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特許7547799構造探索方法、構造探索装置、構造探索用プログラム、及び相互作用ポテンシャル特定方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-02

(45)【発行日】2024-09-10

(54)【発明の名称】構造探索方法、構造探索装置、構造探索用プログラム、及び相互作用ポテンシャル特定方法

(51)【国際特許分類】

G16B 15/00 20190101AFI20240903BHJP

【ＦＩ】

G16B15/00

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2020098832

(22)【出願日】2020-06-05

(65)【公開番号】P2021192199

(43)【公開日】2021-12-16

【審査請求日】2023-03-09

(73)【特許権者】

【識別番号】000005223

【氏名又は名称】富士通株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100107766

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東忠重

(74)【代理人】

【識別番号】100070150

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東忠彦

(74)【代理人】

【識別番号】100107515

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田浩一

(72)【発明者】

【氏名】寺島千絵子

(72)【発明者】

【氏名】谷田義明

(72)【発明者】

【氏名】佐藤博之

【審査官】山田倍司

(56)【参考文献】

【文献】特開２０２０－０４２５７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０２０／０１７６０７４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開２００７－２９９１２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００５－２３４６９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００５／０８１１６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第１９９７／０２４３０１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ１６Ｂ５／００－９９／００

Ｇ１６Ｃ１０／００－９９／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

複数のアミノ酸残基が連結したペプチドの安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索方法であって、
前記複数のアミノ酸残基の内のアミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する工程と、
格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、前記相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを考慮して前記複数のアミノ酸残基を配置し、前記三次元格子空間に前記ペプチドの立体構造を特定する工程と、
を含み、
前記相互作用ポテンシャルを特定する工程が、
前記アミノ酸残基ｘに対し、
前記アミノ酸残基ｘにおけるペプチド結合に関与するアミノ基と結合するカルボニル基を有する、前記アミノ酸残基ｘに隣接するアミノ酸残基ｘ－１における、
前記カルボニル基と、前記カルボニル基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、前記炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるアセチル構造部分と、
前記アミノ酸残基ｘにおけるペプチド結合に関与するカルボニル基と結合するアミノ基を有する、前記アミノ酸残基ｘに隣接するアミノ酸残基ｘ＋１における、
前記アミノ基と、前記アミノ基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、前記炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるＮ－メチル構造部分と、
を付加して得られた、前記アミノ酸残基ｘを有するアミノ酸誘導体ｘにおける、前記アセチル構造部分及び前記Ｎ－メチル構造部分が、他の部分との相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
前記アミノ酸残基ｙに対し、
前記アミノ酸残基ｙにおけるペプチド結合に関与するアミノ基と結合するカルボニル基を有する、前記アミノ酸残基ｙに隣接するアミノ酸残基ｙ－１における、
前記カルボニル基と、前記カルボニル基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、前記炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるアセチル構造部分と、
前記アミノ酸残基ｙにおけるペプチド結合に関与するカルボニル基と結合するアミノ基を有する、前記アミノ酸残基ｙに隣接するアミノ酸残基ｙ＋１における、
前記アミノ基と、前記アミノ基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、前記炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるＮ－メチル構造部分と、
を付加して得られた、前記アミノ酸残基ｙを有するアミノ酸誘導体ｙにおける、前記アセチル構造部分及び前記Ｎ－メチル構造部分が、他の部分との相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
前記アミノ酸残基ｘと前記アミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する、
ことを特徴とする構造探索方法。

【請求項2】

前記相互作用ポテンシャルを特定する工程が、前記複数のアミノ酸残基における、２つのアミノ酸残基の種類の組合せの総てについて相互作用ポテンシャルを特定する、請求項１に記載の構造探索方法。

【請求項3】

前記相互作用ポテンシャルを特定する工程において、分子動力学計算により、前記アミノ酸残基ｘと前記アミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する、請求項１又は２に記載の構造探索方法。

【請求項4】

前記立体構造を特定する工程において、
前記複数のアミノ酸残基のそれぞれは一つしか存在しないことを表す項と、
前記複数のアミノ酸残基は一の前記格子点においては重複して存在しないことを表す項と、
前記複数のアミノ酸残基のうち、互いにペプチド結合するアミノ酸残基どうしは、前記三次元格子空間において隣接する格子点に存在することを表す項と、
前記相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを表す項と、
を含む目的関数式に基づき、前記ペプチドの立体構造が特定される、請求項１から３のいずれかに記載の構造探索方法。

【請求項5】

前記立体構造を特定する工程が、下記式（１）で表される前記目的関数式に基づく最適化処理により行われる、請求項４に記載の構造探索方法。

【数1】

ただし、前記式（１）において、
前記Ｅは、前記目的関数式であり、
前記Ｈ_ｏｎｅは、前記複数のアミノ酸残基のそれぞれは一つしか存在しないことを表す項であり、
前記Ｈ_ｏｌａｐは、前記複数のアミノ酸残基は一の前記格子点においては重複して存在しないことを表す項であり、
前記Ｈ_ｃｏｎｎは、前記複数のアミノ酸残基のうち、互いにペプチド結合するアミノ酸残基どうしは、前記三次元格子空間において隣接する格子点に存在することを表す項であり、
前記Ｈ_ｐａｉｒは、前記相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを表す項である。

【請求項6】

前記立体構造を特定する工程が、前記複数のアミノ酸残基の配置される空間の各格子点にビットが割り当てられ、下記式（２）で表されるイジングモデル式に変換した前記目的関数式に基づく最適化処理により行われる、請求項５に記載の構造探索方法。

【数2】

【請求項7】

前記立体構造を特定する工程が、前記イジングモデル式について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデル式の最小エネルギーを特定することにより行われる、請求項６に記載の構造探索方法。

【請求項8】

複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索方法であって、
前記複数の化合物残基の内の化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する工程と、
格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、前記相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを考慮して前記複数の化合物残基を配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を特定する工程と、
を含み、
前記相互作用ポテンシャルを特定する工程が、
前記化合物残基ｘに対し、
前記化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ－１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ－１と、
前記化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ＋１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ＋１と、
を付加して得られた、前記化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘにおける、前記飽和基含有構造部分ｘ－１及び前記飽和基含有構造部分ｘ＋１が、他の部分との相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
前記化合物残基ｙに対し、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ－１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ－１と、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ＋１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ＋１と、
を付加して得られた、前記化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙにおける、前記飽和基含有構造部分ｙ－１及び前記飽和基含有構造部分ｙ＋１が、他の部分との相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
前記化合物残基ｘと前記化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する、
ことを特徴とする構造探索方法。

【請求項9】

複数の化合物残基が連結した化合物における化合物残基間の相互作用ポテンシャルを特定する、コンピュータによる相互作用ポテンシャル特定方法であって、
前記複数の化合物残基の内の化合物残基ｘに対し、
前記化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ－１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ－１と、
前記化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ＋１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ＋１と、
を付加して得られた、前記化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘにおける、前記飽和基含有構造部分ｘ－１及び前記飽和基含有構造部分ｘ＋１が、他の部分との相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
前記複数の化合物残基の内の化合物残基ｙに対し、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ－１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ－１と、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ＋１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ＋１と、
を付加して得られた、前記化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙにおける、前記飽和基含有構造部分ｙ－１及び前記飽和基含有構造部分ｙ＋１が、他の部分との相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
前記化合物残基ｘと前記化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する、
ことを特徴とする相互作用ポテンシャル特定方法。

【請求項10】

複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索装置であって、
前記複数の化合物残基の内の化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する相互作用ポテンシャル特定部と、
格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、前記相互作用ポテンシャル特定部を用いて特定した相互作用ポテンシャルを考慮して前記複数の化合物残基を配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を特定する立体構造特定部と、
を含み、
前記相互作用ポテンシャル特定部が、
前記化合物残基ｘに対し、
前記化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ－１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ－１と、
前記化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ＋１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ＋１と、
を付加して得られた、前記化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘにおける、前記飽和基含有構造部分ｘ－１及び前記飽和基含有構造部分ｘ＋１が、他の部分との相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
前記化合物残基ｙに対し、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ－１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ－１と、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ＋１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ＋１と、
を付加して得られた、前記化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙにおける、前記飽和基含有構造部分ｙ－１及び前記飽和基含有構造部分ｙ＋１が、他の部分との相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
前記化合物残基ｘと前記化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する、
ことを特徴とする構造探索装置。

【請求項11】

複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索を行わせるプログラムであって、
前記複数の化合物残基の内の化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する工程と、
格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、前記相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを考慮して前記複数の化合物残基を配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を特定する工程と、
をコンピュータに行わせ、
前記相互作用ポテンシャルを特定する工程が、
前記化合物残基ｘに対し、
前記化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ－１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ－１と、
前記化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ＋１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ＋１と、
を付加して得られた、前記化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘにおける、前記飽和基含有構造部分ｘ－１及び前記飽和基含有構造部分ｘ＋１が、他の部分との相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
前記化合物残基ｙに対し、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ－１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ－１と、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ＋１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ＋１と、
を付加して得られた、前記化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙにおける、前記飽和基含有構造部分ｙ－１及び前記飽和基含有構造部分ｙ＋１が、他の部分との相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
前記化合物残基ｘと前記化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する、
ことを特徴とする構造探索用プログラム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本件は、構造探索方法、構造探索装置、構造探索用プログラム、及び相互作用ポテンシャル特定方法に関する。

【背景技術】

【0002】

近年、創薬などの場面においては、計算機（コンピュータ）を用いてサイズの比較的大きな分子の安定構造を求めることが必要となる場合がある。しかし、例えば、ペプチドやタンパク質などのサイズの比較的大きな分子は、全ての原子を露わに考慮する計算では、現実的な時間内に安定構造を探索することが困難になる場合がある。

【0003】

そこで、分子の構造を粗く捉える（粗視化する）ことで、計算時間を短縮する技術が研究されている。分子構造の粗視化に関する技術としては、例えば、タンパク質におけるアミノ酸残基の一次元配列情報に基づき、タンパク質を直鎖（一続き）の単純立方格子構造に粗視化して、格子タンパク質（ＬａｔｔｉｃｅＰｒｏｔｅｉｎ）として扱う技術が研究されている。ＬａｔｔｉｃｅＰｒｏｔｅｉｎを利用した技術においては、量子アニーリングの技術を用いて、安定構造を高速に探索する技術が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。

【0004】

このようなＬａｔｔｉｃｅＰｒｏｔｅｉｎを利用した技術においては、通常、粗視化した各アミノ酸残基どうしの間の相互作用の大きさを考慮して、分子の安定構造の探索を行う。粗視化した各アミノ酸残基どうしの間の相互作用の計算は、例えば、アミノ酸残基間の相互作用ポテンシャルを用いることにより行うことができる。
ここで、相互作用ポテンシャルは、粗視化された各アミノ酸残基における各アミノ酸残基の配置に対するエネルギーの変化をまとめたものである。上述したＬａｔｔｉｃｅＰｒｏｔｅｉｎを利用した技術では、例えば、相互作用ポテンシャルから求められるエネルギーが最も安定な構造を探索することにより、分子の安定構造を探索する。

【0005】

相互作用ポテンシャルとしては、例えば、ペプチドやタンパク質を形成する通常の天然アミノ酸残基については、タンパク質のデータベースに基づき、アミノ酸残基間の相対位置を統計的に処理して作成されたものを用いることができる（例えば、非特許文献２参照）。このように、分子を形成するアミノ酸残基が通常の天然アミノ酸残基（２０種類の天然アミノ酸）である場合は、タンパク質のデータベースに基づいて作成された汎用的な相互作用ポテンシャルを用いることができる。
また、天然アミノ酸残基以外のアミノ酸残基（化学修飾された非天然アミノ酸残基など）に関しては、アミノ酸残基の側鎖部分を抜き出した構造についての分子動力学計算により、相互作用ポテンシャルを求める手法が提案されている（例えば、非特許文献３参照）。このように、分子を形成するアミノ酸残基に天然アミノ酸残基以外のアミノ酸残基が含まれる場合は、汎用的な相互作用ポテンシャルを用いることはできず、当該天然アミノ酸残基以外のアミノ酸残基の相互作用ポテンシャルを個別に求めることが必要となる。

【0006】

ここで、近年では、創薬などの場面において、ペプチドやタンパク質などの中分子化合物乃至高分子化合物を薬として用いようとする場合に、化合物の生理活性や安定性を向上させるために、天然アミノ酸残基以外のアミノ酸残基を化合物に導入するときがある。したがって、天然アミノ酸残基以外のアミノ酸残基（以下、「修飾アミノ酸残基」と称することがある）を含む化合物の安定構造を探索することは、創薬などの場面において有用であると考えられる。
しかしながら、非特許文献３などの従来技術では、分子中におけるアミノ酸残基の構造を適切に考慮して相互作用ポテンシャルを求めることはできず、相互作用ポテンシャルの正確性が十分ではなく、分子の安定構造の探索を精度よく行うことができなかった。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【文献】Ｒ．Ｂａｂｂｕｓｈｅｔ．ａｌ．，ＣｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆＥｎｅｒｇｙＦｕｎｃｔｉｏｎｓｆｏｒＬａｔｔｉｃｅＨｅｔｅｒｏｐｏｌｙｍｅｒＭｏｄｅｌｓ：ＡＣａｓｅＳｔｕｄｙｉｎＣｏｎｓｔｒａｉｎｔＳａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎＰｒｏｇｒａｍｍｉsｎｇａｎｄＡｄｉａｂａｔｉｃＱｕａｎｔｕｍＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｈｅｍｉｃａｌＰｈｙｓｉｃｓ，１５５，２０１－２４４

【文献】ＤｒｏｒＴｏｂｉ１ｅｔ．ａｌ．，Ｄｉｓｔａｎｃｅ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ，ＰａｉｒＰｏｔｅｎｔｉａｌｆｏｒＰｒｏｔｅｉｎＦｏｌｄｉｎｇ：ＲｅｓｕｌｔｓＦｒｏｍＬｉｎｅａｒＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，ＰＲＯＴＥＩＮＳ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄＧｅｎｅｔｉｃｓ４１：４０－４６（２０００）

【文献】ＡｎｄｒｅｗＰｏｈｏｒｉｌｌｅ．，ＧｏｏｄＰｒａｃｔｉｃｅｓｉｎＦｒｅｅ－ＥｎｅｒｇｙＣａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ２０１０，１１４，１０２３５－１０２５３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

一つの側面では、本件は、複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する際に、相互作用ポテンシャルが未知の化合物基が化合物に含まれる場合でも、当該化合物の安定構造を精度よく探索できる、構造探索方法、構造探索装置、及び構造探索用プログラムを提供することを目的とする。
また、他の側面では、本件は、複数の化合物残基が連結した化合物における化合物残基間の相互作用ポテンシャルを特定する際に、相互作用ポテンシャルが未知の化合物基についての相互作用ポテンシャルを精度よく特定できる、相互作用ポテンシャル特定方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

上記の課題を解決するための手段の一つの実施態様は、以下の通りである。
すなわち、一つの実施態様では、構造探索方法は、複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索方法であって、
複数の化合物残基の内の化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する工程と、
格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを考慮して複数の化合物残基を配置し、三次元格子空間に前記化合物の立体構造を特定する工程と、
を含み、
相互作用ポテンシャルを特定する工程が、
化合物残基ｘに対し、
化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ－１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ－１と、
化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ＋１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ＋１と、
を付加して得られた、化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘにおける、飽和基含有構造部分ｘ－１及び飽和基含有構造部分ｘ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
化合物残基ｙに対し、
化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ－１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ－１と、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ＋１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ＋１と、
を付加して得られた、化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙにおける、飽和基含有構造部分ｙ－１及び飽和基含有構造部分ｙ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する。

【0010】

また、一つの実施態様では、構造探索方法は、複数のアミノ酸残基が連結したペプチドの安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索方法であって、
複数のアミノ酸残基の内のアミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する工程と、
格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを考慮して複数のアミノ酸残基を配置し、三次元格子空間にペプチドの立体構造を特定する工程と、
を含み、
相互作用ポテンシャルを特定する工程が、
アミノ酸残基ｘに対し、
アミノ酸残基ｘにおけるペプチド結合に関与するアミノ基と結合するカルボニル基を有する、アミノ酸残基ｘに隣接するアミノ酸残基ｘ－１における、
カルボニル基と、カルボニル基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるアセチル構造部分と、
アミノ酸残基ｘにおけるペプチド結合に関与するカルボニル基と結合するアミノ基を有する、アミノ酸残基ｘに隣接するアミノ酸残基ｘ＋１における、
アミノ基と、アミノ基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるＮ－メチル構造部分と、
を付加して得られた、アミノ酸残基ｘを有するアミノ酸誘導体ｘにおける、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
アミノ酸残基ｙに対し、
アミノ酸残基ｙにおけるペプチド結合に関与するアミノ基と結合するカルボニル基を有する、アミノ酸残基ｙに隣接するアミノ酸残基ｙ－１における、
カルボニル基と、カルボニル基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるアセチル構造部分と、
アミノ酸残基ｙにおけるペプチド結合に関与するカルボニル基と結合するアミノ基を有する、アミノ酸残基ｙに隣接するアミノ酸残基ｙ＋１における、
アミノ基と、アミノ基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるＮ－メチル構造部分と、
を付加して得られた、アミノ酸残基ｙを有するアミノ酸誘導体ｙにおける、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する。

【0011】

さらに、一つの実施態様では、相互作用ポテンシャル特定方法は、複数の化合物残基が連結した化合物における化合物残基間の相互作用ポテンシャルを特定する、コンピュータによる相互作用ポテンシャル特定方法であって、
複数の化合物残基の内の化合物残基ｘに対し、
化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ－１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ－１と、
化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ＋１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ＋１と、
を付加して得られた、化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘにおける、飽和基含有構造部分ｘ－１及び飽和基含有構造部分ｘ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
複数の化合物残基の内の化合物残基ｙに対し、
化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ－１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ－１と、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ＋１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ＋１と、
を付加して得られた、化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙにおける、飽和基含有構造部分ｙ－１及び飽和基含有構造部分ｙ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する。

【発明の効果】

【0012】

一つの側面では、本件は、複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する際に、相互作用ポテンシャルが未知の化合物基が化合物に含まれる場合でも、当該化合物の安定構造を精度よく探索できる、構造探索方法、構造探索装置、及び構造探索用プログラムを提供できる。
また、他の側面では、本件は、複数の化合物残基が連結した化合物における化合物残基間の相互作用ポテンシャルを特定する際に、相互作用ポテンシャルが未知の化合物基についての相互作用ポテンシャルを精度よく特定できる、相互作用ポテンシャル特定方法を提供できる。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1A】図１Ａは、タンパク質の粗視化して安定構造を探索する際の一例を示す模式図である。

【図1B】図１Ｂは、タンパク質の粗視化して安定構造を探索する際の一例を示す模式図である。

【図1C】図１Ｃは、タンパク質の粗視化して安定構造を探索する際の一例を示す模式図である。

【図2A】図２Ａは、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である。

【図2B】図２Ｂは、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である。

【図2C】図２Ｃは、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である。

【図2D】図２Ｄは、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である。

【図2E】図２Ｅは、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である。

【図3】図３は、従来技術において、アミノ酸残基どうしの相互作用ポテンシャルの算出のための分子動力学計算に用いる、アミノ酸残基の構造の一例を示す図である。

【図4】図４は、ペプチド中における、アミノ酸残基の結合の様子の一例を示す図である。

【図5】図５は、本件で開示する技術の一例において用意するアミノ酸誘導体ｘの構造の一例を示す図である。

【図6】図６は、本件で開示する技術の一例における、アミノ酸誘導体ｘとアミノ酸誘導体ｙとの間の相互作用の一例を示す図である。

【図7】図７は、本件で開示する構造探索装置のハードウェア構成例を示す図である。

【図8】図８は、本件で開示する構造探索装置の他のハードウェア構成例を示す図である。

【図9】図９は、本件で開示する構造探索装置の機能構成例を示す図である。

【図10】図１０は、本件で開示する技術の一例を用いて、ペプチドの安定構造の探索に用いる相互作用ポテンシャルを特定する際のフローチャートの例を示す図である。

【図11】図１１は、件で開示する技術の一例を用いて特定した相互作用ポテンシャルを考慮して、ペプチドの安定構造を探索する際のフローチャートの例を示す図である。

【図12】図１２は、半径ｒにある各格子をＳ_ｒとした場合の一例を表す図である。

【図13A】図１３Ａは、アミノ酸残基の移動先の格子点の集合の一例を表す図である。

【図13B】図１３Ｂは、アミノ酸残基の移動先の格子点の集合の一例を表す図である。

【図13C】図１３Ｃは、アミノ酸残基の移動先の格子点の集合の一例を表す図である。

【図13D】図１３Ｄは、アミノ酸残基の移動先の格子点の集合の一例を表す図である。

【図14】図１４は、Ｓ_１、Ｓ_２、Ｓ_３を三次元で表した場合の一例を示す図である。

【図15A】図１５Ａは、各ビットＸ_１～Ｘ_ｎに空間の情報を割り振る様子の一例を示す図である。

【図15B】図１５Ｂは、各ビットＸ_１～Ｘ_ｎに空間の情報を割り振る様子の一例を示す図である。

【図15C】図１５Ｃは、各ビットＸ_１～Ｘ_ｎに空間の情報を割り振る様子の一例を示す図である。

【図16】図１６は、Ｈ_ｏｎｅの一例を説明するための図である。

【図17】図１７は、Ｈ_ｏｌａｐの一例を説明するための図である。

【図18】図１８は、Ｈ_ｃｏｎｎの一例を説明するための図である。

【図19A】図１９Ａは、Ｈ_ｐａｉｒの一例を説明するための図である。

【図19B】図１９Ｂは、Ｈ_ｐａｉｒの一例を説明するための図である。

【図20A】図２０Ａは、粗視化したアミノ酸残基における主鎖と側鎖を表す粒子の一例を示す図である。

【図20B】図２０Ｂは、図２０Ａに示した粗視化したアミノ酸残基を配置する格子点の集合の一例を示す図である。

【図20C】図２０Ｃは、図２０Ａに示した粗視化したアミノ酸残基を格子点に配置した様子の一例を示す図である。

【図21】図２１は、焼き鈍し法に用いるアニーリングマシンの機能構成の一例を示す図である。

【図22】図２２は、遷移制御部の動作フローの一例を示す図である。

【図23】図２３は、実施例１で算出した、ロイシン残基間のＰＭＦを示す図である。

【図24A】図２４Ａは、ペプチド中のＮ－メチルフェニルアラニン残基の化学式の一例を示す図である。

【図24B】図２４Ｂは、実施例２において作成したＮ－メチルフェニルアラニン誘導体の構造の一例を示す図である。

【図25】図２５は、実施例２で算出した、Ｎ－メチルフェニルアラニン残基と、バリン残基との間のＰＭＦを示す図である。

【図26】図２６は、実施例３で探索した環状ペプチドの安定構造の探索結果と、当該環状ペプチドのＮＭＲにより特定された構造とを重ね合わせて示す図である。

【図27】図２７は、本件で開示する技術の一実施形態と従来技術とにおける、アミノ酸残基間の相互作用ポテンシャルを特定して、ペプチドの安定構造を探索する際の関係の一例を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0014】

（構造探索方法）
本件で開示する技術は、従来技術では、複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する際に、相互作用ポテンシャルが未知の化合物基が含まれる場合は、化合物の安定構造の探索の精度が十分でないという、本発明者らの知見に基づくものである。そこで、本件で開示する技術の詳細を説明する前に、従来技術の問題点等について、安定構造を探索する化合物がペプチド（タンパク質）である場合を例として説明する。
また、ペプチド（タンパク質）については、近年、創薬などの場面において、ペプチド（タンパク質）を薬として用いようとする場合に、生理活性や安定性を向上させるために、天然アミノ酸残基以外のアミノ酸残基（修飾アミノ酸残基）が導入されるときがある。したがって、相互作用ポテンシャルが未知の修飾アミノ酸残基を含むペプチド（タンパク質）の安定構造を探索することは、創薬などの場面において有用であると考えられる。

【0015】

ペプチド（タンパク質）の安定構造を探索する際には、上述したように、タンパク質を形成するアミノ酸残基を粗視化して、格子タンパク質（ＬａｔｔｉｃｅＰｒｏｔｅｉｎ）として扱う技術を用いることができる。ここでは、ＬａｔｔｉｃｅＰｒｏｔｅｉｎを用いた技術の一つとして、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法によって、タンパク質の安定構造としての折り畳み構造を求める方法について説明する。

【0016】

ＬａｔｔｉｃｅＰｒｏｔｅｉｎを用いたタンパク質（又はペプチド）の構造探索を行う際には、まず、タンパク質の粗視化を行う。ここで、タンパク質の粗視化は、例えば、図１Ａに示すように、タンパク質を構成する原子２を、アミノ酸残基ごとの単位である粗視化粒子１Ａ、１Ｂ、１Ｃに粗視化して粗視化モデルを作成することにより行う。
次に、作成した粗視化モデルを用いて安定な結合構造の探索を行う。図１Ｂにおいては、粗視化粒子１Ｃが矢印の終点に位置する結合構造が安定である場合の例を示す。ここで、安定な結合構造の探索は、後述するＤｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法によって行う。
そして、図１Ｃに示すように、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法を用いて探索した安定な結合構造に基づいて、粗視化モデルを全原子のモデルに戻す。

【0017】

ここで、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法は、一般に、タンパク質を形成する鎖状のアミノ酸を粗視化した粒子（粗視化モデル）を、ダイアモンド格子の格子点に当てはめていく手法であり、三次元のタンパク質の構造を表現可能である。
以下では、説明の簡略化のため、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法について、二次元の場合を例として説明する。

【0018】

図２Ａは、５つのアミノ酸残基が結合した直鎖ペンタペプチドが直線構造を有する場合の構造の一例を示す図である。また、図２Ａ～図２Ｅにおいて、丸の中の番号は、直鎖ペンタペプチドにおけるアミノ酸残基の番号を表す。

【0019】

Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法において、まず、ダイアモンド格子の中心に、番号１のアミノ酸残基を配置すると、図２Ａに示すように、番号２のアミノ酸残基の配置可能な場所は、中心に隣接する図２Ｂに示す場所（番号２が付された場所）に限定される。続いて、番号２のアミノ酸残基に結合する番号３のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｃにおいて、図２Ｂで番号２が付された場所に隣接する場所（番号３が付された場所）に限定される。
そして、番号３のアミノ酸残基に結合する番号４のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｄにおいて、図２Ｃで番号３が付された場所に隣接する場所（番号４が付された場所）に限定される。さらに、番号４のアミノ酸残基に結合する番号５のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｅにおいて、図２Ｄで番号４が付された場所に隣接する場所（番号５が付された場所）に限定される。
こうして特定された配置可能な場所どうしを、アミノ酸残基の番号の順に繋いでいくことにより、粗視化したタンパク質の構造を表現することができる。

【0020】

このように、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法などを用いることにより、格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、粗視化したアミノ酸残基を順次配置することで、三次元格子空間にタンパク質（ペプチド）の立体構造を作成することができる。
ここで、三次元格子空間にタンパク質（ペプチド）の立体構造を作成して、タンパク質の安定構造を探索する際には、三次元格子空間における、粗視化したアミノ酸残基の配置の組み合わせを適切に選択することが求められる。粗視化したアミノ酸残基の配置の組み合わせを適切に選択するためには、例えば、アミノ酸残基の配置が所定の条件を満たすように、アミノ酸残基の配置を決定することが好ましい。

【0021】

アミノ酸残基の配置についての条件としては、例えば、三次元格子空間にアミノ酸残基を配置して作成する立体構造を、タンパク質（ペプチド）として矛盾なく存在し得る構造、かつ、エネルギー的に安定な構造とすることができる条件とすることができる。このような条件としては、例えば、下記の３つの制約と、アミノ酸残基どうしの相互作用を含む条件とすることができる。
〔制約〕
・タンパク質（ペプチド）を形成するアミノ酸残基のそれぞれは一つしか存在しない
・タンパク質（ペプチド）を形成するアミノ酸残基は、一つの格子点においては重複して存在しない
・タンパク質（ペプチド）を形成するアミノ酸残基のうち、互いにペプチド結合するアミノ酸残基どうしは、前記三次元格子空間において隣接する格子点に存在する
〔相互作用〕
・タンパク質（ペプチド）を形成するアミノ酸残基のうち、互いにペプチド結合しないアミノ酸残基どうしの相互作用

【0022】

つまり、三次元格子空間にタンパク質の立体構造を作成して、タンパク質の安定構造を探索する際には、上記の３つの制約を満たすと共に、互いにペプチド結合しないアミノ酸残基どうしの相互作用が安定な（エネルギーが低い）構造を探索することが好ましい。

【0023】

ここで、上述したように、互いにペプチド結合しないアミノ酸残基どうしの相互作用は、例えば、アミノ酸残基間の相互作用ポテンシャルを用いることにより行うことができる。
ここで、相互作用ポテンシャルは、粗視化された各アミノ酸残基における各アミノ酸残基の配置に対するエネルギーの変化をまとめたものである。
相互作用ポテンシャルとしては、例えば、タンパク質を形成する通常の天然アミノ酸残基（２０種類の天然アミノ酸）については、タンパク質のデータベースに基づき、アミノ酸残基間の相対位置を統計的に処理して作成されたものを用いることができる。つまり、分子を形成するアミノ酸残基が通常の天然アミノ酸残基（２０種類の天然アミノ酸）である場合は、タンパク質のデータベースに基づいて作成された汎用的な既知の相互作用ポテンシャルを用いることができる。

【0024】

一方、天然アミノ酸残基以外のアミノ酸残基（化学修飾された非天然アミノ酸残基など）に関しては、非特許文献３のように、アミノ酸残基の側鎖部分を抜き出した構造についての分子動力学計算により算出した相互作用ポテンシャルを用いる技術が知られている。このように、分子を形成するアミノ酸残基に天然アミノ酸残基以外のアミノ酸残基が含まれる場合は、汎用的な既知の相互作用ポテンシャルを用いることはできず、相互作用ポテンシャルを個別に算出して求めることが必要となる。
ここで、上述したように、非特許文献３等の従来技術は、アミノ酸残基どうしの相互作用ポテンシャルを算出する際に、アミノ酸の側鎖部分を抜き出した構造（側鎖アナログ）についての分子動力学計算を行うことで、相互作用ポテンシャルを算出する技術である。このように、従来技術では、アミノ酸の側鎖部分を抜き出した構造（側鎖アナログ）やアミノ酸分子単体の構造についての分子動力学計算を行うことにより、相互作用ポテンシャルを算出する。

【0025】

図３は、従来技術において、アミノ酸残基どうしの相互作用ポテンシャルの算出のための分子動力学計算に用いる、アミノ酸残基の構造の一例を示す図である。
図３に示すように、ペプチド中のアミノ酸残基は、当該アミノ酸残基に隣接して存在するアミノ酸残基とペプチド結合を形成している。つまり、図３の破線で囲んだアミノ酸残基は、ペプチド中においては、隣接するアミノ酸残基とペプチド結合した状態で存在する。このため、図３の破線で囲んだアミノ酸残基がペプチド中でとり得る構造は、当該ペプチド残基が隣接するアミノ酸残基とのペプチド結合の影響を受ける。言い換えると、計算対象とする（相互作用ポテンシャルを計算する）アミノ酸残基における、ペプチド中の主鎖を形成する部分の構造は、当該アミノ酸残基と隣接するアミノ酸残基とのペプチド結合の影響を受ける。

【0026】

しかしながら、従来技術では、図３において実線で囲んだ、アミノ酸の側鎖部分を抜き出した構造（側鎖アナログ）や、図３において破線で囲んだアミノ酸分子単体の構造についての分子動力学計算を行う。このため、従来技術では、計算対象とするアミノ酸残基に隣接するアミノ酸残基とのペプチド結合の影響は考慮されない。したがって、従来技術では、計算対象とする（相互作用ポテンシャルを計算する）アミノ酸残基における、ペプチド中の主鎖を形成する部分の構造が受ける当該アミノ酸残基と隣接するアミノ酸残基とのペプチド結合の影響を考慮することができない。
このため、従来技術では、計算対象とする（相互作用ポテンシャルを計算する）アミノ酸残基におけるペプチド中の主鎖と、当該アミノ酸残基の側鎖との相互作用を適切に評価することができない。つまり、従来技術では、アミノ酸残基におけるペプチド中の主鎖と、当該アミノ酸残基の側鎖との相互作用を適切に評価することができないため、相互作用ポテンシャルの正確性が十分ではなく、ペプチドの立体構造の探索を精度よく行うことができなかった。

【0027】

以上、化合物がペプチドであり、化合物残基がアミノ酸残基である場合を例として説明したように、従来技術では、相互作用ポテンシャルが未知の化合物残基が化合物に含まれる場合、化合物の一部を抜き出した構造等を用いて、相互作用ポテンシャルを算出する。よって、従来技術では、化合物残基における、化合物の主鎖を形成する部分の構造が受ける当該化合物残基と隣接する化合物残基との連結結合の影響を考慮することができない。このため、従来技術では、算出した相互作用ポテンシャルの精度が低くなり、化合物の立体構造の探索を精度よく行うことができなかった。

【0028】

そこで、本発明者らは、複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する際に、相互作用ポテンシャルが未知の化合物基が化合物に含まれる場合でも、当該化合物の安定構造を精度よく探索できる装置等について鋭意検討を重ね、以下の知見を得た。
すなわち、本発明者らは、下記の構造探索方法等により、複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する際に、相互作用ポテンシャルが未知の化合物基が化合物に含まれる場合でも、当該化合物の安定構造を精度よく探索できることを知見した。

【0029】

本件で開示する技術の一例としての構造探索方法は、複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索方法であって、
複数の化合物残基の内の化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する工程と、
格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを考慮して複数の化合物残基を順次配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を特定する工程と、
を含み、
相互作用ポテンシャルを特定する工程が、
化合物残基ｘに対し、
化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ－１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ－１と、
化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ＋１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ＋１と、
を付加して得られた、化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘにおける、飽和基含有構造部分ｘ－１及び飽和基含有構造部分ｘ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
化合物残基ｙに対し、
化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ－１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ－１と、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ＋１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ＋１と、
を付加して得られた、化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙにおける、飽和基含有構造部分ｙ－１及び飽和基含有構造部分ｙ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する。

【0030】

また、上記の構造探索方法を、アミノ酸残基で形成されるペプチド（タンパク質）に適用すると以下のようにすることができる。
すなわち、本件で開示する構造探索方法の他の一例は、複数のアミノ酸残基が連結したペプチドの安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索方法であって、
複数のアミノ酸残基の内のアミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する工程と、
格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを考慮して複数のアミノ酸残基を順次配置し、三次元格子空間にペプチドの立体構造を特定する工程と、
を含み、
相互作用ポテンシャルを特定する工程が、
アミノ酸残基ｘに対し、
アミノ酸残基ｘにおけるペプチド結合に関与するアミノ基と結合するカルボニル基を有する、アミノ酸残基ｘに隣接するアミノ酸残基ｘ－１における、
カルボニル基と、カルボニル基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるアセチル構造部分と、
アミノ酸残基ｘにおけるペプチド結合に関与するカルボニル基と結合するアミノ基を有する、アミノ酸残基ｘに隣接するアミノ酸残基ｘ＋１における、
アミノ基と、アミノ基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるＮ－メチル構造部分と、
を付加して得られた、アミノ酸残基ｘを有するアミノ酸誘導体ｘにおける、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
アミノ酸残基ｙに対し、
アミノ酸残基ｙにおけるペプチド結合に関与するアミノ基と結合するカルボニル基を有する、アミノ酸残基ｙに隣接するアミノ酸残基ｙ－１における、
カルボニル基と、カルボニル基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるアセチル構造部分と、
アミノ酸残基ｙにおけるペプチド結合に関与するカルボニル基と結合するアミノ基を有する、アミノ酸残基ｙに隣接するアミノ酸残基ｙ＋１における、
アミノ基と、アミノ基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるＮ－メチル構造部分と、
を付加して得られた、アミノ酸残基ｙを有するアミノ酸誘導体ｙにおける、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する。

【0031】

ここで、本件で開示する技術の一例により、化合物の安定構造を探索する際に、相互作用ポテンシャルが未知の化合物基が化合物に含まれる場合でも、当該化合物の安定構造を精度よく探索できることについて、化合物がペプチドである場合を例として説明する。
まず、本件で開示する技術の一例では、複数のアミノ酸残基の内のアミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定（算出）する。そして、本件で開示する技術の一例では、格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを考慮して複数のアミノ酸残基を順次配置する。さらに、本件で開示する技術の一例では、複数のアミノ酸残基を順次配置することにより、三次元格子空間にペプチドの立体構造を特定（作成）する。
このように、本件で開示する技術は、のアミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定し、特定した相互作用ポテンシャルを考慮してペプチドの立体構造を探索することにより、ペプチドの安定構造を探索する。

【0032】

ここで、本件で開示する技術の一例では、相互作用ポテンシャルを特定する工程において、アミノ酸残基ｘについて、アミノ酸残基単体に相当する部分だけではなく、当該アミノ酸残基に隣接して結合するアミノ酸残基の部分構造を取り込む。
具体的には、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸残基ｘについて、当該アミノ酸残基ｘの一端のペプチド結合に関与するアミノ基側で隣接するアミノ酸残基の一部と、他端のペプチド結合に関与するカルボニル基側で隣接するアミノ酸残基の一部を取り込む。

【0033】

本件で開示する技術の一例において、アミノ酸残基ｘについて、当該アミノ酸残基ｘに隣接して結合するアミノ酸残基の部分構造を取り込むことについて、図面を参照して詳細に説明する。
図４は、ペプチド中における、アミノ酸残基の結合の様子の一例を示す図である。図４においては、図４の中央に位置するアミノ酸残基ｘは、アミノ酸残基ｘの左隣のアミノ酸残基ｘ＋１と、アミノ酸残基ｘの右隣のアミノ酸残基ｘ－１と結合している。アミノ酸残基ｘは、側鎖Ｒと、Ｒと結合する炭素原子（Ｃα原子）と、Ｃα原子と結合するアミノ基と、Ｃα原子と結合するカルボニル基とを有する。
図４に示すように、アミノ酸残基ｘにおけるアミノ基（ＮＨ基）は、アミノ酸残基ｘの右隣のアミノ酸残基ｘ－１のカルボニル基（ＣＯ基）と結合し、アミノ酸残基ｘにおけるカルボニル基は、アミノ酸残基ｘの左隣のアミノ酸残基ｘ＋１のアミノ基と結合している。

【0034】

そこで、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸残基ｘに隣接して結合するアミノ酸残基ｘ＋１とアミノ酸残基ｘ－１の構造のうち、図４の実線の四角枠線で囲われた領域に含まれる部分構造を、アミノ酸残基ｘに付加することによりアミノ酸誘導体ｘを用意する。
言い換えると、本件で開示する技術の一例においては、アミノ酸残基ｘについて、当該アミノ酸残基ｘに隣接して結合する２つのアミノ酸残基を考慮するために、以下の２つの処理を行い、アミノ酸残基ｘを有するアミノ酸誘導体ｘを用意する。
・アミノ酸残基ｘについて、ペプチド結合に関与するアミノ基側をアセチル化する
・アミノ酸残基ｘについて、ペプチド結合に関与するカルボニル基側をＮ－メチル化する

【0035】

ここで、図４に示すように、アミノ酸残基ｘに隣接して結合する２つのアミノ酸残基を、それぞれ、アミノ酸残基ｘ－１とアミノ酸残基ｘ＋１とする。
さらに、アミノ酸残基ｘ－１は、アミノ酸残基ｘにおけるペプチド結合に関与するアミノ基と結合するカルボニル基を有する、アミノ酸残基ｘに隣接するアミノ酸残基であるとする。また、アミノ酸残基ｘ＋１は、アミノ酸残基ｘにおけるペプチド結合に関与するカルボニル基と結合するアミノ基を有する、アミノ酸残基ｘに隣接するアミノ酸残基であるとする。
このとき、アミノ酸残基ｘ－１における、カルボニル基と、カルボニル基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなる構造部分を、アセチル構造部分とする。また、アミノ酸残基ｘ＋１における、アミノ基と、アミノ基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなる構造部分を、Ｎ－メチル構造部分とする。
つまり、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸残基ｘの末端部分について、ペプチド結合に関与する、アミノ基側をアセチル化し、カルボニル基側をＮ－メチル化することで、アミノ酸残基ｘのペプチド中における主鎖の構造を考慮できるようにする。

【0036】

図５は、本件で開示する技術の一例において用意するアミノ酸誘導体ｘの構造の一例を示す図である。図５では、右の枠線で囲われた領域が、カルボニル基と、当該カルボニル基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるアセチル構造部分（アミノ酸残基ｘのアミノ基側末端をアセチル化した構造）を示す。図５では、左の枠線で囲われた領域が、アミノ基と、アミノ基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるＮ－メチル構造部分（アミノ酸残基ｘのカルボニル基側末端をＮ－メチル化した構造）を示す。
本件で開示する技術の一例では、図５に示すように、アミノ酸残基ｘに対し、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分を付加して得られた、アミノ酸残基ｘを有するアミノ酸誘導体ｘを用意する。こうすることにより、アミノ酸残基ｘに隣接して結合する２つのアミノ酸残基とのペプチド結合の影響を考慮することができる。

【0037】

さらに、本件で開示する技術の一例においては、上述したアミノ酸残基ｘについての処理を、アミノ酸残基ｙについても行う。つまり、本件で開示する技術の一例においては、上述したアミノ酸残基ｘについての処理と同様の処理を行い、アミノ酸残基ｙに対し、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分を付加して得られた、アミノ酸残基ｙを有するアミノ酸誘導体ｙを用意する。こうすることにより、アミノ酸残基ｘに隣接して結合する２つのアミノ酸残基とのペプチド結合の影響を考慮することができる。

【0038】

ここで、本件で開示する技術の一例では、複数のアミノ酸残基の内のアミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定（算出）して、特定した相互作用ポテンシャルを考慮して、三次元格子空間にペプチドの立体構造を特定（作成）する。したがって、相互作用ポテンシャルの特定においては、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用を正確に評価して、相互作用ポテンシャルを特定することが好ましい。
このため、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定するためには、用意したアミノ酸誘導体ｘとアミノ酸誘導体ｙとの間の相互作用を評価する際に、付加した構造部分については、他の分子と相互作用しないようにすることが好ましい。

【0039】

そこで、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸誘導体ｘにおける、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないようにパラメータを設定する。同様に、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸誘導体ｙにおける、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないようにパラメータを設定する。言い換えると、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸誘導体ｘ及びアミノ酸誘導体ｙにおける、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないようにパラメータを設定する。
なお、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸誘導体ｘにおけるアセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分は、アミノ酸誘導体ｘの分子内においては、アミノ酸残基ｘに相当する部分（アミノ酸誘導体ｘの主要部分）と化学結合による作用を生じる。同様に、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸誘導体ｙにおけるアセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分は、アミノ酸誘導体ｙの分子内においては、アミノ酸残基ｙに相当する部分（アミノ酸誘導体ｙの主要部分）と化学結合による作用を生じる。

【0040】

ここで、図６に、本件で開示する技術の一例における、アミノ酸誘導体ｘとアミノ酸誘導体ｙとの間の相互作用の一例を示す。
図６に示すように、本件で開示する技術の一例では、例えば、アミノ酸誘導体ｘ及びアミノ酸誘導体ｙにおける、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が、他の分子と相互作用を生じないようにパラメータを設定する。なお、図６においては、相互作用を考慮する部分を実線の矢印で結び、相互作用を考慮しない部分（相互作用を生じないようにパラメータを設定する部分）を点線の矢印で結んでいる。

【0041】

図６に示すように、本件で開示する技術の一例では、例えば、アミノ酸誘導体ｘにおけるアミノ酸残基ｘは、アミノ酸誘導体ｙにおける、アミノ酸残基ｙとは相互作用するようにパラメータを設定する。また、図６に示すように、本件で開示する技術の一例では、溶媒分子（水分子など）の影響を考慮して相互作用ポテンシャルを特定する場合は、例えば、アミノ酸誘導体ｘにおけるアミノ酸残基ｘは、溶媒分子とも相互作用するようにパラメータを設定する。
さらに、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸誘導体ｘにおけるアセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が、アミノ酸誘導体ｙにおける、アミノ酸残基ｙ、アセチル構造部分、及びＮ－メチル構造部分と相互作用しないようにパラメータを設定する。また、図６に示すように、本件で開示する技術の一例では、溶媒分子の影響を考慮して相互作用ポテンシャルを特定する場合、例えば、アミノ酸誘導体ｘにおけるアセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が、溶媒分子と相互作用しないようにパラメータを設定する。
なお、図６に示すように、本件で開示する技術の一例では、溶媒分子の影響を考慮して相互作用ポテンシャルを特定する場合は、例えば、溶媒分子どうしは相互作用するようにパラメータを設定することが好ましい。

【0042】

本件で開示する技術の一例では、図６の例ように、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないようにパラメータを設定することで、アミノ酸誘導体ｘ及びアミノ酸誘導体ｙにおける、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの相互作用を評価できる。したがって、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの相互作用を適切に評価して、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを正確に特定することができる。

【0043】

以上、説明したように、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸残基ｘに対し、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分を付加して得られた、アミノ酸残基ｘを有するアミノ酸誘導体ｘを用意する。さらに、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸残基ｙに対し、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分を付加して得られた、アミノ酸残基ｙを有するアミノ酸誘導体ｙを用意する。
こうすることにより、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙのそれぞれについて、隣接して結合する２つのアミノ酸残基とのペプチド結合の影響を考慮することができる。つまり、本件で開示する技術の一例では、計算対象とする（相互作用ポテンシャルを計算する）アミノ酸残基における、ペプチド中の主鎖と当該アミノ酸残基の側鎖との相互作用を適切に評価することができる。
さらに、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸誘導体ｘ及びアミノ酸誘導体ｙにおける、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないようにパラメータを設定する。
こうすることにより、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸誘導体ｘ及びアミノ酸誘導体ｙにおける、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの相互作用を適切に評価することができる。

【0044】

したがって、本件で開示する技術の一例では、アミノ酸残基におけるペプチド中の主鎖と、当該アミノ酸残基の側鎖との相互作用と、アミノ酸残基どうしの相互作用とを正確に評価することができ、高い正確性の相互作用ポテンシャルを特定することができる。
本件で開示する技術の一例では、上記のような正確性の高い相互作用ポテンシャルを考慮してペプチドの立体構造を特定するため、相互作用ポテンシャルが未知のアミノ酸残基が含まれる場合でも、当該ペプチドの安定構造を精度よく探索することができる。

【0045】

また、上述した説明では、本件で開示する技術の一例において、安定構造を探索する化合物がペプチドであり、化合物を形成する化合物残基がアミノ酸残基である場合を例として説明した。本件で開示する技術は、上述した例に限定されるものではなく、複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する際に、上述した説明と同様にして、化合物の安定構造を精度よく探索することができる。

【0046】

以下では、本件で開示する構造探索方法の一例における各工程ついて、詳細に説明する。
本件で開示する構造探索方法は、例えば、相互作用ポテンシャルを特定する工程と、立体構造を特定する工程とを含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。

【0047】

まず、本件で開示する構造探索方法は、複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索方法とすることができる。
ここで、安定構造を探索する化合物としては、複数の化合物残基が連結した化合物であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
化合物残基としては、化合物残基どうしが互いに結合可能なものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アミノ酸残基、反応性を有するモノマー（単量体）などが挙げられる。例えば、化合物残基をアミノ酸残基とする場合は、化合物はペプチド（タンパク質）とすることができ、化合物残基を、反応性を有するモノマー（単量体）とする場合は、化合物はポリマー（重合体）とすることができる。これらの中でも、本件で開示する技術の一例では、化合物残基をアミノ酸残基として、化合物をペプチド（タンパク質）とすることが好ましい。
また、複数の化合物残基が連結した化合物としては、直鎖（一続き）のものに限られるものではなく、化合物中に分岐構造を有するものであってもよい。

【0048】

アミノ酸残基の元となるアミノ酸としては、天然アミノ酸であってもよいし、非天然アミノ酸（修飾アミノ酸、人工アミノ酸）であってもよい。天然アミノ酸としては、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、β－アラニン、β－フェニルアラニンなどが挙げられる。なお、ペプチド（タンパク質）におけるアミノ酸残基の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１０以上５０以下程度であってもよいし、数百であってもよい。
また、修飾アミノ酸としては、例えば、上述したような天然アミノ酸の構造の一部を修飾（置換）したアミノ酸などが挙げられる。具体的には、修飾アミノ酸としては、例えば、天然アミノ酸の構造の一部をメチル化したアミノ酸などを用いることができる。ここで、本件で開示する技術の一例は、上述したように、修飾アミノ酸などの、相互作用ポテンシャルが未知の化合物基が化合物に含まれる場合でも、当該化合物の安定構造を精度よく探索できるものである。

【0049】

また、化合物残基を、反応性を有するモノマー（単量体）とする際は、相互作用ポテンシャルが未知である場合が多いと考えられるため、化合物に含まれ得るモノマーのそれぞれを、相互作用ポテンシャルが未知の化合物残基として扱うことが好ましい。

【0050】

ここで、化合物残基は、立体構造を特定する工程において、三次元格子空間の各格子点に配置可能な粒子として扱うことが好ましい。このため、化合物残基は、例えば、アミノ酸残基を粗視化した粒子、モノマーを粗視化した粒子などとして扱うことが好ましい。
例えば、アミノ酸残基を粗視化した粒子として扱う場合、ペプチドにおける各アミノ酸残基をそれぞれ１つの粒子に粗視化して扱ってもよいし、アミノ酸残基をペプチド中における主鎖と側鎖に分けて別の粒子（主鎖粒子と側鎖粒子）として扱ってもよい。アミノ酸残基をペプチド中における主鎖と側鎖に分けて、それぞれを別の粒子として扱う場合、側鎖を持たないアミノ酸（例えば、グリシンなど）については、主鎖粒子を側鎖粒子とみなして扱うことが好ましい。

【0051】

＜相互作用ポテンシャルを特定する工程（相互作用ポテンシャル特定工程）＞
相互作用ポテンシャルを特定する工程（相互作用ポテンシャル特定工程）においては、例えば、複数の化合物残基の内の化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する。なお、以下では、「相互作用ポテンシャルを特定すること」を、「相互作用ポテンシャルを算出する」と称する場合があり、「相互作用ポテンシャルを特定する工程」を、「相互作用ポテンシャルを算出する工程」と称する場合がある。
相互作用ポテンシャルを特定する工程においては、上述したように、化合物残基ｘに対し、飽和基含有構造部分ｘ－１と、飽和基含有構造部分ｘ＋１とを付加して得られた、化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘを用意する。

【0052】

ここで、化合物残基ｘは、化合物残基ｘ－１と化合物残基ｘ＋１と隣接している。さらに、化合物残基ｘ－１と化合物残基ｘ＋１は、化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する。
化合物残基ｘ－１及び化合物残基ｘ＋１における、化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。化合物残基ｘ－１及び化合物残基ｘ＋１における、化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基としては、例えば、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボニル基、カルボキシ基、スルホ基、アミノ基などが挙げられる。

【0053】

相互作用ポテンシャルを特定する工程では、例えば、上記の官能基と、当該官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ－１及び飽和基含有構造部分ｘ＋１を化合物残基ｘに付加する。
ここで、官能基と結合する原子としては、他の原子と結合可能な原子であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子などが挙げられる。
また、原子の原子価を飽和させて得た飽和基としては、例えば、メチル基、ヒドロキシ基、アミノ基などが挙げられる。

【0054】

また、相互作用ポテンシャルを特定する工程において、化合物残基ｘに対する、飽和基含有構造部分ｘ－１と、飽和基含有構造部分ｘ＋１との付加（化合物誘導体ｘの用意）は、例えば、公知の分子モデリングソフトを用いて行うことができる。

【0055】

また、化合物をペプチドとする場合において、アミノ酸残基ｘにおけるペプチド結合に関与するアミノ基、及びアミノ酸残基ｘにおけるペプチド結合に関与するカルボニル基は、一部が化学修飾されたものであってもよい。つまり、本件で開示する技術の一例では、例えば、アミノ酸残基ｘにおけるペプチド結合に関与するアミノ基は、当該アミノ基における水素が、メチル基に置換された（メチル化された）ものなどであってもよい。言い換えると、本件で開示する技術の一例では、例えば、上記のようなメチル化されたアミノ基側の末端に、アセチル構造部分を付加してもよい。
なお、本件で開示する技術の一例では、例えば、上記のような、ペプチド結合に関与するアミノ基やペプチド結合に関与するカルボニル基が修飾されたアミノ酸残基は、相互作用ポテンシャルが未知の修飾アミノ酸残基として扱う。

【0056】

相互作用ポテンシャルを特定する工程では、例えば、用意した化合物誘導体ｘについて、飽和基含有構造部分ｘ－１及び飽和基含有構造部分ｘ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定する。また、化合物をペプチドとする場合は、アミノ酸誘導体ｘにおける、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないようにパラメータを設定する。

【0057】

また、相互作用ポテンシャルを特定する工程では、例えば、化合物誘導体ｘを用意する手法と同様の手法で、化合物残基ｙに対し、飽和基含有構造部分ｙ－１と、飽和基含有構造部分ｙ＋１とを付加して得られた、化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙを用意する。
さらに、相互作用ポテンシャルを特定する工程では、例えば、化合物誘導体ｘのパラメータを設定する手法と同様の手法で、化合物誘導体ｙについても、飽和基含有構造部分ｙ－１及び飽和基含有構造部分ｙ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定する。

【0058】

そして、相互作用ポテンシャルを特定する工程においては、化合物誘導体ｘと化合物誘導体ｙについて設定したパラメータを用いて、化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定（算出）する。
ここで、化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを算出する手法としては、化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用を計算して相互作用ポテンシャルを算出することができれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを算出する手法としては、例えば、分子力学法（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｃｓ）を利用する手法、分子動力学法（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓ）を利用する手法などが挙げられる。また、相互作用ポテンシャルを算出する手法としては、例えば、モンテカルロ（ＭＣ）法を用いて、化合物残基ｘと化合物残基ｙとの複数の配置を特定し、特定した配置についての分子力学法の計算を行うことにより、相互作用ポテンシャルを算出することもできる。
これらの中でも、化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを算出する手法としては、分子動力学法を利用する手法が好ましい。言い換えると、本件で開示する技術の一例では、相互作用ポテンシャルを算出する工程において、分子動力学計算により、化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを算出することが好ましい。こうすることにより、本件で開示する技術の一例は、一つの側面では、化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用をより適切に評価することができ、より正確性の高い相互作用ポテンシャルを算出することができる。また、分子動力学法により相互作用ポテンシャルを算出する場合において、化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間のエネルギーの計算には、例えば、分子力学法を用いることができる。

【0059】

ここでは、相互作用ポテンシャルを特定する工程において、分子動力学計算を用いてアミノ酸残基間の相互作用ポテンシャルを求める場合について、パラメータの設定と相互作用ポテンシャルの特定（算出）に関しての詳細を説明する。
相互作用ポテンシャルを分子動力学計算により算出する場合、アミノ酸誘導体のパラメータの設定は、例えば、アミノ酸誘導体における分子力場のパラメータを設定することにより行うことができる。
ここで、分子力場とは、例えば、ペプチドなどの分子中に存在する各原子が、他の原子から受ける力を関数として数式化したものである。分子力場に基づく分子力学計算や分子動力学計算では、原子間に働く力を、例えば、原子間の結合を表すパラメータ（結合距離や結合角など）を変数として、原子の種類や結合状態によって決まるポテンシャル関数を用いて数値で表す。

【0060】

本件で開示する技術の一例では、例えば、アミノ酸誘導体ｘ及びアミノ酸誘導体ｙにおける、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないように、分子力場のパラメータを調整して設定する。
分子力場としては、特に制限なく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、作成した分子力場を用いてもよし、既存の分子力場を用いてもよい。
分子力場を作成して用いる場合において、分子力場の作成は、例えば、公知の分子力場作成ソフトを用いることができる。
既存の分子力場について、ペプチド（タンパク質）についての分子力場としては、例えば、Ａｍｂｅｒ系の分子力場、ＣＨＡＲＭｍ系の分子力場、ＯＰＬＳ系の分子力場などが挙げられる。Ａｍｂｅｒ系の分子力場としては、例えば、Ａｍｂｅｒｆｆ９９ＳＢ－ＩＬＤＮ、Ａｍｂｅｒ１２ＳＢなどが挙げられる。ＣＨＡＲＭｍ系の分子力場としては、例えば、ＣＨＡＲＭｍ３６などが挙げられる。
また、分子力場に関して、ペプチド（タンパク質）以外の化合物についての既存力場としては、例えば、有機化合物についての汎用分子力場であるＧＡＦＦ（ＧｅｎｅｒａｌＡＭＢＥＲｆｏｒｃｅｆｉｅｌｄ）を用いることができる。また、ペプチドが修飾アミノ酸（非天然アミノ酸）を含む場合には、修飾アミノ酸についての分子力場としては、例えば、分子力場作成ソフトを用いて作成した分子力場やＧＡＦＦなどを用いることができる。

【0061】

本件で開示する技術の一例では、パラメータを設定する際に、例えば、原子の電荷を表すパラメータと、分散力（ファンデルワールス力）を表すパラメータを調整することで、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないようにすることができる。
本件で開示する技術の一例では、例えば、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分の電荷を、既存の分子力場の値を用いて、各構造部分の電荷の合計値が整数になるように固定し、これらの構造部分以外の部分の電荷を、量子化学計算により求める。
より具体的には、本件で開示する技術の一例では、例えば、アセチル構造部分の電荷を、アセチル基に対応する残基種である「ＡＣＥ基」の電荷に固定し、Ｎ－メチル構造部分の電荷を、Ｎ－メチル基に対応する残基種である「ＮＭＥ基」の電荷に固定する。これらの残基種においては、通常、各残基種における電荷の合計値が整数になるように、各原子の電荷が設定されている。
そして、本件で開示する技術の一例では、例えば、アミノ酸誘導体についての量子化学計算により構造最適化を行って静電ポテンシャルを算出し、算出した静電ポテンシャルに基づいて、アミノ酸誘導体における電荷のパラメータを求める。
ここで、静電ポテンシャルに基づいて設定するアミノ酸誘導体における電荷としては、例えば、ＲＥＳＰ（ＲｅｓｔｒａｉｎｅｄＥｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃＰｏｔｅｎｔｉａｌ）電荷を用いることが好ましい。

【0062】

ここで、上述したように、アミノ酸誘導体における電荷のパラメータを求める際には、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分の電荷の合計が整数となるようにすることが好ましい。
例えば、周期境界条件を用いた分子動力学計算における、高速な静電相互作用の計算手法であるＥｗａｌｄ法やＰａｒｔｉｃｌｅＭｅｓｈＥｗａｌｄ法（ＰＭＥ法）を用いるためには、計算系（計算セル）の電荷の総和をゼロとすることが好ましい。分子動力学計算においては、Ｎａ^＋イオンやＣｌ^－イオンなどのカウンターイオンを計算系に含めることにより計算系の電荷を調整する。このため、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分の電荷の合計が整数となるようにすることにより、計算系（計算セル）の電荷の総和をゼロに容易に調整することができる。なお、通常、既存の分子力場における「ＡＣＥ基」及び「ＮＭＥ基」の電荷のパラメータは、これらの基の電荷の総和がゼロになるように、個々の原子の電荷が設定されている。

【0063】

そして、本件で開示する技術の一例では、例えば、上記のようにして設定したアミノ酸誘導体のパラメータについて、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分についての電荷を表すパラメータと、分散力を表すパラメータをゼロとする。アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分についての電荷を表すパラメータと、分散力を表すパラメータをゼロとすることは、例えば、アミノ酸誘導体についてのパラメータを設定するファイルを修正することにより行うことができる。
本件で開示する技術の一例では、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分の電荷を表すパラメータと、分散力を表すパラメータをゼロとすることで、これらの構造部分における、他の分子との相互作用（結合していない原子に与える力）をゼロすることができる。つまり、本件で開示する技術の一例では、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分の電荷を表すパラメータと、分散力を表すパラメータをゼロとすることにより、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないパラメータを設定することができる。

【0064】

さらに、本件で開示する技術の一例では、例えば、上記のように設定したアセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないパラメータを用いた分子動力学計算を行うことで、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを算出する。
分子動力学計算とは、例えば、ニュートンの運動方程式を数値的に解くことにより、原子などの粒子（質点）の運動をシミュレーションすることを意味する。
分子動力学計算（分子動力学シミュレーション）は、例えば、公知の分子動力学計算プログラムを用いて行うことができる。分子動力学計算プログラムとしては、例えば、ＡＭＢＥＲ、ＣＨＡＲＭｍ、ＧＲＯＭＡＣＳ、ＧＲＯＭＯＳ、ＮＡＭＤ、ｍｙＰｒｅｓｔｏ、ＭＡＰＬＥＣＡＦＥＥ（登録商標）などが挙げられる。

【0065】

分子動力学計算においては、例えば、計算の対象分子の初期構造を作成した後、計算系（計算セル）のサイズを設定し、対象分子の周りに溶媒分子（例えば、水分子）を配置する。水分子のモデルとしては、例えば、ＴＩＰ３Ｐモデルなどを用いることができる。
そして、分子動力学計算では、例えば、計算セル内の原子の電荷の総和がゼロとなるように、計算セルにＮａ^＋イオン、Ｃｌ^－イオンなどを挿入して、周期的境界条件下で、それぞれの原子に働く力を計算する。そして、分子動力学計算では、例えば、計算系に含まれる各原子が、力を受けてどのように運動するかを、ニュートンの運動方程式に基づいて計算する。

【0066】

ここで、分子動力学計算においては、より安定なシミュレーションを実施するために、溶媒分子の構造緩和と計算系のサイズの調整を行うことが好ましい。溶媒分子の構造緩和は、例えば、計算系のサイズを固定し、対象分子の主鎖の原子に位置拘束をかけた条件で、粒子数、体積、温度一定の分子動力学計算（ＮＶＴ計算）により行うことができる。また、計算系のサイズの調整は、例えば、溶媒分子の構造緩和を行った後に、粒子数、圧力、温度一定の分子動力学計算（ＮＰＴ計算）による計算系全体の平衡化により行うことができる。
さらに、分子動力学計算においては、例えば、上述のようにしてサイズの調整を行った計算セルについて、ＮＶＴ計算又はＮＰＴ計算を実行することにより、より安定なシミュレーションを継続して行うことができる。
また、分子動力学計算は、例えば、２８０Ｋ（ケルビン）以上３２０Ｋ以下程度の設定温度下で行うことが好ましい。

【0067】

本件で開示する技術の一例では、例えば、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないパラメータを用いた分子動力学計算を行うことで、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙについての構造のサンプリングを行う。
ここで、分子動力学計算による、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙについての構造のサンプリングは、例えば、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとを所定の距離で配置した計算系についての、ＮＰＴ計算を実行することにより行うことができる。このようにして、本件で開示する技術の一例では、例えば、分子動力学計算により、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙの構造のサンプリングを行うことで、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用の大きさ等を解析することができる。

【0068】

そして、本件で開示する技術の一例では、例えば、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙの構造のサンプリングのデータ（トラジェクトリのデータなど）を解析することにより、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙについての自由エネルギーを求めることができる。より具体的は、本件で開示する技術の一例では、例えば、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙの構造のサンプリングのデータに基づいて、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の距離についてのＰＭＦを求めることができる。
ＰＭＦ（ＰｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＭｅａｎＦｏｒｃｅ；平均力ポテンシャル）は、例えば、計算系の自由エネルギー曲面（任意の反応座標に沿って自由エネルギーをプロットした曲面）を表すことができるものである。このため、例えば、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の距離についてのＰＭＦを求めることにより、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの距離に応じた自由エネルギーの変化を求めることができる。

【0069】

本件で開示する技術の一例において、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙの構造のサンプリングのデータに基づいてＰＭＦを求める手法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙの構造のサンプリングのデータに基づいてＰＭＦを求める手法としては、例えば、アンブレラサンプリング法、レプリカ交換アンブレラサンプリング法、マルチカノニカル法などが挙げられる。これらの中でも、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙの構造のサンプリングのデータに基づいてＰＭＦを求める手法としては、アンブレラサンプリング法を用いることが好ましい。

【0070】

アンブレラサンプリング法を用いてＰＭＦを求める場合には、例えば、アミノ酸誘導体ｘとアミノ酸誘導体ｙの間の距離を拘束（束縛）した条件の分子動力学計算を、拘束する距離を変更して複数行う。そして、例えば、それぞれの分子動力学計算によるサンプリングのデータを接続することにより、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙの間の距離に応じたＰＭＦを求めることができる。さらに、例えば、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙの間の距離に応じたＰＭＦから、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙの間の距離を反応座標としたＰＭＦのグラフ（自由エネルギー地形）を得ることができる。
また、それぞれの分子動力学計算によるサンプリングのデータを接続する手法としては、例えば、ＷＨＡＭ法（ＷｅｉｇｈｔｅｄＨｉｓｔｏｇｒａｍＡｎａｌｙｓｉｓＭｅｔｈｏｄ）などを用いることができる。

【0071】

本件で開示する技術の一例では、例えば、上述したようにして求めたＰＭＦに基づいて、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを算出する。アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルは、例えば、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙの間の距離に応じたＰＭＦの値を、アミノ酸残基を配置する三次元格子空間におけるアミノ酸残基間の距離に対応するように変換して算出できる。
本件で開示する構造探索方法における、相互作用ポテンシャルを算出する工程では、例えば、上述したように、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙを含む系についての分子動力学計算に基づいて、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙの間の距離に応じたＰＭＦを求める。そして、相互作用ポテンシャルを算出する工程では、例えば、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙの間の距離に応じたＰＭＦに基づいて、ペプチドの立体構造を作成する工程で利用可能な、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを算出する。

【0072】

また、本件で開示する技術の一例においては、上述した、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルの算出を、立体構造を探索するペプチドの種類の組み合わせ全てについて行うことが好ましい。言い換えると、本件で開示する技術の一例では、一つの側面では、複数のアミノ酸残基における、２つのアミノ酸残基の種類の組合せの総てについて相互作用ポテンシャルを算出することが好ましい。つまり、本件で開示する技術の一例では、一つの側面では、複数の化合物残基における、２つの化合物残基の種類の組合せの総てについて相互作用ポテンシャルを算出することが好ましい。
こうすることにより、本件で開示する技術の一例では、化合物を形成する複数のアミノ酸残基を、三次元格子空間の各格子点に配置する際に、もれなく正確性が高い相互作用ポテンシャルを考慮することができ、化合物の安定構造の探索の精度をより向上できる。
なお、本件で開示する技術は、上記の例に限定されるものではなく、例えば、通常の天然アミノ酸残基（２０種類の天然アミノ酸）どうしの組合せについては、上述した汎用的な既知の相互作用ポテンシャルを用いてもよい。

【0073】

＜立体構造を特定する工程（立体構造特定工程）＞
立体構造を特定する工程では、例えば、格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを考慮して複数の化合物残基を順次配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を特定する。なお、以下では、「立体構造を特定すること」を、「立体構造を作成する」と称する場合があり、「立体構造を特定する工程」を、「立体構造を作成する工程」と称する場合がある。
立体構造を特定する工程において、三次元格子空間に化合物の立体構造を特定（作成）する手法としては、相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを考慮可能なものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。立体構造を特定する工程において、三次元格子空間に化合物の立体構造を特定（作成）する手法としては、例えば、化合物の配置する条件や制約に基づいた目的関数式に基づいて立体構造を特定する手法を好適に用いることができる。

【0074】

＜＜目的関数式＞＞
目的関数式とは、一般に、組合せ最適化問題における条件や制約に基づいた関数を意味し、当該目的関数式における変数（パラメータ）が、組合せ最適化問題における最適な組合せとなるときに、最小の値をとる関数である。なお、目的関数式（目的関数）は、エネルギー関数、コスト関数、ハミルトニアンなどと称される場合もある。
ここで、三次元格子空間の各格子点に、複数の化合物残基を順次配置し、三次元格子空間において化合物の立体構造を特定することは、各格子点に配置する化合物残基の組合せを最適化する最適化問題と考えることができる。このため、例えば、目的関数式が最小の値となる変数の組合せを探索することにより、組合せ最適化問題の解を探索すること、即ち、三次元格子空間において化合物の安定な立体構造を探索することができる。

【0075】

目的関数式としては、相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを考慮可能であり、化合物の安定な立体構造となるときに低い値となるものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
目的関数式としては、例えば、下記の４つの項を少なくとも含むものが好ましい。
・複数の化合物残基のそれぞれは一つしか存在しないことを表す項
・複数の化合物残基は一の格子点においては重複して存在しないことを表す項
・複数の化合物残基のうち、互いに連結結合する化合物残基どうしは、三次元格子空間において隣接する格子点に存在することを表す項
・相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを表す項

【0076】

ここで、上記４つの項のうち、相互作用ポテンシャルを表す項以外の３つの項は、例えば、作成する化合物の立体構造を、化合物として矛盾なく存在し得る構造とするための制約項であると考えることができる。これらの３つの制約項は、例えば、各項が表す制約を満たすときに値が小さくなる（例えば、値がゼロとなる）項とすることができる。こうすることにより、本件で開示する技術の一例では、例えば、探索した化合物の立体構造が、化合物として矛盾なく存在し得る構造であるときに、目的関数式の値が小さくなるため、より適切な立体構造を探索することができる。
また、上記の目的関数式における相互作用ポテンシャルを表す項は、特定する化合物の立体構造を、エネルギー的に安定な構造とするための相互作用を表す項と考えることができる。相互作用ポテンシャルを表す項は、例えば、三次元格子空間の各格子点に配置した各化合物残基間の距離に応じて、相互作用が安定な（エネルギーが低い）ときに、より小さな値となる項とすることができる。こうすることにより、本件で開示する技術の一例では、例えば、探索した化合物の立体構造が、よりエネルギー的に安定な構造であるときに、目的関数式の値が小さくなるため、より適切な立体構造を探索することができる。
つまり、本件で開示する技術の一例においては、上記の４つの項を含む目的関数式に基づき、化合物の立体構造を特定することにより、探索する立体構造を、化合物として矛盾なく存在し得る構造、かつ、エネルギー的に安定な構造とすることができる。

【0077】

また、本件で開示する技術の一例において、目的関数式としては、例えば、下記の式（１）で表されるものを用いることが好ましい。本件で開示する技術の一例では、例えば、下記の式（１）を最小化（最適化）することにより、化合物の立体構造を特定することで、より安定な化合物の構造を探索することができる。

【0078】

【数1】

ただし、式（１）において、Ｅは、目的関数式である。
Ｈ_ｏｎｅは、複数の化合物残基のそれぞれは一つしか存在しないことを表す項である。
Ｈ_ｏｌａｐは、複数の化合物残基は一の格子点においては重複して存在しないことを表す項である。
Ｈ_ｃｏｎｎは、複数の化合物残基のうち、互いに連結結合する化合物残基どうしは、三次元格子空間において隣接する格子点に存在することを表す項である。
Ｈ_ｐａｉｒは、相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを表す項である。

【0079】

上記の式（１）において、Ｈ_ｏｎｅ、Ｈ_ｏｌａｐ、及びＨ_ｃｏｎｎは、例えば、特定する化合物の立体構造が、化合物として矛盾なく存在し得る構造とするための制約項であり、各項が表す制約を満たすときに値が小さくなる（例えば、値がゼロとなる）項とすることができる。
また、上記の式（１）において、Ｈ_ｐａｉｒは、例えば、特定する化合物の立体構造を、エネルギー的に安定な構造とするための相互作用を表す項であり、相互作用が安定な（エネルギーが低い）ときに、より小さな値となる項とすることができる。
なお、上記の式（１）におけるＨ_ｏｎｅ、Ｈ_ｏｌａｐ、Ｈ_ｃｏｎｎ、及びＨ_ｐａｉｒについての、より具体的な表現等に関しては後述する。

【0080】

ここで、目的関数式を最小化する手法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、下記式（２）で表されるイジングモデル式に変換した目的関数式に基づいて最小化する手法が好ましい。言い換えると。本件で開示する技術の一例では、立体構造を特定する工程が、下記式（２）で表されるイジングモデル式に変換した目的関数式に基づく最適化処理により行われることが好ましい。なお、下記式（２）で表されるイジングモデル式は、ＱＵＢＯ（ＱｕａｄｒａｔｉｃＵｎｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄＢｉｎａｒｙＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）形式のイジングモデル式である。

【数2】

ただし、上記式（２）において、Ｅは、イジングモデル式に変換した目的関数式である。
ｗ_ｉｊは、ｉ番目のビットとｊ番目のビットとの間の相互作用を表す数値である。
ｂ_ｉは、ｉ番目のビットに対するバイアスを表す数値である。
ｘ_ｉは、ｉ番目のビットが０又は１であることを表すバイナリ変数である。
ｘ_ｊは、ｊ番目のビットが０又は１であることを表すバイナリ変数である。

【0081】

ここで、上記式（２）におけるｗ_ijは、例えば、イジングモデル式に変換する前の目的関数式における各パラメータの数値などを、ｘ_ｉとｘ_ｊの組み合わせ毎に抽出することにより求めることができ、通常は行列となる。
上記式（２）における右辺の一項目は、全回路から選択可能な２つの回路の全組み合わせについて、漏れと重複なく、２つの回路の状態（ステート）と重み値（ウエイト）との積を積算したものである。
また、上記式（２）における右辺の二項目は、全回路のそれぞれのバイアスの値と状態との積を積算したものである。
つまり、イジングモデル式に変換する前の目的関数式のパラメータを抽出して、ｗ_ij及びｂ_ｉを求めることにより、目的関数式を、上記式（２）で表されるイジングモデル式に変換することができる。

【0082】

上記のようなイジングモデル式に変換した目的関数式の最適化（最小化）は、例えば、アニーリングマシンなどを用いた焼き鈍し法（アニーリング）を行うことにより、短時間で実行することができる。つまり、本件で開示する技術の一例では、立体構造を特定する工程が、イジングモデル式について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデル式の最小エネルギーを特定（算出）することにより行われることが好ましい。
目的関数式の最適化に用いるアニーリングマシンとしては、例えば、量子アニーリングマシン、半導体技術を用いた半導体アニーリングマシン、ＣＰＵ（ＣｅｎｔｒａｌＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇＵｎｉｔ）やＧＰＵ（ＧｒａｐｈｉｃｓＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇＵｎｉｔ）を用いてソフトウェアにより実行されるシミュレーテッド・アニーリング（ＳｉｍｕｌａｔｅｄＡｎｎｅａｌｉｎｇ）を行うマシンなどが挙げられる。また、アニーリングマシンとしては、例えば、デジタルアニーラ（登録商標）を用いてもよい。
なお、アニーリングマシンを用いた焼き鈍し法の詳細については後述する。

【0083】

＜その他の工程＞
その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

【0084】

（構造探索装置）
本件で開示する構造探索装置は、複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索装置であって、
複数の化合物残基の内の化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する相互作用ポテンシャル特定部と、
格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、相互作用ポテンシャル特定部を用いて特定した相互作用ポテンシャルを考慮して複数の化合物残基を順次配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を特定する立体構造特定部と、
を含み、
相互作用ポテンシャル特定部が、
化合物残基ｘに対し、
化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ－１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ－１と、
化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ＋１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ＋１と、
を付加して得られた、化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘにおける、飽和基含有構造部分ｘ－１及び飽和基含有構造部分ｘ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
化合物残基ｙに対し、
化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ－１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ－１と、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ＋１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ＋１と、
を付加して得られた、化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙにおける、飽和基含有構造部分ｙ－１及び飽和基含有構造部分ｙ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する。

【0085】

本件で開示する構造探索装置は、例えば、本件で開示する構造探索方法を実行する装置とすることができる。また、本件で開示する構造探索装置における好適な態様は、例えば、本件で開示する構造探索方法における好適な態様と同様にすることができる。

【0086】

（構造探索用プログラム）
本件で開示する構造探索用プログラムは、複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索を行わせるプログラムであって、
複数の化合物残基の内の化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する工程と、
格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを考慮して複数の化合物残基を順次配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を特定する工程と、
をコンピュータに行わせ、
相互作用ポテンシャルを特定する工程が、
化合物残基ｘに対し、
化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ－１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ－１と、
化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ＋１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ＋１と、
を付加して得られた、化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘにおける、飽和基含有構造部分ｘ－１及び飽和基含有構造部分ｘ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
化合物残基ｙに対し、
化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ－１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ－１と、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ＋１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ＋１と、
を付加して得られた、化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙにおける、飽和基含有構造部分ｙ－１及び飽和基含有構造部分ｙ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する。

【0087】

本件で開示する構造探索用プログラムは、例えば、本件で開示する構造探索方法をコンピュータに実行させるプログラムとすることができる。また、本件で開示する構造探索用プログラムにおける好適な態様は、例えば、本件で開示する構造探索方法における好適な態様と同様にすることができる。

【0088】

本件で開示する構造探索用プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。

【0089】

本件で開示する構造探索用プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記録媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記録媒体に記録しておいてもよい。
さらに、本件で開示する構造探索用プログラムを、上記の記録媒体に記録する場合には、必要に応じて、コンピュータシステムが有する記録媒体読取装置を通じて、これを直接又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータなど）に本件で開示する構造探索用プログラムを記録しておいてもよい。この場合、外部記憶領域に記録された本件で開示する最適化プログラムは、必要に応じて、外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。
なお、本件で開示する構造探索用プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。

【0090】

（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
本件で開示するコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、本件で開示する構造探索用プログラムを記録してなる。
本件で開示するコンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
また、本件で開示するコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、本件で開示する構造探索用プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。

【0091】

（相互作用ポテンシャル特定方法）
本件で開示する相互作用ポテンシャル特定方法は、複数の化合物残基が連結した化合物における化合物残基間の相互作用ポテンシャルを特定する、コンピュータによる相互作用ポテンシャル特定方法であって、
複数の化合物残基の内の化合物残基ｘに対し、
化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ－１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ－１と、
化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ＋１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ＋１と、
を付加して得られた、化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘにおける、飽和基含有構造部分ｘ－１及び飽和基含有構造部分ｘ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
複数の化合物残基の内の化合物残基ｙに対し、
化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ－１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ－１と、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ＋１における、
官能基と、官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ＋１と、
を付加して得られた、化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙにおける、飽和基含有構造部分ｙ－１及び飽和基含有構造部分ｙ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する。

【0092】

本件で開示する相互作用ポテンシャル特定方法は、例えば、本件で開示する構造探索方法における、相互作用ポテンシャルを特定する工程と同様に行うことができる。また、本件で開示する相互作用ポテンシャル特定方法における好適な態様は、例えば、本件で開示する構造探索方法における、相互作用ポテンシャルを特定する工程における好適な態様と同様にすることができる。

【0093】

以下では、装置の構成例やフローチャートなどを用いて、本件で開示する技術の一例を更に詳細に説明する。
図７に、本件で開示する構造探索装置のハードウェア構成例を示す。
構造探索装置１００においては、例えば、制御部１０１、主記憶装置１０２、補助記憶装置１０３、Ｉ／Ｏインターフェイス１０４、通信インターフェイス１０５、入力装置１０６、出力装置１０７、表示装置１０８が、システムバス１０９を介して接続されている。

【0094】

制御部１０１は、演算（四則演算、比較演算、焼き鈍し法の演算等）、ハードウェア及びソフトウェアの動作制御などを行う。制御部１０１としては、例えば、ＣＰＵ（ＣｅｎｔｒａｌＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇＵｎｉｔ）であってもよいし、焼き鈍し法に用いるアニーリングマシンの一部であってもよく、これらの組み合わせでもよい。
制御部１０１は、例えば、主記憶装置１０２などに読み込まれたプログラム（例えば、本件で開示する構造探索用プログラムなど）を実行することにより、種々の機能を実現する。
本件で開示する構造探索装置における相互作用ポテンシャル特定部及び立体構造特定部が行う処理は、例えば、制御部１０１により行うことができる。

【0095】

主記憶装置１０２は、各種プログラムを記憶するとともに、各種プログラムを実行するために必要なデータ等を記憶する。主記憶装置１０２としては、例えば、ＲＯＭ（ＲｅａｄＯｎｌｙＭｅｍｏｒｙ）及びＲＡＭ（ＲａｎｄｏｍＡｃｃｅｓｓＭｅｍｏｒｙ）の少なくともいずれかを有するものを用いることができる。
ＲＯＭは、例えば、ＢＩＯＳ（ＢａｓｉｃＩｎｐｕｔ／ＯｕｔｐｕｔＳｙｓｔｅｍ）などの各種プログラムなどを記憶する。また、ＲＯＭとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ（ＰｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅＲＯＭ）などが挙げられる。
ＲＡＭは、例えば、ＲＯＭや補助記憶装置１０３などに記憶された各種プログラムが、制御部１０１により実行される際に展開される作業範囲として機能する。ＲＡＭとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＤＲＡＭ（ＤｙｎａｍｉｃＲａｎｄｏｍＡｃｃｅｓｓＭｅｍｏｒｙ）、ＳＲＡＭ（ＳｔａｔｉｃＲａｎｄｏｍＡｃｃｅｓｓＭｅｍｏｒｙ）などが挙げられる。

【0096】

補助記憶装置１０３としては、各種情報を記憶できれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）、ハードディスクドライブ（ＨＤＤ）などが挙げられる。また、補助記憶装置１０３は、ＣＤドライブ、ＤＶＤドライブ、ＢＤ（Ｂｌｕ－ｒａｙ（登録商標）Ｄｉｓｃ）ドライブなどの可搬記憶装置としてもよい。
また、本件で開示する構造探索用プログラムは、例えば、補助記憶装置１０３に格納され、主記憶装置１０２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、制御部１０１により実行される。

【0097】

Ｉ／Ｏインターフェイス１０４は、各種の外部装置を接続するためのインターフェイスである。Ｉ／Ｏインターフェイス１０４は、例えば、ＣＤ－ＲＯＭ（ＣｏｍｐａｃｔＤｉｓｃＲＯＭ）、ＤＶＤ－ＲＯＭ（ＤｉｇｉｔａｌＶｅｒｓａｔｉｌｅＤｉｓｋＲＯＭ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ－Ｏｐｔｉｃａｌｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（ＵｎｉｖｅｒｓａｌＳｅｒｉａｌＢｕｓ）ｆｌａｓｈｄｒｉｖｅ〕などのデータの入出力を可能にする。

【0098】

通信インターフェイス１０５としては、特に制限はなく、適宜公知のものを用いることができ、例えば、無線又は有線を用いた通信デバイスなどが挙げられる。
入力装置１０６としては、構造探索装置１００に対する各種要求や情報の入力を受け付けることができれば特に制限はなく、適宜公知のものを用いることができ、例えば、キーボード、マウス、タッチパネル、マイクなどが挙げられる。また、入力装置１０６がタッチパネル（タッチディスプレイ）である場合は、入力装置１０６が表示装置１０８を兼ねることができる。

【0099】

出力装置１０７としては、特に制限はなく、適宜公知のものを用いることができ、例えば、プリンタなどが挙げられる。
表示装置１０８としては、特に制限はなく、適宜公知のものを用いることができ、例えば、液晶ディスプレイ、有機ＥＬディスプレイなどが挙げられる。

【0100】

図８に、本件で開示する構造探索装置の他のハードウェア構成例を示す。
図８に示す例において、構造探索装置１００は、相互作用ポテンシャルを特定する処理、目的関数を定義する処理などを行うコンピュータ２００と、イジングモデル式の最適化（基底状態探索）を行うアニーリングマシンに３００とに分かれている。また、図８に示す例において、構造探索装置１００におけるコンピュータ２００とアニーリングマシン３００は、ネットワーク４００により接続されている。
図８に示す例では、例えば、コンピュータ２００における制御部１０１ａとしてはＣＰＵなどを用いることができ、アニーリングマシン３００における制御部１０１ｂとしては焼き鈍し法（アニーリング）に特化した装置を用いることができる。

【0101】

図８に示す例においては、例えば、コンピュータ２００により、相互作用ポテンシャルを特定する処理、目的関数式を定義するための各種の設定を行って目的関数式を定義し、定義した目的関数式をイジングモデル式に変換する。そして、イジングモデル式におけるウエイト（ｗ_ij）及びバイアス（ｂ_ｉ）の値の情報を、コンピュータ２００からアニーリングマシン３００にネットワーク４００を介して送信する。
次いで、アニーリングマシン３００により、受信したウエイト（ｗ_ij）及びバイアス（ｂ_ｉ）の値の情報に基づいてイジングモデル式の最適化（最小化）を行い、イジングモデル式の最小値と、当該最小値を与えるビットの状態（ステート）を求める。そして、求めたイジングモデル式の最小値と、当該最小値を与えるビットの状態（ステート）とを、アニーリングマシン３００からコンピュータ２００にネットワーク４００を介して送信する。
続いて、コンピュータ２００により、受信したイジングモデル式に最小値を与えるビットの状態（ステート）に基づいて、化合物の安定構造等を求める。

【0102】

図９に、本件で開示する構造探索装置の機能構成例を示す。
図９に示すように、構造探索装置１００は、通信機能部１２０と、入力機能部１３０と、出力機能部１４０と、表示機能部１５０と、記憶機能部１６０と、制御機能部１７０とを備える。

【0103】

通信機能部１２０は、例えば、各種のデータを外部の装置と送受信する。通信機能部１２０は、例えば、外部の装置から、安定構造を探索する化合物の構造データ、イジングモデル式に変換した目的関数式におけるバイアス及びウエイトのデータ等を受信してもよい。
入力機能部１３０は、例えば、構造探索装置１００に対する各種指示を受け付ける。また、入力機能部１３０は、例えば、安定構造を探索する化合物の構造データ、イジングモデル式に変換した目的関数式におけるバイアス及びウエイトのデータ等の入力を受け付けてもよい。
出力機能部１４０は、例えば、探索した化合物の安定構造のデータなどをプリントして出力する。
表示機能部１５０は、例えば、探索した化合物の安定構造のデータなどをディスプレイに表示する。
記憶機能部１６０は、例えば、各種プログラム、安定構造を探索する化合物の構造データ、分子動力学計算に用いるパラメータファイル（トポロジーファイル）、特定した相互作用ポテンシャルのデータ、探索した化合物の安定構造のデータなどを記憶する。

【0104】

制御機能部１７０は、相互作用ポテンシャル特定部１７１と、立体構造特定部１７５とを有する。
相互作用ポテンシャル特定部（相互作用ポテンシャル算出部）１７１は、例えば、化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する。相互作用ポテンシャル特定部１７１は、化合物誘導体作成部１７２と、パラメータ設定部１７３と、分子動力学計算部１７４とを有する。
化合物誘導体作成部１７２は、例えば、化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘと、化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙとを作成して用意する。パラメータ設定部１７３は、例えば、化合物誘導体ｘ及び化合物誘導体ｙにおける、飽和基含有構造部分ｘが相互作用を生じないようにパラメータを設定する。分子動力学計算部１７４は、例えば、化合物誘導体ｘと化合物誘導体ｙとを含む計算系についての分子動力学計算を行う。

【0105】

立体構造特定部（立体構造作成部）１７５は、例えば、格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、相互作用ポテンシャル特定部を用いて特定した相互作用ポテンシャルを考慮して複数の化合物残基を順次配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を特定する。立体構造特定部１７５は、目的関数式作成部１７６と、最適化処理部１７７とを有する
目的関数式作成部１７６は、例えば、化合物の立体構造の作成に用いる目的関数式を作成すると共に、作成した目的関数式をイジングモデル式に変換する。最適化処理部１７７は、例えば、イジングモデル式について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデル式の最小エネルギーを算出する。

【0106】

図１０に、本件で開示する技術の一例を用いて、ペプチドの安定構造の探索に用いる相互作用ポテンシャルを特定する際のフローチャートの例を示す。

【0107】

まず、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、安定構造を探索するペプチドにおける、アミノ酸残基の配列を特定する（Ｓ１０１）。より具体的には、Ｓ１０１において、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、安定構造を探索するペプチドに含まれるアミノ酸残基の種類と、当該ペプチドにおいてアミノ酸残基が結合する順番を特定する。
次に、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、ペプチドに含まれるアミノ酸残基から、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙを選択する（Ｓ１０２）。言い換えると、Ｓ１０２において、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、ペプチドに含まれるアミノ酸残基から、２つのアミノ酸残基を選択する。

【0108】

次いで、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙのそれぞれについて、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分を付加し、アミノ酸誘導体ｘとアミノ酸誘導体ｙを用意する（Ｓ１０３）。より具体的には、Ｓ１０３において、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、アミノ酸残基ｘに対し、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分を付加して得られた、アミノ酸残基ｘを有するアミノ酸誘導体ｘを用意する。さらに、Ｓ１０３において、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、アミノ酸残基ｙに対し、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分を付加して得られた、アミノ酸残基ｙを有するアミノ酸誘導体ｙを用意する。
続いて、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、アミノ酸誘導体ｘとアミノ酸誘導体ｙとについて、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないように、分子力場のパラメータを設定する（Ｓ１０４）。より具体的には、Ｓ１０４においては、例えば、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分の電荷を、既存の分子力場の値を用いて、各構造部分の電荷の合計値が整数になるように固定し、これらの構造部分以外の部分の電荷を、量子化学計算により求める。さらに、Ｓ１０４においては、例えば、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分の電荷を表すパラメータと、分散力を表すパラメータをゼロとする。

【0109】

そして、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、パラメータを設定した分子力場を用いて、アミノ酸誘導体ｘとアミノ酸誘導体ｙとの間の距離を拘束した条件の分子動力学計算を、拘束する距離を変更して複数回行う（Ｓ１０５）。より具体的には、Ｓ１０５においては、例えば、Ｓ１０４で設定した分子力場を用いて、アミノ酸誘導体ｘとアミノ酸誘導体ｙとの間の距離を変更した分子動力学計算を、距離を変更する範囲において所定の回数行うことで、アミノ酸誘導体ｘとアミノ酸誘導体ｙの構造のサンプリングを行う。
次に、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、分子動力学計算により、アミノ酸誘導体ｘとアミノ酸誘導体ｙとの構造をサンプリングして得た、アミノ酸誘導体ｘとアミノ酸誘導体ｙの分布のデータに基づいて、ＰＭＦを求める（Ｓ１０６）。より具体的には、Ｓ１０６において、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、例えば、Ｓ１０５で行ったそれぞれの分子動力学計算によるサンプリングのデータを接続することにより、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙの間の距離に応じたＰＭＦを求める。

【0110】

次いで、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、ＰＭＦに基づき、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定（算出）する（Ｓ１０７）。より具体的には、Ｓ１０７においては、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙの間の距離に応じたＰＭＦの値を、アミノ酸残基を配置する三次元格子空間におけるアミノ酸残基間の距離に対応するように変換することにより、相互作用ポテンシャルを算出する。
続いて、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、ペプチドに含まれる、２つのアミノ酸残基の種類の組合せの総てについて、相互作用ポテンシャルを特定したか否かを判定する（Ｓ１０８）。より具体的には、Ｓ１０８において、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、２つのアミノ酸残基の種類の組合せの総てについて、相互作用ポテンシャルを特定していないと判定した場合は、処理をＳ１０２に戻す。一方、Ｓ１０８において、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、２つのアミノ酸残基の種類の組合せの総てについて、相互作用ポテンシャルを特定したと判定した場合は、処理を終了させる。なお、相互作用ポテンシャル特定部１７１は、Ｓ１０８において処理をＳ１０２に戻した場合は、Ｓ１０２において、まだ相互作用ポテンシャルを特定していないアミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙを選択するようにすることが好ましい。

【0111】

図１１に、本件で開示する技術の一例を用いて特定した相互作用ポテンシャルを考慮して、ペプチドの安定構造を探索する際のフローチャートの例を示す。

【0112】

まず、立体構造特定部１７５は、三次元格子空間を定義する（Ｓ２０１）。より具体的には、Ｓ２０１において、立体構造特定部１７５は、安定構造を探索するペプチドにおけるアミノ酸残基の数に基づいて、複数のアミノ酸残基が順次配置される格子点の集合である三次元格子空間を定義する。
ここで、三次元格子空間の定義の一例を説明する。なお、格子空間は三次元であるが、以下では、簡略化のため二次元の場合を例として示す。
まず、ダイアモンド格子空間において半径ｒにある格子の集合をＳｈｅｌｌとし、各格子点をＳ_ｒとする。すると、各格子点Ｓ_ｒは、図１２のように表すことができる。

【0113】

各格子点Ｓ_ｒは、図１２のように定義すると、例えば、１個目から５個目のアミノ酸残基の移動先の格子点の集合Ｖ_１～Ｖ_５は、図１３Ａ～図１３Ｄに示すようになる。
ここで、図１３Ａにおいては、Ｖ_１＝Ｓ_１であり、Ｖ_２＝Ｓ_２である。同様に、図１３ＢにおいてはＶ_３＝Ｓ_３であり。図１３ＣにおいてはＶ_４＝Ｓ_２、Ｓ_４であり、図１３ＤにおいてはＶ_５＝Ｓ_３、Ｓ_５である。
なお、Ｓ_１、Ｓ_２、Ｓ_３を三次元で表すと図１４のようになる。図１４においては、Ａ＝Ｓ_１であり、Ｂ＝Ｓ_２であり、Ｃ＝Ｓ_３である。

【0114】

また、ｎ個のアミノ酸残基を有するペプチドにおけるｉ番目のアミノ酸残基に必要な空間Ｖ_ｉは、以下の式で表される。

【0115】

【数3】

ここで、ｉ＝｛１，２，３，．．．．．．ｎ｝である。
そして、奇数番目（ｉ＝奇数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛１，３，．．．．．ｉ｝であり、偶数番目（ｉ＝偶数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛２，４，．．．．．ｉ｝である。

【0116】

続いて、図１１に戻り、立体構造特定部１７５は、ｉ番目のアミノ酸残基の移動先の格子点の集合をＶ_ｉとして定義する（Ｓ２０２）。Ｓ２０２において、ｉ番目のアミノ酸残基の移動先の格子点の集合をＶ_ｉとして定義することにより、各アミノ酸残基が配置される空間が定義される。

【0117】

次に、立体構造特定部１７５は、各格子点に、計算に用いるビットを割り当てる（Ｓ２０３）。言い換えると、Ｓ２０３では、立体構造特定部１７５は、各ビットＸ_１～Ｘ_ｎに空間の情報を割り振る。
具体的には、図１５Ａから図１５Ｃに示すように、各アミノ酸残基の配置される空間に対して、その格子点にアミノ酸残基が存在することを「１」で、無いことを「０」で表すビットを割り振る。なお、図１５Ａから図１５Ｃにおいては、説明の都合上、各アミノ酸残基２～４に対して複数のＸ_ｉに割当てられているが、実際は、１つのアミノ酸残基に対して、１つのビットＸ_ｉが割り当てられる。

【0118】

次に、図１１に戻り、立体構造特定部１７５は、算出した相互作用ポテンシャルを考慮して、下記の式（１）で表される目的関数式を定義する（Ｓ２０４）。

【数4】

【0119】

ここで、上記の式（１）における各項の一例について説明する。
なお、以下において説明する図１６から図１９Ｂにおいて、Ｘ_１は、番号１のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。Ｘ_２～Ｘ_５は、番号２のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。Ｘ_６～Ｘ_１３は、番号３のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。Ｘ_１４～Ｘ_２９は、番号４のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。

【0120】

Ｈ_ｏｎｅの一例を以下に示す。

【数5】

【0121】

上記Ｈ_ｏｎｅにおいて、Ｘ_ａ、Ｘ_ｂは、１又は０を取る。すなわち、Ｈ_ｏｎｅは、図１６において、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５のうち、いずれか一つだけ１であるため、いずれか二つ以上１になっていた場合にエネルギーが上がる関数であり、一つだけ１であった場合は０になるというペナルティーの項である。
なお、上記Ｈ_ｏｎｅにおいて、λ_ｏｎｅは、重み付けのための係数である。

【0122】

Ｈ_ｏｌａｐの一例を以下に示す。

【数6】

【0123】

上記Ｈ_ｏｌａｐにおいて、Ｘ_ａ、Ｘ_ｂは、１又は０を取る。すなわち、Ｈ_ｏｌａｐは、図１７において、Ｘ_２が１のとき、Ｘ_１４が１になった場合にペナルティーが発生する項である。
なお、上記Ｈ_ｏｌａｐにおいて、λ_ｏｌａｐは、重み付けのための係数である。

【0124】

Ｈ_ｃｏｎｎの一例を以下に示す。

【0125】

【数7】

上記のＨ_ｃｏｎｎは、アミノ酸残基どうしの繋がりを評価する関数であり、Ｘ_ｄ、Ｘ_ｕは、１又は０を取る。すなわち、Ｈ_ｃｏｎｎは、図１８において、Ｘ_２が１のとき、Ｘ_１３、Ｘ_６、Ｘ_７のいずれかがが１であればエネルギーが下がる式であり、ペプチドにおけるすべてのアミノ酸残基が、結合順序を満たすように連結していると０になるというペナルティー項である。
なお、上記Ｈ_ｃｏｎｎにおいて、λ_ｃｏｎｎは、重み付けのための係数である。例えば、λ_ｏｎｅ＞λ_ｃｏｎｎの関係とすることができる。
また、Ｈ_ｃｏｎｎは、上記の数式を変形して、ペプチドにおけるアミノ酸残基が連結しているときに、値が小さくなりマイナスになるような関数としてもよい。

【0126】

Ｈ_ｐａｉｒの一例を以下に示す。

【0127】

【数8】

【0128】

上記Ｈ_ｐａｉｒにおいて、Ｘ_ａ、Ｘ_ｂは、１又は０を取る。すなわち、Ｈ_ｐａｉｒは、図１９Ａ及び図１９Ｂにおいて、Ｘ_１が１のとき、Ｘ_１５が１になった場合にＸ_１のアミノ酸残基とＸ_１５のアミノ酸残基との間に相互作用Ｐ_{ω（ｘ１）ω（ｘ１５）}が働き、エネルギーが変化するという関数である。相互作用Ｐ_{ω（ｘ１）ω（ｘ１５）}は、例えば、本件で開示する技術における、相互作用ポテンシャルを特定する工程により決定される。

【0129】

続いて、図１１に戻り、立体構造特定部１７５は、目的関数式を、式（２）のイジングモデル式に変換する（Ｓ２０５）。より具体的には、Ｓ２０５において、立体構造特定部１７５は、目的関数式におけるパラメータを抽出して、下記式（２）におけるｂ_ｉ（バイアス）及びｗ_ij（ウエイト）を求めることにより、目的関数式を、下記式（２）で表されるイジングモデル式に変換する。

【数9】

【0130】

次に、立体構造特定部１７５は、アニーリングマシンを用いて、上記式（２）を最小化する（Ｓ２０６）。言い換えると、Ｓ２０６において、立体構造特定部１７５は、上記式（２）についての焼き鈍し法を用いた基底状態探索（最適化計算）を実行することにより、上記式（２）の最小値を算出することで、目的関数式に最小値を与えるビットの状態を特定する。
続いて、立体構造特定部１７５は、上記式（２）に最小値を与えるビットの状態（ステート）に基づいて、ペプチドの立体構造を特定（作成）し、当該ペプチドの安定構造を特定する（Ｓ２０７）。より具体的には、Ｓ２０７において、立体構造特定部１７５は、上記式（２）に最小値を与えるビットの状態（ステート）に基づいて、三次元格子空間にアミノ酸残基を順次配置して、ペプチドの立体構造を特定（作成）することにより、当該ペプチドの安定構造を特定する。
そして、立体構造特定部１７５は、ペプチドの安定構造を出力して、処理を終了させる。また、ペプチドの安定構造は、ペプチドの立体構造図として出力してもよいし、ペプチドを形成する各アミノ酸残基の座標情報として出力してもよい。

【0131】

また、図１０及び図１１においては、本件で開示する技術の一例における処理の流れについて、特定の順序に従って説明したが、本件で開示する技術においては、技術的に可能な範囲で、適宜各ステップの順序を入れ替えることができる。また本件で開示する技術においては、技術的に可能な範囲で、複数のステップを一括して行ってもよい。

【0132】

ここで、図２０Ａから図２０Ｃに、アミノ酸残基間における相互作用ポテンシャルの計算手法の他の一例を示す。
一例として、図２０Ａに示すように、アミノ酸残基における主鎖と側鎖を、別の粒子として粗視化して、図２０Ｂの格子点に配置する場合を考える。また、図２０Ａの粒子１から４は、それぞれ別のアミノ酸残基の主鎖に対応する粒子であり、粒子５は粒子１を主鎖に有するアミノ酸残基の側鎖であり、粒子６は粒子３を主鎖に有するアミノ酸残基の側鎖であるとする。

【0133】

図２０Ａに示した粒子について、「ｑ_ｉ ^ａ」を、粒子ａを表現するｉ番目のビット変数（０又は１）とし、「Ｒ（ｉ）」と「Ｒ（ｊ）」を、それぞれｉとｊ番目のビット変数に対応するアミノ酸残基の種類とする。さらに、「Ｊ_{Ｒ（ｉ）Ｒ（ｊ）}」を、アミノ酸残基Ｒ（ｉ）とアミノ酸残基Ｒ（ｊ）との相互作用ポテンシャルとする。
このとき、構造探索を行った結果、図２０Ｃのように、粒子が配置されたとすると、この例においては、互いに連結して結合していない粒子の組合せの総てについて、相互作用が生じるものとすると、下記の８組の相互作用が生じることになる。
「ｑ_ｍ ^５－ｑ_ｎ ^６，ｑ_ｍ ^５－ｑ_ｊ ^２，ｑ_ｍ ^５－ｑ_ｋ ^３，ｑ_ｍ ^５－ｑ_ｌ ^４，ｑ_ｎ ^６－ｑ_ｉ ^１，ｑ_ｎ ^６－ｑ_ｊ ^２，ｑ_ｎ ^６－ｑ_ｋ ^３，ｑ_ｎ ^６－ｑ_ｌ ^４」

【0134】

そして、上記の８組の相互作用（Ｈ_ｐａｉｒ）は、例えば、次の数式により計算することができる。

【数10】

【0135】

このように、本件で開示する技術の一例では、例えば、互いに連結して結合していない粒子の組合せの総てについて、相互作用ポテンシャルを考慮して立体構造を作成して、安定構造を探索するようにしてもよい。

【0136】

以下に、焼き鈍し法及びアニーリングマシンの一例について説明する。
焼き鈍し法は、乱数値や量子ビットの重ね合わせを用いて確率的に解を求める方法である。以下では最適化したい評価関数の値を最小化する問題を例に説明し、評価関数の値をエネルギーと呼ぶことにする。また、評価関数の値を最大化する場合は、評価関数の符号を変えればよい。

【0137】

まず、各変数に離散値の１つを代入した初期状態からはじめ、現在の状態（変数の値の組み合わせ）から、それに近い状態（例えば、１つの変数だけ変化させた状態）を選び、その状態遷移を考える。その状態遷移に対するエネルギーの変化を計算し、その値に応じてその状態遷移を採択して状態を変化させるか、採択せずに元の状態を保つかを確率的に決める。エネルギーが下がる場合の採択確率をエネルギーが上がる場合より大きく選ぶと、平均的にはエネルギーが下がる方向に状態変化が起こり、時間の経過とともにより適切な状態へ状態遷移することが期待できる。このため、最終的には最適解又は最適値に近いエネルギーを与える近似解を得られる可能性がある。
もし、これを決定論的にエネルギーが下がる場合に採択とし、上がる場合に不採択とすれば、エネルギーの変化は時間に対して広義単調減少となるが、局所解に到達したらそれ以上変化が起こらなくなってしまう。上記のように離散最適化問題には非常に多数の局所解が存在するために、状態が、ほとんど確実にあまり最適値に近くない局所解に捕まってしまう。したがって、離散最適化問題を解く際には、その状態を採択するかどうかを確率的に決定することが重要である。

【0138】

焼き鈍し法においては、状態遷移の採択（許容）確率を次のように決めれば、時刻（反復回数）無限大の極限で状態が最適解に到達することが証明されている。
以下では、焼き鈍し法を用いて最適解を求める方法について、順序を追って説明する。

【0139】

（１）状態遷移に伴うエネルギー変化（エネルギー減少）値（－ΔＥ）に対して、その状態遷移の許容確率ｐを、次のいずれかの関数ｆ（）により決める。

【0140】

【数11】

【0141】

【数12】

【0142】

【数13】

【0143】

ここで、Ｔは、温度値と呼ばれるパラメータであり、例えば、次のように変化させることができる。

【0144】

（２）温度値Ｔを次式で表されるように反復回数ｔに対数的に減少させる。

【0145】

【数14】

【0146】

ここで、Ｔ_０は、初期温度値であり問題に応じて、十分大きくとることが望ましい。
（１）の式で表される許容確率を用いた場合、十分な反復後に定常状態に達したとすると、各状態の占有確率は熱力学における熱平衡状態に対するボルツマン分布に従う。
そして、高い温度から徐々に下げていくとエネルギーの低い状態の占有確率が増加するため、十分温度が下がるとエネルギーの低い状態が得られると考えられる。この様子が、材料を焼き鈍したときの状態変化とよく似ているため、この方法は焼き鈍し法（または、疑似焼き鈍し法）と称される。なお、エネルギーが上がる状態遷移が確率的に起こることは、物理学における熱励起に相当する。

【0147】

図２１に焼き鈍し法を行うアニーリングマシンの機能構成の一例を示す。ただし、下記説明では、状態遷移の候補を複数発生させる場合についても述べるが、基本的な焼き鈍し法は、遷移候補を１つずつ発生させるものである。

【0148】

アニーリングマシン３００は、現在の状態Ｓ（複数の状態変数の値）を保持する状態保持部１１１を有する。また、アニーリングマシン３００は、複数の状態変数の値のいずれかが変化することによる現在の状態Ｓからの状態遷移が起こった場合における、各状態遷移のエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝を計算するエネルギー計算部１１２を有する。さらに、アニーリングマシン３００は、温度値Ｔを制御する温度制御部１１３、状態変化を制御するための遷移制御部１１４を有する。なお、アニーリングマシン３００は、上記の構造探索装置１００の一部とすることができる。

【0149】

遷移制御部１１４は、温度値Ｔとエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と乱数値とに基づいて、エネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と熱励起エネルギーとの相対関係によって複数の状態遷移のいずれかを受け入れるか否かを確率的に決定する。

【0150】

ここで、遷移制御部１１４は、状態遷移の候補を発生する候補発生部１１４ａ、各候補に対して、そのエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と温度値Ｔとから状態遷移を許可するかどうかを確率的に決定するための可否判定部１１４ｂを有する。さらに、遷移制御部１１４は、可となった候補から採用される候補を決定する遷移決定部１１４ｃ、及び確率変数を発生させるための乱数発生部１１４ｄを有する。

【0151】

アニーリングマシン３００における、一回の反復における動作は次のようなものである。
まず、候補発生部１１４ａは、状態保持部１１１に保持された現在の状態Ｓから次の状態への状態遷移の候補（候補番号｛Ｎｉ｝）を１つまたは複数発生する。次に、エネルギー計算部１１２は、現在の状態Ｓと状態遷移の候補を用いて候補に挙げられた各状態遷移に対するエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝を計算する。可否判定部１１４ｂは、温度制御部１１３で発生した温度値Ｔと乱数発生部１１４ｄで生成した確率変数（乱数値）を用い、各状態遷移のエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝に応じて、上記（１）の式の許容確率でその状態遷移を許容する。
そして、可否判定部１１４ｂは、各状態遷移の可否｛ｆｉ｝を出力する。許容された状態遷移が複数ある場合には、遷移決定部１１４ｃは、乱数値を用いてランダムにそのうちの１つを選択する。そして、遷移決定部１１４ｃは、選択した状態遷移の遷移番号Ｎと、遷移可否ｆを出力する。許容された状態遷移が存在した場合、採択された状態遷移に応じて状態保持部１１１に記憶された状態変数の値が更新される。

【0152】

初期状態から始めて、温度制御部１１３で温度値を下げながら上記反復を繰り返し、一定の反復回数に達する、又はエネルギーが一定の値を下回る等の終了判定条件が満たされたときに動作が終了する。アニーリングマシン３００が出力する答えは、終了時の状態である。

【0153】

図２１に示されるアニーリングマシン３００は、例えば、半導体集積回路を用いて実現され得る。例えば、遷移制御部１１４は、乱数発生部１１４ｄとして機能する乱数発生回路や、可否判定部１１４ｂの少なくとも一部として機能する比較回路や、後述のノイズテーブルなどを含んでもよい。

【0154】

図２１に示されている遷移制御部１１４に関し、（１）の式で表される許容確率で状態遷移を許容するメカニズムについて、更に詳細に説明する。

【0155】

許容確率ｐで１を、（１－ｐ）で０を出力する回路は、２つの入力Ａ，Ｂを持ち、Ａ＞Ｂのとき１を出力し、Ａ＜Ｂのとき０を出力する比較器の入力Ａに許容確率ｐを、入力Ｂに区間［０，１）の値をとる一様乱数を入力することで実現することができる。したがって、この比較器の入力Ａに、エネルギー変化値と温度値Ｔにより（１）の式を用いて計算される許容確率ｐの値を入力すれば、上記の機能を実現することができる。

【0156】

すなわち、ｆを（１）の式で用いる関数、ｕを区間［０，１）の値をとる一様乱数とするとき、ｆ（ΔＥ／Ｔ）がｕより大きいとき１を出力する回路により、上記の機能を実現できる。

【0157】

また、次のような変形を行っても、上記の機能と同じ機能が実現できる。
２つの数に同じ単調増加関数を作用させても大小関係は変化しない。したがって、比較器の２つの入力に同じ単調増加関数を作用させても出力は変わらない。この単調増加関数として、ｆの逆関数ｆ^－１を採用すると、－ΔＥ／Ｔがｆ^－１（ｕ）より大きいとき１を出力する回路とすることができることがわかる。さらに、温度値Ｔが正であることから、－ΔＥがＴｆ^－１（ｕ）より大きいとき１を出力する回路でよいことがわかる。
図２１中の遷移制御部１１４は、逆関数ｆ^－１（ｕ）を実現するための変換テーブルであり、区間［０，１）を離散化した入力に対して次の関数の値を出力するノイズテーブルを含んでもよい。

【0158】

【数15】

【0159】

【数16】

【0160】

図２２は、遷移制御部１１４の動作フローの一例を示す図である。図２２に示す動作フローは、１つの状態遷移を候補として選ぶステップ（Ｓ０００１）、その状態遷移に対するエネルギー変化値と温度値と乱数値の積の比較で状態遷移の可否を決定するステップ（Ｓ０００２）、状態遷移が可ならばその状態遷移を採用し、否ならば不採用とするステップ（Ｓ０００３）を有する。

【実施例】

【0161】

本件で開示する技術の一実施例について説明するが、本件で開示する技術は、この実施例に何ら限定されるものではない。

【0162】

（実施例１）
実施例１として、本件で開示する構造探索装置の一例を用いて、ロイシン残基とロイシン残基との間の相互作用ポテンシャルを特定（算出）した。
実施例１における相互作用ポテンシャルの特定は、図８に示すようなハードウェア構成を有する構造探索装置を用いて、図１０のフローチャートに従って、アミノ酸残基ｘ及びアミノ酸残基ｙをロイシン残基として行った。
実施例１では、分子モデリングソフトを用いて、ロイシン残基におけるアミノ基側の末端に、カルボニル基と、カルボニル基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるアセチル構造部分を付加した。同様に、実施例１では、ロイシン残基におけるカルボニル基側の末端に、アミノ基と、アミノ基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるＮ－メチル構造部分を付加した。こうすることにより、実施例１では、ロイシン誘導体を用意した。
そして、実施例１では、ロイシン誘導体の構造最適化を、量子化学計算ソフトＧａｕｓｓｉａｎ０９を用いて、基底関数をＨＦ／６－３１ｇ^＊として行い、ロイシン誘導体の静電ポテンシャルを算出した。また、構造最適化においては、アセチル構造部分の電荷を、分子力場のＡｍｂｅｒｆｆ９９ＳＢ－ＩＬＤＮにおける、アセチル基に対応する残基種である「ＡＣＥ基」の値で固定した。また、同様に、構造最適化においては、Ｎ－メチル構造部分の電荷を、分子力場のＡｍｂｅｒｆｆ９９ＳＢ－ＩＬＤＮにおける、Ｎ－メチル基に対応する残基種である「ＮＭＥ基」の値で固定した。実施例１では、こうすることにより、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分の電荷の合計値が整数となるように固定した。

【0163】

次に、実施例１では、算出した静電ポテンシャルを用いて、ＡｍｂｅｒＴｏｏｌｓに実装されているモジュールａｎｔｅｃｈａｍｂｅｒにより、ロイシン誘導体における、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分の原子の電荷パラメータ（ＲＥＳＰ電荷）を求めた。また、実施例１においては、分子動力学計算に用いる分子力場における電荷パラメータ以外のパラメータ（結合角などに関するパラメータ）の作成には、分子力場作成ソフトＦＦ－ＦＯＭを用いた。

【0164】

そして、実施例１では、作成した分子力場について、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分についての電荷を表すパラメータと、分散力を表すパラメータをゼロとして、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないように分子力場を修正した。

【0165】

続いて、実施例１では、修正した分子力場を用いて、ロイシン残基間の距離に応じたＰＭＦを算出するための分子動力学計算を実行した。分子動力学計算における初期構造は、２つのロイシン誘導体をランダムに配置し、４．５×４．５×４．５ｎｍ^３の立方格子内を水分子（ＴＩＰ３Ｐ）で満たすことにより作成した。
実施例１の分子動力学計算では、まず、作成した初期構造について、分子動力学シミュレーションソフトＧＲＯＭＡＣＳを用いて、設定ファイルにおいて「ｓｔｅｅｐ」を指定することにより、１０００＋５００００ｓｔｅｐのエネルギー極小化計算を行った。

【0166】

そして、実施例１の分子動力学計算として、ロイシン誘導体間の距離を拘束（束縛）した条件の分子動力学計算を、拘束する距離を変更して複数行った。ここで、ロイシン誘導体間の距離の拘束は、ロイシン誘導体のＣα炭素又は側鎖の重心間の距離が一定となるように拘束することにより行った。また、複数回の分子動力学計算における各分子動力学計算（各ウインドウ）では、ロイシン誘導体間の距離が、０．４ｎｍから１．４ｎｍの間で、０．０５ｎｍ刻みとなるように、ばね定数ｋ＝６０００の強さの調和ポテンシャルを付加した。つまり、実施例１では、ロイシン誘導体間の距離が０．４ｎｍから１．４ｎｍとなる範囲において、アンブレラサンプリングを行った。
また、各分子動力学計算（各ウインドウ）においては、温度を２９８Ｋに設定した上で、計算系の平衡化のために、１００ｐｓのＮＶＴ計算を行った後、３００ｐｓのＮＰＴ計算を行った。続いて、実施例１では、各分子動力学計算（各ウインドウ）について、５１ｎｓのサンプリング（ロイシン誘導体間の距離を所定の距離に束縛したＮＰＴ計算）を行った。

【0167】

次に、実施例１では、上述したようにして行った５１ｎｓのサンプリングのうち、１ｎｓから５１ｎｓのサンプリングデータを用いて、ＷＨＡＭ法により各ウインドウのデータを接続することにより、ＰＭＦ（自由エネルギー）を算出した。なお、ＰＭＦの算出においては、ロイシン誘導体間の各距離ｒにおける自由度が異なることを考慮し、エントロピーによる安定項を打ち消すために、β^－１ｌｎ（４πｒ^２）を計算に加えて補正した。また、遠距離でのＰＭＦの収束値が０であることを保つために、上記の補正に対して、－β^－１ｌｎ（４π×１．４^２）を計算に加えた。

【0168】

図２３は、実施例１で算出した、ロイシン残基間のＰＭＦを示す図である。図２３において、縦軸はＰＭＦ（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であり、横軸はロイシン残基の距離（ｎｍ）である。図２３から、例えば、ロイシン残基間の距離が０．５ｎｍから０．６ｎｍのときに、ＰＭＦが低くなり、安定化することがわかる。
そして、実施例１では、算出したＰＭＦを、三次元格子空間におけるアミノ酸残基間の距離に対応するように変換して、ロイシン残基間の相互作用ポテンシャルを特定した。

【0169】

（実施例２）
実施例２では、実施例１における２つのロイシン残基を、Ｎ－メチルフェニルアラニン残基と、バリン残基に変更した以外は実施例１と同様にして、Ｎ－メチルフェニルアラニン残基とバリン残基との間の相互作用ポテンシャルを特定した。つまり、実施例２では、修飾アミノ酸残基であるＮ－メチルフェニルアラニン残基と、バリン残基との間の相互作用ポテンシャルを特定した。
図２４Ａに、ペプチド中のＮ－メチルフェニルアラニン残基の化学式の一例を示す。図２４Ａにおける丸印で示すように、Ｎ－メチルフェニルアラニン残基は、ペプチド結合に関与するアミノ基（ＮＨ基）がメチル基で修飾された修飾アミノ酸残基である。
図２４Ｂに、実施例２において作成したＮ－メチルフェニルアラニン誘導体の構造の一例を示す。実施例２では、Ｎ－メチルフェニルアラニン残基に、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分を付加することにより、Ｎ－メチルフェニルアラニン誘導体を作成して用意した。
また、同様に、バリン残基についても、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分を付加することにより、バリン誘導体を作成して用意した。

【0170】

図２５は、実施例２で算出した、Ｎ－メチルフェニルアラニン残基と、バリン残基との間のＰＭＦを示す図である。図２５において、縦軸はＰＭＦ（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であり、横軸はＮ－メチルフェニルアラニン残基と、バリン残基との間の距離（ｎｍ）である。図２５から、例えば、残基間の距離が０．５ｎｍ近傍のときに、ＰＭＦが低くなり、安定化することがわかる。
そして、実施例２では、算出したＰＭＦを、三次元格子空間におけるアミノ酸残基間の距離に対応するように変換して、Ｎ－メチルフェニルアラニン残基と、バリン残基との間の相互作用ポテンシャルを特定した。

【0171】

（実施例３）
実施例３では、８つのアミノ酸残基で形成される、立体構造がＮＭＲ（ＮｕｃｌｅａｒＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅ（核磁気共鳴装置））により特定されている環状ペプチドについて、相互作用ポテンシャルを算出して、安定構造の探索を行った。
実施例３では、アミノ酸残基配列が、「アスパラギン酸（Ｄ）－ロイシン（Ｌ）－フェニルアラニン（Ｆ）－バリン（Ｖ）－プロリン（Ｐ）－プロリン（Ｐ）－イソロイシン（Ｉ）－アスパラギン酸（Ｄ）」である環状ペプチド（ＰＤＢＩＤ：６ＡＸＩ）を用いた。

【0172】

実施例３では、上記の環状ペプチドの各アミノ酸残基の種類の組合せの総てについて、実施例１及び２と同様にして相互作用ポテンシャルを特定した。実施例３においては、各アミノ酸残基における、主鎖と側鎖を別の粒子として粗視化して、面心立方格子（ＦＣＣ）の三次元格子空間に各アミノ酸残基を配置した。
また、実施例３においては、最近接（隣接）するアミノ酸残基だけではなく、アミノ酸残基間の距離が９Å（１Åは、０．１ｎｍ）以下のアミノ酸残基どうしについては、相互作用を考慮して、安定構造の探索を行った。なお、実施例３では、三次元格子空間における互いに隣り合う格子点の距離を３．８Åに設定した。
実施例３においては、目的関数式として、上記の式（１）で表されるものを用い、式（１）をイジングモデル式に変換した式（２）の最小化を、デジタルアニーラ（登録商標）を用いて行い、安定構造の探索を行った。

【0173】

図２６は、実施例３で探索した環状ペプチドの安定構造の探索結果と、当該環状ペプチドのＮＭＲにより特定された構造とを重ね合わせて示す図である。図２６においては、径の小さい濃い色の円が、実施例３により得られた安定構造における各アミノ酸残基の主鎖の位置を示し、径の大きい薄い色の円が、ＮＭＲにより特定された、ＰＤＢＩＤ：６ＡＸＩにおける各アミノ酸残基のＣα炭素原子の位置を示す。
実施例３により得られた安定構造における各アミノ酸残基の主鎖の位置と、ＰＤＢＩＤ：６ＡＸＩにおける各アミノ酸残基のＣα炭素原子の位置との間のＲＭＳＤ（ＲｏｏｔＭｅａｎＳｑｕａｒｅＤｅｖｉａｔｉｏｎ）は０．９１Åであった。この結果は、実施例３により探索された安定構造は、ＮＭＲにより特定された実験的な構造と、よい一致を示していることを意味する。

【0174】

図２７は、本件で開示する技術の一実施形態と従来技術とにおける、アミノ酸残基間の相互作用ポテンシャルを特定して、ペプチドの安定構造を探索する際の関係の一例を示す図である。
図２７に示すように、例えば、ペプチド中のアミノ酸残基は、当該アミノ酸残基に隣接して存在するアミノ酸残基とペプチド結合を形成している。このため、図２７の破線で囲んだアミノ酸残基は、ペプチド中においては、隣接するアミノ酸残基とペプチド結合した状態で存在する。したがって、アミノ酸残基がペプチド中でとり得る構造は、例えば、当該ペプチド残基が隣接するアミノ酸残基とのペプチド結合の影響を受ける。

【0175】

従来技術においては、例えば、図２７において実線で囲んだ、アミノ酸の側鎖部分を抜き出した構造（側鎖アナログ）や、図２７において破線で囲んだアミノ酸分子単体の構造についての分子動力学計算を行うことにより、相互作用ポテンシャルを特定する。
このため、従来技術では、計算対象とするアミノ酸残基に隣接するアミノ酸残基とのペプチド結合の影響は考慮されない。したがって、従来技術では、アミノ酸残基におけるペプチド中の主鎖と、当該アミノ酸残基の側鎖との相互作用を適切に評価することができないため、相互作用ポテンシャルの正確性が十分ではなく、ペプチドの立体構造の探索を精度よく行うことができなかった。

【0176】

一方、本件で開示する技術の一実施形態では、例えば、ペプチド中のアミノ酸残基構造を考慮して、アセチル構造部分とＮ－メチル構造部分をアミノ酸残基付加して、アミノ酸誘導体を用意する。こうすることにより、本件で開示する技術の一実施形態では、アミノ酸残基に、隣接して結合する２つのアミノ酸残基とのペプチド結合の影響を考慮することができる。つまり、本件で開示する技術の一実施形態では、計算対象とする（相互作用ポテンシャルを計算する）アミノ酸残基における、ペプチド中の主鎖と当該アミノ酸残基の側鎖との相互作用を適切に評価することができる。
さらに、本件で開示する技術の一実施形態では、例えば、アミノ酸誘導体ｘ及びアミノ酸誘導体ｙにおける、アセチル構造部分及びＮ－メチル構造部分が相互作用を生じないようにパラメータを設定する。こうすることにより、本件で開示する技術の一実施形態では、アミノ酸誘導体ｘ及びアミノ酸誘導体ｙにおける、アミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの相互作用を適切に評価することができる。

【0177】

このように、本件で開示する技術の一実施形態では、アミノ酸残基におけるペプチド中の主鎖と、当該アミノ酸残基の側鎖との相互作用と、アミノ酸残基どうしの相互作用とを正確に評価することができ、高い正確性の相互作用ポテンシャルを特定（算出）することができる。
本件で開示する技術の一実施形態では、上記のような正確性の高い相互作用ポテンシャルを考慮してペプチドの立体構造を特定（作成）するため、相互作用ポテンシャルが未知のアミノ酸残基が含まれる場合でも、当該ペプチドの安定構造を精度よく探索することができる。

【0178】

以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
複数のアミノ酸残基が連結したペプチドの安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索方法であって、
前記複数のアミノ酸残基の内のアミノ酸残基ｘとアミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する工程と、
格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、前記相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを考慮して前記複数のアミノ酸残基を配置し、前記三次元格子空間に前記ペプチドの立体構造を特定する工程と、
を含み、
前記相互作用ポテンシャルを特定する工程が、
前記アミノ酸残基ｘに対し、
前記アミノ酸残基ｘにおけるペプチド結合に関与するアミノ基と結合するカルボニル基を有する、前記アミノ酸残基ｘに隣接するアミノ酸残基ｘ－１における、
前記カルボニル基と、前記カルボニル基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、前記炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるアセチル構造部分と、
前記アミノ酸残基ｘにおけるペプチド結合に関与するカルボニル基と結合するアミノ基を有する、前記アミノ酸残基ｘに隣接するアミノ酸残基ｘ＋１における、
前記アミノ基と、前記アミノ基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、前記炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるＮ－メチル構造部分と、
を付加して得られた、前記アミノ酸残基ｘを有するアミノ酸誘導体ｘにおける、前記アセチル構造部分及び前記Ｎ－メチル構造部分が相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
前記アミノ酸残基ｙに対し、
前記アミノ酸残基ｙにおけるペプチド結合に関与するアミノ基と結合するカルボニル基を有する、前記アミノ酸残基ｙに隣接するアミノ酸残基ｙ－１における、
前記カルボニル基と、前記カルボニル基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、前記炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるアセチル構造部分と、
前記アミノ酸残基ｙにおけるペプチド結合に関与するカルボニル基と結合するアミノ基を有する、前記アミノ酸残基ｙに隣接するアミノ酸残基ｙ＋１における、
前記アミノ基と、前記アミノ基と結合する炭素原子に対し水素原子を結合させ、前記炭素原子の原子価を飽和させて得たメチル基とからなるＮ－メチル構造部分と、
を付加して得られた、前記アミノ酸残基ｙを有するアミノ酸誘導体ｙにおける、前記アセチル構造部分及び前記Ｎ－メチル構造部分が相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
前記アミノ酸残基ｘと前記アミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する、
ことを特徴とする構造探索方法。
（付記２）
前記相互作用ポテンシャルを特定する工程が、前記複数のアミノ酸残基における、２つのアミノ酸残基の種類の組合せの総てについて相互作用ポテンシャルを特定する、付記１に記載の構造探索方法。
（付記３）
前記相互作用ポテンシャルを特定する工程において、分子動力学計算により、前記アミノ酸残基ｘと前記アミノ酸残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する、付記１又は２に記載の構造探索方法。
（付記４）
前記立体構造を特定する工程において、
前記複数のアミノ酸残基のそれぞれは一つしか存在しないことを表す項と、
前記複数のアミノ酸残基は一の前記格子点においては重複して存在しないことを表す項と、
前記複数のアミノ酸残基のうち、互いにペプチド結合するアミノ酸残基どうしは、前記三次元格子空間において隣接する格子点に存在することを表す項と、
前記相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを表す項と、
を含む目的関数式に基づき、前記ペプチドの立体構造が特定される、付記１から３のいずれかに記載の構造探索方法。
（付記５）
前記立体構造を特定する工程が、下記式（１）で表される前記目的関数式に基づく最適化処理により行われる、付記４に記載の構造探索方法。

【数17】

【数18】

ただし、前記式（２）において、
前記Ｅは、前記イジングモデル式に変換した前記目的関数式であり、
前記ｗ_ｉｊは、ｉ番目の前記ビットとｊ番目の前記ビットとの間の相互作用を表す数値であり、
前記ｂ_ｉは、ｉ番目の前記ビットに対するバイアスを表す数値であり、
前記ｘ_ｉは、ｉ番目の前記ビットが０又は１であることを表すバイナリ変数であり、
前記ｘ_ｊは、ｊ番目の前記ビットが０又は１であることを表すバイナリ変数である。
（付記７）
前記立体構造を特定する工程が、前記イジングモデル式について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデル式の最小エネルギーを特定することにより行われる、付記６に記載の構造探索方法。
（付記８）
複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索方法であって、
前記複数の化合物残基の内の化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する工程と、
格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、前記相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを考慮して前記複数の化合物残基を配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を特定する工程と、
を含み、
前記相互作用ポテンシャルを特定する工程が、
前記化合物残基ｘに対し、
前記化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ－１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ－１と、
前記化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ＋１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ＋１と、
を付加して得られた、前記化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘにおける、前記飽和基含有構造部分ｘ－１及び前記飽和基含有構造部分ｘ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
前記化合物残基ｙに対し、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ－１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ－１と、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ＋１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ＋１と、
を付加して得られた、前記化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙにおける、前記飽和基含有構造部分ｙ－１及び前記飽和基含有構造部分ｙ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
前記化合物残基ｘと前記化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する、ことを特徴とする構造探索方法。
（付記９）
前記相互作用ポテンシャルを特定する工程が、前記複数の化合物残基における、２つの化合物残基の種類の組合せの総てについて相互作用ポテンシャルを特定する、付記８に記載の構造探索方法。
（付記１０）
前記相互作用ポテンシャルを特定する工程において、分子動力学計算により、前記化合物残基ｘと前記化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する、付記８又は９に記載の構造探索方法。
（付記１１）
前記立体構造を特定する工程において、
前記複数の化合物残基のそれぞれは一つしか存在しないことを表す項と、
前記複数の化合物残基は一の前記格子点においては重複して存在しないことを表す項と、
前記複数の化合物残基のうち、互いに連結結合する化合物残基どうしは、前記三次元格子空間において隣接する格子点に存在することを表す項と、
前記相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを表す項と、
を含む目的関数式に基づき、前記化合物の立体構造が特定される、付記８から１０のいずれかに記載の構造探索方法。
（付記１２）
前記立体構造を特定する工程が、下記式（１）で表される前記目的関数式に基づく最適化処理により行われる、付記１１に記載の構造探索方法。

【数19】

ただし、前記式（１）において、
前記Ｅは、前記目的関数式であり、
前記Ｈ_ｏｎｅは、前記複数の化合物残基のそれぞれは一つしか存在しないことを表す項であり、
前記Ｈ_ｏｌａｐは、前記複数の化合物残基は一の前記格子点においては重複して存在しないことを表す項であり、
前記Ｈ_ｃｏｎｎは、前記複数の化合物残基のうち、互いに連結結合する化合物残基どうしは、前記三次元格子空間において隣接する格子点に存在することを表す項であり、
前記Ｈ_ｐａｉｒは、前記相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを表す項である。
（付記１３）
複数の化合物残基が連結した化合物における化合物残基間の相互作用ポテンシャルを特定する、コンピュータによる相互作用ポテンシャル特定方法であって、
前記複数の化合物残基の内の化合物残基ｘに対し、
前記化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ－１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ－１と、
前記化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ＋１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ＋１と、
を付加して得られた、前記化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘにおける、前記飽和基含有構造部分ｘ－１及び前記飽和基含有構造部分ｘ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
前記複数の化合物残基の内の化合物残基ｙに対し、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ－１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ－１と、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ＋１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ＋１と、
を付加して得られた、前記化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙにおける、前記飽和基含有構造部分ｙ－１及び前記飽和基含有構造部分ｙ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
前記化合物残基ｘと前記化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する、
ことを特徴とする相互作用ポテンシャル特定方法。
（付記１４）
前記複数の化合物残基における、２つの化合物残基の種類の組合せの総てについて相互作用ポテンシャルを特定する、付記１３に記載の相互作用ポテンシャル特定方法。
（付記１５）
分子動力学計算により、前記化合物残基ｘと前記化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する、付記１３又は１４に記載の相互作用ポテンシャル特定方法。
（付記１６）
複数の化合物残基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索装置であって、
前記複数の化合物残基の内の化合物残基ｘと化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する相互作用ポテンシャル特定部と、
格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、前記相互作用ポテンシャル特定部を用いて特定した相互作用ポテンシャルを考慮して前記複数の化合物残基を配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を特定する立体構造特定部と、
を含み、
前記相互作用ポテンシャル特定部が、
前記化合物残基ｘに対し、
前記化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ－１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ－１と、
前記化合物残基ｘにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｘに隣接する化合物残基ｘ＋１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｘ＋１と、
を付加して得られた、前記化合物残基ｘを有する化合物誘導体ｘにおける、前記飽和基含有構造部分ｘ－１及び前記飽和基含有構造部分ｘ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定し、
前記化合物残基ｙに対し、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ－１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ－１と、
前記化合物残基ｙにおける連結結合に関与する基と結合する官能基を有する、前記化合物残基ｙに隣接する化合物残基ｙ＋１における、
前記官能基と、前記官能基と結合する原子に対し水素原子を結合させ、前記原子の原子価を飽和させて得た飽和基とからなる飽和基含有構造部分ｙ＋１と、
を付加して得られた、前記化合物残基ｙを有する化合物誘導体ｙにおける、前記飽和基含有構造部分ｙ－１及び前記飽和基含有構造部分ｙ＋１が相互作用を生じないようにパラメータを設定して、
前記化合物残基ｘと前記化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する、
ことを特徴とする構造探索装置。
（付記１７）
前記相互作用ポテンシャル特定部が、前記複数の化合物残基における、２つの化合物残基の種類の組合せの総てについて相互作用ポテンシャルを特定する、付記１６に記載の構造探索装置。
（付記１８）
前記相互作用ポテンシャル特定部が、分子動力学計算により、前記化合物残基ｘと前記化合物残基ｙとの間の相互作用ポテンシャルを特定する、付記１６又は１７に記載の構造探索装置。
（付記１９）
前記立体構造特定部が、
前記複数の化合物残基のそれぞれは一つしか存在しないことを表す項と、
前記複数の化合物残基は一の前記格子点においては重複して存在しないことを表す項と、
前記複数の化合物残基のうち、互いに連結結合する化合物残基どうしは、前記三次元格子空間において隣接する格子点に存在することを表す項と、
前記相互作用ポテンシャルを特定する工程で得た相互作用ポテンシャルを表す項と、
を含む目的関数式に基づき、前記化合物の立体構造を特定する、付記１６から１８のいずれかに記載の構造探索装置。
（付記２０）
前記立体構造特定部が、下記式（１）で表される前記目的関数式に基づく最適化処理を行う、付記１９に記載の構造探索装置。

【数20】

【数21】

【符号の説明】

【0179】

１００構造探索装置
１０１制御部
１０２主記憶装置
１０３補助記憶装置
１０４Ｉ／Ｏインターフェイス
１０５通信インターフェイス
１０６入力装置
１０７出力装置
１０８表示装置
１０９バス
１２０通信機能部
１３０入力機能部
１４０出力機能部
１５０表示機能部
１６０記憶機能部
１７０制御機能部
１７１相互作用ポテンシャル特定部
１７２化合物誘導体作成部
１７３パラメータ設定部
１７４分子動力学計算部
１７５立体構造特定部
１７６目的関数式作成部
１７７最適化処理部

【図1A】