(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-02
(45)【発行日】2024-09-10
(54)【発明の名称】アビラテロン酢酸エステル含有製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/58 20060101AFI20240903BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240903BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240903BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240903BHJP
A61P 35/00 20060101ALN20240903BHJP
【ＦＩ】
A61K31/58
A61K47/38
A61K47/32
A61K9/20
A61P35/00
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2019199132
(22)【出願日】2019-10-31
(65)【公開番号】P2021070659
(43)【公開日】2021-05-06
【審査請求日】2022-09-09
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】000135036
【氏名又は名称】ニプロ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110001896
【氏名又は名称】弁理士法人朝日奈特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】大島 譲介
(72)【発明者】
【氏名】角野 ▲琢▼哉
(72)【発明者】
【氏名】城 尭彬
【審査官】井上 政志
(56)【参考文献】
【文献】特開２０２１－０２４８６５（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０５６１６３６４（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０２３３６８０１（ＣＮ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１９／１５１４０５（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ３１／００－３１／３２７
Ａ６１Ｋ３１／３３－３１／８０
Ａ６１Ｋ３３／００－３３／４４
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
有効成分としてのアビラテロン酢酸エステルを錠剤全体の質量に対して５５～９５質量％と、結合剤とを含む造粒物を含む錠剤であって、結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、
さらに錠剤全体の質量に対して０～２０質量％の賦形剤を含む
錠剤（ただし、口腔内崩壊錠を除く）。
【請求項2】
錠剤全体の質量が４２０ｍｇ以下である請求項１記載の錠剤。
【請求項3】
アビラテロン酢酸エステルを錠剤全体の質量に対して６５～９５質量％含む請求項１または２記載の錠剤。
【請求項4】
崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチおよびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種をさらに含む請求項１～３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項5】
崩壊剤を前記造粒物中に含む請求項４記載の錠剤。
【請求項6】
可溶化剤を錠剤全体の質量に対して０．５～５質量％含む請求項１～５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項7】
請求項１～６のいずれか１項に記載の錠剤であって、崩壊剤としてカルボキシメチルスターチナトリウムを製剤全重量に対して２重量％以上含有するものを除く、錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アビラテロン酢酸エステルを含む錠剤に関する。より詳細には、アビラテロン酢酸エステルの含有率を向上させたアビラテロン酢酸エステル含有小型錠剤に関する。
【背景技術】
【0002】
アビラテロン酢酸エステルは、つぎの式：
で表され、生体内で速やかにアビラテロンへ加水分解され、アンドロゲン合成酵素である１７α－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０－リアーゼ（ＣＹＰ１７）の活性を阻害する。去勢抵抗性前立腺癌など、精巣、副腎および前立腺腫瘍組織において、テストステロンやジヒドロテストステロン含量を低下させ、腫瘍の増殖を抑制する。アビラテロン酢酸エステルを有効成分とする錠剤が、去勢抵抗性前立腺癌治療剤として「ザイティガ（登録商標）錠２５０ｍｇ」などの名称で販売されている（非特許文献１）。
【化1】
【0003】
アビラテロン酢酸エステルを有効成分として去勢抵抗性前立腺癌治療剤に用いる場合、通常、成人にはプレドニゾロンとの併用において、アビラテロン酢酸エステルとして１日１回１，０００ｍｇを空腹時に経口投与することとされており、現在は、上述のとおり、１錠中にアビラテロン酢酸エステルを２５０ｍｇ含有する錠剤が用いられ、１日４錠服用されている。この錠剤はアビラテロン酢酸エステルの含有量が、約３５質量％と低く、長径１６ｍｍ、短径９．６ｍｍ、厚さ６．３ｍｍ、総質量７３６ｍｇの大きな錠剤である。
【0004】
アビラテロン酢酸エステルについては、経口アベイラビリティーの低い難溶性の薬剤であることから、薬剤の溶解速度を高めるために、所定の粉砕化合物や促進剤と共にアビラテロン酢酸エステルを粉砕して得られるアビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子を用いることが開示されている（特許文献１）。また、特許文献１においても具体的に記載されている錠剤中のアビラテロン酢酸エステルの含有量は、約１５質量％と市販の錠剤よりもさらに低く、有効成分の含有率や錠剤のサイズについての議論は一切なされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】特開２０１８－１３５３５１号公報
【非特許文献】
【0006】
【文献】「ザイティガ（登録商標）錠２５０ｍｇ」添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
しかし、非特許文献１記載の錠剤では、上述した通りサイズが大きく服用性に問題があり、また、１日４錠も服用しなければならないため、患者のコンプライアンスが得られ難いという問題がある。
【0008】
そこで、本発明は、服用性を向上させるために、よりアビラテロン酢酸エステルの含有率の高めた小型の錠剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らが、上記課題を検討した結果、結合剤を有効成分であるアビラテロン酢酸エステルと共に含む造粒物を用いることにより、良好な溶出特性を有するアビラテロン酢酸エステルの含有率の高い小型の錠剤を提供できること見出し、本発明を完成した。
【0010】
すなわち、本発明は、
［１］有効成分としてのアビラテロン酢酸エステルを錠剤全体の質量に対して５５～９５質量％と、結合剤とを含む造粒物を含む錠剤、
［２］錠剤全体の質量が４２０ｍｇ以下である上記［１］記載の錠剤、
［３］アビラテロン酢酸エステルを錠剤全体の質量に対して６５～９５質量％含む上記［１］または［２］記載の錠剤、
［４］結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコールおよびヒプロメロースからなる群より選択される少なくとも１種である上記［１］～［３］のいずれかに記載の錠剤、
［５］結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンおよびポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種である上記［４］記載の錠剤、
［６］結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである上記［４］記載の錠剤、
［７］崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチおよびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種をさらに含む上記［１］～［６］のいずれかに記載の錠剤、ならびに
［８］崩壊剤を前記造粒物中に含む上記［７］記載の錠剤
に関する。
［１］有効成分としてのアビラテロン酢酸エステルを錠剤全体の質量に対して５５～９５質量％と、結合剤とを含む造粒物を含む錠剤、
［２］錠剤全体の質量が４２０ｍｇ以下である上記［１］記載の錠剤、
［３］アビラテロン酢酸エステルを錠剤全体の質量に対して６５～９５質量％含む上記［１］または［２］記載の錠剤、
［４］結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコールおよびヒプロメロースからなる群より選択される少なくとも１種である上記［１］～［３］のいずれかに記載の錠剤、
［５］結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンおよびポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種である上記［４］記載の錠剤、
［６］結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである上記［４］記載の錠剤、
［７］崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチおよびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種をさらに含む上記［１］～［６］のいずれかに記載の錠剤、ならびに
［８］崩壊剤を前記造粒物中に含む上記［７］記載の錠剤
に関する。
【発明の効果】
【0011】
本発明によれば、結合剤を有効成分であるアビラテロン酢酸エステルと共に含む造粒物を用いることにより、良好な溶出特性を有し、有効成分であるアビラテロン酢酸エステルを錠剤全体の質量に対して５５～９５質量％含有させたアビラテロン酢酸エステルの含有率の高い小型の錠剤を提供することができ、患者の服用性を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】アビラテロン酢酸エステルの溶出率（％）を示すグラフである。
【図2】総類縁物質の割合（％）を示すグラフである。
【図3】苛酷試験後のアビラテロン酢酸エステルの溶出率（％）を示すグラフである。
【図4】苛酷試験後のアビラテロン酢酸エステルの溶出率（％）を示すグラフである。
【図5】苛酷試験後のアビラテロン酢酸エステルの溶出率（％）を示すグラフである。
【図6】苛酷試験後のアビラテロン酢酸エステルの溶出率（％）を示すグラフである。
【図7】苛酷試験後のアビラテロン酢酸エステルの溶出率（％）を示すグラフである。
【図8】アビラテロン酢酸エステルの溶出率（％）を示すグラフである。
【図9】アビラテロン酢酸エステルの溶出率（％）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本発明の錠剤は、有効成分としてのアビラテロン酢酸エステルを錠剤全体の質量に対して５５～９５質量％と、結合剤とを含む造粒物を含むものである。本発明の錠剤は、結合剤を、アビラテロン酢酸エステルを含む造粒物に添加することにより、打錠に適する造粒顆粒の生成を促すことに加え、難溶性の有効成分の表面改質を施し、濡れ性を向上させることができると考えられる。
【0014】
上記造粒物に含有させる結合剤としては、特に限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キサンタンガム、アラビアゴム末、部分けん化ポリビニルアルコールおよびプルランなどが挙げられる。なかでも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコールおよびヒプロメロースからなる群より選択される少なくとも１種のものであることが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンおよびポリビニルアルコールから選択される少なくとも１種であることがより好ましく、特にヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0015】
結合剤の錠剤中の含有量は、特に限定されるものではないが、０．１質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましい。錠剤中の結合剤の含有量を０．１質量％以上とすることにより、十分な溶出が担保される傾向がある。また、錠剤中の結合剤の含有量は、１０質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましい。結合剤の含有量を１０質量％以下とすることにより溶出性が安定する傾向がある。
【0016】
錠剤中のアビラテロン酢酸エステルの含有量は、錠剤全体の質量に対して５５質量％以上であり、６５質量％以上が好ましい。アビラテロン酢酸エステルの含有量が、錠剤全体の質量に対して５５質量％未満であると、十分に錠剤を小型化することができず、服用性を向上し難い傾向がある。また、錠剤中のアビラテロン酢酸エステルの含有量は、錠剤全体の質量に対して９５質量％以下であり、９０質量％以下が好ましい。アビラテロン酢酸エステルの含有量が、錠剤全体の質量に対して９５質量％より多いと、結合剤の含有量が相対的に低下し、溶出性が低下する傾向がある。
【0017】
本発明の錠剤は、服用性の観点から錠剤全体の質量が４２０ｍｇ以下であることが好ましく、２６０～４２０ｍｇであることがより好ましい。
【0018】
本発明の錠剤には、有効成分であるアビラテロン酢酸エステルと、結合剤以外に、例えば、可溶化剤、崩壊剤、賦形剤、結合剤、甘味剤、香料、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、界面活性剤など、この分野で通常使用される添加剤を含むことができる。また、本発明の錠剤は、フィルムコーティング錠であってもよい。本発明の錠剤をフィルムコーティング錠とする場合、本発明の錠剤には、上記添加剤に加えてさらにフィルムコーティング層を形成するフィルムコーティング基剤などを含むことができる。
【0019】
可溶化剤としては、特に限定されるものではないが、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル類（例えばポリソルベート８０等）、ポリエチレングリコール類などのノニオン系界面活性剤、その他各種界面活性剤などが挙げられる。なかでも一般的に可溶化能が比較的高い点、また有効成分が塩基性薬物である点からラウリル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤が好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムがより好ましい。可溶化剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
【0020】
可溶化剤を使用する場合の錠剤中の含有量は、錠剤におけるアビラテロン酢酸エステルや結合剤の含有量に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、錠剤の全質量に対し、０．１～１０質量％が好ましく、０．５～５質量％がより好ましい。
【0021】
本発明の錠剤には、有効成分であるアビラテロン酢酸エステルと、結合剤以外に、崩壊剤を含むことが好ましい。
【0022】
崩壊剤は、Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤とＷｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とに大別される。Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、崩壊剤自体は水に不溶であるが崩壊剤の内部に崩壊剤が有する空隙よりも大量の水を取り込んで膨潤し、その膨潤力で錠剤の構造を破壊し、さらに水が次々に粒子間に浸透するため、錠剤は噴火するように微粉化しながら分散崩壊すると考えられる。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤は、接触角が小さいため水の浸潤速度が速く、水が崩壊剤の表面を伝わって錠剤内部に浸透し、粒子間の結合力を低下させることで、錠剤はひび割れ状に崩壊すると考えられる。本発明の錠剤には、特に限定されるものではないが、崩壊剤としてＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤を用いることが好ましい。
【0023】
Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。なかでも、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルスターチナトリウムから選択されることが好ましい。また、初期の溶出特性が好ましい点からはクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムが好ましく、最終的な溶出率の点からはクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムまたはカルボキシメチルスターチナトリウムが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0024】
Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、その特性をより発揮し易く、溶出特性がより良好なものとなる点から、アビラテロン酢酸エステルを含む造粒物に含有させることが好ましい。
【0025】
崩壊剤を使用する場合の錠剤中の含有量は、特に限定されるものではないが、通常、錠剤の全質量に対し、０．１～１０質量％が好ましく、０．５～５質量％がより好ましい。
【0026】
賦形剤としては、特に限定されるものではないが、例えばセルロース類（結晶セルロース、エチルセルロースなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンやそれらの水和物など）、糖アルコール（Ｄ－マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。なかでも結晶セルロースなどのセルロース類、乳糖や乳糖水和物などの糖が好ましい。賦形剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
【0027】
賦形剤を使用する場合の錠剤中の含有量は、錠剤におけるアビラテロン酢酸エステルや崩壊剤の含有量に応じて異なり、特に限定されるものではないが、錠剤の全質量に対し、０．１～３０質量％が好ましく、０．５～２０質量％がより好ましい。
【0028】
滑沢剤としては、特に限定されるものではないが、例えばステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクなどが挙げられる。なかでも滑沢性が高い点からステアリン酸マグネシウムが好ましい。これらは単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
【0029】
滑沢剤を使用する場合の錠剤中の含有量は、上述のアビラテロン酢酸エステルや種々の添加剤が錠剤を製造する装置（杵や臼）に付着することが抑制できる程度の量であり、これは用いる滑沢剤の種類に応じて異なるため、特に限定されるものではないが、通常、錠剤の全質量に対し、０．１～１０質量％が好ましく、０．５～５質量％がより好ましい。
【0030】
流動化剤としては、特に限定されるものではないが、例えばケイ酸カルシウムなどのケイ酸塩、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
【0031】
流動化剤を使用する場合の錠剤中の含有量は、上述の粉体であるアビラテロン酢酸エステルや種々の添加剤が、錠剤の製造においてスムーズに流動できる程度の添加量であればよく、これは用いる流動化剤の種類に応じて異なるため、特に限定されるものではないが、通常、錠剤の全質量に対し、０．１～１０質量％が好ましく、０．５～５質量％がより好ましい。
【0032】
本発明の錠剤はフィルムコーティング基剤を使用し、錠剤の表面に被膜を施したフィルムコーティング錠とすることができ、それにより、苦みや悪臭のマスキング、水分、光または酸素などの外的条件からの主薬の安定性向上、外観の改善と商品価値の増加などの効果を期待することができる。
【0033】
フィルムコーティング基剤としては、特に限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどの高分子を用いることができる。フィルムコーティング基剤には、必要に応じてポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、酸化チタン、三二酸化鉄、アルミニウムレーキなどの着色剤、カルナウバロウなどの光沢化剤などを適宜添加することができる。
【0034】
本発明の錠剤をフィルムコーティング錠とする場合のフィルムコーティング層の質量は、錠剤全体を被覆できる程度の量であれば、特に限定されるものではないが、通常、服用後に錠剤中のアビラテロン酢酸エステルを速やかに溶出させる点から、錠剤中のフィルムコーティング層以外の部分の質量を１００質量部とした場合、その０．１～５質量部とすることが好ましく、その１～３質量部とすることがより好ましい。
【0035】
本発明の錠剤は、去勢抵抗性前立腺がんおよび内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺がんなどの治療に有用である。
【0036】
本発明の錠剤の投与量は、本技術分野の常識の範囲内であれば特に限定されるものではなく、例えば去勢抵抗性前立腺癌治療については、成人１日当たりアビラテロン酢酸エステル換算で５００ｍｇ～１０００ｍｇであり、１日当たりの服用量を１～４回に分けて服用することができる。
本発明の錠剤の投与量は、本技術分野の常識の範囲内であれば特に限定されるものではなく、例えば去勢抵抗性前立腺癌治療については、成人１日当たりアビラテロン酢酸エステル換算で１０００ｍｇである。
本発明の錠剤の投与量は、本技術分野の常識の範囲内であれば特に限定されるものではなく、例えば去勢抵抗性前立腺癌治療については、成人１日当たりアビラテロン酢酸エステル換算で１０００ｍｇである。
【0037】
（錠剤の製造方法）
錠剤の製造方法としては、本技術分野において一般的な方法を用いることができ、少なくともアビラテロン酢酸エステルと結合剤とを混合造粒する工程を含むものであれば、特に限定されるものではない。例えば、アビラテロン酢酸エステルと結合剤を含む特定の添加剤を混合造粒し、得られた造粒物にその他の添加剤を混合し、打錠することによって製造することができる。この際、アビラテロン酢酸エステルは結合剤に加えて崩壊剤を含む造粒物とすることが好ましく、さらに可溶化剤を造粒物に含めることがより好ましい。造粒方法は、特に限定されるものではなく、乾式造粒および湿式造粒など、製剤分野において通常使用される造粒法を用いることができる。打錠方法は、特に限定されるものではなく、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法などを用いることができる。打錠は、得られる錠剤が適度な硬度を有するような打錠圧で行えばよく、打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさなどに応じて適宜調整される。
錠剤の製造方法としては、本技術分野において一般的な方法を用いることができ、少なくともアビラテロン酢酸エステルと結合剤とを混合造粒する工程を含むものであれば、特に限定されるものではない。例えば、アビラテロン酢酸エステルと結合剤を含む特定の添加剤を混合造粒し、得られた造粒物にその他の添加剤を混合し、打錠することによって製造することができる。この際、アビラテロン酢酸エステルは結合剤に加えて崩壊剤を含む造粒物とすることが好ましく、さらに可溶化剤を造粒物に含めることがより好ましい。造粒方法は、特に限定されるものではなく、乾式造粒および湿式造粒など、製剤分野において通常使用される造粒法を用いることができる。打錠方法は、特に限定されるものではなく、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法などを用いることができる。打錠は、得られる錠剤が適度な硬度を有するような打錠圧で行えばよく、打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさなどに応じて適宜調整される。
【0038】
得られる錠剤の形状は、特に限定されるものではなく、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、カプレット状などの形状とすることができる。大きさは、小型である方が好ましく、例えば楕円状の場合は、長径が８～１５ｍｍ程度、短径が５～１２ｍｍ程度、厚みが３～８ｍｍ程度であることが好ましい。また、円形の場合は、直径が５～１５ｍｍ程度、厚みが２．５～６ｍｍ程度であることが好ましい。
【0039】
（フィルムコーティング方法）
フィルムコーティング方法としては、本技術分野において使用されている通常のフィルムコーティング錠剤の製造方法を用いることができる。例えば、アビラテロン酢酸エステルを含む錠剤をフィルムコーティング機に仕込み、上記フィルムコーティング剤や添加物を水やエタノールなどの有機溶媒、またはそれらの混合溶液（例えば、水／エタノール混液）などの適切な溶媒に溶解または分散したコーティング液を錠剤に噴霧し、乾燥することによりコーティングすることができる。
フィルムコーティング方法としては、本技術分野において使用されている通常のフィルムコーティング錠剤の製造方法を用いることができる。例えば、アビラテロン酢酸エステルを含む錠剤をフィルムコーティング機に仕込み、上記フィルムコーティング剤や添加物を水やエタノールなどの有機溶媒、またはそれらの混合溶液（例えば、水／エタノール混液）などの適切な溶媒に溶解または分散したコーティング液を錠剤に噴霧し、乾燥することによりコーティングすることができる。
【0040】
以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。
【実施例】
【0041】
実施例において使用した試薬の詳細を以下に記載する。
アビラテロン酢酸エステル
ラウリル硫酸ナトリウム：日局ＸＶＩＩ
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）ＳＬ（数平均分子量：４×１０4）：日局ＸＶＩＩ
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）ＳＳＬ（数平均分子量：１×１０5）：日局ＸＶＩＩ
クロスカルメロースナトリウム：日局ＸＶＩＩ
カルメロースカルシウム：日局ＸＶＩＩ
クロスポビドン：日局ＸＶＩＩ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）：日局ＸＶＩＩ
カルボキシメチルスターチナトリウム：日局ＸＶＩＩ
ステアリン酸マグネシウム：日局ＸＶＩＩ
軽質無水ケイ酸：日局ＸＶＩＩ
乳糖水和物：日局ＸＶＩＩ
ポビドン：日局ＸＶＩＩ
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）：日局ＸＶＩＩ
ヒプロメロース：日局ＸＶＩＩ
結晶セルロース：日局ＸＶＩＩ
アビラテロン酢酸エステル
ラウリル硫酸ナトリウム：日局ＸＶＩＩ
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）ＳＬ（数平均分子量：４×１０4）：日局ＸＶＩＩ
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）ＳＳＬ（数平均分子量：１×１０5）：日局ＸＶＩＩ
クロスカルメロースナトリウム：日局ＸＶＩＩ
カルメロースカルシウム：日局ＸＶＩＩ
クロスポビドン：日局ＸＶＩＩ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）：日局ＸＶＩＩ
カルボキシメチルスターチナトリウム：日局ＸＶＩＩ
ステアリン酸マグネシウム：日局ＸＶＩＩ
軽質無水ケイ酸：日局ＸＶＩＩ
乳糖水和物：日局ＸＶＩＩ
ポビドン：日局ＸＶＩＩ
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）：日局ＸＶＩＩ
ヒプロメロース：日局ＸＶＩＩ
結晶セルロース：日局ＸＶＩＩ
【0042】
上記において、日局ＸＶＩＩとは第十七改正日本薬局方を表す。
【0043】
実施例１および２、参考例３～５、ならびに比較例１
表１の処方に従い、アビラテロン酢酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、および結合剤を混合機（Ｖ型混合機（Ｖ－２０）、（株）徳寿工作所製）で混合した。得られた混合末に水を添加してさらに混合し、湿塊としたものを、棚式乾燥機（ＤＮ４３、ヤマト科学（株）製）にて６０℃で乾燥した。これを乳棒および乳鉢で整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物に、表１の処方に従い、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および軽質無水ケイ酸を加えて混合機（Ｖ型混合機（Ｖ－２０）、（株）徳寿工作所製）で混合し、得られた混合物を電動式プレス（Ｎ３０４３－００、エヌピーエーシステム（株）製）に投入し、打錠圧１２ｋＮ、長径１３．１ｍｍ、短径７．０ｍｍ、厚さ５ｍｍで打錠し、表に示す質量の錠剤を得た。
表１の処方に従い、アビラテロン酢酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、および結合剤を混合機（Ｖ型混合機（Ｖ－２０）、（株）徳寿工作所製）で混合した。得られた混合末に水を添加してさらに混合し、湿塊としたものを、棚式乾燥機（ＤＮ４３、ヤマト科学（株）製）にて６０℃で乾燥した。これを乳棒および乳鉢で整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物に、表１の処方に従い、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および軽質無水ケイ酸を加えて混合機（Ｖ型混合機（Ｖ－２０）、（株）徳寿工作所製）で混合し、得られた混合物を電動式プレス（Ｎ３０４３－００、エヌピーエーシステム（株）製）に投入し、打錠圧１２ｋＮ、長径１３．１ｍｍ、短径７．０ｍｍ、厚さ５ｍｍで打錠し、表に示す質量の錠剤を得た。
【0044】
【表1】
【0045】
試験例１：溶出特性試験
実施例１および２、参考例３～５、ならびに比較例１で製造した錠剤（各ｎ＝２）について溶出試験を行った。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ－６０００シリーズ、富山産業（株）製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第一液（ｐＨ１．２）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度７５ｒｐｍとした。結果は、図１および表２に平均値で示す。
実施例１および２、参考例３～５、ならびに比較例１で製造した錠剤（各ｎ＝２）について溶出試験を行った。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ－６０００シリーズ、富山産業（株）製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第一液（ｐＨ１．２）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度７５ｒｐｍとした。結果は、図１および表２に平均値で示す。
【0046】
【表2】
【0047】
図１および表２より、種々の結合剤により本発明を実施した場合、いずれも良好な溶出特性を示すことがわかる。
【0048】
試験例２：安定性試験
実施例１および２、参考例３～５で製造した直後の錠剤を、それぞれ開放系で温度６０℃、湿度７５％の環境下にて２１日間保存した。
実施例１および２、参考例３～５で製造した直後の錠剤を、それぞれ開放系で温度６０℃、湿度７５％の環境下にて２１日間保存した。
【0049】
保存開始時、保存開始時を０日目として保存開始から７日目、および２１日目の各錠剤についてアビラテロン酢酸エステルの代表的な分解産物であるアビラテロンの量を次の条件にてＨＰＬＣを用いて測定した。
分析条件
ＨＰＬＣ装置：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ－ｉ ＬＣ－２０３０Ｃ、（株）島津製作所製
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｉｎｔｅｒｓｉｌ（登録商標） ＯＤＳ－４（粒径３μｍ、３．０×１５０ｍｍ）、ジーエルサイエンス（株）製
カラム温度：１５℃
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、アセトニトリル、エタノール
移動相の送液：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、アセトニトリルおよびエタノールの混合比を以下の表３のように変化させて濃度勾配制御した。
流量：０．４５ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
分析条件
ＨＰＬＣ装置：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ－ｉ ＬＣ－２０３０Ｃ、（株）島津製作所製
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｉｎｔｅｒｓｉｌ（登録商標） ＯＤＳ－４（粒径３μｍ、３．０×１５０ｍｍ）、ジーエルサイエンス（株）製
カラム温度：１５℃
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、アセトニトリル、エタノール
移動相の送液：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、アセトニトリルおよびエタノールの混合比を以下の表３のように変化させて濃度勾配制御した。
流量：０．４５ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
【0050】
【表3】
【0051】
結果については、アビラテロン酢酸エステルの未変化体量に対するアビラテロンの含有率を類縁物質の含有率（％）として、図２および表４に示す。
【0052】
【表4】
【0053】
図２および表４より、各種結合剤を用いた例は、良好な安定性を示すが、各種結合剤のうち、ヒドロキシプロピルセルロース（実施例１および２）、ポビドン（参考例３）、ポリビニルアルコール（参考例４）を用いた場合、より安定性が優れ、ヒドロキシプロピルセルロースを用いた例（実施例１および２）ではさらに優れた安定性を示すことがわかる。
【0054】
試験例３：苛酷試験後の溶出特性試験
実施例１および２、参考例３～５で製造した直後の錠剤を、試験例２と同じ条件、つまりそれぞれ開放系で温度６０℃、湿度７５％の環境下にて２１日間保存した。保存開始時を０日目として保存開始から７日目、および２１日目の各錠剤について、試験例１と同様にして溶出試験を行った。結果を、試験例１の結果と共に図３～７および表５に示す。
実施例１および２、参考例３～５で製造した直後の錠剤を、試験例２と同じ条件、つまりそれぞれ開放系で温度６０℃、湿度７５％の環境下にて２１日間保存した。保存開始時を０日目として保存開始から７日目、および２１日目の各錠剤について、試験例１と同様にして溶出試験を行った。結果を、試験例１の結果と共に図３～７および表５に示す。
【0055】
【表5】
【0056】
図３～７および表５より、各種結合剤を用いた例は、苛酷試験後も良好な溶出特性を示すが、各種結合剤のうち、特にヒドロキシプロピルセルロース（実施例１および２）、ポビドン（参考例３）およびヒプロメロース（参考例５）を用いた場合、より安定性が優れ、ヒドロキシプロピルセルロース用いた例（実施例１および２）ではさらに優れた苛酷試験後の溶出特性を示すことがわかる。
【0057】
実施例６～１０
表６の処方に従い、アビラテロン酢酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合機（Ｖ型混合機（Ｖ－２０）、（株）徳寿工作所製）で混合した。得られた混合末に水を添加してさらに混合し、湿塊としたものを、棚式乾燥機（ＤＮ４３、ヤマト科学（株）製）にて６０℃で乾燥した。これを乳棒および乳鉢で整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物に、表５の処方に従い、崩壊剤と賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、および軽質無水ケイ酸を加えて混合機（Ｖ型混合機（Ｖ－２０）、（株）徳寿工作所製）で混合し、得られた混合物を得られた混合物を電動式プレス（Ｎ３０４３－００、エヌピーエーシステム（株）製）に投入し、打錠圧１２ｋＮ、長径１３．１ｍｍ、短径７．０ｍｍ、厚さ５ｍｍで打錠し、表に示す質量の錠剤を得た。
表６の処方に従い、アビラテロン酢酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合機（Ｖ型混合機（Ｖ－２０）、（株）徳寿工作所製）で混合した。得られた混合末に水を添加してさらに混合し、湿塊としたものを、棚式乾燥機（ＤＮ４３、ヤマト科学（株）製）にて６０℃で乾燥した。これを乳棒および乳鉢で整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物に、表５の処方に従い、崩壊剤と賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、および軽質無水ケイ酸を加えて混合機（Ｖ型混合機（Ｖ－２０）、（株）徳寿工作所製）で混合し、得られた混合物を得られた混合物を電動式プレス（Ｎ３０４３－００、エヌピーエーシステム（株）製）に投入し、打錠圧１２ｋＮ、長径１３．１ｍｍ、短径７．０ｍｍ、厚さ５ｍｍで打錠し、表に示す質量の錠剤を得た。
【0058】
【表6】
【0059】
試験例４：溶出特性試験
実施例６～１０で製造した錠剤について溶出試験を行った（各ｎ＝２）。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ－６０００シリーズ、富山産業（株）製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第一液（ｐＨ１．２）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度７５ｒｐｍとした。結果は、図８ならびに表７に平均値で示す。
実施例６～１０で製造した錠剤について溶出試験を行った（各ｎ＝２）。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ－６０００シリーズ、富山産業（株）製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第一液（ｐＨ１．２）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度７５ｒｐｍとした。結果は、図８ならびに表７に平均値で示す。
【0060】
【表7】
【0061】
図８および表７より、有効成分含有率を５５～９５質量％の範囲で含む実施例６～１０においても、良好な溶出率を示していることがわかる。
【0062】
実施例１１
クロスカルメロースナトリウムをアビラテロン酢酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースと共に混合し造粒物中に含めた以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
クロスカルメロースナトリウムをアビラテロン酢酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースと共に混合し造粒物中に含めた以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【0063】
試験例４：溶出特性試験
実施例１１で製造した錠剤について溶出試験を行った（各ｎ＝２）。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ－６０００シリーズ、富山産業（株）製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第一液（ｐＨ１．２）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度７５ｒｐｍとした。結果は、実施例１の結果と共に図９および表８に平均値で示す。
実施例１１で製造した錠剤について溶出試験を行った（各ｎ＝２）。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ－６０００シリーズ、富山産業（株）製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第一液（ｐＨ１．２）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度７５ｒｐｍとした。結果は、実施例１の結果と共に図９および表８に平均値で示す。
【0064】
【表8】
【0065】
図９および表８より、アビラテロン酢酸エステル、結合剤および崩壊剤のクロスカルメロースナトリウムを含む造粒物を用いた実施例１１では、アビラテロン酢酸エステルの造粒物に後から崩壊剤のクロスカルメロースナトリウムを加えて錠剤とした実施例１と比較して、より良好な溶出挙動を示すことがわかる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】