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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-29
(45)【発行日】2024-09-06
(54)【発明の名称】関節炎性疾患の組み合わせ療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/655 20060101AFI20240830BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240830BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240830BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240830BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240830BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240830BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240830BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240830BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20240830BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20240830BHJP
【ＦＩ】
A61K31/655
A61K31/519
A61P19/02
A61P29/00
A61P29/00 101
A61P43/00 121
A61K9/08
A61K9/20
A61K9/48
A61K9/10
A61K9/14
【請求項の数】
27
(21)【出願番号】P 2021566199
(86)(22)【出願日】2020-05-07
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-12
(86)【国際出願番号】 EP2020062711
(87)【国際公開番号】W WO2020229297
(87)【国際公開日】2020-11-19
【審査請求日】2023-05-02
(31)【優先権主張番号】19173734.5
(32)【優先日】2019-05-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】520486395
【氏名又は名称】シナクト ファーマ エーピーエス
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ジョナッセン，トーマス，エンゲルブレット，ノードキルド
【審査官】榎本 佳予子
(56)【参考文献】
【文献】特表２００９－５３９８０９（ＪＰ，Ａ）
【文献】日本リウマチ学会MTX 診療ガイドライン策定小委員会編，関節リウマチ治療におけるメトトレキサート（MTX）診療ガイドライン，2016年改訂版［簡易版］，2016年，p.1-12
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩ）：【化1】
メトトレキサートと組み合わせて使用されることを特徴とする、
組成物。
【請求項2】
前記薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸および硝酸からなる群から選択される無機酸などの無機酸、またはギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選択される有機酸などの有機酸、の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記化合物が、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテート（ＡＰ１１８９）である、請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
前記関節炎性疾患が、自己免疫疾患および／または関節の炎症を呈する炎症性疾患であるか、または滑膜炎に関連する、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
前記関節炎性疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎などの炎症性関節炎、変形性関節症などの変形性関節炎、痛風性関節炎などの代謝性関節炎、Ｃ型肝炎、クラミジア、淋病、サルモネラ菌、または赤痢菌のうちの１つ以上の感染に関連する関節炎などの反応性関節炎および感染性関節炎からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
前記関節炎性疾患が、未分化多発性関節炎（ＵＰ）、重度の活動性関節リウマチ（ＲＡ）、新たに診断された重度の活動性ＲＡ、および若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）などの関節リウマチ（ＲＡ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項7】
前記関節炎性疾患が、５．１以上のＤＡＳ２８スコア（高い疾患活動性）、３．２～５．１のＤＡＳ２８スコア（中程度の疾患活動性）、または２．６～３．２未満のＤＡＳ２８スコア（低い疾患活動性）を有する関節リウマチである、請求項６に記載の組成物。
【請求項8】
前記関節炎性疾患が、２２以上のＣＤＡＩスコア（高い疾患活動性）、１０～２２のＣＤＡＩスコア（中程度の疾患活動性）、または２．８～１０未満のＣＤＡＩスコア（低い疾患活動性）を有する関節リウマチである、請求項６に記載の組成物。
【請求項9】
前記ＪＲＡが、少関節炎ＪＲＡ、全身型ＪＲＡ、多関節ＪＲＡ、およびリウマチ因子陰性脊椎関節炎からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項10】
前記関節炎性疾患が、手、膝、股関節、脊椎、手首、足首、股関節、つま先、および／または肘のうちの１つ以上の関節に影響を及ぼす、または前記関節炎性疾患が、関節のこわばり、関節の圧痛、手の使用不能、歩行不能、不調、疲労、体重減少、睡眠不足、筋肉痛、疼痛、筋肉の衰弱、柔軟性の喪失、および有酸素フィットネスの低下からなる群から選択される１つ以上のさらなる症状を呈する、
請求項１に記載の組成物。
【請求項11】
前記組成物により、ｉ）関節の炎症が軽減する、
ｉｉ）圧痛関節数が減少するおよび／または腫脹関節数が減少する、
ｉｉｉ）血中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルが低下する、
ｉｖ）１つ以上の関節炎症状の部分寛解または完全寛解がもたらされる、
ｖ）健康評価質問票障害機能指数（ＨＡＱ－ＤＩ）によって決定したときに、前記対象における身体機能の改善がもたらされる、
ｖｉ）慢性疾患治療の機能評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－疲労）によって決定したときに、前記対象における身体機能の改善がもたらされる、
ｖｉｉ）ＤＡＳ２８スコアが低下する、例えば、３．２～５．１（中等度の疾患活動性）まで、例えば、２．６～３．２未満（低疾患活動性）まで、例えば、０～２．６未満（寛解）まで、ＤＡＳ２８スコアが低下する、
ｖｉｉｉ）ＣＤＡＩスコアが低下する、例えば、１０～２２（中等度の疾患活動性）まで、例えば、２．８～１０未満（低疾患活動性）まで、例えば、０～２．８未満（寛解）まで、ＣＤＡＩスコアが低下する、
ｉｘ）前記ＣＤＡＩスコアが５ポイント以上、例えば、１０ポイント以上、例えば、１５ポイント以上低下する、
ｘ）２０％以上、５０％以上、または７０％以上のＡＣＲ応答率の改善がもたらされる；または
前記対象は、前記治療前にリウマチ因子および／または抗環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）ＩｇＧ抗体について、結果が陽性である；
請求項１に記載の組成物。
【請求項12】
ＭＴＸ無応答者において、ＲＡなど、関節炎性疾患の前記治療に使用するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項13】
前記ＭＴＸ無応答者が、ａ．６ヶ月で治療に対して無応答であった対象、
ｂ．ＥＵＬＡＲ応答基準を使用して「無応答」と定義された、６ヶ月において治療に対して無応答であった対象、
ｃ．２８関節の疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）の０．６以下の改善、またはＤＡＳ２８の０．６超～１．２の改善および６ヶ月のＤＡＳ２８＞５．１、と評価された、６ヶ月で治療に対して無応答であった対象、
ｄ．ＭＴＸを６ヶ月中止した、すなわちＭＴＸを停止し、非有効性のために再開する予定がなかった対象、
ｅ．ＲＦ（リウマチ因子）陰性、より高いＨＡＱ（健康評価質問票）スコア、より高い圧痛関節数（ＴＪＣ２８）、より高いＨＡＤＳ（病院不安抑うつ尺度）不安スコアおよびより低い疾患活動性（より低いベースラインＤＡＳ２８－ＣＲＰ）から選択される、無応答の１つ以上のベースライン予測因子を有する対象、
ｆ．Ｓｅｒｇｅａｎｔら、２０１８によって開示されたモデルによって決定された、無応答のリスク（または確率）が高い個体、
ｇ．女性、
ｈ．現喫煙者、および
ｉ．ＢＭＩが高い者、
からなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項14】
メトトレキサート（ＭＴＸ）が、週に約１～約３０ｍｇ、例えば、週１回、約１０～約２５ｍｇ、例えば、約５～１５ｍｇ／週の量で投与される；および／またはＭＴＸが週に１回投与される；
請求項１に記載の組成物。
【請求項15】
式（ＩＩ）の化合物が、１日あたり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、１日あたり約５０～約８００ｍｇ、例えば、１日あたり５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇの量で投与される；および／または式（ＩＩ）の化合物が、１日１回、１日２回、または１日３回など、毎日投与される；
請求項１に記載の組成物。
【請求項16】
前記組成物が、１週間、１週間より長く、２週間、２週間より長く、３週間、３週間より長く、４週間、４週間より長く、１ヶ月、１ヶ月より長く、２ヶ月、２ヶ月より長く、３ヶ月、３ヶ月より長く、４ヶ月、４ヶ月より長く、５ヶ月、５ヶ月より長く、６ヶ月、６ヶ月より長く、または１年より長く、投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項17】
式（ＩＩ）の化合物が、ＭＴＸより前に、ＭＴＸと同時に、および／またはＭＴＸより後に、投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項18】
式（ＩＩ）の化合物が毎日投与され、前記ＭＴＸが週に１回投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項19】
式（ＩＩ）の化合物による治療が継続されている間、ＭＴＸによる治療が一定期間中止される、請求項１に記載の組成物。
【請求項20】
ＭＴＸは、錠剤またはカプセルの形態など、経口投与用に製剤化される；またはＭＴＸは、皮下注射など、注射用の液体として製剤化される；
請求項１に記載の組成物。
【請求項21】
式（ＩＩ）の化合物が、経口投与用に製剤化される；または式（ＩＩ）の化合物が、錠剤またはカプセルなどの経口固形剤形である；
請求項１に記載の組成物。
【請求項22】
式（ＩＩ）の化合物が、経口粉末など、粉末である；または式（ＩＩ）の化合物が、経口投与用の懸濁液など、経口懸濁液である；
請求項１に記載の組成物。
【請求項23】
ＭＴＸが、式（ＩＩ）の化合物で治療する前に関節炎性疾患の治療のために投与されている；または前記関節炎性疾患の以前のＭＴＸ治療が、式（ＩＩ）の化合物による治療の開始前に最適でなかった；
請求項１に記載の組成物。
【請求項24】
前記組成物が、葉酸またはその同等物を別々にまたは一緒にさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項25】
メトトレキサート（ＭＴＸ）、および式（ＩＩ）：【化2】
【請求項26】
前記化合物が、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジンおよび（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジンまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるか、または前記化合物が、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテートおよび（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテートからなる群から選択される、
請求項２５に記載の組成物。
【請求項27】
前記組成物が、葉酸またはその同等物をさらに含む、請求項２５または２６に記載の組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１９年５月１０日に出願された欧州特許出願第１９１７３７３４．５号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、関節リウマチ（ＲＡ）などの関節炎疾患を治療する方法において使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、ならびにＡＰ１１８９などのフェニルピロールアミノグアニジン誘導体化合物またはその薬学的に許容される誘導体を別々にまたは一緒に含む組成物に関する。
本出願は、２０１９年５月１０日に出願された欧州特許出願第１９１７３７３４．５号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、関節リウマチ（ＲＡ）などの関節炎疾患を治療する方法において使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、ならびにＡＰ１１８９などのフェニルピロールアミノグアニジン誘導体化合物またはその薬学的に許容される誘導体を別々にまたは一緒に含む組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
関節炎性疾患は、１つ以上の関節の損傷または炎症を意味する状態である。この状態は、多くの場合、疼痛、腫脹、熱、発赤、および動きの制限を伴う。関節障害には多くの異なる形態があり、最も一般的なタイプは変形性関節症および関節リウマチである。変形性関節症は、変性性関節疾患であり、軟骨の摩耗によって生じる。軟骨は、身体で適切に置き換えることができないため、軟骨の損失を補うために関節の端に新しい骨ができる場合がある。これにより、新しい骨が既存の骨の敏感な表面を伸ばすため、疼痛を伴う骨の腫脹が生じる。この状態は指によく見られる。関節リウマチ（ＲＡ）は、主に関節に影響を与える自己免疫障害であり、先進国の成人の０．５～１％がＲＡによる影響を受けている。関節リウマチの原因は明らかではないが、遺伝的要因と環境要因との組み合わせが関与していると考えられている。現在の治療の目標は、疼痛および炎症を軽減して、この状態に罹患している患者の生活の質を改善することである。鎮痛剤、ステロイド、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、症状を軽減するための治療として高頻度で使用される。ヒドロキシクロロキン、および特にメトトレキサート（ＭＴＸ）などの疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、疾患の進行の遅延を試みるために使用され得る。しかし、ＭＴＸは副作用を回避するために適切に投与することが困難であり得、すべての患者がＭＴＸに適切に応答するものではない。
【0003】
メラノコルチン系は、メラニン形成、ストレス応答、炎症、免疫調節、および副腎皮質ステロイド産生など、多種多様な生理学的機能の恒常性制御において不可欠な役割を果たす神経ペプチド作動性および免疫内分泌シグナル伝達経路のセットである。これは、５つのＧタンパク質共役型メラノコルチン受容体：メラノコルチン受容体１（ＭＣ１Ｒ）からＭＣ５Ｒ；ペプチドリガンド：α、β、γ－メラノサイト刺激ホルモン（α、β、γ－ＭＳＨ）；下垂体前葉によって分泌される副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および内因性アゴニストなど、複数の成分で構成されている。メラノコルチン系の生物学的機能は、異なる組織分布を有し、異なるシグナル伝達を伝達し、かつ異なる臓器系内で異なる生物学的活性を発揮する５つのメラノコルチン受容体（ＭＣＲ）によって媒介される。副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）は、内因性ペプチドホルモンであり、すべてのメラノコルチン受容体１～５（ＭＣ１－５Ｒ）のアゴニストであり、このうち、ＭＣ２Ｒは、ＡＣＴＨに特異的に結合する。ステロイド産生は、ＡＣＴＨによってのみ引き起こされ、副腎皮質内においてＭＣ２Ｒを介して媒介される。アルファメラノサイト刺激ホルモン（αＭＳＨ）は、ＡＣＴＨに構造的に関連する小さい内因性ペプチドホルモンであり、ＭＣ２Ｒを除くすべてのＭＣＲに結合する。ＭＣ１Ｒは、皮膚のメラノサイトによって豊富に発現し、メラニン形成における重要な制御点であり、髪色を決定する。
【0004】
末梢ＭＣ１およびＭＣ３は、抗炎症を誘発するために薬理学的に活性化させ得る。内因性アゴニストであるα－メラノサイト刺激ホルモン（αＭＳＨ）は、他の保護メディエータと同様に、免疫細胞によって放出され、炎症誘発性シグナルのバランスを取り、これにより過度の組織損傷を防ぐ。受容体ＭＣ１およびＭＣ３を標的とする治療薬は、身体自体の保護資源を模倣することによって作用し、副作用の負担が軽いことを特徴とし得る。
【0005】
メトトレキサートによる関節リウマチの治療などの関節障害の現在の治療は、多くの場合、副作用のリスクを伴い、また単独で投与された場合には完全に効果的ではない可能性があり、関節障害に罹患している対象は、新しく効率的な治療レジメンを必要としている。
【0006】
メラノコルチン受容体に対して活性を有するフェニルピロールアミノグアニジン誘導体は、国際公開第２００７／１４１３４３に開示されている。そのような化合物の一例は、抗炎症化合物ＡＰ１１８９（（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジウムアセテート）であり、ＭＣ１Ｒを結合することが最初に示され（国際公開第２００７／１４１３４３号）、後に、受容体ＭＣ１ＲおよびＭＣ３Ｒで、標準的なｃＡＭＰ生成を誘起しない（したがって、ＭＣ１Ｒ誘発性メラニン形成がない）が、代わりにＥＲＫ１／２－リン酸化およびＣａ２＋動員などの代替経路を誘発すると考えられるバイアスデュアルアゴニストとして同定された（Ｍｏｎｔｅｒｏ－Ｍｅｌｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．２０１５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明者らは、フェニルピロールアミノグアニジン誘導体ＡＰ１１８９（（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジウムアセテート）は、現在の標準治療メトトレキサート（ＭＴＸ）と組み合わせて使用した場合に、単独で投与したときのいずれかの化合物と比較して、有意に優れた抗関節炎効果を呈することを発見した。本明細書に開示の新規抗関節炎組み合わせ治療を提供することにより、本発明者らは、現在の抗関節炎治療の治療上有効な代替物、および潜在的にＭＴＸ毒性を低減し、ＭＴＸ無応答者など、ＭＴＸへの低応答率の患者の新規治療管理を提供するための魅力的な手段を提供する。
【0008】
対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、
それらの互変異性および異性体形態、例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態など；
（式中、
ｎは、１、２または３であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ３～６－シクロアルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、ヒドロキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシ、任意により置換されたＣ２～６－アルケニルオキシ、カルボキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルアミノ、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールオキシ、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたアリールアミノ、アリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールオキシ、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシ、任意により置換されたヘテロシクリルカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキルアミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１～６－アルカノイルオキシ、Ｃ１～６－アルキルスルホニル、Ｃ１～６－アルキルスルフィニル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、任意により置換されたＣ１～６－アルキルチオおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、ここで、任意の窒素に結合したＣ１～６－アルキルは、任意により、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルコキシ、Ｃ２～６－アルケニルオキシ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキルチオ、Ｃ１～６－アルキル－スルホニル－アミノまたはグアニジンで置換され；
各Ｒ６およびＲ７は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルおよびモノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ６とＲ７が一緒になって５員または６員の窒素含有環を形成し得る）、またはその薬学的に許容される誘導体などを別々にまたは一緒に含む組成物を提供することは、本開示の一態様である。
【化1】
それらの互変異性および異性体形態、例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態など；
（式中、
ｎは、１、２または３であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ３～６－シクロアルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、ヒドロキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシ、任意により置換されたＣ２～６－アルケニルオキシ、カルボキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルアミノ、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールオキシ、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたアリールアミノ、アリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールオキシ、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシ、任意により置換されたヘテロシクリルカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキルアミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１～６－アルカノイルオキシ、Ｃ１～６－アルキルスルホニル、Ｃ１～６－アルキルスルフィニル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、任意により置換されたＣ１～６－アルキルチオおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、ここで、任意の窒素に結合したＣ１～６－アルキルは、任意により、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルコキシ、Ｃ２～６－アルケニルオキシ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキルチオ、Ｃ１～６－アルキル－スルホニル－アミノまたはグアニジンで置換され；
各Ｒ６およびＲ７は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルおよびモノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ６とＲ７が一緒になって５員または６員の窒素含有環を形成し得る）、またはその薬学的に許容される誘導体などを別々にまたは一緒に含む組成物を提供することは、本開示の一態様である。
【0009】
一実施形態では、関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（ＩＩ）の化合物：
それらの互変異性および異性体形態、例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態など；
またはそれらの薬学的に許容される誘導体を別々にまたは一緒に含む組成物を提供する。
【化2】
またはそれらの薬学的に許容される誘導体を別々にまたは一緒に含む組成物を提供する。
【0010】
関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、ならびに｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテート；（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン；および（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテートからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される誘導体を含む組成物を提供することもまた、本開示の一態様である。
【0011】
一実施形態では、関節炎性疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）である。
【0012】
定義
本文脈における「薬学的に許容される誘導体」という用語は、対象に有害ではない塩を示す薬学的に許容される塩を含む。そのような塩としては、薬学的に許容される塩基性または酸付加塩、ならびに薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される誘導体は、エステルおよびプロドラッグ、または生物学的に代謝されて活性化合物または化合物の結晶形態になり得る化合物の他の前駆体をさらに含む。
本文脈における「薬学的に許容される誘導体」という用語は、対象に有害ではない塩を示す薬学的に許容される塩を含む。そのような塩としては、薬学的に許容される塩基性または酸付加塩、ならびに薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される誘導体は、エステルおよびプロドラッグ、または生物学的に代謝されて活性化合物または化合物の結晶形態になり得る化合物の他の前駆体をさらに含む。
【0013】
「酸付加塩」という用語は、対象に有害ではない塩を示す「薬学的に許容される酸付加塩」を含むことを意図している。酸付加塩としては、無機酸および有機酸の塩が挙げられる。好適な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸などが挙げられる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例には、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，２，（１９７７）に記載されている薬学的に許容される塩が含まれ、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【0014】
本明細書で使用される化合物の「治療有効量」という用語は、所与の疾患または障害およびその合併症の臨床症状を治癒する、緩和する、予防する、そのリスクを低減する、または部分的に阻止するのに十分な量を指す。これを達成するのに十分な量は、「治療有効量」として定義される。各目的のための有効量は、対象の体重および全身状態のみでなく、疾患または傷害の重症度に依存することになる。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを構築し、マトリックス内の異なるポイントをテストすることによって、日常的な実験を使用して達成できることが理解されよう。これはすべて、訓練を受けた医師または獣医の通常のスキルの範囲内である。
【0015】
本明細書で使用される「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、状態、疾患または障害と闘うことを目的とした対象の管理および治癒を指す。この用語は、対象が罹患している所与の状態に対する治療の全範囲を含むことを意図している。治療される対象は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。しかし、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジおよびブタなどの動物の治療もまた、本文脈の範囲内である。治療される対象は、様々な年齢のものであり得る。
【0016】
本明細書で言及される「関節炎性疾患」は、関節の炎症を呈する炎症性疾患である。関節炎としても公知である。
【0017】
本明細書で使用される「寛解」という用語は、関節炎性疾患の徴候および症状の減少または消失を指す。寛解は、一時的または永続的であり得る。部分寛解は関節炎性疾患の徴候および症状の減少であり、完全寛解は本明細書では関節炎性疾患の徴候および症状の消失として理解されている。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】Ｋ／ＢｘＮ血清で処理されたマウスにおける８日間の試験期間中に１０以上の臨床スコアとして定義される重度関節炎を発症した動物のパーセンテージ（詳細については、実施例１を参照）を示す図である。群１：未処置時間対照；群２：ビヒクルで処置された動物；群３：メトトレキサートで処置された動物；群４：ＡＰ１１８９で処置された動物；群５：メトトレキサートとＡＰ１１８９との組み合わせで処置された動物。群３および群５は、同じ用量のメトトレキサートで処置した。群４および群５は、同じ用量のＡＰ１１８９で処置した。
【図2】健康ボランティアにおける試験化合物の単回経口投与後の血漿濃度を示す図である。試験化合物（ＡＰ１１８９）は、空腹時の男性の健康ボランティアに朝の懸濁液として与えた。試験化合物の用量レベル：１００、２００、４００、６００または８００ｍｇ。連続血漿サンプルを収集し、血漿中濃度をＬＣＭＳ－ＭＳで測定した。Ｎ＝６／用量レベル平均／群。
【図3】健康ボランティアにおける試験化合物の反復経口投与後の血漿濃度を示す図である。試験化合物（ＡＰ１１８９）は、１日１回２週間、空腹時の男性の健康ボランティアに朝の懸濁液として与えた。試験化合物１の用量レベル：５０、１００、２００ｍｇ。連続血漿サンプルは、投与最終日（１４日目）後に収集され、血漿中濃度をＬＣＭＳ－ＭＳによって決定した。Ｎ＝９／用量レベル平均＋／－ＳＤ／群。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本開示は、関節炎性疾患（または関節炎）を治療するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）と、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物とを別々にまたは一緒に含む組成物を提供する。
【0020】
本開示の一態様では、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物：
それらの互変異性および異性体形態、例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態など；
（式中、
ｎは、１、２または３であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ３～６－シクロアルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、ヒドロキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシ、任意により置換されたＣ２～６－アルケニルオキシ、カルボキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルアミノ、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールオキシ、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたアリールアミノ、アリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールオキシ、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシ、任意により置換されたヘテロシクリルカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキルアミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１～６－アルカノイルオキシ、Ｃ１～６－アルキルスルホニル、Ｃ１～６－アルキルスルフィニル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、任意により置換されたＣ１～６－アルキルチオおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、ここで、任意の窒素に結合したＣ１～６－アルキルは、任意により、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルコキシ、Ｃ２～６－アルケニルオキシ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキルチオ、Ｃ１～６－アルキル－スルホニル－アミノまたはグアニジンで置換され；
各Ｒ６およびＲ７は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルおよびモノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ６とＲ７が一緒になって５員または６員の窒素含有環を形成し得る）、またはその薬学的に許容される誘導体を別々にまたは一緒に含む組成物が提供される。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物：
【化3】
それらの互変異性および異性体形態、例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態など；
（式中、
ｎは、１、２または３であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ３～６－シクロアルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、ヒドロキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシ、任意により置換されたＣ２～６－アルケニルオキシ、カルボキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルアミノ、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールオキシ、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたアリールアミノ、アリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールオキシ、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシ、任意により置換されたヘテロシクリルカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキルアミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１～６－アルカノイルオキシ、Ｃ１～６－アルキルスルホニル、Ｃ１～６－アルキルスルフィニル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、任意により置換されたＣ１～６－アルキルチオおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、ここで、任意の窒素に結合したＣ１～６－アルキルは、任意により、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルコキシ、Ｃ２～６－アルケニルオキシ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキルチオ、Ｃ１～６－アルキル－スルホニル－アミノまたはグアニジンで置換され；
各Ｒ６およびＲ７は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルおよびモノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ６とＲ７が一緒になって５員または６員の窒素含有環を形成し得る）、またはその薬学的に許容される誘導体を別々にまたは一緒に含む組成物が提供される。
【0021】
一実施形態では、本開示は、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を提供し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、本明細書で定義されるとおりである。
【0022】
一実施形態では、関節炎性疾患を治療する方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象などの対象に、
メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物：
それらの互変異性および異性体形態、例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態など；
（式中、
ｎは、１、２または３であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ３～６－シクロアルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、ヒドロキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシ、任意により置換されたＣ２～６－アルケニルオキシ、カルボキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルアミノ、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールオキシ、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたアリールアミノ、アリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールオキシ、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシ、任意により置換されたヘテロシクリルカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキルアミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１～６－アルカノイルオキシ、Ｃ１～６－アルキルスルホニル、Ｃ１～６－アルキルスルフィニル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、任意により置換されたＣ１～６－アルキルチオおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、ここで、任意の窒素に結合したＣ１～６－アルキルは、任意により、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルコキシ、Ｃ２～６－アルケニルオキシ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキルチオ、Ｃ１～６－アルキル－スルホニル－アミノまたはグアニジンで置換され；
各Ｒ６およびＲ７は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルおよびモノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ６とＲ７が一緒になって５員または６員の窒素含有環を形成し得る）、またはその薬学的に許容される誘導体を別々にまたは一緒に含む組成物を投与する１つ以上のステップを含む。
メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物：
【化4】
それらの互変異性および異性体形態、例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態など；
（式中、
ｎは、１、２または３であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ３～６－シクロアルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、ヒドロキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシ、任意により置換されたＣ２～６－アルケニルオキシ、カルボキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルアミノ、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールオキシ、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたアリールアミノ、アリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールオキシ、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシ、任意により置換されたヘテロシクリルカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキルアミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１～６－アルカノイルオキシ、Ｃ１～６－アルキルスルホニル、Ｃ１～６－アルキルスルフィニル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、任意により置換されたＣ１～６－アルキルチオおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、ここで、任意の窒素に結合したＣ１～６－アルキルは、任意により、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルコキシ、Ｃ２～６－アルケニルオキシ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキルチオ、Ｃ１～６－アルキル－スルホニル－アミノまたはグアニジンで置換され；
各Ｒ６およびＲ７は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルおよびモノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ６とＲ７が一緒になって５員または６員の窒素含有環を形成し得る）、またはその薬学的に許容される誘導体を別々にまたは一緒に含む組成物を投与する１つ以上のステップを含む。
【0023】
一実施形態では、本開示は、関節炎性疾患の治療を必要とする対象などの対象に対して、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグを投与する１つ以上のステップ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を投与する１つ以上のステップを含む関節炎性疾患を治療する方法を提供し、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、本明細書で定義されるとおりである。
【0024】
本開示の一実施形態では、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患を治療するための医薬品を製造するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物：
それらの互変異性および異性体形態、例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態など；
（式中、
ｎは、１、２または３であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ３～６－シクロアルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、ヒドロキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシ、任意により置換されたＣ２～６－アルケニルオキシ、カルボキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルアミノ、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールオキシ、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたアリールアミノ、アリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールオキシ、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシ、任意により置換されたヘテロシクリルカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキルアミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１～６－アルカノイルオキシ、Ｃ１～６－アルキルスルホニル、Ｃ１～６－アルキルスルフィニル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、任意により置換されたＣ１～６－アルキルチオおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、ここで、任意の窒素に結合したＣ１～６－アルキルは、任意により、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルコキシ、Ｃ２～６－アルケニルオキシ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキルチオ、Ｃ１～６－アルキル－スルホニル－アミノまたはグアニジンで置換され；
各Ｒ６およびＲ７は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルおよびモノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ６とＲ７が一緒になって５員または６員の窒素含有環を形成し得る）、またはその薬学的に許容される誘導体を別々にまたは一緒に含む組成物の使用が提供される。
【化5】
（式中、
ｎは、１、２または３であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ３～６－シクロアルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、ヒドロキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシ、任意により置換されたＣ２～６－アルケニルオキシ、カルボキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルアミノ、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールオキシ、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたアリールアミノ、アリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールオキシ、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシ、任意により置換されたヘテロシクリルカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキルアミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１～６－アルカノイルオキシ、Ｃ１～６－アルキルスルホニル、Ｃ１～６－アルキルスルフィニル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、任意により置換されたＣ１～６－アルキルチオおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、ここで、任意の窒素に結合したＣ１～６－アルキルは、任意により、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルコキシ、Ｃ２～６－アルケニルオキシ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキルチオ、Ｃ１～６－アルキル－スルホニル－アミノまたはグアニジンで置換され；
各Ｒ６およびＲ７は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルおよびモノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ６とＲ７が一緒になって５員または６員の窒素含有環を形成し得る）、またはその薬学的に許容される誘導体を別々にまたは一緒に含む組成物の使用が提供される。
【0025】
一実施形態では、本開示は、関節炎性疾患の治療のための医薬品を製造するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用を提供し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、本明細書で定義されるとおりである。
【0026】
化合物
本開示は、関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の組み合わせを提供し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、本明細書の上記で定義されるとおりである。特定の実施形態では、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、以下の開示に従って指定される。
本開示は、関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の組み合わせを提供し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、本明細書の上記で定義されるとおりである。特定の実施形態では、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、以下の開示に従って指定される。
【0027】
一実施形態では、ｎ＝１である。一実施形態では、本開示は、関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり、ｎ＝１である）を別々にまたは一緒に含む組成物を提供する。
【0028】
一実施形態では、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－ｔＢｕ、－ＣＮ、－ＳＯ３－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＣＨＯ、モルホリン、ピロリジン、ピロール、またはハロゲンからなる群から選択される。
【0029】
一実施形態では、本開示は、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－ｔＢｕ、－ＣＮ、－ＳＯ３－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＣＨＯ、モルホリン、ピロリジン、ピロール、またはハロゲンからなる群から選択される）を別々にまたは一緒に含む組成物を提供する。
【0030】
一実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、それぞれ、電子求引基である。一実施形態では、本開示は、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、本明細書で定義されたとおりであり、Ｒ１および／またはＲ２はそれぞれ、電子求引基である）を別々にまたは一緒に含む組成物を提供する。
【0031】
電子求引基は、通常、共鳴効果または誘導効果によって、隣接する原子からそれ自体に向かって電子密度を求引する電子求引要素または官能基として理解される。官能基が電子求引性であるか電子供与性であるかは、当業者に公知の方程式であるハメット方程式を使用して決定することができる。置換基定数σとしても公知であるハメット置換基定数は、隣接する原子からそれ自体に向かって電子密度を求引する官能基の能力の尺度として使用され得る。電子求引基は、置換基定数σ＞０、例えば０．０１～０．９、例えば０．７８を有する電子求引要素または官能基である。これらの値は当技術分野において公知であり、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２３，４２０（１９５８）などの科学文献の表で確認できる。ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＮＯ２は、電子求引基の例である。
【0032】
一実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＮＯ２からなる群から選択される。一実施形態では、本開示は、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＮＯ２からなる群から選択される）を提供する。
【0033】
一実施形態では、Ｒ２および／またはＲ３は、それぞれ水素である。一実施形態では、本開示は、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を提供し、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ２および／またはＲ３は、それぞれ水素である。
【0034】
一実施形態では、各Ｒ４およびＲ５は、－Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～６アルキルからなる群から独立して選択される。
【0035】
一実施形態では、本開示は、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり、各Ｒ４およびＲ５は、－Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～６アルキルからなる群から独立して選択される）を提供する。
【0036】
一実施形態では、各Ｒ６およびＲ７は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から独立して選択される。
【0037】
一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素である。
【0038】
一実施形態では、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、メチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、メチルである。一実施形態では、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、エチルである。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、両方ともメチルである。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、両方ともエチルである。
【0039】
一実施形態では、本開示は、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、ならびに式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり、各Ｒ６およびＲ７は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から独立して選択され、例えば、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素であるか、または
Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、メチルまたはエチルであるか、または
Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、メチルであるか、または
Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、エチルであるか、または
Ｒ６およびＲ７は、両方ともメチルであるか、または
Ｒ６およびＲ７は、両方ともエチルである）を提供する。
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素であるか、または
Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、メチルまたはエチルであるか、または
Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、メチルであるか、または
Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、エチルであるか、または
Ｒ６およびＲ７は、両方ともメチルであるか、または
Ｒ６およびＲ７は、両方ともエチルである）を提供する。
【0040】
一実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素であり、Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択される。
【0041】
一実施形態では、本開示は、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を提供し、式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素であり、Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択される。
【0042】
一実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素であり、Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２またはＣＮからなる群から選択され、ｎ＝１である。
【0043】
一実施形態では、本開示は、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を提供し、式中、ｎ＝１であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素であり、Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択される。
【0044】
一実施形態では、Ｒ３は、４位に位置する。
【0045】
一実施形態では、Ｒ３は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される。
【0046】
一実施形態では、本開示は、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を提供し、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３は、４位に位置し、および／またはＲ３は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される。
【0047】
一実施形態では、本開示は、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患を治療するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（ＩＩ）の化合物、
それらの互変異性および異性体形態、例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態など；またはそれらの薬学的に許容される誘導体を別々にまたは一緒に含む組成物を提供する。
【化6】
【0048】
一実施形態では、本化合物は、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、好ましくは（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、またはその薬学的に許容される塩、例えば、薬学的に許容される誘導体である。
【0049】
一実施形態では、関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサートまたはそのプロドラッグ、および本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される誘導体などを含む組成物が提供され、その薬学的に許容される誘導体は、無機酸の薬学的に許容される塩または有機酸の薬学的に許容される塩である。
【0050】
一実施形態では、有機酸は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選択される。
【0051】
一実施形態では、有機酸は、酢酸、コハク酸、酒石酸またはプロピオン酸である。
【0052】
一実施形態では、無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸および硝酸からなる群から選択される。
【0053】
一実施形態では、薬学的に許容される酸は、酢酸である。
【0054】
一実施形態では、化合物は、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテート、好ましくは（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテート（ＡＰ１１８９）である。
【0055】
特定の実施形態では、関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）および（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテート（ＡＰ１１８９）を別々にまたは一緒に含む組成物が提供される。
【0056】
特定の実施形態では、関節リウマチ（ＲＡ）の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）および（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテート（ＡＰ１１８９）を別々にまたは一緒に含む組成物が提供される。
【0057】
一実施形態では、関節リウマチなどの関節炎性疾患の治療に使用するためのメトトレキサート（ＭＴＸ）および（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテート（ＡＰ１１８９）が提供されている。
【0058】
「（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテート」および「Ｅ－Ｎ－［トランス－３－｛１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－アリリデンアミノ］グアニジニウムアセテート」（ＩＵＰＡＣ）は、本明細書では同義的に使用される。
【0059】
一実施形態では、関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサートまたはそのプロドラッグ、および式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択され、Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２またはＣＮからなる群から選択され、ｎ＝１である）を含む組成物が提供される。
【0060】
一実施形態では、関節炎の治療に使用するための、メトトレキサートまたはそのプロドラッグを含む組成物、および式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素であり、Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２またはＣＮからなる群から選択され、ｎ＝１である）が提供される。
【0061】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤をさらに含む。
【0062】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、組成物は、少なくとも５ｍｇ／週の用量で、葉酸などの葉酸を別々にまたは一緒にさらに含む。葉酸は、ＭＴＸの毒性をさらに最小限に抑えるために提供され得る。
【0063】
一実施形態では、本開示は、関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物を別々にまたは一緒に含む組成物を提供し、
ここで、メトトレキサートまたはそのプロドラッグは、メトトレキサート（全身性）、メトトレキサート（経口）、メトトレキサート錠、メトトレキサート経口液剤、メトトレキサート（注射）、メトトレキサートナトリウム、メトトレキサートＬＰＦナトリウム、Ｔｒｅｘａｌｌ（Ｘａｔｍｅｐ）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ、Ｒａｓｕｖｏ、Ｏｔｒｅｘｕｐ、Ａｌｌｔｒｅｘ、Ｂｅｌｔｒａｘ、Ｂｉｏｔｒｅｘａｔｅ、Ｃａｄｉｔｒｅｘ、Ｃａｒｄｉｔｒｅｘ、Ｃｙｔｏｔｒｅｘ、Ｄｅｒｍｏｔｒｅｘ、Ｆｏｌｉｔｒａｘ、ＨＩ－Ｔｒｅｘ、Ｉｍｕｔｒｅｘ、Ｍｅｒｅｘ、Ｍｅｔｈｏｃｉｐ、Ｍｅｔｈｏｒｅｘ、メトトレキサート Ｍｅｔｏｒｅｘ、Ｍｅｔｒｅｘ、Ｍｅｘａｔｅ、ＭＴＸ－Ｋｏｒｅａ、Ｎｅｏｔｒｅｘａｔｅ、Ｎｉｄｔｒｅｘ、Ｏｎｃｏｔｒｅｘ、Ｏｎｏｔｒｅｘ、Ｐｌａｓｔｏｍｅｔ、Ｒｅｍｔｒｅｘ、Ｒｅｘｔｏｐ、Ｒｏｘａｔｅ、Ｔｅｖａｔｒｅｘ、Ｔｈｒｏｔｅｘ、Ｔｒｅｘ、ＴｈｉｘｉｌｅｍおよびＶｉｂｚｉおよびＺｅｘａｔｅからなる群から選択される。
ここで、メトトレキサートまたはそのプロドラッグは、メトトレキサート（全身性）、メトトレキサート（経口）、メトトレキサート錠、メトトレキサート経口液剤、メトトレキサート（注射）、メトトレキサートナトリウム、メトトレキサートＬＰＦナトリウム、Ｔｒｅｘａｌｌ（Ｘａｔｍｅｐ）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ、Ｒａｓｕｖｏ、Ｏｔｒｅｘｕｐ、Ａｌｌｔｒｅｘ、Ｂｅｌｔｒａｘ、Ｂｉｏｔｒｅｘａｔｅ、Ｃａｄｉｔｒｅｘ、Ｃａｒｄｉｔｒｅｘ、Ｃｙｔｏｔｒｅｘ、Ｄｅｒｍｏｔｒｅｘ、Ｆｏｌｉｔｒａｘ、ＨＩ－Ｔｒｅｘ、Ｉｍｕｔｒｅｘ、Ｍｅｒｅｘ、Ｍｅｔｈｏｃｉｐ、Ｍｅｔｈｏｒｅｘ、メトトレキサート Ｍｅｔｏｒｅｘ、Ｍｅｔｒｅｘ、Ｍｅｘａｔｅ、ＭＴＸ－Ｋｏｒｅａ、Ｎｅｏｔｒｅｘａｔｅ、Ｎｉｄｔｒｅｘ、Ｏｎｃｏｔｒｅｘ、Ｏｎｏｔｒｅｘ、Ｐｌａｓｔｏｍｅｔ、Ｒｅｍｔｒｅｘ、Ｒｅｘｔｏｐ、Ｒｏｘａｔｅ、Ｔｅｖａｔｒｅｘ、Ｔｈｒｏｔｅｘ、Ｔｒｅｘ、ＴｈｉｘｉｌｅｍおよびＶｉｂｚｉおよびＺｅｘａｔｅからなる群から選択される。
【0064】
関節炎性疾患
本開示は、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、本明細書で定義されるとおりである）を提供し、ここで、関節炎性疾患は、本明細書において以下に特定される。
本開示は、対象における関節炎性疾患などの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、本明細書で定義されるとおりである）を提供し、ここで、関節炎性疾患は、本明細書において以下に特定される。
【0065】
「関節炎性疾患」および「関節炎」は、本明細書では同義的に使用され得る。
【0066】
関節炎という用語は、多くの場合、関節に影響を与えるあらゆる障害を指すために使用される。これらの障害は、リウマチ性疾患のより広いカテゴリーに分類される。「関節炎」は文字通り、関節の炎症を意味し、これは、疾患の症状である。
【0067】
一実施形態では、関節炎性疾患は、自己免疫疾患および／または関節の炎症を呈する炎症性疾患である。
【0068】
一実施形態では、関節炎性疾患は、炎症性関節炎、変形性関節炎、代謝性関節炎、反応性関節炎および感染性関節炎からなる群から選択される。
【0069】
一実施形態では、関節炎性疾患は、炎症性関節炎である。一実施形態では、炎症性関節炎は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎からなる群から選択される。
【0070】
一実施形態では、変形性関節炎は、変形性関節症である。
【0071】
一実施形態では、代謝性関節炎は、痛風性関節炎である。
【0072】
一実施形態では、反応性および／または感染性関節炎は、Ｃ型肝炎、クラミジア、淋病、サルモネラ菌、または赤痢菌のうちの１つ以上の感染に関連する関節炎である。
【0073】
一実施形態では、関節炎性疾患は、全身性炎症性疾患の一部としての関節炎である。
【0074】
一実施形態では、関節炎は、全身性炎症性疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、スティル病、およびリウマチ性多発筋痛症からなる群から選択される炎症性疾患など）の一部である。
【0075】
一実施形態では、関節リウマチは、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）である。ＪＲＡは、１６歳未満の小児において、６週間以上継続する自己免疫性の非感染性炎症性関節疾患である。この疾患は一般的に１歳から６歳までの小児において発症するが、１５歳までにも発症し得る。
【0076】
一実施形態では、ＪＲＡは、少関節炎ＪＲＡ、全身型ＪＲＡ、多関節ＪＲＡ、およびリウマチ因子陰性脊椎関節炎からなる群から選択される。
【0077】
一実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択される関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を別々にまたは一緒に含む組成物を提供する；
－自己免疫疾患または関節の炎症を呈する炎症性疾患、
－関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎からなる群から選択される炎症性関節炎、
－変形性関節症などの変形性関節炎、
－痛風性関節炎などの代謝性関節炎、
－Ｃ型肝炎、クラミジア、淋病、サルモネラ菌、または赤痢菌のうちの１つ以上の感染に関連する関節炎などの反応性および／または感染性関節炎、
－全身性炎症性疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、スティル病、およびリウマチ性多発筋痛症からなる群から選択される炎症性疾患など）の一部である関節炎、
－少関節炎ＪＲＡ、全身型ＪＲＡ、多関節ＪＲＡ、およびリウマチ因子陰性脊椎関節炎からなる群から選択されるＪＲＡなどの若年性関節リウマチ。
－自己免疫疾患または関節の炎症を呈する炎症性疾患、
－関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎からなる群から選択される炎症性関節炎、
－変形性関節症などの変形性関節炎、
－痛風性関節炎などの代謝性関節炎、
－Ｃ型肝炎、クラミジア、淋病、サルモネラ菌、または赤痢菌のうちの１つ以上の感染に関連する関節炎などの反応性および／または感染性関節炎、
－全身性炎症性疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、スティル病、およびリウマチ性多発筋痛症からなる群から選択される炎症性疾患など）の一部である関節炎、
－少関節炎ＪＲＡ、全身型ＪＲＡ、多関節ＪＲＡ、およびリウマチ因子陰性脊椎関節炎からなる群から選択されるＪＲＡなどの若年性関節リウマチ。
【0078】
一実施形態では、関節炎性疾患は、滑膜炎に関連して存在する。滑膜炎とは、滑膜の炎症を指し、滑膜は、滑膜関節と腱鞘のカプセルの内側面を覆う特殊な結合組織である。
【0079】
一実施形態では、本開示は、関節の炎症の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を別々にまたは一緒に含む組成物を提供する。
【0080】
一実施形態では、本開示は、滑膜炎の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物を、別々にまたは一緒に含む組成物を提供する。
【0081】
一実施形態では、関節炎性疾患は、手、膝、股関節、脊椎、手首、足首、股関節、つま先、および／または肘のうちの１つ以上の関節に影響を及ぼしている。
【0082】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物は、関節炎性疾患の治療を提供し、関節炎性疾患は、関節のこわばり、関節の圧痛、手の使用不能、歩行不能、不調、疲労、体重減少、睡眠不足、筋肉痛、疼痛、筋肉の衰弱、柔軟性の喪失、および有酸素フィットネスの低下からなる群から選択される１つ以上のさらなる症状を呈する。
【0083】
特定の実施形態では、関節炎性疾患は、未分化多発性関節炎（ＵＰ）である。
【0084】
特定の実施形態では、関節炎性疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）である。一実施形態では、本開示は、関節リウマチＲＡの治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を別々にまたは一緒に含む組成物を提供する。
【0085】
一実施形態では、関節リウマチは、重度活動性ＲＡ（ＣＤＡＩ＞２２）である。一実施形態では、関節リウマチは、ＣＤＡＩ＞２２のＲＡである。
【0086】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物は、重度の活動性ＲＡ（ＣＤＡＩ＞２２）を有する新たに診断された対象の治療を提供する。
【0087】
一実施形態では、関節リウマチは、５．１を超えるＤＡＳ２８スコアを有するＲＡである。
【0088】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、対象は、治療前にリウマチ因子および／または抗環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）ＩｇＧ抗体について、結果が陽性である。
【0089】
対象および疾患の重症度の判定
治療される対象は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。しかし、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジおよびブタなどの動物の治療もまた、本開示の範囲内である。治療される対象は、様々な年齢であり得る。
治療される対象は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。しかし、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジおよびブタなどの動物の治療もまた、本開示の範囲内である。治療される対象は、様々な年齢であり得る。
【0090】
対象の関節炎性疾患の重症度、ならびに薬物療法の有効性は、ＤＡＳ２８スコア、ＣＤＡＩスコア、およびＡＣＲスコアなどの複数の異なる臨床スコアシステムによって判定され得る。
【0091】
例えば、治療後の１つ以上の臨床スコアの変化は、臨床スコアで結果として生じる可能性を判定し、それをベースラインまたはプラセボと比較することによって評価することができる。
【0092】
ＲＡには、次のような様々な疾患活動性の指標が存在する：
・対象の関節の腫脹および圧痛の検査（腫脹関節数、ＳＪＣ、および圧痛関節数、ＴＪＣ）、
・対象の疼痛および全体的な状態の全般スコア、
・炎症の血液マーカー（例えば、対象の身体内に存在する炎症の程度を間接的に測定する赤血球沈降速度（ＥＳＲまたはｓｅｄ速度）、および対象の血液中のｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを測定するｃ反応性タンパク質試験）、
・質問票（例えば、健康評価質問票機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ、対象の機能を判定する）および慢性疾患治療の機能評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－疲労））、
・Ｘ線画像、超音波画像、および磁気共鳴画像（ＭＲＩ）などの画像技術。
・対象の関節の腫脹および圧痛の検査（腫脹関節数、ＳＪＣ、および圧痛関節数、ＴＪＣ）、
・対象の疼痛および全体的な状態の全般スコア、
・炎症の血液マーカー（例えば、対象の身体内に存在する炎症の程度を間接的に測定する赤血球沈降速度（ＥＳＲまたはｓｅｄ速度）、および対象の血液中のｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを測定するｃ反応性タンパク質試験）、
・質問票（例えば、健康評価質問票機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ、対象の機能を判定する）および慢性疾患治療の機能評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－疲労））、
・Ｘ線画像、超音波画像、および磁気共鳴画像（ＭＲＩ）などの画像技術。
【0093】
一実施形態では、健康評価質問票機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）によって決定したときに、本開示による治療により、対象の身体機能の改善がもたらされる。
【0094】
一実施形態では、慢性疾患治療の機能評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－疲労）によって決定したときに、本開示による治療により、対象の機能の改善がもたらされる。
【0095】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物により、１つ以上の関節炎症状の部分寛解または完全寛解がもたらされる。
【0096】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物は、関節の炎症を軽減する。
【0097】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物は、血中のｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを低下させる。
【0098】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物は、圧痛関節数を減少させ、かつ／または腫脹関節数を減少させる。
【0099】
ＤＡＳ２８スコア
ＤＡＳ２８スコアは、関節リウマチ（ＲＡ）の疾患活動性の尺度である。ＤＡＳは「疾患活動性スコア」の略であり、数字の２８は、この判定で検査される２８の関節を指す。
ＤＡＳ２８スコアは、関節リウマチ（ＲＡ）の疾患活動性の尺度である。ＤＡＳは「疾患活動性スコア」の略であり、数字の２８は、この判定で検査される２８の関節を指す。
【0100】
ＤＡＳ２８は、上記の４つの指標から得られた複合スコアである。この「２８」バージョンは、４４の関節数をカウントする必要がある元のＤＡＳスコアを単純化したものである。ＤＡＳ２８の他のバージョンでは、ＥＳＲの代わりにＣＲＰを使用するか、またはいずれかを省略できる。ＲＡの多くのＤＡＳスコアの一部であるＤＡＳ２８－ＣＲＰは、関節リウマチ活動性の客観的で再現性があり、比較可能な判定を行うのに非常に有用である。ＤＡＳ２８－ＣＲＰは、特に以下の項目を考慮する：
・ＴＪＣ２８：圧痛関節数（０～２８）。
・ＳＪＣ２８：腫脹関節数（０～２８）。
・ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質レベル（ｍｇ／ｌ）。
・ＧＨ：患者全般健康評価（０＝最高から１００＝最低まで）。
・ＴＪＣ２８：圧痛関節数（０～２８）。
・ＳＪＣ２８：腫脹関節数（０～２８）。
・ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質レベル（ｍｇ／ｌ）。
・ＧＨ：患者全般健康評価（０＝最高から１００＝最低まで）。
【0101】
２８の圧痛関節スコアまたは腫脹関節スコアは、同じ関節（肩、肘、手首、中手指節関節、近位指節間関節、および膝）を対象とする。スコアの計算は、次式で行われ得る：
【数1】
【0102】
一般的に、スコアが０から２．６未満の場合、寛解は達成されたと見なさる。低疾患活動性は、２．６以降３．２未満に相当する。中程度の疾患活動性は３．２～５．１であるが、高い疾患活動性は、厳密に５．１を超える。
【0103】
一実施形態では、ＲＡなどの関節炎性疾患の治療に使用するための本明細書に開示の組成物が提供され、対象に対して、治療前後の疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）が決定され、治療によりＤＡＳ２８スコアが低下する。
【0104】
治療により、ＤＡＳ２８スコアが５．１未満、５．０以下など、４．８以下など、４．６以下など、４．４以下など、４．２以下など、４．０以下など、３．８以下など、３．６以下など、３．４以下など、３．２以下など、３．０以下など、２．８以下など、２．６以下など、２．４以下など、２．２以下など、２．０以下など、１．８以下など、１．６以下などになる。
【0105】
治療により、５．１未満、好ましくは３．２以下、より好ましくは２．６以下のＤＡＳ２８スコアになる。
【0106】
一実施形態では、本開示による組成物は、５．１以上のＤＡＳ２８スコアを有する対象に投与される。一実施形態では、治療中および／または治療後の対象のＤＡＳ２８スコアは、３．２～５．１（中程度の活動性）、例えば２．６～３．２未満（低活動性）まで低下する、例えば０～２．６未満（寛解）まで低下する。
【0107】
一実施形態では、本開示による組成物は、３．２～５のＤＡＳ２８スコアを有する対象に投与される。
【0108】
一実施形態では、本開示による組成物は、２．６～３．２未満のＤＡＳ２８スコアを有する対象に投与される。
【0109】
好ましい実施形態では、ＤＡＳ２８スコアは、本開示の治療によって３．２未満まで低下する（低疾患活動性）。好ましい実施形態では、ＤＡＳ２８スコアは、本開示の治療によって２．６未満まで低下する（寛解）。
【0110】
ＣＤＡＩスコア
ＣＤＡＩ（臨床的疾患活動性指標、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）は、関節リウマチの患者を追跡するための有用な臨床複合スコアである。ＣＤＡＩは、４つの結果パラメータ圧痛関節数および腫脹関節数（２８関節を評価）、ならびに患者および医師による疾患活動性の全般評価（０～１０ｃｍの視覚的アナログ尺度）の合計である。ＣＤＡＩは、ＳＤＡＩにＣ反応性タンパク質レベルが含まれていることを除いて、単純化疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）と同じである。
ＣＤＡＩの記述的変更、ＣＤＡＩ＝ＳＪＣ（２８）＋ＴＪＣ（２８）＋ＰＧＡ＋ＩＧＡ；
・ＳＪＣ（２８）：腫脹２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、ＰＩＰ（親指ＩＰなど）、膝）；
・ＴＪＣ（２８）：圧痛２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、ＰＩＰ（親指ＩＰなど）、膝）；
・ＰＧＡ：患者の全般疾患活動性０～１００のスケール（最大活動性は、１００である）での全体的なＲＡ疾患活動性の患者による自己評価）；
・ＩＧＡ：医師の全般疾患活動性（０～１００のスケール（１００が最大活動である）での対象の全体的なＲＡ疾患活動性の評価者による評価）
スコアが０～２．８未満の場合、寛解は達成されたと見なされる。低い疾患活動性は、２．８～１０未満に相当する。中程度の疾患活動性は１０～２２であるが、高い疾患活動性は、厳密に２２を超える（ＣＤＡＩ＞２２）。
ＣＤＡＩ（臨床的疾患活動性指標、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）は、関節リウマチの患者を追跡するための有用な臨床複合スコアである。ＣＤＡＩは、４つの結果パラメータ圧痛関節数および腫脹関節数（２８関節を評価）、ならびに患者および医師による疾患活動性の全般評価（０～１０ｃｍの視覚的アナログ尺度）の合計である。ＣＤＡＩは、ＳＤＡＩにＣ反応性タンパク質レベルが含まれていることを除いて、単純化疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）と同じである。
ＣＤＡＩの記述的変更、ＣＤＡＩ＝ＳＪＣ（２８）＋ＴＪＣ（２８）＋ＰＧＡ＋ＩＧＡ；
・ＳＪＣ（２８）：腫脹２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、ＰＩＰ（親指ＩＰなど）、膝）；
・ＴＪＣ（２８）：圧痛２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、ＰＩＰ（親指ＩＰなど）、膝）；
・ＰＧＡ：患者の全般疾患活動性０～１００のスケール（最大活動性は、１００である）での全体的なＲＡ疾患活動性の患者による自己評価）；
・ＩＧＡ：医師の全般疾患活動性（０～１００のスケール（１００が最大活動である）での対象の全体的なＲＡ疾患活動性の評価者による評価）
スコアが０～２．８未満の場合、寛解は達成されたと見なされる。低い疾患活動性は、２．８～１０未満に相当する。中程度の疾患活動性は１０～２２であるが、高い疾患活動性は、厳密に２２を超える（ＣＤＡＩ＞２２）。
【0111】
一実施形態では、本開示による組成物は、２２以上のＣＤＡＩスコアを有する対象に投与される。一実施形態では、治療中および／または治療後の対象のＣＤＡＩスコアは、１０～２２（中程度の活動性）、例えば２．８～１０未満（低活動性）まで低下する、例えば０～２．８未満（寛解）まで低下する。
【0112】
一実施形態では、本開示による組成物は、１０～２２のＣＤＡＩスコアを有する対象に投与される。
【0113】
一実施形態では、本開示による組成物は、２．８～１０未満のＤＡＳ２８スコアを有する対象に投与される。
【0114】
一実施形態では、治療中および／または治療後の対象のＣＤＡＩスコアは、５ポイント低下、例えば、１５ポイント低下、例えば、１０ポイント低下となる。
【0115】
好ましい実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、本開示の治療によって１０未満まで低下する（低疾患活動性）。好ましい実施形態では、ＤＡＳ２８スコアは、本開示の治療によって２．８未満まで低下する（寛解）。
【0116】
好ましい実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、５ポイント以上、例えば１０ポイント以上、例えば１５ポイント以上低下する。
【0117】
ＡＣＲスコア
ＡＣＲ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）基準は、ＲＡの臨床試験における様々な関節炎医薬品または治療の有効性を測定するための標準基準である。
ＡＣＲ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）基準は、ＲＡの臨床試験における様々な関節炎医薬品または治療の有効性を測定するための標準基準である。
【0118】
ＡＣＲ応答率ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣＲ７０は、それぞれ、腫脹関節数および圧痛関節数（ＳＪＣ／ＴＪＣ）および以下の５つの評価のうちの３つにおいて、２０％以上、５０％以上、および７０％以上が改善したものとして定義される：患者による疾患活動性の全般評価、医師による疾患活動性の全般評価、患者の疼痛評価、健康評価質問票（ＨＡＱ－ＤＩ）、およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）。
【0119】
好ましい実施形態では、ＡＣＲスコアは、本開示の治療によって改善される。好ましい実施形態では、本治療は、ＡＣＲ応答率の２０％以上、５０％以上、または７０％以上の改善をもたらす。
【0120】
一実施形態では、本開示は、以下の方法に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物を、別々にまたは一緒に含む組成物を提供する；
－健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）によって決定される、関節炎性疾患を有する対象における身体機能の改善、
－慢性疾患治療の機能的評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－疲労）によって決定される、関節炎性疾患を有する対象における機能の改善、
－１つ以上の関節炎症状の部分寛解または完全寛解の誘発、
－関節の炎症の減少、
－血中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルの低下、
－圧痛関節数の減少および／または腫脹関節数の減少、
－ＤＡＳ２８－スコアの低下、例えば、３．２～５．１（中等度の疾患活動性）までのＤＡＳ２８スコアの低下、例えば、２．６～３．２未満までの低下（低疾患活動性）、例えば、０～２．６未満までの低下（寛解）、
－ＣＤＡＩスコアの低下、例えば、１０～２２（中等度の疾患活動性）までのＣＤＡＩスコアの低下、例えば、２．８～１０未満までの低下（低疾患活動性）、例えば、０～２．８未満までの低下（寛解）、
－ＣＤＡＩスコアの５ポイント以上の低下、例えば１０ポイント以上、例えば、１５ポイント以上の低下、
－ＡＣＲスコアの改善、例えば、ＡＣＲ応答率２０％以上、５０％以上または７０％以上の改善、および／または
－ＲＡなどの関節炎性疾患の対象におけるＭＴＸ濃度の低下および／またはＭＴＸ応答の改善。
－健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）によって決定される、関節炎性疾患を有する対象における身体機能の改善、
－慢性疾患治療の機能的評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－疲労）によって決定される、関節炎性疾患を有する対象における機能の改善、
－１つ以上の関節炎症状の部分寛解または完全寛解の誘発、
－関節の炎症の減少、
－血中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルの低下、
－圧痛関節数の減少および／または腫脹関節数の減少、
－ＤＡＳ２８－スコアの低下、例えば、３．２～５．１（中等度の疾患活動性）までのＤＡＳ２８スコアの低下、例えば、２．６～３．２未満までの低下（低疾患活動性）、例えば、０～２．６未満までの低下（寛解）、
－ＣＤＡＩスコアの低下、例えば、１０～２２（中等度の疾患活動性）までのＣＤＡＩスコアの低下、例えば、２．８～１０未満までの低下（低疾患活動性）、例えば、０～２．８未満までの低下（寛解）、
－ＣＤＡＩスコアの５ポイント以上の低下、例えば１０ポイント以上、例えば、１５ポイント以上の低下、
－ＡＣＲスコアの改善、例えば、ＡＣＲ応答率２０％以上、５０％以上または７０％以上の改善、および／または
－ＲＡなどの関節炎性疾患の対象におけるＭＴＸ濃度の低下および／またはＭＴＸ応答の改善。
【0121】
ＭＴＸ応答
メトトレキサート（ＭＴＸ）は、依然として、関節リウマチ（ＲＡ）で第一選択の疾患修飾性抗リウマチ薬であるが、応答は様々である。観察試験では、患者の約３０％が中期的にＭＴＸを中止している。そのうちの約半数が非有効性のため、残りの半数が有害事象のためである。
メトトレキサート（ＭＴＸ）は、依然として、関節リウマチ（ＲＡ）で第一選択の疾患修飾性抗リウマチ薬であるが、応答は様々である。観察試験では、患者の約３０％が中期的にＭＴＸを中止している。そのうちの約半数が非有効性のため、残りの半数が有害事象のためである。
【0122】
ＭＴＸに対する無応答を予測することにより、代替医薬品または追加医薬品への早期アクセスおよび疾患進行の制御が可能になる。近年の試験では、ＲＡ患者の４３％がＭＴＸ無応答者として分類された（Ｓｅｒｇｅａｎｔら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１８）２０：１４７）。
【0123】
６ヶ月でのＭＴＸ治療に対する無応答は、ＥＵＬＡＲ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）の応答基準、すなわち２８関節の疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）の改善０．６以下、またはＤＡＳ２８の０．６超～１．２の改善、および６ヶ月ＤＡＳ２８５．１超を用いて、「無応答」と定義できる。
【0124】
６ヶ月での無応答の定義は、薬物を継続しているが、中等度または良好な応答者として分類されるのに十分な改善を示さなかった場合、および非有効性のために薬物を中止した場合、またはｂＤＭＡＲＤ（生物学的ＤＭＡＲＤ－疾患修飾性抗リウマチ薬）を開始した場合を含む。
【0125】
臨床スコア基準による「中程度」または「良好」な応答者は、寛解のために６ヶ月までにＭＴＸを中止した患者と同様に、応答者と見なす。
【0126】
一実施形態では、ＭＴＸ無応答者は、Ｓｅｒｇｅｎａｔら、２０１８によって開示されたモデルなど、患者の無応答を予測するモデルを使用して予測され、無応答のリスクが高い個体を特定する。多変量ロジスティック回帰モデルにおける無応答のベースライン予測因子は、ＲＦ（リウマチ因子）陰性、より高いＨＡＱ（健康評価質問票）スコア、より高い圧痛関節数、より高いＨＡＤＳ（病院不安抑うつ尺度）不安スコアおよびより低い疾患活動性（より低いベースラインＤＡＳ２８－ＣＲＰ）。
【0127】
一実施形態では、本開示は、ＭＴＸ無応答者において、ＲＡなど、関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および本明細書で定義される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（ＡＰ１１８９など）を別々にまたは一緒に含む組成物を提供する。
【0128】
一実施形態では、ＭＴＸ無応答者は、以下からなる群から選択される；
－６ヶ月で治療に対して無応答であった対象、
－ＥＵＬＡＲ応答基準を使用して「無応答」と定義された、６ヶ月において治療に対して無応答であった対象、
－２８関節の疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）の０．６以下の改善、またはＤＡＳ２８の０．６超～１．２の改善、および６ヶ月のＤＡＳ２８＞５．１と評価された、６ヶ月で治療に対して無応答であった対象、
－ＭＴＸを６ヶ月中止した、すなわちＭＴＸを停止し、非有効性のために再開する予定がなかった対象、
－ＲＦ（リウマチ因子）陰性、より高いＨＡＱ（健康評価質問票）スコア、より高い圧痛関節数（ＴＪＣ２８）、より高いＨＡＤＳ（病院不安抑うつ尺度）不安スコアおよびより低い疾患活動性（より低いベースラインＤＡＳ２８－ＣＲＰ）から選択される、無応答の１つ以上のベースライン予測因子を有する対象、
－Ｓｅｒｇｅａｎｔら、２０１８によって開示されたモデルによって決定された、無応答のリスク（または確率）が高い個体、
－女性、
－現喫煙者、および
－ＢＭＩが高い者。
－６ヶ月で治療に対して無応答であった対象、
－ＥＵＬＡＲ応答基準を使用して「無応答」と定義された、６ヶ月において治療に対して無応答であった対象、
－２８関節の疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）の０．６以下の改善、またはＤＡＳ２８の０．６超～１．２の改善、および６ヶ月のＤＡＳ２８＞５．１と評価された、６ヶ月で治療に対して無応答であった対象、
－ＭＴＸを６ヶ月中止した、すなわちＭＴＸを停止し、非有効性のために再開する予定がなかった対象、
－ＲＦ（リウマチ因子）陰性、より高いＨＡＱ（健康評価質問票）スコア、より高い圧痛関節数（ＴＪＣ２８）、より高いＨＡＤＳ（病院不安抑うつ尺度）不安スコアおよびより低い疾患活動性（より低いベースラインＤＡＳ２８－ＣＲＰ）から選択される、無応答の１つ以上のベースライン予測因子を有する対象、
－Ｓｅｒｇｅａｎｔら、２０１８によって開示されたモデルによって決定された、無応答のリスク（または確率）が高い個体、
－女性、
－現喫煙者、および
－ＢＭＩが高い者。
【0129】
一実施形態では、本開示は、ＭＴＸに対する応答が低いか有意でない対象において、ＲＡなど、関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および本明細書で定義される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（ＡＰ１１８９など）を別々にまたは一緒に含む組成物を提供する。
【0130】
一実施形態では、ＭＴＸおよび本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物による治療が本質的に同時に開始される、本開示による使用のための組成物が提供される。
【0131】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここでは、ＭＴＸによる治療が継続され、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物による治療が、対象をＭＴＸ無応答者として定義したときに開始される。
【0132】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、対象は、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物との同時治療の前に、ＲＡなどの関節炎性疾患の治療のためにＭＴＸを受けている。一実施形態では、ＭＴＸ治療は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物による治療の開始前に最適でなかった。
【0133】
投与量
一実施形態では、本開示は、関節炎性疾患の治療において使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物を、別々にまたは一緒に含む組成物を提供し、ここで、ＭＴＸおよび化合物はそれぞれ、治療有効量で提供される。
一実施形態では、本開示は、関節炎性疾患の治療において使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物を、別々にまたは一緒に含む組成物を提供し、ここで、ＭＴＸおよび化合物はそれぞれ、治療有効量で提供される。
【0134】
本明細書で提供される使用のための組み合わせ治療では、好ましくは関節炎性疾患の治療においてメトトレキサートの単独投与によって使用される用量よりも低い用量のメトトレキサートの投与によって、対象における毒性の低下が可能になり得る。
【0135】
あるいは、本明細書で提供される使用のための組み合わせ治療では、好ましくは関節炎性疾患の治療におけるメトトレキサートの単独投与と比較して、メトトレキサートの効果を増強することによって、対象における効果の増加が可能になり得る。
【0136】
一実施形態では、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグが、約１～約３０ｍｇ／週、例えば、約１５ｍｇ／週の量で投与される、本開示による使用のための組成物が提供される。
【0137】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグは、１～１．５ｍｇ／週、１．５～２ｍｇ／週など、２～２．５ｍｇ／週など、２．５～３ｍｇ／週など、３～３．５ｍｇ／週など、３．５～４ｍｇ／週など、４～４．５ｍｇ／週など、４．５～５ｍｇ／週など、５～５．５ｍｇ／週など、５．５～６ｍｇ／週など、６～６．５ｍｇ／週など、６．５～７ｍｇ／週など、７～７．５ｍｇ／週など、７．５～８．５ｍｇ／週など、８．５～９ｍｇ／週など、９～９．５ｍｇ／週など、９．５～１０ｍｇ／週など、１０～１０．５ｍｇ／週など、１０．５～１１ｍｇ／週など、１１～１１．５ｍｇ／週など、１１．５～１２ｍｇ／週など、１２～１２．５ｍｇ／週など、１２．５～１３ｍｇ／週など、１３～１３．５ｍｇ／週など、１３．５～１４ｍｇ／週など、１４～１４．５ｍｇ／週など、１４．５～１５ｍｇ／週など、１５～１５．５ｍｇ／週など、１５．５～１６ｍｇ／週など、１６～１６．５ｍｇ／週など、１６．５～１７ｍｇ／週など、１７～１７．５ｍｇ／週など、１７．５～１８ｍｇ／週など１８～１８．５ｍｇ／週など、１８．５～１９ｍｇ／週など１９～１９．５ｍｇ／週など、１９．５～２０ｍｇ／週など、２０～２０．５ｍｇ／週など、２０．５～２１ｍｇ／週など、２１～２１．５ｍｇ／週など、２１．５～２２ｍｇ／週など、２２～２２．５ｍｇ／週など、２２．５～２３ｍｇ／週など、２３～２３．５ｍｇ／週など、２３．５～２４ｍｇ／週など、２４～２４．５ｍｇ／週など、２４．５～２５ｍｇ／週など、２５～２５．５ｍｇ／週など、２５．５～２６ｍｇ／週など、２６～２６．５ｍｇ／週など、２６．５～２７ｍｇ／週など、２７～２７．５ｍｇ／週など、２７．５～２８ｍｇ／週など、２８～２８．５ｍｇ／週など、２８．５～２９ｍｇ／週など、２９～２９．５ｍｇ／週など、２９．５～３０ｍｇ／週などの量で投与される。
【0138】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグは、週あたり約５～１０ｍｇ、５～１５ｍｇ、１０～１５ｍｇ、５～２０ｍｇ、１０～２０ｍｇ、１０～２５ｍｇ、または１５～２０ｍｇの量で投与される。
【0139】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグは、週１回／毎週、約１０～約２５ｍｇの経口剤形で投与される。週に１回とは、７日に１回、好ましくは、同じ平日に１回を意味する。
【0140】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグは、週１回／毎週、約５～約２５ｍｇが皮下投与される。週に１回とは、７日に１回、好ましくは、同じ平日に１回を意味する。
【0141】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物は、１日あたり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、１日あたり約５００～約１０００ｍｇ、例えば、１日あたり約５０～約８００ｍｇの量で投与される。
【0142】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物は、１～５ｍｇ、５～１０ｍｇ、１０～１５ｍｇ、１５～２０ｍｇ、２０～３０ｍｇ、３０～６０ｍｇ、６０～８０ｍｇ、８０～１００ｍｇ、１００～１３０ｍｇ、１３０～１６０ｍｇ、１６０～２００ｍｇ、２００～２４０ｍｇ、２４０～２８０ｍｇ、２８０～３２０ｍｇ、３２０～３６０ｍｇ、３６０～４００ｍｇ、４００～４４０ｍｇ、４４０～５００ｍｇ、５００～５６０ｍｇ、５６０～６２０ｍｇ、６２０～６８０ｍｇ、６８０～７４０ｍｇ、７４０～８００ｍｇ、８００～８６０ｍｇ、８６０～９２０ｍｇ、９２０～９８０ｍｇ、９８０～１０００ｍｇ／日の量で投与される。
【0143】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、化合物は、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、例えば、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、またはその薬学的に許容される塩、例えば、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテート（ＡＰ１１８９）であり、化合物は、５０ｇ、例えば１００ｍｇ、例えば２００ｍｇ、例えば４００ｍｇ、例えば６００ｍｇ、例えば８００ｍｇの量で１日１回投与される。
【0144】
一実施形態では、関節リウマチなどの関節炎性疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）および（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテート（ＡＰ１１８９）を別々にまたは一緒に含む組成物が提供され、
ここで、化合物は、１日１回約５０ｇ、１００ｍｇなど、例えば２００ｍｇ、４００ｍｇなど例えば６００ｍｇ、８００ｍｇなどの量で投与され、ＭＴＸは、週に１回、約１０～約２５ｍｇの量で経口投与されるか、
または、ＭＴＸは、週に１回、約５～約１５ｍｇの量で皮下投与される。
ここで、化合物は、１日１回約５０ｇ、１００ｍｇなど、例えば２００ｍｇ、４００ｍｇなど例えば６００ｍｇ、８００ｍｇなどの量で投与され、ＭＴＸは、週に１回、約１０～約２５ｍｇの量で経口投与されるか、
または、ＭＴＸは、週に１回、約５～約１５ｍｇの量で皮下投与される。
【0145】
好ましい実施形態では、ＭＴＸまたはそのプロドラッグは、週に１回投与される。経口投与または皮下投与用には、市販のＭＴＸの剤形が利用可能である。両方とも週に１回、好ましくは、同じ平日に投与される。
【0146】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物は、例えば、１日１回、１日２回、または１日３回など、毎日投与される。
【0147】
一実施形態では、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物を別々にまたは一緒に含む組成物は、１週間、例えば、１週間より長いなど、２週間または２週間より長いなど、３週間または３週間より長いなど、４週間または４週間より長いなど、
１ヶ月または１ヶ月より長いなど、２ヶ月または２ヶ月より長いなど、３ヶ月または３ヶ月より長いなど、４ヶ月または４ヶ月より長いなど、５ヶ月または５ヶ月より長いなど、６ヶ月または６ヶ月より長いなど、
１年より長いなど投与される。
１ヶ月または１ヶ月より長いなど、２ヶ月または２ヶ月より長いなど、３ヶ月または３ヶ月より長いなど、４ヶ月または４ヶ月より長いなど、５ヶ月または５ヶ月より長いなど、６ヶ月または６ヶ月より長いなど、
１年より長いなど投与される。
【0148】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物の（同時）投与により、治療量以下の投与量、または減少させた投与量（すなわち、通常処方されるよりも少ない投与量）でのＭＴＸまたはそのプロドラッグの投与が可能になる。
【0149】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物およびＭＴＸまたはそのプロドラッグによる治療は、相乗的である。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物およびＭＴＸまたはそのプロドラッグによる治療は、付加的である。
【0150】
一実施形態では、ＡＰ１１８９などの本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物、およびＭＴＸ、またはそのプロドラッグの投与は、相乗効果をもたらす。
【0151】
一実施形態では、ＡＰ１１８９などの本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物、およびＭＴＸ、またはそのプロドラッグの投与は、相互作用をもたして、個別の効果の合計よりも大きい複合効果が生じる。
【0152】
特定の実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物は毎日投与され、ＭＴＸまたはそのプロドラッグは、毎週投与される。
【0153】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物は、ＭＴＸまたはそのプロドラッグの前および／または同時におよび／または後に投与される。
【0154】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物による治療が継続されている間、ＭＴＸによる治療は一定期間中止される。
【0155】
製剤化
関節炎性疾患に使用するための組成物は、任意の好適な製剤の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物、およびメトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグを別々にまたは一緒に含む。
関節炎性疾患に使用するための組成物は、任意の好適な製剤の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物、およびメトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグを別々にまたは一緒に含む。
【0156】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、ＭＴＸまたはそのプロドラッグは、錠剤またはカプセルの形態などの経口投与用に製剤化される。
【0157】
一実施形態では、ＭＴＸまたはそのプロドラッグは、液体として製剤化される。液体は、静脈内投与または皮下注射などの注射に好適であり得る。
【0158】
一実施形態では、ＭＴＸまたはそのプロドラッグは、徐放用に製剤化される。一実施形態では、ＭＴＸまたはそのプロドラッグは、即時放出用に製剤化される。
【0159】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物は、錠剤またはカプセルの形態などの経口投与用に製剤化される。
【0160】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物は、静脈内投与または持続注入用の液体、または注射用の液体などの液体として製剤化される。
【0161】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物は、徐放用に製剤化される。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物は、即時放出用に製剤化される。
【0162】
一実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物は、経口投与用に製剤化され、ＭＴＸまたはそのプロドラッグは、経口、静脈内、筋肉内または皮下投与用に製剤化される。
【0163】
特定の実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物は、経口投与用に製剤化される。
【0164】
特定の実施形態では、本開示による使用のための組成物が提供され、ここで、化合物は、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、例えば、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、またはその薬学的に許容される塩、例えば、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテート（ＡＰ１１８９）であり、化合物は、経口投与用に製剤化される。
【0165】
一実施形態では、化合物は、錠剤などの固形経口剤形として製剤化される。
【0166】
一実施形態では、化合物は、液体での懸濁に好適である経口粉末などの経口粉末などの粉末として製剤化される。
【0167】
一実施形態では、化合物は、溶解した経口粉末を含む懸濁液として製剤化される。
【0168】
一実施形態では、化合物は、経口投与用の懸濁液などの経口懸濁液として製剤化される。
【0169】
組成物
本開示の別の態様では、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、
それらの互変異性および異性体形態、例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態など；
（式中、
ｎは、１、２または３であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ３～６－シクロアルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、ヒドロキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシ、任意により置換されたＣ２～６－アルケニルオキシ、カルボキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルアミノ、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールオキシ、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたアリールアミノ、アリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールオキシ、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシ、任意により置換されたヘテロシクリルカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキルアミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１～６－アルカノイルオキシ、Ｃ１～６－アルキルスルホニル、Ｃ１～６－アルキルスルフィニル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、任意により置換されたＣ１～６－アルキルチオおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、ここで、任意の窒素に結合したＣ１～６－アルキルは、任意により、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルコキシ、Ｃ２～６－アルケニルオキシ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキルチオ、Ｃ１～６－アルキル－スルホニル－アミノまたはグアニジンで置換され；
各Ｒ６およびＲ７は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルおよびモノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ６とＲ７が一緒になって５員または６員の窒素含有環を形成し得る）、またはその薬学的に許容される誘導体を別々にまたは一緒に含む医薬組成物などの組成物が提供される。
本開示の別の態様では、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、
【化7】
（式中、
ｎは、１、２または３であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ３～６－シクロアルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、ヒドロキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシ、任意により置換されたＣ２～６－アルケニルオキシ、カルボキシ、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルアミノ、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールオキシ、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたアリールアミノ、アリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールオキシ、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルオキシ、任意により置換されたヘテロシクリルカルボニル、任意により置換されたヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキルアミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニル、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－カルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１～６－アルカノイルオキシ、Ｃ１～６－アルキルスルホニル、Ｃ１～６－アルキルスルフィニル、Ｃ１～６－アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、任意により置換されたＣ１～６－アルキルチオおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、ここで、任意の窒素に結合したＣ１～６－アルキルは、任意により、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルコキシ、Ｃ２～６－アルケニルオキシ、アミノ、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１～６－アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキルチオ、Ｃ１～６－アルキル－スルホニル－アミノまたはグアニジンで置換され；
各Ｒ６およびＲ７は、水素、任意により置換されたＣ１～６－アルキル、任意により置換されたＣ２～６－アルケニル、任意により置換されたＣ４～６－アルカジエニル、任意により置換されたＣ２～６－アルキニル、任意により置換されたＣ１～６－アルコキシカルボニル、任意により置換されたＣ１～６－アルキルカルボニル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたアリールオキシカルボニル、任意により置換されたアリールカルボニル、任意により置換されたヘテロアリール、任意により置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、任意により置換されたヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、モノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノカルボニル、アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルおよびモノ－およびジ（Ｃ１～６－アルキル）アミノ－Ｃ１～６－アルキル－アミノカルボニルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ６とＲ７が一緒になって５員または６員の窒素含有環を形成し得る）、またはその薬学的に許容される誘導体を別々にまたは一緒に含む医薬組成物などの組成物が提供される。
【0170】
一実施形態では、関節疾患の治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および式（ＩＩ）の化合物：
それらの互変異性および異性体形態、例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態など；またはその薬学的に許容される誘導体を別々にまたは一緒に含む、医薬組成物などの組成物が提供される。
【化8】
【0171】
一実施形態では、メトトレキサート（ＭＴＸ）および（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテート（ＡＰ１１８９）を別々にまたは一緒に含む、医薬組成物などの組成物が提供される。
【0172】
一実施形態では、本開示は、以下の方法に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグ、および本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物、および葉酸を、別々にまたは一緒に含む組成物を提供する。
【実施例】
【0173】
実施例１メトトレキサートとＡＰ１１８９（（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムアセテートとの組み合わせ治療
【0174】
材料および方法
６週齢のＣ５７／ＢＬ６マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入し、実験開始前に順応させるために１週間放置した。
６週齢のＣ５７／ＢＬ６マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入し、実験開始前に順応させるために１週間放置した。
【0175】
マウスは、以下の群にランダムに割り当てた：
・群１：介入のない時間対照動物
・群２：関節炎が誘発され、メトトレキサート（ビヒクル２）およびＡＰ１１８９（ビヒクル１）に対してビヒクルで治療された動物
・群３：関節炎が誘発され、メトトレキサートおよびＡＰ１１８９（ビヒクル１）に対してビヒクルで治療された動物
・群４：関節炎が誘発され、メトトレキサート（ビヒクル２）に対してビヒクルで、およびＡＰ１１８９で治療された動物
・群５：関節炎が誘発され、メトトレキサートで、およびＡＰ１１８９で治療された動物
全群Ｎ＝６。
・群１：介入のない時間対照動物
・群２：関節炎が誘発され、メトトレキサート（ビヒクル２）およびＡＰ１１８９（ビヒクル１）に対してビヒクルで治療された動物
・群３：関節炎が誘発され、メトトレキサートおよびＡＰ１１８９（ビヒクル１）に対してビヒクルで治療された動物
・群４：関節炎が誘発され、メトトレキサート（ビヒクル２）に対してビヒクルで、およびＡＰ１１８９で治療された動物
・群５：関節炎が誘発され、メトトレキサートで、およびＡＰ１１８９で治療された動物
全群Ｎ＝６。
【0176】
関節炎は、０日目および２日目に１００μｌのＫ／ＢｘＮ血清を２回ｉ．ｐ．注射して誘発させた（詳細は、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１５；１９４：３３８１－３３８８を参照のこと）。
【0177】
ＡＰ１１８９およびビヒクル１（２０％ＰＥＧ－２００を含むＰＢＳ）は、２日目から７日目まで総量２００μｌで経口投与した。
【0178】
メトトレキサートとビヒクル２（１２．５％炭酸塩）を３日目、５日目、７日目にｉ．ｐ．注射（注射量：２００μｌ）した。
【0179】
メトトレキサート製剤の調製：少量の０．１Ｍ炭酸塩－重炭酸塩緩衝液ｐＨ＝９．６を使用して、メトトレキサートを溶解させた（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ ｎｏ：Ａ６７７０）。次に、ＰＢＳを使用して所望の濃度に到達させた。最終緩衝液は、１２．５％炭酸緩衝液とした。希釈した化合物を使い捨てアリコートに分け、使用するまで－２０℃で保存した。
【0180】
関節炎の発症は、０日目から８日目まで毎日モニターした。
【0181】
毎日の測定値を記録後、８日目にマウスを屠殺した。
【0182】
Ｋ／ＢｘＮ血清は、ＫＲＮマウスおよびＮＯＤ／Ｌｔマウスを交配することにより生成した。子孫は、特発性関節炎を発症し、これは、６週間で明らかになり、発生率は１００％である。９週目に、血清を収集し、使用まで－８０℃で保存した。すなわち、血清移入モデルで誘発された関節炎は、収集した血清のＷＴマウスへの投与によるものである（詳細については、Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ，２００４；１０：４０－５を参照のこと）。
【0183】
関節炎の目に見える徴候は、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ、２０１４；１８４（８）：２３３３－４１に記載の採点方法を使用して評価した。ここでは、足ごとに以下のスコア０～３を割り当て、各マウス、最大１２に達することにより構成される：
・スコア０：炎症の徴候なし。
・スコア１：わずかな限局性炎症。
・スコア２：容易に識別可能であるが限局性である。
・スコア３：明らかな炎症であり、限局性でない。
・スコア０：炎症の徴候なし。
・スコア１：わずかな限局性炎症。
・スコア２：容易に識別可能であるが限局性である。
・スコア３：明らかな炎症であり、限局性でない。
【0184】
臨床スコアを使用して、以下のパラメータを計算した（詳細は、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１５；１９４（７）：３３８１－８を参照のこと）。
・関節炎の発生率（炎症の明白な徴候すなわちスコア≧１を示すマウス）。
・重度の関節（最大スコア３に達した１匹のマウスに対する足の数）。
・重度関節炎発生率（スコアが１０を超えるマウスの数）。
・関節炎の発生率（炎症の明白な徴候すなわちスコア≧１を示すマウス）。
・重度の関節（最大スコア３に達した１匹のマウスに対する足の数）。
・重度関節炎発生率（スコアが１０を超えるマウスの数）。
【0185】
下足の腫脹は、プレチスモメーター（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）を使用して測定した。
【0186】
結果：
重度関節炎の発生率は、合計スコアが
１０以上に達した各群のマウスの割合として計算した。
群１（関節炎が誘発されなかった時間対照）の動物はいずれも、関節炎を発症しなかった。
群２では、ビヒクルで治療された関節炎の動物は、６匹中５匹が重度関節炎を発症した。
重度関節炎の発生率は、合計スコアが
１０以上に達した各群のマウスの割合として計算した。
群１（関節炎が誘発されなかった時間対照）の動物はいずれも、関節炎を発症しなかった。
群２では、ビヒクルで治療された関節炎の動物は、６匹中５匹が重度関節炎を発症した。
【0187】
メトトレキサート（群３）またはＡＰ１１８９（群４）のみで治療された動物における重度関節炎の発生率は５０％であった。
【0188】
驚いたことに、メトトレキサートとＡＰ１１８９との組み合わせで治療された動物はいずれも、重度関節炎を発症しなかった。
【0189】
結論：
メトトレキサートとＡＰ１１８９との組み合わせを使用した関節炎の治療は、この組み合わせによって治療された動物のいずれも、重度関節炎を発症しなかったため、驚くほど効果的であった。
メトトレキサートとＡＰ１１８９との組み合わせを使用した関節炎の治療は、この組み合わせによって治療された動物のいずれも、重度関節炎を発症しなかったため、驚くほど効果的であった。
【0190】
実施例２
試験
健康なボランティアにおけるＡＰ１１８９の初回投与は、経口投与用懸濁液を使用した単回漸増投与（パートＩ－図２）、経口懸濁液および錠剤を使用した生物学的同等性試験（パートＩＩ）、および１４日間の反復投与で行った（図３）。錠剤製剤を使用して１４日間の反復投与を開始（パートＩＩＩ）し、経口投与用の懸濁液を使用して（パートＩＶ）完了した。
試験
健康なボランティアにおけるＡＰ１１８９の初回投与は、経口投与用懸濁液を使用した単回漸増投与（パートＩ－図２）、経口懸濁液および錠剤を使用した生物学的同等性試験（パートＩＩ）、および１４日間の反復投与で行った（図３）。錠剤製剤を使用して１４日間の反復投与を開始（パートＩＩＩ）し、経口投与用の懸濁液を使用して（パートＩＶ）完了した。
【0191】
合計１１１名の対象（１０４名の若年男性の健康ボランティアおよび８名の閉経後の女性）をランダム化した。パートＩでは、５６名の対象が１回、経口投与を受けた（４２名がＡＰ１１８９を受け、１４名の対象がプラセボを受けた）。パートＩＩでは、８名の対象が３回のＡＰ１１８９経口投与を１回受け、そのうちの１週間を休薬期間で区切った。パートＩＩＩでは、１１名の対象が１４日間毎日単回経口投与を受け（８名の対象がＡＰ１１８９を受け、３名がプラセボを受けた）、パートＩＶでは、３６名の対象がＡＰ１１８９／プラセボで１日１回１４日間治療された（２７名の対象がＡＰ１１８９を受け、９名がプラセボを受けた）。
【0192】
第Ｉ相、パートＩＩ、およびパートＩＩＩの試験のまとめ。
試験ＩおよびＩＩが完了した。試験パートＩは、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回漸増用量試験であり、ＡＰ１１８９またはプラセボを経口懸濁液として投与した。健康なボランティアを含む７つの男性群（４８名の男性）、および８名の健康な女性の閉経後ボランティアを含む１つの女性群（少なくとも２年間の無月経期間およびＦＳＨレベル＞３０ＩＵ／Ｌと定義した）に、空腹時状態でＳｙｒＳｐｅｎｄＡＬＫＡに溶解したＩＭＰの経口懸濁液としてＡＰ１１８９／プラセボを単回漸増投与した。最初の２つの男性群は、アクティブを受けた３名の対象とプラセボ１名の対象で構成され、他の群は、アクティブＩＭＰを受けた６名の対象とプラセボを受けた２名の対象で構成されていた。１９～３９歳の４８名の健康な男性ボランティアおよび４７～６０歳の８名の健康な閉経後の女性ボランティアを含めた。
試験ＩおよびＩＩが完了した。試験パートＩは、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回漸増用量試験であり、ＡＰ１１８９またはプラセボを経口懸濁液として投与した。健康なボランティアを含む７つの男性群（４８名の男性）、および８名の健康な女性の閉経後ボランティアを含む１つの女性群（少なくとも２年間の無月経期間およびＦＳＨレベル＞３０ＩＵ／Ｌと定義した）に、空腹時状態でＳｙｒＳｐｅｎｄＡＬＫＡに溶解したＩＭＰの経口懸濁液としてＡＰ１１８９／プラセボを単回漸増投与した。最初の２つの男性群は、アクティブを受けた３名の対象とプラセボ１名の対象で構成され、他の群は、アクティブＩＭＰを受けた６名の対象とプラセボを受けた２名の対象で構成されていた。１９～３９歳の４８名の健康な男性ボランティアおよび４７～６０歳の８名の健康な閉経後の女性ボランティアを含めた。
【0193】
男性対象は、１５～８００ｍｇ（１５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、または８００ｍｇ）の範囲の用量のＡＰ１１８９および経口懸濁液、またはプラセボで治療された。女性は、４００ｍｇのＡＰ１１８９またはプラセボ懸濁液で治療された（図２を参照）。
【0194】
薬物動態（ＰＫ）の結果では、５０～８００ｍｇの用量範囲の男性対象において、ＡＰ１１８９が１～４時間の中央値ｔｍａｘ（Ｃｍａｘが観察される時間）で急速に吸収されることが示された。個体間変動は、Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）およびＡＵＣ（曲線下面積）で低から中程度であった（＜３６％）。平均ｔ１／２は、２０時間近くであった（ＣＶ％＜２０％）。
【0195】
平均Ｖｄ／Ｆは、５５６～７８４Ｌである、ＣＶ％は３５％未満であり、平均ＣＬ／Ｆは２０．２６～３１．２６Ｌ／ｈであり、ＣＶ％は５０％未満であった。
女性対象では、４００ｍｇのＡＰ１１８９の投与後、ＣｍａｘおよびＡＵＣは、男性対象と比較して、わずかに増加した。見かけのクリアランスは女性集団で低く（１７．２６Ｌ／ｈ）、見かけの分布容積は同様あった。統計的には、性別効果について結論を出すことはできなかった。
女性対象では、４００ｍｇのＡＰ１１８９の投与後、ＣｍａｘおよびＡＵＣは、男性対象と比較して、わずかに増加した。見かけのクリアランスは女性集団で低く（１７．２６Ｌ／ｈ）、見かけの分布容積は同様あった。統計的には、性別効果について結論を出すことはできなかった。
【0196】
２０名の対象が、合計３８の治療緊急有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。すべてのＴＥＡＥは、軽度（２７）または中程度（１１）の重症度であった。試験中に重度のＡＥおよび重篤なＡＥはいずれも報告されなかった。３８のＴＥＡＥのうち２２は、試験治療に関連していると見なした。これらのイベントのうち２１件は、２００～８００ｍｇのＡＰ１１８９の投与後のものであり、１件のイベントはプラセボの投与後のものであった。
【0197】
最も頻度の高い関連ＴＥＡＥは、胃腸障害（１４名の対象によって報告されたイベント１９件）：悪心（イベント７件）、腹痛（イベント５件）、嘔吐（イベント３件）、下痢（イベント２件）、腹部膨満（イベント１件）および消化不良（イベント１件）であった。これらの関連ＴＥＡＥの頻度は、用量と共に増加した。それにもかかわらず、懸濁液中のビヒクルの量は、用量と共に増加し、これにより、一致性および味の増加がもたらされた。関連性がないと見なされたＴＥＡＥの中で、頭痛が、７名の対象によって報告された。他のＴＥＡＥは、散発的であった。
【0198】
いくつかの平均変化および個々の異常が、検査パラメータ、バイタルサイン、およびＥＣＧパラメータで観察された。これらの変化および異常のほとんどは、限定的であり、臨床的に有意ではないと見なされた。
【0199】
ＡＰ１１８９で治療された合計４名の男性対象は、アミノトランスフェラーゼのみの増加を有していた（アルカリホスファターゼまたはビリルビンの同時変化は報告されなかった）。ＡＬＴの通常の上限値を最大１．６上回る増加は、４００ｍｇで治療された１名の対象、６００ｍｇで治療された２名の対象、および８００ｍｇで治療された１名の対象で観察された。プラセボ治療対象では、正常な上限を超えるアミノトランスフェラーゼの増加は見られなかった。
【0200】
バイタルサインの治療関連の変化は、観察されなかった。
【0201】
ＡＰ１１８９に関連するＱＴｃＦ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｉａによる補正ＱＴ間隔）の増加も、他の任意の心臓パラメータの変化も、２４時間の１０００ＨＺ Ｈｏｌｔｅｒ ＥＣＧ記録評価の継続中に確認されなかった。
【0202】
最大耐量（ＭＴＤ）に達していないことが結論付けられた。投与された最大用量（ＭＡＤ）において、得られた曝露は、治療効果を得るための曝露レベルであると予想されるものの１０倍以上であった。
【0203】
試験パートＩＩ
試験パートＩＩは、ＡＰ１１８９錠剤対経口懸濁液のバイオアベイラビリティの比較試験であり、３方向クロスオーバー設計に従って、錠剤投与後の食物効果をさらに評価した。２００ｍｇ ＡＰ１１８９用量は、経口懸濁液として１回、２回の別々の機会に、２つの１００ｍｇ ＡＰ１１８９錠剤として投与し、１回は空腹時状態で、もう１回は高脂肪朝食後にテストした。懸濁液投与後の結果は、試験パート１からの所見を確認した。錠剤投与のデータは、懸濁液のデータと比較して、より低い曝露およびより高い変動性を示した。
試験パートＩＩは、ＡＰ１１８９錠剤対経口懸濁液のバイオアベイラビリティの比較試験であり、３方向クロスオーバー設計に従って、錠剤投与後の食物効果をさらに評価した。２００ｍｇ ＡＰ１１８９用量は、経口懸濁液として１回、２回の別々の機会に、２つの１００ｍｇ ＡＰ１１８９錠剤として投与し、１回は空腹時状態で、もう１回は高脂肪朝食後にテストした。懸濁液投与後の結果は、試験パート１からの所見を確認した。錠剤投与のデータは、懸濁液のデータと比較して、より低い曝露およびより高い変動性を示した。
【0204】
ＡＰ１１８９錠剤の１日量１００ｍｇ（群１）、２００ｍｇ（群２）および４００ｍｇ（群３）を調査した。パートＩＩＩは、ＡＰ１１８９を錠剤として投与する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、複数回の漸増用量試験として設計した。
【0205】
試験パートＩＩＩの群１で得られた薬物動態（ＰＫ）の結果は、１４日間の反復投与後、対象内および対象間の両方で予測不能な高程度のバイオアベイラビリティを示した。Ｃｍａｘで判定した曝露は、定量限界（ＢＬＱ）未満から、治療効果の誘発が予想される曝露の３倍を超えると予想されるレベルまでの範囲で見られた。
【0206】
試験パートＩＶ
試験パートＩＩＩと同一であるが、空腹時状態で経口懸濁液を用いて実施したパートＩＶを試験に追加した。
試験パートＩＩＩと同一であるが、空腹時状態で経口懸濁液を用いて実施したパートＩＶを試験に追加した。
【0207】
パートＩＶの結果のまとめ
試験パートＩＶは、ＡＰ１１８９またはプラセボを１日１回１４日間経口懸濁液として投与した、無作為化二重盲検プラセボ対照反復投与試験であった。１２名の対象で構成されている３つのコホート（アクティブ９名、プラセボ３名）に、試験パート１で使用したものと同じ製剤をそれぞれ投与した。試験対象の用量レベルは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇであり、プラセボも一致させた（図３を参照）。
試験パートＩＶは、ＡＰ１１８９またはプラセボを１日１回１４日間経口懸濁液として投与した、無作為化二重盲検プラセボ対照反復投与試験であった。１２名の対象で構成されている３つのコホート（アクティブ９名、プラセボ３名）に、試験パート１で使用したものと同じ製剤をそれぞれ投与した。試験対象の用量レベルは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇであり、プラセボも一致させた（図３を参照）。
【0208】
ＰＫ、パートＩＶコホート１
用量は、１日１回５０ｍｇであった。Ｃｍａｘは、投与日に関わらず、投与後１時間から２．５時間の間に観察した。定常状態は７日目に達成され、Ｃｍａｘは、約１８０ｎｇ／ｍＬであった。
用量は、１日１回５０ｍｇであった。Ｃｍａｘは、投与日に関わらず、投与後１時間から２．５時間の間に観察した。定常状態は７日目に達成され、Ｃｍａｘは、約１８０ｎｇ／ｍＬであった。
【0209】
ＰＫ、パートＩＶコホート２
用量は、１日１回１００ｍｇであった。
ＰＫ分析では、血漿濃度の急激な増加が示され、定常状態で約４００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘに達した。すなわち、コホート１の所見と比較した場合、ピークは約２倍に増加した。
用量は、１日１回１００ｍｇであった。
ＰＫ分析では、血漿濃度の急激な増加が示され、定常状態で約４００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘに達した。すなわち、コホート１の所見と比較した場合、ピークは約２倍に増加した。
【0210】
ＰＫ、パートＩＶコホート３
用量は、１日１回２００ｍｇであった。他の２つのコホートについては、投与後１～２時間以内にＣｍａｘに達した。Ｃｍａｘレベルは、最大９００ｎｇ／ｍｌ（群平均）に達し、最高測定レベルは、１．３００ｎｇ／ｍｌであった。
用量は、１日１回２００ｍｇであった。他の２つのコホートについては、投与後１～２時間以内にＣｍａｘに達した。Ｃｍａｘレベルは、最大９００ｎｇ／ｍｌ（群平均）に達し、最高測定レベルは、１．３００ｎｇ／ｍｌであった。
【0211】
パート４からの安全性
１４名の対象が、合計３５の治療緊急有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。すべてのＴＥＡＥは、軽度（２７）または中程度（８）の重症度であった。試験中に重度のＡＥおよび重篤なＡＥはいずれも報告されなかった。３５件のＴＥＡＥのうち４件は、試験治療に関連していると見なした。これらの４件のイベントはすべて胃腸障害に関連しており、治験薬の投与後に見られた（５０ｍｇの用量レベルで同じ対象に２件（１件の下痢エピソードおよび１件の腹部けいれんエピソード）、２００ｍｇの用量レベルで同じ対象に２件（１件の悪心エピソードおよび１件の嘔吐エピソード））。関連がないと見なされたＴＥＡＥの中で、頭痛が９名の対象によって報告され、７名が治験薬で治療され、２名はプラセボで治療されていた。他のＴＥＡＥは、散発的であった。
１４名の対象が、合計３５の治療緊急有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。すべてのＴＥＡＥは、軽度（２７）または中程度（８）の重症度であった。試験中に重度のＡＥおよび重篤なＡＥはいずれも報告されなかった。３５件のＴＥＡＥのうち４件は、試験治療に関連していると見なした。これらの４件のイベントはすべて胃腸障害に関連しており、治験薬の投与後に見られた（５０ｍｇの用量レベルで同じ対象に２件（１件の下痢エピソードおよび１件の腹部けいれんエピソード）、２００ｍｇの用量レベルで同じ対象に２件（１件の悪心エピソードおよび１件の嘔吐エピソード））。関連がないと見なされたＴＥＡＥの中で、頭痛が９名の対象によって報告され、７名が治験薬で治療され、２名はプラセボで治療されていた。他のＴＥＡＥは、散発的であった。
【0212】
いくつかの平均変化および個々の異常が、検査パラメータ、バイタルサイン、およびＥＣＧパラメータで観察された。これらの変化および異常のほとんどは、限定的であり、臨床的に有意ではないと見なされた。反復標準１２リード安全性ＥＣＧでは、本試験パートのいずれの時点でも、個々のＱＴｃＦの臨床的に有意な値は観察されなかった。
【0213】
コホート３（２００ｍｇ）にすべて含まれる合計５名の対象（アクティブで治療された３名、プラセボで治療された２名）は、アミノトランスフェラーゼのみの増加を有していた（アルカリホスファターゼまたはビリルビンの同時変化は報告されなかった）。増加は、増加が通常の上限値（ＡＬＴ）の３．６倍および２．９倍に達したアクティブで治療された対象において最も顕著であった。試験完了後、すべての値は正常に戻った。
【0214】
ＭＴＤに到達していないと結論付けられた。
【0215】
実施例３
【0216】
本試験では、５０ｍｇおよび１００ｍｇのＡＰ１１８９の用量が選択される。
ＡＰ１１８９を用いた試験の反復投与部分で特定されたそれぞれのピークトラフ濃度は、以下のような定常状態であった：
ＡＰ１１８９を用いた試験の反復投与部分で特定されたそれぞれのピークトラフ濃度は、以下のような定常状態であった：
【表1】
【0217】
主要安全性エンドポイント
有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、および検査異常を評価することによる、プラセボに対するＡＰ１１８９の安全性。
有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、および検査異常を評価することによる、プラセボに対するＡＰ１１８９の安全性。
【0218】
一次有効性エンドポイント
ベースラインと比較した４週間の治療後のＣＤＡＩの変化は、治療群ごとに以下を判定することによって評価される：
・ベースラインから４週目までのＣＤＡＩの平均変化
・ベースラインと比較して、４週目に重度（ＣＤＡＩ＞２２）から中等度（ＣＤＡＩ≦２２）にＣＤＡＩスコアが変化した対象の割合。
ベースラインと比較した４週間の治療後のＣＤＡＩの変化は、治療群ごとに以下を判定することによって評価される：
・ベースラインから４週目までのＣＤＡＩの平均変化
・ベースラインと比較して、４週目に重度（ＣＤＡＩ＞２２）から中等度（ＣＤＡＩ≦２２）にＣＤＡＩスコアが変化した対象の割合。
【0219】
二次有効性エンドポイント
プラセボに対するＡＰ１１８９の効果は、治療群ごとに以下を判定することによって評価される：
・ベースラインと比較して、４週目に１０を超える腫脹関節および／または圧痛関節（ＳＪＣおよびＴＪＣ、要約）の減少を達成した対象の割合
・ベースラインと比較して、４週目にＣＤＡＩスコアの変化を達成した対象の割合
－５ポイント低下した対象の割合
－１０ポイント低下した対象の割合
－１５ポイント低下した対象の割合
・ベースラインと比較して、４週目にＤＡＳ２８＞３．２からＤＡＳ２８≦３．２へのＤＡＳ２８の変化を達成した対象の割合
・ベースラインと比較した４週目のＨＡＱ－ＤＩの変化
・ベースラインと比較した４週目のＦＡＣＩＴ－疲労の変化
・ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣ７０によって判定したＡＣＲ応答を達成する対象の割合
プラセボに対するＡＰ１１８９の効果は、治療群ごとに以下を判定することによって評価される：
・ベースラインと比較して、４週目に１０を超える腫脹関節および／または圧痛関節（ＳＪＣおよびＴＪＣ、要約）の減少を達成した対象の割合
・ベースラインと比較して、４週目にＣＤＡＩスコアの変化を達成した対象の割合
－５ポイント低下した対象の割合
－１０ポイント低下した対象の割合
－１５ポイント低下した対象の割合
・ベースラインと比較して、４週目にＤＡＳ２８＞３．２からＤＡＳ２８≦３．２へのＤＡＳ２８の変化を達成した対象の割合
・ベースラインと比較した４週目のＨＡＱ－ＤＩの変化
・ベースラインと比較した４週目のＦＡＣＩＴ－疲労の変化
・ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣ７０によって判定したＡＣＲ応答を達成する対象の割合
【0220】
三次有効性エンドポイント
ベースラインと比較した４週目でのプラセボと比較したＡＰ１１８９の効果は、治療群ごとに以下を判定することによってさらに評価される：
・ＣＸＣＬ１３、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１０およびＴＮＦ－α。
・ベースライン時および４週間の治療後の滑膜生検（選択された部位でのパート２のみ）。
ベースラインと比較した４週目でのプラセボと比較したＡＰ１１８９の効果は、治療群ごとに以下を判定することによってさらに評価される：
・ＣＸＣＬ１３、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１０およびＴＮＦ－α。
・ベースライン時および４週間の治療後の滑膜生検（選択された部位でのパート２のみ）。
【0221】
試験デザイン
本試験は、多施設共同、２部構成、無作為化、二重盲検、プラセボ対照でのＡＰ１１８９の反復投与による４週間の試験である。試験対象集団は、ＭＴＸでの漸増を開始する、重度の活動性ＲＡ（ＣＤＡＩ＞２２）の新たに診断された対象を含む。少なくとも９０名の対象が、本試験を完了することが期待されている。中止率が最大で２５％となるように、最大１２０名の対象が登録される予定である。
本試験は、多施設共同、２部構成、無作為化、二重盲検、プラセボ対照でのＡＰ１１８９の反復投与による４週間の試験である。試験対象集団は、ＭＴＸでの漸増を開始する、重度の活動性ＲＡ（ＣＤＡＩ＞２２）の新たに診断された対象を含む。少なくとも９０名の対象が、本試験を完了することが期待されている。中止率が最大で２５％となるように、最大１２０名の対象が登録される予定である。
【0222】
登録基準を満たす対象は、群Ａ対群Ｂで２：１の比率でランダム化させる。一方の群は、アクティブ治療を受け、もう一方の群はプラセボを受ける。群Ｃ／Ｄは、アクティブ対プラセボで、同じ２：１の比率を有する。
・群Ａ（１２名の対象）：ＡＰ１１８９用量５０ｍｇ、１日１回４週間（２８日間）およびＭＴＸ（１０－２５ｍｇ）を毎週
・群Ｂ（６名の対象）：４週間（２８日）のプラセボおよび毎週ＭＴＸ（１０－２５ｍｇ）
・群Ｃ（１２名の対象）：ＡＰ１１８９用量１００ｍｇ、１日１回４週間（２８日間）およびＭＴＸ（１０－２５ｍｇ）を毎週
・群Ｄ（６名の対象）：４週間（２８日）のプラセボおよび毎週ＭＴＸ（１０－２５ｍｇ）
・群Ａ（１２名の対象）：ＡＰ１１８９用量５０ｍｇ、１日１回４週間（２８日間）およびＭＴＸ（１０－２５ｍｇ）を毎週
・群Ｂ（６名の対象）：４週間（２８日）のプラセボおよび毎週ＭＴＸ（１０－２５ｍｇ）
・群Ｃ（１２名の対象）：ＡＰ１１８９用量１００ｍｇ、１日１回４週間（２８日間）およびＭＴＸ（１０－２５ｍｇ）を毎週
・群Ｄ（６名の対象）：４週間（２８日）のプラセボおよび毎週ＭＴＸ（１０－２５ｍｇ）
【0223】
パート１対象者数
少なくとも３６名の対象が試験パート１を完了することが期待されている。中止率約２５％となるように、約４８名の対象が登録される。
少なくとも３６名の対象が試験パート１を完了することが期待されている。中止率約２５％となるように、約４８名の対象が登録される。
【0224】
パート２
すべての対象が、デザイン１、２、または３のいずれかの１つのデザインのみにランダム化される。
・デザイン１：ＡＰ１１８９用量５０ｍｇ（３６名の対象）またはプラセボ（１８名の対象）１日１回４週間（２８日間）、およびＭＴＸ（１０－２５ｍｇ）を毎週投与する
・デザイン２：ＡＰ１１８９用量１００ｍｇ（３６名の対象）またはプラセボ（１８名の対象）１日１回４週間（２８日間）、およびＭＴＸ（１０－２５ｍｇ）を毎週投与する
・デザイン３：パート１と同じ用量を１：１：１の比率（ＡＰ１１８９ ５０ｍｇ（１８名の対象）、ＡＰ１１８９ １００ｍｇ（１８名の対象）またはプラセボ（１８名の対象））とＭＴＸ（１０－２５ｍｇ）で毎週継続する。
すべての対象が、デザイン１、２、または３のいずれかの１つのデザインのみにランダム化される。
・デザイン１：ＡＰ１１８９用量５０ｍｇ（３６名の対象）またはプラセボ（１８名の対象）１日１回４週間（２８日間）、およびＭＴＸ（１０－２５ｍｇ）を毎週投与する
・デザイン２：ＡＰ１１８９用量１００ｍｇ（３６名の対象）またはプラセボ（１８名の対象）１日１回４週間（２８日間）、およびＭＴＸ（１０－２５ｍｇ）を毎週投与する
・デザイン３：パート１と同じ用量を１：１：１の比率（ＡＰ１１８９ ５０ｍｇ（１８名の対象）、ＡＰ１１８９ １００ｍｇ（１８名の対象）またはプラセボ（１８名の対象））とＭＴＸ（１０－２５ｍｇ）で毎週継続する。
【0225】
パート２の対象数
少なくとも５４名の対象が試験パート２を完了することが期待されている。中止率約２５％となるように、約７２名の対象が登録される。
少なくとも５４名の対象が試験パート２を完了することが期待されている。中止率約２５％となるように、約７２名の対象が登録される。
【0226】
試験期間
総試験期間は１８ヶ月であり、各対象の試験期間は、約１０週間である。
総試験期間は１８ヶ月であり、各対象の試験期間は、約１０週間である。
【0227】
調査部位数
この試験は、欧州の現場で実施される。
この試験は、欧州の現場で実施される。
【0228】
試験対象母集団
試験対象集団は、ＣＤＡＩ＞２２と定義され、ＭＴＸによる漸増を開始するところである重度の活動性ＲＡの対象で構成される。
試験対象集団は、ＣＤＡＩ＞２２と定義され、ＭＴＸによる漸増を開始するところである重度の活動性ＲＡの対象で構成される。
【0229】
選択基準
１．試験固有の手順を開始する前に、書面によるインフォームドコンセントを得る
２．男性および女性対象、１８～８５歳
３．２０１０ ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲＲＡ分類基準によるＲＡの確定診断
４．試験対象であった６８の関節のうち最低３つの関節の腫脹および圧痛を伴う関節炎
５．ＭＴＸ治療の候補
６．ＭＴＸによる治療を開始しようとしている
７．抗ＣＣＰまたはＲＦの検査で陽性
８．スクリーニングおよびベースラインでの重度の活動性ＲＡ（ＣＤＡＩ＞２２）
９．ＱＦＧ－ＩＴ陰性（ＱＦＧ－ＩＴが不可能な場合はＭａｎｔｏｕｘテストを使用できる）
１０．対象は、ＰＲＯ質問票に記入（読み書き）できる必要がある
１１．出産の可能性のある女性は、信頼できる避妊手段を使用している場合（詳細についてはセクション１７．８を参照）、または閉経後（月経期間が試験への登録の少なくとも１２ヶ月前に停止している場合）にのみ参加可能である。スクリーニングの少なくとも６ヶ月前に外科的に不妊手術を受けた女性
１２．出産の可能性のある女性は、スクリーニングおよびベースラインで妊娠検査が陰性である必要がある。
１．試験固有の手順を開始する前に、書面によるインフォームドコンセントを得る
２．男性および女性対象、１８～８５歳
３．２０１０ ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲＲＡ分類基準によるＲＡの確定診断
４．試験対象であった６８の関節のうち最低３つの関節の腫脹および圧痛を伴う関節炎
５．ＭＴＸ治療の候補
６．ＭＴＸによる治療を開始しようとしている
７．抗ＣＣＰまたはＲＦの検査で陽性
８．スクリーニングおよびベースラインでの重度の活動性ＲＡ（ＣＤＡＩ＞２２）
９．ＱＦＧ－ＩＴ陰性（ＱＦＧ－ＩＴが不可能な場合はＭａｎｔｏｕｘテストを使用できる）
１０．対象は、ＰＲＯ質問票に記入（読み書き）できる必要がある
１１．出産の可能性のある女性は、信頼できる避妊手段を使用している場合（詳細についてはセクション１７．８を参照）、または閉経後（月経期間が試験への登録の少なくとも１２ヶ月前に停止している場合）にのみ参加可能である。スクリーニングの少なくとも６ヶ月前に外科的に不妊手術を受けた女性
１２．出産の可能性のある女性は、スクリーニングおよびベースラインで妊娠検査が陰性である必要がある。
【0230】
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす対象は、本試験への参加資格がない
１．試験開始前４週間以内に治験薬（複数可）を含む他の試験に参加している
２．スクリーニング前８週間以内に大手術（関節手術を含む）を受けている、または無作為化後１ヶ月以内に手術が計画されている
３．ＳＬＥ、ＭＣＴＤ、強皮症、多発性筋炎、またはＲＡ後に生じる有意な全身性病変（例えば、血管炎、肺線維症、またはフェルティ症候群など）を含む、ＲＡ以外のリウマチ性自己免疫疾患。ＲＡを伴うシェーグレン症候群は可能である
４．ＡＣＲ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ＲＡ ｏｒ ｗｈｅｅｌｃｈａｉｒ／ｂｅｄｂｏｕｎｄによって定義されている機能クラスＩＶ
５．ＲＡ以外の炎症性関節疾患の既往歴または現在（例えば、痛風、反応性関節炎、乾癬性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症、ライム病）
６．線維筋痛症対象
７．ＩＭＰ投与前２週間以内のＮＳＡＩＤ（低用量アスピリンおよびＣＯＸ－２阻害剤など）の開始または用量変更
８．コルチコステロイドは、スクリーニング前の２週間以内（および治療期間全体および最終通院まで（通院７日目）まで禁止
９．重篤な未制御の付随する心血管、神経系、肺（閉塞性肺疾患を含む）、腎臓、肝臓、内分泌（制御されていない真性糖尿病など）、または胃腸疾患のエビデンス
１０．以前に腎移植を受けている、現在の腎透析を受けている、または重度の腎不全を有する（各国の検査で計算された３０ｍｌ／分／１，７３ｍ２以下のＣｏｃｋｃｒｏｆｔＧａｕｌｔ式を使用して導出された糸球体濾過率（ＧＦＲ）によって決定される）
１１．フレアが一般的に経口または非経口コルチコステロイドで治療される喘息、乾癬、または炎症性腸疾患などの未制御の病状
１２．活動性悪性疾患（切除され、治癒された皮膚の基底細胞癌を除く）のエビデンス
１３．妊娠中の女性または授乳中の母親
１４．スクリーニング前の６ヶ月以内のアルコール、薬物、または化学物質の乱用の履歴
１５．疼痛の評価を妨げ得る神経障害または他の痛みを伴う状態
１６．体重１５０ｋｇより重い。
１７．中等度および／または重度の臓器機能障害のエビデンス
１８．胸部Ｘ線の異常（治験責任医師の裁量による）
１９．陽性の肝炎血清学のエビデンス
２０．消化性潰瘍疾患のエビデンス
以下の基準のいずれかを満たす対象は、本試験への参加資格がない
１．試験開始前４週間以内に治験薬（複数可）を含む他の試験に参加している
２．スクリーニング前８週間以内に大手術（関節手術を含む）を受けている、または無作為化後１ヶ月以内に手術が計画されている
３．ＳＬＥ、ＭＣＴＤ、強皮症、多発性筋炎、またはＲＡ後に生じる有意な全身性病変（例えば、血管炎、肺線維症、またはフェルティ症候群など）を含む、ＲＡ以外のリウマチ性自己免疫疾患。ＲＡを伴うシェーグレン症候群は可能である
４．ＡＣＲ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ＲＡ ｏｒ ｗｈｅｅｌｃｈａｉｒ／ｂｅｄｂｏｕｎｄによって定義されている機能クラスＩＶ
５．ＲＡ以外の炎症性関節疾患の既往歴または現在（例えば、痛風、反応性関節炎、乾癬性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症、ライム病）
６．線維筋痛症対象
７．ＩＭＰ投与前２週間以内のＮＳＡＩＤ（低用量アスピリンおよびＣＯＸ－２阻害剤など）の開始または用量変更
８．コルチコステロイドは、スクリーニング前の２週間以内（および治療期間全体および最終通院まで（通院７日目）まで禁止
９．重篤な未制御の付随する心血管、神経系、肺（閉塞性肺疾患を含む）、腎臓、肝臓、内分泌（制御されていない真性糖尿病など）、または胃腸疾患のエビデンス
１０．以前に腎移植を受けている、現在の腎透析を受けている、または重度の腎不全を有する（各国の検査で計算された３０ｍｌ／分／１，７３ｍ２以下のＣｏｃｋｃｒｏｆｔＧａｕｌｔ式を使用して導出された糸球体濾過率（ＧＦＲ）によって決定される）
１１．フレアが一般的に経口または非経口コルチコステロイドで治療される喘息、乾癬、または炎症性腸疾患などの未制御の病状
１２．活動性悪性疾患（切除され、治癒された皮膚の基底細胞癌を除く）のエビデンス
１３．妊娠中の女性または授乳中の母親
１４．スクリーニング前の６ヶ月以内のアルコール、薬物、または化学物質の乱用の履歴
１５．疼痛の評価を妨げ得る神経障害または他の痛みを伴う状態
１６．体重１５０ｋｇより重い。
１７．中等度および／または重度の臓器機能障害のエビデンス
１８．胸部Ｘ線の異常（治験責任医師の裁量による）
１９．陽性の肝炎血清学のエビデンス
２０．消化性潰瘍疾患のエビデンス
【0231】
治験薬の情報は、以下の表に示す。
【表2】
【表3】
【0232】
ＡＰ１１８９生成物の説明：
ＩＵＰＡＣ：Ｅ－Ｎ－［トランス－３－｛１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－アリリデンアミノ］グアニジニウムアセテート
本物質は、無臭の黄色い固体として現れる酢酸塩である。
構造式
分子式：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ４
分子量は、塩が３５８．３５、遊離塩基が２９８．３０である。
ＩＵＰＡＣ：Ｅ－Ｎ－［トランス－３－｛１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－アリリデンアミノ］グアニジニウムアセテート
本物質は、無臭の黄色い固体として現れる酢酸塩である。
構造式
【化9】
分子量は、塩が３５８．３５、遊離塩基が２９８．３０である。
【0233】
メトトレキサート（ＭＴＸ）
全対象は、ＭＴＸによる治療を開始するための各国のガイドラインに従い、本試験全体を通してＭＴＸ治療を継続する。
全対象は、ＭＴＸによる治療を開始するための各国のガイドラインに従い、本試験全体を通してＭＴＸ治療を継続する。
【0234】
肝酵素の上昇の場合のＭＴＸ治療の指導
肝酵素が上昇している場合は、より高頻度で血液検査を行うことが推奨される。
肝酵素が上昇している場合は、より高頻度で血液検査を行うことが推奨される。
【表4】
【0235】
葉酸
ＭＴＸ治療に一般的に関連するＡＥが発生する可能性がある。ＭＴＸの毒性を最小限に抑えるために、ＭＴＸで治療されるすべての対象は、各国のガイドラインに従い、および治験責任医師の裁量で、少なくとも５ｍｇ／週の用量で葉酸または同等のものを服用する必要がある。葉酸は、週に１回の投与として投与することも、１日用量に分割して、少なくとも５ｍｇ／週の葉酸を達成するようにしてもよい。
ＭＴＸ治療に一般的に関連するＡＥが発生する可能性がある。ＭＴＸの毒性を最小限に抑えるために、ＭＴＸで治療されるすべての対象は、各国のガイドラインに従い、および治験責任医師の裁量で、少なくとも５ｍｇ／週の用量で葉酸または同等のものを服用する必要がある。葉酸は、週に１回の投与として投与することも、１日用量に分割して、少なくとも５ｍｇ／週の葉酸を達成するようにしてもよい。
【0236】
禁止薬
以下のＣＹＰ１Ａ２基質は許可されていない：アロセトロン、クロザピン、フルタミド、フロバトリプタン、メラトニン、メキシレチン、ミルタザピン、オランザピン、ラメルテオン、ラサギリン、ロピニロール、タクリン、テオフィリン、チザニジン、トリアムテレン、およびゾルミトリプタン。
以下のＣＹＰ１Ａ２基質は許可されていない：アロセトロン、クロザピン、フルタミド、フロバトリプタン、メラトニン、メキシレチン、ミルタザピン、オランザピン、ラメルテオン、ラサギリン、ロピニロール、タクリン、テオフィリン、チザニジン、トリアムテレン、およびゾルミトリプタン。
【0237】
検査室評価
各国の検査室の最新の更新された参照範囲が使用される。
各国の検査室の最新の更新された参照範囲が使用される。
【0238】
血液学
ヘモグロビン、白血球（ＷＢＣ）数（合計および差異：白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単球）、赤血球（ＲＢＣ）、血小板およびヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１Ｃ）。血液学の血液サンプルは、スクリーニング時、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に採取する。
ヘモグロビン、白血球（ＷＢＣ）数（合計および差異：白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単球）、赤血球（ＲＢＣ）、血小板およびヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１Ｃ）。血液学の血液サンプルは、スクリーニング時、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に採取する。
【0239】
生化学
ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム、グルコース、クレアチニン、尿素、アルブミン、非抱合型および総ビリルビン、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、γ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）およびＩＮＲ。生化学の血液サンプルは、すべての通院時に必ず採取する。スクリーニング時に血清β－ＨＣＧ妊娠検査を行う。
ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム、グルコース、クレアチニン、尿素、アルブミン、非抱合型および総ビリルビン、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、γ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）およびＩＮＲ。生化学の血液サンプルは、すべての通院時に必ず採取する。スクリーニング時に血清β－ＨＣＧ妊娠検査を行う。
【0240】
甲状腺機能
チロキシン（Ｔ４）フリー、トリヨードチロニン（Ｔ３）トータルまたはフリー、および甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）。甲状腺機能を測定するための血液サンプル。
チロキシン（Ｔ４）フリー、トリヨードチロニン（Ｔ３）トータルまたはフリー、および甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）。甲状腺機能を測定するための血液サンプル。
【0241】
尿検査
血液、たんぱく質、ブドウ糖の尿中一般物質定検査は、スクリーニング通院時に現場で行われる。尿サンプルは、尿培養のために送られる場合がある。
血液、たんぱく質、ブドウ糖の尿中一般物質定検査は、スクリーニング通院時に現場で行われる。尿サンプルは、尿培養のために送られる場合がある。
【0242】
血清学
ＲＦまたは抗ＣＣＰ、ＨＢｓＡｇ、ＨＢＶ抗体およびＨＣＶ抗体。
ＲＦは、ＲＡの成人の約８０％の血液で検出され得る抗体である。
ＣＲＰは、急性期反応物であり、肝臓で作られ、組織の損傷、感染の開始、または他の炎症の原因から数時間以内に血中に放出されるタンパク質である。ＣＲＰは、ほとんどの場合、炎症によって上昇する。治療の目的のうちの１つは、ＣＲＰを通常のレベルまで低下させることである。ＣＲＰは、スクリーニング時、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に測定する。
ＲＦまたは抗ＣＣＰ、ＨＢｓＡｇ、ＨＢＶ抗体およびＨＣＶ抗体。
ＲＦは、ＲＡの成人の約８０％の血液で検出され得る抗体である。
ＣＲＰは、急性期反応物であり、肝臓で作られ、組織の損傷、感染の開始、または他の炎症の原因から数時間以内に血中に放出されるタンパク質である。ＣＲＰは、ほとんどの場合、炎症によって上昇する。治療の目的のうちの１つは、ＣＲＰを通常のレベルまで低下させることである。ＣＲＰは、スクリーニング時、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に測定する。
【0243】
安全性（ＡＥおよびＳＡＥ）
安全対策（ＡＥ、検査異常を含むＳＡＥ）は、試験期間全体にわたって登録される。
安全対策（ＡＥ、検査異常を含むＳＡＥ）は、試験期間全体にわたって登録される。
【0244】
安全性評価（サブ試験、パート２のみ）
パート２の関節鏡検査サブ試験では、滑液を調べることにより、ベースラインと比較したＡＰ１１８９／プラセボによる４週間の治療の効果を判定する。（滑液中の多形、単球、およびリンパ球の割合の変化を評価する）。
パート２の関節鏡検査サブ試験では、滑液を調べることにより、ベースラインと比較したＡＰ１１８９／プラセボによる４週間の治療の効果を判定する。（滑液中の多形、単球、およびリンパ球の割合の変化を評価する）。
【0245】
ＲＡでは、滑膜の炎症の免疫組織学的特徴は、従来の疾患修飾性抗リウマチ薬パルスメチルプレドニゾロン、または関節内糖質コルチコイドに応答して臨床症状が変化するにつれて変化する。
【0246】
有効性評価
腫脹関節数（ＳＪＣ）および圧痛関節数（ＴＪＣ）
腫脹については６６関節、圧痛については６８関節の評価が、スクリーニング時、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に行われる。関節は、身体検査での圧力および関節の操作によって判定し、腫脹／腫脹なしおよび圧痛／圧痛なしとして分類する。対象は、これらの操作に関する疼痛の感覚が尋ねられ、自発的な疼痛の反応を監視する。圧力、動き、またはその両方に対する肯定的な応答はいずれも、圧痛対非圧痛として分類される。腫脹は、関節の触知可能な変動性滑膜炎として定義される。変形性関節症に続発する腫脹は、明白な変動がない限り、腫脹していないと判定される。
腫脹関節数（ＳＪＣ）および圧痛関節数（ＴＪＣ）
腫脹については６６関節、圧痛については６８関節の評価が、スクリーニング時、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に行われる。関節は、身体検査での圧力および関節の操作によって判定し、腫脹／腫脹なしおよび圧痛／圧痛なしとして分類する。対象は、これらの操作に関する疼痛の感覚が尋ねられ、自発的な疼痛の反応を監視する。圧力、動き、またはその両方に対する肯定的な応答はいずれも、圧痛対非圧痛として分類される。腫脹は、関節の触知可能な変動性滑膜炎として定義される。変形性関節症に続発する腫脹は、明白な変動がない限り、腫脹していないと判定される。
【0247】
ある特定の対象の共同評価は、観察者間のばらつきを最小限に抑えるために、治験全体を通して同じ評価者が（可能であれば）実行する必要がある。
【0248】
臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）
ＣＤＡＩは、ＲＡ患者を追跡するための臨床複合スコアである。
ＣＤＡＩの記述的変更、ＣＤＡＩ＝ＳＪＣ（２８）＋ＴＪＣ（２８）＋ＰＧＡ＋ＩＧＡ；
・ＳＪＣ（２８）：腫脹２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、ＰＩＰ（親指ＩＰなど）、膝）；
・ＴＪＣ（２８）：圧痛２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、ＰＩＰ（親指ＩＰなど）、膝）；
・ＰＧＡ：患者の全般疾患活動性０～１００のスケール（最大活動性は、１００である）での全体的なＲＡ疾患活動性の患者による自己評価）；
・ＩＧＡ：医師の全般疾患活動性（０～１００のスケール（１００が最大活動である）での対象の全体的なＲＡ疾患活動性の評価者による評価）
ＣＤＡＩは、スクリーニング時、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に採点する。
ＣＤＡＩは、ＲＡ患者を追跡するための臨床複合スコアである。
ＣＤＡＩの記述的変更、ＣＤＡＩ＝ＳＪＣ（２８）＋ＴＪＣ（２８）＋ＰＧＡ＋ＩＧＡ；
・ＳＪＣ（２８）：腫脹２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、ＰＩＰ（親指ＩＰなど）、膝）；
・ＴＪＣ（２８）：圧痛２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、ＰＩＰ（親指ＩＰなど）、膝）；
・ＰＧＡ：患者の全般疾患活動性０～１００のスケール（最大活動性は、１００である）での全体的なＲＡ疾患活動性の患者による自己評価）；
・ＩＧＡ：医師の全般疾患活動性（０～１００のスケール（１００が最大活動である）での対象の全体的なＲＡ疾患活動性の評価者による評価）
ＣＤＡＩは、スクリーニング時、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に採点する。
【0249】
疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）
ＤＡＳ２８は、関節リウマチの疾患活動性を測定するための複合指標である。この指標には、腫脹関節数および圧痛関節数、ＣＲＰ、および全身健康状態を含む。この試験では、ＣＲＰを使用してＤＡＳ２８スコアを計算する。指標は、次式を使用して計算する。
ＴＪＣ＝２８関節の圧痛関節数、ＳＪＣ＝２８関節の腫脹関節数、ｌｎ＝自然対数、ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質、ＧＨ＝全般健康状態、すなわち、患者の疾患活動性の全般評価（１００ｍｍＶＡＳ）。
ＤＡＳ２８は、関節リウマチの疾患活動性を測定するための複合指標である。この指標には、腫脹関節数および圧痛関節数、ＣＲＰ、および全身健康状態を含む。この試験では、ＣＲＰを使用してＤＡＳ２８スコアを計算する。指標は、次式を使用して計算する。
【数2】
【0250】
ＤＡＳ２８は、０．４９～９．０７のスケールでＲＡ疾患活動性の絶対的な指標を提供する。
・ＤＡＳ２８値＞５．１は、高い疾患活動性に相当する。
・ＤＡＳ２８値３．２～５．１は、中程度の疾患活動性に相当する
・ＤＡＳ２８値は２．６～３．２は、低い疾患活動性に相当する
・ＤＡＳ２８値＜２．６は、寛解に相当する
初期値と比較して、対象の疾患活動性は、次のように分類され得る：
ＤＡＳ２８は、ベースライン時、２週間および４週間の治療後にスコアによる評価を行う。
・ＤＡＳ２８値＞５．１は、高い疾患活動性に相当する。
・ＤＡＳ２８値３．２～５．１は、中程度の疾患活動性に相当する
・ＤＡＳ２８値は２．６～３．２は、低い疾患活動性に相当する
・ＤＡＳ２８値＜２．６は、寛解に相当する
初期値と比較して、対象の疾患活動性は、次のように分類され得る：
【表5】
【0251】
医師による疾患活動性ＶＡＳの全般評価（「医師による全般ＶＡＳ」）
１００ｍｍ水平ＶＡＳでの対象の現在の疾患活動性に関する医師の評価。線の左端は「疾患活動性なし」（無症状および関節炎の症状なし）、右端は「最大疾患活動性」と記述するものとする。有効性評価者は、これを完了する必要がある。治験責任医師による全般ＶＡＳは、スクリーニング時、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に測定する。
１００ｍｍ水平ＶＡＳでの対象の現在の疾患活動性に関する医師の評価。線の左端は「疾患活動性なし」（無症状および関節炎の症状なし）、右端は「最大疾患活動性」と記述するものとする。有効性評価者は、これを完了する必要がある。治験責任医師による全般ＶＡＳは、スクリーニング時、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に測定する。
【0252】
患者による疾患活動性ＶＡＳの全般評価（「患者の全般ＶＡＳ」）
１００ｍｍ水平ＶＡＳでの現在の疾患活動性に関する対象による全般的評価。線の左端は「疾患活動性なし」、無症状の関節炎症状なし）であり、右端は「最大疾患活動性」（最大関節炎疾患活動性）として記述するものとする。患者による全般ＶＡＳは、スクリーニング時、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に測定する。
１００ｍｍ水平ＶＡＳでの現在の疾患活動性に関する対象による全般的評価。線の左端は「疾患活動性なし」、無症状の関節炎症状なし）であり、右端は「最大疾患活動性」（最大関節炎疾患活動性）として記述するものとする。患者による全般ＶＡＳは、スクリーニング時、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に測定する。
【0253】
患者による疼痛ＶＡＳ評価（「患者の疼痛ＶＡＳ」）
１００ｍｍ水平ＶＡＳでの現在の疼痛レベルに関する対象の評価。線の左端は「疼痛なし」、右端は「耐えられない疼痛」と記述するものとする。患者による全般的ＶＡＳは、スクリーニング時、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に測定する。
１００ｍｍ水平ＶＡＳでの現在の疼痛レベルに関する対象の評価。線の左端は「疼痛なし」、右端は「耐えられない疼痛」と記述するものとする。患者による全般的ＶＡＳは、スクリーニング時、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に測定する。
【0254】
生活の質および身体機能
慢性疾患治療の機能的評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－疲労）
ＦＡＣＩＴ－疲労評価は、対象が５ポイントスケールで各項目を採点する１３項目の質問票である。この評価は、もともと慢性疾患のために開発され、現在は関節リウマチの患者に対して検証される。ＦＡＣＩＴ－疲労は、ベースライン時、２週間および４週間の治療後のスコアによる評価を行う。
慢性疾患治療の機能的評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－疲労）
ＦＡＣＩＴ－疲労評価は、対象が５ポイントスケールで各項目を採点する１３項目の質問票である。この評価は、もともと慢性疾患のために開発され、現在は関節リウマチの患者に対して検証される。ＦＡＣＩＴ－疲労は、ベースライン時、２週間および４週間の治療後のスコアによる評価を行う。
【0255】
健康評価質問票障害機能指数（ＨＡＱ－ＤＩ）
ＨＡＱ－ＤＩは、身体機能を評価するための検証済みのツールである。衣服の着脱と身支度（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）／グルーミング、起立（ａｒｉｓｉｎｇ）、食事（ｅａｔｉｎｇ）、歩行（ｗａｌｋｉｎｇ）、衛生（ｈｙｇｉｅｎｅ）、届く範囲（ｒｅａｃｈ）、握力（ｇｒｉｐ）、および家事や雑事（ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）の８つのコンポーネントセットを参照する２０の質問で構成されている。ＨＡＱ－ＤＩは、ベースライン時、２週間および４週間の治療後にスコアによる評価を行う。
ＨＡＱ－ＤＩは、身体機能を評価するための検証済みのツールである。衣服の着脱と身支度（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）／グルーミング、起立（ａｒｉｓｉｎｇ）、食事（ｅａｔｉｎｇ）、歩行（ｗａｌｋｉｎｇ）、衛生（ｈｙｇｉｅｎｅ）、届く範囲（ｒｅａｃｈ）、握力（ｇｒｉｐ）、および家事や雑事（ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）の８つのコンポーネントセットを参照する２０の質問で構成されている。ＨＡＱ－ＤＩは、ベースライン時、２週間および４週間の治療後にスコアによる評価を行う。
【0256】
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｒａｔｅｓ
ＡＣＲ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）基準は、ＲＡの臨床試験における様々な関節炎医薬品または治療の有効性を測定するための標準基準である。
ＡＣＲ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）基準は、ＲＡの臨床試験における様々な関節炎医薬品または治療の有効性を測定するための標準基準である。
【0257】
ＡＣＲ応答率ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣＲ７０は、それぞれ、腫脹関節数および圧痛関節数（ＳＪＣ／ＴＪＣ）および以下の５つの評価のうちの３つにおいて、２０％以上、５０％以上、および７０％以上が改善したものとして定義される：患者による疾患活動性の全般評価（上記参照）、医師による疾患活動性の全般評価（上記参照）、患者の疼痛評価（上記参照）、健康評価質問票（ＨＡＱ－ＤＩ、上記参照））、およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）。
【0258】
薬物動態学的評価
ＰＫサンプルの収集
曝露反応分析用の血漿ＰＫサンプルは、１週間、２週間、３週間、および４週間の治療後に採取する。
ＰＫサンプルの収集
曝露反応分析用の血漿ＰＫサンプルは、１週間、２週間、３週間、および４週間の治療後に採取する。
【0259】
サイトカインサンプル
ＣＸＣＬ１３、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、およびＴＮＦ－α分析用の血漿サンプルは、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に採取する。
ＣＸＣＬ１３、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、およびＴＮＦ－α分析用の血漿サンプルは、ベースライン時、２週間および４週間の治療後に採取する。
【0260】
バイオバンク
以下のサンプルは、試験中、国ごとに該当する場合、バイオバンクまたは同様の冷凍保管庫に保管される：
・サイトカイン（ＣＸＣＬ１３、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１０およびＴＮＦ－α），血漿、
・ＰＫ、血漿
すべてのサイトカインおよびＰＫの分析は、中央検査機関で行われる。サンプルは定期的に送信され、分析される。
以下のサンプルは、試験中、国ごとに該当する場合、バイオバンクまたは同様の冷凍保管庫に保管される：
・サイトカイン（ＣＸＣＬ１３、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１０およびＴＮＦ－α），血漿、
・ＰＫ、血漿
すべてのサイトカインおよびＰＫの分析は、中央検査機関で行われる。サンプルは定期的に送信され、分析される。
【0261】
安全性
重症度の分類
イベントの重症度は、イベントをサブカテゴリー化するために評価される。重症度は、重篤ではない。非常に重篤なイベントは、重篤でない場合もあり、重篤なイベントが軽度の重症度である場合もある。各イベントは、Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ），ｖ４．０３ ｇｒａｄｉｎｇ ｓｃａｌｅ：Ｊｕｎｅ １４，２０１０を使用して重大度について評価する。
次のグレードが適用される：
・軽度（グレード１）－軽度；無症候性または軽度の症状；臨床的または診断的観察のみ。介入は指示されない。
・中程度（グレード２）－中程度；最小限の、局所的な、または非侵襲的介入が指示される。年齢に適した日常生活動作（ＡＤＬ）が制限される。
・重度（グレード３）－重度または医学的に有意であるが、すぐに生命を脅かすものではない。入院または入院の延長が指示される；不能；セルフケアＡＤＬが制限される。
・生命を脅かす（グレード４）－生命を脅かす結果；緊急介入が指示される。
・ＡＥに関連する死亡（グレード５）。
有害事象と治験薬との関係（存在する場合）が決定される。有害事象が治験薬によって引き起こされ得る合理的な可能性があると判断された場合には、因果関係が存在する。
参考文献
1.Perretti et al. Trends Pharmacol Sci. 36:737-55, 2015
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5.Garcia-Borron et al. Pigment Cell Res 18: 393-410, 2005
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7.Hunt et al., 1994
8.Abdel-Malek et al., 1995
9.Abdel- Malek, 2001
10.Manna and Aggarwal, 1998
11.Buckley and Ramachandran, 1981
12.Mountjoy et al., 1992
13.Xia and Wikberg, 1996
14.Boston, 1999
15.Chhajlani, 1996
16.Gantz et al., 1993
17.Roselli-Rehfuss et al., 1993
18.Getting, 2002
19.Li et al., 1996
20.Chen et al., 2000
21.Guarini et al., 2002
22.Getting and Perretti, 2000
23.Alvaro et al., 1996
24.Mountjoy et al., 1994
25.Marsh et al., 1999
26.Van der Ploeg et al., 2002
27.Taylor and Namba, 2001
28.Chen et al., 1997
29.Thody and Shuster, 1970
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37.Tamura T, Udagawa N, Takahashi N, Miyaura C, Tanaka S, Yamada Y, et al. Soluble interleukin-6 receptor triggers osteoclast formation by interleukin-6. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:11924-11928
38.Taub R. Hepatoprotection via the IL-6/Stat3 pathway. J Clin Invest 2003;112:978-980
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40.Houssiau FA, Devogelaer JP, Van Damme J, de Deuxchaisnes CN, Van Snick J. IL-6 in synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis and other inflammatory arthritides. Arthritis Rheum. 1988;31:784-788
41.Madhok R, et al. The effect of second line drugs on serum interleukin 6 levels in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1990;33:S154. Abstract
42.Salaffi F1, Cimmino MA, Leardini G, Gasparini S, Grassi W. Disease activity assessment of rheumatoid arthritis in daily practice: validity, internal consistency, reliability and congruency of the Disease Activity Score including 28 joints (DAS28) compared with the Clinical Disease Activity Index (CDAI). 2009 Jul-Aug; 27(4):552-9
43.https://doi.org/10.1161/JAHA.116.003264Journal of the American Heart Association.2016;5:e003264.Originally published June 17, 2016
44.Rooney M, Whelan A, Feighery C, Bresnihan B Changes in lymphocyte infiltration of the synovial membrane and the clinical course of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum.1989;32:361-369
45.Walters MT, Smith JL, Moore K, Evans PR, Cawley MID An investigation of the action of disease modifying anti-rheumatic drugs on the rheumatoid synovial membrane: reduction in T lymphocyte subpopulations and HLA-DP and DQ antigen expression after gold or penicillamine therapy. Ann Rheum Dis 1987;30:1-10
46.Firestein GS, Paine MM, Littman BH Gene expression (collagenase, tissue inhibitor of metalloproteinases, complement and HLA-DR) in rheumatoid arthritis synovium.Quantitative analysis and effect of intra-articular corticosteroids.Arthritis Rheum 1991;34:1094-1105
47.Firestein GS, Paine MM, Boyle DL Mechanism of methotrexate action in rheumatoid arthritis.Selective decrease in synovial collagenase gene expression.Arthritis Rheum 1994;37:193-200
48.Yanni G, Farahat MNMR, Poston RN, Panayi GS Intramuscular gold decreases cytokine expression and macrophage numbers in the rheumatoid synovial membrane.Ann Rheum Dis 1994;53:315-322
49.Youssef PP, Cormack J, Evill CA, Peter DT, Roberts-Thompson PJ, Ahern MJ, et al.Neutrophil trafficking into inflamed joints in patients with rheumatoid arthritis and the effect of methylprednisolone.Arthritis Rheum 1996;39:236-242
50.Youssef PP, Haynes DR, Triantafillou S, Parker A, Gamble JR, Roberts-Thomson PJ, et al.Effects of pulse methylprednisolone on inflammatory mediators in peripheral blood, synovial fluid, and synovial membrane in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 1997;40:1400-1408
51.Dolhain RJEM, Tak PP, Dijkmans BAC, de Kuiper P, Breedveld FC, Miltenburg AMM Methotrexate treatment reduced inflammatory cell numbers, expression of monokines and of adhesion molecules in synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis.Br J Rheumatol 1998;37:502-508
52.Bresnihan B, Tak PP Synovial tissue analysis in rheumatoid arthritis. Ballieres Clin Rheumatol 1999;13:645-659
53.Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals (M3, rev 1).International Conference on Harmonization.Current Step4 version, dated 9 November 2000.
54.Sergeant et al.Arthritis Research&Therapy(2018)20:147)
重症度の分類
イベントの重症度は、イベントをサブカテゴリー化するために評価される。重症度は、重篤ではない。非常に重篤なイベントは、重篤でない場合もあり、重篤なイベントが軽度の重症度である場合もある。各イベントは、Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ），ｖ４．０３ ｇｒａｄｉｎｇ ｓｃａｌｅ：Ｊｕｎｅ １４，２０１０を使用して重大度について評価する。
次のグレードが適用される：
・軽度（グレード１）－軽度；無症候性または軽度の症状；臨床的または診断的観察のみ。介入は指示されない。
・中程度（グレード２）－中程度；最小限の、局所的な、または非侵襲的介入が指示される。年齢に適した日常生活動作（ＡＤＬ）が制限される。
・重度（グレード３）－重度または医学的に有意であるが、すぐに生命を脅かすものではない。入院または入院の延長が指示される；不能；セルフケアＡＤＬが制限される。
・生命を脅かす（グレード４）－生命を脅かす結果；緊急介入が指示される。
・ＡＥに関連する死亡（グレード５）。
有害事象と治験薬との関係（存在する場合）が決定される。有害事象が治験薬によって引き起こされ得る合理的な可能性があると判断された場合には、因果関係が存在する。
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13.Xia and Wikberg, 1996
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18.Getting, 2002
19.Li et al., 1996
20.Chen et al., 2000
21.Guarini et al., 2002
22.Getting and Perretti, 2000
23.Alvaro et al., 1996
24.Mountjoy et al., 1994
25.Marsh et al., 1999
26.Van der Ploeg et al., 2002
27.Taylor and Namba, 2001
28.Chen et al., 1997
29.Thody and Shuster, 1970
30.Lindskog et al., 2010.
31.Silman AJ, Pearson JE, Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis. Arthritis Res. 2002; 4 Suppl 3:S265-72. Epub 2002 May 9
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37.Tamura T, Udagawa N, Takahashi N, Miyaura C, Tanaka S, Yamada Y, et al. Soluble interleukin-6 receptor triggers osteoclast formation by interleukin-6. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:11924-11928
38.Taub R. Hepatoprotection via the IL-6/Stat3 pathway. J Clin Invest 2003;112:978-980
39.Hirano T, Matsuda T, Turner M, Miyasaka N, Buchan G, Tang B, et al. Excessive production of IL-6/B cell stimulatory factor-2 in rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 1988; 18:1797-1801
40.Houssiau FA, Devogelaer JP, Van Damme J, de Deuxchaisnes CN, Van Snick J. IL-6 in synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis and other inflammatory arthritides. Arthritis Rheum. 1988;31:784-788
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42.Salaffi F1, Cimmino MA, Leardini G, Gasparini S, Grassi W. Disease activity assessment of rheumatoid arthritis in daily practice: validity, internal consistency, reliability and congruency of the Disease Activity Score including 28 joints (DAS28) compared with the Clinical Disease Activity Index (CDAI). 2009 Jul-Aug; 27(4):552-9
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50.Youssef PP, Haynes DR, Triantafillou S, Parker A, Gamble JR, Roberts-Thomson PJ, et al.Effects of pulse methylprednisolone on inflammatory mediators in peripheral blood, synovial fluid, and synovial membrane in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 1997;40:1400-1408
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53.Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals (M3, rev 1).International Conference on Harmonization.Current Step4 version, dated 9 November 2000.
54.Sergeant et al.Arthritis Research&Therapy(2018)20:147)
【図1】
【図2】
【図3】
