▶ エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-04
(45)【発行日】2024-09-12
(54)【発明の名称】関節リウマチ治療のためのバイオマーカー
(51)【国際特許分類】
G01N 33/53 20060101AFI20240905BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240905BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240905BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240905BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240905BHJP
C12N 15/62 20060101ALI20240905BHJP
C07K 16/24 20060101ALI20240905BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20240905BHJP
C12Q 1/06 20060101ALI20240905BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240905BHJP
C12P 21/08 20060101ALN20240905BHJP
【ＦＩ】
G01N33/53 K ZNA
A61K45/00
A61P19/02
A61P29/00 101
A61K39/395 N
C12N15/62 Z
C07K16/24
C07K19/00
C12Q1/06
C12N15/13
C12P21/08
【請求項の数】
22
(21)【出願番号】P 2021516097
(86)(22)【出願日】2020-04-20
(86)【国際出願番号】 JP2020017016
(87)【国際公開番号】W WO2020218232
(87)【国際公開日】2020-10-29
【審査請求日】2023-03-30
(31)【優先権主張番号】P 2019081452
(32)【優先日】2019-04-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】506137147
【氏名又は名称】エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100113376
【弁理士】
【氏名又は名称】南条 雅裕
(74)【代理人】
【識別番号】100179394
【弁理士】
【氏名又は名称】瀬田 あや子
(74)【代理人】
【識別番号】100185384
【弁理士】
【氏名又は名称】伊波 興一朗
(74)【代理人】
【識別番号】100137811
【弁理士】
【氏名又は名称】原 秀貢人
(72)【発明者】
【氏名】安田 信之
(72)【発明者】
【氏名】山田 知広
(72)【発明者】
【氏名】田胡 文利
(72)【発明者】
【氏名】北条 誠一郎
(72)【発明者】
【氏名】今井 俊夫
【審査官】中村 直子
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１７－１９３５４１（ＪＰ，Ａ）
【文献】Chara et al.，Monocyte populations as markers of response to adalimumab plus MTX in rheumatoid arthritis，Arthritis Research & Therapy， 14:R175，2012年，http://arthritis-research.com/content/14/4/R175
【文献】Imai and Yasuda，Therapeutic intervention of inflammatory/immune diseases by inhibition of the fractalkine (CX3CL1)-CX3CR1 pathway，Inflammation and Regeneration，36:9，2016年，DOI 10.1186/s41232-016-0017-2
【文献】自社創製の抗フラクタルカイン抗体 E6011 について、臨床I/II相試験結果を発表―関節リウマチおよびクローン病に対する安全性と忍容性および臨床活性を示唆する結果を取得―，News Release エーザイ株式会社，2016年06月13日，https://www.eisai.co.jp/news/news201640.html
【文献】YANO, R. et al.，Recruitment of CD16+ monocytes into synovial tissues is mediated by fractalkine and CX3CR1 in rheuma，Acta Medica Okayama，2007年04月，Vol.61/No.2，pp.89-98
【文献】TANAKA, Y. et al.，Efficacy and Safety of E6011, an Anti-Fractalkine Monoclonal Antibody, in MTX-IR Patients with Rheum，Arthritis & Rheumatology，2019年10月，Vol.71/No.Suppl. 10，pp.0932
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ３３／００－３３／９８
Ａ６１Ｋ ４５／００
Ａ６１Ｐ １９／０２
Ａ６１Ｐ ２９／００
Ａ６１Ｋ ３９／３９５
Ｃ１２Ｎ １５／６２
Ｃ０７Ｋ １６／２４
Ｃ０７Ｋ １９／００
Ｃ１２Ｑ １／０６
Ｃ１２Ｎ １５／１３
Ｃ１２Ｐ ２１／０８
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
関節リウマチ対象において、フラクタルカイン（ＦＫＮ）－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による治療効果を予測するための方法であって、前記薬剤の投与開始前に前記対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値に基づいて、前記対象における前記薬剤による治療効果を予測することを含み、
前記予測は、前記ＣＤ１６＋単球の測定値を、対照と比較することを含み、
さらに前記測定値が、対照以上であることが、前記対象が前記薬剤に奏効する可能性が高いことを示す、
前記方法。
【請求項2】
請求項１に記載の方法であって、前記生体サンプルは、血液または滑液である、
方法。
【請求項3】
請求項２に記載の方法であって、前記生体サンプルは、血液である、
方法。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか１項に記載の方法であって、前記ＣＤ１６＋単球の測定値は、全単球中のＣＤ１６＋単球の割合で算出される数値である、
方法。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか１項に記載の方法であって、前記薬剤は、抗ヒトＦＫＮ抗体またはその抗原結合断片である、
方法。
【請求項6】
請求項５に記載の方法であって、抗ヒトＦＫＮ抗体は、完全ヒト型、ヒト化またはキメラ抗体である、
方法。
【請求項7】
請求項５または６に記載の方法であって、前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、
（ａ）配列番号５（ＮＹＹＩＨ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号６（ＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号７（ＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号８（ＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号９（ＮＥＫＴＬＡＤ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｆ）配列番号１０（ＱＱＦＷＳＴＰＹＴ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む、
方法。
【請求項8】
請求項５～７のいずれか１項に記載の方法であって、前記抗ヒトＦＫＮ抗体の重鎖可変領域は、配列番号３（ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＬＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＴＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ）に示すアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号４（ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＮＥＫＴＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＷＳＴＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ）に示すアミノ酸配列を含む、
方法。
【請求項9】
請求項５～８のいずれか１項に記載の方法であって、前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含み、
前記定常領域のＦｃ領域は、Ｖ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、
方法。
【請求項10】
請求項１～９のいずれか１項に記載の方法であって、前記関節リウマチ対象は、既存治療に対する効果が不十分な関節リウマチ患者である、
方法。
【請求項11】
ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤を有効成分とする関節リウマチ治療剤であって、前記薬剤の投与開始前に関節リウマチ対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値に基づいて、前記薬剤が奏効する可能性が高いと予測される対象を特定する工程、および
前記特定された対象に、治療上有効な量の前記薬剤を投与する工程
を含む、関節リウマチの治療方法において使用することを特徴とする、
関節リウマチ治療剤。
【請求項12】
請求項１１に記載の関節リウマチ治療剤であって、前記対象を特定する工程は、前記ＣＤ１６＋単球の測定値が、対照以上である対象を特定することを含む、
関節リウマチ治療剤。
【請求項13】
ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤を有効成分とする関節リウマチ治療剤であって、前記薬剤の投与開始前に関節リウマチ対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値が対照以上である対象に、治療上有効な量の前記薬剤を投与する工程を含む、関節リウマチの治療方法において使用することを特徴とする、
関節リウマチ治療剤。
【請求項14】
請求項１１～１３のいずれか１項に記載の関節リウマチ治療剤であって、前記生体サンプルは、血液または滑液である、
関節リウマチ治療剤。
【請求項15】
請求項１４に記載の関節リウマチ治療剤であって、前記生体サンプルは、血液である、
関節リウマチ治療剤。
【請求項16】
請求項１１～１５のいずれか１項に記載の関節リウマチ治療剤であって、前記ＣＤ１６＋単球の測定値は、全単球中のＣＤ１６＋単球の割合で算出される数値である、
関節リウマチ治療剤。
【請求項17】
請求項１１～１６のいずれか１項に記載の関節リウマチ治療剤であって、前記薬剤は、抗ヒトＦＫＮ抗体またはその抗原結合断片である、
関節リウマチ治療剤。
【請求項18】
請求項１７に記載の関節リウマチ治療剤であって、前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、完全ヒト型、ヒト化またはキメラ抗体である、
関節リウマチ治療剤。
【請求項19】
請求項１７または１８に記載の関節リウマチ治療剤であって、前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、
（ａ）配列番号５（ＮＹＹＩＨ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号６（ＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号７（ＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号８（ＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号９（ＮＥＫＴＬＡＤ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｆ）配列番号１０（ＱＱＦＷＳＴＰＹＴ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む、
関節リウマチ治療剤。
【請求項20】
請求項１７～１９のいずれか１項に記載の関節リウマチ治療剤であって、前記抗ヒトＦＫＮ抗体の重鎖可変領域は、配列番号３（ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＬＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＴＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ）に示すアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号４（ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＮＥＫＴＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＷＳＴＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ）に示すアミノ酸配列を含む、
関節リウマチ治療剤。
【請求項21】
請求項１７～２０のいずれか１項に記載の関節リウマチ治療剤であって、前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含み、
前記定常領域のＦｃ領域は、Ｖ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、
関節リウマチ治療剤。
【請求項22】
請求項１１～２１のいずれか１項に記載の関節リウマチ治療剤であって、前記関節リウマチ対象は、既存治療に対する治療効果が不十分な関節リウマチ患者である、
関節リウマチ治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、関節リウマチの治療剤、具体的にはフラクタルカイン（ＦＫＮ）－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤、による治療効果を関節リウマチ対象において予測する方法、ならびに、前記方法によって前記薬剤が奏功する可能性が高いことが明らかになった対象のための関節リウマチ治療剤に関する。
【背景技術】
【0002】
フラクタルカイン（「ＦＫＮ」とも称する）は、ＬＰＳ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１などの炎症刺激により血管内皮細胞の表面に発現する膜結合型ケモカインである。ＦＫＮ受容体のＣＸ３ＣＲ１を発現する細胞は、セレクチンまたはインテグリンの介在なしに膜結合型ＦＫＮと結合し、強力な細胞接着を引き起こす。また、膜結合型ＦＫＮからシェディングされた分泌型ＦＫＮは、ＣＸ３ＣＲ１を有するＮＫ細胞、Ｔ細胞、単球に対して細胞遊走活性を示す。
ＦＫＮの発現は、炎症誘発性サイトカインによって血管内皮細胞の表面上で誘導される。関節リウマチ（「ＲＡ」とも称する）を有する患者において、ＦＫＮの発現上昇ならびにＣＸ３ＣＲ１＋細胞傷害性エフェクターリンパ球およびマクロファージの蓄積が報告されている。
ＦＫＮの発現は、炎症誘発性サイトカインによって血管内皮細胞の表面上で誘導される。関節リウマチ（「ＲＡ」とも称する）を有する患者において、ＦＫＮの発現上昇ならびにＣＸ３ＣＲ１＋細胞傷害性エフェクターリンパ球およびマクロファージの蓄積が報告されている。
【0003】
これまでに、慢性関節リウマチのモデルとして知られるコラーゲン誘導ミューリン関節炎モデル（ＣＩＡ）において、ＦＫＮ阻害による治療効果が報告されている（非特許文献１）。ＣＩＡにおける結果は、抗フラクタルカイン抗体による、関節炎の臨床スコアの有意な低減、関節炎の発生率の有意な減少、さらに、滑膜中の炎症細胞および骨侵食の有意な減少を示している。また、ＦＫＮとＣＸ３ＣＲ１との相互作用を阻害する抗フラクタルカイン抗体が、関節リウマチを含む炎症性疾患を治療し得ることが示唆されている（特許文献１）。
かかる抗体としては、複数のマウス抗ヒトフラクタルカイン（ｈＦＫＮ）モノクローナル抗体（クローン１Ｆ３－１、３Ａ５－２、１Ｆ３、１Ｇ１、２Ｂ２、３Ｄ５、３Ｈ７、６Ｄ１、７Ｆ６、および５Ｈ７－６）が開示されており、特にクローン３Ａ５－２は、ｈＦＫＮに対する高い中和活性、結合親和性および種間交差反応性のために、ヒト化され、Ｈ３－２Ｌ４と命名され（特許文献２、参照によりその全体が組み入れられる）、関節リウマチのヒト対象での有効性が示されている（特許文献３、参照によりその全体が組み入れられる）。
かかる抗体としては、複数のマウス抗ヒトフラクタルカイン（ｈＦＫＮ）モノクローナル抗体（クローン１Ｆ３－１、３Ａ５－２、１Ｆ３、１Ｇ１、２Ｂ２、３Ｄ５、３Ｈ７、６Ｄ１、７Ｆ６、および５Ｈ７－６）が開示されており、特にクローン３Ａ５－２は、ｈＦＫＮに対する高い中和活性、結合親和性および種間交差反応性のために、ヒト化され、Ｈ３－２Ｌ４と命名され（特許文献２、参照によりその全体が組み入れられる）、関節リウマチのヒト対象での有効性が示されている（特許文献３、参照によりその全体が組み入れられる）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【文献】Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４；１７３：７０１０－７０１６
【特許文献】
【0005】
【文献】ＷＯ２００６／０４６７３９
【文献】ＷＯ２０１１／０５２７９９
【文献】特開２０１７－１９３５４１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
当該技術分野でよく知られているとおり、ある疾患に対する効能に優れることが知られる薬剤でさえ、奏功が認められるか否かは投与対象に左右されるのであり、奏功しない対象は、結果として、副作用のリスクおよび経済的負担だけを負うことになる。したがって、治療対象ごとに、ある薬剤が奏功する可能性が高いか否かをあらかじめ判定できることは、当該薬剤の投与を開始するか否かの判断を容易にし、奏功しない可能性が高い治療対象が、副作用や経済的負担のリスクを事前に回避できるという点で非常に有用である。
【0007】
本発明は、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による関節リウマチの治療効果を関節リウマチ対象において予測する方法、および前記方法を利用した、新規かつより効果的な関節リウマチ治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は以下の実施形態を包含する。
（１）関節リウマチ対象において、フラクタルカイン（ＦＫＮ）－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による治療効果を予測するための方法であって、
前記対象から前記薬剤の投与開始前に取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値に基づいて、前記対象における前記薬剤による治療効果を予測することを含む、
前記方法。
（１）関節リウマチ対象において、フラクタルカイン（ＦＫＮ）－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による治療効果を予測するための方法であって、
前記対象から前記薬剤の投与開始前に取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値に基づいて、前記対象における前記薬剤による治療効果を予測することを含む、
前記方法。
【0009】
（２）（１）に記載の方法であって、
前記予測は、前記ＣＤ１６＋単球の測定値を、対照と比較することを含む、
方法。
前記予測は、前記ＣＤ１６＋単球の測定値を、対照と比較することを含む、
方法。
【0010】
（３）（２）に記載の方法であって、
前記ＣＤ１６＋単球の測定値が、対照以上であることが、前記対象が前記薬剤に奏効する可能性が高いことを示す、
方法。
前記ＣＤ１６＋単球の測定値が、対照以上であることが、前記対象が前記薬剤に奏効する可能性が高いことを示す、
方法。
【0011】
（４）（１）～（３）のいずれかに記載の方法であって、
前記生体サンプルは、血液または滑液である、
方法。
前記生体サンプルは、血液または滑液である、
方法。
【0012】
（５）（４）に記載の方法であって、
前記生体サンプルは、血液である、
方法。
前記生体サンプルは、血液である、
方法。
【0013】
（６）（１）～（５）のいずれかに記載の方法であって、
前記ＣＤ１６＋単球の測定値は、全単球中のＣＤ１６＋単球の割合で算出される数値である、
方法。
前記ＣＤ１６＋単球の測定値は、全単球中のＣＤ１６＋単球の割合で算出される数値である、
方法。
【0014】
（７）（１）～（６）のいずれかに記載の方法であって、
前記薬剤は、抗ヒトＦＫＮ抗体またはその抗体結合断片である、
方法。
前記薬剤は、抗ヒトＦＫＮ抗体またはその抗体結合断片である、
方法。
【0015】
（８）（７）に記載の方法であって、
抗ヒトＦＫＮ抗体は、完全ヒト型、ヒト化またはキメラ抗体である、
方法。
抗ヒトＦＫＮ抗体は、完全ヒト型、ヒト化またはキメラ抗体である、
方法。
【0016】
（９）（７）または（８）に記載の方法であって、
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、
（ａ）配列番号５（ＮＹＹＩＨ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号６（ＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号７（ＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号８（ＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号９（ＮＥＫＴＬＡＤ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｆ）配列番号１０（ＱＱＦＷＳＴＰＹＴ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む、
方法。
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、
（ａ）配列番号５（ＮＹＹＩＨ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号６（ＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号７（ＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号８（ＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号９（ＮＥＫＴＬＡＤ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｆ）配列番号１０（ＱＱＦＷＳＴＰＹＴ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む、
方法。
【0017】
（１０）（７）～（９）のいずれかに記載の方法であって、
前記抗ヒトＦＫＮ抗体の重鎖可変領域は、配列番号３（ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＬＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＴＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ）に示すアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号４（ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＮＥＫＴＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＷＳＴＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ）に示すアミノ酸配列を含む、
方法。
前記抗ヒトＦＫＮ抗体の重鎖可変領域は、配列番号３（ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＬＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＴＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ）に示すアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号４（ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＮＥＫＴＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＷＳＴＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ）に示すアミノ酸配列を含む、
方法。
【0018】
（１１）（７）～（１０）のいずれかに記載の方法であって、
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含み、
前記定常領域のＦｃ領域は、Ｖ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、
方法。
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含み、
前記定常領域のＦｃ領域は、Ｖ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、
方法。
【0019】
（１２）（１）～（１１）のいずれかに記載の方法であって、
前記関節リウマチ対象は、既存治療に対する効果が不十分な関節リウマチ患者である、方法。
前記関節リウマチ対象は、既存治療に対する効果が不十分な関節リウマチ患者である、方法。
【0020】
（１３）ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤を有効成分とする関節リウマチ治療剤であって、
前記薬剤の投与開始前に関節リウマチ対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値に基づいて、前記薬剤が奏効する可能性が高いと予測される対象を特定する工程、および
前記特定された対象に、治療上有効な量の前記薬剤を投与する工程
を含む、関節リウマチの治療方法において使用することを特徴とする、
関節リウマチ治療剤。
前記薬剤の投与開始前に関節リウマチ対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値に基づいて、前記薬剤が奏効する可能性が高いと予測される対象を特定する工程、および
前記特定された対象に、治療上有効な量の前記薬剤を投与する工程
を含む、関節リウマチの治療方法において使用することを特徴とする、
関節リウマチ治療剤。
【0021】
（１４）（１３）に記載の関節リウマチ治療剤であって、
前記対象を特定する工程は、前記ＣＤ１６＋単球の測定値が、対照以上である対象を特定することを含む、
関節リウマチ治療剤。
前記対象を特定する工程は、前記ＣＤ１６＋単球の測定値が、対照以上である対象を特定することを含む、
関節リウマチ治療剤。
【0022】
（１５）ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤を有効成分とする関節リウマチ治療剤であって、
前記薬剤の投与開始前に関節リウマチ対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値が対照以上である対象に、治療上有効な量の前記薬剤を投与する工程を含む、関節リウマチの治療方法において使用することを特徴とする、
関節リウマチ治療剤。
前記薬剤の投与開始前に関節リウマチ対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値が対照以上である対象に、治療上有効な量の前記薬剤を投与する工程を含む、関節リウマチの治療方法において使用することを特徴とする、
関節リウマチ治療剤。
【0023】
（１６）（１３）～（１５）のいずれかに記載の関節リウマチ治療剤であって、
前記生体サンプルは、血液または滑液である、
関節リウマチ治療剤。
前記生体サンプルは、血液または滑液である、
関節リウマチ治療剤。
【0024】
（１７）（１６）に記載の関節リウマチ治療剤であって、
前記生体サンプルは、血液である、
関節リウマチ治療剤。
前記生体サンプルは、血液である、
関節リウマチ治療剤。
【0025】
（１８）（１３）～（１７）のいずれかに記載の関節リウマチ治療剤であって、
前記ＣＤ１６＋単球の測定値は、全単球中のＣＤ１６＋単球の割合で算出される数値である、
関節リウマチ治療剤。
前記ＣＤ１６＋単球の測定値は、全単球中のＣＤ１６＋単球の割合で算出される数値である、
関節リウマチ治療剤。
【0026】
（１９）（１３）～（１８）のいずれかに記載の関節リウマチ治療剤であって、
前記薬剤は、抗ヒトＦＫＮ抗体またはその抗体結合断片である、
関節リウマチ治療剤。
前記薬剤は、抗ヒトＦＫＮ抗体またはその抗体結合断片である、
関節リウマチ治療剤。
【0027】
（２０）（１９）に記載の関節リウマチ治療剤であって、
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、完全ヒト型、ヒト化またはキメラ抗体である、
関節リウマチ治療剤。
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、完全ヒト型、ヒト化またはキメラ抗体である、
関節リウマチ治療剤。
【0028】
（２１）（１９）または（２０）に記載の関節リウマチ治療剤であって、
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、
（ａ）配列番号５（ＮＹＹＩＨ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号６（ＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号７（ＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号８（ＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号９（ＮＥＫＴＬＡＤ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｆ）配列番号１０（ＱＱＦＷＳＴＰＹＴ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む、
関節リウマチ治療剤。
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、
（ａ）配列番号５（ＮＹＹＩＨ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号６（ＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号７（ＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号８（ＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号９（ＮＥＫＴＬＡＤ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｆ）配列番号１０（ＱＱＦＷＳＴＰＹＴ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む、
関節リウマチ治療剤。
【0029】
（２２）（１９）～（２１）のいずれかに記載の関節リウマチ治療剤であって、
前記抗ヒトＦＫＮ抗体の重鎖可変領域は、配列番号３（ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＬＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＴＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ）に示すアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号４（ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＮＥＫＴＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＷＳＴＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ）に示すアミノ酸配列を含む、
関節リウマチ治療剤。
前記抗ヒトＦＫＮ抗体の重鎖可変領域は、配列番号３（ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＬＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＴＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ）に示すアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号４（ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＮＥＫＴＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＷＳＴＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ）に示すアミノ酸配列を含む、
関節リウマチ治療剤。
【0030】
（２３）（１９）～（２２）のいずれかに記載の関節リウマチ治療剤であって、
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含み、
前記定常領域のＦｃ領域は、Ｖ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、
関節リウマチ治療剤。
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含み、
前記定常領域のＦｃ領域は、Ｖ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、
関節リウマチ治療剤。
【0031】
（２４）（１３）～（２３）のいずれかに記載の関節リウマチ治療剤であって、
前記関節リウマチ対象は、既存に対する治療効果が不十分な関節リウマチ患者である、関節リウマチ治療剤。
前記関節リウマチ対象は、既存に対する治療効果が不十分な関節リウマチ患者である、関節リウマチ治療剤。
【0032】
（２５）関節リウマチの治療方法であって、
関節リウマチ対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値に基づいて、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤が奏効する可能性が高いと予測される対象を特定する工程、および
前記特定された対象に、治療上有効な量の前記薬剤を投与する工程
を含む、
関節リウマチの治療方法。
関節リウマチ対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値に基づいて、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤が奏効する可能性が高いと予測される対象を特定する工程、および
前記特定された対象に、治療上有効な量の前記薬剤を投与する工程
を含む、
関節リウマチの治療方法。
【0033】
（２６）（２５）に記載の関節リウマチの治療方法であって、
前記対象を特定する工程は、対照以上である対象を特定することを含む、
関節リウマチの治療方法。
前記対象を特定する工程は、対照以上である対象を特定することを含む、
関節リウマチの治療方法。
【0034】
（２７）関節リウマチの治療方法であって、
ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤の投与開始前の関節リウマチ対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値が対照以上である対象に、治療上有効な量の前記薬剤を投与する工程
を含む、
関節リウマチの治療方法。
ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤の投与開始前の関節リウマチ対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値が対照以上である対象に、治療上有効な量の前記薬剤を投与する工程
を含む、
関節リウマチの治療方法。
【0035】
（２８）（２５）～（２７）のいずれかに記載の関節リウマチの治療方法であって、
前記生体サンプルは、血液または滑液である、
関節リウマチの治療方法。
前記生体サンプルは、血液または滑液である、
関節リウマチの治療方法。
【0036】
（２９）（２８）に記載の関節リウマチの治療方法であって、
前記生体サンプルは、血液である、
関節リウマチの治療方法。
前記生体サンプルは、血液である、
関節リウマチの治療方法。
【0037】
（３０）（２５）～（２９）のいずれかに記載の関節リウマチの治療方法であって、
前記ＣＤ１６＋単球の測定値は、全単球中のＣＤ１６＋単球の割合で算出される数値である、
関節リウマチの治療方法。
前記ＣＤ１６＋単球の測定値は、全単球中のＣＤ１６＋単球の割合で算出される数値である、
関節リウマチの治療方法。
【0038】
（３１）（２５）～（３０）のいずれかに記載の関節リウマチの治療方法であって、
前記薬剤は、抗ヒトＦＫＮ抗体またはその抗体結合断片である、
関節リウマチの治療方法。
前記薬剤は、抗ヒトＦＫＮ抗体またはその抗体結合断片である、
関節リウマチの治療方法。
【0039】
（３２）（３１）に記載の関節リウマチの治療方法であって、
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、完全ヒト型、ヒト化またはキメラ抗体である、
関節リウマチの治療方法。
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、完全ヒト型、ヒト化またはキメラ抗体である、
関節リウマチの治療方法。
【0040】
（３３）（３１）または（３２）に記載の関節リウマチの治療方法であって、
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、
（ａ）配列番号５（ＮＹＹＩＨ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号６（ＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号７（ＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号８（ＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号９（ＮＥＫＴＬＡＤ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｆ）配列番号１０（ＱＱＦＷＳＴＰＹＴ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む、
関節リウマチの治療方法。
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、
（ａ）配列番号５（ＮＹＹＩＨ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号６（ＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号７（ＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号８（ＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号９（ＮＥＫＴＬＡＤ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｆ）配列番号１０（ＱＱＦＷＳＴＰＹＴ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む、
関節リウマチの治療方法。
【0041】
（３４）（３１）～（３３）のいずれか１項に記載の関節リウマチの治療方法であって、
前記抗ヒトＦＫＮ抗体の重鎖可変領域は、配列番号３（ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＬＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＴＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ）に示すアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号４（ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＮＥＫＴＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＷＳＴＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ）に示すアミノ酸配列を含む、
関節リウマチの治療方法。
前記抗ヒトＦＫＮ抗体の重鎖可変領域は、配列番号３（ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＷＩＹＰＧＤＧＳＰＫＦＮＥＲＦＫＧＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＬＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＴＧＰＴＤＧＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ）に示すアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号４（ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＧＮＩＨＮＦＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＮＥＫＴＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＷＳＴＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ）に示すアミノ酸配列を含む、
関節リウマチの治療方法。
【0042】
（３５）（３１）～（３４）のいずれかに記載の関節リウマチの治療方法であって、
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含み、
前記定常領域のＦｃ領域は、Ｖ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、
関節リウマチの治療方法。
前記抗ヒトＦＫＮ抗体は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含み、
前記定常領域のＦｃ領域は、Ｖ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、
関節リウマチの治療方法。
【0043】
（３６）（２５）～（３５）のいずれかに記載の関節リウマチの治療方法であって、
前記関節リウマチ対象は、既存治療治療に対する効果が不十分な関節リウマチ患者である、
関節リウマチの治療方法。
前記関節リウマチ対象は、既存治療治療に対する効果が不十分な関節リウマチ患者である、
関節リウマチの治療方法。
【発明の効果】
【0044】
本発明によれば、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による関節リウマチの治療効果を関節リウマチ対象において予測する方法、および前記方法を利用した、新規かつより効果的な関節リウマチ治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0045】
【図1】臨床第１／２相試験における各用量群の１２週後のＡＣＲ反応率を示す。
【図2】臨床第１／２相試験における４００ｍｇ群の１２週後のＡＣＲ反応とＣＤ１６＋単球割合との関係を示す。ＡはＡＣＲ２０、ＢはＡＣＲ５０、ＣはＡＣＲ７０である。ＣＤ１６＋ＭｏはＣＤ１６＋単球を、Ｔｏｔａｌ Ｍｏは全単球を表す。
【図3】臨床第２相試験における各用量群の１２週後のＡＣＲ反応率を示す。
【図4】臨床第２相試験における各用量群の２４週後のＡＣＲ反応率を示す。
【図5】臨床第２相試験におけるＣＤ１６＋単球割合が中央値未満の集団の１２週後のＡＣＲ反応率を示す。
【図6】臨床第２相試験におけるＣＤ１６＋単球割合が中央値以上の集団の１２週後のＡＣＲ反応率を示す。
【図7】臨床第２相試験におけるＣＤ１６＋単球割合が中央値未満の集団の２４週後のＡＣＲ反応率を示す。
【図8】臨床第２相試験におけるＣＤ１６＋単球割合が中央値以上の集団の２４週後のＡＣＲ反応率を示す。
【発明を実施するための形態】
【0046】
１．発明の概要および定義
本発明は、一態様において、関節リウマチ対象において、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による治療効果を予測する方法（以下、「本発明の予測方法」とも称する）に関する。
本発明はまた、別の態様において、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤を有効成分とする関節リウマチ治療剤（以下、「本発明の治療剤」とも称する）に関する。
本発明は、一態様において、関節リウマチ対象において、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による治療効果を予測する方法（以下、「本発明の予測方法」とも称する）に関する。
本発明はまた、別の態様において、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤を有効成分とする関節リウマチ治療剤（以下、「本発明の治療剤」とも称する）に関する。
【0047】
本発明において、用語「関節リウマチ」には、１９８７年ＡＣＲ分類基準または２０１０年ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ分類基準に従って診断され得る疾患状態が含まれる。関節リウマチの生理学的指標としては、関節リウマチにおいて特徴的であるが不変ではない、対称性の関節腫脹、受動運動時の疼痛などが挙げられる。
【0048】
本発明において、関節リウマチ対象は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物（サル、マウス、ラット、ウサギ、ウシ、ウマ、ヤギ等）であり得る。本発明において、関節リウマチ対象は、好ましくはヒトである。
【0049】
本発明の一実施形態において、「奏功」「奏功する」とは、当該分野で確立された、関節リウマチの評価基準に定められた項目またはパラメータの１つ以上において、治療上有効な改善を示すことを意味し得る。そのような項目またはパラメータとして、これに限定されるものではないが、ＡＣＲ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）２０反応率（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ）、ＡＣＲ５０反応率、ＡＣＲ７０反応率、赤血球沈降速度（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ
ｒａｔｅ：ＥＳＲ）、高感度ＣＲＰ（ｈｉｇｈ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ：ｈｓ－ＣＲＰ）、ＨＡＱ（Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、ＳＤＡＩ（ｓｉｍｐｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ；例えば、ＣＲＰを用いたＤｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＤＡＳ２８－ＣＲＰ）など）、ＣＤＡＩ（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）、およびＢｏｏｌｅａｎ寛解率などを挙げることができる。
ｒａｔｅ：ＥＳＲ）、高感度ＣＲＰ（ｈｉｇｈ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ：ｈｓ－ＣＲＰ）、ＨＡＱ（Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、ＳＤＡＩ（ｓｉｍｐｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ；例えば、ＣＲＰを用いたＤｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＤＡＳ２８－ＣＲＰ）など）、ＣＤＡＩ（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）、およびＢｏｏｌｅａｎ寛解率などを挙げることができる。
【0050】
本発明の一実施形態において、治療上有効な改善の評価時点は、治療開始後、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５８週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８０週、８８週、９２週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週または１１６週である。別の実施形態において、治療上有効な改善の評価時点は、４週、８週、１２週、１６週または２４週である。別の実施形態において、治療上有効な改善の評価時点は、１２週または２４週である。更なる実施形態において、治療上有効な改善の評価時点は、２４週である。
【0051】
本発明の一実施形態において、関節リウマチにおける治療上有効な改善は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％のＡＣＲ２０反応率を意味し得る。別の実施形態において、ＡＣＲ２０反応率は、治療開始後、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５８週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８０週、８８週、９２週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週または１１６週のＡＣＲ２０反応率である。別の実施形態において、ＡＣＲ２０反応率は、治療開始後、４週、８週、１２週、１６週または２４週のＡＣＲ２０反応率である。別の実施形態において、ＡＣＲ２０反応率は、治療開始後、１２週または２４週のＡＣＲ２０反応率である。さらなる実施形態においては、ＡＣＲ２０反応率は、治療開始後、２４週のＡＣＲ２０反応率である。
【0052】
本発明の一実施形態において、関節リウマチにおける治療上有効な改善は少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％のＡＣＲ５０反応率を意味し得る。別の実施形態において、ＡＣＲ５０反応率は、治療開始後、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５８週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８０週、８８週、９２週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週または１１６週のＡＣＲ５０反応率である。別の実施形態において、ＡＣＲ２０反応率は、治療開始後、４週、８週、１２週、１６週または２４週のＡＣＲ５０反応率である。別の実施形態において、ＡＣＲ５０反応率は、治療開始後、１２週または２４週のＡＣＲ５０反応率である。さらなる実施形態においては、ＡＣＲ５０反応率は、治療開始後、２４週のＡＣＲ５０反応率である。
【0053】
本発明の一実施形態において、関節リウマチにおける治療上有効な改善は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％のＡＣＲ７０反応率を意味し得る。別の実施形態において、ＡＣＲ７０反応率は、治療開始後、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５８週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８０週、８８週、９２週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週または１１６週のＡＣＲ７０反応率である。別の実施形態において、ＡＣＲ２０反応率は、治療開始後、４週、８週、１２週、１６週または２４週のＡＣＲ７０反応率である。別の実施形態において、ＡＣＲ７０反応率は、治療開始後、１２週または２４週のＡＣＲ７０反応率である。さらなる実施形態においては、ＡＣＲ７０反応率は、治療開始後、２４週のＡＣＲ７０反応率である。
【0054】
一実施形態において、本発明における関節リウマチ対象は、既存の関節リウマチ治療薬に対する治療に対して十分な効果が得られていない、効果が持続しない、または不耐性である、ヒト対象である。かかる既存の関節リウマチ治療薬としては、これに限定されるものではないが、メトトレキサート、サラゾスルファピリジン，ブシラミン，イグラチモドまたは抗ＴＮＦ製剤（アダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴルまたはエタネルセプト）などが挙げられる。
【0055】
単球には、その表面マーカーに基づき、少なくとも３種のサブセット：ＣＤ１４＋＋ＣＤ１６－（古典的単球）、ＣＤ１４＋＋ＣＤ１６＋（中間単球）およびＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋（非古典的単球）が存在することが知られている。
本発明において、「ＣＤ１６＋単球」は、ＣＤ１６を発現している全ての単球、すなわちＣＤ１４＋＋ＣＤ１６＋およびＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋の両者を指す。この関連で、本明細書中で使用される「ＣＤ１６＋単球の測定値」とは、所与の生体サンプル中に存在するＣＤ１４＋＋ＣＤ１６＋およびＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋の測定量の合計を指す。
本発明において、「ＣＤ１６＋単球」は、ＣＤ１６を発現している全ての単球、すなわちＣＤ１４＋＋ＣＤ１６＋およびＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋の両者を指す。この関連で、本明細書中で使用される「ＣＤ１６＋単球の測定値」とは、所与の生体サンプル中に存在するＣＤ１４＋＋ＣＤ１６＋およびＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋の測定量の合計を指す。
【0056】
本発明において、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤には、これに限定されるものではないが、ＦＫＮとＣＸ３ＣＲ１との相互作用を阻害する抗体またはそれをコードする核酸、ＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ１のパーシャルアゴニスト、ＣＸ３ＣＲ１のインバースアゴニストなど、ＦＫＮとＣＸ３ＣＲ１との相互作用を阻害する任意の化合物等が含まれる。
【0057】
２．薬剤の治療効果を予測する方法
本発明の予測方法は、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤の投与開始前に、関節リウマチ対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値に基づいて、前記対象における前記薬剤による治療効果を予測することを含むことを特徴とする。
本発明の予測方法は、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤の投与開始前に、関節リウマチ対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値に基づいて、前記対象における前記薬剤による治療効果を予測することを含むことを特徴とする。
【0058】
本発明において、関節リウマチ対象から取得される生体サンプルは、単球が採取可能なものである特に限定されず、例えば組織または体液とすることができる。かかる例としては、例えば、全血、末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）、赤血球除去全血などの血液、滑液、骨髄液などが挙げられるがこれらに限定されない。
【0059】
本発明の一実施形態において、前記生体サンプルとして、血液または滑液が用いられる。取得および処理の簡便さ、ＣＤ１６＋単球の検出感度などの理由により、前記生体サンプルとして、血液を使用することが好ましい。
【0060】
対象から取得される生体サンプルは、対象から採取した生体サンプルそれ自体であってもよいし、採取した生体サンプルに通常行われる希釈、濃縮、分離等の処理を行ったものであってもよい。かかる処理が行われたサンプルとしては、末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）、赤血球除去全血、密度勾配遠心法により滑液から単離した単核球が挙げられる。
【0061】
なお、本発明に用いる関節リウマチ対象からの生体サンプルの採取、採取した生体サンプルの処理、ＣＤ１６＋単球の測定は、医師または医師の指示を受けた者（医師に限られない。）により行うことができる。
【0062】
本発明に用いられる関節リウマチ対象由来の生体サンプルは、本発明の実施時に取得されたものでもよいし、予め取得または処理され、保存されたものであってよい。
【0063】
取得された生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定には、ＣＤ１６＋単球の定量的な測定が可能な標準的な手法を用いることができる。そのような手法として、これに限定されるものではないが、フローサイトメトリ―（例えば蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ））、等を挙げることができる。
【0064】
本発明の一実施形態において、ＣＤ１６＋単球の測定値として、ＣＤ１６＋単球の割合が使用される。ＣＤ１６＋単球の割合は、例えば、全単球中に占めるＣＤ１６＋単球の割合、全白血球に占めるＣＤ１６＋単球の割合、および全単核球に占めるＣＤ１６＋単球の割合が挙げられる。全単球、全白血球、全単核球およびＣＤ１６＋単球の測定には、フローサイトメトリ―を用いることが好ましい。かかる実施形態では、標準的な手法にしたがって、前方散乱光（ＦＳＣ）および側方散乱光（ＳＳＣ）に基づき全単球、全白血球または全単核球を測定し、次いで単球をＣＤ１４及びＣＤ１６で展開し、単球中のＣＤ１６＋単球を測定し、次いでそれらの数値に基づきＣＤ１６＋単球の割合を算出する。ＣＤ１４およびＣＤ１６の識別に用いる抗ＣＤ１４抗体および抗ＣＤ１６抗体は市販のものを用いることができ、必要に応じて、蛍光標識等で標識された抗体を用いることができる。フローサイトメトリーを用いて全単球中に占めるＣＤ１６＋単球の割合を算出する具体的手法の一例は、下記実施例で例示されている。
【0065】
本発明の予測方法において、前記ＣＤ１６＋単球の測定値に基づく治療効果の予測は、前記測定値を評価することによって行われる。評価は、例えば、奏功と非奏功とを区別するためにあらかじめ設定された基準値（カットオフ値）、薬剤が奏功した対象および／または薬剤が奏功しなかった対象において取得された測定値、などの対照との比較によって行うことができる。評価の対象となるＣＤ１６＋単球の測定値と対照のＣＤ１６＋単球の測定値の取得方法は、同一であることが好ましい。測定値の評価は、測定値の取得に次いで連続的に行われてもよく、事前に取得した測定値を用いて後から行われてもよい。
【0066】
対照は、薬剤が奏功したおよび／または奏功しなかった１または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０個体、またはそれを超える）の対象のＣＤ１６＋単球の測定値に基づきによって設定することができる。
【0067】
前記基準値は、例えば、評価対象のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による奏功が認められた対象群から取得されたＣＤ１６＋単球の測定値と、奏功が認められなかった対象群からから取得されたＣＤ１６＋単球の測定値とをＲＯＣ解析（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）等に付することよって設定することができる。ＲＯＣ解析は、例えば、疾病の検査方法の検出能、診断能を評価可能な解析方法であって、例えば、日本臨床検査自動化学会会誌「臨床検査の診断的有用性評価マニュアル」Ｖｅｒ．１．３（２００４．９．１）、Ｖｏｌ．２９
Ｓｕｐｐｌ．１（通巻第１５４号）（２００４年９月１日発行）に記載されている。
Ｓｕｐｐｌ．１（通巻第１５４号）（２００４年９月１日発行）に記載されている。
【0068】
前記基準値は、評価対象のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による奏功が認められた対象群から取得されたＣＤ１６＋単球の測定値と、奏功が認められなかった対象群からから取得されたＣＤ１６＋単球の測定値とを、対象群ごとのヒストグラムを用いた解析をすることによって設定された、それぞれの群を最もよく区別するＣＤ１６＋単球の測定値でもよい。
【0069】
また、前記基準値は、評価対象のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による奏功が認められた対象から取得されたＣＤ１６＋単球の測定値の平均値±標準偏差または分位値、評価対象のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による奏功が認められなかった対象から取得されたＣＤ１６＋単球の測定値の平均値±標準偏差または分位値、または関節リウマチ対象から取得されたＣＤ１６＋単球の測定値の平均値±標準偏差または分位値とすることができる。分位値の例としては、中央値（メジアン）、第１三分位値、第２三分位値、第１四分位値、第３四分位値が挙げられる。
基準値は、治療方法または治療薬、および対象（群）の背景に対し個別に設定することができる。基準値の改善は、使用するＣＤ１６＋単球の測定値の測定および算出方法、使用する統計手法、サンプルの種類、サンプルの数等に応じて決定され得る。したがって、確立された基準値は、定期的再評価、治療方法もしくは治療薬、または集団の分布の変化に基づいて上下に調整することが可能である。
基準値は、治療方法または治療薬、および対象（群）の背景に対し個別に設定することができる。基準値の改善は、使用するＣＤ１６＋単球の測定値の測定および算出方法、使用する統計手法、サンプルの種類、サンプルの数等に応じて決定され得る。したがって、確立された基準値は、定期的再評価、治療方法もしくは治療薬、または集団の分布の変化に基づいて上下に調整することが可能である。
【0070】
別の実施形態では、基準値は、シミュレーションモデルに基づいて予め設定されたＣＤ１６＋単球の測定値であってもよい。
【0071】
さらに、評価対象のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による奏功が認められた対象に関しては、評価対象のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤に対してわずかに奏功した対象、中程度に奏功した対象、および顕著に奏功した対象などにさらに細分化して、それぞれの基準値を設定してもよい。
【0072】
評価には、上に例示される対照から選択された１種のみを用いてもよいし、複数種を用いてもよい。
【0073】
本発明の一実施形態において、投与開始前の関節リウマチ対象から取得された生体サンプルにおいて測定されたＣＤ１６＋単球の測定値が、評価対象のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による奏功が認められた対象から設定された基準値以上であることが、前記対象が前記薬剤に奏功する可能性が高いことを示す、と評価される。
【0074】
本発明の別の実施形態において、投与開始前の関節リウマチ対象から取得された生体サンプルにおいて測定されたＣＤ１６＋単球の測定値が、評価対象のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による奏功が認められなかった対象から設定された基準値以上であることが、前記対象が前記薬剤に奏功する可能性が高いことを示す、と評価される。
【0075】
本発明のさらに別の実施形態において、投与開始前の関節リウマチ対象から取得された生体サンプルにおいて測定されたＣＤ１６＋単球の測定値が、関節リウマチ対象から設定された基準値以上であることが、前記対象が前記薬剤に奏功する可能性が高いことを示す、と評価される。
【0076】
本発明のさらに別の実施形態において、投与開始前の関節リウマチ対象から取得された生体サンプルにおいて測定されたＣＤ１６＋単球の測定値が、評価対象のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による奏功が認められた対象から設定された基準値、評価対象のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による奏功が認められなかった対象から設定された基準値、および関節リウマチ対象から設定された基準値、から選択される２種または３種の基準値以上であることが、前記対象が前記薬剤に奏功する可能性が高いことを示す、と評価される。
【0077】
本発明のある実施形態において、奏功の評価はＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０またはＡＣＲ７０に基づき行われる。
【0078】
ＣＤ１６＋単球の測定値が、全単球中のＣＤ１６＋単球の割合である場合、基準値は、例えば、６％～１６％の範囲で定めることができる。ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤による奏功する可能性が高いことを示すと評価される測定値の範囲は、例えば、６．０％以上、６．５％以上、７．０％以上、７．５％以上、８．０％以上、８．５％以上、９．０％以上、９．５％以上、１０．０％以上、１０．５％以上、１１．０％以上、１１．５％以上、１２．０％以上、１２．５％以上、１３．０％以上、１３．５％以上、１４．０％以上、１４．５％以上、１５．０％以上、１５．５％以上、および１６．０％以上である。
【0079】
本発明の予測方法により、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤に奏功する可能性が高いと評価された関節リウマチ対象に対し、治療上有効な量の前記薬剤を投与し、関節リウマチの治療を行うことができる。
【0080】
３．関節リウマチ治療剤
本発明は、一態様において、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤を有効成分とする関節リウマチ治療剤に関する。
本発明は、一態様において、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤を有効成分とする関節リウマチ治療剤に関する。
【0081】
本発明の治療剤は、一実施形態において、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤の投与開始前に関節リウマチ対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値に基づいて、前記薬剤が奏効する可能性が高いと予測される対象を特定する工程、および、前記特定された対象に、治療上有効な量の前記薬剤を投与する工程を含む、関節リウマチの治療方法において使用することを特徴とする。
【0082】
本発明の治療剤は、別の実施形態において、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤の投与開始前に関節リウマチ対象から取得した生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定値が対照以上である対象に、治療上有効な量の前記薬剤を投与する工程を含む、関節リウマチの治療方法において使用することを特徴とする。
【0083】
前記関節リウマチの治療方法における生体サンプルにおけるＣＤ１６＋単球の測定、予測または比較は、既に説明した本発明の予測方法に準じて行うことができる。
４．ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤
本発明のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤には、これに限定されるものではないが、ＦＫＮとＣＸ３ＣＲ１との相互作用を阻害する抗体またはそれをコードする核酸、ＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ１のパーシャルアゴニスト、ＣＸ３ＣＲ１のインバースアゴニストなど、ＦＫＮとＣＸ３ＣＲ１との相互作用を阻害する任意の化合物等が含まれる。ＦＫＮとＣＸ３ＣＲ１との相互作用を阻害する抗体は、例えば、抗ＦＫＮ抗体または抗ＣＸ３ＣＲ１抗体である。ＦＫＮとＣＸ３ＣＲ１との相互作用を阻害する薬剤は、公知のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１の阻害薬のスクリーニング方法、例えば特開２００２－３４５４５４に記載のスクリーニング方法を用いて取得することができる。
４．ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤
本発明のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤には、これに限定されるものではないが、ＦＫＮとＣＸ３ＣＲ１との相互作用を阻害する抗体またはそれをコードする核酸、ＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ１のパーシャルアゴニスト、ＣＸ３ＣＲ１のインバースアゴニストなど、ＦＫＮとＣＸ３ＣＲ１との相互作用を阻害する任意の化合物等が含まれる。ＦＫＮとＣＸ３ＣＲ１との相互作用を阻害する抗体は、例えば、抗ＦＫＮ抗体または抗ＣＸ３ＣＲ１抗体である。ＦＫＮとＣＸ３ＣＲ１との相互作用を阻害する薬剤は、公知のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１の阻害薬のスクリーニング方法、例えば特開２００２－３４５４５４に記載のスクリーニング方法を用いて取得することができる。
【0084】
好ましい実施形態において、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤は、抗フラクタルカイン（ＦＫＮ）抗体である。本発明において、抗ＦＫＮ抗体は、完全ヒト型、ヒト化またはキメラ抗体であり得る。
【0085】
最も好ましい実施形態において、ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤は、ヒト化抗ヒトフラクタルカイン抗体Ｈ３－２Ｌ４、またはこれと機能的に同等な抗体である。本発明において、「機能的に同等な抗体」とは、抗体Ｈ３－２Ｌ４と、ヒトＦＫＮに対する結合親和性、中和活性、交差反応性、血中における薬物動態の少なくともいずれか、または好ましくは全てが同等である抗体をいう。機能的に同等な抗体は、世界保健機関のガイドライン（ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ ＯＮ ＥＶＡＬＵＡＴＩＯＮ ＯＦ ＳＩＭＩＬＡＲ ＢＩＯＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ ＰＲＯＤＵＣＴＳ （ＳＢＰｓ））の有効成分についての要件に従って定める抗体も含む。
【0086】
本発明において、抗ＦＫＮ抗体に言及する場合、その抗原結合性断片を含んでもよい。そのような抗原結合性断片は、抗ＦＫＮ抗体の機能的、構造的断片であって、当該抗体がＦＫＮに対する結合性を保持し、かつ、完全抗体と血中における薬物動態が有意に異ならないものであれば特に限定されない。抗体の抗原結合断片の例としては、限定はされないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、１本鎖（ＳｃＦｖ）、それらの変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、および、抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の他の修飾構造体等が挙げられる。
【0087】
一実施形態において、本発明の抗ＦＫＮ抗体は、以下のＣＤＲ配列を含む任意の抗体であり得る：
（ａ）配列番号５（NYYIH）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号６（WIYPGDGSPKFNERFKG）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号７（GPTDGDYFDY）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号８（RASGNIHNFLA）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号９（NEKTLAD）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｆ）配列番号１０（QQFWSTPYT）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
（ａ）配列番号５（NYYIH）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号６（WIYPGDGSPKFNERFKG）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号７（GPTDGDYFDY）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号８（RASGNIHNFLA）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号９（NEKTLAD）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｆ）配列番号１０（QQFWSTPYT）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
【0088】
別の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体は、抗体が重鎖および軽鎖を含み、前記抗体の重鎖可変領域が、配列番号１１（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSDDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）、配列番号３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）、配列番号１２（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTRDKSTNTAYMELSSLRSDDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTMTADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）、または配列番号１４（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）のアミノ酸配列を含み、かつ、前記抗体の軽鎖可変領域が、配列番号１５（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKFLVYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTQYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）、配列番号４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）、または配列番号１６（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTQYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）のアミノ酸配列を含むものであり得る。
【0089】
好ましい実施形態において、抗ＦＫＮ抗体、抗体が重鎖および軽鎖を含み、前記抗体の重鎖可変領域が、配列番号３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）のアミノ酸配列を含み、かつ、前記抗体の軽鎖可変領域が、配列番号４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）のアミノ酸配列を含むものであり得る。
【0090】
特定の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む抗体である。
【0091】
特定の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体は、前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４Ａおよび／またはＧ２３７Ａの変異を含む抗体である。
【0092】
本発明の特に好ましい実施形態において、抗ＦＫＮ抗体は、配列番号１に示すアミノ酸配列（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）からなる重鎖、および配列番号２に示すアミノ酸配列（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）からなる軽鎖からなる、抗体Ｈ３－２Ｌ４である。
【0093】
言うまでもなく、上記に例示した抗ＦＫＮ抗体を、当該抗体の機能を保持させたまま、または当該抗体の機能を付加、向上させるために、適宜改変（例えば、抗体の修飾、または、抗体のアミノ酸配列の部分的な置換、付加、欠失）した抗体も、本発明の抗体に含まれる。より具体的には、抗体産生細胞により産生される抗体の不均一性を減少させるため、重鎖のカルボキシ末端（Ｃ末端）に位置するリシン（Ｌｙｓ）を遺伝子改変等の人為的方法によって欠失させた抗体も、本発明の範囲に含まれる。また、本発明の関節リウマチ治療剤に含まれる抗ＦＫＮ抗体は、必ずしも完全な均一性を有している必要はなく、本発明の関節リウマチ治療剤が意図する機能を維持する限りにおいて、例えば、重鎖のカルボキシ末端（Ｃ末端）に位置するリシン（Ｌｙｓ）が欠失したものと欠失していないものとが混在していてもよい。
【0094】
抗ＦＫＮ抗体は、所望により、修飾してもよい。抗ＦＫＮ抗体は、（ａ）例えばシートまたはヘリックスコンホメーション等の、修飾領域におけるアミノ酸配列の三次元的な構造；（ｂ）標的部位での分子の電荷または疎水性の状態；または、（ｃ）側鎖の容積の維持に対する修飾の効果、を変化させる修飾であってもよく、あるいはこれらの変化が明白に観察されないような修飾であってもよい。
【0095】
抗ＦＫＮ抗体の修飾は、例えば、構成するアミノ酸残基の置換、欠失、付加等によって達成してよい。
【0096】
本明細書において、アミノ酸とは、その最も広い意味で用いられ、天然のアミノ酸、例えばセリン（Ｓｅｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アラニン（Ａｌａ）、チロシン（Ｔｙｒ）、グリシン（Ｇｌｙ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、プロリン（Ｐｒｏ）のみならず、アミノ酸変異体および誘導体といった、非天然アミノ酸も含まれる。当業者であれば、この広い定義を考慮して、本明細書におけるアミノ酸として、例えばＬ－アミノ酸；Ｄ－アミノ酸；アミノ酸変異体、アミノ酸誘導体等の化学修飾されたアミノ酸；ノルロイシン、β－アラニン、オルニチン等、生体内でタンパク質の構成材料とならないアミノ酸；および当業者に公知のアミノ酸の特性を有する、化学的に合成された化合物等が挙げられることを当然に理解する。非天然アミノ酸の例としては、α－メチルアミノ酸（α－メチルアラニン等）、Ｄ－アミノ酸（Ｄ－アスパラギン酸、Ｄ－グルタミン酸等）、ヒスチジン様アミノ酸（２－アミノ－ヒスチジン、β－ヒドロキシ－ヒスチジン、ホモヒスチジン、α－フルオロメチル－ヒスチジン、α－メチル－ヒスチジン等）、側鎖に余分なメチレンを有するアミノ酸（「ホモ」アミノ酸）および側鎖中のカルボン酸官能基アミノ酸がスルホン酸基で置換されるアミノ酸（システイン酸等）等が挙げられる。
【0097】
天然に存在するアミノ酸残基は、例えば、一般的な側鎖特性に基づいて、次のグループに分類され得る：
（１）疎水性：Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；および
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
（１）疎水性：Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；および
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【0098】
抗ＦＫＮ抗体を構成するアミノ酸配列の非保存的置換は、これらのグループの１つに属するアミノ酸を他のグループに属するアミノ酸と交換することにより行ってもよい。より保存的な置換は、これらのグループの１つに属するアミノ酸を同一グループの他のアミノ酸と交換することにより行ってもよい。同様に、アミノ酸配列の欠失または置換を適宜行ってもよい。
【0099】
５．製剤
本発明の関節リウマチ治療剤は、治療上有効量のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤を含む。ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤の量は、薬剤の種類、投与対象、投与経路、投与間隔等に応じて変化し得る。
本発明の関節リウマチ治療剤は、治療上有効量のＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤を含む。ＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１相互作用を阻害する薬剤の量は、薬剤の種類、投与対象、投与経路、投与間隔等に応じて変化し得る。
【0100】
以下、抗ＦＫＮ抗体を有効成分とする、本発明の関節リウマチ治療剤を例示的に説明する。
【0101】
抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）の治療上有効量としては、皮下投与において、１回あたり５０ｍｇ～１０００ｍｇ、１００ｍｇ～８００ｍｇ、または２００ｍｇ～８００ｍｇ、４００～８００ｍｇであるが、これらに限定されない。本発明の特定の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、または少なくとも８００ｍｇの量で投与される。さらに別の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇの量で投与される。
【0102】
本発明の関節リウマチ治療剤の投与剤形は特に制限されないが、典型的には、皮下投与用に調製された注射用製剤である。本発明の関節リウマチ治療剤は、例えば、抗ＦＫＮ抗体を、非限定的に注射用水、生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水中に、薬学的に許容される賦形剤とともに、注射用製剤として調製することができる。本発明に使用される薬学的に許容される賦形剤には、非限定的に、安定化剤、界面活性剤、保存剤などが挙げられる。
【0103】
本発明に使用される安定化剤は、例えば薬学的製剤における適切な添加剤または賦形剤として当局によって認められている炭水化物または糖類または糖、例えばスクロースである。安定化剤の濃度は、１５から２５０ｍＭ、または１５０から２５０ｍＭ、または２００ｍＭである。製剤は二次安定剤を含んでもよい。
【0104】
本発明に使用される薬学的に許容される界面活性剤の適切な例は、これに限定されるものではないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）、ポリエチレンポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレンモノラウリルエーテル、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ，Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、およびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む。最も適切なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０）およびポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）である。界面活性剤の濃度は、０．０１から０．１％（ｗ／ｖ）、または０．０１から０．０８％（ｗ／ｖ）、または０．０２５から０．０７５％（ｗ／ｖ）、例えば０．０５％（ｗ／ｖ）である。
【0105】
本発明に使用される保存剤には、非限定的に、パラベン、ベンジルアルコール、安息香酸ナトリウム、フェノール、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、安息香酸、亜硫酸水素ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびその任意の組み合わせまたは混合物などを含む。
【0106】
本発明に使用される緩衝剤の例は、これに限定されるものではないが、ヒスチジン、シトレート、ホスフェート、グリシン、アセテート、およびその任意の組み合わせまたは混合物などを含む。
【0107】
本発明の製剤は、ｐＨを制御するための緩衝剤またはｐＨ調整剤を含んでもよい。一実施形態では、本発明の製剤は、４．０～９．０の範囲、５．０～９．０の範囲、５．０～８．０の範囲、５．０～７．５の範囲、５．５～７．０の範囲、または５．５～６．５の範囲のｐＨを有する。
【0108】
本発明の関節リウマチ治療剤は、ヒト血液と等張でありうること、すなわち本発明の関節リウマチ治療剤はヒト血液と本質的に同じ浸透圧を有し得る。そのような等張製剤は、一般に、２５０ｍＯＳｍ～３５０ｍＯＳｍの浸透圧を有する。等張性は例えば蒸気圧または製氷型浸透圧計を使用することによって測定することができる。本発明に使用される等張化剤には、非限定的に、サッカライド、塩およびアミノ酸などを含む。
【0109】
前述の賦形剤のほか、皮下投与のための注射用製剤の製造のための代表的な賦形剤およびプロセスは当技術分野において公知であり、例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，１９８５，Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．，Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．を参照することができる。該文献は参照によりその全体がここに組み入れられる。
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，１９８５，Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．，Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．を参照することができる。該文献は参照によりその全体がここに組み入れられる。
【0110】
抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）を含む関節リウマチ治療剤の一実施形態においては、特開２０１７－１９３５４１号に記載された製剤処方を採用することができる。
【0111】
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、ヒトに対して１回あたり少なくとも１００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が、皮下投与されるように用いられることを特徴とする。本発明の別の実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、ヒトに対して１回あたり１００ｍｇ～４００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が皮下投与されるように用いられることを特徴とする。本発明の一実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、ヒトに対して１回あたり１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が皮下投与されるように用いられる。本発明の別の実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、ヒトに対して１回あたり２００ｍｇ～４００ｍｇの前記抗ＦＫＮ抗体が皮下投与されるように用いられる。
【0112】
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、ヒトに対して１回あたり少なくとも２００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が、皮下投与されるように用いられることを特徴とする。本発明の別の実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、ヒトに対して１回あたり２００ｍｇ～６００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が皮下投与されるように用いられることを特徴とする。本発明の一実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、ヒトに対して１回あたり２００ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が皮下投与されるように用いられる。本発明の別の実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、ヒトに対して１回あたり４００ｍｇ～６００ｍｇの前記抗ＦＫＮ抗体が皮下投与されるように用いられる。
【0113】
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、ヒトに対して１回あたり少なくとも４００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が、皮下投与されるように用いられることを特徴とする。本発明の別の実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、ヒトに対して１回あたり４００ｍｇ～８００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が皮下投与されるように用いられることを特徴とする。本発明の一実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、ヒトに対して１回あたり４００ｍｇ、６００ｍｇ、または８００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が皮下投与されるように用いられる。本発明の別の実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、ヒトに対して１回あたり４００ｍｇ～６００ｍｇの前記抗ＦＫＮ抗体が皮下投与されるように用いられる。本発明の別の実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、ヒトに対して１回あたり６００ｍｇ～８００ｍｇの前記抗ＦＫＮ抗体が皮下投与されるように用いられる。
【0114】
本発明の関節リウマチ治療剤の投与回数および投与間隔は、１回あたりに投与される抗ＦＫＮ抗体の量、および投与経路等に応じて変化し得る。
抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）の投与間隔は、例えば、１週間に１回から２ヵ月に１回、１週間に１回から１ヵ月に１回、１週間に１回から２週間に１回、１週間に１回、2週間に1回であり、これらを組み合わせることができる。
抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）の投与間隔は、例えば、１週間に１回から２ヵ月に１回、１週間に１回から１ヵ月に１回、１週間に１回から２週間に１回、１週間に１回、2週間に1回であり、これらを組み合わせることができる。
【0115】
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１回あたり１００ｍｇ～４００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から２ヵ月に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒトに複数回皮下投与されるように使用される。本発明の別の実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、１回あたり１００ｍｇ～４００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から１ヵ月に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒトに複数回皮下投与されるように使用される。本発明の別の実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、１回あたり１００ｍｇ～４００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒトに複数回皮下投与されるように使用される。本発明の特定の実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、１回あたり１００ｍｇ～４００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が、２回の週１回投与後、隔週の投与間隔で皮下投与されるように用いられる。
【0116】
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１回あたり４００ｍｇ～８００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から２ヵ月に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒトに複数回皮下投与されるように使用される。本発明の別の実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、１回あたり４００ｍｇ～８００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から１ヵ月に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒトに複数回皮下投与されるように使用される。本発明の別の実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、１回あたり４００ｍｇ～８００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒトに複数回皮下投与されるように使用される。本発明の特定の実施形態において、本発明の関節リウマチ治療剤は、１回あたり４００ｍｇ～８００ｍｇの抗ＦＫＮ抗体が、２回の週１回投与後、隔週の投与間隔で皮下投与されるように用いられる。
【0117】
本発明の別の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１回あたり１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇ、１週間に１回から２ヵ月に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒトに複数回皮下投与される。本発明の別の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇ、１週間に１回から１ヵ月に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒトに複数回皮下投与される。本発明の別の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇ、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒトに複数回皮下投与される。本発明の特定の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体、１回あたり１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇ、２回の週１回投与後、隔週の投与間隔で皮下投与される。
【0118】
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１回あたり４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ、１週間に１回から２ヵ月に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒトに複数回皮下投与される。本発明の別の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ、１週間に１回から１ヵ月に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒトに複数回皮下投与される。本発明の別の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１回あたり４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒトに複数回皮下投与される。本発明の特定の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１回あたり４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ、２回の週１回投与後、隔週の投与間隔で皮下投与される。
【0119】
１回あたりに投与されるＦＫＮ－ＣＸ３ＣＲ１の相互作用阻害薬の量は、投与開始後一定期間経過後、増量または減量されうる。増量または減量の時期は、例えば、投与開始後１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５８週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８０週、８８週、９２週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週または１１６週である。一実施形態において、増量または減量の時期は、治療開始後１２週または２４週である。一実施形態において、増量または減量後の投与量は、投与開始時の１／３～３／４、１／３～２／３、または１／２～２／３である。一実施形態においては、増量または減量は、０回、１回、または複数回行われる。
【0120】
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１回あたり４００ｍｇが、０週、１週、２週に投与された後、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後１２週の時点で２００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１回あたり４００ｍｇが、０週、１週、２週に投与された後、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後２４週の時点で２００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり４００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後１２週の時点で２００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり４００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後２４週の時点で２００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり６００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後１２週の時点で４００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり６００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後２４週の時点で４００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり６００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後１２週の時点で２００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり６００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後２４週の時点で２００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり８００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後１２週の時点で６００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり８００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後２４週の時点で６００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり８００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後１２週の時点で４００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり８００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後２４週の時点で４００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１回あたり４００ｍｇが、０週、１週、２週に投与された後、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後２４週の時点で２００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり４００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後１２週の時点で２００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり４００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後２４週の時点で２００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり６００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後１２週の時点で４００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり６００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後２４週の時点で４００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり６００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後１２週の時点で２００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり６００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後２４週の時点で２００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり８００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後１２週の時点で６００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり８００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後２４週の時点で６００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり８００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後１２週の時点で４００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
本発明の一実施形態において、抗ＦＫＮ抗体（例えば、Ｈ３－２Ｌ４）は、１０週まで１回あたり８００ｍｇが、隔週の投与間隔で皮下投与され、投与開始後２４週の時点で４００ｍｇ、隔週の投与間隔に減量される。
【0121】
技術的に矛盾しない限り、本明細書に記載の、あらゆる態様の任意の一または複数を、適宜組み合わせて、本発明を実施してよいことを当業者は理解する。さらに、技術的に矛盾しない限り、本明細書に記載の、好ましいまたは有利なあらゆる態様を、適宜組み合わせて、本発明を実施することが好ましいであろうことを当業者は理解する。
【0122】
本明細書中に引用される文献は、参照により、それらのすべての開示が、明確に本明細書に援用されているとみなされるべきであって、当業者は、本明細書の文脈に従って、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、それらの文献における関連する開示内容を、本明細書の一部として援用して理解できる。
【0123】
本明細書中に引用される文献は、本出願の出願日前の関連技術の開示のみを目的として提供され、本発明者らが、先行発明または任意の他の理由によって、かかる開示に先行する権利を持たないことを自認するものとして解釈されてはならない。これらの文献のすべての記述は、本出願人が入手可能であった情報に基づいており、これらの記述内容が正確であるという自認を何ら構成しない。
【0124】
本明細書において用いられる用語は、特定の実施態様を説明するために用いられるのであり、発明を限定する意図ではない。
【0125】
本明細書において用いられる「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、記載された事項（部材、ステップ、要素または数字等）が存在することを意図するものであり、それ以外の事項（部材、ステップ、要素または数字等）が存在することを排除しない。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」という用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」および／または「実質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で記載される態様を包含する。
【0126】
異なる定義が無い限り、ここに用いられるすべての用語（技術用語および科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書および関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、または、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。
【0127】
第１の、第２の等の用語が種々の要素を表現するために用いられるが、これらの要素はこれらの用語自身によって限定されるべきではないことが理解される。これらの用語は一つの要素を他の要素と区別するためのみに用いられているのであり、例えば、第１の要素を第２の要素と記し、同様に、第２の要素は第１の要素と記すことは、本発明の範囲を逸脱することなく可能である。
【0128】
本明細書および特許請求の範囲において、成分含有量や数値範囲等を示すのに用いられる数値は、特に明示がない限り、用語「約」で修飾されているものと理解されるべきである。例えば、「１０μｇ」とは、特に明示がない限り、「約１０μｇ」を意味するものと理解され、その程度を、当業者は技術常識と本明細書の文意に従って、合理的に理解できることは当然である。
【0129】
文脈上明白に他の意味を示す場合を除き、本明細書および請求の範囲で使用される場合、単数形で表される各態様は、技術的に矛盾しない限り、複数形であってもよいことが理解され、逆もまた真である。
【0130】
以下において、本発明を、実施例を参照してより詳細に説明する。しかしながら、本発明はいろいろな態様により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。関連技術分野の当業者は、本発明の精神または範囲を変更させることなく、様々な改変、付加、欠失、置換等を伴って本発明を実施できる。
【実施例】
【0131】
実施例１：ヒト化抗ヒトフラクタルカイン抗体の調製
以下のヒトへの投与試験では、ヒト化抗ヒトフラクタルカイン抗体Ｈ３－２Ｌ４を用いた。ヒト化を含む、Ｈ３－２Ｌ４の作製は、ＷＯ２０１１／０５２７９９に記載されたように行った。実施例２以降に使用したＨ３－２Ｌ４は、特開２０１７－１９３５４１号に記載の方法により調製した。
Ｈ３－２Ｌ４の配列は以下のとおりである。Ｈ３－２Ｌ４の定常領域はヒトＩｇＧ２の定常領域のアミノ酸配列に２か所の変異（Ｖ２３４ＡおよびＧ２３７Ａ）が挿入されたものである。
以下のヒトへの投与試験では、ヒト化抗ヒトフラクタルカイン抗体Ｈ３－２Ｌ４を用いた。ヒト化を含む、Ｈ３－２Ｌ４の作製は、ＷＯ２０１１／０５２７９９に記載されたように行った。実施例２以降に使用したＨ３－２Ｌ４は、特開２０１７－１９３５４１号に記載の方法により調製した。
Ｈ３－２Ｌ４の配列は以下のとおりである。Ｈ３－２Ｌ４の定常領域はヒトＩｇＧ２の定常領域のアミノ酸配列に２か所の変異（Ｖ２３４ＡおよびＧ２３７Ａ）が挿入されたものである。
【0132】
（１）Ｈ３－２Ｌ４の重鎖全長（配列番号１）
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
【0133】
（２）Ｈ３－２Ｌ４の軽鎖全長（配列番号２）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【0134】
（３）Ｈ３－２Ｌ４の重鎖可変領域（配列番号３）
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS
【0135】
（４）Ｈ３－２Ｌ４の軽鎖可変領域（配列番号４）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK
【0136】
（５）Ｈ３－２Ｌ４のＣＤＲ－Ｈ１～ＣＤＲ－Ｈ３、およびＣＤＲ－Ｌ１～ＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列：
Ｈ３－２Ｌ４のＣＤＲ－Ｈ１（配列番号５）
NYYIH
Ｈ３－２Ｌ４のＣＤＲ－Ｈ２（配列番号６）
WIYPGDGSPKFNERFKG
Ｈ３－２Ｌ４のＣＤＲ－Ｈ３（配列番号７）
GPTDGDYFDY
Ｈ３－２Ｌ４のＣＤＲ－Ｌ１（配列番号８）
RASGNIHNFLA
Ｈ３－２Ｌ４のＣＤＲ－Ｌ２（配列番号９）
NEKTLAD
Ｈ３－２Ｌ４のＣＤＲ－Ｌ３（配列番号１０）
QQFWSTPYT
Ｈ３－２Ｌ４のＣＤＲ－Ｈ１（配列番号５）
NYYIH
Ｈ３－２Ｌ４のＣＤＲ－Ｈ２（配列番号６）
WIYPGDGSPKFNERFKG
Ｈ３－２Ｌ４のＣＤＲ－Ｈ３（配列番号７）
GPTDGDYFDY
Ｈ３－２Ｌ４のＣＤＲ－Ｌ１（配列番号８）
RASGNIHNFLA
Ｈ３－２Ｌ４のＣＤＲ－Ｌ２（配列番号９）
NEKTLAD
Ｈ３－２Ｌ４のＣＤＲ－Ｌ３（配列番号１０）
QQFWSTPYT
【0137】
実施例２：反復皮下投与による臨床第１／２相試験
関節リウマチ患者を対象に、Ｈ３－２Ｌ４を反復皮下投与した際の安全性および忍容性を評価するための、臨床第１／２相試験を行った。
関節リウマチ患者を対象に、Ｈ３－２Ｌ４を反復皮下投与した際の安全性および忍容性を評価するための、臨床第１／２相試験を行った。
【0138】
２－１．治験デザイン
本治験は、日本人関節リウマチ患者を対象とし、Ｈ３－２Ｌ４を１２週間、反復皮下投与した際の安全性および忍容性を評価することを主要な目的とした多施設共同、非盲検、非対照、反復投与用量漸増（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅ，ＭＡＤ）試験である。本治験では、１００ｍｇ群として１２例、２００ｍｇ群として１５例、４００ｍｇ群として１０例、合計３７例が組み入れられ、このうち２８例が５２週までの継続投与期に移行した。用量漸増にあたって、低用量から順次実施し、安全性を評価した上でさらに高用量の投与群に移行した。
本治験は、日本人関節リウマチ患者を対象とし、Ｈ３－２Ｌ４を１２週間、反復皮下投与した際の安全性および忍容性を評価することを主要な目的とした多施設共同、非盲検、非対照、反復投与用量漸増（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅ，ＭＡＤ）試験である。本治験では、１００ｍｇ群として１２例、２００ｍｇ群として１５例、４００ｍｇ群として１０例、合計３７例が組み入れられ、このうち２８例が５２週までの継続投与期に移行した。用量漸増にあたって、低用量から順次実施し、安全性を評価した上でさらに高用量の投与群に移行した。
【0139】
本治験はスクリーニング期、観察期、投与期、継続投与期および追跡調査期から構成された。
【0140】
治験薬投与開始前４２日～２日以内にスクリーニング検査を、治験薬初回投与前日または当日投与前に観察期の検査を実施し、適格性が確認された被験者にＨ３－２Ｌ４を投与した。適格性の基準は以下の通りであった：
（１）年齢が２０歳以上６５歳未満であること；
（２）１９８７年ＡＣＲ分類基準または２０１０年ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ分類基準を満たす関節リウマチ患者であること；
（３）スクリーニング開始時までに下記のいずれかまたは両方の治療を行い、スクリーニング期および観察期の評価で、圧痛関節数４ヵ所以上（６８関節中）かつ腫脹関節数４ヵ所以上（６６関節中）を認める患者であること；
－メトトレキサート（ＭＴＸ）による治療を３ヵ月以上行った患者。ただし、副作用により投与継続ができなかった患者は３ヵ月以上の治療歴は問わない；
－抗ＴＮＦ製剤による治療を３ヵ月以上行った患者。ただし、抗ＴＮＦ製剤による治療はアダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴルまたはエタネルセプトのうちいずれか１剤に限る（抗ＴＮＦ製剤はバイオ後続品を含む）；
（４）過去に抗ＴＮＦ製剤以外の生物学的製剤（トシリズマブ、アバタセプト等）または２剤以上の抗ＴＮＦ製剤を投与されたことが無い患者であること；
（５）スクリーニング期に高感度ＣＲＰ（ｈｓ－ＣＲＰ）０．６ｍｇ／ｄＬ以上あるいは赤血球沈降速度（ＥＳＲ）２８ｍｍ／ｈｒ以上の患者であること；
（６）ＭＴＸ、ブシラミンまたはサラゾスルファピリジン以外の抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）を使用している場合は、治験薬投与開始４週間以上前に投与中止が可能な患者であること。但し、ＭＴＸ、ブシラミンまたはサラゾスルファピリジンについては、治験薬投与開始４週前から治験期間を通じて、いずれか１剤の使用は可能とした；
（７）副腎皮質ステロイドをプレドニゾロン換算で１０ｍｇ／日を超えて使用している場合は、治験薬投与開始４週間以上前にプレドニゾロン換算で１０ｍｇ／日以下に減量可能な患者であること；および
（８）スクリーニング時の体重が３０ｋｇ以上１００ｋｇ以下の患者であること。
（１）年齢が２０歳以上６５歳未満であること；
（２）１９８７年ＡＣＲ分類基準または２０１０年ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ分類基準を満たす関節リウマチ患者であること；
（３）スクリーニング開始時までに下記のいずれかまたは両方の治療を行い、スクリーニング期および観察期の評価で、圧痛関節数４ヵ所以上（６８関節中）かつ腫脹関節数４ヵ所以上（６６関節中）を認める患者であること；
－メトトレキサート（ＭＴＸ）による治療を３ヵ月以上行った患者。ただし、副作用により投与継続ができなかった患者は３ヵ月以上の治療歴は問わない；
－抗ＴＮＦ製剤による治療を３ヵ月以上行った患者。ただし、抗ＴＮＦ製剤による治療はアダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴルまたはエタネルセプトのうちいずれか１剤に限る（抗ＴＮＦ製剤はバイオ後続品を含む）；
（４）過去に抗ＴＮＦ製剤以外の生物学的製剤（トシリズマブ、アバタセプト等）または２剤以上の抗ＴＮＦ製剤を投与されたことが無い患者であること；
（５）スクリーニング期に高感度ＣＲＰ（ｈｓ－ＣＲＰ）０．６ｍｇ／ｄＬ以上あるいは赤血球沈降速度（ＥＳＲ）２８ｍｍ／ｈｒ以上の患者であること；
（６）ＭＴＸ、ブシラミンまたはサラゾスルファピリジン以外の抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）を使用している場合は、治験薬投与開始４週間以上前に投与中止が可能な患者であること。但し、ＭＴＸ、ブシラミンまたはサラゾスルファピリジンについては、治験薬投与開始４週前から治験期間を通じて、いずれか１剤の使用は可能とした；
（７）副腎皮質ステロイドをプレドニゾロン換算で１０ｍｇ／日を超えて使用している場合は、治験薬投与開始４週間以上前にプレドニゾロン換算で１０ｍｇ／日以下に減量可能な患者であること；および
（８）スクリーニング時の体重が３０ｋｇ以上１００ｋｇ以下の患者であること。
【0141】
２－２：治験薬の投与
本治験で用いた治験薬の種類および処方は以下のとおりである。
本治験で用いた治験薬の種類および処方は以下のとおりである。
【表1】
【0142】
【表2】
【0143】
投与期では、Ｈ３－２Ｌ４を０週、１週、２週、以降２週ごとに１０週まで計７回投与した。
１００ｍｇ投与群は左右上腕部、左右腹部または左右大腿部のいずれか１ヵ所に、２００ｍｇ投与群は１ｍＬずつ２ヵ所に分けて、４００ｍｇ投与群は１ｍＬずつ４ヵ所に分けて皮下投与した。なお、４００ｍｇ投与群については、治験責任医師または治験分担医師が適切に皮下投与できると判断した場合に限り、２ｍＬずつ２ヵ所に分けて皮下投与することも可とした。治験薬投与は、当日予定する全ての調査（投与部位所見は除く）が終了した後に実施した。
１００ｍｇ投与群は左右上腕部、左右腹部または左右大腿部のいずれか１ヵ所に、２００ｍｇ投与群は１ｍＬずつ２ヵ所に分けて、４００ｍｇ投与群は１ｍＬずつ４ヵ所に分けて皮下投与した。なお、４００ｍｇ投与群については、治験責任医師または治験分担医師が適切に皮下投与できると判断した場合に限り、２ｍＬずつ２ヵ所に分けて皮下投与することも可とした。治験薬投与は、当日予定する全ての調査（投与部位所見は除く）が終了した後に実施した。
【0144】
７回目の投与終了２週後（１２週時）の評価で、安全性に問題がなく、圧痛関節数および腫脹関節数の両方が観察期から２０％以上改善し、かつ継続投与を希望する被験者はさらに２週ごとに２０回（４０週間）同一用量にて投与を行った（継続投与期）。４００ｍｇ投与群の継続投与期については、治験責任医師または治験分担医師の判断で２００ｍｇ投与へ減量することも可とした（４００ｍｇ投与に戻すことも可）。継続投与期に移行した被験者については初回投与後５２週まで観察・調査した。治験薬の投与間隔は７日以上（中６日以上）空けることとし、観察・調査日を変更した関係で投与間隔が７日未満となる場合は、治験薬の投与は休薬とし、観察・調査のみ実施した。
【0145】
２－３：有効性
本治験では探索的に有効性を評価した。１２週後のＡＣＲ２０反応率は１００ｍｇ群で７５．０％（９／１２例）、２００ｍｇ群で８０．０％（１２／１５例）、４００ｍｇ群で７０．０％（７／１０例）、ＡＣＲ５０反応率は１００ｍｇ群で３３．３％（４／１２例）、２００ｍｇ群２６．７％（４／１５例）、４００ｍｇ群で３０．０％（３／１０例）、ＡＣＲ７０反応率は１００ｍｇ群で８．３％（１／１２例）、２００ｍｇ群で２０．０％（３／１５例）、４００ｍｇ群で２０．０％（２／１０例）であった（図１）。なお、早期中止またはその他の理由で各評価時点の有効性データに欠測が認められた症例については、ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ（ＬＯＣＦ）にてデータを補完した。
本治験では探索的に有効性を評価した。１２週後のＡＣＲ２０反応率は１００ｍｇ群で７５．０％（９／１２例）、２００ｍｇ群で８０．０％（１２／１５例）、４００ｍｇ群で７０．０％（７／１０例）、ＡＣＲ５０反応率は１００ｍｇ群で３３．３％（４／１２例）、２００ｍｇ群２６．７％（４／１５例）、４００ｍｇ群で３０．０％（３／１０例）、ＡＣＲ７０反応率は１００ｍｇ群で８．３％（１／１２例）、２００ｍｇ群で２０．０％（３／１５例）、４００ｍｇ群で２０．０％（２／１０例）であった（図１）。なお、早期中止またはその他の理由で各評価時点の有効性データに欠測が認められた症例については、ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ（ＬＯＣＦ）にてデータを補完した。
【0146】
２－４：ＣＤ１６＋単球割合によるサブグループ解析
投与開始日を起点（１日（０週））として、投与前（１日）（ベースライン）に採取した末梢血中の全単球中のＣＤ１６＋単球の割合を、フローサイトメトリーを用いて測定した。
投与開始日を起点（１日（０週））として、投与前（１日）（ベースライン）に採取した末梢血中の全単球中のＣＤ１６＋単球の割合を、フローサイトメトリーを用いて測定した。
【0147】
Ｃｙｔｏ－Ｃｈｅｘ ＢＣＴ（Ｓｔｒｅｃｋ、Ｉｎｃ、２１３３８６）で採取された血液とＬｙｓｉｓバッファー（大塚蒸留水（大塚製薬工場）で１０倍希釈したＢＤ Ｐｈａｒｍ Ｌｙｓｅ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、 ５５５８９９））を、１：９（体積比）で混ぜた後、数回転倒混和し、室温で１０分間放置し、赤血球を溶血させた。溶血させたサンプルを、室温、２９０ｘｇ、および５分間の条件で遠心分離し、残存細胞をＦＡＣＳバッファー（０．５Ｍ ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１５５７５－０３８）およびＦＢＳ（牛胎児血清、ＨｙＣｌｏｎｅ、ＳＨ３０３９６．０３）およびＰＢＳ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－２９６０２８）を用いて１ｍＭ
ＥＤＴＡ、１％ＦＢＳ含有のＰＢＳに調整したバッファー）で洗浄した。残存細胞は溶血した血液量と等量のＦＡＣＳバッファーで懸濁し、細胞懸濁液を調製した。ブロッキングのため細胞懸濁液とＦｃＲ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０５９－９０１）を１０：２（体積比）で混ぜ、氷上で３０分間放置した。９６穴プレートに細胞懸濁液を加え、４℃下に２９０ｘｇ、５分間の条件で細胞を遠心分離した。上清廃棄後の細胞に、抗体混合溶液（蛍光標識抗ＣＤ１４抗体（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７－ＣＤ１４、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、３２５６１２）、および蛍光標識抗ＣＤ１６抗体（ＦＩＴＣ－ＣＤ１６、Ａｂｃａｍ、ａｂ１１５９２０）をＦＡＣＳバッファーで調整）を加え、プレートシェーカーで攪拌し、氷上遮光下で３０分間放置して細胞を染色した。染色後、ＦＡＣＳバッファーを加え、４℃下、２９０ｘｇ、５分間の条件で遠心分離を行い、細胞を洗浄した。ＦＡＣＳバッファー２００μＬで細胞を懸濁し、ＢＤ ＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、３３８９６２）を用いてサンプルデータを取得した。
ＥＤＴＡ、１％ＦＢＳ含有のＰＢＳに調整したバッファー）で洗浄した。残存細胞は溶血した血液量と等量のＦＡＣＳバッファーで懸濁し、細胞懸濁液を調製した。ブロッキングのため細胞懸濁液とＦｃＲ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０５９－９０１）を１０：２（体積比）で混ぜ、氷上で３０分間放置した。９６穴プレートに細胞懸濁液を加え、４℃下に２９０ｘｇ、５分間の条件で細胞を遠心分離した。上清廃棄後の細胞に、抗体混合溶液（蛍光標識抗ＣＤ１４抗体（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７－ＣＤ１４、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、３２５６１２）、および蛍光標識抗ＣＤ１６抗体（ＦＩＴＣ－ＣＤ１６、Ａｂｃａｍ、ａｂ１１５９２０）をＦＡＣＳバッファーで調整）を加え、プレートシェーカーで攪拌し、氷上遮光下で３０分間放置して細胞を染色した。染色後、ＦＡＣＳバッファーを加え、４℃下、２９０ｘｇ、５分間の条件で遠心分離を行い、細胞を洗浄した。ＦＡＣＳバッファー２００μＬで細胞を懸濁し、ＢＤ ＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、３３８９６２）を用いてサンプルデータを取得した。
【0148】
ＢＤ ＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩで取得したサンプルデータをｆｃｓファイルにエクスポートし、そのｆｓｃファイルをＦｌｏｗＪｏ（ＦＬＯＷＪＯ、ＬＬＣ）で解析した。ＦＳＣ－ＡおよびＳＳＣ－Ａ展開において、末梢血由来単核細胞（ＰＢＭＣ）を単球（Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ）に分画した。単球をＣＤ１４およびＣＤ１６で展開し、ＣＤ１６＋単球に分画し、全単球中のＣＤ１６＋単球の割合（百分率）を算出した。
【0149】
得られたベースラインのＣＤ１６＋単球割合と、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０の反応との関連性の評価を行った。なお、ＡＣＲの評価においては、２－３と同様、早期中止またはその他の理由で各評価時点の有効性データに欠測が認められた症例については、ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ（ＬＯＣＦ）にてデータを補完した。
【0150】
１２週後の４００ｍｇ群における、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０の反応群（Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）および非反応群（Ｎｏｎ－ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）におけるベースラインＣＤ１６＋単球割合の平均値は、ＡＣＲ２０反応群で７．６％（Ｎ＝６）、ＡＣＲ２０非反応群で４．７％（Ｎ＝３）、ＡＣＲ５０反応群で１１．８％（Ｎ＝２）、ＡＣＲ５０非反応群で５．２％（Ｎ＝７）、ＡＣＲ５０反応群で１０．３％（Ｎ＝１）、ＡＣＲ５０非反応群で６．２％（Ｎ＝８）であった（図２）。この結果より、ＣＤ１６＋単球割合の高さと有効性の関連性が示唆された。
【0151】
実施例３：メトトレキサートによる治療で効果不十分な関節リウマチ患者を対象としたＨ３－２Ｌ４の用量反応性試験（臨床第２相試験）
【0152】
３－１．治験デザイン
本治験は、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験である。本治験では、Ｈ３－２Ｌ４ １００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、プラセボ群の４群を設定し、Ｈ３－２Ｌ４ １００ｍｇ、２００ｍｇおよびプラセボ群では０週、１週、２週、以降２週ごとに投与し、Ｈ３－２Ｌ４ ４００ｍｇ群では０週、１週、２週、４週、６週、８週、１０週に４００ｍｇ、以降２週ごとに２００ｍｇを投与した。
本治験は、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験である。本治験では、Ｈ３－２Ｌ４ １００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、プラセボ群の４群を設定し、Ｈ３－２Ｌ４ １００ｍｇ、２００ｍｇおよびプラセボ群では０週、１週、２週、以降２週ごとに投与し、Ｈ３－２Ｌ４ ４００ｍｇ群では０週、１週、２週、４週、６週、８週、１０週に４００ｍｇ、以降２週ごとに２００ｍｇを投与した。
【0153】
本治験はスクリーニング期、観察期、投与期、継続投与期および追跡調査期から構成された。
【0154】
治験薬投与開始前４２日以内にスクリーニング検査を実施し、観察期において適格性が確認された被験者を対象に、スクリーニング期のＣＲＰ値、罹病期間、生物学的製剤の投与歴を割付因子とした動的割付を用いて、Ｈ３－２Ｌ４ １００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇまたはプラセボ群のいずれかに１：２：２：２で割り付けた。適格性の基準は以下の通りであった：
（１）年齢が１８歳以上７５歳未満の患者であること；
（２）同意取得時の１２週間以上前に１９８７年ＡＣＲ分類基準または２０１０年ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ分類基準を満たすＲＡ患者であること；
（３）スクリーニング開始時までにＭＴＸによる治療を６ｍｇ／週から１６ｍｇ／週の範囲内で１２週間以上行い、スクリーニング期および観察期の評価で、圧痛関節数６ヵ所以上（６８関節中）かつ腫脹関節数６ヵ所以上（６６関節中）を認める患者；
（４）治験薬投与開始４週間以上前から継続投与期完了時（または中止時）までＭＴＸを一定の用法用量（６ｍｇ／週から１６ｍｇ／週）で継続使用できる患者であること；
（５）過去にＲＡに対する生物学的製剤の投与歴（治験における投与歴も含む）がある場合、下記を満たす患者であること；
－ＲＡに対する生物学的製剤の治療歴はアダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、トシリズマブまたはアバタセプトのうちいずれか１剤（バイオ後続品を含む）；
－治験薬投与開始前１２週以内にＲＡに対する生物学的製剤を使用していない；
（６）スクリーニング期にＣＲＰ ０．６ｍｇ／ｄＬ以上あるいは赤血球沈降速度（ＥＳＲ）２８ｍｍ／ｈｒ以上の患者であること；
（７）スクリーニング期の関節Ｘ線画像上に骨びらんを３ヵ所以上認める患者あるいはリウマトイド因子（ＲＦ）または抗ｃｙｃｌｉｃ ｃｉｔｒｕｌｌｉｎａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＣＰ）抗体が陽性であり骨びらんを１ヵ所以上認める患者であること；および（８）スクリーニング期の体重が３０ｋｇ以上１００ｋｇ以下の患者であること。
（１）年齢が１８歳以上７５歳未満の患者であること；
（２）同意取得時の１２週間以上前に１９８７年ＡＣＲ分類基準または２０１０年ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ分類基準を満たすＲＡ患者であること；
（３）スクリーニング開始時までにＭＴＸによる治療を６ｍｇ／週から１６ｍｇ／週の範囲内で１２週間以上行い、スクリーニング期および観察期の評価で、圧痛関節数６ヵ所以上（６８関節中）かつ腫脹関節数６ヵ所以上（６６関節中）を認める患者；
（４）治験薬投与開始４週間以上前から継続投与期完了時（または中止時）までＭＴＸを一定の用法用量（６ｍｇ／週から１６ｍｇ／週）で継続使用できる患者であること；
（５）過去にＲＡに対する生物学的製剤の投与歴（治験における投与歴も含む）がある場合、下記を満たす患者であること；
－ＲＡに対する生物学的製剤の治療歴はアダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、トシリズマブまたはアバタセプトのうちいずれか１剤（バイオ後続品を含む）；
－治験薬投与開始前１２週以内にＲＡに対する生物学的製剤を使用していない；
（６）スクリーニング期にＣＲＰ ０．６ｍｇ／ｄＬ以上あるいは赤血球沈降速度（ＥＳＲ）２８ｍｍ／ｈｒ以上の患者であること；
（７）スクリーニング期の関節Ｘ線画像上に骨びらんを３ヵ所以上認める患者あるいはリウマトイド因子（ＲＦ）または抗ｃｙｃｌｉｃ ｃｉｔｒｕｌｌｉｎａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＣＰ）抗体が陽性であり骨びらんを１ヵ所以上認める患者であること；および（８）スクリーニング期の体重が３０ｋｇ以上１００ｋｇ以下の患者であること。
【0155】
３－２：治験薬の投与
本治験で用いた治験薬の種類、処方は以下のとおりである。
本治験で用いた治験薬の種類、処方は以下のとおりである。
【表3】
【0156】
【表4】
【0157】
投与期は２４週間とし、Ｈ３－２Ｌ４またはプラセボを０週、１週、２週、以降２週ごとに２２週まで二重盲検下で投与した。
【0158】
投与期の２４週時の評価を完了した被験者は、継続投与期に移行した。継続投与期は治験薬投与開始１０４週後までとし、Ｈ３－２Ｌ４ ２００ｍｇを非盲検下で２週ごとに１０２週まで投与した。また、継続投与期において効果不十分あるいは再燃時（１週間以上間隔を空けた連続する２回の評価において圧痛関節数および腫脹関節数のいずれも観察期と比較して改善が認められない場合）には、１度に限り増量（４００ｍｇを２週ごとに６回投与）することも可とした。治験薬投与は、当日予定する全ての調査（投与部位所見は除く）が終了した後に実施した。
【0159】
本治験では１バイアル（１ｍＬ）中にＨ３－２Ｌ４ ５０ｍｇ、１００ｍｇまたはプラセボを含む治験薬を使用した。投与期０～１０週は４ｍＬ、１２～２２週は２ｍＬを皮下投与した。継続投与期においては、Ｈ３－２Ｌ４ ２００ｍｇ投与時は２ｍＬ、Ｈ３－２Ｌ４ ４００ｍｇ投与時は４ｍＬを皮下投与した。２ｍＬの投与時は左右上腕部、左右腹部または左右大腿部のいずれかに１ｍＬずつ２ヵ所に分けて、４ｍＬの投与時は１ｍＬずつ４ヵ所に分けて皮下投与した。なお、４ｍＬ投与時については、治験責任医師または治験分担医師が適切に皮下投与できると判断した場合に限り、２ｍＬずつ２ヵ所に分けて皮下投与することも可とした。
【0160】
評価は０週を基点として、１週～１２週は前後３日以内に、１４週以降は前後７日以内に実施した。追跡調査期については、規定日の前後７日以内（「最終投与７０日後」は「後７日以内」）に実施した。ただし、治験薬の投与間隔は、投与開始２週目までは中３日以上、投与開始４週目以降は中６日以上あけることとした。予定された評価および治験薬の投与がこの範囲内に実施できない場合には、治験薬の投与は休薬としたが、各評価は実施した。
【0161】
本治験には、プラセボ群として５４例、Ｈ３－２Ｌ４ １００ｍｇ群として２８例、２００ｍｇ群として５４例、４００／２００ｍｇ群として５４例、合計１９０例が組み入れられ、このうち１６９例が投与期を完了した。
【0162】
３－３：有効性
投与量別に各評価時期におけるＡＣＲ２０反応率、ＡＣＲ５０反応率、ＡＣＲ７０反応率等の評価を行った。
投与量別に各評価時期におけるＡＣＲ２０反応率、ＡＣＲ５０反応率、ＡＣＲ７０反応率等の評価を行った。
【0163】
１２週後のＡＣＲ２０反応率はプラセボ群で３７．０％（２０／５４例）、１００ｍｇ群で３９．３％（１１／２８例）、２００ｍｇ群で４８．１％（２６／５４例）、４００／２００ｍｇ群で４６．３％（２５／５４例）であった。また、ＡＣＲ５０反応率はプラセボ群で１４．８％（８／５４例）、１００ｍｇ群で１０．７％（３／２８例）、２００ｍｇ群で２５．９％（１４／５４例）、４００／２００ｍｇ群で１８．５％（１０／５４例）、ＡＣＲ７０反応率はプラセボ群で３．７％（２／５４例）、１００ｍｇ群で３．６％（１／２８例）、２００ｍｇ群で９．３％（５／５４例）、４００／２００ｍｇ群で７．４％（４／５４例）であった（図３）。２４週後のＡＣＲ２０反応率はプラセボ群で３５．２％（１９／５４例）、１００ｍｇ群で３９．３％（１１／２８例）、２００ｍｇ群で５３．７％（２９／５４例）、４００／２００ｍｇ群で５７．４％（３１／５４例）であり、２００ｍｇ群、４００／２００ｍｇ群ではプラセボ群と比較して有意に高かった。ＡＣＲ５０反応率はプラセボ群で１６．７％（９／５４例）、１００ｍｇ群で１７．９％（５／２８例）、２００ｍｇ群で２５．９％（１４／５４例）、４００／２００ｍｇ群で２７．８％（１５／５４例）、ＡＣＲ７０反応率はプラセボ群で５．６％（３／５４例）、１００ｍｇ群で１４．３％（４／２８例）、２００ｍｇ群で１１．１％（６／５４例）、４００／２００ｍｇ群で１３．０％（７／５４例）であった（図４）。なお、早期中止またはその他の理由で各評価時点の有効性データに欠測が認められた症例については、ｎｏｎ－ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ（ＮＲＩ）にてデータを補完した。
【0164】
３－４：ＣＤ１６＋単球割合によるサブグループ解析
蛍光標識抗ＣＤ１４抗体をＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７－ＣＤ１４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、３２５６１２）からＢｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ－ＣＤ１４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、３２５６２８）に変更した以外は、２－４に記載の方法と同一の方法で、投与前（１日）（ベースライン）に採取した末梢血中の全単球中の単球中のＣＤ１６＋単球の割合（百分率）を算出した。３－３と同様、有効性における、早期中止またはその他の理由で各評価時点の有効性データに欠測が認められた症例については、ｎｏｎ－ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ（ＮＲＩ）にてデータを補完した。
蛍光標識抗ＣＤ１４抗体をＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７－ＣＤ１４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、３２５６１２）からＢｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ－ＣＤ１４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、３２５６２８）に変更した以外は、２－４に記載の方法と同一の方法で、投与前（１日）（ベースライン）に採取した末梢血中の全単球中の単球中のＣＤ１６＋単球の割合（百分率）を算出した。３－３と同様、有効性における、早期中止またはその他の理由で各評価時点の有効性データに欠測が認められた症例については、ｎｏｎ－ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ（ＮＲＩ）にてデータを補完した。
【0165】
ベースラインにおけるＣＤ１６＋単球割合の中央値（Ｍｅｄｉａｎ：１０．３５％）で全体集団を２分割した際のＡＣＲ反応率を以下に示す。ＣＤ１６＋単球割合が中央値未満（＜１０．３５％）の集団における１２週後のＡＣＲ２０反応率はプラセボ群で４３．３％（１３／３０例）、１００ｍｇ群で２０．０％（２／１０例）、２００ｍｇ群で４５．５％（１０／２２例）、４００ｍｇ群で２７．３％（６／２２例）、ＡＣＲ５０反応率はプラセボ群で１３．３％（４／３０例）、１００ｍｇ群で１０．０％（１／１０例）、２００ｍｇ群で２２．７％（５／２２例）、４００／２００ｍｇ群で９．１％（２／２２例）、ＡＣＲ７０反応率はプラセボ群で３．３％（１／３０例）、１００ｍｇ群で０．０％（０／１０例）、２００ｍｇ群で４．５％（１／２２例）、４００／２００ｍｇ群で４．５％（１／２２例）であった（図５）。一方、ＣＤ１６＋単球割合が中央値以上（≧１０．３５）の集団における１２週後のＡＣＲ２０反応率はプラセボ群で３５．０％（７／２０例）、１００ｍｇ群で５３．３％（８／１５例）、２００ｍｇ群で５３．８％（１４／２６例）、４００／２００ｍｇ群で５６．５％（１３／２３例）、ＡＣＲ５０反応率はプラセボ群で２０．０％（４／２０例）、１００ｍｇ群で１３．３％（２／１５例）、２００ｍｇ群で３４．６％（９／２６例）、４００／２００ｍｇ群で２６．１％（６／２３例）、ＡＣＲ７０反応率はプラセボ群で５．０％（１／２０例）、１００ｍｇ群で６．７％（１／１５例）、２００ｍｇ群で１５．４％（４／２６例）、４００／２００ｍｇ群で８．７％（２／２３例）であり（図６）、ＣＤ１６＋単球割合が中央値以上の集団においてＨ３－２Ｌ４の有効性が強く検出されることが示唆された。
【0166】
２４週後のＡＣＲ反応率においても、ＣＤ１６＋単球割合が中央値未満の集団におけるＡＣＲ２０反応率はプラセボ群で４３．３％（１３／３０例）、１００ｍｇ群で２０．０％（２／１０例）、２００ｍｇ群で５４．５％（１２／２２例）、４００／２００ｍｇ群で４５．５％（１０／２２例）、ＡＣＲ５０反応率はプラセボ群で２０．０％（６／３０例）、１００ｍｇ群で１０．０％（１／１０例）、２００ｍｇ群で１３．６％（３／２２例）、４００／２００ｍｇ群で１３．６％（３／２２例）、ＡＣＲ７０反応率はプラセボ群で６．７％（２／３０例）、１００ｍｇ群で０．０％（０／１０例）、２００ｍｇ群で９．１％（２／２２例）、４００／２００ｍｇ群で９．１％（２／２２例）であったが（図７）、ＣＤ１６＋単球割合が中央値以上の集団におけるＡＣＲ２０反応率はプラセボ群で３０．０％（６／２０例）、１００ｍｇ群で４６．７％（７／１５例）、２００ｍｇ群で５７．７％（１５／２６例）、４００／２００ｍｇ群で６９．６％（１６／２３例）、ＡＣＲ５０反応率はプラセボ群で１５．０％（３／２０例）、１００ｍｇ群で２６．７％（４／１５例）、２００ｍｇ群で３４．６％（９／２６例）、４００／２００ｍｇ群で３９．１％（９／２３例）、ＡＣＲ７０反応率はプラセボ群で５．０％（１／２０例）、１００ｍｇ群で２６．７％（４／１５例）、２００ｍｇ群で７．７％（２／２６例）、４００／２００ｍｇ群で１３．０％（３／２３例）であり（図８）、ＣＤ１６＋単球割合が中央値以上の集団において、より明確な用量反応性をもってＨ３－２Ｌ４の有効性が検出されることが示唆された。
【0167】
なお、ベースラインにおけるＣＤ１６＋単球割合の中央値（Ｍｅｄｉａｎ：１０．３５％）で全体集団を２分割した際に両群間の被験者背景に偏りは生じておらず、ＣＤ１６＋単球割合による患者層別結果を解釈する上で特段注意すべき交絡因子は無いと考えられた（表５）。
【表5】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【配列表】