化合物及びその合成方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-28

(45)【発行日】2024-09-05

(54)【発明の名称】ピロリノン系化合物及びその合成方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/38 20060101AFI20240829BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20240829BHJP

【ＦＩ】

C07D207/38 CSP

C07B61/00 300

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2023528159

(86)(22)【出願日】2021-01-26

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-21

(86)【国際出願番号】 CN2021073780

(87)【国際公開番号】W WO2022134259

(87)【国際公開日】2022-06-30

【審査請求日】2023-05-10

(31)【優先権主張番号】202011526131.5

(32)【優先日】2020-12-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】521145657

【氏名又は名称】百▲順▼▲葯▼▲業▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＰＯＳＥＩＤＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(73)【特許権者】

【識別番号】521145668

【氏名又は名称】武▲漢▼大▲鵬▼▲葯▼▲業▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＷＵＨＡＮ ＤＡＰＥＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】陳 發普

(72)【発明者】

【氏名】石 聿新

(72)【発明者】

【氏名】陳 發凱

【審査官】中村 政彦

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０６６７４０７５（ＣＮ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／０１５１５３５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００３／０５７１３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１１００９２７３９（ＣＮ，Ａ）

【文献】LOMBARDI, C. et al.，“Recent advances in the synthesis of analogues of phytohormones strigolactones with ring-closing metathesis as a key step”，Organic & Biomolecular Chemistry，2017年，Vol. 15, No. 38，pp. 8218-8231，DOI: 10.1039/C7OB01917C

【文献】PLIENINGER, H. et al.，“Eine neue Synthese fur Pyrrolone, insbesondere fur Isooxyopsopyrrol und Isooxyopsopyrrol-carbonsaure”, Justus Liebigs Annalen der Chemie，1956年，Vol. 598, No. 3，pp. 198-207，DOI: 10.1002/jlac.19565980306

【文献】PLIENINGER, H. et al.，“Synthese der Oxyopsopyrrolcarbonsaure und Weitere Untersuchungen in der Pyrrolon-Reihe”，Justus Liebigs Annalen der Chemie，1964年，Vol. 680, No. 1，pp. 60-69，DOI: 10.1002/jlac.19646800108

【文献】JACOBI, P. A. et al.，“New Syntheses of the C, D-Ring Pyrromethenones of Phytochrome and Phycocyanin”，The Journal of Organic Chemistry，2000年，Vol. 65, No. 25，pp. 8478-8489，DOI: 10.1021/jo005531k

【文献】GRUNEWALD, J. et al.，“Optimization of an Enzymatic Antibody-Drug Conjugation Approach Based on Coenzyme A Analogs”，Bioconjugate Chemistry，2017年，Vol. 28, No. 7，pp. 1906-1915，DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.7b00236

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ２０７／００

Ｃ０７Ｃ ２３３／００

Ｃ０７Ｃ ２３１／００

Ｃ０７Ｃ ３２１／００

Ｃ０７Ｃ ３１９／００

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式が下記構造式であることを特徴とする、ピロリノン系化合物。

【化1】

【請求項2】

請求項１に記載のピロリノン系化合物の製造方法であって、前記ピロリノン系化合物は構造式が式１に示され、式６に示す化合物を反応させることで製造され、反応式は以下のとおりであることを特徴とする、前記製造方法。

【化2】

【請求項3】

前記ピロリノン系化合物は式６の化合物を溶媒中で塩基触媒反応させることで製造されることを特徴とする、請求項２に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【請求項4】

式６の化合物から式１の化合物を製造するステップにおいて、使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水、アセトン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのうちの１つ又は複数から選ばれ、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ＤＢＵ及びジメチルアミノピリジンのうちの１つ又は複数から選ばれることを特徴とする、請求項３に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【請求項5】

式６に示す化合物は式５の化合物を反応させることで製造され、反応式は以下のとおりであることを特徴とする、請求項２に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【化3】

【請求項6】

式５に示す化合物を溶媒中で塩基触媒反応によって酸無水物又は塩化アシルと反応させて式６に示す化合物を生成することを特徴とする、請求項５に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【請求項7】

式５に示す化合物を溶媒中で塩基触媒反応によって酸無水物又は塩化アシルと反応させて式６に示す化合物を生成するステップにおいて、前記塩基はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、エチルジイソプロピルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素ナトリウムのうちの１つ又は複数から選ばれ、前記溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン及び酢酸エチルのうちの１つ又は複数から選ばれることを特徴とする、請求項６に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【請求項8】

式５に示す化合物を溶媒中で塩基触媒反応によって酸無水物又は塩化アシルと反応させて式６に示す化合物を生成するステップにおいて、式５に示す化合物と、塩化アシル又は酸無水物と、塩基とのモル比は１：（０．８～２）：（０．８～２）であることを特徴とする、請求項６に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【請求項9】

式５に示す化合物から式６に示す化合物を製造するステップにおいて、反応温度を０～４０℃に制御することを特徴とする、請求項５に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【請求項10】

式５に示す化合物は式４の化合物を反応させることで製造され、反応式は以下のとおりであることを特徴とする、請求項５に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【化4】

【請求項11】

式４の化合物を溶媒中で、酸性条件下にて、脱保護によって式５の化合物を生成することを特徴とする、請求項１０に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【請求項12】

式４の化合物から式５の化合物を製造するステップにおいて、使用される酸調整剤は塩酸、硫酸、ギ酸及び酢酸のうちの１つ又は複数から選ばれ、使用される溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン及び酢酸エチルのうちの１つ又は複数から選ばれることを特徴とする、請求項１１に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【請求項13】

式４の化合物から式５の化合物を製造する過程で、式４の化合物と酸のモル比は１：（０．１～１）であることを特徴とする、請求項１２に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【請求項14】

式４の化合物から式５の化合物を製造する過程で、反応温度を２０～３０℃に制御することを特徴とする、請求項１０に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【請求項15】

式４に示す化合物は式２の化合物と式３の化合物を反応させることで製造され、反応式は以下のとおりであることを特徴とする、請求項１０に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【化5】

【請求項16】

式２の化合物と式３の化合物を溶媒中で、塩基触媒下で反応させて式４の化合物を生成することを特徴とする、請求項１５に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【請求項17】

式２の化合物と式３の化合物から式４に示す化合物を製造するステップにおいて、使用される溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン及び酢酸エチルのうちの１つ又は複数から選ばれ、使用される塩基はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、エチルジイソプロピルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素ナトリウムのうちの１つ又は複数から選ばれることを特徴とする、請求項１６に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【請求項18】

式２の化合物と式３の化合物から式４に示す化合物を製造するステップにおいて、式２の化合物と、式３の化合物と、使用される塩基とのモル比は１：（０．８～２）：（０．８～２）であることを特徴とする、請求項１６に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【請求項19】

式２の化合物と式３の化合物から式４に示す化合物を製造するステップにおいて、反応温度を１５～３０℃に制御することを特徴とする、請求項１５に記載のピロリノン系化合物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明特許は医薬品合成の分野に属し、より具体的には、本発明はピロリノン系化合物及びその合成方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ピロリノンはグリメピリド、ビリルビン、ビリベルジン、フィコシアニン等の医薬品及び食品添加剤の重要な構造断片である。

【0003】

【化1】

【0004】

【化2】

【0005】

【化3】

【0006】

【化4】

【0007】

このような化合物の合成には通常、以下のいくつかの方法がある。

【0008】

１）ｐ－トルエンスルホニルピロール法

【0009】

【化5】

【0010】

該方法（Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，１４５，５，７７５－７８９）は、ｐ－トルエンスルホニルピロールを原料とし、臭素化、加水分解、還元等のステップを経てピロリノン化合物を得るものであり、加水分解中にトリフルオロ酢酸を大量使用する必要があり、汚染が大きく、還元に水素化ホウ素ナトリウムが使用され、コストが高い。

【0011】

２）ピロールアミド法

【0012】

【化6】

【0013】

該方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，６６７８－６６８１）は、ピロールアミドを原料とし、水素化リチウムアルミニウム還元を経てピロールアルデヒドを生成させ、さらに過酸化水素による酸化を経てピロリノンを生成させるものであり、該方法に使用される水素化リチウムアルミニウムは高価だけでなく、使用において非常に危険性が高く、工業的生産に適していない。

【0014】

３）エチルアセト酢酸エチル法

【0015】

【化7】

【0016】

該方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００３，４４，４８５３－４８５５）は、エチルアセト酢酸エチルを出発原料とし、シアン化ナトリウム付加、接触水素化及び加水分解を経てピロリノン化合物を得るものである。該方法に使用される原料であるシアン化ナトリウムは毒性の強い原料であり、接触水素化は高圧下で行う必要があり、収率は１５％に過ぎず、同様に工業的生成という要求を制約している。

【0017】

４）アリルアミンを出発原料とした方法

【0018】

【化8】

【0019】

上記方法に比べて、該方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１５，４７，９５５－９６０）は、水素化リチウムアルミニウム、シアン化ナトリウム、トリフルオロ酢酸等の試薬、及び接触水素化等のステップが省略され、工業化の要求により適している。しかし、水素化ホウ素ナトリウム及び高価な塩化パラジウム等の試薬はまだ使用から外すことができない。

【0020】

したがって、工業化により適し、より低コストで、合成条件がより穏和なピロリノン系化合物の合成方法を研究開発する必要性は高い。

【発明の概要】

【0021】

本発明の目的は少なくとも一定程度で従来技術に存在する技術的課題の１つを解決することであり、そのために、本発明はピロリノン系化合物を提供し、その構造式は式１に示すとおりである。

【0022】

【化9】

【0023】

式中、Ｒ_１はＣ_１～Ｃ_５アルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基及びフェニル基のうちの１つから選ばれ、Ｒ_２、Ｒ_３はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_５アルコキシ基、Ｃ_１～Ｃ_５アルキルチオ基、Ｃ_１～Ｃ_５アルキルスルフィニル基、Ｃ_１～Ｃ_５アルキルスルホニル基、異なる置換のフェニル基、異なる置換のフェノキシ基、異なる置換のフェニルチオ基、異なる置換のフェニルスルフィニル基及び異なる置換のフェニルスルホニル基のうちの１つから選ばれ、ｎ_１、ｎ_２は１～５の整数である。異なる置換は異なる位置の置換、例えばメタ置換、オルト置換、パラ置換を含み、さらに、異なる置換基による置換、例えばＣ_１～Ｃ_５アルキル基置換、ハロゲン置換をも含む。

【0024】

本発明の技術的解決手段では、Ｒ_３は水素であり、ｎ_１は１である。

【0025】

本発明の技術的解決手段では、ｎ_２は２である。
本発明の技術的解決手段では、上記ピロリノン系化合物は、構造式が下記構造式のうちの１つから選ばれる。

【化10】

【0026】

本発明の技術的解決手段では、ピロリノン系化合物の製造方法をさらに提供し、前記ピロリノン系化合物は式６に示す化合物を反応させることで製造され、反応式は以下のとおりである。

【化11】

【0027】

本発明の技術的解決手段では、前記ピロリノン系化合物は式６の化合物を溶媒中で塩基触媒反応させることで製造される。

【0028】

本発明の技術的解決手段では、式６の化合物から式１の化合物を製造するステップにおいて、使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水、アセトン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのうちの１つ又は複数から選ばれ、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ＤＢＵ及びジメチルアミノピリジンのうちの１つ又は複数から選ばれる。

【0029】

本発明の技術的解決手段では、式６に示す化合物は式５の化合物を反応させることで製造され、反応式は以下のとおりであり、

【化12】

式中、Ｒ_１はＣ_１～Ｃ_５アルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基及びフェニル基のうちの１つから選ばれ、Ｒ_２、Ｒ_３はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_５アルコキシ基、Ｃ_１～Ｃ_５アルキルチオ基、Ｃ_１～Ｃ_５アルキルスルフィニル基、Ｃ_１～Ｃ_５アルキルスルホニル基、異なる置換のフェニル基、異なる置換のフェノキシ基、異なる置換のフェニルチオ基、異なる置換のフェニルスルフィニル基及び異なる置換のフェニルスルホニル基のうちの１つから選ばれ、ｎ_１、ｎ_２は１～５の整数である。異なる置換は異なる位置の置換、例えばメタ置換、オルト置換、パラ置換を含み、さらに、異なる置換基による置換、例えばＣ_１～Ｃ_５アルキル基置換、ハロゲン置換をも含む。

【0030】

本発明の技術的解決手段では、式５の化合物を溶媒中で塩基触媒反応によって酸無水物又は塩化アシルと反応させて式６の化合物を生成する。

【0031】

本発明の技術的解決手段では、式５の化合物を溶媒中で塩基触媒反応によって酸無水物又は塩化アシルと反応させて式６の化合物を生成するステップにおいて、前記塩基はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、エチルジイソプロピルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素ナトリウムのうちの１つ又は複数から選ばれ、前記溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン及び酢酸エチルのうちの１つ又は複数から選ばれる。

【0032】

本発明の技術的解決手段では、式５に示す化合物を溶媒中で塩基触媒反応によって酸無水物又は塩化アシルと反応させて式６に示す化合物を生成するステップにおいて、式５に示す化合物と、塩化アシル又は酸無水物と、塩基とのモル比は１：（０．８～２）：（０．８～２）である。

【0033】

本発明の技術的解決手段では、式５の化合物を溶媒中で塩基触媒反応によって酸無水物又は塩化アシルと反応させて式６の化合物を生成するステップにおいて、反応温度を０～３０℃に制御する。

【0034】

本発明の技術的解決手段では、式５に示す化合物は式４の化合物を反応させることで製造され、反応式は以下のとおりである。

【化13】

【0035】

本発明の技術的解決手段では、式４の化合物を溶媒中で、酸性条件下にて、脱保護によって式５の化合物を生成する。

【0036】

本発明の技術的解決手段では、式４の化合物から式５の化合物を製造するステップにおいて、使用される酸調整剤は塩酸、硫酸、ギ酸及び酢酸のうちの１つ又は複数から選ばれ、使用される溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン及び酢酸エチルのうちの１つ又は複数から選ばれる。

【0037】

本発明の技術的解決手段では、式４の化合物から式５の化合物を製造する過程で、式４の化合物と酸のモル比は１：（０．１～１）である。

【0038】

本発明の技術的解決手段では、式４の化合物から式５の化合物を製造する過程で、反応温度を２０～３０℃に制御する。

【0039】

本発明の技術的解決手段では、式４に示す化合物は式２の化合物と式３の化合物を反応させることで製造され、反応式は以下のとおりである。

【化14】

【0040】

本発明の技術的解決手段では、式２の化合物と式３の化合物を溶媒中で、塩基触媒下で反応させて式４の化合物を生成する。

【0041】

本発明の技術的解決手段では、式２の化合物と式３の化合物から式４に示す化合物を製造するステップにおいて、使用される溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン及び酢酸エチルのうちの１つ又は複数から選ばれ、使用される塩基はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、エチルジイソプロピルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素ナトリウムのうちの１つ又は複数から選ばれる。

【0042】

本発明の技術的解決手段では、式２の化合物と式３の化合物から式４に示す化合物を製造するステップにおいて、式２の化合物と、式３の化合物と、使用される塩基とのモル比は１：（０．８～２）：（０．８～２）である。

【0043】

本発明の技術的解決手段では、式２の化合物と式３の化合物から式４に示す化合物を製造するステップにおいて、反応温度を１５～３０℃に制御する。

【0044】

本発明の有益な効果は以下のとおりである。

【0045】

１、本発明の新規ピロリノン系化合物は、医薬品中間体として使用可能であり、フィコシアニン、グリメピリドを製造する収率が高く、条件が穏和である。

【0046】

２、本発明は新規ピロリノン系化合物の合成方法を提供し、工業化により適し、より低コストで、合成条件がより穏和である。

【発明を実施するための形態】

【0047】

以下において実施例と関連付けて本発明の解決手段を解釈する。当業者であれば、以下の実施例は本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではないことが理解される。実施例において具体的な技術又は条件が明記されていない場合、本分野における文献に記載の技術もしくは条件又は製品の説明書に従って行う。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ－ＡＭＸ４００核磁気共鳴分光計で測定し、ＥＳＩ－ＭＳはＦｉｎｎｉｇａｎ－ＭＡＴ－９５質量分析計で測定し、いずれの試薬も分析用試薬である（国薬試剤社）。以下の実施例では、２，２－ジメトキシプロピルアミンは文献Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３０，９３１～９４２の方法で製造し、４－ｐ－トリルチオブチリルクロリドは文献ＭｅｄＣｈｅｍＣｏｍｍ，２０１７，８，１２６８～１２７４の方法で製造する。

【0048】

＜実施例１＞化合物４ａであるＮ－（２，２－ジメトキシプロピル）－４－ｐ－トリルチオブタンアミドの合成

【0049】

【化15】

【0050】

化合物４ａの製造方法は次のとおりである。６．８０グラム（５７．１ｍｍｏｌ）の化合物２，２－ジメトキシプロピルアミンを秤量し、２０ミリリットルのジクロロメタンで溶解させ、さらに６．１０グラム（６０．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、０℃まで降温させ、２０ミリリットルのジクロロメタンに溶解した１３．０３グラム（５７．１ ｍｍｏｌ）の４－ｐ－トリルチオブチリルクロリドを緩徐に滴下し、温度を５℃以下に制御し、滴下が完了した後に２０～３０℃下で１０時間撹拌し、濾過し、Ｎ－（２，２－ジメトキシプロピル）－４－ｐ－トリルチオブタンアミドを得、ケーキはジクロロメタンで洗浄し、濾液はそのまま次の反応に使用する。

【0051】

＜実施例２＞化合物４ｂであるＮ－（２，２－ジメトキシプロピル）ブタンアミドの合成

【0052】

【化16】

【0053】

化合物４ｂの製造方法は次のとおりである。２，２－ジメトキシプロピルアミン（５５．８ｍｍｏｌ）を秤量し、２０ミリリットルのテトラヒドロフランで溶解させ、さらに炭酸カリウム（６３．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで降温させ、２０ミリリットルのテトラヒドロフランに溶解した５．９７ｇ（５５．８ｍｍｏｌ）の塩化ブチリルを緩徐に滴下し、温度を５℃以下に制御し、滴下が完了した後に１５～２５℃下で１０時間撹拌し、濾過し、Ｎ－（２，２－ジメトキシプロピル）－４－ｐ－トリルチオブタンアミドを得、ケーキはジクロロメタンで洗浄し、濾液はそのまま次の反応に使用する。

【0054】

＜実施例３＞化合物５ａであるＮ－アセトニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミドの合成

【0055】

【化17】

【0056】

化合物５ａの製造方法は次のとおりである。実施例１で得られた化合物４ａ含有のジクロロメタン溶液に８．０グラム（１０．８ｍｍｏｌ）の５％希塩酸を加え、１５～３５℃下で４時間撹拌し、静置し、ジクロロメタン層を分離し、順に飽和食塩水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、１０．２０グラムの白色固体であるＮ－アセトニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミドを得、二段階収率（実施例１と実施例３の二段階反応の合計収率）は９６％である。Ｎ－アセトニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．９２～１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｔ，６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：２６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0057】

＜実施例４＞化合物５ｂであるＮ－アセトニル－４－ブタンアミドの合成

【0058】

【化18】

【0059】

化合物５ｂの製造方法は次のとおりである。実施例２で得られた化合物４ｂ含有のジクロロメタン溶液に８．０グラムの５％希塩酸を加え、１５～３５℃下で４時間撹拌し、静置し、ジクロロメタン層を分離し、順に飽和食塩水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、白色固体であるＮ－アセトニル－４－ブタンアミドを得、二段階収率（実施例２と実施例４の二段階反応の合計収率）は９２％である。Ｎ－アセトニル－４－ブタンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．６４～１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：１４４．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0060】

＜実施例５＞化合物６ａであるＮ－アセトニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミドの合成

【0061】

【化19】

【0062】

化合物６ａの製造方法は次のとおりである。８グラムの化合物５ａを秤量し、５０ミリリットルのジクロロメタンで溶解させ、さらに８．０グラムのＤＭＡＰを加え、０℃まで降温させ、９０ミリリットルのジクロロメタンに溶解した１３．２グラムのＢｏｃ_２Ｏを緩徐に滴下し、温度を５℃を超えないように制御し、滴下が完了した後に１５～３０℃下で１０時間撹拌し、反応物を１００ミリリットルの氷水に入れ、水相を希塩酸でｐＨ３に酸性化させ、有機層を分離し、順に飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、１０．８１グラムの薄黄色液体であるＮ－アセトニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミドを得、収率は９９％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．９３～１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：３８７．９７［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0063】

＜実施例６＞化合物６ｂであるＮ－アセトニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルブタンアミドの合成

【0064】

【化20】

【0065】

化合物６ｂの製造方法は次のとおりである。８グラムの化合物５ｂを秤量し、５０ミリリットルのジクロロメタンで溶解させ、さらに８．０グラムのＤＭＡＰを加え、０℃まで降温させ、９０ミリリットルのジクロロメタンに溶解した１３．２グラムのＢｏｃ２Ｏを緩徐に滴下し、温度を５℃を超えないように制御し、滴下が完了した後に１５～３５℃下で１０時間撹拌し、反応物を１００ミリリットルの氷水に入れ、水相を希塩酸でｐＨ３に酸性化させ、有機層を分離し、順に飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、薄黄色の油状物であるＮ－アセトニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルブタンアミドを得、収率は９７％である。Ｎ－アセトニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルブタンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．７６～１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：２４４．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0066】

＜実施例７＞化合物１ａであるＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（２－トリルチオエチル）－４－メチル－１Ｈ－２（５Ｈ）ピロロンの合成

【0067】

【化21】

【0068】

化合物１ａの製造方法は次のとおりである。６．８０グラムの化合物６ａを秤量し、３．０グラムの水酸化ナトリウムが溶解した５０ミリリットルのＤＭＳＯに入れ、１５～３５℃下で３０分間撹拌し、反応物を１００ミリリットルの氷水に入れ、酢酸エチルで抽出し、希塩酸で中性になるまで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、エタノールで再結晶し、６．０グラムの黄土色固体を得、収率は８４％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：７１７．１４［２Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0069】

＜実施例８＞化合物１ｂであるＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－エチル－４－メチル－１Ｈ－２（５Ｈ）ピロロンの合成

【0070】

【化22】

【0071】

化合物１ｂの製造方法は次のとおりである。６．８０グラムの化合物６ｂを秤量し、３．０グラムの水酸化ナトリウムが溶解した５０ミリリットルのＤＭＳＯに入れ、１５～３５℃下で３０分間撹拌し、反応物を１００ミリリットルの氷水に入れ、酢酸エチルで抽出し、希塩酸で中性になるまで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、エタノールで再結晶し、化合物１ｂであるＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－エチル－４－メチル－１Ｈ－２（５Ｈ）ピロロンを得、それは無色の油状物で、収率が７７％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：２２６．２２［Ｍ＋１］^＋。

【0072】

＜実施例９＞フィコシアニン中間体の合成における化合物１ａの使用

【0073】

【化23】

【0074】

３．４７グラムの式１ａに示す化合物、３．２１グラムの５－ホルミル－４－メチル－３－アリルオキシカルボニルエチル－２－ピロール酸ｔｅｒｔ－ブチルを秤量し、混合した後に３０ｍｌのトルエンで溶解させ、さらに５．０ｇのＤＢＵを加え、２時間加熱還流し、減圧蒸留し、溶媒を除去し、残留物を２０ｍｌのメタノールで再結晶し、４．１２グラムの黄色固体を得、収率は７５％であり、スペクトルデータはＳｙｎｌｅｔｔ １９９９，Ｓ１，９０１～９０４と同様である。

【0075】

＜実施例１０＞グリメピリド中間体の合成における化合物１ｂの使用

【0076】

【化24】

【0077】

１．１２グラムの式１ｂに示す化合物を秤量し、１０ミリリットルの酢酸エチルで溶解させ、０℃まで冷却し、１５ミリリットルのジオキサンに溶解した１０ミリリットルの４Ｎ塩酸を緩徐に加え、１５～３５℃に緩徐に昇温させた後に引き続き２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって０．４６グラムの白色固体を得、収率は７５％である。スペクトルデータはＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１５；４７，９５５－９６０と同様である。

【0078】

以上は本発明の実施例を示して説明したが、上記実施例は例示的なものであり、本発明を限定するものと理解してはいけないことが理解可能であり、当業者であれば本発明の範囲内で上記実施例に対する変更、修正、置換及び変形は可能である。