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特許7547622（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの製造方法及び中間体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-08-30
(45)【発行日】2024-09-09
(54)【発明の名称】（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの製造方法及び中間体
(51)【国際特許分類】
C07D 231/38 20060101AFI20240902BHJP
A61K 31/415 20060101ALI20240902BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240902BHJP
C07C 255/43 20060101ALI20240902BHJP
【ＦＩ】
C07D231/38 B
A61K31/415
A61P35/02
C07C255/43 CSP
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2023516096
(86)(22)【出願日】2021-09-09
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-26
(86)【国際出願番号】 US2021049621
(87)【国際公開番号】W WO2022056100
(87)【国際公開日】2022-03-17
【審査請求日】2023-05-18
(31)【優先権主張番号】63/076,577
(32)【優先日】2020-09-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】523086611
【氏名又は名称】ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100227008
【弁理士】
【氏名又は名称】大賀 沙央里
(72)【発明者】
【氏名】アルゲレス デルガド，アロンソ ホゼ
(72)【発明者】
【氏名】アーリー，チャールズ，トッド
(72)【発明者】
【氏名】フェンネル，ジェアード，ウェイド
(72)【発明者】
【氏名】フランク，スコット，アラン
(72)【発明者】
【氏名】マグナス，ニコラス，アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】マクファディン，エリザベス，アン
(72)【発明者】
【氏名】ロザール，ロジャー，リャン
(72)【発明者】
【氏名】スペンサー，ステイシー，レネー
(72)【発明者】
【氏名】ヴァイド，ラドヘ クリシャン
【審査官】水島 英一郎
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１８－５３８３０７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１９－５１９５２１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０２０／０２８２５８（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、ｖｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物
【化1】
（式中、ＰＧ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）と、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップと、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成するステップと、
を含む方法。
【請求項2】
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を得るステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ＰＧ１が－ＣＨ３である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成するステップが、加水分解によって行われる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項5】
前記加水分解が、酸性、塩基性、酸化性、又は金属触媒／化学量論的条件下で行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記加水分解が、酸性条件下で行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記加水分解が、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、ポリリン酸、又は硫酸を使用して行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記加水分解が、メタンスルホン酸を使用して行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記加水分解が、塩基性、酸化性、又は金属触媒／化学量論的条件下で行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項10】
前記加水分解が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、過酸化物、水酸化ルテニウム、二酸化マンガン、酢酸銅（ＩＩ）、パーキン触媒又はＭｎＯ２／ＳｉＯ２を使用して行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記式（ＩＩＩ）の化合物と【化2】
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩との前記カップリングの前に、
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）をアルキル化剤と反応させて、前記式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップを更に含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【化3】
【請求項12】
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）をアルキル化剤と反応させることにより、式（ＩＩＩＡ）の化合物を得る、請求項１１に記載の方法。【化4】
【請求項13】
前記反応が、オルトギ酸トリメチル、メチルトリフレート、テトラフルオロホウ酸トリメチルアンモニウム、又はＮ，Ｎ’－ジイソプロピル－Ｏ－メチルイソ尿素を使用して行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記式（ＩＩＩ）の化合物と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）とのカップリングステップの前に、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換するステップを更に含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換する前に、Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を反応させて、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を得るステップを更に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドである、化合物。【化5】
【請求項17】
化合物【化6】
（式中、ＰＧ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）。
【請求項18】
以下である、請求項１７に記載の化合物。【化7】
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
本発明は、製薬化学及び合成有機化学の分野に関し、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成方法及び重要な中間体を提供する。
【0002】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、細胞質チロシンキナーゼのｓｒｃ関連Ｔｅｃファミリーのメンバーである。ＢＴＫは、Ｂ細胞として知られる正常な白血球の発生、活性化、及び生存に必要なＢ細胞抗原受容体シグナル伝達経路において主要な役割を果たす。ＢＴＫは、多様なＢ細胞悪性腫瘍の増殖及び生存においても重要な役割を果たす。したがって、ＢＴＫは、例えば、慢性リンパ球性白血病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、及び辺縁帯リンパ腫を含む、多数のＢ細胞白血病及びリンパ腫にわたる治療に有用な分子標的である。
【0003】
化合物、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、以下の構造を有し、本明細書において式（Ｉ）の化合物と称され得る。
これ以降、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；又は５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミドとも称され得る。式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２０１７／１０３６１１及び／又はＷＯ２０２０／０２８２５８に開示されている。式（Ｉ）の化合物は、ＢＴＫの選択的阻害剤である。式（Ｉ）の化合物の製剤は、ＷＯ２０２０／０２８２５８に開示されている。
【化1】
これ以降、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；又は５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミドとも称され得る。式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２０１７／１０３６１１及び／又はＷＯ２０２０／０２８２５８に開示されている。式（Ｉ）の化合物は、ＢＴＫの選択的阻害剤である。式（Ｉ）の化合物の製剤は、ＷＯ２０２０／０２８２５８に開示されている。
【0004】
上述の文献ＷＯ２０１７／１０３６１１及び／又はＷＯ２０２０／０２８２５８は、式（Ｉ）の化合物の合成方法を記載している。本開示は、式（Ｉ）の化合物を調製するための新しいプロセスを提供する。この新しいプロセスは、環境に優しい試薬を用い、最適な不純物制御を可能にし、高純度の結晶性物質を形成する、式（Ｉ）の化合物の効率的で費用対効果の高い、容易な合成を提供する。純粋な結晶性物質は、製品の容易な精製を可能にする。更に、本実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用することができる新規中間体を提供する。
【発明の概要】
【0005】
本実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用することができる方法及び新しい中間体を提供する。
【0006】
１つのそのような実施形態は、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、
ｖｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物
、
（式中、ＰＧ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）と、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップと、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成するステップと、
ｘ）任意選択的に（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップと、を含む、方法を含む。
ｖｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物
【化2】
、
（式中、ＰＧ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）と、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップと、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成するステップと、
ｘ）任意選択的に（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップと、を含む、方法を含む。
【0007】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物と称される中間体であり、以下に示される。式（ＩＩ）の化合物は、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドである。
【化3】
【0008】
したがって、別の実施形態において、本方法は、式（ＩＩ）の化合物を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製においてＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を使用する方法である。
【0009】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化4】
【0010】
式（ＩＩＩ）において、「ＰＧ１」は保護基を指す。このＰＧ１を構成し得るものの例は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、シリル、アセチル、若しくはベンゾイル、又はその薬学的に許容される塩である。シリル基には、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、及びｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルが含まれるが、これらに限定されない。
【0011】
本発明の好ましい実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物がメチルであるＰＧ１を有するように作製される。この化合物は、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドであり、式（ＩＩＩＡ）として以下に表される。
【化5】
【0012】
したがって、一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本実施形態は、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製において、式（ＩＩＩ）の化合物を使用する方法を含む。いくつかの実施形態において、これは、式（ＩＩＩＡ）の化合物を反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることを含み得る。
【0013】
式（ＩＩ）の化合物は、本明細書においてより詳細に記載される以下のスキームＩを使用して調製することができる。
【化6】
【0014】
更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物を生成する、より効率的で環境に優しい方法を含む。そのような実施形態は、式（ＩＩ）の化合物及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物を使用することを含み得る。
【0015】
他の実施形態は、スキームＩＩ（本明細書においてより詳細に記載される）の反応／化合物を使用することを含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法を含み得る。スキームＩＩは、式（ＩＩ）の化合物を使用してそれを式（ＩＩＩ）の化合物に変換し、次いで、そのような化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する。
【化7】
【0016】
スキームＩＩに示される実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を使用して表される。上述のように、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の亜種であり、式中、ＰＧ１はメチルである。当業者は、式（ＩＩＩ）の化合物のＰＧ１として他の種を使用して、同様のスキームを使用及び構築できることを理解するであろう。これらの他の実施形態（例えば、式（ＩＩＩ）で異なるＰＧ１が使用される）は全て、本明細書に開示されるものと同様の技術及びスキームを使用して、式（Ｉ）の化合物を調製するために用いることができる。
【0017】
スキームＩ及びＩＩに示されるように、方法は、以下のステップのうちの１つ以上を含み得る：
ｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）を変換して５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップ、
ｉｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸とカップリングさせて、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得るステップ、
ｉｉｉ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換するステップ、
ｉｖ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を得るステップ、
ｖ）Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）に変換するステップ、
ｖｉ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換するステップ、
ｖｉｉ）Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）の化合物
、
（式中、ＰＧ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）に変換するステップ、
ｖｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物と
、
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とを反応させて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップ、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミドを合成するステップ、及び
ｘ）任意選択的に５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップ。
ｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）を変換して５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップ、
ｉｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸とカップリングさせて、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得るステップ、
ｉｉｉ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換するステップ、
ｉｖ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を得るステップ、
ｖ）Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）に変換するステップ、
ｖｉ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換するステップ、
ｖｉｉ）Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）の化合物
【化8】
、
（式中、ＰＧ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）に変換するステップ、
ｖｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物と
【化9】
、
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とを反応させて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップ、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミドを合成するステップ、及び
ｘ）任意選択的に５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップ。
【0018】
更なる実施形態において、以下から選択される中間体化合物が提供される：
（式中、ＰＧ２は、フルオレニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルカルボニル、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデンアミン、ｐ－トルエンスルホンアミドであり、ＰＧ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）。上記の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換することができる方法及びプロセスのいくつかの実施形態を本明細書に記載し、示す。
【化10】
（式中、ＰＧ２は、フルオレニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルカルボニル、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデンアミン、ｐ－トルエンスルホンアミドであり、ＰＧ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）。上記の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換することができる方法及びプロセスのいくつかの実施形態を本明細書に記載し、示す。
【0019】
発明の詳細な説明
ここでは、化合物、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドについて説明する。
ここでは、化合物、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドについて説明する。
【化11】
【0020】
この式（ＩＩ）の化合物は、本明細書に概説される方法に従って作製することができる。この式（ＩＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成することができる。具体的には、式（ＩＩ）の化合物を得た後、この式（ＩＩ）の化合物を、例えば、以下のステップのうちの１つ以上を用いて、式（Ｉ）の化合物に変換することができる：
式（ＩＩ）の化合物を反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）を得るステップ、
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップ、
Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成するステップ、
任意選択的に５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップ。
式（ＩＩ）の化合物を反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）を得るステップ、
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップ、
Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成するステップ、
任意選択的に５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップ。
【0021】
上記の式（ＩＩ）の化合物を反応させるステップは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換することを含む。いくつかの実施形態において、これは、式（ＩＩ）の化合物を保護基と反応させることによって行うことができる。この反応（アルキル化反応であってもよい）を行う他の方法も使用することができる。
【0022】
上記のＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）とをカップリングさせるステップは、塩基性条件で行うことができるが、ヒドラジン塩からの直接変換等の他の条件も使用することができる。
【0023】
最後に、上述のように、式（Ｉ）の化合物は、上記の合成ステップから得られる。任意選択的な結晶化ステップを使用して、この化合物を精製することができる。当然のことながら、他の方法及び／又は反応及び／又は条件を使用して、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。結晶化以外の他の精製方法も使用することができる。
【0024】
反応させて式（Ｉ）の化合物に変換することができる式（ＩＩＩ）の化合物も本明細書に記載される。一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物であり、ＰＧ１はメチルであり、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドである。
【化12】
【0025】
式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一実施形態において、この変換は以下のように行われる：
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得る、
Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成する、
任意選択的に（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供する。
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得る、
Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成する、
任意選択的に（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供する。
【0026】
上述のように、このＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）とのカップリングの上記ステップは、塩基性条件で行うことができるが、他の条件も使用することができる。また、式（Ｉ）の化合物は、上記の合成ステップから得られる。任意選択的な結晶化ステップを使用して、この化合物を精製することができる。当然のことながら、他の方法及び／又は反応及び／又は条件を使用して、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。結晶化以外の他の精製方法も使用することができる。
【0027】
本明細書に記載される（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法は、以下のステップから構成され得る。便宜上、スキームＩ及びＩＩの化合物番号が本明細書に含まれる：
ｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を変換して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップ、
ｉｉ）非求核性塩基を使用して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸とカップリングさせて、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得るステップ、
ｉｉｉ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換するステップ、
ｉｖ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を得るステップ、
ｖ）Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を脱保護して［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を得るステップ、
ｖｉ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を塩基性条件下で［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換するステップ、
ｖｉｉ）Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）をアルキル化試薬で変換して、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）を得るステップ、
ｖｉｉｉ）Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）とを塩基性条件下で反応させて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップ、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成するステップ、及び
ｘ）任意選択的に（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップ。
ｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を変換して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップ、
ｉｉ）非求核性塩基を使用して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸とカップリングさせて、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得るステップ、
ｉｉｉ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換するステップ、
ｉｖ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を得るステップ、
ｖ）Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を脱保護して［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を得るステップ、
ｖｉ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を塩基性条件下で［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換するステップ、
ｖｉｉ）Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）をアルキル化試薬で変換して、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）を得るステップ、
ｖｉｉｉ）Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）とを塩基性条件下で反応させて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップ、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成するステップ、及び
ｘ）任意選択的に（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップ。
【0028】
上記ステップｉ）は、５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）に変換することを含む。いくつかの実施形態において、この反応は塩素化（例えば、塩素化剤との反応等）であり得る。この変換を行うために他の条件を使用することもできる。いくつかの実施形態において、５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）に変換することは、様々な塩素化条件下で達成され得る。例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化リン（Ｖ）、塩化リン（ＩＩＩ）、又は他の同様の試薬を使用することができる。当業者は、カルボン酸を無水物又は活性化エステル基に変換する等、他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。
【0029】
上記ステップｉｉ）は、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸と組み合わせて、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得ることを含む。いくつかの実施形態において、この反応はアミドカップリング反応であり得る。この変換を行うために他の条件を使用することもできる。いくつかの実施形態において、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸と組み合わせて、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得ることは、様々な非求核性塩基を使用して達成され得る。例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は他の同様の試薬を使用することができる。当業者は、他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。
【0030】
上記ステップｉｉｉ）は、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換することを含む。いくつかの実施形態において、この反応は塩素化であり得、塩素化剤を使用して行われ得る。この変換を行うために他の条件を使用することもできる。いくつかの実施形態において、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を、塩素化試薬を用いて４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換することは、様々な塩素化条件下で達成され得る。例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化リン（Ｖ）、塩化リン（ＩＩＩ）、又は他の同様の試薬を使用することができる。当業者は、カルボン酸を無水物又は活性化エステル基に変換する等、他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。
【0031】
上記ステップｉｖ）は、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと組み合わせて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を得ることを含む。いくつかの実施形態において、この反応はアミドカップリング反応であり得、非求核性塩基を用いて達成され得る。この変換を行うために他の条件を使用することもできる。いくつかの実施形態において、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと組み合わせて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を得ることは、様々な非求核性塩基を使用して達成され得る。例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は他の同様の試薬を使用することができる。当業者は、他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。
【0032】
上記ステップｖ）は、Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を反応させて［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を得ることを含む。いくつかの実施形態において、この反応は脱ベンゾイル化反応であり得る。これは酸性又は塩基性条件のいずれかで行うことができる。他のタイプの条件を使用して、この変換を実行することもできる。いくつかの実施形態において、Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）に変換することは、酸性又は塩基性条件で達成され得る。例えば、酸性条件が使用される場合、ＨＣｌ又は他の同様の試薬が添加され得る。代替として、塩基性条件が使用される場合、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３等の試薬、又は他の同様の試薬が添加され得る。当業者は、他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。
【0033】
上記ステップｖｉ）は、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換することを含む。いくつかの実施形態において、この反応は塩基性条件下で行うことができる。この変換を行うために他の条件を使用することもできる。いくつかの実施形態において、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換することは、様々な塩基性条件下で達成され得る。例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液、Ｋ２ＣＯ３水溶液、又は他の同様の試薬を使用することができる。当業者は、他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。
【0034】
上記ステップｖｉｉ）は、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を変換して、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）を得ることを含む。いくつかの実施形態において、この反応はアルキル化であり得る。この変換を行うために他の条件を使用することもできる。いくつかの実施形態において、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）からＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）は、様々なアルキル化条件下で達成され得る。例えば、オルトギ酸トリメチル、メチルトリフレート、テトラフルオロホウ酸トリメチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピル－Ｏ－メチルイソ尿素、又は他の同様の試薬を使用することができる。当業者は、他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。
【0035】
上記ステップｖｉｉｉ）は、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）を得ることを含む。いくつかの実施形態において、この反応は環化であり得る。この変換を行うために他の条件を使用することもできる。いくつかの実施形態において、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得ることは、様々な非求核性塩基を使用して達成され得る。例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は他の同様の試薬を使用することができる。当業者は、他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。
【0036】
上記ステップｉｘ）は、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成することを含む。いくつかの実施形態において、この反応は加水分解であり得る。この変換を行うために他の条件を使用することもできる。いくつかの実施形態において、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成することは、様々な酸を使用して酸性条件下で達成され得る。例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、ポリリン酸、硫酸、又は他の同様の試薬を使用することができる。加水分解は、塩基性、酸化性、又は金属触媒／化学量論的条件下で行うこともできる。例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、過酸化物、水酸化ルテニウム、二酸化マンガン、酢酸銅（ＩＩ）、パーキン触媒、ＭｎＯ２／ＳｉＯ２、又は他の同様の試薬を使用することができる。当業者は、酵素反応又はアミジン中間体の利用等、他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。
【0037】
本明細書に記載の製造方法が更に記載され得、ステップｉ）の塩素化試薬は塩化チオニルであり、ステップｉｉ）の非求核性塩基はトリエチルアミンであり、ステップｉｉｉ）の塩素化試薬は塩化チオニルであり、ステップｉｖ）の非求核性塩基はトリエチルアミンであり、ステップｖ）の酸は塩酸であり、反応が行われる温度は１０２℃であり、ステップｖｉ）の塩基はトリエチルアミンであり、ステップｖｉｉ）のアルキル化試薬はオルトギ酸トリメチルであり、反応が行われる温度は９２℃であり、ステップｉｘ）の酸化性条件はメタンスルホン酸水溶液であり、反応が行われる温度は８５℃であり、ステップｘ）の溶媒はメタノールである。ステップｉ）における塩素化剤が塩化チオニルである製造方法が好ましい。ステップｉｉ）における非求核性塩基がトリエチルアミンである製造方法が好ましい。ステップｉｉｉ）における塩素化試薬が塩化チオニルである製造方法が好ましい。ステップｉｖ）の非求核性塩基がトリエチルアミンである製造方法が好ましい。ステップｖ）の酸が塩酸であり、反応が行われる温度が１０２℃である製造方法が好ましい。ステップｖｉ）の塩基がトリエチルアミンである製造方法が好ましい。ステップｖｉｉ）のアルキル化試薬がオルトギ酸トリメチルであり、反応が行われる温度が９２℃である製造方法が好ましい。ステップｉｘ）の酸化性条件がメタンスルホン酸水溶液であり、反応が行われる温度が８５℃である製造方法が好ましい。ステップｘ）の溶媒がメタノールである製造方法が好ましい。
【0038】
更なる実施形態において、以下から選択される化合物が提供される：
（式中、ＰＧ２は、フルオレニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルカルボニル、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデンアミン、ｐ－トルエンスルホンアミドであり、ＰＧ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）。
【化13】
（式中、ＰＧ２は、フルオレニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルカルボニル、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデンアミン、ｐ－トルエンスルホンアミドであり、ＰＧ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）。
【0039】
以下のスキーム（スキームＩＩＩ～ＶＩ）は、式（Ｉ）の化合物の合成において使用され得る合成経路を詳述する。以下の経路は正式には完成していないが、次の化合物以下のようにして作製することができると考えられる。
【0040】
【化14】
ヒドラジド（１１）又はその塩を、ＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中でトリフルオロプロパン－２－オンと縮合させて、ヒドラゾン（１２）又はその塩を得ることができる。ヒドラゾン（１２）又はその塩の還元は、ＮａＢＨ４によって、又はパラジウム若しくは白金触媒を用いた水素化によって行われ、ヒドラジド（１３）又はその塩を得ることができる。フェニルアセテート基の除去は、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の酸性条件下で加熱することによって達成され、任意選択的にＨＣｌ塩として単離され得るヒドラジン（８）を得ることができる。ヒドラジン（８）又はその塩を、圧力容器中で加熱することによってカリウム（ジシアノエテニリデン）アザニドと反応させて、アミノピラゾール（ＩＶ）又はその塩を得ることができる。当業者は、環化がヒドラジン又はその塩から直接行われ得ることを認識するであろう。ピラゾールのＣ－３位の一級アミンの臭化物への変換は、様々な臭素化剤を使用することによって達成され得、中でもＣｕＢｒ２を使用することができる。ピラゾール（Ｖ）又はその塩のニトリル部分のカルボキサミド（ＶＩ）又はその塩への変換は、Ｇｈａｆｆａｒ－Ｐａｒｋｉｎｓ触媒等の好適な水素化物－白金複合体を使用する温和な条件下で、又はＨ２Ｏ２、ＮａＯＨ、及びＤＭＳＯ若しくはＥｔＯＨ等の極性溶媒を使用する塩基条件下で達成され得る。ボロン酸エステル（１４）の前駆体を得るために、ＤＣＭ中のＴＥＡ等のＳｃｈｏｔｔｅｎ－Ｂａｕｍａｎｎ条件下で酸塩化物（２）から、又は好適な活性化剤を使用して安息香酸（１）若しくはその塩から直接的に、アミドカップリングを行うことができる。当業者は、活性化剤には、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ及びＴ３Ｐが含まれるが、これらに限定されないことを理解するであろう。アミド（ＶＩＩ）の臭化物部分は、塩基性条件下でパラジウム、ロジウム、又は亜鉛等の好適な触媒を使用し、ＤＭＳＯ等の極性非プロトン性溶媒中で加熱して、ボロン酸エステル（１４）に変換することができる。例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム（０）源を使用し、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の塩基を用いる、ボロン酸エステル（１４）とブロミド（ＶＩ）又はその塩との鈴木カップリングを用いて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【0041】
【化15】
安息香酸（１５）又はその塩は、前述の典型的な塩素化条件を使用して、対応する酸塩化物（１６）に変換することができ、中でも塩化チオニルを使用することができる。ＴＨＦ等の好適な溶媒中でＮａＨを使用する、塩化物（１６）とマロノニトリルとの反応を用いることができ、酸性後処理を行うとエノールアルコール（１７）が得られる。当業者は、エノールアルコール（１７）のアルキル化が、ＮａＨＣＯ３等の穏やかな塩基と、前述のオルトギ酸トリメチル又は代替として硫酸ジメチルを含む好適なアルキル化剤とを用いて行われ得ることを認識するであろう。置換ピラゾール（１９）又はその塩への環形成は、前述のヒドラジン（８）又はその塩の溶液をアリールエノールエーテル（１８）に添加することによって行うことができる。当業者は、一級アミン（ＶＩＩＩ）が、酸性加水分解後の還元的アミノ化を介してアセタール（１９）又はその塩から合成され得ることを認識するであろう。前述の加水分解条件を使用して、置換ピラゾール（ＶＩＩＩ）のニトリル基を変換し、カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩を得ることができる。（ＩＸ）又はその塩のアミン部分と安息香酸（１）又はその塩とのアミドカップリングを用いて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【0042】
【化16】
前述のように、アミド（ＶＩＩ）は、ＴＥＡ若しくはＤＩＥＡ等のアミン塩基を使用して酸塩化物（２）から、又はスキームＩＩＩについての説明にも記載されている好適な活性化剤を使用して安息香酸（１）若しくはその塩から直接的に得ることができる。ＤＩＥＡ等のアミン塩基を使用し、ＥｔＯＨ等のプロトン性溶媒中で加熱する、マロノニトリル及びヒドラジン（８）又はその塩の環化反応により、ピラゾール（Ｘ）又はその塩を得ることができる。ボロン酸（ＸＩ）若しくはその塩、又は代替としてそのエステルへの変換は、ＢＯＣ基等の一級アミン部分に好適な保護基を導入した後、ジオキサン中でＢＩＳＰＩＮ等のビスボロネート源、イリジウム触媒、及びピリジン塩基を組み合わせ、加熱還流して反応を完了に向かわせることによって行われ得る。スキームＩＩＩで前述した鈴木条件を使用する臭化物（ＶＩＩ）とボロン酸（ＸＩ）との間のアリールカップリングを用いて、式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。
【0043】
【化17】
エステル（２１）又はその塩は、反応及びその後の後処理の両方のために低温を維持しながら、ＭｅＯＨに溶解したＨＣｌガスを使用して、カルボン酸（２０）又はその塩から得ることができる。塩化チオニル又は塩化オキサリルを使用するスキームＩに記載の塩素化条件により、塩化物（２２）を得ることができる。同様に、スキームＩＶのように、ＴＨＦ等の好適な溶媒中におけるマロノニトリル及びＮａＨの混合物への塩化物（２２）の添加は、酸性後処理を行ってエノールアルコール（２３）を得るために用いられ得る。エノール（２３）のアルキル化は、還流ＴＨＦ中で硫酸ジメチルを使用して行われ、エノールエーテル（ＸＶＩＩ）を得ることができる。ヒドラジン（８）又はその塩及びＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中の還流しているＴＥＡ等のアミン塩基を使用する環化により、ピラゾール（ＸＶＩＩＩ）又はその塩を得ることができる。ＭｅＯＨ水溶液中のＬｉＯＨの温和な条件を使用するエステル（ＸＶＩＩＩ）又はその塩の選択的加水分解を用いて、カルボン酸（ＸＸ）又はその塩を得ることができる。カルバメート（ＸＸＩ）又はその塩は、ＤＰＰＡ、適切なアルコール（この場合はベンジルアルコール）、ＴＥＡのクルチウス転位条件を用いて、トルエン中で還流することによって得ることができる。カルバメート部分の切断は、アセトニトリル中でＴＭＳ－Ｉを使用することによって行われ、一級アミン（ＶＩＩＩ）を得ることができる。ＤＭＳＯ及びＥｔＯＨ等の極性溶媒の組み合わせとともにＮａＯＨ及びＨ２Ｏ２を使用する、塩基性条件下での置換ピラゾール（ＶＩＩＩ）のニトリル部分の加水分解により、カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩を得ることができる。アミン（ＩＸ）又はその塩と安息香酸（１）又はその塩とのアミドカップリングを用いて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【0044】
本明細書に記載される（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法は、以下のステップから構成され得る。便宜上、スキームＩＩＩの化合物番号が本明細書に含まれる：
ｉ）２－フェニルアセトヒドラジド（１１）又はその塩を変換して、２－フェニル－Ｎ－［（Ｚ）－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチリデン）アミノ］アセトアミド（１２）又はその塩を得るステップ、
ｉｉ）２－フェニル－Ｎ－［（Ｚ）－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチリデン）アミノ］アセトアミド（１２）又はその塩から２－フェニル－Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］アセトヒドラジド（１３）を合成するステップ、
ｉｉｉ）２－フェニル－Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］アセトヒドラジド（１３）又はその塩を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換するステップ、
ｉｖ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩をジシアノエテニリデンアザニド又はその薬学的に許容される塩と反応させて、３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＩＶ）又はその塩を得るステップ、
ｖ）３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＩＶ）又はその塩を５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（Ｖ）又はその塩に変換するステップ、
ｖｉ）５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＶＩ）又はその塩から５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（Ｖ）又はその塩を合成するステップ、
ｖｉｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を変換して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップ、
ｖｉｉｉ）非求核性塩基を使用して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－ブロモ－ベンジルアミンとカップリングさせて、Ｎ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＶＩＩ）を得るステップ、
ｉｘ）Ｎ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＶＩＩ）から５－フルオロ－２－メトキシ－Ｎ－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ベンズアミド（１４）を合成するステップ、及び
ｘ）５－フルオロ－２－メトキシ－Ｎ－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ベンズアミド（１４）を５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＶＩ）又はその塩とカップリングさせて、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を得るステップ。
ｉ）２－フェニルアセトヒドラジド（１１）又はその塩を変換して、２－フェニル－Ｎ－［（Ｚ）－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチリデン）アミノ］アセトアミド（１２）又はその塩を得るステップ、
ｉｉ）２－フェニル－Ｎ－［（Ｚ）－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチリデン）アミノ］アセトアミド（１２）又はその塩から２－フェニル－Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］アセトヒドラジド（１３）を合成するステップ、
ｉｉｉ）２－フェニル－Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］アセトヒドラジド（１３）又はその塩を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換するステップ、
ｉｖ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩をジシアノエテニリデンアザニド又はその薬学的に許容される塩と反応させて、３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＩＶ）又はその塩を得るステップ、
ｖ）３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＩＶ）又はその塩を５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（Ｖ）又はその塩に変換するステップ、
ｖｉ）５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＶＩ）又はその塩から５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（Ｖ）又はその塩を合成するステップ、
ｖｉｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を変換して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップ、
ｖｉｉｉ）非求核性塩基を使用して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－ブロモ－ベンジルアミンとカップリングさせて、Ｎ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＶＩＩ）を得るステップ、
ｉｘ）Ｎ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＶＩＩ）から５－フルオロ－２－メトキシ－Ｎ－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ベンズアミド（１４）を合成するステップ、及び
ｘ）５－フルオロ－２－メトキシ－Ｎ－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ベンズアミド（１４）を５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＶＩ）又はその塩とカップリングさせて、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を得るステップ。
【0045】
本明細書に記載される（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法は、以下のステップから構成され得る。便宜上、スキームＩＶの化合物番号が本明細書に含まれる：
ｉ）４－ホルミル安息香酸（１５）又はその塩を変換して４－ホルミル安息香酸クロリド（１６）を得るステップ、
ｉｉ）４－ホルミル安息香酸クロリド（１６）を塩基性条件下でマロノニトリルとカップリングさせて、２－［（４－ホルミルフェニル）－ヒドロキシ－メチレン］プロパンジニトリル（１７）を得るステップ、
ｉｉｉ）２－［（４－ホルミルフェニル）－ヒドロキシ－メチレン］プロパンジニトリル（１７）から２－［［４－（ジメトキシメチル）フェニル］－メトキシ－メチレン］プロパンジニトリル（１８）を合成するステップ、
ｉｖ）２－［［４－（ジメトキシメチル）フェニル］－メトキシ－メチレン］プロパンジニトリル（１８）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とを反応させて、５－アミノ－３－［４－（ジメトキシメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（１９）又はその塩を得るステップ、
ｖ）５－アミノ－３－［４－（ジメトキシメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（１９）又はその塩を５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＶＩＩＩ）又はその塩に変換するステップ、
ｖｉ）５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＶＩＩＩ）又はその塩から５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＩＸ）を合成するステップ、及び
ｖｉｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩と反応させて、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を得るステップ。
ｉ）４－ホルミル安息香酸（１５）又はその塩を変換して４－ホルミル安息香酸クロリド（１６）を得るステップ、
ｉｉ）４－ホルミル安息香酸クロリド（１６）を塩基性条件下でマロノニトリルとカップリングさせて、２－［（４－ホルミルフェニル）－ヒドロキシ－メチレン］プロパンジニトリル（１７）を得るステップ、
ｉｉｉ）２－［（４－ホルミルフェニル）－ヒドロキシ－メチレン］プロパンジニトリル（１７）から２－［［４－（ジメトキシメチル）フェニル］－メトキシ－メチレン］プロパンジニトリル（１８）を合成するステップ、
ｉｖ）２－［［４－（ジメトキシメチル）フェニル］－メトキシ－メチレン］プロパンジニトリル（１８）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とを反応させて、５－アミノ－３－［４－（ジメトキシメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（１９）又はその塩を得るステップ、
ｖ）５－アミノ－３－［４－（ジメトキシメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（１９）又はその塩を５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＶＩＩＩ）又はその塩に変換するステップ、
ｖｉ）５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＶＩＩＩ）又はその塩から５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＩＸ）を合成するステップ、及び
ｖｉｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩と反応させて、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を得るステップ。
【0046】
本明細書に記載される（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法は、以下のステップから構成され得る。便宜上、スキームＶの化合物番号が本明細書に含まれる：
ｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を変換して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップ、
ｉｉ）非求核性塩基を使用して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－ブロモ－ベンジルアミンとカップリングさせて、Ｎ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＶＩＩ）を得るステップ、
ｉｉｉ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩をマロノニトリルと反応させて、５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（Ｘ）又はその塩を得るステップ、
ｉｖ）５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（Ｘ）又はその塩を変換して、［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］ボロン酸（ＸＩ）又はその塩を得るステップ、
ｖ）Ｎ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＶＩＩ）を［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］ボロン酸（ＸＩ）又はその塩と反応させて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップ、及び
ｖｉ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を変換して、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を得るステップ。
ｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を変換して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップ、
ｉｉ）非求核性塩基を使用して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－ブロモ－ベンジルアミンとカップリングさせて、Ｎ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＶＩＩ）を得るステップ、
ｉｉｉ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩をマロノニトリルと反応させて、５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（Ｘ）又はその塩を得るステップ、
ｉｖ）５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（Ｘ）又はその塩を変換して、［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］ボロン酸（ＸＩ）又はその塩を得るステップ、
ｖ）Ｎ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＶＩＩ）を［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］ボロン酸（ＸＩ）又はその塩と反応させて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップ、及び
ｖｉ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を変換して、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を得るステップ。
【0047】
本明細書に記載される（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法は、以下のステップから構成され得る。便宜上、スキームＶＩの化合物番号が本明細書に含まれる：
ｉ）４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）安息香酸（２１）を変換して、メチル２－（４－クロロカルボニルフェニル）アセテート（２２）を得るステップ、
ｉｉ）メチル２－（４－クロロカルボニルフェニル）アセテート（２２）からメチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］アセテート（２３）を合成するステップ、
ｉｉｉ）メチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］アセテート（２３）をアルキル化して、メチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］アセテート（ＸＶＩＩ）を得るステップ、
ｉｖ）メチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］アセテート（ＸＶＩＩ）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩と反応させて、メチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート（ＸＶＩＩＩ）又はその塩を得るステップ、
ｖ）メチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート（ＸＶＩＩＩ）又はその塩を変換して、２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸（ＸＸ）又はその塩を得るステップ、
ｖｉ）２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸（ＸＸ）又はその塩から、ベンジルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート（ＸＸＩ）又はその塩を合成するステップ、
ｖｉｉ）ベンジルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート（ＸＸＩ）又はその塩を変換して、５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４カルボニトリル（ＶＩＩＩ）又はその塩を得るステップ、
ｖｉｉｉ）５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＶＩＩＩ）又はその塩から５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩を合成するステップ、及び
ｉｘ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）を５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩と反応させて、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を得るステップ。
ｉ）４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）安息香酸（２１）を変換して、メチル２－（４－クロロカルボニルフェニル）アセテート（２２）を得るステップ、
ｉｉ）メチル２－（４－クロロカルボニルフェニル）アセテート（２２）からメチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］アセテート（２３）を合成するステップ、
ｉｉｉ）メチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］アセテート（２３）をアルキル化して、メチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］アセテート（ＸＶＩＩ）を得るステップ、
ｉｖ）メチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］アセテート（ＸＶＩＩ）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩と反応させて、メチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート（ＸＶＩＩＩ）又はその塩を得るステップ、
ｖ）メチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート（ＸＶＩＩＩ）又はその塩を変換して、２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸（ＸＸ）又はその塩を得るステップ、
ｖｉ）２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸（ＸＸ）又はその塩から、ベンジルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート（ＸＸＩ）又はその塩を合成するステップ、
ｖｉｉ）ベンジルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート（ＸＸＩ）又はその塩を変換して、５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４カルボニトリル（ＶＩＩＩ）又はその塩を得るステップ、
ｖｉｉｉ）５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＶＩＩＩ）又はその塩から５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩を合成するステップ、及び
ｉｘ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）を５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩と反応させて、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を得るステップ。
【0048】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＩＶ）の化合物である。
【化18】
【0049】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＩＶ）の化合物又はその塩を使用して、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製において３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＩＶ）又はその塩を使用する方法である。
【0050】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（Ｖ）の化合物：
【化19】
【0051】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（Ｖ）の化合物又はその塩を使用して、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製において５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（Ｖ）又はその塩を使用する方法である。
【0052】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＶＩ）の化合物：
【化20】
【0053】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＶＩ）の化合物又はその塩を使用して、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製において５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＶＩ）又はその塩を使用する方法である。
【0054】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＶＩＩ）の化合物である。
【化21】
【0055】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製においてＮ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＶＩＩ）を使用する方法である。
【0056】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＶＩＩＩ）の化合物である。
【化22】
【0057】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製において５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル塩酸塩（ＶＩＩＩ）を使用する方法である。
【0058】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＩＸ）の化合物：
【化23】
【0059】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＩＸ）の化合物又はその塩を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製において５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩を使用する方法である。
【0060】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（Ｘ）の化合物：
【化24】
【0061】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（Ｘ）の化合物又はその塩を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製において５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（Ｘ）又はその塩を使用する方法である。
【0062】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＸＩ）の化合物：
【化25】
【0063】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＩ）の化合物又はその塩を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製において［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］ボロン酸（ＸＩ）又はその塩を使用する方法である。
【0064】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＸＩＩ）の化合物である。
【化26】
【0065】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＩＩ）の化合物を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメート（ＸＩＩ）を使用する方法である。
【0066】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＸＩＩＩ）の化合物である。
【化27】
【0067】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメート（ＸＩＩＩ）を使用する方法である。
【0068】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＸＩＶ）の化合物である。
【化28】
【0069】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＩＶ）の化合物を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製においてＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］カルバメート（ＸＩＶ）を使用する方法である。
【0070】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＸＶ）の化合物である。
【化29】
【0071】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＶ）の化合物を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］カルバメート（ＸＶ）を使用する方法である。
【0072】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＸＶＩ）の化合物である：
【化30】
【0073】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＶＩ）の化合物又はその塩を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート（ＸＶＩ）又はその塩を使用する方法である。
【0074】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＸＶＩＩ）の化合物である。
【化31】
【0075】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製においてメチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］アセテート（ＸＶＩＩ）を使用する方法である。
【0076】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【化32】
【0077】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製においてメチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート（ＸＶＩＩＩ）又はその塩を使用する方法である。
【0078】
別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。具体的には、この中間体は式（ＸＩＸ）：
【化33】
【0079】
したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＩＸ）の化合物又はその塩を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製において２－［４－［５－アミノ－４－カルバモイル－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸（ＸＩＸ）又はその塩を使用する方法である。
【0080】
本明細書に記載される反応は、当業者に知られている標準的な技術によって、常用ガラス器具を用いることにより実施してもよく、またオートクレーブ圧力室を用いることにより実施してもよい。これらの反応はまた、こうした変換用に設計された設備においてパイロット及び／又は生産スケールで実施してもよい。更に、記載されるこれらの反応のそれぞれは、バッチプロセス又はフロー反応方法のいずれかによって実施してもよい。本明細書において用いられる用語「バッチプロセス」は、原材料を反応器又は容器中で組み合わせ、反応の最後に生成物を取り出す方法を指す。本明細書において用いられる用語「連続的プロセシング」又は「フロー反応」は、原材料の連続的な流入及び生成物の流出がある方法を指す。こうした連続的プロセシングは、初期出発物質から出発する完全に連続した一連の操作により最終生成物を合成し得るプラットフォームを可能にする。
【0081】
個々の異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーは、選択的結晶化技術又はキラルクロマトグラフィー等の方法によって、式Ｉの化合物の合成における任意の好都合な時点において、当業者により分離又は分割されてもよい（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、及びＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）。更に、互変異性体は、本発明の特定の化合物に見られる場合がある。例えば、化合物（ＩＩ）は、以下の異性体形態の任意の比率で存在し得る：
これらの形態は、本実施形態の範囲内である。
【化34】
これらの形態は、本実施形態の範囲内である。
【0082】
加えて、以下の調製に記載されている特定の中間体は、１つ以上の窒素保護基を含んでもよい。可変保護基は、実施される特定の反応条件及び特定の変換に応じて、出現ごとに同じでも異なっていてもよい。保護及び脱保護条件は、当業者に周知であり、文献（例えば、”Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい）に記載されている。本明細書に記載の化合物、中間体、及びそれらの薬学的に許容される塩は、名前、式番号の化合物、化合物番号、又は式のみからの番号によって等しく言及され得ることが、当業者によって理解される。例えば、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ）。
【0083】
本明細書に記載される合成によって調製される、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、当該技術分野において既知である様々な手順によって調製されてもよく、そのいくつかを以下のスキーム、調製物、及び実施例に例示する。疑義を避けるため記すと、立体化学が特定されていない場合、全ての個々のエナンチオマー、及びそれらの混合物、並びにラセミ体が包含される。記載される経路のそれぞれの特定の合成ステップは、異なる様式で、又は異なるスキームからのステップと組み合わせてもよい。以下のスキームにおける各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、及び結晶化を含む、当該技術分野において周知の従来の方法によって回収され得る。試薬及び出発物質は、当業者に容易に入手可能である。反応は一般的には、当業者に知られている技術、例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＬＣ／ＭＳ、ＲＡＭＡＮ、等を用いて完了まで観察される。当業者であれば、用いられる技術が、反応のスケール、反応が実施される容器のタイプ、及び反応そのものを含む様々な要因に依存することを理解するだろう。
【0084】
本明細書で使用される「反応させる」という用語は、任意の好適な化学反応の使用を指す。
【0085】
本明細書で使用される略語は次のように定義される。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指す。「ＥｔＯＨ」はエタノール又はエチルアルコールを指す。「ＧＣ」はガスクロマトグラフィーを指す。「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指す。「ＫＦ」はカールフィッシャーアッセイを指す。「ＬＣ／ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー－質量分析法を指す。「ＭｅＯＨ」はメタノール又はメチルアルコールを指す。ＭｓＯＨ」はメタンスルホン酸を指す。「ＭＯＭ」はメトキシメチルエーテルを指す。「ＲＡＭＡＮ」はラマン分光法を指す。「ＲＰＭ」は毎分回転数を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを指す。「Ｔｅｃ」は、肝細胞癌で発現するチロシンキナーゼを指す。「ＴＨＰ」はテトラヒドロピランを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指す。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指す。「Ｇｈａｆｆａｒ－Ｐａｒｋｉｎｓ触媒」は、ヒドリド（ジメチルホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１７３４１６－０５－２を指す。「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを指す。「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを指す。「ＤＭＡＰ」は４－ジメチルアミノピリジンを指す。「ＴＭＳ－Ｉ」はヨウ化トリメチルシリルを指す。「ＤＰＰＡ」はジフェニルホスホリルアジドを指す。「ＦＡ」はギ酸を指す。「ＢＯＣ」は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を指す。「ＢＯＣ２Ｏ」は、Ｂｏｃ無水物又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネートを指す。「ｒｔ」は室温を指す。「ＢＩＳＰＩＮ」は、（Ｅ）－１－ペンテン－１，２－ジボロン酸ビス（ピナコール）エステル、ＣＡＳ番号３０７５３１－７５－５を指す。「Ｔ３Ｐ」は、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドを指す。「ＰＥ」は、石油エーテル又はジエチルエーテルを指す。「ＨＡＴＵ」は、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド、ＣＡＳ番号１４８８９３－１０－を指す１；「ＰｙＢＯＰ」は、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＣＡＳ番号１２８６２５－５２－５を指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指す。「ＣＤＩ」は、１，１’－カルボニルジイミダゾールを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを指す。「ＤＣＣ」は、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドを指す。「ＥＤＣＩ」は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを指す。「ｄｂａ」はジベンジリデンアセトン基を指す。「Ｆｍｏｃ」は、フルオレニルメトキシカルボニル基を指す。「Ｃｂｚ」は、カルボキシベンジル基を指す。「Ｂｎ」はベンジル基を指す。「Ｔｒ」は、トリチル又はトリフェニルメチル基を指す。「Ｔｓ」は、トシル基又はトルエンスルホニル基を指す。
【0086】
式（Ｉ）の化合物、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、スキームＩＩに示すように、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）を用いて調製される。式（ＩＩ）の化合物、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドは、スキームＩに示される手順によって、５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を用いて調製される。
【0087】
【化35】
置換安息香酸（１）又はその塩を好適な極性非プロトン性溶媒に溶解し、塩化チオニル、塩化オキサリル、又は五塩化リン等の適切な塩素化試薬で処理して、単離されていない中間体として塩化アシル（２）を得る。次いで、４－（アミノメチル）安息香酸を塩化アシル（２）とカップリングさせて、更に置換された安息香酸（３）又はその塩を得る。塩化アシル中間体（４）は、塩化アシル（２）と同様の条件下で合成することができる。許容される溶媒に溶解し、混合物が均一になるまで撹拌したマロノニトリルを、次いで塩化アリールアシル中間体（４）に添加する。この混合物を、次いで、適切な溶媒に溶解した非求核性塩基の冷溶液に、低い反応温度を維持しながら、アリールエノール（ＩＩ）又はその塩に十分に変換するための時間にわたって添加する。次いで、反応混合物の酸性化により不溶性固体が生成された後、アリールエノール（ＩＩ）又はその塩を濾過により単離する。
【0088】
【化36】
オルトギ酸トリメチル等の好適な試薬、及びエノールエーテル部分の合成に典型的に用いられる同等の試薬を使用して、アリールエノール（ＩＩ）をアリールエノールエーテル（ＩＩＩ）にアルキル化する。置換ヒドラジン塩（７）は、ＷＯ１７／１０３６１１で以前に開示された反応条件によって合成する。適切な極性プロトン性溶媒に溶解し、冷却した（７）の溶液に、非求核性塩基を添加して一置換ヒドラジン（８）を形成する。置換ピラゾール（１０）又はその塩への環化は、上記のヒドラジン（８）又はその塩の溶液を、同様に極性プロトン性溶媒に溶解され、濾過により単離されたアリールエノールエーテル（ＩＩＩ）に添加することにより行われる。次いで、ピラゾール（１０）のニトリル又はその塩を、水性の酸性条件下で加水分解し、加熱して一級アミド（Ｉ）を生成し、適切な水性塩基を用いて反応混合物のｐＨを調整した後で濾過により単離する。当業者はまた、この変換が塩基性条件下及び／又は金属触媒の存在下で行われ得ることを認識し得る。（Ｉ）の結晶化及び精製は、ＷＯ２０２０／０２８２５８で以前に開示された条件によって達成され、式（Ｉ）の化合物を白色の結晶性固体として得る。
【0089】
上述のように、上記の構造及びスキームは、式（ＩＩＩＡ）を使用して得られる。上述のように、式（ＩＩＩＡ）は、より広い式（ＩＩＩ）に含まれる亜種である。（換言すると、式（ＩＩＩＡ）において、ＰＧ１はメチルである）。当業者は、ＰＧ１として他の種を使用して、同様のスキーム及び例が作製され得ることを理解するであろう。次いでＰＧ１を除去し、化合物を化合物（１０）又はその塩及び／又は最終的に化合物（Ｉ）に変換するために用いられる変換は、当業者に既知である。
【0090】
以下のスキームは、式（Ｉ）の化合物の合成において使用され得る合成経路を詳述する。以下の経路は正式には完成していないが、次の化合物以下のようにして作製することができると考えられる。
【0091】
【化37】
ヒドラジド（１１）又はその塩を、ＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中でトリフルオロプロパン－２－オンと縮合させて、ヒドラゾン（１２）又はその塩を得ることができる。ヒドラゾン（１２）又はその塩の還元は、ＮａＢＨ４によって、又はパラジウム若しくは白金触媒を用いた水素化によって行われ、ヒドラジド（１３）又はその塩を得ることができる。フェニルアセテート基の除去は、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の酸性条件下で加熱することによって達成され、任意選択的にＨＣｌ塩として単離され得るヒドラジン（８）を得ることができる。ヒドラジン（８）又はその塩を、圧力容器中で加熱することによってカリウム（ジシアノエテニリデン）アザニドと反応させて、アミノピラゾール（ＩＶ）又はその塩を得ることができる。ピラゾールのＣ－３位の一級アミンの臭化物への変換は、様々な臭素化剤を使用することによって達成され得、中でもＣｕＢｒ２を使用することができる。ピラゾール（Ｖ）又はその塩のニトリル部分のカルボキサミド（ＶＩ）又はその塩への変換は、Ｇｈａｆｆａｒ－Ｐａｒｋｉｎｓ触媒等の好適な水素化物－白金複合体を使用する温和な条件下で、又はＨ２Ｏ２、ＮａＯＨ、及びＤＭＳＯ若しくはＥｔＯＨ等の極性溶媒を使用する塩基条件下で達成され得る。ボロン酸エステル（１４）の前駆体を得るために、ＤＣＭ中のＴＥＡ等のＳｃｈｏｔｔｅｎ－Ｂａｕｍａｎｎ条件下で酸塩化物（２）から、又は好適な活性化剤を使用して安息香酸（１）若しくはその塩から直接的に、アミドカップリングを行うことができる。当業者は、活性化剤には、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ及びＴ３Ｐが含まれるが、これらに限定されないことを理解するであろう。アミド（ＶＩＩ）の臭化物部分は、塩基性条件下でパラジウム、ロジウム、又は亜鉛等の好適な触媒を使用し、ＤＭＳＯ等の極性非プロトン性溶媒中で加熱して、ボロン酸エステル（１４）に変換することができる。例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム（０）源を使用し、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の塩基を用いる、ボロン酸エステル（１４）とブロミド（ＶＩ）又はその塩との鈴木カップリングを用いて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【0092】
【化38】
安息香酸（１５）又はその塩は、前述の典型的な塩素化条件を使用して、対応する酸塩化物（１６）に変換することができ、中でも塩化チオニルを使用することができる。ＴＨＦ等の好適な溶媒中でＮａＨを使用する、塩化物（１６）とマロノニトリルとの反応を用いることができ、酸性後処理を行うとエノールアルコール（１７）が得られる。当業者は、エノールアルコール（１７）のアルキル化が、ＮａＨＣＯ３等の穏やかな塩基と、前述のオルトギ酸トリメチル又は代替として硫酸ジメチルを含む好適なアルキル化剤とを用いて行われ得ることを認識するであろう。置換ピラゾール（１９）又はその塩への環形成は、前述のヒドラジン（８）又はその塩の溶液をアリールエノールエーテル（１８）に添加することによって行うことができる。当業者は、一級アミン（ＶＩＩＩ）が、酸性加水分解後の還元的アミノ化を介してアセタール（１９）又はその塩から合成され得ることを認識するであろう。前述の加水分解条件を使用して、置換ピラゾール（ＶＩＩＩ）のニトリル基を変換し、カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩を得ることができる。（ＩＸ）又はその塩のアミン部分と安息香酸（１）又はその塩とのアミドカップリングを用いて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【0093】
【化39】
前述のように、アミド（ＶＩＩ）は、ＴＥＡ若しくはＤＩＥＡ等のアミン塩基を使用して酸塩化物（２）から、又はスキーム３についての説明にも記載されている好適な活性化剤を使用して安息香酸（１）若しくはその塩から直接的に得ることができる。ＤＩＥＡ等のアミン塩基を使用し、ＥｔＯＨ等のプロトン性溶媒中で加熱する、マロノニトリル及びヒドラジン（８）又はその塩の環化反応により、ピラゾール（Ｘ）又はその塩を得ることができる。ボロン酸（ＸＩ）若しくはその塩、又は代替としてそのエステルへの変換は、ＢＯＣ基等の一級アミン部分に好適な保護基を導入した後、ジオキサン中でＢＩＳＰＩＮ等のビスボロネート源、イリジウム触媒、及びピリジン塩基を組み合わせ、加熱還流して反応を完了に向かわせることによって行われ得る。スキームＩＩＩで前述した鈴木条件を使用する臭化物（ＶＩＩ）とボロン酸（ＸＩ）との間のアリールカップリングを用いて、式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。
【0094】
【化40】
エステル（２１）又はその塩は、反応及びその後の後処理の両方のために低温を維持しながら、ＭｅＯＨに溶解したＨＣｌガスを使用して、カルボン酸（２０）又はその塩から得ることができる。塩化チオニル又は塩化オキサリルを使用するスキームＩに記載の塩素化条件により、塩化物（２２）を得ることができる。同様に、スキームＩＶのように、ＴＨＦ等の好適な溶媒中におけるマロノニトリルとＮａＨの混合物への塩化物（２２）の添加は、酸性後処理を行ってエノールアルコール（２３）を得るために用いられ得る。エノール（２３）のアルキル化は、還流ＴＨＦ中で硫酸ジメチルを使用して行われ、エノールエーテル（ＸＶＩＩ）を得ることができる。ヒドラジン（８）又はその塩及びＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中の還流しているＴＥＡ等のアミン塩基を使用する環化により、ピラゾール（ＸＶＩＩＩ）又はその塩を得ることができる。ＭｅＯＨ水溶液中のＬｉＯＨの温和な条件を使用するエステル（ＸＶＩＩＩ）又はその塩の選択的加水分解を用いて、カルボン酸（ＸＸ）又はその塩を得ることができる。カルバメート（ＸＸＩ）又はその塩は、ＤＰＰＡ、適切なアルコール（この場合はベンジルアルコール）、ＴＥＡのクルチウス転位条件を用いて、トルエン中で還流することによって得ることができる。カルバメート部分の切断は、アセトニトリル中でＴＭＳ－Ｉを使用することによって行われ、一級アミン（ＶＩＩＩ）を得ることができる。ＤＭＳＯ及びＥｔＯＨ等の極性溶媒の組み合わせとともにＮａＯＨ及びＨ２Ｏ２を使用する、塩基性条件下での置換ピラゾール（ＶＩＩＩ）のニトリル部分の加水分解により、カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩を得ることができる。アミン（ＩＸ）又はその塩と安息香酸（１）又はその塩とのアミドカップリングを用いて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【0095】
以下の調製物及び実施例は、本発明を更に例示する。
【0096】
調製物１
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩
室温で、Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）］ベンゾヒドラジド（２００ｇ、８．６１ｍｏｌ）、水（３００ｇ、１６６．５３ｍｏｌ）、３５％濃ＨＣｌ（３６０ｇ、３４．５０ｍｏｌ、３５ｗ％）、及びｍ－キシレン（１５０ｍＬ）を一緒に添加する。内容物を撹拌し、１０２℃まで２４時間加熱する。次いで、反応物を８５℃に冷却し、トルエン（１２００ｍＬ）を添加し、溶液を２５℃まで徐々に冷却する。層を分離し、有機層を廃棄する。水層をトルエン（３００ｍＬ）で洗浄し、２５℃で３０分間撹拌する。層を分離し、有機層を廃棄して、水相中に表題化合物（７０９ｇ、２０ｗ％）を得る。
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩
【化41】
室温で、Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）］ベンゾヒドラジド（２００ｇ、８．６１ｍｏｌ）、水（３００ｇ、１６６．５３ｍｏｌ）、３５％濃ＨＣｌ（３６０ｇ、３４．５０ｍｏｌ、３５ｗ％）、及びｍ－キシレン（１５０ｍＬ）を一緒に添加する。内容物を撹拌し、１０２℃まで２４時間加熱する。次いで、反応物を８５℃に冷却し、トルエン（１２００ｍＬ）を添加し、溶液を２５℃まで徐々に冷却する。層を分離し、有機層を廃棄する。水層をトルエン（３００ｍＬ）で洗浄し、２５℃で３０分間撹拌する。層を分離し、有機層を廃棄して、水相中に表題化合物（７０９ｇ、２０ｗ％）を得る。
【0097】
調製物２
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド
ＡＣＮ（２０００ｍＬ）中、Ｎ２下で２５℃の４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（２５０ｇ、８２４ｍｍｏｌ）を含む容器１に、塩化チオニル（１１７．７ｇ、９８９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を２５℃で２時間撹拌する。溶液を少量に濃縮し、ＡＣＮ（７５０ｍＬ）を添加し、溶液を再び少量に濃縮する。ＡＣＮ（１０００ｍＬ）を添加し、溶液を３０℃で３０分間撹拌し、次いでＡＣＮ（２５０ｍＬ）をマロノニトリル（８１．７ｇ、１．２４ｍｏｌ）とともに添加する。ＴＥＡ（１９１．８ｇ、１．９０ｍｏｌ）及びＡＣＮ（２５０ｍＬ）の溶液を空の容器２に添加し、－５℃に冷却し、１２０分間撹拌して一定温度に到達させる。－５℃の温度を維持しながら、容器１中の酸塩化物／マロノニトリル溶液を容器２のトリエチルアミン溶液に添加する。添加が完了した後、反応物を－１０℃で１５時間撹拌する。別の容器に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０７３ｇ、１．２８５ＨＣｌ当量）を添加し、温度を１０℃に調整し、次いで温度を１０℃に維持しながら、これを容器２の生成物溶液に添加し、３時間撹拌を続ける。固体を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄する。次いで、固体の湿潤ケーキ（６６９．２ｇ）を２つの部分に分割し、一方（５３５．４ｇ）の湿潤ケーキは、この実験で再スラリー化を続け、他方の湿潤ケーキ部分（１３３．８ｇ）は、乾燥させて、研究目的のために品質を評価する。再スラリー化のために、第１の湿潤ケーキ（５３５．４ｇ）を別の容器に移し、ＡＣＮ（７００ｍＬ）及び水（１４００ｍＬ）を添加する。混合物を４０℃に加熱し、１５時間撹拌する。温度を１０℃に下げ、２時間撹拌する。固体を濾過し、水で洗浄する。固体を６０～６５°で真空乾燥させて、表題化合物（１９３．５ｇ、５５１ｍｍｏｌ）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），８．８５（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド
【化42】
ＡＣＮ（２０００ｍＬ）中、Ｎ２下で２５℃の４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（２５０ｇ、８２４ｍｍｏｌ）を含む容器１に、塩化チオニル（１１７．７ｇ、９８９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を２５℃で２時間撹拌する。溶液を少量に濃縮し、ＡＣＮ（７５０ｍＬ）を添加し、溶液を再び少量に濃縮する。ＡＣＮ（１０００ｍＬ）を添加し、溶液を３０℃で３０分間撹拌し、次いでＡＣＮ（２５０ｍＬ）をマロノニトリル（８１．７ｇ、１．２４ｍｏｌ）とともに添加する。ＴＥＡ（１９１．８ｇ、１．９０ｍｏｌ）及びＡＣＮ（２５０ｍＬ）の溶液を空の容器２に添加し、－５℃に冷却し、１２０分間撹拌して一定温度に到達させる。－５℃の温度を維持しながら、容器１中の酸塩化物／マロノニトリル溶液を容器２のトリエチルアミン溶液に添加する。添加が完了した後、反応物を－１０℃で１５時間撹拌する。別の容器に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０７３ｇ、１．２８５ＨＣｌ当量）を添加し、温度を１０℃に調整し、次いで温度を１０℃に維持しながら、これを容器２の生成物溶液に添加し、３時間撹拌を続ける。固体を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄する。次いで、固体の湿潤ケーキ（６６９．２ｇ）を２つの部分に分割し、一方（５３５．４ｇ）の湿潤ケーキは、この実験で再スラリー化を続け、他方の湿潤ケーキ部分（１３３．８ｇ）は、乾燥させて、研究目的のために品質を評価する。再スラリー化のために、第１の湿潤ケーキ（５３５．４ｇ）を別の容器に移し、ＡＣＮ（７００ｍＬ）及び水（１４００ｍＬ）を添加する。混合物を４０℃に加熱し、１５時間撹拌する。温度を１０℃に下げ、２時間撹拌する。固体を濾過し、水で洗浄する。固体を６０～６５°で真空乾燥させて、表題化合物（１９３．５ｇ、５５１ｍｍｏｌ）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），８．８５（ｍ，１Ｈ）。
【0098】
調製物３
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（３００ｇ、８４９ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（３Ｌ、２７０．０ｍｏｌ）に添加する。混合物を撹拌し、９２℃まで１８時間加熱する。溶液を４０℃に冷却してから、温度を５０℃未満に維持しながら、真空下で全溶液が約１２００ｇになるまで濃縮する。混合物を２０℃に冷却して、表題化合物（１２００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、２６重量％溶液）を得る。
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド
【化43】
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（３００ｇ、８４９ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（３Ｌ、２７０．０ｍｏｌ）に添加する。混合物を撹拌し、９２℃まで１８時間加熱する。溶液を４０℃に冷却してから、温度を５０℃未満に維持しながら、真空下で全溶液が約１２００ｇになるまで濃縮する。混合物を２０℃に冷却して、表題化合物（１２００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、２６重量％溶液）を得る。
【0099】
調製物３ａ
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド
Ｎ－［［（４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（２０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１９０ｇ、２００ｍＬ、１７９０ｍｍｏｌ）を一緒に添加し、混合物を９５℃まで１５時間加熱する。温度を４０℃に下げ、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加する。減圧（２００ｍｂａｒ）を使用して４０℃の温度を維持しながら、反応混合物から２００ｍＬを蒸留する。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加して蒸留するプロセスを６回繰り返し、約２００ｍＬの最終的な総溶液量を得る。溶液にＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドを播種し、温度を２２℃に冷却し、混合物を一晩撹拌する。本明細書に記載の結晶を播種する場合、当該結晶は、当業者に理解されるように、多くの既知の技術によって生成され得る。得られた固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄する。固体を５０℃で真空乾燥させて、表題化合物（１３．３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、収率６４％）をオフホワイトの固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｎａ），３６６（Ｍ＋Ｈ），１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），８．９３（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド
Ｎ－［［（４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（２０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１９０ｇ、２００ｍＬ、１７９０ｍｍｏｌ）を一緒に添加し、混合物を９５℃まで１５時間加熱する。温度を４０℃に下げ、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加する。減圧（２００ｍｂａｒ）を使用して４０℃の温度を維持しながら、反応混合物から２００ｍＬを蒸留する。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加して蒸留するプロセスを６回繰り返し、約２００ｍＬの最終的な総溶液量を得る。溶液にＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドを播種し、温度を２２℃に冷却し、混合物を一晩撹拌する。本明細書に記載の結晶を播種する場合、当該結晶は、当業者に理解されるように、多くの既知の技術によって生成され得る。得られた固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄する。固体を５０℃で真空乾燥させて、表題化合物（１３．３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、収率６４％）をオフホワイトの固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｎａ），３６６（Ｍ＋Ｈ），１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），８．９３（ｍ，１Ｈ）。
【0100】
調製物４
Ｎ－［［４－［（１Ｓ）－５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド
１５℃のＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１２００ｇ、８．５ｍｏｌ、２６重量％溶液）に、９５％ＥｔＯＨ（１．１４Ｌ）を投入する。０℃の（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ヒドラジン塩酸塩（全溶液７０９ｇ、２０重量％）を含む別の容器に、９５％ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）を添加した後、温度を０～５℃に維持しながら、ＴＥＡ（３９０ｇ、３８．５ｍｏｌ）を１時間かけて滴加する。溶液はｐＨ＝９として記録される。温度を１５～２０℃に維持しながら、（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ヒドラジン溶液をＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－エチル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド溶液に１時間かけて滴加する。（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ヒドラジンを含む容器を、１５～２０℃で、９５％ＥｔＯＨ（５１０ｍＬ）で反応物中にすすぎ入れる混合物を２５℃で１８時間撹拌し、水（１２００ｍＬ）を２５℃で３０分かけて投入する。溶液にＮ－［［４－［（１Ｓ）－５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１．５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を２５℃で播種し、１時間撹拌する。水（３１２０ｍＬ）を２５℃で３時間かけて投入し、撹拌を更に３時間続ける。固体を濾過により回収し、水中２８％のＥｔＯＨ（２×１．４Ｌ）及び水（１．５Ｌ）で洗浄する。回収した湿潤ケーキに９５％ＥｔＯＨ（３．０Ｌ）を添加し、混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌する。反応物を５５℃に冷却し、温度を５０～６０℃に維持しながら水（３．０Ｌ）を３時間かけて滴加する。混合物を２１℃に冷却し、２１℃で６０時間撹拌する。固体を回収し、水（６００ｍＬ）で洗浄し、５５℃で２４時間真空乾燥させて、表題化合物（３３６ｇ、収率８３％、純度９９．３％、分析値９７．１％、キラル純度９９．７％）をオフホワイトの固体として得る。ＫＦ＝０．２６重量％、残留溶媒ＥｔＯＨ ０．１７重量％、ギ酸メチル、オルトギ酸トリメチル、トルエン、ＭｅＯＨ、ｍ－キシレンは検出されない。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．６５（ｄ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），８．８６（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ－［［４－［（１Ｓ）－５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド
【化44】
１５℃のＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１２００ｇ、８．５ｍｏｌ、２６重量％溶液）に、９５％ＥｔＯＨ（１．１４Ｌ）を投入する。０℃の（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ヒドラジン塩酸塩（全溶液７０９ｇ、２０重量％）を含む別の容器に、９５％ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）を添加した後、温度を０～５℃に維持しながら、ＴＥＡ（３９０ｇ、３８．５ｍｏｌ）を１時間かけて滴加する。溶液はｐＨ＝９として記録される。温度を１５～２０℃に維持しながら、（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ヒドラジン溶液をＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－エチル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド溶液に１時間かけて滴加する。（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ヒドラジンを含む容器を、１５～２０℃で、９５％ＥｔＯＨ（５１０ｍＬ）で反応物中にすすぎ入れる混合物を２５℃で１８時間撹拌し、水（１２００ｍＬ）を２５℃で３０分かけて投入する。溶液にＮ－［［４－［（１Ｓ）－５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１．５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を２５℃で播種し、１時間撹拌する。水（３１２０ｍＬ）を２５℃で３時間かけて投入し、撹拌を更に３時間続ける。固体を濾過により回収し、水中２８％のＥｔＯＨ（２×１．４Ｌ）及び水（１．５Ｌ）で洗浄する。回収した湿潤ケーキに９５％ＥｔＯＨ（３．０Ｌ）を添加し、混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌する。反応物を５５℃に冷却し、温度を５０～６０℃に維持しながら水（３．０Ｌ）を３時間かけて滴加する。混合物を２１℃に冷却し、２１℃で６０時間撹拌する。固体を回収し、水（６００ｍＬ）で洗浄し、５５℃で２４時間真空乾燥させて、表題化合物（３３６ｇ、収率８３％、純度９９．３％、分析値９７．１％、キラル純度９９．７％）をオフホワイトの固体として得る。ＫＦ＝０．２６重量％、残留溶媒ＥｔＯＨ ０．１７重量％、ギ酸メチル、オルトギ酸トリメチル、トルエン、ＭｅＯＨ、ｍ－キシレンは検出されない。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．６５（ｄ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），８．８６（ｍ，１Ｈ）。
【0101】
実施例１
５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド（２０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）、ＭｓＯＨ（８０ｍＬ、１２２０ｍｍｏｌ）、及び水（１．５０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を一緒に添加し、混合物を撹拌しながら８５℃に加熱する。反応温度を８５℃で６時間維持し、次いで２０℃に冷却する。別の容器に、水（１００ｍＬ）及び水中のＮＨ４ＯＨ（２８重量％、２００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）を投入し、０～１０℃に冷却する。温度を０～１０℃に維持しながら、酸性反応混合物をＮＨ４ＯＨ溶液に６～７時間かけてゆっくりと投入する。反応物をＭｓＯＨ（２０ｍＬ）で３０分間５～２０℃ですすぎ、添加中、温度を５～２０℃に維持しながらＮＨ４ＯＨクエンチ溶液に１～２時間かけて添加する。クエンチした反応混合物を１５～２５℃に加熱し、ＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）を投入し、混合物を１５～２５℃で３０分間撹拌し、次いで３０分間放置する。水層を除去する。３０分間撹拌しながら２０℃でＥｔＯＡｃ溶液に水（１００ｍＬ）を添加し、次いで層を３０分間放置する。水層を分離する。ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）を既存のＥｔＯＡｃ溶液に投入し、２０℃で３０分間撹拌し、次いで、有機層を５０℃未満の温度で、１４０ｍＬまで真空下で濃縮する。更なるＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を投入し、２０℃で３０分間撹拌し、次いで５０℃未満の温度で、総溶液量が１４０ｍＬになるまで真空下で濃縮する。ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）を投入し、５０℃未満の温度で、総溶液量が１２０ｍＬになるまで混合物を濃縮する。ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）の添加と総溶液量１２０ｍＬへの濃縮を２回繰り返す。溶液温度を４２℃に調整し、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）を投入し、５０～６０℃に加熱する。Ｎ－ヘプタン（３２ｍＬ）を５０～６０℃で３０分かけて投入する。５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミドの種晶（０．４０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を投入し、混合物を５０～６０℃で３～４時間撹拌する。ｎ－ヘプタンの第１の部分（５６ｍＬ）を、一定速度で５時間かけて５０～６０℃で投入する。ｎ－ヘプタンの第２の部分（９３ｍＬ）を、一定速度で５時間かけて５５℃で投入する。混合物を１５℃まで４時間冷却し、更に４時間撹拌する。固体を回収し、湿潤ケーキを５０℃で６６時間乾燥させて、表題化合物（１７．５ｇ、収率８４％）を白色固体として得る。
５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド
【化45】
Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド（２０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）、ＭｓＯＨ（８０ｍＬ、１２２０ｍｍｏｌ）、及び水（１．５０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を一緒に添加し、混合物を撹拌しながら８５℃に加熱する。反応温度を８５℃で６時間維持し、次いで２０℃に冷却する。別の容器に、水（１００ｍＬ）及び水中のＮＨ４ＯＨ（２８重量％、２００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）を投入し、０～１０℃に冷却する。温度を０～１０℃に維持しながら、酸性反応混合物をＮＨ４ＯＨ溶液に６～７時間かけてゆっくりと投入する。反応物をＭｓＯＨ（２０ｍＬ）で３０分間５～２０℃ですすぎ、添加中、温度を５～２０℃に維持しながらＮＨ４ＯＨクエンチ溶液に１～２時間かけて添加する。クエンチした反応混合物を１５～２５℃に加熱し、ＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）を投入し、混合物を１５～２５℃で３０分間撹拌し、次いで３０分間放置する。水層を除去する。３０分間撹拌しながら２０℃でＥｔＯＡｃ溶液に水（１００ｍＬ）を添加し、次いで層を３０分間放置する。水層を分離する。ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）を既存のＥｔＯＡｃ溶液に投入し、２０℃で３０分間撹拌し、次いで、有機層を５０℃未満の温度で、１４０ｍＬまで真空下で濃縮する。更なるＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を投入し、２０℃で３０分間撹拌し、次いで５０℃未満の温度で、総溶液量が１４０ｍＬになるまで真空下で濃縮する。ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）を投入し、５０℃未満の温度で、総溶液量が１２０ｍＬになるまで混合物を濃縮する。ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）の添加と総溶液量１２０ｍＬへの濃縮を２回繰り返す。溶液温度を４２℃に調整し、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）を投入し、５０～６０℃に加熱する。Ｎ－ヘプタン（３２ｍＬ）を５０～６０℃で３０分かけて投入する。５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミドの種晶（０．４０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を投入し、混合物を５０～６０℃で３～４時間撹拌する。ｎ－ヘプタンの第１の部分（５６ｍＬ）を、一定速度で５時間かけて５０～６０℃で投入する。ｎ－ヘプタンの第２の部分（９３ｍＬ）を、一定速度で５時間かけて５５℃で投入する。混合物を１５℃まで４時間冷却し、更に４時間撹拌する。固体を回収し、湿潤ケーキを５０℃で６６時間乾燥させて、表題化合物（１７．５ｇ、収率８４％）を白色固体として得る。
【0102】
実施例２
５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド
５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（３．５ｋｇ、７．３０ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７．５Ｌ）に添加し、溶液を撹拌し、５０～６０℃に加熱する。温度を５０～６０℃で１時間維持し、溶液を仕上げ濾過し、ＭｅＯＨ（３．５Ｌ）ですすぎ、移して基質溶液と合わせる。温度を５５～６５℃に調整し、０．５～１時間撹拌する。温度を５５～６５℃に維持しながら、水（９４５０ｍＬ）を１～２時間かけて滴下投入する。９１ＲＰＭで撹拌しながら温度を５０～６０℃に調整し、次いで５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミドの種晶（３５ｇ、７３ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌を５０～６０℃で１～２時間続ける。５０～６０℃で撹拌しながら、水（４．５５Ｌ）を８～１０時間かけて滴下投入する。次いで、混合物を５～１５℃まで５～７時間冷却し、混合物の温度を５～１５℃で２～４時間維持する。固体を回収し、ＭｅＯＨ：水（３：２）溶液（２×３．５Ｌ）で洗浄する。固体を真空下で６時間乾燥させて、表題化合物（３３１２ｇ、収率９５％、純度１００％）をオフホワイトの固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．６２（ｄ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｂｓ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．８３（ｍ，１Ｈ）
５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド
【化46】
５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（３．５ｋｇ、７．３０ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７．５Ｌ）に添加し、溶液を撹拌し、５０～６０℃に加熱する。温度を５０～６０℃で１時間維持し、溶液を仕上げ濾過し、ＭｅＯＨ（３．５Ｌ）ですすぎ、移して基質溶液と合わせる。温度を５５～６５℃に調整し、０．５～１時間撹拌する。温度を５５～６５℃に維持しながら、水（９４５０ｍＬ）を１～２時間かけて滴下投入する。９１ＲＰＭで撹拌しながら温度を５０～６０℃に調整し、次いで５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミドの種晶（３５ｇ、７３ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌を５０～６０℃で１～２時間続ける。５０～６０℃で撹拌しながら、水（４．５５Ｌ）を８～１０時間かけて滴下投入する。次いで、混合物を５～１５℃まで５～７時間冷却し、混合物の温度を５～１５℃で２～４時間維持する。固体を回収し、ＭｅＯＨ：水（３：２）溶液（２×３．５Ｌ）で洗浄する。固体を真空下で６時間乾燥させて、表題化合物（３３１２ｇ、収率９５％、純度１００％）をオフホワイトの固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．６２（ｄ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｂｓ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．８３（ｍ，１Ｈ）
【0103】
調製物５
３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）及びカリウム（ジシアノエテニリデン）アザニド（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を圧力フラスコ中で水（２ｍＬ）と合わせ、１００℃まで一晩加熱する。反応物を室温まで冷却し、沈殿物を形成する。沈殿物を濾過し、水性濾液を真空で濃縮する。次いで、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、５９３μｍｏｌ、収率２０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２２０．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．４６（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），４．９１－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ）。
３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル
【化47】
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）及びカリウム（ジシアノエテニリデン）アザニド（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を圧力フラスコ中で水（２ｍＬ）と合わせ、１００℃まで一晩加熱する。反応物を室温まで冷却し、沈殿物を形成する。沈殿物を濾過し、水性濾液を真空で濃縮する。次いで、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、５９３μｍｏｌ、収率２０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２２０．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．４６（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），４．９１－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ）。
【0104】
調製物６
５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル
３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（５６．６ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及びＡＣＮ（２ｍＬ）に、銅（ＩＩ）臭化物（５７．７ｍｇ、１２．１μＬ、２５８μｍｏｌ）を添加し、混合物をブライン／氷浴で冷却しながら２０分間撹拌する。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．６ｍｇ、３０．８μＬ、２５８μｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、反応混合物に滴加する。反応物を－２０℃で２時間撹拌する。次いで、反応物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を使用して有機物を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製する。生成物含有画分を真空で濃縮して、表題化合物（２１ｍｇ、７４μｍｏｌ、収率２９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）＝２８３．００／２８５．００（Ｍ＋）；１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ、（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．５８（ｄ、Ｊ＝１．００Ｈｚ、３Ｈ）、５．１７～５．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，２Ｈ）。
５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル
【化48】
３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（５６．６ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及びＡＣＮ（２ｍＬ）に、銅（ＩＩ）臭化物（５７．７ｍｇ、１２．１μＬ、２５８μｍｏｌ）を添加し、混合物をブライン／氷浴で冷却しながら２０分間撹拌する。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．６ｍｇ、３０．８μＬ、２５８μｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、反応混合物に滴加する。反応物を－２０℃で２時間撹拌する。次いで、反応物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を使用して有機物を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製する。生成物含有画分を真空で濃縮して、表題化合物（２１ｍｇ、７４μｍｏｌ、収率２９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）＝２８３．００／２８５．００（Ｍ＋）；１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ、（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．５８（ｄ、Ｊ＝１．００Ｈｚ、３Ｈ）、５．１７～５．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，２Ｈ）。
【0105】
調製物７
５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド
２０ｍＬの反応バイアルで、５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（１６．５ｍｇ、５８．３μｍｏｌ）及びＧｈａｆｆａｒ－Ｐａｒｋｉｎｓ触媒（２５．０ｍｇ、５８．３μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で合わせる。混合物を８０℃まで３時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を０．４５μｍフィルターに通過させて、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ及び０．１％のＮＨ４ＯＨ）を使用して精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（１２．５ｍｇ、４１．５μｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）＝３０１．０／３０３．０（Ｍ＋）；１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．５６（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），５．１８－５．３９（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド
【化49】
２０ｍＬの反応バイアルで、５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（１６．５ｍｇ、５８．３μｍｏｌ）及びＧｈａｆｆａｒ－Ｐａｒｋｉｎｓ触媒（２５．０ｍｇ、５８．３μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で合わせる。混合物を８０℃まで３時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を０．４５μｍフィルターに通過させて、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ及び０．１％のＮＨ４ＯＨ）を使用して精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（１２．５ｍｇ、４１．５μｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）＝３０１．０／３０３．０（Ｍ＋）；１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．５６（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），５．１８－５．３９（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【0106】
調製物８
５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８ｇ、１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を丸底フラスコ中で合わせる。ヒドラジン固体が溶解するまで、反応混合物を３０分間撹拌する。次いで、２－（エトキシメチレン）プロパンジニトリル（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ添加し、反応容器を密閉する。反応物を６０℃で一晩撹拌する。反応物を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（３８５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率６０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２０４．９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．５８（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），５．１３－５．３０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。
５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル
【化50】
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８ｇ、１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を丸底フラスコ中で合わせる。ヒドラジン固体が溶解するまで、反応混合物を３０分間撹拌する。次いで、２－（エトキシメチレン）プロパンジニトリル（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ添加し、反応容器を密閉する。反応物を６０℃で一晩撹拌する。反応物を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（３８５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率６０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２０４．９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．５８（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），５．１３－５．３０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。
【0107】
調製物９
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメート
（Ｓ）－５－アミノ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２９０ｍｇ、１当量、１．４２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解する。次いで、ＤＭＡＰ（１７．４ｍｇ、０．１当量、１４２μｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（６２０ｍｇ、６５３μＬ、２当量、２．８４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４３１ｍｇ、５９４μＬ、３当量、４．２６ｍｍｏｌ）を反応物に添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、相分離フリットを通してＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出する。有機物を真空で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離剤としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（４０９．８ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ、収率７１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６６（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメート
【化51】
（Ｓ）－５－アミノ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２９０ｍｇ、１当量、１．４２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解する。次いで、ＤＭＡＰ（１７．４ｍｇ、０．１当量、１４２μｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（６２０ｍｇ、６５３μＬ、２当量、２．８４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４３１ｍｇ、５９４μＬ、３当量、４．２６ｍｍｏｌ）を反応物に添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、相分離フリットを通してＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出する。有機物を真空で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離剤としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（４０９．８ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ、収率７１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６６（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【0108】
調製物１０
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメート
ＢＩＳＰＩＮ（４７ｍｇ、１．５当量、０．１９ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１ｍｇ、２μｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１ｍｇ、４μｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）と合わせる。反応バイアルを密閉し、８０℃まで２時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで相分離フリットを通してＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機物を真空で濃縮する。次いで、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離剤としてヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮し、次いで真空乾燥する。残渣をペンタン（４ｍＬ）に懸濁し、４分間超音波処理し、次いで沈殿物を濾過により単離して、表題化合物（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ、収率３０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３２（Ｓ，１２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメート
【化52】
ＢＩＳＰＩＮ（４７ｍｇ、１．５当量、０．１９ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１ｍｇ、２μｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１ｍｇ、４μｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）と合わせる。反応バイアルを密閉し、８０℃まで２時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで相分離フリットを通してＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機物を真空で濃縮する。次いで、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離剤としてヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮し、次いで真空乾燥する。残渣をペンタン（４ｍＬ）に懸濁し、４分間超音波処理し、次いで沈殿物を濾過により単離して、表題化合物（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ、収率３０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３２（Ｓ，１２Ｈ）。
【0109】
調製物１１
Ｎ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）及び４－ブロモベンジルアミン（１０．９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２２．８ｇ、１７６．３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（４４．９ｇ、７０．５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を、Ｎ２下室温で滴加する。得られた混合物を、Ｎ２下、５０℃で１．５時間撹拌する。混合物を室温まで冷却する。室温の水（１５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチする。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１７ｇ、収率８４％）を黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド
【化53】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）及び４－ブロモベンジルアミン（１０．９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２２．８ｇ、１７６．３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（４４．９ｇ、７０．５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を、Ｎ２下室温で滴加する。得られた混合物を、Ｎ２下、５０℃で１．５時間撹拌する。混合物を室温まで冷却する。室温の水（１５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチする。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１７ｇ、収率８４％）を黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【0110】
調製物１２
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］カルバメート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］安息香酸（１０．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及びマロノニトリル（３．３９ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２５．７ｇ、１９８．９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下室温で添加する。上記混合物に、Ｔ３Ｐ（７５．９７ｇ、１１９．４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を室温で３０分かけて滴加する。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌する。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１～１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１０．５ｇ、８８％）を暗橙色の油として得る。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］カルバメート
【化54】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］安息香酸（１０．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及びマロノニトリル（３．３９ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２５．７ｇ、１９８．９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下室温で添加する。上記混合物に、Ｔ３Ｐ（７５．９７ｇ、１１９．４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を室温で３０分かけて滴加する。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌する。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１～１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１０．５ｇ、８８％）を暗橙色の油として得る。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【0111】
調製物１３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］カルバメート
ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］カルバメート（１０．５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１０．７ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で少しずつ添加する。上記混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の硫酸ジメチル（２６．６ｇ、２１０．５ｍｍｏｌ）を室温で滴加する。得られた混合物を５０℃で更に３時間撹拌する。混合物を室温まで冷却する。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮する。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１～３：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１０．９ｇ、収率９９％）を暗黄色の油として得る。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６７－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］カルバメート
【化55】
ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］カルバメート（１０．５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１０．７ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で少しずつ添加する。上記混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の硫酸ジメチル（２６．６ｇ、２１０．５ｍｍｏｌ）を室温で滴加する。得られた混合物を５０℃で更に３時間撹拌する。混合物を室温まで冷却する。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮する。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１～３：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１０．９ｇ、収率９９％）を暗黄色の油として得る。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６７－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【0112】
調製物１４
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］カルバメート（１．００ｇ、３．１９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（０．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加する。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌する。次いで、混合物を室温まで冷却する。得られた混合物を減圧下で濃縮する。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１～３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率９２％）を黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），５．３２－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート
【化56】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］カルバメート（１．００ｇ、３．１９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（０．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加する。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌する。次いで、混合物を室温まで冷却する。得られた混合物を減圧下で濃縮する。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１～３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率９２％）を黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），５．３２－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【0113】
調製物１５
５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル塩酸塩
２５ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート（１．２０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、７ｍＬ）を室温で添加する。得られた混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、次いでＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、再び真空下で濃縮して、粗表題化合物を得る。粗生成物を、更に精製することなく、次のステップで直接使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５０（ｓ，２Ｈ），７．８４－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），５．４５－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ）。
５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル塩酸塩
【化57】
２５ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート（１．２０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、７ｍＬ）を室温で添加する。得られた混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、次いでＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、再び真空下で濃縮して、粗表題化合物を得る。粗生成物を、更に精製することなく、次のステップで直接使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５０（ｓ，２Ｈ），７．８４－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），５．４５－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ）。
【0114】
調製物１６
５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（７７．６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ２（０．７ｍｌ、Ｈ２Ｏ中３０％）を室温で滴加する。得られた混合物を、次いで５０℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、次いで真空下で濃縮する。粗生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（商標）カラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：６分で１０％Ｂから２６％Ｂ、２６％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ）により精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、表題化合物（１５．２ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５５－７．３１（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｑ，１Ｈ），４．１９（ｔ，０．５Ｈ），３．７８（ｔ，１．５Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，３Ｈ）。
５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド
【化58】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（７７．６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ２（０．７ｍｌ、Ｈ２Ｏ中３０％）を室温で滴加する。得られた混合物を、次いで５０℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、次いで真空下で濃縮する。粗生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（商標）カラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：６分で１０％Ｂから２６％Ｂ、２６％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ）により精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、表題化合物（１５．２ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５５－７．３１（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｑ，１Ｈ），４．１９（ｔ，０．５Ｈ），３．７８（ｔ，１．５Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，３Ｈ）。
【0115】
調製物１７
［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］ボロン酸
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメート（２５ｍｇ、４７μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５４ｇ、０．３６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を周囲温度で３時間撹拌する。生成物を、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離剤としてヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して、後処理なしで直接精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率６０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ．６７（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），５．３３－５．５８（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）１２．４６（ｓ，１Ｈ）。
［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］ボロン酸
【化59】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメート（２５ｍｇ、４７μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５４ｇ、０．３６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を周囲温度で３時間撹拌する。生成物を、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離剤としてヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して、後処理なしで直接精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率６０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ．６７（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），５．３３－５．５８（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）１２．４６（ｓ，１Ｈ）。
【0116】
調製物１８
４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ、０．３Ｎ）中のＨＣｌ（ガス）の撹拌溶液に、４－（カルボキシメチル）安息香酸（５０ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。混合物を０℃で１時間撹拌する。得られた混合物を、温度を２０℃未満に維持しながら減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ／４０ｍＬ）から再結晶化して、表題化合物（４０．０ｇ、収率７４％）をオフホワイトの固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。
４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）安息香酸
【化60】
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ、０．３Ｎ）中のＨＣｌ（ガス）の撹拌溶液に、４－（カルボキシメチル）安息香酸（５０ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。混合物を０℃で１時間撹拌する。得られた混合物を、温度を２０℃未満に維持しながら減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ／４０ｍＬ）から再結晶化して、表題化合物（４０．０ｇ、収率７４％）をオフホワイトの固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。
【0117】
調製物１９
メチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］アセテート
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）安息香酸（４０．０ｇ、２０６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、数滴のＤＭＦを添加する。次いで、塩化オキサリル（３１．４ｇ、２４７．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加する。得られた混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、粗メチル２－（４－クロロカルボニル）フェニル）アセテートを得る。他のボトルで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のマロノニトリル（１３．６１ｇ、２０６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１６．５ｇ、４１２．４ｍｍｏｌ、油中６０％）の撹拌懸濁液に、Ｎ２下０～１０℃で滴加する。次いで、水素化物混合物を室温で２０分間撹拌する。次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の粗メチル２－（４－（クロロカルボニル）フェニル）アセテートを反応混合物に０～１０℃で滴加する。反応物を室温で１時間撹拌する。硫酸ジメチル（３１．２ｇ、２４７．４ｍｍｏｌ）を反応物に添加する。混合物をＮ２下、８０℃で一晩還流する。混合物に水（３００ｍＬ）を添加し、有機物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：４／１－１／１）で精製して、表題化合物（４２．０ｇ、収率８８％）を黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ７．５１－７．４０（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）。
メチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］アセテート
【化61】
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）安息香酸（４０．０ｇ、２０６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、数滴のＤＭＦを添加する。次いで、塩化オキサリル（３１．４ｇ、２４７．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加する。得られた混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、粗メチル２－（４－クロロカルボニル）フェニル）アセテートを得る。他のボトルで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のマロノニトリル（１３．６１ｇ、２０６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１６．５ｇ、４１２．４ｍｍｏｌ、油中６０％）の撹拌懸濁液に、Ｎ２下０～１０℃で滴加する。次いで、水素化物混合物を室温で２０分間撹拌する。次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の粗メチル２－（４－（クロロカルボニル）フェニル）アセテートを反応混合物に０～１０℃で滴加する。反応物を室温で１時間撹拌する。硫酸ジメチル（３１．２ｇ、２４７．４ｍｍｏｌ）を反応物に添加する。混合物をＮ２下、８０℃で一晩還流する。混合物に水（３００ｍＬ）を添加し、有機物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：４／１－１／１）で精製して、表題化合物（４２．０ｇ、収率８８％）を黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ７．５１－７．４０（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）。
【0118】
調製物２０
メチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］アセテート（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（２３１．２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３６．９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下室温で添加する。得られた混合物をＮ２下５０℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート
【化62】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］アセテート（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（２３１．２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３６．９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下室温で添加する。得られた混合物をＮ２下５０℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0119】
調製物２１
２－［４－［５－アミノ－４－カルバモイル－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のメチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（３４．１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（０．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０％）を、Ｎ２下室温で添加する。得られた混合物をＮ２下５０℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）水溶液でｐＨ５に酸性化する。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物を、以下の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製する（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（商標）カラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂから４４％Ｂ、４４％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ。生成物含有画分を凍結乾燥して、表題化合物（１８．４ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３５７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，３Ｈ），５．３４－５．２３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ）。
２－［４－［５－アミノ－４－カルバモイル－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸
【化63】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のメチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（３４．１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（０．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０％）を、Ｎ２下室温で添加する。得られた混合物をＮ２下５０℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）水溶液でｐＨ５に酸性化する。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物を、以下の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製する（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（商標）カラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂから４４％Ｂ、４４％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ。生成物含有画分を凍結乾燥して、表題化合物（１８．４ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３５７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，３Ｈ），５．３４－５．２３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ）。
【0120】
調製物２２
２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、２５ｍＬ）中のメチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート（３．２０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．６５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌する。反応物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加する。濾過ケーキを水（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ）でｐＨ６に酸性化する。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物（３ｇ、９７％）を褐色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸
【化64】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、２５ｍＬ）中のメチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート（３．２０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．６５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌する。反応物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加する。濾過ケーキを水（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ）でｐＨ６に酸性化する。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物（３ｇ、９７％）を褐色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0121】
調製物２３
ベンジルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート
トルエン（２０．００ｍＬ）中の２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸（１．００ｇ、２．９５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びベンジルアルコール（３８３．６０ｍｇ、３．５４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５９８．２ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１．２２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下室温で滴加する。得られた混合物を、Ｎ２下、１１０℃で一晩撹拌する。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），５．３５－５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，３Ｈ）。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、
ｖｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物
（式中、ＰＧ １ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ 、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）と、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップと、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成するステップと、
ｘ）任意に、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップと
を含む方法。
［２］ 前記式（ＩＩＩ）の化合物と
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とのカップリングステップの前に、
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）をアルキル化剤と反応させて、前記式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップを更に含む、［１］に記載の方法。
［３］ 前記式（ＩＩＩ）の化合物と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）とのカップリングステップの前に、
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換するステップを更に含む、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］ ［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換する前に、
Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を反応させて、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を得るステップを更に含む、［３］に記載の方法。
［５］ Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）をアルキル化剤と反応させる前に、
４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を得るステップを更に含む、［２］～［４］のいずれかに記載の方法。
［６］ ４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させる前に、
４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換するステップを更に含む、［５］に記載の方法。
［７］ ４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を変換する前に、
５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸とカップリングさせて、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得るステップを更に含む、［６］に記載の方法。
［８］ ５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸とカップリングさせる前に、
５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を変換して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップを更に含む、［７］に記載の方法。
［９］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、
ｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）に変換するステップと、
ｉｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸とカップリングさせて、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得るステップと、
ｉｉｉ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換するステップと、
ｉｖ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を得るステップと、
ｖ）Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）に変換するステップと、
ｖｉ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換するステップと、
ｖｉｉ）Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）の化合物
（式中、ＰＧ １ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ 、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）に変換するステップと、
ｖｉｉｉ）前記式（ＩＩＩ）の化合物と
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップと、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成するステップと、
ｘ）任意に（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップと
を含む方法。
［１０］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドを、Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）に変換することを含む、方法。
［１１］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドを、Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）に変換することを含む、方法。
［１２］ Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドである、化合物。
［１３］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造における、［１２］に記載の化合物の使用。
［１４］ 化合物
（式中、ＰＧ １ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ 、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）。
［１５］ ＰＧ １ が－ＣＨ ３ である、［１４］に記載の化合物。
［１６］ 以下である、［１４］に記載の化合物。
［１７］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を製造するための、［１４］に記載の化合物の使用。
［１８］ 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩＡ）の化合物である、［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
［１９］ 以下からなる群から選択される化合物
（式中、ＰＧ ２ は、フルオレニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルカルボニル、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデンアミン、ｐ－トルエンスルホンアミドであり、ＰＧ １ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ 、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）。
［２０］ ３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル：
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２１］ ５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル：
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２２］ ５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド：
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２３］ ５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル：
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２４］ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメートである、［１９］に記載の化合物。
［２５］ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメートである、［１９］に記載の化合物。
［２６］ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート：
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２７］ ５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル塩酸塩である、［１９］に記載の化合物。
［２８］ ５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド：
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２９］ ［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］ボロン酸：
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３０］ メチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート：
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３１］ ２－［４－［５－アミノ－４－カルバモイル－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸：
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３２］ ２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸：
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３３］ ベンジルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート：
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３４］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を製造するための、［１９］～［３３］のいずれかに記載の化合物、又は［２０］～［２３］のいずれか、［２６］、若しくは［２８］～［３３］のいずれかに記載のその塩の使用。
ベンジルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート
【化65】
トルエン（２０．００ｍＬ）中の２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸（１．００ｇ、２．９５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びベンジルアルコール（３８３．６０ｍｇ、３．５４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５９８．２ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１．２２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下室温で滴加する。得られた混合物を、Ｎ２下、１１０℃で一晩撹拌する。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），５．３５－５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，３Ｈ）。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、
ｖｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物
【化66】
（式中、ＰＧ １ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ 、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）と、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップと、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成するステップと、
ｘ）任意に、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップと
を含む方法。
［２］ 前記式（ＩＩＩ）の化合物と
【化67】
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とのカップリングステップの前に、
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）をアルキル化剤と反応させて、前記式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップを更に含む、［１］に記載の方法。
【化68】
［３］ 前記式（ＩＩＩ）の化合物と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）とのカップリングステップの前に、
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換するステップを更に含む、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］ ［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換する前に、
Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を反応させて、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を得るステップを更に含む、［３］に記載の方法。
［５］ Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）をアルキル化剤と反応させる前に、
４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を得るステップを更に含む、［２］～［４］のいずれかに記載の方法。
［６］ ４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させる前に、
４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換するステップを更に含む、［５］に記載の方法。
［７］ ４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を変換する前に、
５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸とカップリングさせて、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得るステップを更に含む、［６］に記載の方法。
［８］ ５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸とカップリングさせる前に、
５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を変換して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップを更に含む、［７］に記載の方法。
［９］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、
ｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）に変換するステップと、
ｉｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸とカップリングさせて、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得るステップと、
ｉｉｉ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換するステップと、
ｉｖ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を得るステップと、
ｖ）Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）に変換するステップと、
ｖｉ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換するステップと、
ｖｉｉ）Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）の化合物
【化69】
（式中、ＰＧ １ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ 、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）に変換するステップと、
ｖｉｉｉ）前記式（ＩＩＩ）の化合物と
【化70】
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップと、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成するステップと、
ｘ）任意に（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップと
を含む方法。
［１０］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドを、Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）に変換することを含む、方法。
［１１］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドを、Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）に変換することを含む、方法。
［１２］ Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドである、化合物。
【化71】
［１３］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造における、［１２］に記載の化合物の使用。
［１４］ 化合物
【化72】
（式中、ＰＧ １ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ 、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）。
［１５］ ＰＧ １ が－ＣＨ ３ である、［１４］に記載の化合物。
［１６］ 以下である、［１４］に記載の化合物。
【化73】
［１７］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を製造するための、［１４］に記載の化合物の使用。
［１８］ 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩＡ）の化合物である、［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
【化74】
［１９］ 以下からなる群から選択される化合物
【化75】
（式中、ＰＧ ２ は、フルオレニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルカルボニル、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデンアミン、ｐ－トルエンスルホンアミドであり、ＰＧ １ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ 、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）。
［２０］ ３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル：
【化76】
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２１］ ５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル：
【化77】
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２２］ ５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド：
【化78】
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２３］ ５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル：
【化79】
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２４］ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメートである、［１９］に記載の化合物。
【化80】
［２５］ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメートである、［１９］に記載の化合物。
【化81】
［２６］ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート：
【化82】
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２７］ ５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル塩酸塩である、［１９］に記載の化合物。
【化83】
［２８］ ５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド：
【化84】
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２９］ ［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］ボロン酸：
【化85】
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３０］ メチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート：
【化86】
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３１］ ２－［４－［５－アミノ－４－カルバモイル－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸：
【化87】
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３２］ ２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸：
【化88】
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３３］ ベンジルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート：
【化89】
又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３４］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を製造するための、［１９］～［３３］のいずれかに記載の化合物、又は［２０］～［２３］のいずれか、［２６］、若しくは［２８］～［３３］のいずれかに記載のその塩の使用。