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特許7548605三環系ピリミジノン類化合物、その製造方法、その組成物及び使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-02
(45)【発行日】2024-09-10
(54)【発明の名称】三環系ピリミジノン類化合物、その製造方法、その組成物及び使用
(51)【国際特許分類】
C07D 498/16 20060101AFI20240903BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240903BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20240903BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240903BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240903BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240903BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240903BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20240903BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240903BHJP
【ＦＩ】
C07D498/16 CSP
A61P25/28
A61P27/06
A61P27/02
A61P9/00
A61P13/08
A61P9/10 101
A61K31/5383
A61P43/00 111
【請求項の数】
16
(21)【出願番号】P 2022580770
(86)(22)【出願日】2021-06-25
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-21
(86)【国際出願番号】 CN2021102420
(87)【国際公開番号】W WO2022001881
(87)【国際公開日】2022-01-06
【審査請求日】2023-02-27
(31)【優先権主張番号】202010608551.1
(32)【優先日】2020-06-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010952714.8
(32)【優先日】2020-09-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】522130966
【氏名又は名称】上海紐思克生物科技有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100166729
【弁理士】
【氏名又は名称】武田 幸子
(72)【発明者】
【氏名】顧 正華
(72)【発明者】
【氏名】王 冬琴
(72)【発明者】
【氏名】胡 有洪
【審査官】前田 憲彦
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１４－５２１６１１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５０５０５８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５２１４５６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５２０６１３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／０１２９１６（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４９８／
Ａ６１Ｋ ３１／
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩であって、【化1】
ｎ１、ｎ ２ はそれぞれ独立して、０又は１であり、
ｎ ３ は、０、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基から選択され、
Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ、－Ｏ－であり、
Ａｒは、アリーレン基であり、前記アリーレン基における水素原子は、０個、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲンから選択され、
Ｙは、－Ｈ、ハロゲン又は－ＯＡｒ’であり、
Ａｒ’は、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、前記アリール基又はヘテロアリール基における水素原子は、０個、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基から選択され、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
前記の「ハロゲン」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」に含まれるハロゲン原子はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択され、
前記の「アルキル基」、「重水素化アルキル基」、「重水素化アルコキシ基」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」、「アルコキシ基」に含まれるアルキル基はそれぞれ独立して、Ｃ １ －Ｃ １０ 直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
前記「アリール基」は、６～１０員のアリール基であり、
前記「アリーレン基」は、６～１０員のアリーレン基であり、
前記「ヘテロアリール基」は、Ｎから選択されるヘテロ原子を環上に１～２個有する５～１０員の複素芳香環である
前記一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記の「アルキル基」、「重水素化アルキル基」、「重水素化アルコキシ基」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」、「アルコキシ基」に含まれるアルキル基はそれぞれ独立してメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、又は２，２，３－トリメチルブチル基であることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
前記「アリール基」は、フェニル基、１－ナフチル基、又は２－ナフチル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
前記「アリーレン基」は、フェニレン基、又はナフチレン基であることを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
前記「ヘテロアリール基」は、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピリダジン－３－イル基、ピリダジン－４－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、ピリミジン－５－イル基、ピラジン－２－イル基、ピラジン－３－イル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリジニル基、キノリジジニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル基、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジル基、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジル基、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル基から選択されることを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
ｎ
１
は０であり、ｎ
２
は１であり、ｎ
３
は１であり、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、２，２，３－トリメチルブチル基、－ＣＦ３、－Ｃ２Ｆ５、－Ｃ３Ｆ７ 、－ＣＤ３、－Ｃ２Ｄ５、－Ｃ３Ｄ７ 、－ＯＣＤ３、－ＯＣ２Ｄ５、－ＯＣ３Ｄ７ 、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ基から選択され、
Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立して、－Ｏ－であり、
Ａｒは、フェニレン基であり、前記フェニレン基における水素原子は、０、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、
Ｙは、－Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は－ＯＡｒ’であり、
Ａｒ’は、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、又はキノリル基から選択され、前記フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、又はキノリル基の環における水素原子はそれぞれ独立して、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、２，２，３－トリメチルブチル基、－ＣＤ３、－ＯＣＤ３、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ７、－ＯＣ３Ｈ７、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基から選択され、
Ｚは、Ｏである
ことを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ａｒは、フェニレン基であり、前記フェニレン基における水素原子は、２個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はＦであり、
Ｙは、Ｈ、－Ｆ、又は－ＯＡｒ’であり、
Ａｒ’は、フェニル基、ピリジン－３－イル基、又はピリジン－４－イル基、又はピリミジン－５－イル基から選択され、前記Ａｒ’は、１個又は２個の置換基で置換されてもよく、前記置換基は、Ｃｌ、－ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、又は－ＯＣＦ ３ から選択される
ことを特徴とする請求項６に記載の式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
前記式（Ｉ）化合物は、下記の化合物【化2(1)】
【化2(2)】
【請求項9】
前記薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）化合物のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩を含み、前記アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウムを含み、前記アルカリ土類金属は、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムを含むことを特徴とする請求項１～８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
前記薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）化合物と有機塩基とで形成された塩を含み、
前記有機塩基は、トリアルキルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ－アルキルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを含み、前記トリアルキルアミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミンを含み、前記Ｎ－アルキルモルホリンは、Ｎ－メチルモルホリンを含むことを特徴とする請求項１～８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
前記薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）化合物と酸とで形成された塩を含み、
前記酸は、無機酸、有機酸を含み、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸を含み、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、枸櫞酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、グルタミン酸、パモ酸を含むことを特徴とする請求項１～８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
下記の反応ルート【化3】
を含むことを特徴とする、請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項13】
請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩の１種又は複数種と、存在してもよい薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物の剤形は、経口製剤、直腸投与用製剤、非経口投与用製剤を含み、
前記経口製剤は、固体製剤、液体製剤を含み、
前記固体製剤は、錠剤、粉末剤、粒剤、カプセル剤を含み、
前記液体製剤は、水性もしくは油性の懸濁剤、シロップ剤を含み、
前記非経口投与用製剤は、注射用の溶液、水性もしくは油性の懸濁剤を含む医薬組成物。
【請求項14】
Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤を製造するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項15】
神経変性関連疾患の治療薬を製造するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項１３に記載の医薬組成物の使用であって、前記神経変性関連疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、緑内障、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）を含む、使用。
【請求項16】
心血管疾患、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、又は前立腺疾患の治療薬を製造するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項１３に記載の医薬組成物の使用であって、前記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症を含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は医薬分野に属し、詳しくは、三環系ピリミジノン類化合物、その製造方法、その漢方薬組成物、及びその医薬での使用に関する。
【背景技術】
【0002】
リポタンパク質に関連するホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ－ＰＬＡ２）は、ホスホリパーゼＡ２スーパーファミリーのメンバーである（Ｄｅｎｎｉｓ ＥＡ，Ｃａｏ Ｊ，Ｈｓｕ ＹＨ，Ｍａｇｒｉｏｔｉ Ｖ，Ｋｏｋｏｔｏｓ Ｇ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６１３０－６１８５）。主に、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、及び主細胞により分泌される（Ｓｔａｆｆｏｒｉｎｉ ＤＭ，Ｅｌｓｔａｄ ＭＲ，ＭｃＩｎｔｙｒｅ ＴＭ，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ＧＡ，Ｐｒｅｓｃｏｔｔ ＳＭ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９０，２６５：９６８２－９６８７；Ｎａｋａｊｉｍａ Ｋ，Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｍ，Ｙａｎｏｓｈｉｔａ Ｒ，Ｓａｍｅｊｉｍａ Ｙ，Ｋａｒａｓａｗａ Ｋ，Ｓｅｔａｋａ Ｍ，Ｎｏｊｉｍａ Ｓ Ｋｕｄｏ Ｉ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，１９７０８－１９７１３）。ホスファチジルコリンｓｎ－２エステルは、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化過程で生じるものであり、Ｌｐ－ＰＬＡ２が酸化・修飾されたホスファチジルコリンｓｎ－２エステルを加水分解して、酸化脂肪酸及びリゾホスファチジルコリン（ＬｙｓｏＰＣ）を生じさせる役割を果す（Ｃａｓｌａｋｅ ＭＪ，Ｐａｃｋａｒｄ ＣＪ，Ｓｕｃｋｌｉｎｇ ＫＥ，Ｈｏｌｍｅｓ ＳＤ，Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ Ｐ，Ｍａｃｐｈｅｅ ＣＨ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２０００，１５０，４１３－４１９；ＭａｃＰｈｅｅ ＣＨ，Ｍｏｏｒｅｓ ＫＥ，Ｂｏｙｄ ＨＦ，Ｄｈａｎａｋ Ｄ，Ｉｆｅ ＲＪ，Ｌｅａｃｈ ＣＡ，Ｌｅａｋｅ ＤＳ，Ｍｉｌｌｉｎｅｒ ＫＪ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ＲＡ，Ｓｕｃｋｌｉｎｇ ＫＥ，Ｔｅｗ ＤＧ，Ｈｉｃｋｅｙ ＤＭ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．１９９９，３３８，４７９－４８７）。酸化脂肪酸及びＬｙｓｏＰＣはいずれも、マクロファージの活性化、酸化ストレスの増加、Ｔリンパ球機能への影響、及び炎症反応の誘発において作用する（Ｑｕｉｎｎ ＭＴ，Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ Ｓ，Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ Ｄ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１９８８，８５，２８０５－２８０９）。報告によると、ＬｙｓｏＰＣは、複数種の細胞毒性炎症性サイトカインの放出を誘発する（Ｓｈｉ，ｅｔ ａｌ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２００７，１９１，５４－６２）。また、ＬｙｓｏＰＣは、白血球の活性化、アポトーシスの誘発、及び内皮機能障害の媒介にも関係する（Ｗｉｌｅｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，２００９，２０，４１５－４２０）。
【0003】
文献の報告によると、血漿におけるＬｐ－ＰＬＡ２レベルは、心血管疾患（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ ＡＬ，Ｉｒｉｚａｒｒｙ ＭＣ，Ｃｕｓｈｍａｎ Ｍ，Ｊｅｎｎｙ ＮＳ，Ｃｈｉ ＧＣ，Ｋｏｒｏ Ｃ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２０１４，２３５，３８４－３９１）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）（Ｓｔａｕｒｅｎｇｈｉｇ、Ｙｅ Ｌ，Ｍａｇｅｅ ＭＨ，Ｄａｎｉｓ ＲＰ，Ｗｕｒｚｅｌｍａｎｎ Ｊ，Ａｄａｍｓｏｎ Ｐ，ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ＭＭ，Ｄａｒａｐｌａｄｉｂ ＤＭＥＳＧ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１５，１２２，９９０－９９６）、前立腺癌（Ｂｅｒｔｉｌｓｓｏｎ Ｈ，Ｔｅｓｓｅｍ ＭＢ，Ｆｌａｔｂｅｒｇ Ａ，Ｖｉｓｅｔ Ｔ，Ｇｒｉｂｂｅｓｔａｄ Ｉ，Ａｎｇｅｌｓｅｎ Ａ，Ｈａｌｇｕｎｓｅｔ Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２，１８，３２６１－３２６９）に関係する。
【0004】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、１種の慢性神経変性疾患であり、認知能力の低下、情緒不安定、不可逆的な記憶喪失、道順障害、言語障害、及び自己防衛能力の喪失を招くことがある（Ｈａｒｄｙ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２，２９７，３５３－３５６．）。アルツハイマー病は、通常、時間が経つのにつれてゆっくりと次第に悪化するものであり、６０％～７０％の認知症の原因であり、６５歳以上の人口の約６％に影響を与えている。ＡＤ患者は、次第に家庭と社会から退き、ますます他人の助けを頼ることになり、最終的には死亡へと進展する。ＡＤは、先進国では治療コストが最も高い疾患の一つであり、他の国でもコストが高い。特に、高齢化が重要な社会問題になっていくのに連れ、これらのコストが急激に増加する見込みである。無論、ＡＤは、複雑で複数種の要因が関係する疾患である。ＡＤの病因はまだ完全に解明されていないが、明らかに、凝集したｔａｕタンパクとＡβペプチド、酸化ストレス、及び神経炎症を含むいくつかの要因が疾患の発症と進展に関係する（Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ Ｖ，Ｙａｒｋｏｖ Ａ，Ａｌｉｅｖ Ｇ．Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１６，１４４，１４２－１５７）。現在のＡＤ薬の研究開発は主に、Ａβアミロイドーシス及びｔａｕの標的に集中している（Ｃｈｉａｎｇ Ｋ，Ｋｏｏ ＥＨ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１４，５４，３８１－４０５；Ａｗａｓｔｈｉ Ｍ，Ｓｉｎｇｈ Ｓ，Ｐａｎｄｅｙ ＶＰ，Ｄｗｉｖｅｄｉ ＵＮ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ．２０１６，３６１，２５６－２７１）。しかし、前臨床データは強いものの、後期臨床試験の結果ではまだ臨床効果が証明されていない。これらの失望的な結果は、ＡＤへの治療が他の神経病理学的メカニズム、例えば、酸化ストレス及び神経炎症について探求する必要があることを示唆しているかもしれない。
【0005】
血漿におけるＬｐ－ＰＬＡ２レベルの上昇により、ＡＤを含む認知症を罹患するリスクが増し（Ｖａｎ Ｏｉｊｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，５９、１３９）、ＡＤ患者では、血管性認知症と混合型認知症、及び高い酸化ＬＤＬレベルが発見されている（Ｍａｈｅｒ－Ｅｄｗａｒｄｓｇ、Ｄｅ’Ａｔｈ Ｊ，Ｂａｒｎｅｔｔ Ｃ，Ｌａｖｒｏｖ Ａ，Ｌｏｃｋｈａｒｔ Ａ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ．２０１５，１，１３１－１４０；Ｋａｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００８，５，３５８－３６６；Ｄｉｌｄａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ，２４，Ａｐｒｉｌ－Ｊｕｎｅ（２０１０）；Ｓｉｎｅｍ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１０，７，４６３－４６９）。また、ＡＤ患者では、神経炎症及び上昇した複数種の炎症性サイトカインも発見されている（Ｃｏｌａｎｇｅｌｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，７０，４６２－４７３；Ｗｙｓｓ－Ｃｏｒａｙ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００６，１２，Ｓｅｐｔ．）。
【0006】
これらすべての発見に基づき、Ｌｐ－ＰＬＡ２は、ＡＤを治療する潜在的標的であり、そして、この点はＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤ＲｉｌａｐｌａｄｉｂのＡＤ患者に対する臨床結果によっても証明されている（Ｍａｈｅｒ－Ｅｄｗａｒｄｓｇ、Ｄｅ’Ａｔｈ Ｊ，Ｂａｒｎｅｔｔ Ｃ，Ｌａｖｒｏｖ Ａ，Ｌｏｃｋｈａｒｔ Ａ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ．２０１５，１，１３１－１４０）。
【0007】
緑内障及び加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、網膜神経変性疾患である。Ｂｕｓｃｈｉｎｉらは、ＴＮＦ－αシグナルを含む炎症が緑内障及びＡＭＤの発病機構において重要な役割を果たす可能性があることを報告している（Ｂｕｓｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１１，９５，１４－２５；Ｔｅｚｅｌ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．１７３，ＩＳＳＮ００７９－６１２３，Ｃｈａｐｔｅｒ ２８）。なお、Ｓｈｉらは、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤が炎症性サイトカインの放出を遮断できることを実証している（Ｓｈｉ，ｅｔ ａｌ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２００７，１９１，５４－６２）。Ｌｐ－ＰＬＡ２への阻害は、緑内障及びＡＭＤの潜在的な治療法である。
【0008】
Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤は、β－ラクタム（Ｔｅｗ ＤＧ，Ｂｏｙｄ ＨＦ，Ａｓｈｍａｎ Ｓ，Ｔｈｅｏｂａｌｄ Ｃ，Ｌｅａｃｈ ＣＡ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９８，３７，１００８７－１００９３）、オキシム（Ｊｅｏｎｇ ＴＳ，Ｋｉｍ ＭＪ，Ｙｕ Ｈ，Ｋｉｍ ＨＳ，Ｃｈｏｉ ＪＫ，Ｋｉｍ ＳＳ，Ｌｅｅ ＷＳ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００５，１５，１５２５－１５２７；Ｊｅｏｎｇ ＨＪ，Ｐａｒｋ ＹＤ，Ｐａｒｋ ＨＹ，Ｊｅｏｎｇ ＩＹ，Ｊｅｏｎｇ ＴＳ，Ｌｅｅ ＷＳ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００６，１６，５５７６－５５７９）、キサンツレン酸のアミド（Ｌｉｎ ＥＣ，Ｈｕ Ｙ，Ａｍａｎｔｅａ ＣＭ，Ｐｈａｍ ＬＭ，Ｃａｊｉｃａ Ｊ，Ｏｋｅｒｂｅｒｇ Ｅ，Ｂｒｏｗｎ ＨＥ，Ｆｒａｓｅｒ Ａ，Ｄｕ Ｌ，Ｋｏｈｎｏ Ｙ，Ｉｓｈｉｙａｍａ Ｊ，Ｋｏｚａｒｉｃｈ ＪＷ，Ｓｈｒｅｄｅｒ ＫＲ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１２，２２，８６８－８７１；Ｈｕ Ｙ，Ｌｉｎ ＥＣ，Ｐｈａｍ ＬＭ，Ｃａｊｉｃａ Ｊ，Ａｍａｎｔｅａ ＣＭ，Ｏｋｅｒｂｅｒｇ Ｅ，Ｂｒｏｗｎ ＨＥ，Ｆｒａｓｅｒ Ａ，Ｄｕ Ｌ，Ｋｏｈｎｏ Ｙ，Ｉｓｈｉｙａｍａ Ｊ，Ｋｏｚａｒｉｃｈ ＪＷ，Ｓｈｒｅｄｅｒ ＫＲ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，１５５３－１５５６．）、及びカーバメート（Ｎａｇａｎｏ ＪＭ，Ｈｓｕ ＫＬ，Ｗｈｉｔｂｙ ＬＲ，Ｎｉｐｈａｋｉｓ ＭＪ，Ｓｐｅｅｒｓ ＡＥ，Ｂｒｏｗｎ ＳＪ，Ｓｐｉｃｅｒ Ｔ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｖｅｇａ Ｖ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ Ｊ，Ｈｏｄｄｅｒ Ｐ，Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ Ｐ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ ＴＤ，Ｒｏｓｅｎ Ｈ，Ｂａｈｎｓｏｎ ＢＪ，Ｃｒａｖａｔｔ ＢＦ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，８３９－８４３）を含め、数多く報告されている。
【0009】
報告によると、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤であるＤａｒａｐｌａｄｉｂは、アテローム性動脈硬化症及びＤＭＥへの潜在的な治療法である（Ｍａｇｒｉｏｔｉ Ｖ，Ｋｏｋｏｔｏｓ Ｇ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１３；２３：３３３－３４４）。
【発明の概要】
【0010】
本発明者は、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤が、神経変性関連疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、緑内障、及び加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、或いは、アテローム性動脈硬化症などを含む心血管疾患の治療において重要な役割を果たしていることを見出した。このことに基づき、本発明者は、斬新なＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤である三環系ピリミジノン類化合物の開発に取り組んだ。
【0011】
この三環系ピリミジノン類化合物は、式（Ｉ）で示される構造を有する化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩である。
【化1】
【0012】
式中、
ｎ１、ｎ２、ｎ３はそれぞれ独立して、０、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｈ、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、重水素化アルコキシ基から選択され、
Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立して、アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＮＲ’－から選択され、
Ｒ’は、－Ｈ、アルキル基、重水素化アルキル基、又はシクロアルキル基から選択され、
Ａｒは、アリーレン基又はヘテロアリーレン基であり、前記アリーレン基又はヘテロアリーレン基における水素原子は、０個、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
Ｙは、－Ｈ、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、－ＯＡｒ’、－ＳＡｒ’、－ＮＨ－Ａｒ’－ＮＭｅ－Ａｒ’、－ＮＲ’’、又は－Ｒ’’’－Ａｒ’であり、
Ａｒ’は、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、前記アリール基又はヘテロアリール基における水素原子は、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
Ｒ’’は、アルキル基であり、
Ｒ’’’は、アルキレン基であり、
Ｚは、Ｏ又はＳである。
ｎ１、ｎ２、ｎ３はそれぞれ独立して、０、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｈ、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、重水素化アルコキシ基から選択され、
Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立して、アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＮＲ’－から選択され、
Ｒ’は、－Ｈ、アルキル基、重水素化アルキル基、又はシクロアルキル基から選択され、
Ａｒは、アリーレン基又はヘテロアリーレン基であり、前記アリーレン基又はヘテロアリーレン基における水素原子は、０個、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
Ｙは、－Ｈ、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、－ＯＡｒ’、－ＳＡｒ’、－ＮＨ－Ａｒ’－ＮＭｅ－Ａｒ’、－ＮＲ’’、又は－Ｒ’’’－Ａｒ’であり、
Ａｒ’は、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、前記アリール基又はヘテロアリール基における水素原子は、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
Ｒ’’は、アルキル基であり、
Ｒ’’’は、アルキレン基であり、
Ｚは、Ｏ又はＳである。
【0013】
好ましくは、前記の「ハロゲン」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」に含まれるハロゲン原子はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択され、
前記の「アルキル基」、「重水素化アルキル基」、「ヒドロキシアルキル基」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」、「アルコキシ基」、「モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基」に含まれるアルキル基はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、Ｃ１－Ｃ７直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、Ｃ１－Ｃ４直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、又は２，２，３－トリメチルブチル基から選択されてもよく、
前記「アルキレン基」はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、Ｃ１－Ｃ７直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、Ｃ１－Ｃ５直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、イソブチレン基、ｔ－ブチレン基、ｓ－ブチレン基、ｎ－ペンチレン基、１－メチルブチレン基、２－メチルブチレン基、３－メチルブチレン基、イソペンチレン基、１－エチルプロピレン基、ネオペンチレン基、ｎ－ヘキシレン基、１－メチルペンチレン基、２－メチルペンチレン基、３－メチルペンチレン基、イソヘキシレン基、１，１－ジメチルブチレン基、２，２－ジメチルブチレン基、３，３－ジメチルブチレン基、１，２－ジメチルブチレン基、１，３－ジメチルブチレン基、２，３－ジメチルブチレン基、２－エチルブチレン基、ｎ－ヘプチレン基、２－メチルヘキシレン基、３－メチルヘキシレン基、２，２－ジメチルペンチレン基、３，３－ジメチルペンチレン基、２，３－ジメチルペンチレン基、２，４－ジメチルペンチレン基、３－エチルペンチレン基、又は２，２，３－トリメチルブチレン基から選択されてもよく、
前記「シクロアルキル基」は、Ｃ３－Ｃ１０単環式又は二環式のシクロアルキル基であってもよく、Ｃ３－Ｃ７単環式シクロアルキル基であってもよく、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基であってもよく、
前記「ヘテロシクリル基」は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を環上に１個、２個又は３個有する３～１０員の非芳香族複素環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｏから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～１０員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｏから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～６員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～１０員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～６員の非芳香環であってもよく、
前記「アリール基」は、６～１０員のアリール基であってもよく、フェニル基、又はナフチル基から選択されてもよく、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基から選択されてもよく、
前記「アリーレン基」は、６～１０員のアリーレン基であってもよく、フェニレン基、又はナフチレン基から選択されてもよく、
前記「ヘテロアリール基」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～３個有する５～１０員の複素芳香環であってもよく、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～２個有する５～１０員の複素芳香環であってもよく、前記複素芳香環は、ピリジン環、ピロール環、ピラゾール環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、チオフェン環、フラン環から選択されてもよく、前記ヘテロアリール基は、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピリダジン－３－イル基、ピリダジン－４－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、ピリミジン－５－イル基、ピラジン－２－イル基、ピラジン－３－イル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリジニル基、プリニル基、キノリジジニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、チエノ［２，３－ｂ］フリル基、フロ［３，２－ｂ］－ピラニル基、ピリド［２，３－ｄ］オキサジニル基、ピラゾロ［４，３－ｄ］オキサゾリル基、イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル基、ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル基、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキシゲニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル基、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジル基、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリジル基、ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル基、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル基、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル基、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジル基、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジル基、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジル基、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジル基、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジル基、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル基、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル基、ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジル基、ピラゾロ［２，３－ｂ］ピラジニル基、ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジル基から選択されてもよく、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、又はピリミジン－５－イル基から選択されてもよく、
前記「ヘテロアリーレン基」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～３個有する５～１０員のイリデン複素芳香環であってもよく、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～２個有する５～１０員のイリデン複素芳香環であってもよく、前記イリデン複素芳香環は、ピリジリデン環、ピロリジリデン環、ピラゾジリデン環、ピリミジリデン環、ピラジリデン環、ピリダジリデン環、チエニリデン環、フリリデン環から選択されてもよい。
前記の「アルキル基」、「重水素化アルキル基」、「ヒドロキシアルキル基」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」、「アルコキシ基」、「モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基」に含まれるアルキル基はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、Ｃ１－Ｃ７直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、Ｃ１－Ｃ４直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、又は２，２，３－トリメチルブチル基から選択されてもよく、
前記「アルキレン基」はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、Ｃ１－Ｃ７直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、Ｃ１－Ｃ５直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、イソブチレン基、ｔ－ブチレン基、ｓ－ブチレン基、ｎ－ペンチレン基、１－メチルブチレン基、２－メチルブチレン基、３－メチルブチレン基、イソペンチレン基、１－エチルプロピレン基、ネオペンチレン基、ｎ－ヘキシレン基、１－メチルペンチレン基、２－メチルペンチレン基、３－メチルペンチレン基、イソヘキシレン基、１，１－ジメチルブチレン基、２，２－ジメチルブチレン基、３，３－ジメチルブチレン基、１，２－ジメチルブチレン基、１，３－ジメチルブチレン基、２，３－ジメチルブチレン基、２－エチルブチレン基、ｎ－ヘプチレン基、２－メチルヘキシレン基、３－メチルヘキシレン基、２，２－ジメチルペンチレン基、３，３－ジメチルペンチレン基、２，３－ジメチルペンチレン基、２，４－ジメチルペンチレン基、３－エチルペンチレン基、又は２，２，３－トリメチルブチレン基から選択されてもよく、
前記「シクロアルキル基」は、Ｃ３－Ｃ１０単環式又は二環式のシクロアルキル基であってもよく、Ｃ３－Ｃ７単環式シクロアルキル基であってもよく、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基であってもよく、
前記「ヘテロシクリル基」は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を環上に１個、２個又は３個有する３～１０員の非芳香族複素環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｏから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～１０員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｏから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～６員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～１０員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～６員の非芳香環であってもよく、
前記「アリール基」は、６～１０員のアリール基であってもよく、フェニル基、又はナフチル基から選択されてもよく、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基から選択されてもよく、
前記「アリーレン基」は、６～１０員のアリーレン基であってもよく、フェニレン基、又はナフチレン基から選択されてもよく、
前記「ヘテロアリール基」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～３個有する５～１０員の複素芳香環であってもよく、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～２個有する５～１０員の複素芳香環であってもよく、前記複素芳香環は、ピリジン環、ピロール環、ピラゾール環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、チオフェン環、フラン環から選択されてもよく、前記ヘテロアリール基は、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピリダジン－３－イル基、ピリダジン－４－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、ピリミジン－５－イル基、ピラジン－２－イル基、ピラジン－３－イル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリジニル基、プリニル基、キノリジジニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、チエノ［２，３－ｂ］フリル基、フロ［３，２－ｂ］－ピラニル基、ピリド［２，３－ｄ］オキサジニル基、ピラゾロ［４，３－ｄ］オキサゾリル基、イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル基、ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル基、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキシゲニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル基、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジル基、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリジル基、ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル基、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル基、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル基、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジル基、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジル基、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジル基、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジル基、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジル基、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル基、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル基、ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジル基、ピラゾロ［２，３－ｂ］ピラジニル基、ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジル基から選択されてもよく、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、又はピリミジン－５－イル基から選択されてもよく、
前記「ヘテロアリーレン基」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～３個有する５～１０員のイリデン複素芳香環であってもよく、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～２個有する５～１０員のイリデン複素芳香環であってもよく、前記イリデン複素芳香環は、ピリジリデン環、ピロリジリデン環、ピラゾジリデン環、ピリミジリデン環、ピラジリデン環、ピリダジリデン環、チエニリデン環、フリリデン環から選択されてもよい。
【0014】
好ましくは、ｎ１、ｎ２、ｎ３はそれぞれ独立して、０、１又は２であり、ｎ１は０又は１であってもよく、ｎ１は１であってもよく、ｎ２は０又は１であってもよく、ｎ２は１であってもよく、ｎ３は１であってもよい。
【0015】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｈ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ７アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、又は２，２，３－トリメチルブチル基）、Ｃ１－Ｃ３重水素化アルキル基（－ＣＤ３、－Ｃ２Ｄ５、－Ｃ３Ｄ７）、Ｃ１－Ｃ３重水素化アルコキシ基（－ＯＣＤ３、－ＯＣ２Ｄ５、－ＯＣ３Ｄ７）、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基から選択され、Ｒ１は－Ｈ又は－ＣＨ３であってもよく、Ｒ１は－Ｈであってもよく、Ｒ２は－Ｈであってもよく、
Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキレン基（－ＣＨ２－、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、又はイソブチレン基から選択されてもよい）、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＮＲ’－から選択されてもよく、Ｘ１は－ＣＨ２－又は－Ｏ－であってもよく、Ｘ２は－Ｏ－であってもよく、Ｘ２は－Ｏ－であってもよく、
Ｒ’は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ７アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１、２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基又は２，２，３－トリメチルブチル基）、重水素化アルキル基（－ＣＤ３、－Ｃ２Ｄ５、－Ｃ３Ｄ７から選択されてもよい）、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）から選択されてもよく、
好ましくは、Ａｒは、フェニレン基又はピリジル基であり、前記フェニレン基又はピリジル基における水素原子は、０、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｃ２Ｈ５、シクロプロピル基、－ＣＤ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＤ３、－ＣＦ３、又は－ＯＣＦ３から選択され、好ましくは、Ａｒは、フェニレン基であり、前記フェニレン基における水素原子は、２個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はＦであり、
好ましくは、Ｙは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＤ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、シクロプロピル基、－シクロブチル基、－シクロペンチル基、－ＯＣＨ３、－ＯＣＤ３、－ＯＣ２Ｈ５、－ＯＣ３Ｈ７、又は－ＯＡｒ’であり、Ｙは、－Ｈ、ハロゲン、又は－ＯＡｒ’であってもよく、好ましくは、Ｙは、－Ｈ、－Ｆ、又は－ＯＡｒ’であってもよく、
好ましくは、Ａｒ’は、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チエニル基、又はキノリル基から選択されてもよく、前記フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チエニル基、又はキノリル基の環における水素原子はそれぞれ独立して、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ７アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、又は２，２，３－トリメチルブチル基から選択されてもよい）、－ＣＤ３、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、－ＯＣＨ３、－ＯＣＤ３、－ＯＣ２Ｈ７、－ＯＣ３Ｈ７、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選択されてもよい）から選択され、好ましくは、Ａｒ’は、フェニル基、ピリジン－３－イル基、又はピリジン－４－イル基、又はピリミジン－５－イル基から選択され、前記Ａｒ’は、１個又は２個の置換基で置換されてもよく、前記置換基は、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３又は－ＯＣＦ３から選択され、
Ｚは、Ｏであってもよい。
Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキレン基（－ＣＨ２－、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、又はイソブチレン基から選択されてもよい）、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＮＲ’－から選択されてもよく、Ｘ１は－ＣＨ２－又は－Ｏ－であってもよく、Ｘ２は－Ｏ－であってもよく、Ｘ２は－Ｏ－であってもよく、
Ｒ’は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ７アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１、２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基又は２，２，３－トリメチルブチル基）、重水素化アルキル基（－ＣＤ３、－Ｃ２Ｄ５、－Ｃ３Ｄ７から選択されてもよい）、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）から選択されてもよく、
好ましくは、Ａｒは、フェニレン基又はピリジル基であり、前記フェニレン基又はピリジル基における水素原子は、０、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｃ２Ｈ５、シクロプロピル基、－ＣＤ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＤ３、－ＣＦ３、又は－ＯＣＦ３から選択され、好ましくは、Ａｒは、フェニレン基であり、前記フェニレン基における水素原子は、２個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はＦであり、
好ましくは、Ｙは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＤ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、シクロプロピル基、－シクロブチル基、－シクロペンチル基、－ＯＣＨ３、－ＯＣＤ３、－ＯＣ２Ｈ５、－ＯＣ３Ｈ７、又は－ＯＡｒ’であり、Ｙは、－Ｈ、ハロゲン、又は－ＯＡｒ’であってもよく、好ましくは、Ｙは、－Ｈ、－Ｆ、又は－ＯＡｒ’であってもよく、
好ましくは、Ａｒ’は、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チエニル基、又はキノリル基から選択されてもよく、前記フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チエニル基、又はキノリル基の環における水素原子はそれぞれ独立して、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ７アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、又は２，２，３－トリメチルブチル基から選択されてもよい）、－ＣＤ３、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、－ＯＣＨ３、－ＯＣＤ３、－ＯＣ２Ｈ７、－ＯＣ３Ｈ７、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選択されてもよい）から選択され、好ましくは、Ａｒ’は、フェニル基、ピリジン－３－イル基、又はピリジン－４－イル基、又はピリミジン－５－イル基から選択され、前記Ａｒ’は、１個又は２個の置換基で置換されてもよく、前記置換基は、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３又は－ＯＣＦ３から選択され、
Ｚは、Ｏであってもよい。
【0016】
好ましくは、前記式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩において、前記式（Ｉ）化合物は、下記の化合物から選択される。
好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）化合物のアニオン塩及びカチオン塩を含み、
前記薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）化合物のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、又はアンモニウム塩を含んでもよく、好ましくは、前記アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウムを含み、前記アルカリ土類金属は、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム含み、
前記薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態と、有機塩基とで形成された塩を含んでもよく、
前記有機塩基は、トリアルキルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ－アルキルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを含んでもよく、前記トリアルキルアミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミンを含んでもよく、前記Ｎ－アルキルモルホリンは、Ｎ－メチルモルホリンを含んでもよく、
前記薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）化合物と酸とで形成された塩を含んでもよく、
前記酸は、無機酸、有機酸を含んでもよく、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸を含んでもよく、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、枸櫞酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、グルタミン酸、パモ酸を含んでもよいことを特徴とする前記式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩である。
【化2(1)】
【化2(2)】
前記薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）化合物のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、又はアンモニウム塩を含んでもよく、好ましくは、前記アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウムを含み、前記アルカリ土類金属は、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム含み、
前記薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態と、有機塩基とで形成された塩を含んでもよく、
前記有機塩基は、トリアルキルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ－アルキルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを含んでもよく、前記トリアルキルアミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミンを含んでもよく、前記Ｎ－アルキルモルホリンは、Ｎ－メチルモルホリンを含んでもよく、
前記薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）化合物と酸とで形成された塩を含んでもよく、
前記酸は、無機酸、有機酸を含んでもよく、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸を含んでもよく、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、枸櫞酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、グルタミン酸、パモ酸を含んでもよいことを特徴とする前記式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩である。
【0017】
別の局面では、下記の反応ルートを含むことを特徴とする式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、
各式において、ｎ１、ｎ２、ｎ３、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ａｒ及びＹの定義は上述したとおりである。
【化3】
【0018】
上記各反応の具体的な反応条件は特に制限されておらず、従来の通常の反応条件又は工程を用いても良い。
【0019】
別の局面では、治療有効用量の上記式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩の１種又は複数種と、存在してもよい薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。
【0020】
好ましくは、前記医薬組成物の剤形は、経口製剤、直腸投与用製剤、非経口投与用製剤を含み、
前記経口製剤は、固体製剤、液体製剤を含んでもよく、
前記固体製剤は、錠剤、粉末剤、粒剤、カプセル剤を含んでもよく、
前記液体製剤は、水性もしくは油性の懸濁剤、シロップ剤を含んでもよく、
前記非経口投与用製剤は、注射用の溶液、水性もしくは油性の懸濁剤を含んでもよい。
前記経口製剤は、固体製剤、液体製剤を含んでもよく、
前記固体製剤は、錠剤、粉末剤、粒剤、カプセル剤を含んでもよく、
前記液体製剤は、水性もしくは油性の懸濁剤、シロップ剤を含んでもよく、
前記非経口投与用製剤は、注射用の溶液、水性もしくは油性の懸濁剤を含んでもよい。
【0021】
別の局面では、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤を製造するための、上記式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは、上記医薬組成物の使用を提供する。
【0022】
別の局面では、神経変性関連疾患の治療薬を製造するための、上記式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは、上記医薬組成物の使用を提供し、前記神経変性関連疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、緑内障、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）を含んでもよい。
【0023】
別の局面では、心血管疾患、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、又は前立腺疾患の治療薬を製造するための、上記式（Ｉ）化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はそれらの混合物形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは、上記医薬組成物の使用を提供し、前記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症を含んでもよい。
【0024】
有利な効果：
式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩は、三環系ピリミジノン類化合物であり、斬新なＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤である。神経変性関連疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、緑内障、及び加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、或いは、アテローム性動脈硬化症などを含む心血管疾患の治療に使用できる。
式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩は、三環系ピリミジノン類化合物であり、斬新なＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤である。神経変性関連疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、緑内障、及び加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、或いは、アテローム性動脈硬化症などを含む心血管疾患の治療に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【0025】
以下、実施例によって本発明について更に説明する。ここの実施例は本発明を例示的に説明するものに過ぎず、本発明を制限するものではない、と理解すべきである。
【0026】
本発明の出発原料は、当業界で周知の方法を採用・準拠して合成してもよく、ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入してもよい。
【0027】
実施例において特に断りがない限り、溶液とは、水溶液を指す。
【0028】
実施例において特に断りがない限り、反応の温度は室温であり、例えば２０℃～３０℃である。
【0029】
実施例１ 化合物１の調製
ステップ１：化合物１ｃの調製
室温下、２，４，６－トリクロロ－５－メトキシピリミジン１ｂ（１．５ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）、ジエタノールアミン１ａ（１．１ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｇ，１０．５４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬアセトニトリルに溶解して、３時間撹拌して反応させた後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１ｃを得た（１．６ｇ、収率：８１．０％）。
【化4】
【化5】
【化6】
【0030】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９４－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ）．
【0031】
ステップ２：化合物１ｄの調製
室温下、化合物２，２’－（（２，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）アザンジイル）ジエタノール１ｃ（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．７５ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、１時間マイクロ波加熱反応（１３０℃）した後、減圧濃縮して、酢酸エチルで抽出し（６０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１ｄを得た（０．３９ｇ、４４．０％）。
【化7】
【0032】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３２－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，２Ｈ）．
【0033】
ステップ３、４：化合物１ｆの調製
室温下、化合物２－（２，４－ジクロロ－６－ヒドロ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８（７Ｈ）－イル）エタノール１ｄ（０．７７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解して、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．３９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌して反応させた後、反応液を減圧濃縮して、そのまま次の反応を行った。前工程の粗製品を６０ｍＬジオキサン／水の混合溶媒（１／１、ｖ／ｖ）に溶解して、室温で炭酸カリウム（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩撹拌して反応させ、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１ｆを得た（０．３８ｇ、５７．４％）。
【化8】
【0034】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ４．３２－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ）．
【0035】
ステップ５：化合物１の調製
（２，４，５－トリフルオロフェノキシ）メタノール（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１を得た（１３．６ｍｇ、２０％）。
【化9】
【0036】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0037】
実施例２ 化合物２の調製
（２，３－ジフルオロフェニル）メタノール（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物２を得た（１５ｍｇ、２３．３％）。
【化10】
【0038】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0039】
実施例３ 化合物３の調製
（３，４，５－トリフルオロフェニル）メタノール（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物３を得た（１１．５ｍｇ、１７％）。
【化11】
【0040】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0041】
実施例４ 化合物４の調製
【化12】
【化13】
【0042】
ステップ１：化合物４ｃの調製
室温下、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－オール４ｂ（０．８５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体生成物４ｃを得た（１．４７ｇ、収率：９３．２％）。
室温下、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－オール４ｂ（０．８５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体生成物４ｃを得た（１．４７ｇ、収率：９３．２％）。
【0043】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ）。
【0044】
ステップ２：化合物４ｄの調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド４ｃ（１．４７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬエタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１８４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、白色固体生成物４ｄを得た（１．０４ｇ、収率：７０．３％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド４ｃ（１．４７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬエタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１８４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、白色固体生成物４ｄを得た（１．０４ｇ、収率：７０．３％）。
【0045】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ）。
【0046】
ステップ３：化合物４の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール４ｄ（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物４を得た（３１ｍｇ、３２．１％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール４ｄ（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物４を得た（３１ｍｇ、３２．１％）。
【0047】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0048】
実施例５ 化合物５の調製
【化14】
【化15】
【0049】
ステップ１：化合物５ｂの調製
室温下、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール５ａ（０．８５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体目的生成物５ｂを得た（１．３４ｇ、収率：８５．０％）。
室温下、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール５ａ（０．８５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体目的生成物５ｂを得た（１．３４ｇ、収率：８５．０％）。
【0050】
ステップ２：化合物５ｃの調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド５ｂ（１．３４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬエタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、無色油状目的生成物５ｃを得た（０．７７ｇ、収率：５７．３％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド５ｂ（１．３４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬエタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、無色油状目的生成物５ｃを得た（０．７７ｇ、収率：５７．３％）。
【0051】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，ｍ １Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ）。
【0052】
ステップ３：化合物５の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタノール５ｃ（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、１ｆ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体目的生成物５を得た（１１ｍｇ、収率：１６．３％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタノール５ｃ（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、１ｆ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体目的生成物５を得た（１１ｍｇ、収率：１６．３％）。
【0053】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，ｍ １Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0054】
実施例６ 化合物６の調製
【化16】
【化17】
【0055】
ステップ１：化合物４ｂの調製
室温下、６－メチルピリジン－４－オール６ａ（０．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．８８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８２３ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体目的生成物６ｂを得た（０．４ｇ、収率：３４．８％）。
室温下、６－メチルピリジン－４－オール６ａ（０．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．８８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８２３ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体目的生成物６ｂを得た（０．４ｇ、収率：３４．８％）。
【0056】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９４（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．６４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【0057】
ステップ２：化合物６ｃの調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド６ｂ（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬエタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（７１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状目的生成物６ｃを得た（０．３４ｇ、収率：８５．７％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド６ｂ（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬエタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（７１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状目的生成物６ｃを得た（０．３４ｇ、収率：８５．７％）。
【0058】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【0059】
ステップ３：化合物６の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール６ｃ（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、１ｆ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体目的生成物６を得た（６ｍｇ、収率：１０％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール６ｃ（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、１ｆ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体目的生成物６を得た（６ｍｇ、収率：１０％）。
【0060】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0061】
実施例７ 化合物７の調製
【化18】
【化19】
【0062】
ステップ１：化合物７ｂの調製
室温下、６－メチルピリジン－３－オール７ａ（０．５７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物７ｂを得た（０．９１ｇ、収率：７０．２％）。
室温下、６－メチルピリジン－３－オール７ａ（０．５７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物７ｂを得た（０．９１ｇ、収率：７０．２％）。
【0063】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【0064】
ステップ２：化合物７ｃの調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド７ｂ（０．９１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物７ｃを得た（０．８９ｇ、収率：９８．４％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド７ｂ（０．９１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物７ｃを得た（０．８９ｇ、収率：９８．４％）。
【0065】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６－６．９８（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【0066】
ステップ３ 化合物７の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタノール７ｃ（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物７を得た（１２ｍｇ、２０．０％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタノール７ｃ（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物７を得た（１２ｍｇ、２０．０％）。
【0067】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，４Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0068】
実施例８ 化合物８の調製
【化20】
【化21】
【0069】
ステップ１：化合物８ｂの調製
室温下、２－メチルピリミジン－５－オール８ａ（０．２５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド８ａ（０．４４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物８ｂを得た（０．２４ｇ、収率：４１．７％）。
室温下、２－メチルピリミジン－５－オール８ａ（０．２５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド８ａ（０．４４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物８ｂを得た（０．２４ｇ、収率：４１．７％）。
【0070】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【0071】
ステップ２：化合物８ｃの調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアルデヒド８ｂ（０．２４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物８ｃを得た（０．１７ｇ、収率：７０．２％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアルデヒド８ｂ（０．２４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物８ｃを得た（０．１７ｇ、収率：７０．２％）。
【0072】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【0073】
ステップ３： 化合物８の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）フェニル）メタノール８ｃ（３５ ｍ，０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物８を得た（８ｍｇ、１３．３％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）フェニル）メタノール８ｃ（３５ ｍ，０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物８を得た（８ｍｇ、１３．３％）。
【0074】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0075】
実施例９ 化合物９の調製
【化22】
【化23】
【0076】
ステップ１：化合物９ｂの調製
室温下、４－（トリフルオロメチル）フェノール９ａ（０．８４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、室温まで冷却して１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体生成物９ｂを得た（１．３３ｇ、収率：８４．６％）。
室温下、４－（トリフルオロメチル）フェノール９ａ（０．８４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、室温まで冷却して１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体生成物９ｂを得た（１．３３ｇ、収率：８４．６％）。
【0077】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ）。
【0078】
ステップ２：化合物９ｃの調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド９ｂ（１．３３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメチルエタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、無色油状生成物９ｃを得た（０．８５ｇ、収率：６３．４％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド９ｂ（１．３３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメチルエタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、無色油状生成物９ｃを得た（０．８５ｇ、収率：６３．４％）。
【0079】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ）。
【0080】
ステップ３： 化合物９の調製
３，５－ジフルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール９ｃ（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物９を得た（９ｍｇ、１３．４％）。
３，５－ジフルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール９ｃ（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物９を得た（９ｍｇ、１３．４％）。
【0081】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0082】
実施例１０ 化合物１０の調製
【化24】
【化25】
【0083】
ステップ１：化合物１０ｂの調製
室温下、３－（トリフルオロメトキシ）フェノール１０ａ（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１０ｂを得た（０．７３ｇ、収率：８１．９％）。
室温下、３－（トリフルオロメトキシ）フェノール１０ａ（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１０ｂを得た（０．７３ｇ、収率：８１．９％）。
【0084】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ）。
【0085】
ステップ２：化合物１０ｃの調製
室温下、４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１０ｂ（０．７３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（８６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１０ｃを得た（０．５７ｇ，収率：７７．４％）。
室温下、４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１０ｂ（０．７３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（８６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１０ｃを得た（０．５７ｇ，収率：７７．４％）。
【0086】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ）。
【0087】
ステップ３： 化合物１０の調製
４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１０ｃ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１０を得た（１８ｍｇ、２５．８％）。
４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１０ｃ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１０を得た（１８ｍｇ、２５．８％）。
【0088】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0089】
実施例１１ 化合物１１の調製
【化26】
【化27】
【0090】
ステップ１：化合物１１ｂの調製
室温下、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール１１ａ（０．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１１ｂを得た（０．３２ｇ、収率：７４．８％）。
室温下、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール１１ａ（０．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１１ｂを得た（０．３２ｇ、収率：７４．８％）。
【0091】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ）。
【0092】
ステップ２：化合物１１ｃの調製
室温下、４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１１ｂ（０．３２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、白色固体状生成物１１ｃを得た（０．１５ｇ、収率：４６．６％）。
室温下、４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１１ｂ（０．３２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、白色固体状生成物１１ｃを得た（０．１５ｇ、収率：４６．６％）。
【0093】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【0094】
ステップ３： 化合物１１の調製
（４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１１ｃ（６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１１を得た（２１ｍｇ、２１．４％）。
（４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１１ｃ（６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１１を得た（２１ｍｇ、２１．４％）。
【0095】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0096】
実施例１２ 化合物１２の調製
【化28】
【化29】
【0097】
ステップ１：化合物１２ｂの調製
室温下、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール１２ａ（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．４１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１２ｂを得た（０．６２ｇ、収率：７３．２％）。
室温下、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール１２ａ（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．４１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１２ｂを得た（０．６２ｇ、収率：７３．２％）。
【0098】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ）。
【0099】
ステップ２：化合物１２ｃの調製
室温下、４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１２ｂ（０．６２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（６２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１２ｃを得た（０．５３ｇ、収率：８３．０％）。
室温下、４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１２ｂ（０．６２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（６２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１２ｃを得た（０．５３ｇ、収率：８３．０％）。
【0100】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ）。
【0101】
ステップ３： 化合物１２の調製
（４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１２ｃ（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１２を得た（１９ｍｇ、１８．８％）。
（４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１２ｃ（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１２を得た（１９ｍｇ、１８．８％）。
【0102】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0103】
実施例１３ 化合物１３の調製
【化30】
【化31】
【0104】
ステップ１：化合物１３ｂの調製
室温下、４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール１３ａ（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．４５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１３ｂを得た（０．６ｇ、収率：７１．３％）。
室温下、４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール１３ａ（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．４５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１３ｂを得た（０．６ｇ、収率：７１．３％）。
【0105】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ）。
【0106】
ステップ２：化合物１３ｃの調製
室温下、４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１３ｂ（０．６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（６７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、白色固体状生成物１３ｃを得た（０．２８ｇ、収率：４６．４％）。
室温下、４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１３ｂ（０．６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（６７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、白色固体状生成物１３ｃを得た（０．２８ｇ、収率：４６．４％）。
【0107】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ）。
【0108】
ステップ３： 化合物１３の調製
（４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１３ｃ（６４ ｍ，０．１９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１３を得た（２９ｍｇ、２９．６％）。
（４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１３ｃ（６４ ｍ，０．１９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１３を得た（２９ｍｇ、２９．６％）。
【0109】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．３５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0110】
実施例１４ 化合物１４の調製
【化32】
【化33】
【0111】
ステップ１：化合物１４ｂの調製
室温下、４－クロロ－３－メチルフェノール１４ａ（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１４ｂを得た（１．２ｇ、収率：６０．６％）。
室温下、４－クロロ－３－メチルフェノール１４ａ（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後に１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１４ｂを得た（１．２ｇ、収率：６０．６％）。
【0112】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【0113】
ステップ２：化合物１４ｃの調製
室温下、４－（４－クロロ－３－メチルフェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１４ｂ（１．２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１４ｃを得た（０．８９ｇ、収率：７３．７％）。
室温下、４－（４－クロロ－３－メチルフェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１４ｂ（１．２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１４ｃを得た（０．８９ｇ、収率：７３．７％）。
【0114】
ステップ３： 化合物１４の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール１４ｃ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１４を得た（１６ｍｇ、２４．７％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール１４ｃ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｆ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１４を得た（１６ｍｇ、２４．７％）。
【0115】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２３（ｍ，ｍ １Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0116】
実施例１５ 化合物１５の調製
ステップ１：化合物１５ｂの調製
室温下、２，４，６－トリクロロ－５－メトキシピリミジン１ｂ（１．５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、エタノールアミン１５ａ（０．６４ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬアセトニトリルに溶解して、室温で３時間撹拌して反応させた後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、油状生成物１５ｂを得た（１．３５ｇ，８０．６％）。
【化34】
【化35】
【化36】
【0117】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９９（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ）。
【0118】
ステップ２：化合物１５ｃの調製
アルゴンガス保護下で、１５ｂ（１．３５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ無水ジクロロメタンに溶解して、三臭化ホウ素（２８．５ｍＬ、１Ｍ）をゆっくり滴下し、０℃で４時間撹拌して反応させた後、メタノールを滴下して反応を中止させ、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離精製して、白色固体生成物１５ｃを得た（１．０９ｇ、８５．４％）。
【化37】
【0119】
ステップ３：化合物１５ｄの調製
窒素ガス保護下で、トリフェニルホスフィン（３．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ無水ＴＨＦに溶解して、ＤＩＡＤ（２．８７ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、０℃で１５分間撹拌して反応させた後、１５ｃ（１．０９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ溶液（３０ｍＬ／５ｍＬ）を滴下し、０℃で４時間撹拌して反応させた後、水を滴下し反応を中止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール ＝４０／１）で精製して、白色固体生成物１５ｄを得た（１．０ｇ、９９．６％）。
【化38】
【0120】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ）。
【0121】
ステップ４：化合物１５ｆの調製
室温下、１５ｄ（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬ ＤＭＦに溶解して、炭酸カリウム（０．９２ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）及び３－ヨードプロパノール（１．２３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間撹拌して反応させた後、水を加えて反応を中止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、有機層を減圧濃縮して、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１５ｆを得た（０．５８ｇ、４５．３％）。
【化39】
【0122】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【0123】
ステップ５、６：化合物１５ｈの調製
室温下、１５ｆ（０．５８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ乾燥ジクロロメタンに溶解して、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．３０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌して反応させた後、反応液を減圧濃縮して、そのまま次の反応を行った。前工程の粗製品を６０ｍＬジオキサン／水の混合溶媒（１／１、ｖ／ｖ）に溶解して、室温で炭酸カリウム（０．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩撹拌して反応させ、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１５ｈを得た（８５ｍｇ、１６．８％）。
【化40】
【0124】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１９－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【0125】
ステップ７：化合物１５の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール４ｄ（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、１５ｈ（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体目的生成物１５を得た（１２ｍｇ、収率：１３．４％）。
【化41】
【0126】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0127】
実施例１６ 化合物１６の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタノール５ｃ（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、１５ｈ（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体目的生成物１６を得た（１１ｍｇ、収率：１７．０％）。
【化42】
【化43】
【0128】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，ｍ １Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0129】
実施例１７ 化合物１７の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタノール７ｃ（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、１５ｈ（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体目的生成物１７を得た（１８ｍｇ、収率：３１．３％）。
【化44】
【化45】
【0130】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0131】
実施例１８ 化合物１８の調製
（２，３－ジフルオロフェニル）メタノール（３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１５ｈ（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１８を得た（１６ｍｇ、２６．５％）。
【化46】
【0132】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0133】
実施例１９ 化合物１９の調製
（３，４，５－トリフルオロフェニル）メタノール（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１５ｈ（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、白色固体生成物１９を得た（１５ｍｇ、２３．６％）。
【化47】
【0134】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0135】
生物学的評価
化合物の生物活性は、ＬｐＰＬＡ２阻害剤としての化合物活性を測定するいかなる適宜な測定方法及び組織・インビボモデルを用いることによって測定することができる。
化合物の生物活性は、ＬｐＰＬＡ２阻害剤としての化合物活性を測定するいかなる適宜な測定方法及び組織・インビボモデルを用いることによって測定することができる。
【0136】
（１）組換えヒトＬｐ－ＰＬＡ２測定（ｒｈＬｐ－ＰＬＡ２）、ＰＥＤ６の測定とも呼ばれる
【0137】
ＰＥＤ６は、蛍光標識のリン脂質であり、Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎｅ又はＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから直接入手可能である。そのＳｎの３位に蛍光消光のｐ－ニトロフェニル基が結合され、ｓｎの２位にＢｏｄｉｐｙフルオレセイン（ＦＬ）基が結合されているが、Ｌｐ－ＰＬＡ２酵素によって破壊された場合、ＦＬ基が放出されることによって、蛍光が増強する。しかし、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤がこのような破壊の発生を阻害することによって、蛍光の増強は観察されない。
【0138】
測定方法：被測定化合物（表１に示されたとおり）とＤＭＳＯ溶液とを、体積比１：３で混合し、希釈して３８４ウェルマイクロプレートのソースプレートとした。その後、ＥＣＨＯリキッドハンドラーを用いて、０．０１μＬの化合物をソースプレートから３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ７８４０７６プレートに移して、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣＨＡＰＳからなる緩衝液（この緩衝液には濃度が４ｎＭ又は１１０ｐＭの組換えヒトＬｐ－ＰＬＡ２酵素が含まれている）５μＬを、プレートの各ウェルに加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心し、３０分間の予備インキュベーションを経た後、５μＬの上記緩衝液を、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ７８４０７６プレートに加えて、プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心して、避光で室温で２０分間インキュベーションした後、ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートイメージャーを用いてｅｘ４８０／ｅｍ５４０で蛍光強度を読み取り、ＥｘｃｅｌのＸＬ回帰モデルで曲線及びＱＣ分析を行って、ｐＩＣ５０を算出し、結果を表１にまとめた。
【表1】
【0139】
（２）ヒト血漿Ｌｐ－ＰＬＡ２測定（Ｔｈｉｏ－ＰＡＦ測定とも呼ばれる）
【0140】
ヒト血漿測定は、ＰＡＦ（ホスファチジルコリン）のスルファチド類似体を利用し、水を加えて分解して遊離メルカプト基を含むリン脂質を生じ、ＣＰＭとマイケル付加を行って、蛍光を増強するマレイミドを生成し、蛍光強度を測定することによって、メルカプタンを連続定量分析することができる。この方法によれば、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤のヒト血漿におけるＬｐ－ＰＬＡ２酵素に対する阻害活性を測定できる。
【0141】
測定方法：被測定化合物（表２に示されたとおり）とＤＭＳＯ溶液とを、体積比（１：３）で混合し、希釈して３８４ウェルマイクロプレートのソースプレートとした。ＥＣＨＯリキッドハンドラーを用いて、０．０１μＬの化合物をソースプレートから３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ７８４０７６少量プレートに移した後、予め均等に分けて冷凍した８μＬの混合ヒト血漿を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心し、３０分間の予備インキュベーションを経た後、ＢＲＡＶＯリキッドハンドリングシステムを用いて、２．５ｍＭの２－チオＰＡＦ（エタノール溶液）、３２μＭのＣＰＭ（ＤＭＳＯ溶液）、及び３．２ｍＭのＮ－エチルマレイミド（ＮＥＭ）の緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣＨＡＰＳからなる緩衝液）を含む基質溶液２μＬを、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ７８４０７６少量プレートに加えて、２分後、５μＬ５％のトリフルオロ酢酸で反応を中止させ、避光で室温で４０分間インキュベーションした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いてｅｘ３８０／ｅｍ４８５で蛍光強度を読み取り、ＥｘｃｅｌのＸＬ回帰モデルで曲線及びＱＣ分析を行って、ｐＩＣ５０を算出し、結果を表２にまとめた。
【表2】