特許 7550798 がんの治療のためのＥＧＦＲ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-05

(45)【発行日】2024-09-13

(54)【発明の名称】がんの治療のためのＥＧＦＲ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240906BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240906BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240906BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240906BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20240906BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20240906BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240906BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20240906BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20240906BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20240906BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20240906BHJP

   A61K 31/4995 20060101ALI20240906BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 138

C07D487/04 CSP

A61P35/00

A61K31/496

A61K31/5377

A61K31/454

A61K31/427

A61P43/00 111

C07D519/00 311

A61K31/438

A61K31/551

A61K31/4985

C07D519/00 301

A61K31/4995

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2021575205

(86)(22)【出願日】2020-06-19

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-24

(86)【国際出願番号】 EP2020067093

(87)【国際公開番号】W WO2020254572

(87)【国際公開日】2020-12-24

【審査請求日】2023-06-15

(31)【優先権主張番号】19181754.3

(32)【優先日】2019-06-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】514099673

【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】ドレンテ， コジモ

(72)【発明者】

【氏名】ゴアグラー， アニック

(72)【発明者】

【氏名】ヘウィングス， ダビト

(72)【発明者】

【氏名】ジェスキー， ゲオルク

(72)【発明者】

【氏名】クーン， ベルント

(72)【発明者】

【氏名】ナーゲル， イヴォン アリス

(72)【発明者】

【氏名】オブスト ザンダー， ウルリーケ

(72)【発明者】

【氏名】リッチ， アントニオ

(72)【発明者】

【氏名】ルーハー， ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】シュタイナー， サンドラ

【審査官】谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】特許第７４１１５８８（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】国際公開第２０１８／１１５２１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／２２０１４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０２２－５３７７６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５３７７７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５３８０５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５３８４０３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５３７７７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５３７３０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】NATURE，2016年，534(7605)，p.129-132

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３１／４５４

Ａ６１Ｋ ３１／４２７

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

Ａ６１Ｋ ３１／４３８

Ａ６１Ｋ ３１／５５１

Ａ６１Ｋ ３１／４９８５

Ａ６１Ｋ ３１／４９９５

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド２，２，２－トリフルオロアセテート；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－（４－ピペリジン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（３－シアノ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３－エチルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－２－エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロピル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（６－（４－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（２－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（６－（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－５－エチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－エチルアゼチジン－３－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［［１－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－４－ピペリジル］オキシ］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（７Ｒ，８ａＳ）－７－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（４－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（３－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－（１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４－クロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジメチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（１－（（ジエチルアミノ）メチル）シクロプロピル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジメチル－６－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－エチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［７－クロロ－４－メチル－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［７－クロロ－４－メチル－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（７－クロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；及び
２－（７－ブロモ－４－クロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド２，２，２－トリフルオロアセテート；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－（４－ピペリジン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（３－シアノ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３－エチルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－２－エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロピル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（６－（４－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（２－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（６－（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－５－エチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－エチルアゼチジン－３－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［［１－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－４－ピペリジル］オキシ］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（７Ｒ，８ａＳ）－７－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（４－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（３－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－（１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４－クロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジメチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（１－（（ジエチルアミノ）メチル）シクロプロピル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジメチル－６－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－エチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［７－クロロ－４－メチル－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［７－クロロ－４－メチル－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（７－クロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；及び
２－（７－ブロモ－４－クロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２に記載の化合物と、治療的に不活性な担体と、を含む、薬学的組成物。

【請求項4】

請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２に記載の化合物を含む、がんを治療又は予防するための医薬品。

【請求項5】

請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２に記載の化合物を含む、非小細胞肺がんを治療又は予防するための医薬品。

【請求項6】

がんを治療又は予防するための医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２に記載の化合物の使用。

【請求項7】

非小細胞肺がんを治療又は予防するための医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２に記載の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＥＧＦＲ突然変異体を含むＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓの選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それらを含有する薬学的組成物、及び治療的に活性な物質としてのそれらの使用を提供する。

【0002】

本発明は、以下から選択される新規化合物を提供する。
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド２，２，２－トリフルオロアセテート；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－（４－ピペリジン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（３－シアノ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３－エチルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－２－エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロピル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（６－（４－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（２－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（６－（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－５－エチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－エチルアゼチジン－３－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［［１－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－４－ピペリジル］オキシ］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（７Ｒ，８ａＳ）－７－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（４－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（３－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－（１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４－クロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジメチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（１－（（ジエチルアミノ）メチル）シクロプロピル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジメチル－６－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－エチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［７－クロロ－４－メチル－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［７－クロロ－４－メチル－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（７－クロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－ブロモ－４－クロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
又は薬学的に許容可能な塩。

【背景技術】

【0003】

受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリーは、細胞増殖、分化、及び生存のメディエータである。この受容体ファミリーには、４つの異なるメンバー、すなわち、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢｌ、又はＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）が含まれる。リガンドが結合すると、受容体はホモ二量体及びヘテロ二量体を形成し、続く内因性チロシンキナーゼ活性の活性化は、受容体の自己リン酸化及び下流シグナル伝達分子の活性化をもたらす（Ｙａｒｄｅｎ，Ｙ．，Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ．Ｕｎｔａｎｇｌｉｎｇ ｔｈｅ ＥｒｂＢ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１ Ｆｅｂ；２（２）：１２７－３７）。過剰発現又は突然変異によるＥＧＦＲの脱調節は、結腸直腸がん、膵臓がん、神経膠腫、頭頸部がん、及び肺がんを含む多くの種類のヒトがん、特に非小細胞肺がん（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ）に関係しており、いくつかのＥＧＦＲ標的化剤が長年にわたって開発されている（Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．，ａｎｄ Ｔｏｒｔｏｒａ，Ｇ．（２００８）．ＥＧＦＲ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３５８，１１６０－１１７４）。ＥＧＦＲチロシンキナーゼの可逆的阻害剤であるエルロチニブ（タルセバ（登録商標））は、再発ＮＳＣＬＣの治療として数多くの国で承認されている。

【0004】

腫瘍が体細胞キナーゼドメイン変異を有するＮＳＣＬＣ患者のサブセットでは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の顕著な単剤活性が観察されるが、野生型ＥＧＦＲ患者における臨床的有益性は大幅に低下する（Ｐａｅｚ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００４）．ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ ３０４，１４９７－１５００）。ＥＧＦＲの最も一般的な体細胞変異は、デルタ７４６～７５０が最も一般的な変異であるエクソン１９欠失であり、Ｌ８５８Ｒが最も高頻度の変異であるエクソン２１アミノ酸置換である（Ｓｈａｒｍａ ＳＶ，Ｂｅｌｌ ＤＷ，Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ Ｊ，Ｈａｂｅｒ ＤＡ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００７Ｍａｒ；７（３）：１６９－８１）。

【0005】

治療抵抗性は高頻度で発生し、受容体のＡＴＰ部位内の二次的Ｔ７９０Ｍ変異に起因することが多い。いくつかの開発された変異選択的不可逆性阻害剤はＴ７９０Ｍ変異体に対して高度に活性であるが、これらの有効性は、鍵となる共有結合をこれらが形成するシステイン残基であるＣ７９７Ｓの後天性変異によって損なわれる可能性がある（Ｔｈｒｅｓｓ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＡＺＤ９２９１ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１，５６０－５６２（２０１５））。Ｃ７９７Ｓ変異は、Ｔ７９０Ｍ標的化ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性の主要な機構であることがＷａｎｇによって更に報告された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｉｒｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｔ７９０Ｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；９：５９）。オシメルチニブに対する耐性を引き起こす更なる変異、例えばＬ７１８ＱがＹａｎｇによって記載されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｏ Ｔｈｉｒｄ－Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＥＧＦＲ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１７－２３１０）。Ｌｕ ｅｔ ａｌ．（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＥＧＦＲ^{Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ} ａｎｄ ＥＧＦＲ^{Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ} ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＮＳＣＬＣ：Ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ２０１８；１－３２）は、ＮＳＣＬＣ治療におけるＥＧＦＲ^{Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ}及びＥＧＦＲ^{Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ}耐性変異の標的化について総説論文で報告している。

【0006】

最も利用可能なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はキナーゼのＡＴＰ部位を標的とするので、例えば薬剤耐性ＥＧＦＲ変異体を標的とすることによる、異なる働きをする新しい治療剤が必要である。

【0007】

最近の研究は、アロステリック部位を意図的に標的化することが変異体選択的阻害剤をもたらし得ることを示唆しているＪｉａ ｅｔ ａｌ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）ａｎｄ ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｍｕｔａｎｔ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏＲＳ，Ｊｕｎｅ ２０１６，Ｎａｔｕｒｅ ５３４，１２９－１３２）。

【0008】

がんの治療及び／又は予防治療に有用なＥＧＦＲ変異体を含有するＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、特にＥＧＦＲ突然変異体を含有するＴ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓを特異的に阻害する選択的分子の生成が、まさに必要とされている。

【0009】

国際公開第２００９１５８３６９号には、ある特定の複素環式抗菌剤が記載されている。国際公開第２０１６１８３５３４号には、ＥＢＮＡ１阻害剤として好適なある特定の複素環式化合物が記載されている。国際公開第２０１１１２８２７９号には、ｍＧｌｕＲ５修飾物質として好適なある特定の複素環式化合物が記載されている。

【発明を実施するための形態】

【0010】

「薬学的に許容可能な」という用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、並びに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等と共に形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基や有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。本発明の化合物の特に薬学的に許容可能な塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩等が挙げられる。

【0011】

略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。

【0012】

略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。

【0013】

略語ｕｇはマイクログラムを意味し、記号μｇに相当する。

【0014】

本発明の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。

【0015】

Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。

【0016】

また、本発明の一実施形態は、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、より具体的には本明細書に記載の化合物である。

【0017】

別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド２，２，２－トリフルオロアセテート；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－（４－ピペリジン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（３－シアノ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３－エチルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－２－エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロピル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（６－（４－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（２－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（６－（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－５－エチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－エチルアゼチジン－３－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［［１－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－４－ピペリジル］オキシ］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（７Ｒ，８ａＳ）－７－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（４－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（３－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－（１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（４－クロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジメチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（１－（（ジエチルアミノ）メチル）シクロプロピル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジメチル－６－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－エチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［７－クロロ－４－メチル－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［７－クロロ－４－メチル－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（７－クロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（７－ブロモ－４－クロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド。

【0018】

本明細書に記載の化合物を製造するためのプロセスも本発明の対象である。

【0019】

酸を伴う対応する薬学的に許容可能な塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、本発明の化合物を、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることによって得ることができる。生成物は通常、濾過又はクロマトグラフィーによって単離できる。本発明の化合物を薬学的に許容可能な塩へと塩基によって変換することは、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって行うことができる。そのような塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の例えばＭ（ＯＨ）_ｎといった塩基性塩（Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、及びｎ＝ヒドロキシドアニオン数）を適当な溶媒（例えば、エタノール、エタノール－水混合物、テトラヒドロフラン－水混合物）中の化合物の溶液に加え、蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去することによる方法である。特定の塩は、塩酸塩、蟻酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。

【0020】

それらの調製が実施例に記載されていない限り、本発明の化合物及び全ての中間体生成物は、類似の方法又は本明細書に記載の方法に従って調製することができる。出発物質は市販されており、当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の方法によって、若しくはそれに類似する方法で調製することができる。

【0021】

本発明の化合物を官能基で誘導体化して、ｉｎ ｖｉｖｏで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供できることが、理解されるであろう。

【0022】

本発明のある特定の実施形態は、治療的に活性な物質として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0023】

本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療及び／又は予防治療で使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0024】

本発明のある特定の実施形態は、非小細胞肺がんの治療及び／又は予防治療で使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0025】

本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療及び／又は予防治療のための医薬品を製造するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0026】

本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な補助物質を含む、薬学的組成物に関する。

【0027】

本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することによる、がん、特に非小細胞肺がんの治療及び／又は予防治療のための方法に関する。

【0028】

本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者の治療及び／又は予防治療において医薬品として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与することを含む。

【0029】

本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したＥＧＦＲ突然変異Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、及び／又はＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを有する患者の治療及び／又は予防治療において医薬品として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与することを含む。

【0030】

本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患した、ｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ変異検査キットｖ２で決定されたＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者の治療及び／又は予防治療において医薬品として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与することを含む。

【0031】

さらに、本発明は、本発明の化合物の対応する重水素化形態の置換基を、適用可能な場合は全て含む。

【0032】

さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応する鏡像異性体、及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和化合物を、適用可能な場合は含む。

【0033】

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオ異性混合物、及び個々のジアステレオマとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物及び純粋又は部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体及びジアステレオマの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書で開示されている方法を適切に修正することで、当技術分野で公知のように達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、これらは、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的方法によって個々のジアステレオマを分離するような、当該技術分野で公知の方法で行うことができる。

【0034】

一実施形態では、光学的に純粋な鏡像異性体が提供される場合、光学的に純粋な鏡像異性体とは、化合物が所望の異性体を９０重量％超、具体的には所望の異性体を９５重量％超、又はより具体的には所望の異性体を９９重量％超含有することを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋な又はキラルに富化された化合物は、キラル選択的合成によって、又は鏡像異性体の分離によって調製することができる。鏡像異性体の分離は、最終生成物で、又は代替的に好適な中間体上で行うことができる。

【0035】

また、本発明の一実施形態は、記載されるいずれかのプロセスに従って製造された場合に、本明細書に記載される本発明の化合物である。

【0036】

アッセイ手順
ＨＴＲＦホスホＥＧＦＲ ＴＭＬＲアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
Ｈ１９７５細胞株（ＣＲＬ－５９０８；ロット番号ＢＡ７０８０３）をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（米国バージニア州マナッサス）から得た。細胞を完全培地ＲＰＭＩ１６４０中の５％ＣＯ_２で３７℃に、グルタミン０．３ｍｇ／ｍｌ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、及びストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌ（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２）を含有するフェノールレッドなしで、１０％ウシ胎児血清（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ：ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、１００９１－１４８）を補充して維持した。化合物を、グルタミン０．３ｍｇ／ｍｌ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、及びストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌ（Ｇｉｂｃｏ）を含有するフェノールレッドを含まない、飢餓培地ＲＰＭＩ１６４０Ｍｅｄｉａ（Ｇｉｂｃｏ、１１８３５－０３０）中に希釈した。

【0037】

プロトコル
細胞を、２４時間、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、７８４－０８０号；５０００細胞／ウェル）中において、８μｌの完全培地／ウェルを用いて培養した。次いで、飢餓培地中の化合物又はＤＭＳＯの第３因子希釈系列を含有する４μｌ／ウェルの３倍化合物溶液を細胞に加えた（最終ＤＭＳＯ０．３３％）。３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度９５％で１６時間後、細胞を、４μｌ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。次いで、検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μｌを加えた。次いで、プレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて６２０及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。

【0038】

ＨＴＲＦホスホＥＧＦＲ ＴＭＬＲＣＳアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
ＢａＦ３－ＴＭＬＲＣＳ細胞株を、Ｃｒｏｗｎｂｉｏ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）から得た。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ ＡＴＣＣ（Ｇｉｂｃｏ ３１８７０）＋２ｍＭグルタミン＋ピューロマイシン０．５μｇ／ｍｌ中にて、３７℃、５％ＣＯ_２で維持した。

【0039】

プロトコル
プレートが、１２．５μｌの試験される化合物（用量反応）のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯのみで予め充填された後、１２．５μｌの増殖培地／ウェル中において、２００００細胞／ウェルでＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅの第７８４－０８号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを３００×ｇで３０秒間回転させた後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートした。細胞を、４μｌ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを凍結し、－８０℃で一晩保存した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μｌを、各ウェルに加えた。次いで、蓋をしたプレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて６１６及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。データは、６６５対６１６のシグナルの正規化された比に１０，０００を乗じて、上記と同様の方法で分析した。

【0040】

結果を表１に示す。

【0041】

本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、医薬品（例えば薬学的調製物の形態の）として使用することができる。本発明の医薬製剤は、経口投与（例えば、錠剤、被覆錠剤、ドラジェ、硬軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は懸濁液の形）、経鼻投与（例えば、鼻スプレーの形）、直腸投与（例えば、座薬の形）、又は眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲル又は水溶性高分子挿入剤の形）等の内服投与が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内等の非経口的に（例えば、滅菌注射液の形態で）行うこともできる。

【0042】

本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、錠剤、被覆錠剤、ドラジェ、硬質ゼラチンカプセル、注射液又は外用剤の製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして使用することができる。

【0043】

軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオール等が挙げられる。

【0044】

液剤及びシロップ剤の生産に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。

【0045】

注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。

【0046】

座剤に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。

【0047】

眼部外用剤形のための適切なアジュバントは、例として、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野で知られている多くの他の担体及び賦形剤である。

【0048】

さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。また、更に他の治療上有用な物質を含有することもできる。

【0049】

投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１～３回に分けて個別に投与され、これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、０．００１％～１５重量％の医薬品を含むことができ、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよいが、これが示されている場合は、ここに記載されている上限又は下限を超える可能性があることは明らかである。

【0050】

本発明の化合物からなる薬学的組成物の調製
以下の組成の錠剤を通常の様式で製造する：

製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加して３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。

【0051】

以下の組成のカプセル剤を製造する。

製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

【0052】

本発明の化合物、乳糖及びコーンスターチを、まずミキサーで混合し、次いで粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えて十分に（ｔｈｏａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｖｅｌｙ）混合する。この混合物を、機械によって適当なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填する。

【0053】

以下の組成の注射液を製造する。

【0054】

以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0055】

分取例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法、又は当技術分野の当業者に知られている方法、例えばキラルクロマトグラフィー又は結晶化によって得ることができる。

【実施例】

【0056】

以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。これらは本発明の範囲を制限されるものとして考えられるべきではなく、単にこれらを代表するものとして理解されるべきである。

【0057】

中間体の合成
置換インダゾール（ＩＩ）は公知であるか、又は公知の方法と同様に、又は以下に記載される方法を用いて調製することができる。

【0058】

６－ブロモ－４，７－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール
工程１：４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒド
１－ブロモ－２，５－ジクロロ－３－フルオロベンゼン（９．４１４ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却した。ＴＨＦ中２ｍｏｌ／ｌのＬＤＡ（２１．２ｍｌ）を添加し、混合物を－７５℃で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．８２ｇ）を滴下し、１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１：１、１０ｍｌ）中のＡｃＯＨの溶液を添加した。混合物を室温まで温めた。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空で濃縮して、粗標題化合物（１１．３２３ｇ）を淡黄色の固体として得た。化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。

【0059】

工程２：６－ブロモ－４，７－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール
ジオキサン（５０ｍｌ）中の４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（１０．５ｇ）の溶液に、ヒドラジン水和物（３．８６ｇ）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。ヒドラジン水和物（３８６ｍｇ）を添加し、混合物を７時間７０℃まで温めた。室温に冷却した後、水を添加し、沈殿した固体を濾過によって回収した。固体に少量のアセトニトリルを添加し、２時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、少量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥させると、標題化合物（７．８４２ｇ）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋，Ｂｒ）

【0060】

６－ブロモ－４－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インダゾール
工程１：４－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド
４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様に、１－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルベンゼンを最初にテトラヒドロフラン中のＬＤＡで－７５℃で処理し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで処理した。４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様にワークアップすると、粗標題化合物が橙色の固体として得られた。
工程２：６－ブロモ－４－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インダゾール
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾールの合成と同様に、４－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒドの溶液を過剰量（１２当量）のヒドラジン水和物と共に加熱して、標題化合物を黄色の固体として得た。

【0061】

６－ブロモ－４，７－ジメチル－１Ｈ－インダゾール
工程１：１－ブロモ－２，４，５－トリメチル－３－ニトロベンゼンと、１－ブロモ－２，４，５－トリメチル－３，６－ジニトロベンゼン及び２－ブロモ－１，４，５－トリメチル－３－ニトロベンゼンとの混合物
１－ブロモ－２，４，５－トリメチルベンゼン（１０ｇ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、－１０℃に冷却した。硫酸（６９ｇ）を添加した後、硫酸（４．９３ｇ）と硝酸（３．３２ｇ）の混合物を激しく撹拌しながら－１０～０℃で１５分以内に滴下した。激しく撹拌しながら、温度を－８℃から＋７℃まで１時間以内に上昇させた。混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物（ＵＶ検出によりおよそ４１％）、モノニトロ異性体及びジニトロ化化合物を含有する固体（１１．９ｇ）が得られた。クロマトグラフィー精製を使用して所望の生成物を濃縮することができた。
工程２：３－ブロモ－２，５，６トリメチルアニリン
工程（４．２ｇ）で得られた化合物混合物をエタノール（９２ｍｌ）及びＴＨＦ（９２ｍｌ）に溶解した。塩化アンモニウム（９．２ｇ）、亜鉛（９ｇ）及び水（９２ｍｌ）を添加した後、混合物を室温で９０分間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、水及び酢酸エチルですすいだ。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ－ヘプタン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（１．７２ｇ）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：６－ブロモ－４，７－ジメチル－１Ｈ－インダゾール
３－ブロモ－２，５，６－トリメチルアニリン（３．８９ｇ）、ＫＯＡｃ（２．７１ｇ）及びトルエン（６０ｍｌ）を２５０ｍｌの丸底フラスコに加えた後、酢酸１．４６ｍｌを加えた。混合物を１０分間撹拌し、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル２．６ｍｌを１０分間にわたって滴下した。次いで、混合物を４５℃に１８時間加熱した。ワークアップ：２５ｍｌのＥｔＯＡｃ及び２５ｍｌの水を反応混合物に加えた。１５％ＮａＯＨの添加によってｐＨを１０～１１に調整した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で２回洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空除去して、標題化合物（３．９２ｇ）をその位置異性体４－ブロモ－６，７－ジメチル－１Ｈ－インダゾールとの４：１混合物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した（異性体の分離は次の工程後により容易であった）。

【0062】

６－ブロモ－４－クロロ－７－エチル－１Ｈ－インダゾール
工程１：１－ブロモ－５－クロロ－２－エチル－３－フルオロベンゼン及び５－ブロモ－１－クロロ－２－エチル－３－フルオロベンゼンの混合物
１－ブロモ－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成と同様に、１－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロベンゼンを最初にＬＤＡで処理し、続いてヨードエタンと反応させた。ワークアップ後、標題化合物を位置異性体混合物として得た。
工程２：４－ブロモ－６－クロロ－３－エチル－２－フルオロベンズアルデヒド及び６－ブロモ－４－クロロ－３－エチル－２－フルオロベンズアルデヒドの混合物
４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様に、工程１で得られた位置異性体混合物を最初にテトラヒドロフラン中のＬＤＡで－７５℃で処理し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで処理した。４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様にワークアップすると、粗標題化合物が位置異性体混合物として得られた。
工程３：６－ブロモ－４－クロロ－７－エチル－１Ｈ－インダゾール
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾールの合成と同様に、工程２で得られた位置異性体混合物の溶液を過剰のヒドラジン水和物と共に加熱した。位置異性体のインダゾールをＳＦＣクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を灰白色の半固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0063】

４－（４－（７－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）モルホリン
工程１：５－クロロ－３－フルオロ－４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン
ＴＨＦ（８０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）中の２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロアニリン（６ｇ）、（４－モルホリノフェニル）ボロン酸（８．３ｇ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２６．１ｇ）の混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２．１８ｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中０％～１％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（７．９４ｇ）が白色の固体として得られた。ＭＳ：３０７．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：４－（２’－ブロモ－５’－クロロ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）モルホリン
アセトニトリル（２００ｍｌ）中の５－クロロ－３－フルオロ－４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン（７．９４ｇ）及び臭化銅（ＩＩ）（５．９８ｇ）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中０％～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（５．０３ｇ）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：３７２．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：２－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド
４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様に、４－（２’－ブロモ－５’－クロロ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）モルホリンを最初にテトラヒドロフラン中のＬＤＡで－７５℃で処理し、続いてギ酸エチルで処理した。４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様にワークアップすると、標題化合物が黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：４－（４－（７－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）モルホリン
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾールの合成と同様に、ジオキサン中の２－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒドの溶液を過剰量（２０当量）のヒドラジン水和物と共に加熱して、標題化合物を無色の固体として得た。

【0064】

一般方法Ａ：インダゾールのアルキル化
インダゾール（ＩＩ、１当量）、エチル２－ブロモアセテート（２当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（溶液を生成するため少量）の混合物を、反応の完了まで（通常５～４８時間）１００℃に加熱する。室温に冷却した後、氷を添加し、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄する。所望の位置異性体の精製は、クロマトグラフィーによって、又は特定の場合にはＥｔＯＨ、アセトニトリル若しくはジクロロメタン等の溶媒からの再結晶によって達成することができる。

【0065】

一般方法Ａを使用して、以下の中間体（ＩＩＩ）を調製した：

【0066】

ボロン酸誘導体は公知であるか、又は公知の方法と同様に、又は以下に記載される方法を用いて調製することができる。

【0067】

（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン及び（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート
四つ口丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ２７３７２７－４４－９、４．５６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、当量：１）をＴＨＦ ９０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。ボランテトラヒドロフラン錯体、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（２８．４ｍｌ、２８．４ｍｍｏｌ、当量：２．１１）を０℃で滴下した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。水酸化ナトリウム溶液、６．０Ｍ（水溶液）（６．４１ｍｌ、３８．５ｍｍｏｌ、当量：２．８５）を添加し（ガス発生が観察され、発熱し、沈殿物が形成された）、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。過酸化水素、３５ｗｔ．％水溶液（３．７８ｇ、３．４ｍｌ、３８．９ｍｍｏｌ、当量：２．８８）を添加し（発熱性）、反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の過酸化物を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（約１００ｍｌ）の添加によってクエンチした。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、ヘプタン－＞ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０～１００％ＥｔＯＡｃを用いて２２０ｇシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を白色の固体として得た（３．９ｇ、純度９０％、収率７３％）。ｍ／ｚ ３０２．０［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、当量：１）をジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、－７６℃に冷却した（ドライアイス／アセトン）。デオキソ－フルオル（ＴＨＦ中５０％）（４．８８ｇ、４．０６ｍｌ、１１ｍｍｏｌ、当量：１．０６）を－７６℃で滴下した。反応混合物を徐々に室温まで温め、室温で撹拌した（６．５時間）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で、及び２回のＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び塩水で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、ヘプタン中０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（２．７ｇ、純度７１％、収率５２％）が無色油として得られた。ｍ／ｚ ３０２．０［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート又はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィー（カラム：ＩＧ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、溶離液：イソクラティック５％エタノール）によって分離して、別々のエナンチオマーを得た。最初に：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート又はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（無色油４５６ｍｇ、純度９３％、収率２５％）、室温で２．３８分（カラム：ＩＧ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、５～２０％ＭｅＯＨ）、ｍ／ｚ ３０４．１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ、Ｂｒ同位体；次に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート又はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（無色油４２３ｍｇ、収率２５％）、室温で２．６７分（カラム：ＩＧ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、５～２０％ＭｅＯＨ）、ｍ／ｚ ３０２．１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ同位体を溶出させる。絶対立体化学は決定されなかった。
工程４：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン又は（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート又はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（工程３からの第１の画分４５１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、当量：１）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ ４Ｍ（４．７２ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ、当量：１５）を氷浴での冷却下で添加した。反応混合物を室温で撹拌した。混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（１５ｍｌ）に懸濁し、酢酸ナトリウム（３１０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、当量：３）、アセトアルデヒド（８３．２ｍｇ、１０７μｌ、１．８９ｍｍｏｌ、当量：１．５）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、当量：１．５）を氷浴冷却下で添加した。浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で、及び２回のＤＣＭで抽出した。有機層を水で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ヘプタン中０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（化合物Ａ）が淡黄色の油状物（２７６ｍｇ、純度９０％、収率６９％）として得られた。ｍ／ｚ ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ．
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン又は（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン（化合物）を、工程３からの第２の画分を用いて、淡黄色の油状物（２４８ｍｇ、純度９０％、収率６７％）として同様に調製した。ｍ／ｚ ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0068】

（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸又は（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸
１００ｍｌの三ツ口丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート又はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、当量：１）を２７ｍｌのＴＨＦに溶解し、－７６℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム、１．６Ｍヘキサン溶液（４．６ｍｌ、７．３６ｍｍｏｌ、当量：１．１１）を添加し、反応混合物を－７６℃で１．５時間撹拌した。ホウ酸トリエチル（１．３７ｇ、１．６ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ、当量：１．４２）を－７６℃で添加し、反応混合物を－７６℃で１５分間撹拌した。次いで、ドライアイス浴を除去し、反応混合物を室温（１時間）で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ ２０ｍｌでクエンチし、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ約７０ｍｌで抽出した。水層をＥｔＯＡｃ約７０ｍｌで逆抽出した。有機層を約１０ｍｌの水及び約１０ｍｌの塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をｉｓｏｌｕｔｅ ｈｍ－ｎに吸着させ、ヘプタン→ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０～１００％ＥｔＯＡｃを用いて４０ｇシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次いでジクロロメタン→メタノール／ジクロロメタン、勾配０～１０％メタノールに切り替えた。生成物を含有する全ての画分を合わせて、標題化合物（１．２９ｇ）を灰白色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．０（［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］^＋

【0069】

（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸又は（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸を、出発物質の他のエナンチオマーを用いて、（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸又は（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸と同様に調製した。

【0070】

（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸又は（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸を、（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン又は（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジンを用いて（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸又は（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸と同様に調製した。ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５２．２．

【0071】

（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸及び（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートから開始して、（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸又は（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸と同様に調製した。

【0072】

１－（２－フルオロエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン
工程１）４－（４－ブロモフェニル）－１－（２－フルオロエチル）ピペリジン
４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン（ＣＡＳ ７６９９４４－７９－８、２ｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中の溶液に、２－フルオロエチル４－メチルベンゼンスルホネート（ＣＡＳ３８３－５０－６、２．１８ｇ）及びヒューニッヒ塩基（８．６１ｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、ヘプタン中０％～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－（４－ブロモフェニル）－１－（２－フルオロエチル）ピペリジン（２．０３ｇ）を無色の粘性の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２）１－（２－フルオロエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン
ジオキサン（１５ｍｌ）中の４－（４－ブロモフェニル）－１－（２－フルオロエチル）ピペリジン（２．１ｇ）の溶液に、アルゴン下室温で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－ｏｃｔａメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．２４ｇ）、酢酸カリウム（２．１６ｇ）及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５３７ｍｇ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１－（２－フルオロエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン（２．５ｇ）を暗赤色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）

【0073】

（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－エチルフェニル）ボロン酸
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）カルバメート
２－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（ＣＡＳ２０９８４２６－１５－２、３００ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（３２５ｍｇ）及び炭酸カリウム（５８５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）と混合し、８０℃で２時間及び６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ－ヘプタン中０～３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３０７ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．２（［Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ］^＋）
工程２：（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－エチルフェニル）ボロン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（３００ｍｇ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（５７４ｍｇ）、酢酸アンモニウム（２０７ｍｇ）及び水（５ｍｌ）を添加した後、白色の懸濁液を室温で２２時間撹拌した。固体を濾別し、アセトンで十分にすすいだ。濾液を部分的に蒸発させ（アセトン）、得られた固体を濾過によって回収し、水で十分にすすぎ、乾燥させて、標題化合物（２１４ｍｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．１（［Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ］^＋）

【0074】

（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸
工程１：１－［４－（４－ブロモフェニル）－１－ピペリジル］プロパン－２－オール
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン（ＣＡＳ８０９８０－８９－８、１０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、２－メチルオキシラン（ＣＡＳ７５－５６－９、２．６５ｇ、３．２ｍｌ、４５．７ｍｍｏｌ、当量：１．１）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（７．９４ｇ、収率６１％）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．１，３００．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：４－（４－ブロモフェニル）－１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の１－［４－（４－ブロモフェニル）－１－ピペリジル］プロパン－２－オール（７．９４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を－７６℃に冷却した。デオキソフルオル（ＣＡＳ２０２２８９－３８－１、１２．３ｇ、１３．７ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ、当量：１．１）を－７６℃で滴下した。反応混合物を徐々に室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３ １４０ｍｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～５０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（６．１８ｇ、収率７９％）が黄色の液体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．１，３０２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸
ＴＨＦ（５．５ｍｌ）中の４－（４－ブロモフェニル）－１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を－７８℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（０．９２ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ、当量：１．１）を滴下し、反応混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。ホウ酸トリエチル（２９２ｍｇ、０．３４ｍｌ、２ｍｍｏｌ、当量：１．５）を－７８℃で添加し、反応混合物を－７８℃で３０分間及び室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５．５ｍｌ）でクエンチし、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物（３３５ｍｇ、純度９０％、収率８５％）が灰白色の泡沫として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0075】

（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸
工程１：４－（４－ブロモフェニル）－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン（ＣＡＳ８０９８０－８９－８、７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（７．５３ｇ、１０．２ｍｌ、５８．３ｍｍｏｌ、当量：２）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（ＣＡＳ６４８２－２４－２、４．８６ｇ、３．２９ｍｌ、３５ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。反応混合物を室温で３時間及び５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（５．０８ｇ、収率５８％）が黄色半固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸
ＴＨＦ（２２ｍｌ）中の４－（４－ブロモフェニル）－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン（１．６２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、当量：１）の 溶液を－７８℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（３．５ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ、当量：１．０９）を滴下し、反応混合物を－７８℃で３時間撹拌した。ホウ酸トリエチル（１．１２ｇ、１．３ｍｌ、７．６４ｍｍｏｌ、当量：１．４８）を－７８℃で添加し、反応混合物を－７８℃で３０分間及び室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２２ｍｌ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（７５１ｍｇ、収率５３％）が淡黄色油として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0076】

（４－（２－（１，３－ジオキサン－２－イル）エチル）フェニル）ボロン酸
５０ｍｌの三ツ口丸底フラスコ中で、２－（４－ブロモフェネチル）－１，３－ジオキソラン（ＣＡＳ：１３１２０３３－１２－７）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、－７６℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム、１．６Ｍヘキサン溶液（２．４６ｍｌ、３．９３ｍｍｏｌ、当量：１．１１）を添加し、反応混合物を－７６℃で１．５時間撹拌した。ホウ酸トリエチル（７７５ｍｇ、９０３μｌ、５．３１ｍｍｏｌ、当量：１．５）を－７６℃で添加し、反応混合物を－７６℃で３０分間撹拌した。次いで、ドライアイス浴を除去し、反応混合物を室温（１時間）で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ １０ｍｌでクエンチし、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ約５０ｍｌで抽出した。水層をＥｔＯＡｃ約５０ｍｌで逆抽出した。有機層を約５ｍｌの水及び約５ｍｌの塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、標題化合物（０．６０８ｇ）を淡褐色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６１．１（［Ｍ－６２＋Ｈ］＋）．

【0077】

（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メタノール
工程１：１－［（４－ブロモフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル］メタノール
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ピペリジン－４－イルメタノール（１．４９ｇ、１３ｍｍｏｌ、当量：１．２）をＤＣＭ（６０ｍＬ）と合わせて無色の溶液を得た。４－ブロモベンズアルデヒド（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、当量：１）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７５ｇ、１３ｍｍｏｌ、当量：１．２）を０℃で添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（４：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ））によって精製すると、標題化合物が無色の液体（２．９０ｇ、純度９５％、収率８９％）として得られた。ｍ／ｚ ２８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程２：（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メタノール
１５０ｍＬの丸底フラスコに、［１－［（４－ブロモフェニル）メチル］－４－ピペリジル］メタノール（２．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、当量：１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、当量：１．２）、酢酸カリウム（３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、当量：３）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（８３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、当量：０．１）及びジオキサン（５０ｍＬ）を投入した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、フィルタにかけ、固体をジオキサンで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、４０ｇ、次いで２５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～８０％（４：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を用いて２回目）によって精製すると、標題化合物（３．６０ｇ、純度８５％、収率９０％）が無色の油状物して得られた。ｍ／ｚ ３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0078】

（４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）ボロン酸
工程１：４－（４－ブロモフェニル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）モルホリン
モルホリン－２－イルメタノール塩酸塩（０．９ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．１３ｇ）に懸濁し、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（１．５９ｇ）を室温で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、及び２回のＭｅＣｌ２で抽出した。有機層を水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発乾固した。粗残渣（１．７ｇ）及び１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（１．６ｇ）をトルエン１５ｍｌに溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．４８ｇ）、キサントホス（２９８ｍｇ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３５ｍｇ）を添加した。フラスコを慎重排気し、アルゴンで逆充填した。反応混合物を９０℃（＝油浴温度）で６時間及び室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ約７０ｍｌ及び水約１０ｍｌで抽出した。水層をＥｔＯＡｃ約７０ｍｌで逆抽出した。有機層を約１０ｍｌの水及び約１０ｍｌの塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をｉｓｏｌｕｔｅ ｈｍ－ｎに吸着させ、ヘプタン→ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０～１０％ＥｔＯＡｃを用いて４０ｇシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての画分を合わせ、濃縮して、標題化合物（２２０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：（４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）ボロン酸
（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸の合成と同様に、４－（４－ブロモフェニル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）モルホリンを最初に－７６℃でｎ－ブチルリチウムで処理し、次いで、ホウ酸トリエチルと反応させて、標題化合物を淡褐色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0079】

（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）フェニル）ボロン酸
工程１：（（３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
［３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］メタノール（ＣＡＳ１７８２３０３－８１－４、０．４５ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（３８１ｍｇ）及びＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（４２２ｍｇ）を室温で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で、及び２回のＭｅＣｌ_２で抽出した。有機層を水で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発乾固した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、濃縮して、標題化合物（４１０ｍｇ）を白色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）フェニル）ボロン酸
（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸の合成と同様に、（（３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを最初に－７６℃でｎ－ブチルリチウムで処理し、次いで、ホウ酸トリエチルと反応させて、標題化合物を淡褐色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．０（［Ｍ＋３１＋Ｈ］＋）

【0080】

１－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オール
工程１：１－（２－（４－ブロモフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オール
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２－（４－ブロモフェノキシ）エタン－１－オールＣＡＳ：３４７４３－８８－９（４．６０３８ｇ）及びトリエチルアミン（３．６５ｇ）の撹拌溶液に、０℃のメタンスルホニルクロリド（３．６４ｇ）を添加し、混合物を室温まで温め、週末をかけて撹拌した。混合物を氷水に添加し、次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ－９：１で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。１ｇの残渣をＤＭＦ（９ｍｌ）に溶解し、ピペリジン－４－オール（３４３ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．３１ｇ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、反応物を４時間撹拌した。反応物を脱イオン水でクエンチした。反応混合物を５０ｍｌのＨ_２Ｏに注ぎ、３×５０ｍｌのＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を画分から回収し、真空で濃縮して、標題化合物を灰白色の固体として得た（７０８ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：１－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オール
マイクロ波管に、１－（２－（４－ブロモフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オール（７０８．１ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（５９３ｍｇ）、酢酸カリウム（６２５ｍｇ）ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１５５ｍｇ）及びジオキサン（８ｍｌ）を投入した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で乾燥させた。次いで、これをｉｓｏｌｕｔｅ ｈｍ－ｎに吸着させ、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨを含む２５ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての画分を合わせ、濃縮して、標題化合物（５８７ｍｇ）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）

【0081】

２－（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール
工程１：２－（１－（４－ブロモベンジル）ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール（ＣＡＳ６２２－２６－４、１．３４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、当量：１．２）の溶液に、４－ブロモベンズアルデヒド（ＣＡＳ１１２２－９１－４、１．６ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、当量：１）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、当量：１．２）を０℃で添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ）４：１））によって精製すると、標題化合物（２．３５ｇ、収率８７％）が無色の液体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール
ジオキサン（５０ｍｌ）中の２－（１－（４－ブロモベンジル）ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール（２．３５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、当量：１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、当量：１．２）、酢酸カリウム（２．３２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、当量：３）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（６４４ｍｇ、７８８μｍｏｌ、当量：０．１）の混合物にアルゴンを流し、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、フィルタにかけ、ジオキサンで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、４０ｇ、次いで２５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～８０％（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ４：１）を用いて２回目）によって精製すると、標題化合物（２．９３ｇ、純度８５％、収率９２％）が褐色の油状物して得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0082】

７－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール
工程１：７－（４－ブロモベンジル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール
１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（３７７ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール塩酸塩（４５２ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（７８０ｍｇ）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、１６時間一晩撹拌した。反応物を脱イオン水でクエンチした。反応混合物を５０ｍｌのＨ２Ｏに注ぎ、３×５０ｍｌのＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０～１０％）によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、濃縮して、標題化合物（４３４ｍｇ）を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：７－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール
マイクロ波管に、７－（４－ブロモベンジル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール（３３４ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（３０１ｍｇ）、酢酸カリウム（３１７ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７８．８ｍｇ）及びジオキサン（５ｍｌ）を投入した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で乾燥させた。次いで、これをｉｓｏｌｕｔｅ ｈｍ－ｎに吸着させ、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨを含む２５ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての画分を合わせ、濃縮して、標題化合物（６０ｍｇ）を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）

【0083】

７－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール
工程１：７－（２－（４－ブロモフェノキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の２－（４－ブロモフェノキシ）エチルメタンスルホネート（ＣＡＳ９４５９９９－９４－０、５８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール塩酸塩（ＣＡＳ５８７８６９－０８－７、４５３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、当量：１、純度７７％）及びヒューニッヒ塩基（１．０２ｇ、１．３７ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ、当量：４）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を脱イオン水でクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１の混合物で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（２１２ｍｇ、収率３２％）が赤色の油状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：７－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール
ジオキサン（２ｍｌ）中の７－（２－（４－ブロモフェノキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、当量：１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、当量：１．１）、酢酸カリウム（８７ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ、当量：３）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、当量：０．１）の混合物にアルゴンを流し、９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（９３ｍｇ、純度８２％、収率６７％）が褐色のゴムとして得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0084】

（４－（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）ボロン酸
工程１：（７Ｒ，８ａＳ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン
２，６－ルチジン（１．５８ｇ）を、ＤＣＭ（２９．５ｍｌ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（ＣＡＳ８７９３９９－０７－２、４２０ｍｇ）の溶液に、アルゴン下、０℃で添加した。得られた混合物を－４０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート（２．３４ｇ）をシリンジで滴下し、反応物をゆっくりと室温まで温めた。１８時間後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、反応物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２－シリカ、４０ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、次いで、高真空で１時間乾燥させて、標題化合物（６６７ｍｇ、収率８４％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７．５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．
工程２：（７Ｒ，８ａＳ）－２－（４－ブロモフェニル）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン
乾燥バイアルに、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（９０８ｍｇ）、（７Ｒ，８ａＳ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン（６３３ｍｇ）、キサントホス（１７９ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７１２ｍｇ）を添加した。ジオキサン（６．１７ｍｌ）を添加し、バイアルにＡｒを１０分間超音波処理してスパージした。次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１３ｍｇ）を添加し、バイアルを密封し、反応物を８０度で加熱した。３時間後、反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（溶離液ＥｔＯＡｃ）に通してフィルタにかけ、次いで、シリカで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、０～１５％、７５：２５：２ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ－水溶液。ＮＨ_３／ヘプタン）による精製、続いて混合画分（シリカゲル、４０ｇ、０～１０％、７５：２５：２ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ－水溶液。ＮＨ_３／ヘプタン）の再精製によって、標題化合物（８６５ｍｇ、収率８１％）が黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．１，４１２．７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．
工程３：（４－（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）ボロン酸
（７Ｒ，８ａＳ）－２－（４－ブロモフェニル）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン（４１０ｍｇ）をＴＨＦ（４．７３ｍｌ）に溶解し、－７８℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（７１０μｌ）を滴下し、反応物を３０分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（２４９ｍｇ）を添加し、反応物を室温まで一晩ゆっくり温めた。１５時間後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＴＢＭＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空で濃縮した。残渣をトルエンから２回濃縮し、真空で乾燥させると、標題化合物が褐色のゴム状物（３９１ｍｇ、純度約５０％）として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

【0085】

（１－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノール
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の［１－［２－（４－ブロモフェノキシ）エチル］－４－ピペリジル］メタノール（ＣＡＳ１２２６００８－２３－６、１．３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、当量：１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、当量：１．１）、酢酸カリウム（１．２２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、当量：３）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０３ｍｇ、４１４μｍｏｌ、当量：０．１）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物が暗褐色の油状物（１．４５ｇ、純度８０％、収率７７％）として得られた。ｍ／ｚ ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0086】

（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸臭化水素酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中の１－エチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン（ＣＡＳ６５６２５７－４５－３、１５８．８ｍｇ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１ｍｌ）中１ＭのＢＢｒ３を添加し、次いで、混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物を含むフラスコの底部に褐色のゴム状物が形成された。ジクロロメタン相をデカントし、残りの材料を高真空下で乾燥させ、次いでジエチルエーテルと合わせた。懸濁液をフィルタにかけ、固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させると、（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸臭化水素酸塩（１７１ｍｇ）が淡褐色の固体として得られた。

【0087】

１－（２－フルオロプロピル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン
１，４－ジオキサン（１７ｍＬ）中の４－（４－ブロモフェニル）－１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ、当量：１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、当量：１．１）、酢酸カリウム（１．２２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、当量：３）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３６６ｍｇ、５００μｍｏｌ、当量：０．１）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ヘプタン中０％～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物が暗褐色の油状物（１．４５ｇ、収率７７％）として得られた。ｍ／ｚ ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0088】

１－［１－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］－４－ピペリジル］エタノール
工程１：１－［１－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－ピペリジル］エタノール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）アセトアルデヒド（ＣＡＳ２７２００－７９－９、１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、当量：１）及び１－（４－ピペリジル）エタノール（ＣＡＳ６４５７－４８－３、８４４ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ、当量：１．３）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物が無色の油状物（１．１５ｇ、収率２３％）として得られた。ｍ／ｚ ３１４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程２：１－［１－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］－４－ピペリジル］エタノール
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の１－［１－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－ピペリジル］エタノール（１．１５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、当量：１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、当量：１．２）及び酢酸カリウム（１．０８ｇ、１１ｍｍｏｌ、当量：３）の混合物にアルゴンを流し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、当量：０．１）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、ジオキサンで洗浄し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製すると、標題化合物が暗褐色の油状物（１．３５ｇ、純度６０％、収率６１％）として得られた。ｍ／ｚ ３６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0089】

他の中間体：
３－（４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－オール
ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ７６９９４４－７９－８、３３０ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（３６２ｍｇ）及びモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、３－ヒドロキシシクロブタン－１－オン（１０３ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７５９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、当量：３）を添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ジクロロメタン中０％～２０％メタノール）によって精製して得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ヘプタン中０％～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５３ｍｇ、３３．１ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）

【0090】

（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
工程１：シス－ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１４．２ｍｌ）中の１，４－ジブロモベンゼン（２．０９ｇ）の撹拌溶液に、－７８℃でヘキサン中のＢｕＬｉ、１．６Ｍ（５．５５ｍｌ）を滴下し、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解したシス－ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ１４６２３１－５４－１、２ｇ）を－７８℃で滴下し、次いで、混合物を室温までゆっくり昇温させ、室温で一晩撹拌した。混合物を氷浴中の飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｓｉ－アミンカラム、ヘプタン中０％～３０％ＥｔＯＡｃ、２３０ｎｍで検出）によって精製すると、シス－ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．２４ｇ）が白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程（Ｓｔｐ）２：シス－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］及び（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－ブロモフェニル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの混合物
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．２ｇ）を２，２，２－トリフルオロ酢酸（１１．８ｇ）と合わせ、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、１Ｍ ＮａＨＣＯ_３溶液を添加した。水相をジクロロメタン：ＭｅＯＨ－９５：５で３回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、所望の生成物シス－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール及びシス－（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－ブロモフェニル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１．５８ｇ）の粗混合物が褐色の固体として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：シス－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－エチル－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール及び（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－エチル－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの混合物
ＤＭＦ（５．６８ｍｌ）中の（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］及び（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－ブロモフェニル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（３００ｍｇ）撹拌溶液に、室温でヨードエタン（２１３ｍｇ）及びヒューニッヒ塩基（４４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン／メタノール９：１で２回抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、シス－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－エチル－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール及びシス－（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－エチル－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２８９ｍｇ）との粗混合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：シス－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
酢酸エチル（６ｍｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解したシス－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－エチル－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール及び（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－エチル－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１６０ｍｇ）の混合物に、酸化白金（ＩＶ）水和物（ＣＡＳ５２７８５－０６－５、４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を８ｂａｒ及び５０℃で１８時間水素化した。反応混合物をフィルタにかけ、濾過ケークを酢酸エチルですすいだ。合わせた濾液を真空下で蒸発させると、粗シス－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（９９ｍｇ）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0091】

（１－（（３－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタノール
工程１：（３－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール
アルゴン下の乾燥フラスコ中で、３－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（ＣＡＳ１９８００５４－３９－４、４００ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ボラン－メチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ）（８１８μｌ）を滴下し、一晩室温まで温めた。２０時間後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を慎重に加えることによって反応物をクエンチし、次いで、減圧下で濃縮した。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応物をＴＢＭＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製によって、標題化合物（３３０ｍｇ、純度８６％、収率７９％）が無色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３５．１，２３７．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．
工程２：３－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒド
乾燥ＤＣＭ（８．５９ｍＬ）中の（３－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（３２６ｍｇ）の溶液に、アルゴン下０℃でデス－マーチンペルヨージナン（５７４ｍｇ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで温めた。１時間後、反応物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、ガラスフリットを通してフィルタにかけた。濾液を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）、５％Ｎｓ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空で濃縮して、標題化合物（３０６ｍｇ、収率９０％）を無色の固体として得、これを更に精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ｐｐｍ ９．６８（ｓ，１ Ｈ）７．４２－７．４８（ｍ，２ Ｈ）７．０７－７．１３（ｍ，２ Ｈ）２．３０（ｓ，６ Ｈ）．
工程３：（１－（（３－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタノール
３－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒド（１００ｍｇ）を１０ｍＬフラスコに入れ、ＤＣＭ（１．９９ｍｌ）に溶解した。ピペリジン－４－イルメタノール（５５ｍｇ）を撹拌溶液に一度に添加した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１３７ｍｇ、純度８６％、収率８４％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３５０．２，３５２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

【0092】

１－（（１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン
工程１：メチル１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート
アセトニトリル（８．５３ｍｌ）中のメチル１－（４－アミノフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ８８７５９５－９２－０８、２６４ｍｇ）の溶液に、テトラエチルアンモニウムブロミド（２６９ｍｇ）、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８５ｍｇ）及び臭化銅（Ｉ）（１８．４ｍｇ）を室温で連続的に添加した。反応混合物を室温で４０分間、次いで６０度で２時間撹拌した。混合物を水に加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ヘプタン中０％～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート（１６７ｍｇ）を褐色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
２）１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
ＴＨＦ（１．５５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１．５５ｍｌ）中のメチル１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート（１６７ｍｇ）の溶液に、水酸化リチウム（１．８５ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発乾固させて、粗１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸（１１３ｍｇ）を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：（１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－イル）（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン
１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸（１１３ｍｇ）、ピペリジン－４－イルメタノール（ＣＡＳ ６４５７－４９－４、５０．８ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ）及びトリエチルアミン（１３４ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは完全な変換を示した。水を反応混合物に添加し、ＴＢＭＥで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で蒸発させると、（１－（（１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタノール（６０ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：１－（（１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の（１－（（１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタノール（６０ｍｇ、１７７μｍｏｌ、当量：１）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（３２ｍｇ）の混合物に、イミダゾール（ＣＡＳ２８８－３２－４、２８．９ｍｇ）を添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘプタン中０％～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－（（１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン（３４ｍｇ）を褐色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0093】

（１－（２－（４－ブロモフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノール
工程１：２－（４－ブロモフェノキシ）エチルメタンスルホネート
ＴＨＦ（１８ｍｌ）中の２－（４－ブロモフェノキシ）エタノール（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、当量：１、ＣＡＳ３４７４３－８８－９）及びトリエチルアミン（７９３ｍｇ、１．０９ｍｌ、７．８３ｍｍｏｌ、当量：１．７）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（７９２ｍｇ、５３８μｌ、６．９１ｍｍｏｌ、当量：１．５）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に添加し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、標題化合物を灰白色の固体として得た（１．４ｇ、収率９８％、純度９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．２３（ｓ，３ Ｈ）４．２２－４．２８（ｍ，２Ｈ）４．４９－４．５５（ｍ，２Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９１ Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９６ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：（１－（２－（４－ブロモフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノール
ＤＭＦ（６ｍｌ）中の２－（４－ブロモフェノキシ）エチルメタンスルホネート（６５４．７６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、ピペリジン－４－イルメタノール（２５６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、当量：１、ＣＡＳ６４５７－４９－４）及びＤＩＰＥＡ（８６０ｍｇ、１．１６ｍｌ、６．６６ｍｍｏｌ、当量：３）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１（３×５０ｍＬ）で抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物が黄色の油状物（２９８ｍｇ、収率４０％、純度９３％）として得られた。ｍ／ｚ ３１５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0094】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
乾燥バイアルに、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（４２４ｍｇ）、ｔｅｒｔブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸（ＣＡＳ８９６４６４－１６－７、１７０ｍｇ）、キサントホス（３４．７ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２８８ｍｇ）を添加した。ジオキサン（２．５ｍｌ）を添加し、バイアルにＡｒを１０分間流した。次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２２．９ｍｇ）を添加し、バイアルを密封し、反応物を８０℃で加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（溶離液ＥｔＯＡｃ）に通してフィルタにかけ、次いで、シリカで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により標題化合物（１７５ｍｇ、収率４５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．１，３８３．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

【0095】

４－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（１．８８ｇ）、１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（ＣＡＳ５４９２－６１－５、９４５ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．４５ｇ）、キサントホス（３６９ｍｇ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２３４ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、続いて８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中４０ｇ、０～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製すると、標題化合物が淡黄色の固体（５９６ｍｇ、純度９０％、収率３９％）として得られた。ｍ／ｚ ２６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0096】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレート
乾燥バイアルに、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（３２５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、当量：１．３）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレート（ＣＡＳ８８５２７２－１７－３、２００ｍｇ、８８４μｍｏｌ、当量：１）、キサントホス（６３．９ｍｇ、１１０μｍｏｌ、当量：０．１２５）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２５５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。ジオキサン（２．５ｍＬ）を添加し、バイアルにＡｒを３０分間超音波処理してスパージした。ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。バイアルにＡｒを注入し、超音波処理を１０分間行った。次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４０．５ｍｇ、４４．２μｍｏｌ、当量：０．０５）を添加し、バイアルを密封し、反応物を８０℃で加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル２０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機層を１５ｍＬの塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１２ｇ、ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：１００：０～８０：２０）によって精製すると、標題化合物（１２９ｍｇ、純度７２％、収率２８％）が黄色の油状物として得られた。ｍ／ｚ ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0097】

（１－（２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノール
工程１：２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチル メタンスルホネート
ジクロロメタン（１１ｍｌ）中の２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール（ＣＡＳ２５２９４９－１１－４、５７０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（４９４ｍｇ、０．６８ｍｌ、４．８８ｍｍｏｌ、当量：２．０７）を０℃で添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（３５３ｍｇ、０．２４ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ、当量：１．３１）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温（４５分）にした。その反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、標題化合物（８７２ｍｇ、純度８０％、収率９６％）を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．９，３０９．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．
工程２：（１－（２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノール
アセトニトリル（６．０ｍｌ）中の２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチルメタンスルホネート（８６５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、当量：１、純度８０％）、ピペリジン－４－イルメタノール（ＣＡＳ６４５７－４９－４、７７６ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ、当量：３）及びヒューニッヒ塩基（８８８ｍｇ、１．２ｍｌ、６．８７ｍｍｏｌ、当量：３．０６）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中０％～７０％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製すると、標題化合物（６５１ｍｇ、収率８４％）が黄色の油状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．０，３２８．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0098】

１－（２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－オール
アセトニトリル（６．０ｍｌ）中の２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチルメタンスルホネート（８４０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、当量：１、純度８５％）、ピペリジン－４－オール（ＣＡＳ５３８２－１６－１、７０３ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ、当量：３）及びヒューニッヒ塩基（９６２ｍｇ、１．３ｍｌ、７．４４ｍｍｏｌ、当量：３．２１）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中０％～７０％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製すると、標題化合物（６０７ｍｇ、収率８０％）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．１，３１４．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0099】

ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ジオキサン（２．５ｍｌ）中の１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（３４６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、当量：１．３）、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ ａＳ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ２５０２７５－１５－１、２００ｍｇ、９４２μｍｏｌ、当量：１）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、当量：３）の溶液をＡｒで５分間脱気した。キサントホス（６８．１ｍｇ、１１８μｍｏｌ、当量：０．１２５）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４３．１ｍｇ、４７．１μｍｏｌ、当量：０．０５）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル３０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２５ｇ、ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：１００：０～８０：２０）によって精製すると、標題化合物（２３０ｍｇ、収率６６％）が褐色の固体として得られた。ｍ／ｚ ３６８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0100】

ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート
ジオキサン（２．５ｍｌ）中の１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（３２５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、当量：１．３）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ１０８６３９４－５７－１、２００ｍｇ、８８４μｍｏｌ、当量：１）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２５５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、当量：３）の懸濁液をＡｒで５分間脱気した。次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４０．５ｍｇ、４４．２μｍｏｌ、当量：０．０５）及びキサントホス（６３．９ｍｇ、１１０μｍｏｌ、当量：０．１２５）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル３０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２５ｇ、ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：１００：０～８０：２０）によって精製すると、標題化合物（２４５ｍｇ、収率７２％）が淡黄色の固体として得られた。ｍ／ｚ ３８２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0101】

２－（２－（４－ブロモフェノキシ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の２－（４－ブロモフェノキシ）エチルメタンスルホネート（ＣＡＳ９４５９９９－９４－０、５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、当量：１）、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール塩酸塩（３０４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、当量：１．２））及びヒューニッヒ塩基（８７６ｍｇ、１．１８ｍｌ、６．７８ｍｍｏｌ、当量：４）の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ（＋０．５％：ＮＨ_４ＯＨ））によって精製すると、標題化合物（３００ｍｇ、収率５４％）が無色の油状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0102】

（１－（２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチル）アゼチジン－３－イル）メタノール
アセトニトリル（５．６ｍｌ）中の２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチルメタンスルホネート（８３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、当量：１、純度８５％）、アゼチジン－３－イルメタノール（ＣＡＳ９５８４９－０２－８、５７８ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、当量：２．９）及びヒューニッヒ塩基（８８８ｍｇ、１．２ｍｌ、６．８７ｍｍｏｌ、当量：３）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。アセトニトリル（２．０ｍｌ）中のアゼチジン－３－イルメタノール（３００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、当量：１．５）の混合物を室温で添加した。反応混合物を７０℃で７時間及び６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製すると、標題化合物（２０８ｍｇ、純度９０％、収率２７％）が淡黄色の油状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．０，３００．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0103】

１－（２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチル）アゼチジン－３－オール
アセトニトリル（６．０ｍｌ）中の２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチルメタンスルホネート（８３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、当量：１、純度８５％）、アゼチジン－３－オール（ＣＡＳ４５３４７－８２－８、４８５ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、当量：２．９）及びヒューニッヒ塩基（８８８ｍｇ、１．２ｍｌ、６．８７ｍｍｏｌ、当量：３）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中０％～７０％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製すると、標題化合物（３３４ｍｇ、収率４９％）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．０，２８６．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0104】

１－（１－（４－ブロモフェネチル）アゼチジン－３－イル）エタン－１－オール
ジクロロエタン（７．６５ｍｌ）中の１－（アゼチジン－３－イル）エタン－１－オールヒドロクロリド（ＣＡＳ２０６８１５２－３４－９、１５８ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（３４９ｍｇ）及びモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物に、２－（４－ブロモフェニル）アセトアルデヒド（ＣＡＳ２７２００－７９－９、２５１ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を４５^ｏＣで１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（７３０ｍｇ）を添加し、この混合物を４５ ^ｏＣで３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２－ＮＨ ２、２４ｇ、ジクロロメタン中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、１－（１－（４－ブロモフェネチル）アゼチジン－３－イル）エタン－１－オール（１６０ｍｇ）が黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）

【0105】

ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモフェネチル）（２－メトキシエチル）カルバメート
工程１：Ｎ－（４－ブロモフェネチル）－２－メトキシエタン－１－アミン
２５ｍＬのナシ型フラスコ中で、２－（４－ブロモフェニル）アセトアルデヒド（５００ｍｇ）、２－メトキシエタン－１－アミン（２４５ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５２ｍｇ）をＤＣＭ（６ｍｌ）と合わせて、灰白色の懸濁液を得た。混合物を室温で撹拌し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３ ２５０ｍｌで希釈、２×２５０ｍｌのＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を２４ｇのＳｉ－アミン（ＥｔＯＡｃ中０％～２０％ＭｅＯＨ）でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての画分を合わせ、濃縮して、標題化合物（１５０ｍｇ）を無色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモフェネチル）（２－メトキシエチル）カルバメート
２５ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ－（４－ブロモフェネチル）－２－メトキシエタン－１－アミン（７７．７９ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍｌ）と合わせ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６．７ｍｇ）を添加した。Ｂｏｃ無水物（７２．３ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）中の溶液を０℃で添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ＋１Ｍ ＫＨＳＯ_４溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、標題化合物（１０８ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．０（［Ｍ－Ｔｅｒｔブチル＋Ｈ］＋）

【0106】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート
乾燥バイアルに、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（５５１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、当量：１．３）、ｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ１１２２７５－５０－０、３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、当量：１）、キサントホス（１０８ｍｇ、１８７μｍｏｌ、当量：０．１２５）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７２０ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ、当量：５）を添加した。ジオキサン（２．５ｍｌ）を添加し、バイアルにＡｒを３０分間超音波処理してスパージした。ジオキサン（２．５ｍｌ）を添加した。バイアルにＡｒを注入し、超音波処理を３０分間行った。次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６８．６ｍｇ、７４．９μｍｏｌ、当量：０．０５）を添加し、バイアルを密封し、反応物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル３０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機層を１５ｍＬの塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール：１００：０から８０：２０）によって精製すると、標題化合物（３８８ｍｇ、収率７０％）が黄色の固体として得られた。ｍ／ｚ ３５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0107】

実施例２５

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド２，２，２－トリフルオロアセテート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１１ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（２．３４ｇ）の溶液を氷浴で冷却した。カルボニルジイミダゾール（１．６３ｇ）を添加した。冷却浴を除去し、混合物を３時間撹拌して溶液Ａを得た。テトラヒドロｆｕｒａｎ（１１ｍｌ）中のエチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート（２．２８ｇ）の溶液を－７５℃に冷却した。ＴＨＦ中の２ｍｏｌ／ｌのＬＤＡ（５．０２ｍｌ）を５分以内に滴下した。混合物を－７５℃で３０分間撹拌した。溶液Ａを５分以内に滴下した。混合物を冷却浴中で一晩室温まで温めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、これを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固すると、粗標題化合物（４．２３ｇ）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋，Ｂｒ）
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
ジオキサン（１１．２ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（４．２３ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残渣をエタノール（３７ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＨ（１２．８ｍｌ）中のチオシアン酸カリウム（８２９ｍｇ）及び１Ｍ ＨＣｌを添加し、室温で４０時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、乾燥させると、粗標題化合物が褐色半固体（３．０８ｇ）として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋，Ｂｒ）
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
ＡｃＯＨ（７２．ｍｌ）中のエチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（１０．８ｇ）の懸濁液を室温の水浴に入れた。過酸化水素、３５％（６．６１ｇ）を滴下した。反応混合物を室温で７５分間撹拌した。過剰の過酸化水素は、飽和亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって破壊された。いくらかの水（全ての塩を溶解するのに十分な量）及びＥｔＯＡｃを添加した後、固体炭酸ナトリウムを注意深く添加することによって混合物をｐＨ９にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（４．４５ｇ）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋，Ｂｒ）
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（２００ｍｇ）、（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（３８６ｍｇ）及び炭酸セシウム（４１１ｍｇ）をトルエン（４ｍｌ）と混合し、超音波処理下で混合物にアルゴンをバブリングすることによって脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ）を添加し、混合物を密閉管中１１５℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ｎ－ヘプタン中０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（１４１ｍｇ）が淡褐色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５７．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（４．１３ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ １Ｍ（２５５μｌ）及び水（１．３９ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥させた。残渣をＤＭＦ（４．１３ｍｌ）に溶解した。チアゾール－２－アミン（２０．５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（７７．７ｍｇ）及びヒューニッヒ塩基（６６ｍｇ）を添加した後、混合物を室温で１時間撹拌した。チアゾール－２－アミン（８．５３ｍｇ）及びＨＡＴＵ（３２．４ｍｇ）の２回目の添加後、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組織層を合わせ、乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＡｃＯＥｔ中０％～４０％ＭｅＯＨ）、続いて別のクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、わずかに純粋でない標題化合物（８６．５ｍｇ）が淡褐色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７０９．２（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程６：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド２，２，２－トリフルオロアセテート；
ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８６ｍｇ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３．４７ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウムで塩基性化した。炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、乾燥させた。化合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（６２ｍｇ）を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０９．１（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0108】

実施例２６

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（実施例２５、５４．１ｍｇ）の溶液に、ヨードエタン（１７．４ｍｇ）及びヒューニッヒ塩基（３８．５ｍｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。材料を高真空下、６０℃で２時間乾燥させて、標題化合物（３０ｍｇ）を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３７．１（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0109】

実施例２７

２－（４，７－ジクロロ－６－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン及びジメチルアセトアミドの混合物中で、２－モルホリノピリミジン－５－イルボロン酸と反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５８．２（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程２：２－（４，７－ジクロロ－６－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１２．１（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0110】

実施例２８

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、１－シクロプロピル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン（ＣＡＳ＃ ２２４４７０２－８１－４）と反応させて標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４．４（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程２：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４８．２（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0111】

実施例２９

２－［４，７－ジクロロ－６－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン及びジメチルアセトアミドの混合物中で、（６－モルホリノピリジン－３－イル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５７．２（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程２：２－［４，７－ジクロロ－６－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１１．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0112】

実施例３０

２－［４，７－ジクロロ－６－（４－ピペリジン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
工程１：２－（６－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）酢酸
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程５と同様に、２－（６－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）酢酸を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７０８．２（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程３：２－［４，７－ジクロロ－６－（４－ピペリジン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０８．２（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0113】

実施例３１

２－［４，７－ジクロロ－６－［４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２６と同様に、２－［４，７－ジクロロ－６－（４－ピペリジン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリドをヒューニッヒ塩基の存在下、ヨードエタンで処理して、標題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３６．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0114】

実施例３２

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸及び（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が褐色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２８．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２６と同様に、２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをヒューニッヒ塩基の存在下、ヨードエタンで処理して、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0115】

実施例３３

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ジオキサンと水の混合物中で、１－（２－フルオロエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジンと反応させて標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0116】

実施例３４

２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン及びジメチルアセトアミドの混合物中で、（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を淡黄色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３０．２（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程２：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノキシ）エチル）カルバメート
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－２－（６－（４－（２－アミノエトキシ）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が淡褐色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
ｒａｃ－２－（６－（４－（２－アミノエトキシ）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（３０ｍｇ）及び水中３７％ホルムアルデヒド（１２．５ｍｇ）をアルゴン下でエタノール（６８４μｌ）と合わせた。１０分間の撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２．５ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了するまで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０×３２．５ｍｇ）及び水中３７％ホルムアルデヒド（１０×１２．５ｍｇ）を４時間かけて少しずつ添加した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮して、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１２．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0117】

実施例３５

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェネチル）カルバメート
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：２－（６－（４－（２－アミノエチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェネチル）カルバメートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例３４の工程４と同様に、２－（６－（４－（２－アミノエチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でホルムアルデヒドと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９８．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0118】

実施例３６

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（３－シアノ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ジオキサン中で、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）と反応させて、純粋でない標題化合物を淡褐色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（３－シアノ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦと水の混合物中で、５－ブロモ－２－モルホリノベンゾニトリルと反応させ、標題化合物を淡褐色の半固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（３－シアノ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（３－シアノ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３７．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0119】

実施例３７

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
又は
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－［４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）中のエチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－インダゾール－２－イル）－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（３ｇ、６．３ｍｍｏｌ、当量：１、実施例２５の工程３）の溶液に、窒素下室温でビス（ピナコラト）ジボロン（２．０８ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、当量：１．３）、ＫＯＡｃ（３．０９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、当量：５）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（９２２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、当量：０．２）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）で抽出した。水層を（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）で２回抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物が褐色の固体（２．３ｇ、収率５９％、純度８５％）として得られた。ｍ／ｚ ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程２：エチル２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート又はエチル２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル２－［４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（３１０ｍｇ、４１５μｍｏｌ、当量：１）、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン又は（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン（化合物Ａ、１１９ｍｇ、４１５μｍｏｌ、当量：１）、Ｃｓ_２ＣＯ_３、（４０５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、当量：３）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３３．９ｍｇ、４１．５μｍｏｌ、当量：０．１）の混合物をアルゴンでパージし、５５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１４％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物が褐色の泡沫として得られた。（１１１ｍｇ、収率４２％、純度９５％）ｍ／ｚ ６０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程３：２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド又は２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）のエチル２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート又はエチル２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（１１０ｍｇ、１８３μｍｏｌ、当量：１）の混合物にＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、２３７μｌ、２３７μｍｏｌ、当量：１．３）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、トルエンと共蒸発させ、真空で乾燥させた。得られた塩をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（７０．８ｍｇ、９５．７μｌ、５４８μｍｏｌ、当量：３）、チアゾール－２－アミン（２３．８ｍｇ、２３７μｍｏｌ、当量：１．３）及びＨＡＴＵ（９０．２ｍｇ、２３７μｍｏｌ、当量：１．３）を添加した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、２５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物が淡褐色の固体（１２０ｍｇ、収率５３％、純度９５％）として得られた。ｍ／ｚ ６５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0120】

実施例３８

２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
又は
２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：エチル２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート又はエチル２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例３７の工程２と同様に、エチル２－［４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（３１０ｍｇ、４１５μｍｏｌ、当量：１）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン又は（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン（１１９ｍｇ、４１５μｍｏｌ、当量：１、化合物Ｂ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４０５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、当量：３）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３３．９ｍｇ、４１．５μｍｏｌ、当量：０．１）で処理した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１４％ＭｅＯＨ）による精製により標題化合物を褐色の泡沫として得た（４８ｍｇ、収率５６％、純度９５％）。ｍ／ｚ ６０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程２：２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド又は２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例３７の工程３と同様に、エチル２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート又はエチル２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（１４８ｍｇ、２４６μｍｏｌ、当量：１）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下で２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～２０％ＭｅＯＨ）による精製により標題化合物を淡褐色の固体として得た（８１ｍｇ、収率４７％、純度９５％）。ｍ／ｚ ６５６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0121】

実施例３９

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、１－（４－ブロモフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン（ＣＡＳ１３７４１４４－２５－８）と反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．３（［Ｍ＋Ｈ］^２＋）
工程２：ｒａｃ－２－（６－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７３８．４（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程３：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
ＴＨＦ（２．７ｍｌ）中のｒａｃ－２－（６－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（３７．５ｍｇ）の溶液に、ＴＨＦ（５８．２μｌ）中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムを添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ３：２）によって精製すると、標題化合物（１１ｍｇ）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２４．５（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0122】

実施例４０

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３－エチルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－エチルフェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を淡褐色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）カルバメート
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７１４．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：２－（６－（４－（２－アミノエトキシ）－３－エチルフェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）カルバメートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３－エチルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例３４の工程４と同様に、２－（６－（４－（２－アミノエトキシ）－３－エチルフェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でホルムアルデヒドと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0123】

実施例４１

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－ヨードフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
バイアルに、１，４－ジヨードベンゼン（１．５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７６ｍｇ）、（Ｒ）－（＋）－１、１’－ビ－２－ナフトール（２６５ｍｇ）及びリン酸カリウム（１．９６ｇ）を入れた。次いで、バイアルを超音波処理を使用してアルゴンで脱気した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（１．３ｇ）及びＤＭＦ（６．５３ｍｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのケーキを通してフィルタにかけ、次いで、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ－ヘプタン中０％～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、純粋でない標題化合物（４０７ｍｇ）が無色の油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程２：ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－ヨードフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートと反応させて、標題化合物を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５７．４（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程３：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、純粋でない標題化合物を灰白色の固体として得た。
工程４：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１１．２（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程５：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例３４の工程４と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でホルムアルデヒドと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２５．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0124】

実施例４２

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、１－（２－（４－ブロモフェノキシ）エチル）ピロリジン（ＣＡＳ１０８１－７３－８）と反応させて、標題化合物を淡黄色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８６．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３８．５（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0125】

実施例４３

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－２－エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－２－エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールと反応させて、標題化合物を褐色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－２－エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－２－エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６４．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0126】

実施例４４

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７０．５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0127】

実施例４５

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１４．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0128】

実施例４７

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エチル）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（６－（４－（２－（１，３－ジオキサン－２－イル）エチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２７．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－オキソプロピル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
ｒａｃ－２－（６－（４－（２－（１，３－ジオキサン－２－イル）エチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（０．４１ｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）及びＨＣｌ ４Ｎ水溶液に溶解した。（１．６３ｍｌ）を室温で添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。追加の２当量のＨＣｌを添加し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で抽出し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＭｅＣｌ_２中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（０．３ｇ）が黄色の泡沫として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－オキソプロピル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（０．０２５ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）に溶解した。ピペリジン－４－イルメタノール（７．４ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．９ｍｇ）を室温で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムに直接充填した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＭｅＣｌ２中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（０．０１ｇ）が黄色の油状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0129】

実施例４８

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－ホルミルフェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（９２ｍｇ）をジクロロメタン（０．７５ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミン（１０１μｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２．２ｍｇ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、ジクロロメタン中０％～６％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（６１ｍｇ）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８２．４（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0130】

実施例４９

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（３－フルオロ－４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、水及びＴＨＦの混合物中で、（３－フルオロ－４－ホルミルフェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例４８の工程２と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（３－フルオロ－４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でジメチルアミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６００．４（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0131】

実施例５０

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸ナトリウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、（１－（（３－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタノールと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６６．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0132】

実施例５１

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例６４の工程５と同様に、ｒａｃ－４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェネチル メタンスルホネート（実施例６４の工程４）をトリエチルアミンの存在下でピペリジン－４－イルメタノールと反応させて、標題化合物を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６８．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0133】

実施例５２

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例６４の工程５と同様に、ｒａｃ－４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェネチル メタンスルホネート（実施例６４の工程４）をトリエチルアミンの存在下でピロリジン－３－イルメタノールと反応させて、標題化合物を褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0134】

実施例５３

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦと水の混合物中で（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メタノールと反応させて標題化合物を淡褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６００．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５４．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0135】

実施例５４

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド又は２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート又はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸又は（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７５．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート又はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート又はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２６．３（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程３：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド又は２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート又はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が淡褐色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド又は２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例３４の工程４と同様に、２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド又は２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドを、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で２－ヒドロキシアセトアルデヒドと反応させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７０．２（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0136】

実施例５５

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド又は２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例３４の工程４と同様に、２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド又は２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例５４の工程３）を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で３－ヒドロキシシクロブタン－１－オンと反応させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９６．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0137】

実施例５６

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド又は２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド又は２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例５４の工程３、７０ｍｇ）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（１６．９ｍｇ）をＤＭＦ（７００μＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３５．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン→メタノール／ジクロロメタン、勾配０～２０％メタノールを用いて４ｇシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての画分を合わせ、濃縮して、標題化合物（１８．４ｍｇ）を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８４．３（［Ｍ－Ｈ］－）

【0138】

実施例５７

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロピル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４７、工程４と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－オキソプロピル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例４７、工程３）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でピペリジン－４－オールと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６８．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0139】

実施例５８

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例４７、工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例４８、工程１）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でピペリジン－４－オールと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0140】

実施例５９

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、１－（（１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７７１．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（６－（４－（３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８２４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例３９の工程３と同様に、ｒａｃ－２－（６－（４－（３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７０７．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0141】

実施例６０

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例６４の工程４に記載されるように調製したアセトニトリル（１ｍＬ）中の２－［４－［４，７－ジクロロ－２－［２－オキソ－１－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル］インダゾール－６－イル］フェニル］エチル メタンスルホネート（５０ｍｇ、７７μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、１－（４－ピペリジル）エタノール（１４．９ｍｇ、１１４μｍｏｌ、当量：１．５、ＣＡＳ６４５７－４８－３）及びトリエチルアミン（２３．４ｍｇ、３２．２μｌ、２３１μｍｏｌ、当量：３）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物が黄色の泡沫（２６ｍｇ、収率５０％、純度９０％）として得られた。ｍ／ｚ ６８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0142】

実施例６１

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例２５の工程５）の溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２６と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、２－ヨードエタン－１－オールで処理して、標題化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５５．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0143】

実施例６２

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１及び２：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロランと反応させた。この反応の粗生成物を、ＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
アセトン（４ｍｌ）中のｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（０．３８５ｇ）の溶液に、室温で２Ｍ塩酸（１．４７ｍｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）に分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル５０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水３０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮すると、粗標題化合物（０．２６５ｇ）が淡褐色の固体として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程４：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４８の工程２と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オールと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５０．２（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0144】

実施例６３

ｒａｃ－２－（６－（４－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４８の工程２と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例６２の工程３）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オールと反応させて、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３６．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0145】

実施例６４

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３２．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８５．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例３９の工程３と同様に、ｒａｃ－２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：ｒａｃ－４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェネチル メタンスルホネート
ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（４９５ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ_３Ｎ（１４９ｍｇ）及びＭｅｓｙｌ－Ｃｌ（１０１ｍｇ）を０℃で添加し、続いて２０℃で１．５時間撹拌した。更にＭｅｓｙｌ－Ｃｌ（１０１ｍｇ）を０℃で添加し、続いて２０℃で１．５時間撹拌した。更にＥｔ_３Ｎ（１４９ｍｇ）及びＭｅｓｙｌ－Ｃｌ（１０１ｍｇ）を０℃で添加し、続いて２０℃で３０分間撹拌した。更にＥｔ_３Ｎ（７４．５ｍｇ）及びＭｅｓｙｌ－Ｃｌ（５０．６ｍｇ）を０℃で添加し、続いて２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、標題化合物（７００ｍｇ）が暗褐色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４９．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程５：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
ｒａｃ－４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェネチルメタンスルホネート（５０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解した。ピペリジン－４－オール（８．１８ｍｇ）及びＥｔ_３Ｎ（１６．４ｍｇ）を室温で添加し、続いて６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で抽出し、ＥｔＯＡｃで２抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質をアミンゲル（１２ｇ、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（４．９ｍｇ、）が黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５４．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0146】

実施例６５

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４８の工程２と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例６２の工程３）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で（４－フルオロピペリジン－４－イル）メタノール ヒドロクロリドと反応させて、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７２．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0147】

実施例６６

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４８の工程２と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例６１の工程１）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で３－ヒドロキシシクロブタン－１－オンと反応させて、標題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0148】

実施例６７

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７０２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（６－（４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７５６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例３９の工程３と同様に、ｒａｃ－２－（６－（４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0149】

実施例６８

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ボロン酸（実施例５９の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、（１－（２－（４－ブロモフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノールと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0150】

実施例６９

２－（６－（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ボロン酸（実施例５９の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９９．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
実施例２５の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７５２．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：２－（６－（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４９．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0151】

実施例７０

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例６４の工程５と同様に、ｒａｃ－４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェネチル メタンスルホネート（実施例６４の工程４）をトリエチルアミンの存在下でピロリジン－３－オールと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0152】

実施例７１

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（２－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２６と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例６１の工程１）をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、１－ブロモプロパン－２－オールで処理して、標題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）

【0153】

実施例７２

ｒａｃ－２－（６－（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ボロン酸（実施例５９の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、４－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８３．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（６－（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３８．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0154】

実施例７３

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ボロン酸（実施例５９の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレートと反応させて、標題化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９９．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレート
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７５１．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－２－（６－（４－（２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が褐色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５１．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４８の工程２と同様に、２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でアセトアルデヒドと反応させて、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0155】

実施例７４

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ボロン酸（実施例５９の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノールと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－（１－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタンスルホネート
実施例６４の工程４と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをトリエチルアミンの存在下、メタンスルホニルクロリドで処理して、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程４：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例６４の工程５と同様に、ｒａｃ－（１－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホネート をヒューニッヒ塩の存在下でアゼチジン－３－オールと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９５．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0156】

実施例７５

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（６－（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２７．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例３９の工程３と同様に、ｒａｃ－２－（６－（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－（３－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）シクロブチル）メチル メタンスルホネート
実施例６４の工程４と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをトリエチルアミンの存在下、メタンスルホニルクロリドで処理して、標題化合物を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程４：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例６４の工程５と同様に、ｒａｃ－（３－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）シクロブチル）メチルメタンスルホネートをヒューニッヒ塩の存在下でピペリジン－４－イルメタノールと反応させて、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７０８．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0157】

実施例７６

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（３－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例６４の工程５と同様に、ｒａｃ－（３－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）シクロブチル）メチル メタンスルホネート（実施例７５の工程３）をヒューニッヒ塩の存在下でピペリジン－４－オールと反応させて、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９４．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0158】

実施例７７

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦと水の混合物中で、１－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オールと反応させて標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６８．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0159】

実施例７８

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦと水の混合物中で、２－（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール と反応させて標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１４．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0160】

実施例７９

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸ナトリウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、（１－（２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノールと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９７．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0161】

実施例８０

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、１－（２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－オールと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２９．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0162】

実施例８１

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－５－エチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８１．３（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
実施例２５の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７３８．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの溶液をトリフルオロ酢酸で処理して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３７．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－５－エチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４８の工程２と同様に、２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でアセトアルデヒドと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６６．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0163】

実施例８２

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートと反応させて、標題化合物を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９７．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート
実施例２５の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７４９．３（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程３：２－（６－（４－（２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの溶液をトリフルオロ酢酸で処理して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５２．６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４８の工程２と同様に、２－（６－（４－（２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でアセトアルデヒドと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８０．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0164】

実施例８３

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－エチルアゼチジン－３－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸カリウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２０３６８１－５２－０）と反応させて、標題化合物を灰白色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２８．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８２．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：２－（６－（４－（アゼチジン－３－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレートの溶液をトリフルオロ酢酸で処理して、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－エチルアゼチジン－３－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２６と同様に、２－（６－（４－（アゼチジン－３－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ヨードエタンで処理して、標題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）

【0165】

実施例８４

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２６と同様に、２－（６－（４－（アゼチジン－３－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例８３の工程３）をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、２－ヨードエタン－１－オールで処理して、標題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0166】

実施例８５

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－２－（６－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）酢酸
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦと水の混合物中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートと反応させて標題化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４４．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－２－（６－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）酢酸をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させ、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２４．３（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程３：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドジヒドロクロリド
０～５℃で５分間撹拌したエタノール（１ｍｌ）中の塩化アセチル（２６４ｍｇ）の溶液に、エタノール（２ｍｌ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３０５ｇ）の溶液を添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させると、粗標題化合物（０．２７５ｇ、純度８４％）が淡褐色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２４．２（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程４：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例３４の工程４と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドジヒドロクロリドをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でホルムアルデヒドと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３８．２（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0167】

実施例８６

２－［４，７－ジクロロ－６－［４－［［１－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－４－ピペリジル］オキシ］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例３４の工程４と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドジヒドロクロリド（実施例８５の工程３）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で３－ヒドロキシシクロブタン－１－オンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９６．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0168】

実施例８７

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、３－（４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－オールと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８２．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

【0169】

実施例８８

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、ＴＨＦ及び水の混合物中、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸カリウムの存在下、２－（２－（４－ブロモフェノキシ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オールと反応させて、標題化合物を褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２８．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８２．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0170】

実施例８９

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、（１－（２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチル）アゼチジン－３－イル）メタノールと反応させて、標題化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１５．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６９．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0171】

実施例９０

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、１－（２－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチル）アゼチジン－３－オールと反応させて、標題化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５５．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0172】

実施例９１

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中、７－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オールと反応させて、標題化合物を赤色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７８．２（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0173】

実施例９２

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中、７－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オールと反応させて、標題化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７０８．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0174】

実施例９３

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（７Ｒ，８ａＳ）－７－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（６－（４－（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸カリウムの存在下、Ｍｅ－ＴＨＦ及び水の混合物中、（４－（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２７．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（６－（４－（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（６－（４－（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７７９．３（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程３：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（７Ｒ，８ａＳ）－７－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例３９の工程３と同様に、２－（６－（４－（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６５．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0175】

実施例９４

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（４－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４８の工程２と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例６２の工程３）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で４－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オールと反応させて、標題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６６．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0176】

実施例９５

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（３－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４８の工程２と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例６２の工程３）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で３－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オールと反応させて、標題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６６．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0177】

実施例９６

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４８の工程２と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例６２の工程３）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で１－メチルピペラジンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３７．２（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0178】

実施例９７

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４８の工程２と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例６２の工程３）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で４－メチルピペリジン－４－オールと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５２．２（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0179】

実施例９８

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４８の工程２と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例６２の工程３）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で３－メトキシピロリジンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３８．２（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0180】

実施例９９

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４８の工程２と同様に、ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例６２の工程３）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロールヒドロクロリドと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５０．２（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0181】

実施例１００

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－（１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－（１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、１－（１－（４－ブロモフェネチル）アゼチジン－３－イル）エタン－１－オールと反応させて、標題化合物を褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６００．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－（１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（３－（１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－イル）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５４．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0182】

実施例１０１

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモフェネチル）（２－メトキシエチル）カルバメートと反応させて、標題化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェネチル）（２－メトキシエチル）カルバメート
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（２－（（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェネチル）（２－メトキシエチル）カルバメートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２６．２（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0183】

実施例１０２

ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３６の工程１）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水の混合物中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートと反応させて、標題化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７１．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２７．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：ｒａｃ－２－（６－（４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、クロロホルム中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの溶液をトリフルオロ酢酸で処理して、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２３．２（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程４：ｒａｃ－２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例３４の工程４と同様に、ｒａｃ－２－（６－（４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でアセトアルデヒドと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５１．２（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0184】

実施例１０３

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程１と同様に、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンをカルボニルジイミダゾールで処理して、溶液Ａを得た。エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、－７８℃で溶液Ａで処理した。室温で一晩撹拌し、実施例１の工程１と同様にワークアップした後、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させると、粗標題化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋，Ｂｒ）
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程３と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋，Ｂｒ）
工程４：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、水、炭酸セシウム及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、ジオキサン中で、１－（２－フルオロエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジンと反応させ、標題化合物をピンク色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程５：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0185】

実施例１０４

２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）酢酸
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１０３の工程３）を、炭酸セシウム及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、ＴＨＦと水の混合物中で、１－エチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン（ＣＡＳ＃ １４１５７９４－１２－５）で処理して、純粋でない標題化合物を暗色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３８．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）酢酸を、ＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２０．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0186】

実施例１０５

２－（４－クロロ－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程１と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸をカルボニルジイミダゾールで処理して、溶液Ａを得た。エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、－７８℃で溶液Ａで処理した。室温で一晩撹拌し、実施例２５の工程１と同様にワークアップした後、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させると、粗標題化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５．０（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程３と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：エチル２－（４－クロロ－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－モルホリノフェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程５：２－（４－クロロ－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４－クロロ－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９０．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0187】

実施例１０６

ｒａｃ－２－（４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロ－ベンズアルデヒド及び２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒド（位置異性体混合物１：１）
４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様に、１－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロベンゼンを最初にテトラヒドロフラン中のＬＤＡで－７５℃で処理し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで処理した。４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様にワークアップすると、粗標題化合物（位置異性体混合物）が橙色の固体として得られた。
工程２：１－ブロモ－５－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンゼン及び５－ブロモ－１－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンゼン（位置異性体の混合物１：１）
工程１で得られた４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロ－ベンズアルデヒド及び２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒドの位置異性体混合物（６．３６８ｇ）を、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（８．６５ｇ）に０℃で添加した。混合物を０℃で５分間及び室温で４日間撹拌した。水飽和ＮａＨＣＯ_３を混合物に慎重に添加し、ＥｔＯＡｃを使用して２回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ－ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（４．８２ｇ）が淡黄色油として得られた。
工程３：４－ブロモ－６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンズアルデヒド及び６－ブロモ－４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－ベンズアルデヒド（位置異性体混合物１：１）
４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様に、工程２で得られた１－ブロモ－５－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンゼン及び５－ブロモ－１－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンゼンを最初にテトラヒドロフラン中のＬＤＡで－７５℃で処理し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで処理した。４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様にワークアップすると、粗標題化合物（位置異性体混合物）が赤色の油状物として得られた。
工程４：６－ブロモ－４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール及び４－ブロモ－６－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（位置異性体混合物１：１）
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾールの合成と同様に、工程３で得られた４－ブロモ－６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンズアルデヒド及び６－ブロモ－４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－ベンズアルデヒドの位置異性体混合物のジオキサン中の溶液を過剰のヒドラジン水和物と共に加熱して、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程５：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート及びエチル２－（４－ブロモ－６－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート（位置異性体混合物１：１）
一般方法Ａを使用して、工程４で得られた６－ブロモ－４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール及び４－ブロモ－６－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾールの位置異性体混合物を、２－ブロモ酢酸エチルを用いる処理によって標題化合物に変換した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程６：エチル２－（４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、工程５で得られたエチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート及びエチル２－（４－ブロモ－６－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート の位置異性体混合物を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－モルホリノフェニル）ボロン酸と反応させて、位置異性体のクロマトグラフィー分離後、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程７：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程１と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸をカルボニルジイミダゾールで処理して、溶液Ａを得た。エチル２－（４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、－７８℃で溶液Ａで処理した。室温で一晩撹拌し、実施例２５の工程１と同様にワークアップした後、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６５．５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程８：ｒａｃ－エチル２－（４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程２と同様に、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させると、粗標題化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程９：ｒａｃ－エチル２－（４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程３と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程１０：ｒａｃ－２－（４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（４－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0188】

実施例１１７

ｒａｃ－２－（４－クロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程１と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸をカルボニルジイミダゾールで処理して、溶液Ａを得た。エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、－７８℃で溶液Ａで処理した。室温で一晩撹拌し、実施例２５の工程１と同様にワークアップした後、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程２と同様に、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させると、粗標題化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．０，４７５．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程３と同様に、ｒａｃ－エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、標題化合物を黄色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．２，４４３．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：エチル２－（４－クロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン及びジメチルアセトアミドの混合物中で、（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸臭化水素酸塩と反応させ、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程５：ｒａｃ－２－（４－クロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４－クロロ－６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0189】

実施例１１８

２－（４，７－ジメチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（３．２４ｇ）をアルゴン下でジクロロメタン（５２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。１，１’－カルボニルジイミダゾール（２．２５ｇ）を分割して添加した。混合物を０℃で２０分間及び室温で２．５時間撹拌した。混合物を水、重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、乾燥させた。
エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート（２．７９ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、－７５℃に冷却した。ＬＤＡ（２Ｍ、６．９５ｍｌ）を－７５℃で滴下した。反応混合物を－７５℃で３０分間撹拌した。次いで、上記で調製したＴＨＦ中の活性化アミドの溶液を－７５℃で滴下した。混合物を－７５℃で３０分間撹拌し、ゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮すると、粗標題化合物（６．４９ｇ、純度およそ７０％）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させると、粗標題化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程３と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３５．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：エチル２－（４，７－ジメチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で（４－モルホリノフェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程５：２－（４，７－ジメチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジメチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７０．５（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0190】

実施例１１９

２－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド又は２－（６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート又はエチル２－（６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１１８の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ジオキサン中で（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸又は（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６２．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド又は２－（６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート又はエチル２－（６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１４．５（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0191】

実施例１２０

２－（６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１１８の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ジオキサン中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートｉｎ ｄｉｏｘａｎｅと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１４．５（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６８．５（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程３：２－（４，７－ジメチル－６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６８．３（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程４：２－（６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例３４の工程４と同様に、２－（４，７－ジメチル－６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でアセトアルデヒドと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９６．４（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0192】

実施例１２１

２－（６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１１８の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ジオキサン中で、（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１７．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６９．５（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程３：２－（６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理した。この反応の生成物を実施例３４の工程４と同様に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でアセトアルデヒドと反応させて、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７．４（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0193】

実施例１２２

２－（６－（４－（１－（（ジエチルアミノ）メチル）シクロプロピル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（６－（４－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロプロピル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１１８の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ジオキサン中で、（４－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ＃ ２３０４４９３－２３－８）と反応させて、純粋でない標題化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６００．５（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）シクロプロピル）メチル）カルバメート
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（６－（４－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロプロピル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、純粋でない標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５４．５（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程３：２－（６－（４－（１－（（ジエチルアミノ）メチル）シクロプロピル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）シクロプロピル）メチル）カルバメートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理した。この反応の生成物を実施例３４の工程４と同様に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でアセトアルデヒドと反応させて、標題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0194】

実施例１２３

２－（６－（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１１８の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ジオキサン中で、（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８８．５（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェネチル）（メチル）カルバメート
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４２．４（［Ｍ－Ｈ］^－）
工程３：２－（６－（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）フェニル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程６と同様に、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェネチル）（メチル）カルバメートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理した。この反応の生成物を実施例３４の工程４と同様に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でアセトアルデヒドと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0195】

実施例１２４

２－（４，７－ジメチル－６－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジメチル－６－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１１８の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ジオキサン中で、（６－モルホリノピリジン－３－イル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：：２－（４，７－ジメチル－６－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジメチル－６－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７３．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0196】

実施例１２５

２－（４－クロロ－７－エチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－エチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程１と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸をカルボニルジイミダゾールで処理して、溶液Ａを得た。エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－エチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、－７８℃で溶液Ａで処理した。室温で一晩撹拌し、実施例２５の工程１と同様にワークアップした後、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６２．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－エチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程２及び３と同様に、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－エチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させ、続いて酢酸中の過酸化水素で処理すると、粗標題化合物が淡褐色の泡沫として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：エチル２－（４－クロロ－７－エチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－エチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ジオキサン中で（４－モルホリノフェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を淡褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５２．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程４：２－（４－クロロ－７－エチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（４－クロロ－７－エチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０６．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0197】

実施例１２６

２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１０３の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で（４－モルホリノフェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を淡褐色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：エチル２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
ジオキサン（４ｍｌ）中のエチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート、トリメチルボロキシン（５２．１ｍｇ，）、ＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２８．３ｍｇ）及び炭酸カリウム（１４３ｍｇ）の混合物をアルゴンでパージし、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％～３０％（４：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ））によって精製すると、純粋でない標題化合物（１３０ｍｇ、純度６０％）が淡褐色の泡沫として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７４．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0198】

実施例１２７

２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド又は２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート又はエチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ジオキサン中で、（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸又は（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を淡褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：エチル２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート又はエチル２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１２６の工程２と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート又はエチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ジオキサン中のＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物及び炭酸カリウムの存在下、トリメチルボロキシンと反応させ、標題化合物を灰白色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド又は２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート又はエチル２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１８．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0199】

実施例１２８

２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１２６の工程２と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２５の工程３）を、ジオキサン中のＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物及び炭酸カリウムの存在下でトリメチルボロキシンと反応させて、標題化合物を褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３８．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（７－クロロ－４－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９２．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0200】

実施例１２９

２－［７－クロロ－４－メチル－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド又は２－［７－クロロ－４－メチル－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｓ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート又はエチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｓ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ジオキサン中で、（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸又は（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を淡褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：エチル２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｓ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート又はエチル２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｓ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１２６の工程２と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｓ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート又はエチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｓ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ジオキサン中のＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物及び炭酸カリウムの存在下、トリメチルボロキシンと反応させ、標題化合物を灰白色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８２．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：２－［７－クロロ－４－メチル－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド又は２－［７－クロロ－４－メチル－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｓ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート又はエチル２－（７－クロロ－６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｓ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３６．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0201】

実施例１３０

２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－メチル－ベンズアルデヒド
ＴＨＦ（１．００ Ｌ）中の１－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－５－メチル－ベンゼン（１００．０ｇ、４４７．５ｍｍｏｌ、１．００当量、ＣＡＳ１０００５７６－１４－６）の混合物に、ＬＤＡ（２Ｍ、２４６．１ｍＬ、１．１０当量）を－７０℃で添加し、混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。ＤＭＦ（６５．４ｇ、８９５．０ｍｍｏｌ、６８．９ｍＬ、２．００当量）を－７０℃で混合物に添加し、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３．００Ｌ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗生成物を石油エーテルを用いて１５℃で３０分間トリチュエートすると、標題化合物（１５５．０ｇ、５８３．７ｍｍｏｌ、収率４３．５％、純度９４．７％）が淡黄色の固体として得られた。ｍ／ｚ ２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程２：６－ブロモ－７－クロロ－４－メチル－２Ｈ－インダゾール
１，４－ジオキサン（１．５ Ｌ）中の４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－メチル－ベンズアルデヒド（８０．０ｇ、３１８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（２８．２ｇ、５５２．１ｍｍｏｌ、２７．４ｍＬ、１．７４当量）をＮ_２下、２５℃で一度に添加した。混合物を１２０℃で３６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、溶媒を２５℃でＤＭＳＯ（１．５Ｌ）と交換した。反応混合物を１４５℃で２４時間撹拌した。混合物を水（１ Ｌ）に注ぎ、懸濁液をフィルタにかけて、標題化合物を黄色の固体として得た（１２０．０ｇ、４８８．８ｍｍｏｌ、収率７６．８％）。ｍ／ｚ ２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．生成物を更に精製することなく直接使用した。
工程３：エチル２－（６－ブロモ－７－クロロ－４－メチル－インダゾール－２－イル）アセテート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６－ブロモ－７－クロロ－４－メチル－２Ｈ－インダゾール（１２０．０ｇ、４８８．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、２－ブロモ酢酸エチル（１６３．２６ｇ、９７７．５８ｍｍｏｌ、１０８．１ｍＬ、２．００当量、ＣＡＳ１０５－３６－２）を１５℃で添加した。混合物を１２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３：１）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（３２．０ｇ、９４．０ｍｍｏｌ、収率１９．２％、純度９７．４％）。ｍ／ｚ ５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ）－２－［２－（６－ブロモ－７－クロロ－４－メチル－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソ－プロパノイル］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フルオロ－ピロリジン－２－カルボン酸（２９．５ｇ、１２６．７ｍｍｏｌ、１．５０当量、ＣＡＳ２０３８６６－１４－２）の混合物に、ＣＤＩ（２０．５ｇ、１２６．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００．０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（イミダゾール－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－７－クロロ－４－メチル－インダゾール－２－イル）アセテート（２８．０ｇ、８４．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＬＤＡ（２Ｍ、５０．７ｍＬ、１．２０当量）を－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で０．５時間撹拌し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に予め調製したｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（イミダゾール－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを－７０℃で添加した。混合物を２５℃まで温め、次いで、２５℃で５時間撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た（５５．０ｇ、粗製）。ｍ／ｚ ５４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．粗生成物を更に精製することなく使用した。
工程５：エチル２－（６－ブロモ－７－クロロ－４－メチル－インダゾール－２－イル）－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
１，４－ジオキサン（２２８．６ｍＬ、１０．０当量）中ＨＣｌ ４Ｍ中のｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ）－２－［２－（６－ブロモ－７－クロロ－４－メチル－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソ－プロパノイル］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（５０．０ｇ、９１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。この黄色の残渣（４０．０ｇ）に、水（１５０ｍｌ）、ＫＳＣＮ（１１．３ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ、１１．３ｍＬ、１．３０当量）及びエタノール（３００ｍＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮してエタノールを除去し、懸濁液をフィルタにかけ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を黄色の固体として得た（３０．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、収率６８．７％）。ｍ／ｚ ４８８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．粗生成物を更に精製することなく使用した。
工程６：エチル２－（６－ブロモ－７－クロロ－４－メチル－インダゾール－２－イル）－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中のエチル２－（６－ブロモ－７－クロロ－４－メチル－インダゾール－２－イル）－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（１５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨ_２Ｏ_２（１１．８ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、純度３０％、３．３９当量）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和 Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（１２．２０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率４２．５％、純度９７．７％）。ｍ／ｚ ４５７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程７：エチル２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－７－クロロ－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦと水の混合物中で、１－（２－メトキシエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン ヒドロクロリドと反応させ、標題化合物を淡褐色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程８：２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、エチル２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0202】

実施例１３１

ｒａｃ－２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－７－クロロ－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１３０の工程６）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦと水の混合物中で、１－（２－フルオロプロピル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジンと反応させて標題化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（７－クロロ－６－（４－（１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４８．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0203】

実施例１３２

ｒａｃ－２－（７－クロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－エチル２－（７－クロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－７－クロロ－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１３０の工程６）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦと水の混合物中で、（１－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノールと反応させて標題化合物を褐色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：ｒａｃ－２－（７－クロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２５の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル２－（７－クロロ－６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６２．３（［Ｍ－Ｈ］^－）

【0204】

実施例１３４

２－（７－ブロモ－４－クロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ）－２－［２－［７－ブロモ－４－クロロ－６－（４－モルホリン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル］ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のエチル２－（７－ブロモ－４－クロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート（３．４５ｇ）の溶液を－７０℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、８．４３ｍｌ）を－６５℃未満で滴下した。反応混合物を－４０℃まで温め、次いで、－６５℃まで冷却した。ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．２９ｇ）を－６５℃未満で滴下した。反応混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。ＣＯ２／アセトン浴を除去し、室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ １Ｎを添加し（ｐＨ５）、ＮａＨＣＯ_３を添加した（ｐＨ７）。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、０％～８０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ_３水溶液。ヘプタン中７５：２５：２）によって精製すると、標題化合物（４．２８ｇ）が黄色の固体として得られた。ＭＳ：６７７．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程２：エチル２－（７－ブロモ－４－クロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２５の工程２及び３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ）－２－［２－［７－ブロモ－４－クロロ－６－（４－モルホリン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル］ピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させ、続いて酢酸中の過酸化水素で処理すると、粗標題化合物が黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８６．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
工程３：２－（７－ブロモ－４－クロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
ＴＨＦ（５００μｌ）中のチアゾール－２－アミン（１５．４ｍｇ）の溶液に、２－メチル－ＴＨＦ（１５４μｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド１Ｍの溶液を０～５℃で滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（２５０μｌ）中のエチル２－（７－ブロモ－４－クロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（３０ｍｇ）を加え、ＴＨＦ（２５０μｌ）で洗浄した。氷浴を取り除き、撹拌を室温で１時間続けた。水を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ ２：１に注いだ。ＨＣｌ １Ｎを添加した（ｐＨ１）。飽和ＮａＨＣＯ３を添加した（ｐＨ８）。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（含浸物として充填）（ＳｉＯ２、１２ｇ／１５～４０ｕｍ、カートリッジ）、ｎ－ヘプタン／（酢酸エチル／エタノール／アンモニア７５：２５：２）１００：０－＞４０：６０）によって精製し、標題化合物（２３．６ｍｇ）を灰白色の固体として得た。ＭＳ：６３８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．