特許 7551483 形質予測モデル作成装置及び形質予測モデル作成方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-06

(45)【発行日】2024-09-17

(54)【発明の名称】形質予測モデル作成装置及び形質予測モデル作成方法

(51)【国際特許分類】

   G16B 20/00 20190101AFI20240909BHJP

   G16B 40/00 20190101ALI20240909BHJP

【ＦＩ】

G16B20/00

G16B40/00

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2020205213

(22)【出願日】2020-12-10

(65)【公開番号】P2022092408

(43)【公開日】2022-06-22

【審査請求日】2023-02-17

(73)【特許権者】

【識別番号】000003078

【氏名又は名称】株式会社東芝

(74)【代理人】

【識別番号】110003708

【氏名又は名称】弁理士法人鈴榮特許綜合事務所

(72)【発明者】

【氏名】小澤 政博

(72)【発明者】

【氏名】徐 宸原

(72)【発明者】

【氏名】春木 耕祐

【審査官】山崎 誠也

(56)【参考文献】

【文献】特開２０２１－０８７４１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２０／１３８４７９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ１６Ｂ ５／００－９９／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

複数の集団各々について、要約統計量と多型間相関情報とに基づいて複数の第一の形質予測モデルを作成する第一作成部と、
一塩基多型データ及び形質値を含む複数のデータセットを用いた、前記複数の集団各々の前記複数の第一の形質予測モデルの正則化回帰に基づいて、前記複数の集団のうちの特定の集団に関する第二の形質予測モデルを作成する第二作成部と、
を具備し、
前記第一作成部は、前記要約統計量と前記多型間相関情報とに基づいて、互いに異なるアルゴリズムと前記要約統計量及び／又は前記多型間相関情報に対する基準値とを用いて、前記複数の第一の形質予測モデルを作成する、
形質予測モデル作成装置。

【請求項2】

前記第二の形質予測モデルは、前記複数の第一の形質予測モデル各々の出力値と当該出力値に対する加重平均パラメータとの積算値の、前記複数の集団及び前記複数の第一の形質予測モデルに亘る総和により規定され、
前記第二作成部は、前記複数のデータセットに基づいて、前記出力値と前記形質値との誤差関数と、前記加重平均パラメータに対する正則化項とを含む目的関数を最小化する前記加重平均パラメータの値を決定する、
請求項１記載の形質予測モデル作成装置。

【請求項3】

前記正則化項は、Ｌ１正則化項とＬ２正則化項との和を含む、請求項２記載の形質予測モデル作成装置。

【請求項4】

前記第一作成部は、前記複数の集団各々の前記複数の第一の形質予測モデルを、一塩基多型間の相関に応じて分割された複数のゲノム領域毎に作成し、
前記第二作成部は、前記複数の集団各々の前記複数のゲノム領域毎に作成された前記複数の第一の形質予測モデルに基づいて、前記第二の形質予測モデルを作成する、
請求項１記載の形質予測モデル作成装置。

【請求項5】

前記複数の集団に関する複数個の一塩基多型データに基づいて、単一のゲノム領域を一塩基多型間の相関に応じて前記複数のゲノム領域に分割する分割部を更に備える、請求項４記載の形質予測モデル作成装置。

【請求項6】

前記要約統計量として、ＧＷＡＳ統計量を取得する第一取得部を更に備える、請求項１記載の形質予測モデル作成装置。

【請求項7】

前記多型間相関情報として、連鎖不平衡係数を取得する第二取得部を更に備える、請求項１記載の形質予測モデル作成装置。

【請求項8】

コンピュータが、
複数の集団各々について、要約統計量と多型間相関情報とに基づいて複数の第一の形質予測モデルを作成する第一作成工程と、
一塩基多型データ及び形質値を含む複数のデータセットを用いた、前記複数の集団各々の前記複数の第一の形質予測モデルの正則化回帰に基づいて前記複数の集団のうちの特定の集団に関する第二の形質予測モデルを作成する第二作成工程と、
を具備し、
前記第一作成工程は、前記要約統計量と前記多型間相関情報とに基づいて、互いに異なるアルゴリズムと前記要約統計量及び／又は前記多型間相関情報に対する基準値とを用いて、前記複数の第一の形質予測モデルを作成する、
形質予測モデル作成方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の実施形態は、形質予測モデル作成装置及び形質予測モデル作成方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒトゲノム配列上に存在する数千万カ所の遺伝子変異とヒト疾患との発症の関係を網羅的に検討する遺伝統計解析手法であるゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ：genome-wide association studies）が行われている。ゲノムワイド関連解析の結果を用いて、遺伝的変異の重み付きの和を個人ごとに計算したポリジェニックリスクスコアが様々な疾病や形質と相関を持つことが示されており、疾患リスクの高い個人を特定することで予防的な介入を行うなど、個人の体質に応じた個別化医療への応用が期待されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【文献】特開２０１６－９９９０１号公報

【非特許文献】

【0004】

【文献】Nature: Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia that overlaps with bipolar disorder

【文献】The American Journal of Human Genetics: Modeling Linkage Disequilibrium Increases Accuracy of Polygenic Risk Scores

【文献】Nature Genetics: Clinical use of current polygenic risk scores may exacerbate health disparities

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

ゲノムワイド関連解析から得られた一塩基多型と形質の関連性の網羅的な（ゲノムワイドな）要約統計量を用いて、各個人ゲノムデータから、その個人の疾病のなりやすさ等を予測する予測モデルを作成する方法が多数研究されている（非特許文献１、２参照）。

【0006】

これらの方法は、ゲノムワイドな要約統計量から形質の予測に有用と思われる統計上有意な一部の一塩基置換の統計量のみを残して当該統計量の値を当該一塩基置換に対する予測時の重みとして用いる、あるいは統計量の値を修正して予測時の重みとして用いる方法である。また、これらの方法で作成した予測モデルの予測精度は、ゲノムワイド関連解析のサンプルサイズ（被験者数）が大きくなればなるほど向上する傾向にあることが知られている。

【0007】

ところが、これらの方法はゲノムワイド関連解析を行った民族集団と予測対象の民族集団とが同一であることを想定しており、異なる民族集団に対しては予測精度が低下することが指摘されている（非特許文献３）。

【0008】

ゲノムワイド関連解析は世界各地で実施されているものの、その多くは欧州人を対象にした解析であり、日本人等の非欧州人については大規模なゲノムワイド関連解析の結果が存在しない。そのため、日本人等の非欧州人を予測対象とした場合、同じ民族のゲノムワイド関連解析の結果をもとに作成した予測モデルではサンプルサイズの小ささから予測精度が小さなものに留まってしまう。欧州人のゲノムワイド関連解析の結果をもとに作成した予測モデルでは民族差による影響で予測精度が小さなものに留まってしまう。

【0009】

本発明が解決しようとする課題は、一個体に関する形質の予測精度を向上することが可能な形質予測モデル作成装置、形質予測装置及び形質予測モデル作成方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

実施形態に係る形質予測モデル作成装置は、第一作成部と第二作成部とを有する。第一作成部は、複数の集団各々について、要約統計量と多型間相関情報とに基づいて複数の第一の形質予測モデルを作成する。第二作成部は、一塩基多型データ及び形質値を含む複数のデータセットを用いた、前記複数の集団各々の前記複数の第一の形質予測モデルの正則化回帰に基づいて、前記複数の集団のうちの特定の集団に関する第二の形質予測モデルを作成する。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】第一実施形態に係る形質予測モデル作成装置の構成例を示す図

【図2】第一実施形態に係る形質予測モデル作成装置の処理例を示す図

【図3】一塩基多型データの一例を示す図

【図4】第二形質予測モデルの構成例を示す図

【図5】第一実施形態の実施例に係る４種の形質予測モデルの予測精度を示す棒グラフ

【図6】第一実施形態に係る形質予測装置の構成例を示す図

【図7】第一実施形態に係る形質予測装置の処理例を示す図

【図8】図７に示す形質予測装置の処理例を模式的に示す図

【図9】第二実施形態に係る形質予測モデル作成装置の構成例を示す図

【図10】第二実施形態に係る形質予測モデル作成装置の処理例を示す図

【図11】図１０のステップＳＣ３におけるゲノム領域の分割処理を模式的に示す図

【図12】第二実施形態に係る形質予測装置の構成例を示す図

【図13】第二実施形態に係る形質予測装置の処理例を示す図

【図14】図１３に示す形質予測装置の処理例を模式的に示す図

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明者らは、同一民族集団のゲノムワイド関連解析の結果から予測モデルを作成する場合と、異なる民族集団のゲノムワイド関連解析の結果から予測モデルを作成する場合とで、最適な予測モデルを作成する方法に違いがあることを見出した。その違いとは、同一民族集団のゲノムワイド関連解析の結果から予測モデルを作成する場合には、統計上の有意さが低い効果の弱い一塩基多型を予測モデルに含めても予測がうまくいく一方、異なる民族集団のゲノムワイド関連解析の結果から予測モデルを作成する場合には効果の弱い一塩基多型を予測モデルに含めると予測がうまくいかなくなるというような違いである。

【0013】

この違いは、統計上有意な効果の強い一塩基多型による影響は民族集団によって違いがなく同様に予測に使える一方、効果の弱い一塩基多型による影響は民族集団固有の差があるために、異なる民族集団の結果から予測モデルを作成する場合には、効果の弱い一塩基多型の影響を予測モデルに含めることは予測上悪影響を及ぼすというような差から生じるのではないかと考えられる。

【0014】

上記のような観察の結果、本発明者らは、一塩基多型と形質との関連性に関するゲノムワイドな要約統計量から作成される形質予測モデルについて、同一の民族集団のゲノムワイド関連解析結果から、効果量の強い一塩基多型のみを含む予測モデルや、効果量の弱い一塩基多型も含む形質予測モデルなど、複数の予測モデルを作成すると同時に、異なる民族集団のゲノムワイド関連解析の結果からも同様に複数の予測モデルを作成し、さらに複数の要約統計量をメタ解析により統合した要約統計量からも同様に複数の予測モデルを作成し、これらの複数の予測モデルを適切な正則化回帰によってアンサンブル学習することによって、同一の民族集団のゲノムワイド関連解析結果から作成する予測モデルと、異なる民族集団のゲノムワイド関連解析結果から作成する予測モデルのいずれよりも、予測精度の高い予測モデルが作成可能であることを見出した。

【0015】

以下、図面を参照しながら本実施形態に係わる形質予測モデル作成装置、形質予測装置及び形質予測モデル作成方法を説明する。

【0016】

本実施形態に係わる形質予測モデル作成装置は、形質を予測するための予測モデルを作成するコンピュータである。形質予測装置は、形質予測モデル作成装置により作成された予測モデルを用いて一個体の形質を予測するコンピュータである。以下、形質を予測するための予測モデルを形質予測モデルと呼ぶことにする。形質予測モデルは、一個体の一塩基多型データを入力して当該一個体の形質に対応する形質値を出力するように学習された数理モデル又は機械学習モデルである。なお、以下の実施形態において、一塩基多型を多型とも表記することがある。

【0017】

（第一実施形態：形質予測モデル作成装置）
図１は、第一実施形態に係る形質予測モデル作成装置１の構成例を示す図である。図１に示すように、形質予測モデル作成装置１は、処理回路１１、記憶装置１２、入力機器１３、通信機器１４及び表示機器１５を有する。

【0018】

処理回路１１は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）等のプロセッサとＲＡＭ（Random Access Memory）等のメモリとを有する。処理回路１１は、形質予測モデルを作成する。処理回路１１は、記憶装置１２に記憶されているプログラムを実行することにより取得部１１１、パラメータ計算部１１２、第一作成部１１３、第二作成部１１４及び／又は出力部１１５を実現する。処理回路１１のハードウェア実装は上記態様のみに限定されない。例えば、取得部１１１、パラメータ計算部１１２、第一作成部１１３、第二作成部１１４及び出力部１１５を実現する特定用途向け集積回路（Application Specific Integrated Circuit：ＡＳＩＣ）等の回路により構成されても良い。取得部１１１、パラメータ計算部１１２、第一作成部１１３、第二作成部１１４及び／又は出力部１１５は、単一の集積回路に実装されても良いし、複数の集積回路に個別に実装されても良い。取得部１１１、パラメータ計算部１１２、第一作成部１１３、第二作成部１１４及び／又は出力部１１５の機能又は当該機能をコンピュータに実現させるためのプログラムは、非一時的なコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録されてもよい。

【0019】

取得部１１１は、形質予測モデルを作成するための種々の情報を取得する。例えば、取得部１１１は、要約統計量や多型間相関情報等の、形質予測モデルを作成するためのパラメータを取得してもよい。要約統計量は、一塩基多型と形質との関連性を表すパラメータである。要約統計量は、ゲノムワイド関連解析に関する要約統計量であり、ＧＷＡＳ統計量が用いられる。要約統計量は、一集団の要約統計量と複数集団の要約統計量とを含む。以下、一集団の要約統計量を個別要約統計量と呼び、複数集団の要約統計量を統合要約統計量と呼び、両者を特に区別しないときは要約統計量と呼ぶ。多型間相関情報は、一塩基多型間の相関を表すパラメータである。多型間相関情報は、連鎖不平衡（ＬＤ：Linkage Disequilibrium）の度合いを表すパラメータ、例えば、ＬＤ参照パネルが用いられる。また、取得部１１１は、一塩基多型データ及び当該一塩基多型データに対応する形質値の組合せを含むデータセットを取得する。なお、取得部１１１は、一塩基多型データと形質値とを個別に取得することも可能である。

【0020】

パラメータ計算部１１２は、要約統計量や多型間相関情報等の、形質予測モデルを作成するためのパラメータを計算する。例えば、パラメータ計算部１１２は、複数の個別要約統計量をメタ解析して統合要約統計量を計算する。

【0021】

第一作成部１１３は、複数の集団各々について、要約統計量と多型間相関情報とに基づいて複数の第一の形質予測モデルを作成する。

【0022】

第二作成部１１４は、一塩基多型データ及び形質値を含む複数のデータセットを用いた、複数の集団各々の複数の第一の形質予測モデルの正則化回帰に基づいて、当該複数の集団のうちの特定の集団に関する第二の形質予測モデルを作成する。

【0023】

出力部１１５は、第二作成部１１４により作成された第二の形質予測モデルを出力する。

【0024】

記憶装置１２は、ＲＯＭ（Read Only Memory）やＨＤＤ（Hard Disk Drive）、ＳＳＤ（Solid State Drive）、集積回路記憶装置等により構成される。記憶装置１２は、処理回路１１による種々の演算結果や処理回路１１が実行する種々のプログラム等を記憶する。

【0025】

入力機器１３は、ユーザからの各種指令を入力する。入力機器１３としては、キーボードやマウス、各種スイッチ、タッチパッド、タッチパネルディスプレイ等が利用可能である。入力機器１３からの出力信号は処理回路１１に供給される。なお、入力機器１３としては、処理回路１１に有線又は無線を介して接続されたコンピュータであっても良い。

【0026】

通信機器１４は、ネットワークを介して接続された外部機器との間で情報通信を行うためのインタフェースである。

【0027】

表示機器１５は、種々の情報を表示する。表示機器１５としては、ＣＲＴ（Cathode-Ray Tube）ディスプレイや液晶ディスプレイ、有機ＥＬ（Electro Luminescence）ディスプレイ、ＬＥＤ（Light-Emitting Diode）ディスプレイ、プラズマディスプレイ又は当技術分野で知られている他の任意のディスプレイが適宜利用可能である。

【0028】

次に、形質予測モデル作成装置１の処理例について説明する。

【0029】

図２は、形質予測モデル作成装置１の処理例を示す図である。図２に示すように、まず、取得部１１１は、Ｋ（２以上の整数）個の集団に関する個別要約統計量及び多型間相関情報を取得する（ステップＳＡ１）。集団は、民族的な単位としての集団、地理的な単位としての集団、人種的な単位としての集団、生物学的な単位としての集団等如何なる単位としての集団でもよい。しかしながら、以下の説明を具体的に行うため、集団は民族集団であるとする。例えば、集団Ａは日本人集団、集団Ｂは中国人集団、集団Ｃは欧州人集団でもよい。

【0030】

個別要約統計量及び多型間相関情報は、ゲノムワイド関連解析により得られるパラメータである。個別要約統計量及び多型間相関情報は、一塩基多型データと当該一塩基多型データに対応する形質値との関連性（相関）に基づいて計算される。

【0031】

図３は、一塩基多型データの一例を示す図である。一塩基多型データは、一個体の一塩基多型（ＳＮＰ：Single Nucleotide Polymorphism）に関するデータである。一塩基多型データは、遺伝子型により表記してもよいし、カテゴリ行列により表記してもよい。

【0032】

遺伝子型表記による一塩基多型データは、例えば、各個人の塩基配列を構成する塩基の系列データであり、標準的な塩基配列に対して異なり得る少なくとも１箇所の遺伝子座（ＤＮＡ位置）における塩基のデータを含むものとする。塩基のデータは、例えば、Ａ、Ｔ、Ｇ及びＣ等の塩基の種類を表す記号のデータにより表されてもよいし、塩基の種類を任意の数値や文字、符号等に置き換えたものでもよい。本実施形態においては、標準的な塩基配列に対して異なり得る１箇所のＤＮＡ位置をＳＮＰと表記する。ここで、ＳＮＰにおける個々の塩基はアリル（allele）又は対立遺伝子とも呼ばれる。遺伝子型表記による一塩基多型データは、取得部１１１により外部のコンピュータ等から取得される。

【0033】

カテゴリ行列表記による一塩基多型データは、少なくとも１箇所のＳＮＰについて、２つのアリルが基準とされる塩基配列と一致するか否かを表すカテゴリ（分類値）のデータを含む。例えば、図３に示すように、ＳＮＰ２における基準のアリルが“Ｇ”であるとする。この場合、サンプル１のＳＮＰ２における遺伝子型が“ＧＧ”であり、基準のアリルに双方とも一致するので、サンプル１のＳＮＰ２におけるカテゴリは“０”に分類される。同様に、サンプル２では遺伝子型が“ＧＡ”であり、基準のアリルに片方のみが一致する（片方のみが一致しない）ので、カテゴリは“１”に分類され、サンプル３では遺伝子型が“ＡＡ”であり、基準のアリルに双方とも一致しないので、カテゴリは“２”に分類される。カテゴリ行列表記による一塩基多型データは、パラメータ計算部１１２により遺伝子型表記による一塩基多型データに基づいて計算されてもよいし、取得部１１１により外部のコンピュータ等から取得されてもよい。

【0034】

ここで、ゲノムワイド関連解析による個別要約統計量の具体的な計算方法について説明する。なお、以下の説明において、一塩基多型データは、カテゴリ表記のデータであるとする。カテゴリ表記の一塩基多型データは多型情報と呼ぶこともある。

【0035】

ゲノムワイド関連解析は、各一塩基多型と興味の対象となる形質との関連性（相関）を調べて、多重検定によって発見を行っていく方法である。全ｐ個の多型がある場合には、ある形質値ｙに対して以下の（１）式に示すｐ個の回帰モデルを当てはめる。形質値ｙは、予測対象の形質の値である。例えば、予測対象の形質が疾病の罹患の有無であれば、形質値ｙは２値をとり、予測対象の形質がＨｂＡ１ｃであれば、形質値ｙは連続値をとる。なお、ｊは一塩基多型の番号であり、１からｐまでの整数をとる。

【0036】

【数1】

【0037】

ここで、Ｚは切片項を含む年齢や性別等の共変量、ｈはリンク関数、ｘ_ｊはｊ番目のＳＮＰの多型情報（０，１，又は２）を表す説明変数である。リンク関数ｈは、共変量Ｚ及び多型情報ｘ_ｊのときの形質値ｙの期待値Ｅ（ｙ｜Ｚ，ｘ_ｊ）と、共変量Ｚ及び多型情報ｘ_ｊに基づく回帰モデルとを接続する関数である。リンク関数ｈとしては、予測対象の形質が疾病の罹患の有無等の２値で表現されるのであればロジスティック回帰を用いれば良く、予測対象の形質がＨｂＡ１ｃ等の連続値で表現されるのであれば線形回帰を用いればよい。

【0038】

特定の集団について、ｐ個の回帰モデルの当てはめることにより、ｐ個の回帰係数β_１，・・・，β_ｐ及びｐ個の回帰係数の標準誤差ｓｅ_１，・・・，ｓｅ_ｐを計算することができる。回帰係数β及び標準誤差ｓｅは、この集団における、各多型とある形質との関連性を評価する個別要約統計量となる。回帰係数β及び標準誤差ｓｅは、ＧＷＡＳ統計量の一種である。

【0039】

個別要約統計量は、特定の集団の各個人の一塩基多型データと形質値とに基づいて計算される。各種の国際コンソーシアムが成果として要約統計量を公表しており、これらの個別要約統計量を用いてもよい。

【0040】

上記の通り、多型間相関情報としては、具体的には連鎖不平衡係数ｒ^２が用いられる。連鎖不平衡係数ｒ^２は、例えば１，０００人ゲノムプロジェクトの成果として公開されている個人レベルの多型情報に基づいて計算可能である。より詳細には、多型情報に基づいて各ＳＮＰの遺伝子型頻度とアリル頻度とが計算され、２ＳＮＰ間の遺伝子型頻度とアリル頻度により当該２ＳＮＰ間の連鎖不平衡係数ｒ^２が計算される。

【0041】

これら個別要約統計量と多型間相関情報とは、取得部１１１が外部装置から取得してもよいし、上記手法を用いてパラメータ計算部１１２が計算してもよい。

【0042】

ステップＳＡ１が行われるとパラメータ計算部１１２は、集団間の統合要約統計量を計算する（ステップＳＡ２）。メタ解析は、各集団から得られた結果を標準化した指標で比較するとともに、全体として統合する手法である。ステップＳＡ２においてパラメータ計算部１１２は、複数の個別要約統計量をメタ解析して統合要約統計量を計算する。例えば、日本人集団の個別要約統計量と欧州人集団の個別要約統計量とをメタ解析して日本人及び欧州人集団の統合要約統計量が計算される。メタ解析の手法は、特に限定されず、サンプルサイズ法や逆分散法等、如何なる方法でもよい。以下、メタ解析の手法として逆分散法を用いたときの統合要約統計量の計算方法について説明する。

【0043】

全Ｋ個の集団でそれぞれ計算した要約統計量から統合要約統計量を計算するには、各多型について、集団ｋの個別要約統計量をβ_ｋ，ｓｅ_ｋとして、ｗ_ｋをｗ_ｋ＝１／ｓｅ_ｋ ^２とすれば、統合要約統計量は、以下の（２）式により表される。

【0044】

【数2】

【0045】

ここで、複数の個別要約統計量のメタ解析に基づく統合要約統計量の計算は、ＭＥＴＡＬ等のプログラムを用いて実行されればよい。

【0046】

ステップＳＡ２が行われると第一作成部１１３は、Ｋ個の集団に亘るＭ（２以上の整数）個の第一形質予測モデルを作成する（ステップＳＡ３）。網羅的な（ゲノムワイドな）多型と形質の関連性の要約統計量から、形質予測モデルを作成する方法としては、非特許文献１や非特許文献２が開示されており、これらの方法によって第一形質予測モデルを作成することができる。

【0047】

具体的には、第一作成部１１３は、要約統計量と多型間相関情報とに基づいて、互いに異なるアルゴリズムと要約統計量及び多型間相関情報に対する基準値とを用いて、複数の第一形質予測モデルを作成する。アルゴリズムとしては、例えば、ＰＲＳｉｃｅ２やＬＤＰｒｅｄ等の如何なるアルゴリズムが用いられるとよい。要約統計量に対する基準値としては、例えば、Ｐ値に対する閾値が用いられる。多型間相関情報に対する基準値としては、例えば、連鎖不平衡係数に対する閾値が用いられる。この場合、第一作成部１１３は、Ｐ値に対する複数の閾値と連鎖不平衡係数に対する複数の閾値とを設定し、Ｐ値に対する複数の閾値と連鎖不平衡係数に対する複数の閾値との複数の組合せ毎にＰＲＳｉｃｅ２を用いて複数の第一形質予測モデルを作成し、また、Ｐ値に対する複数の閾値と連鎖不平衡係数に対する複数の閾値との複数の組合せ毎にＬＤＰｒｅｄを用いて複数の第一形質予測モデルを作成する。第一作成部１１３は、複数の集団について、上記の通り、互いに異なるアルゴリズムと要約統計量及び多型間相関情報に対する基準値とを用いて、複数の第一形質予測モデルを作成する。ここで、第一作成部１１３は、一集団の個別要約統計量に基づいて当該一集団の第一形質予測モデルを作成する。また、第一作成部１１３は、複数集団により構成される一集団の統合要約統計量及び多型間相関情報に基づいて当該集団の第一形質予測モデルを作成する。このようにして、ステップＳＡ３においては，多数の第一形質予測モデルが作成される。

【0048】

ゲノムワイドな多型と形質の関連性の検定が目的である場合（回帰係数β_ｊが０であるという帰無仮説の検定が目的である場合）、多型の個数ｐは通常数十万から数千万という大きさであり、多数の仮説検定を繰り返すことから、偽陽性を制御するためにＰ値が５×１０^－８などの多重検定補正による厳しい有意水準を満たすことが要求される。Ｐ値は正規分布の累積確率密度関数の逆関数Φ^－１を用いてΦ^－１（－２｜β／ｓｅ｜）などから計算される。

【0049】

一方で、予測が目的となる場合では、有意にならなくとも予測に有用である多型が含まれる可能性があり、例えば１×１０^－２などの大きめのＰ値が用いられる。Ｐ値の選定は形質予測モデルの性能に関わるが、遺伝構造などにより形質によって適切なＰ値は異なるため、適切に決定する必要がある。

【0050】

非特許文献１の方法では、一塩基多型間の独立性を仮定し、要約統計量の回帰係数を用いて一塩基多型と形質値との関係を線形回帰モデルによって推定している。多型間の独立性の仮定は、連鎖不平衡の関係にある一塩基多型間では成り立たない。そのため、事前に定めた連鎖不平衡係数ｒ^２の閾値によって連鎖不平衡の関係にある一塩基多型を予め剪定し、剪定した一塩基多型のうちのＰ値が事前に定めた閾値以下である一塩基多型の集合Ａのみを用いる。集合Ａに含まれる一塩基多型（ＳＮＰ）のインデックスは、上記の通りｊで表される。この場合、第一形質予測モデルの出力する予測値ＰＲＳ_ｍは、以下の（３）式に従い、ｊ番目のＳＮＰの多型情報ｘ_ｊと回帰係数β_ｊとに基づいて計算される。このように、連鎖不平衡係数ｒ^２の閾値とＰ値の閾値との組合せに応じて、予測値ＰＲＳ_ｍの計算に用いる一塩基多型が異なるので、当該組合せに応じて予測精度が異なることとなる。

【0051】

【数3】

【0052】

なお、上記の説明においては、要約統計量に対する基準値と多型間相関情報に対する基準値との双方を変えて複数の第一形質予測モデルを作成するとしたが、第一作成部１１３は、要約統計量に対する基準値と多型間相関情報に対する基準値との何れか一方のみを変えて複数の第一形質予測モデルを作成してもよい。

【0053】

ステップＳＡ３が行われると取得部１１１は、Ｎ（Ｎは１以上の整数）個の検証用データセットを取得する（ステップＳＡ４）。ステップＳＡ４において取得される検証用データセットは、第二形質予測モデルの予測対象の特定集団に属する人物のデータセットである。

【0054】

ステップＳＡ４が行われると第二作成部１１４は、Ｍ個の第一形質予測モデルの正則化回帰に基づいて特定集団に関する第二形質予測モデルを作成する（ステップＳＡ５）。Ｍ個の第一形質予測モデルのアンサンブル学習により第二形質予測モデルが作成されることとなる。

【0055】

図４は、第二形質予測モデルＦの構成例を示す図である。図４に示すように、ステップＳＡ３において複数の第一形質予測モデルＦ_ｍが作成される。第一形質予測モデルＦ_ｍは、一個人ｉの一塩基データを入力して当該一個人の第一形質値ＰＲＳ_ｉ，ｍを出力する。第二形質予測モデルＦは、複数の集団各々の複数の第一の形質予測モデルＦ_ｍに亘る、各第一形質予測モデルＦ_ｍの出力値ＰＲＳ_ｉ，ｍと当該第一形質予測モデルＦ_ｍに対する重みパラメータ（以下、加重平均パラメータと呼ぶ）ｗ_ｍとの積の総和ＰＲＳを計算するための構成を有する。すなわち、第一形質予測モデルＦ_ｍが出力する第一形質値ＰＲＳ_ｉ，ｍと第一形質予測モデルＦ_ｍに対応する加重平均パラメータｗ_ｍとに基づいて、第二形質予測モデルＦの出力値である第二形質値ＰＲＳ_ｉは、以下の（４）式に従い計算される。

【0056】

【数4】

【0057】

第二形質予測モデルＦの計算は、複数の第一の形質予測モデルＦ_ｍにそれぞれ対応する複数の加重平均パラメータｗ_ｍのセットｗ＾の計算に帰着される。第二作成部１１４は、Ｎ個の検証用データセットを用いた、複数の第一形質予測モデルＦ_ｍの正則化回帰に基づいて加重平均パラメータを計算する。具体的には、第二作成部１１４は、Ｎ個の検証用データセットに基づいて、予測値と形質値との誤差関数と、加重平均パラメータｗ_ｍに対する正則化項とを含む目的関数を最小化する加重平均パラメータｗ_ｍの値を決定する。正則化回帰は、リッジ回帰やラッソ回帰、エラスティックネット回帰等の如何なる手法を用いてもよい。リッジ回帰は、正則化項として、Ｌ２正則化を含む。ラッソ回帰は、正則化項として、Ｌ１正則化項を含む。エラスティックネット回帰は、正則化項として、Ｌ１正則化項とＬ２正則化項との和を含む。

【0058】

エラスティックネット回帰を用いた場合、加重平均パラメータセットｗ＾の目的関数の最小化は、以下の（５）式のように表される。

【0059】

【数5】

【0060】

ここで、λ及びαは、エラスティックネット回帰のハイパーパラメータである。λは正則化強度であり、αはＬ１正則化項に対するペナルティとＬ２正則化項に対するペナルティとのバランスを調整するパラメータである。

【0061】

第二作成部１１４は、検証用データセットを用いたｋ分割交差検証により、加重平均パラメータセットｗ＾とハイパーパラメータλ及びαとを決定する。具体的には、第二作成部１１４は、ステップＳＡ４において取得したＮ個の検証用データセットをｋ個に分割し、任意のハイパーパラメータλ及びαのもとでｋ－１個の検証用データセットを目的関数に適用して加重平均パラメータセットｗ＾を決定し、決定した加重平均パラメータセットｗ＾のもとで残りの１個の検証用データセットを第二形質予測モデルＦに適用して出力値ＰＲＳを算出し、出力値ＰＲＳに基づいて予測精度を算出する。この残りの１個の検証用データセットは、評価用データセットと表記することもある。

【0062】

第二作成部１１４は、加重平均パラメータセットｗ＾の決定と予測精度の算出とを、ｋ分割した全ての検証用データセットが１回ずつ評価用データセットになるようにｋ回反復する。ｋ回の反復後、第二作成部１１４は、予測精度が最大化するような最適なハイパーパラメータλ及びαを決定し、当該ハイパーパラメータλ及びαを目的関数に設定し、当該目的関数を用いて最終的な加重平均パラメータセットｗ＾を決定し、決定された加重平均パラメータセットｗ＾を特定民族集団に関する加重平均パラメータセットｗ＾に設定する。これにより、複数の第一の形質予測モデルＦ_ｍのアンサンブル学習をモデル化した、特定民族集団に関する第二形質予測モデルが作成されることとなる。

【0063】

なお、加重平均パラメータセットｗ＾とハイパーパラメータλ及びαとの決定方法は、上記方法によらず、適宜変更可能である。例えば、加重平均パラメータセットｗ＾の決定と予測精度の算出との反復回数は、ｋ回に限定されず、ｋ回より少ない回数でも、多い回数でもよい。

【0064】

第二作成部１１４は、作成対象の民族集団に関する検証用データセットを用いてステップＳＡ５を実行することにより、当該民族集団に関する第二形質予測モデルを作成することが可能である。

【0065】

ステップＳＡ５が行われると出力部１１５は、ステップＳＡ５において作成された第二形質予測モデルを出力する（ステップＳＡ６）。ステップＳＡ６において出力部１１５は、第二形質予測モデルを記憶装置１２に保存したり、形質予測装置２に送信したりする。第二形質予測モデルは、具体的には、複数の第一予測モデルと複数の加重平均パラメータセットとの組合せのデータである。第二形質予測モデルは、対応する民族種を表す識別子が関連付けて管理される。

【0066】

ステップＳＡ６が行われると形質予測モデル作成装置１の動作が終了する。

【0067】

［実施例］
次に、第一実施形態に係る形質予測モデル作成装置１の実施例について説明する。本実施例は、多因子的な質的形質の一例として、二型糖尿病の罹患に着目し、第一実施形態に係る形質予測モデルの作成および評価を実施した例である。一塩基多型と二型糖尿病の罹患の相関の要約統計量としては、Asian Genetic Epidemiology Networkで公開されている東アジア人に対する要約統計量と、DIAGRAM Consortiumで公開されている欧州人に対する要約統計量とを用いた。一塩基多型間の相関行列の計算には１，０００人ゲノムプロジェクトで公開されている個人レベルの多型情報を用いた。検証用データセット及び評価用データセットには東北メディカル・メガバンク計画の８，４４４名を用い、そのうちの２／３を検証用データセット、１／３を評価用データセットとして用いた。

【0068】

形質予測モデルについては、（１）東アジア人の要約統計量のみを用いてＰＲＳｉｃｅ２を使い作成した予測モデルのうち検証用データセットで最大の予測精度となった形質予測モデル、（２）東アジア人の要約統計量のみを用いてＬＤＰｒｅｄで作成した予測モデルのうち検証用データセットで最大の予測精度となった形質予測モデル、（３）東アジア人の要約統計量を用いてＰＲＳｉｃｅ２及びＬＤＰｒｅｄで作成した複数の形質予測モデルをエラスティックネット回帰により検証用データセットで最大の予測精度となった形質予測モデル、（４）東アジア人の要約統計量と、欧州人の要約統計量と、東アジア人及び欧州人の要約統計量をメタ解析して得られた統合要約統計量から、ＰＲＳｉｃｅ２及びＬＤＰｒｅｄで作成した複数の予測モデルをエラスティックネット回帰により検証用データセットで最大の予測精度となった形質予測モデル、の４通りを確認した。４番目の形質予測モデルが第一実施形態に係る第二形質予測モデルである。

【0069】

ＰＲＳｉｃｅ２を用いた形質予測モデルの作成については、多型間の相関を計算するための個人レベルの一塩基多型データについては１，０００人ゲノムプロジェクトから同一民族集団のサンプルを抽出して用い、連鎖不平衡係数に対する基準値（閾値）は０．２，０．４，０．６，０．８、Ｐ値に対する基準値（閾値）については５×１０^－８，１×１０^－７，１×１０^－６，１×１０^－５，１×１０^－４，１×１０^－３，１×１０^－２，１×１０^－１，１、その他のパラメータについてはＰＲＳｉｃｅ２の既定値を設定し、連鎖不平衡係数の閾値とＰ値の閾値との組合せ数に対応して３６個の形質予測モデルを作成した。

【0070】

ＬＤＰｒｅｄを用いた形質予測モデルの作成については、一塩基多型データについては１，０００人ゲノムプロジェクトから同一民族集団のサンプルを抽出して用い、ＬＤＰｒｅｄの設定パラメータであるρパラメータについては規定値の１.３×１０^－１，１×１０^－１，３×１０^－２，１×１０^－２，３×１０^－３，１×１０^－３を用いて、７個の形質予測モデルを作成した。

【0071】

（４）の形質予測モデルは、東アジア人と欧州人との各々についてＰＲＳｉｃｅ２による３６個の第一形質予測モデルとＬＤＰｒｅｄによる７個の第一形質予測モデルとを作成し、日本人に関する検証用データセットに基づいた、東アジア人に関するＰＲＳｉｃｅ２による３６個の第一形質予測モデル及びＬＤＰｒｅｄによる７個の第一形質予測モデルと、欧州人に関するＰＲＳｉｃｅ２による３６個の第一形質予測モデル及びＬＤＰｒｅｄによる７個の第一形質予測モデルとのアンサンブル学習により、日本人に関する第二形質予測モデルとして作成される。

【0072】

図５は、上記４種の形質予測モデルの予測精度を示す棒グラフである。図６に示すように、（１）の形質予測モデルは、検証用データセットにおけるAUCによる予測精度は61.8%、（２）の形質予測モデルの予測精度は62.3%、（３）の形質予測モデルの予測精度は64.4%、（４）の形質予測モデル（第一実施形態に係る第二形質予測モデル）の予測精度は65.1％である。このように、第一実施形態に係る第二形質予測モデルの予測精度が最も高い予測精度となった。

【0073】

上記の通り、第一実施形態に係る形質予測モデル作成装置１は、第一作成部１１３と第二作成部１１４とを有する。第一作成部１１３は、複数の集団各々について、要約統計量と多型間相関情報とに基づいて複数の第一形質予測モデルＦ_ｍを作成する。第二作成部１１４は、一塩基多型データ及び形質値を含む複数のデータセットを用いた、複数の集団各々の複数の第一形質予測モデルＦ_ｍの正則化回帰に基づいて、複数の集団のうちの特定集団に関する第二形質予測モデルＦを作成する。

【0074】

上記の通り、第二形質予測モデルＦは、複数の第一形質予測モデルＦ_ｍのアンサンブル学習をモデル化したものとなる。効果の強い因子は集団差を超えて同様に影響を及ぼすため平均化すればよく、また、効果の弱い因子は同じ集団でないと予測に使えないため同じ集団から情報を取らなければならない。アンサンブル学習によれば、このような効果の強い因子と効果の弱い因子とを特定集団に対して最適に学習することができる。よって、特定集団に最適な第二形質予測モデルＦを作成することが可能になる。以上により、第一実施形態によれば、予測精度の高いポリジェニックモデルを作成することができる。

【0075】

（第一実施形態：形質予測装置）
図６は、第一実施形態に係る形質予測装置２の構成例を示す図である。図６に示すように、形質予測装置２は、処理回路２１、記憶装置２２、入力機器２３、通信機器２４及び表示機器２５を有する。

【0076】

処理回路２１は、ＣＰＵ等のプロセッサとＲＡＭ等のメモリとを有する。処理回路２１は、第二形質予測モデルを用いて一個体の形質を予測する。処理回路２１は、記憶装置２２に記憶されているプログラムを実行することにより取得部２１１、第一予測部２１２、第二予測部２１３及び／又は出力部２１４を実現する。処理回路２１のハードウェア実装は上記態様のみに限定されない。例えば、取得部２１１、第一予測部２１２、第二予測部２１３及び／又は出力部２１４を実現する特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）等の回路により構成されても良い。取得部２１１、第一予測部２１２、第二予測部２１３及び／又は出力部２１４は、単一の集積回路に実装されても良いし、複数の集積回路に個別に実装されても良い。取得部２１１、第一予測部２１２、第二予測部２１３及び／又は出力部２１４の機能又は当該機能をコンピュータに実現させるためのプログラムは、非一時的なコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録されてもよい。

【0077】

取得部２１１は、種々の情報を取得する。例えば、取得部２１１は、形質予測対象である一個体の一塩基多型データ等を取得する。また、取得部１１１は、形質予測モデル作成装置１により作成された第二形質予測モデルを取得してもよい。具体的には、取得部２１１は、第二形質予測モデルとして、複数の第一形質予測モデルと当該複数の第一形質予測モデルにそれぞれ対応する複数の加重平均パラメータとを取得する。

【0078】

第一予測部２１２は、一個体の一塩基多型データを複数の第一形質予測モデルにそれぞれ適用して当該一個体に関する複数の第一の形質値を計算する。

【0079】

第二予測部２１３は、第一予測部２１２により計算された複数の第一の形質値と、一個体が属する集団に関連付けられた、複数の第一形質予測モデルにそれぞれ対応する複数の加重平均パラメータとに基づいて、当該一個体に関する第二の形質値を計算する。

【0080】

出力部２１４は、第二予測部２１３により計算された第二の形質値を出力する。

【0081】

記憶装置２２は、ＲＯＭやＨＤＤ、ＳＳＤ、集積回路記憶装置等により構成される。記憶装置２２は、処理回路２１による種々の演算結果や処理回路２１が実行する種々のプログラム等を記憶する。また、記憶装置２２は、形質予測モデル作成装置１により作成された第二形質予測モデルを、民族種を表す識別子に関連付けて記憶する。具体的には、記憶装置２２は、第二形質予測モデルとして、複数の第一形質予測モデルと当該複数の第一形質予測モデルにそれぞれ対応する複数の加重平均パラメータとを記憶する。

【0082】

入力機器２３は、ユーザからの各種指令を入力する。入力機器２３としては、キーボードやマウス、各種スイッチ、タッチパッド、タッチパネルディスプレイ等が利用可能である。入力機器２３からの出力信号は処理回路２１に供給される。なお、入力機器２３としては、処理回路２１に有線又は無線を介して接続されたコンピュータであっても良い。

【0083】

通信機器２４は、ネットワークを介して接続された外部機器との間で情報通信を行うためのインタフェースである。

【0084】

表示機器２５は、種々の情報を表示する。表示機器２５としては、ＣＲＴディスプレイや液晶ディスプレイ、有機ＥＬディスプレイ、ＬＥＤディスプレイ、プラズマディスプレイ又は当技術分野で知られている他の任意のディスプレイが適宜利用可能である。

【0085】

次に、形質予測装置２の処理例について説明する。図７は、第一実施形態に係る形質予測装置２の処理例を示す図である。図７に示すように、まず、取得部２１１は、形質予測対象の一個体に関する一塩基多型データを取得する（ステップＳＢ１）。

【0086】

ステップＳＢ１が行われると第一予測部２１２は、ステップＳＢ１において取得された一塩基多型データを、Ｍ個の第一形質予測モデルに適用して、形質予測対象の一個体に関するＭ個の第一形質値を計算する（ステップＳＢ２）。ステップＳＢ２が行われると第二予測部２１３は、ステップＳＢ２において計算されたＭ個の第一形質値に基づいて、形質予測対象の一個体に関する第二形質値を計算する（ステップＳＢ３）。ステップＳＢ３が行われると出力部２１４は、ステップＳＢ３において計算された第二形質値を出力する（ステップＳＢ４）。ステップＳＢ４において出力部２１４は、第二形質値を、例えば、表示機器２５に表示してもよいし、記憶装置２２に記録してもよいし、通信機器２４を介して他のコンピュータに送信してもよい。

【0087】

ステップＳＢ４が行われると形質予測装置２の動作が終了する。

【0088】

図８は、図７に示す形質予測装置２の処理例を模式的に示す図である。形質予測対象の一個体は、例えば、日本人であるとする。この場合、第一予測部２１２は、日本人に関する第二形質予測モデルを記憶装置２２から読み出す。具体的には、第一予測部２１２は、日本人に対応する識別子に関連付けられた第二形質予測モデルを記憶装置２２に格納されている複数の第二形質予測モデルから選択して読み出す。日本人に対応する第二形質予測モデルとして、Ｍ個の第一形質予測モデルＦ_ｍとＭ個の加重平均パラメータｗ_ｍとが読み出される。

【0089】

次に第一予測部２１２は、形質予測対象の一個体に関する一塩基多型データを、Ｍ個の第一形質予測モデルＦ_ｍにそれぞれ適用してＭ個の第一形質値ＰＲＳ_ｍを計算する。そして第二予測部２１３は、下記（６）式に従い、Ｍ個の第一形質値ＰＲＳ_ｍにそれぞれＭ個の加重平均パラメータｗ_ｍを乗算してＭ個の積算値を計算し、Ｍ個の積算値を加算して第二形質値ＰＲＳを計算する。このようにして、日本人の一個人に関する高精度の第二形質値ＰＲＳを得ることができる。

【0090】

【数6】

【0091】

上記の通り、第一実施形態に係る形質予測装置２は、取得部２１１、第一予測部２１２、第二予測部２１３及び出力部２１４を有する。取得部２１１は、一個体に関する一塩基多型データを取得する。第一予測部２１２は、一塩基多型データを複数の第一形質予測モデルＦ_ｍにそれぞれ適用して一個体に関する複数の第一形質値ＰＲＳ_ｍを計算する。第二予測部２１３は、複数の第一形質値ＰＲＳ_ｍと、一個体が属する集団に関連付けられた、複数の第一形質予測モデルＦ_ｍにそれぞれ対応する複数の加重平均パラメータｗ_ｍとに基づいて、一個体に関する第二形質値ＰＲＳを計算する。出力部２１４は、第二形質値ＰＲＳを出力する。

【0092】

上記の通り、形質予測装置２は、複数の第一形質予測モデルＦ_ｍのアンサンブル学習を行うことにより、予測精度の高い第二形質値ＰＲＳを計算することができる。

【0093】

（第二実施形態：形質予測モデル作成装置）
次に、第二実施形態に係る形質予測モデル作成装置１について説明する。なお以下の説明において、第一実施形態と略同一の機能を有する構成要素については、同一符号を付し、必要な場合にのみ重複説明する。

【0094】

図９は、第二実施形態に係る形質予測モデル作成装置１の構成例を示す図である。図９に示すように、第二実施形態に係る形質予測モデル作成装置１は、処理回路１１、記憶装置１２、入力機器１３、通信機器１４及び表示機器１５を有する。処理回路１１は、記憶装置１２に記憶されているプログラムを実行することにより取得部１１１、パラメータ計算部１１２、第一作成部１１３、第二作成部１１４、出力部１１５及び／又は分割部１１６を実現する。処理回路１１のハードウェア実装は上記態様のみに限定されない。例えば、取得部１１１、パラメータ計算部１１２、第一作成部１１３、第二作成部１１４、出力部１１５及び／又は分割部１１６を実現する特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）等の回路により構成されても良い。取得部１１１、パラメータ計算部１１２、第一作成部１１３、第二作成部１１４、出力部１１５及び／又は分割部１１６は、単一の集積回路に実装されても良いし、複数の集積回路に個別に実装されても良い。取得部１１１、パラメータ計算部１１２、第一作成部１１３、第二作成部１１４、出力部１１５及び／又は分割部１１６の機能又は当該機能をコンピュータに実現させるためのプログラムは、非一時的なコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録されてもよい。

【0095】

分割部１１６は、複数の集団に関する複数個の一塩基多型データに基づいて、単一のゲノム領域を、一塩基多型間の相関に応じて複数のゲノム領域に分割する。各ゲノム領域の遺伝子座（ＤＮＡ位置）は、集団の種類に応じて異ならず、複数の集団について共通である。

【0096】

第一作成部１１３は、複数の集団各々の複数の第一の形質予測モデルを、複数のゲノム領域毎に作成する。

【0097】

第二作成部１１４は、複数のゲノム領域毎に作成された、複数の集団各々の複数の第一の形質予測モデルに基づいて、第二の形質予測モデルを作成する。

【0098】

次に、第二実施形態に係る形質予測モデル作成装置１の処理例について説明する。

【0099】

図１０は、第二実施形態に係る形質予測モデル作成装置１の処理例を示す図である。図１０に示すように、まず、取得部１１１は、Ｋ（２以上の整数）個の集団に関する個別要約統計量及び多型間相関情報を取得する（ステップＳＣ１）。ステップＳＣ１における処理は図２のステップＳＡ１における処理と同様である。

【0100】

ステップＳＣ１が行われるとパラメータ計算部１１２は、集団間の統合要約統計量を計算する（ステップＳＣ２）。ステップＳＣ２における処理は図２のステップＳＡ２における処理と同様である。

【0101】

ステップＳＣ２が行われると分割部１１６は、Ｋ個の集団に対して共通するＬ個のゲノム領域に分割する（ステップＳＣ３）。以下、ゲノム領域の分割処理について詳細に説明する。

【0102】

図１１は、ステップＳＣ３におけるゲノム領域の分割処理を模式的に示す図である。図１１の上段は、日本人集団のＤＮＡの相関構造を表すＬＤプロットを示しており、図１１の下段は、欧州人集団のＤＮＡの相関構造を表すＬＤプロットを示している。図１１の上段及び下段各々の左側のＬＤプロットの注目領域の拡大図が、右側に示されている。ＬＤプロットの各点には、対応する両ＳＮＰ間の連鎖不平衡係数ｒ^２が割り当てられている。物理的に近い位置にあるＳＮＰ同士は強い相関を有する。特定の領域については遠くの位置のＳＮＰまで強い相関を有していることがある。この強い相関を有する領域はＬＤブロックと呼ばれている。例えば、ＬＤプロットを構成する各点のうち、閾値より連鎖不平衡係数ｒ^２を有し且つ空間的に連続する点の集合がＬＤブロックに設定される。ＬＤブロックの位置は民族によって異なっている。一連の塩基配列について複数のＬＤブロックが設定される。

【0103】

分割部１１６は、複数のＬＤブロックを複数のゲノム領域にそれぞれ設定する。各ゲノム領域は、各ＬＤブロックが占めるＤＮＡ位置の上端Ｐ１と下端Ｐ２との間の領域として規定される。この上端Ｐ１と下端Ｐ２とは、各ゲノム領域を定義する。上端Ｐ１と下端Ｐ２とは分割点とも呼ばれる。分割部１１６は、各ゲノム領域について上端側の分割点Ｐ１と下端側の分割点Ｐ２の位置との組合せを記録する。この際、分割部１１６は、異なる民族について共通のゲノム領域を設定する。例えば、図１１に示すように、同一ＬＤブロックについて、日本人と欧州人とでＤＮＡ位置が異なる場合であっても、日本人と欧州人とで共通のＤＮＡ位置にゲノム領域が設定される。ゲノム領域は、日本人のＬＤブロックと欧州人のＬＤブロックとを包含するように設定されてもよいし、日本人のＬＤブロックと欧州人のＬＤブロックとのうち大きい方又は小さい方に設定されてもよいし、日本人のＬＤブロックと欧州人のＬＤブロックとの和領域や積領域等に設定されてもよい。各ゲノム領域の上端側の分割点と下端側の分割点の位置との組合せは、記憶装置１２に保存され、形質予測装置２に送信される。

【0104】

ゲノム領域の分割処理は、概念的には、上記の通りであるが、アルゴリズムの一例を以下に示す。また、分割部１１６は、Ｎ人のＭ個の多型情報に基づいてゲノム行列Ｘを構築する。但し、多型情報は、列ごとに平均「０」、分散「１」となるように正規化されている。ゲノム行列Ｘは、ｉ行ｊ列目の要素ｘ_ｉｊがｉ番目の人のｊ番目の多型情報であるＮ×Ｍ次元の行列である。このとき多型間の相関はＶ＝Ｘ^ＴＸ／ＮのＭ×Ｍ次元の対称行列で表され、Ｖのｉ行ｊ列目の要素は、Ｎ人の集団中でのｉ番目の多型とｊ番目の多型の相関を示す値となる。このＶを、対角上の要素が全て「１」であるような小さな次元の対称行列と、他の要素は「０」であるような行列として近似することで、集団中で互いに一塩基多型間の相関のない領域に分割することができる。

【0105】

複数の集団で共通して互いに多型間の相関のない領域に分割するため、分割部１１６は、下記の（７）式に従い、１つ目の集団で計算した相関Ｖ_ｋ１と２つ目の集団で計算した相関Ｖ_ｋ２とに基づいて行列Ｖ_{ｔｒａｎｓ}を計算する。行列Ｖ_{ｔｒａｎｓ}のｉ行ｊ列目の要素は、相関Ｖ_{ｋ１，ｉ，ｊ}の絶対値が相関Ｖ_{ｋ２，ｉ，ｊ}の絶対値に比して大きい場合、相関Ｖ_{ｋ１，ｉ，ｊ}を有し、相関Ｖ_{ｋ２，ｉ，ｊ}の絶対値が相関Ｖ_{ｋ１，ｉ，ｊ}の絶対値に比して大きい場合、相関Ｖ_{ｋ２，ｉ，ｊ}を有する。

【0106】

【数7】

【0107】

分割部１１６は、以下の（８）式で表されるＶ_{ｔｒａｎｓ}の対角成分の和を計算し、この値が基準値よりも小さな値となる点を分割点とすることで、複数の集団で共通して互いに多型間の相関がない領域に分割することができる。

【0108】

【数8】

【0109】

例えば、図１１の上段の日本人で計算した相関がＶ_ｋ１に相当し、下段の欧州人で計算した相関がＶ_ｋ２に相当します。行列Ｖ_{ｔｒａｎｓ}は、ＬＤプロットの各点についてＶ_ｋ１とＶ_ｋ２とのうち大きい方が選択されたものに相当する。分割部１１６は、ＬＤブロットの任意のＤＮＡ位置に縦線を引き、当該縦線にある各点の和を計算し、当該和と閾値とを比較する。閾値は任意の値に設定されればよい。分割部１１６は、和が閾値を上回るＤＮＡ位置を基準として左右両側に位置をずらしながら和を計算し、当該和が閾値未満になるＤＮＡ位置を分割点Ｐ１及びＰ２として特定する。図１１の「分割しない」と記載されたＤＮＡ位置は、日本人の和は閾値未満であるが、欧州人の和は閾値以上であるので分割されない。分割点Ｐ１及びＰ２は、日本人の和と欧州人の和との双方が閾値未満であるので分割されることとなる。

【0110】

ここで、複数の集団で共通して互いに多型間の相関のない領域に分割する場合に用いる多型情報については、１，０００人ゲノムプロジェクトの特定の民族集団の多型情報を用いてもよい。また、ゲノム領域の分割については、一般に入手可能なＬＤｅｔｅｃｔを用いて互いに多型間の相関のない領域に分割をしてもよい。

【0111】

ステップＳＣ３が行われると第一作成部１１３は、Ｋ個の集団に関し、Ｌ個のゲノム領域毎にＭ個の第一形質予測モデルを作成する（ステップＳＣ４）。ステップＳＣ４において第一作成部１１３は、個別要約統計量及び統合要約統計量を用いて、各ゲノム領域毎にＬ×Ｍ個の第一形質予測モデルを作成する。第一形質予測モデルの作成方法は、第一実施形態に係る第一形質予測モデルの作成方法と同様の方法が用いられればよい。

【0112】

ステップＳＣ４が行われると取得部１１１は、作成対象の民族集団に属するＮ個の検証用データセットを取得する（ステップＳＣ５）。

【0113】

ステップＳＣ５が行われると第二作成部１１４は、Ｌ×Ｍ個の第一形質予測モデルの正則化回帰に基づいて特定集団に関する第二形質予測モデルを作成する（ステップＳＣ６）。第二実施形態に係る第二形質予測モデルＦは、複数の集団各々の複数の第一形質予測モデルＦ_ｍｌ及び複数のゲノム領域Ｇｌに亘る、各第一形質予測モデルＦ_ｍｌの出力値ＰＲＳ_ｉ，ｍｌと当該第一形質予測モデルＦ_ｍに対する加重平均パラメータｗ_ｍｌとの積の総和ＰＲＳ_ｉを計算するための構成を有する。すなわち、第一形質予測モデルＦ_ｍが出力する個人ｉに対する予測値ＰＲＳ_ｉ，ｍｌ、予測値ＰＲＳ_ｉ，ｍｌに対する加重平均パラメータｗ_ｍｌに基づいて、第二形質予測モデルＦの出力値ＰＲＳ_ｉは、以下の（９）式に従い計算される。

【0114】

【数9】

【0115】

第二形質予測モデルＦの計算は、第一実施形態に係る第二形質予測モデルの計算と同様の方法で行われればよい。すなわち、第二作成部１１４は、Ｎ個の検証用データセットを用いた、複数の第一形質予測モデルＦ_ｍｌの正則化回帰に基づいて加重平均パラメータを計算する。具体的には、第二作成部１１４は、Ｎ個の検証用データセットに基づいて、予測値と形質値との誤差関数と、加重平均パラメータに対する正則化項とを含む目的関数を最小化する加重平均パラメータの値を決定する。正則化回帰は、リッジ回帰やラッソ回帰、エラスティックネット回帰等の如何なる手法を用いてもよい。

【0116】

エラスティックネット回帰を用いた場合、加重平均パラメータセットｗ＾の目的関数の最小化は、以下の（１０）式のように表される。第二作成部１１４は、第一実施形態と同様、例えば、検証用データセットを用いたｋ分割交差検証により、予測精度が最大化するような最適な加重平均パラメータセットｗ＾とハイパーパラメータλ及びαとを決定することが可能である。

【0117】

【数10】

【0118】

第二作成部１１４は、作成対象の民族集団に関する検証用データセットを用いてステップＳＣ６の処理を実行することにより、当該民族集団に関する第二形質予測モデルを作成することが可能である。

【0119】

ステップＳＣ６が行われると出力部１１５は、ステップＳＣ６において作成された第二形質予測モデルを出力する（ステップＳＣ７）。ステップＳＣ７において出力部１１５は、第二形質予測モデルを記憶装置１２に保存したり、形質予測装置２に送信したりする。第二形質予測モデルは、具体的には、複数のゲノム領域各々についての複数の第一予測モデルと複数の加重平均パラメータセットとの組合せのデータである。第二形質予測モデルは、対応する民族種を表す識別子が関連付けて管理される。

【0120】

上記の通り、第二実施形態に係る形質予測モデル作成装置１は、複数のゲノム領域各々について第一形質予測モデルＦ_ｍ，ｌを作成し、複数のゲノム領域に亘る複数の第一形質予測モデルＦ_ｍ，ｌのアンサンブル学習をモデル化した第二形質予測モデルＦを作成する。集団差を超えて同様な影響を及ぼすゲノム領域と及ぼさないゲノム領域とが存在する場合に、各第一形質予測モデルＦ_ｍ，ｌは各ゲノム領域の性質を個別に学習することができる。第二形質予測モデルＦは、これら第一形質予測モデルＦ_ｍ，ｌのアンサンブル学習をモデル化したものであるので、ゲノム領域の性質の相違を特定集団に対して最適に学習することができる。よって、特定集団に最適な第二形質予測モデルＦを作成することが可能になる。以上により、第二実施形態によれば、予測精度の高いポリジェニックモデルを作成することができる。

【0121】

（第二実施形態：形質予測装置）
次に、第二実施形態に係る形質予測装置２について説明する。なお以下の説明において、第一実施形態と略同一の機能を有する構成要素については、同一符号を付し、必要な場合にのみ重複説明する。

【0122】

図１２は、第二実施形態に係る形質予測装置２の構成例を示す図である。図１２に示すように、形質予測装置２は、処理回路２１、記憶装置２２、入力機器２３、通信機器２４及び表示機器２５を有する。処理回路２１は、記憶装置２２に記憶されているプログラムを実行することにより取得部２１１、第一予測部２１２、第二予測部２１３、出力部２１４及び／又は分割部２１５を実現する。処理回路２１のハードウェア実装は上記態様のみに限定されない。例えば、取得部２１１、第一予測部２１２、第二予測部２１３、出力部２１４及び／又は分割部２１５を実現する特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）等の回路により構成されても良い。取得部２１１、第一予測部２１２、第二予測部２１３、出力部２１４及び／又は分割部２１５は、単一の集積回路に実装されても良いし、複数の集積回路に個別に実装されても良い。取得部２１１、第一予測部２１２、第二予測部２１３、出力部２１４及び／又は分割部２１５の機能又は当該機能をコンピュータに実現させるためのプログラムは、非一時的なコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録されてもよい。

【0123】

分割部２１５は、一個人の一塩基多型データに基づいて、単一のゲノム領域を、一塩基多型間の相関に応じて複数のゲノム領域に分割する。分割部２１５は、単一のゲノム領域を、当該複数の集団に対して共通する区分けで複数のゲノム領域に分割する。

【0124】

第一予測部２１２は、複数のゲノム領域各々について、一塩基多型データを複数の第一形質予測モデルにそれぞれ適用して複数の第一の形質値を計算する。

【0125】

第二予測部２１３は、複数のゲノム領域各々の複数の第一の形質値と、一個体が属する集団に関連付けられた、複数の第一形質予測モデルにそれぞれ対応する複数の加重平均パラメータとに基づいて、当該一個体に関する第二の形質値を計算する。

【0126】

次に、第二実施形態に係る形質予測装置２の処理例について説明する。図１３は、第二実施形態に係る形質予測装置２の処理例を示す図である。図１３に示すように、まず、取得部２１１は、形質予測対象の一個体に関する複数のゲノム領域に亘る一塩基多型データを取得する（ステップＳＤ１）。

【0127】

ステップＳＤ１が行われると分割部２１５は、ステップＳＤ１において取得された一塩基多型データを、Ｌ個のゲノム領域にそれぞれ対応するＬ個の一塩基多型データに分割する（ステップＳＤ２）。ステップＳＤ２において分割部２１５は、例えば、形質予測モデル作成装置１の分割部１１６により規定された各ゲノム領域の上端側の分割点と下側の分割点とに基づいて、ステップＳＤ１において取得された一塩基多型データのゲノム領域を分割する。これにより、ステップＳＤ１において取得された一塩基多型データは、Ｌ個のゲノム領域にそれぞれ対応するＬ個の一塩基多型データに分割される。なお、分割部２１５は、形質予測モデル作成装置１の分割部１１６と同様の手法によりゲノム領域を分割してもよい。

【0128】

ステップＳＤ２が行われると第一予測部２１２は、Ｌ個のゲノム領域各々について、一塩基多型データをＭ個の第一形質予測モデルに適用して、形質予測対象の一個体に関するＭ個の第一形質値を計算する（ステップＳＤ３）。ステップＳＤ３が行われると第二予測部２１３は、ステップＳＤ３において計算されたＬ×Ｍ個の第一形質値に基づいて、形質予測対象の一個体に関する第二形質値を計算する（ステップＳＤ４）。ステップＳＤ４が行われると出力部２１４は、ステップＳＤ４において計算された第二形質値を出力する（ステップＳＤ５）。ステップＳＤ５において出力部２１４は、第二形質値を、例えば、表示機器２５に表示してもよいし、記憶装置２２に記録してもよいし、通信機器２４を介して他のコンピュータに送信してもよい。

【0129】

ステップＳＤ５が行われると形質予測装置２の動作が終了する。

【0130】

図１４は、図１３に示す形質予測装置の処理例を模式的に示す図である。形質予測対象の一個体は、例えば、日本人であるとする。この場合、第一予測部２１２は、日本人に関する第二形質予測モデルを記憶装置２２から読み出す。具体的には、第一予測部２１２は、日本人に対応する識別子に関連付けられた第二形質予測モデルを記憶装置２２に格納されている複数の第二形質予測モデルから選択して読み出す。日本人に対応する第二形質予測モデルとして、Ｌ×Ｍ個の第一形質予測モデルＦ_ｍ，ｌとＬ×Ｍ個の加重平均パラメータｗ_ｍ，ｌとが読み出される。

【0131】

次に分割部２１５は、ステップＳＤ１において取得された一塩基多型データを、Ｌ個のゲノム領域Ｇ_ｌにそれぞれ対応するＬ個の一塩基多型データに分割する。第一予測部２１２は、各ゲノム領域Ｇ_ｌについて、当該ゲノム領域Ｇ_ｌの一塩基多型データをＭ個の第一形質予測モデルＦ_ｍに適用してＭ個の第一形質値ＰＲＳ_ｍを計算する。Ｌ個のゲノム領域Ｇ_ｌ全てについて第一形質値ＰＲＳ_ｍを計算するので、Ｌ×Ｍ個の第一形質値ＰＲＳ_ｍが計算されることとなる。そして第二予測部２１３は、下記（１１）式に従い、Ｌ×Ｍ個の第一形質値ＰＲＳ_ｍにそれぞれＬ×Ｍ個の加重平均パラメータｗ_ｍ，ｌを乗算してＬ×Ｍ個の積算値を計算し、Ｌ×Ｍ個の積算値を加算して第二形質値ＰＲＳを計算する。このようにして、日本人に関する高精度の第二形質値ＰＲＳを得ることができる。

【0132】

【数11】

【0133】

上記の通り、第二実施形態によれば、ゲノム領域の性質の差異を考慮した第二形質予測モデルを利用するので、更に予測精度の高い第二形質値を計算することができる。

【0134】

かくして、上記の幾つかの実施形態によれば、一個体に関する形質の予測精度を向上することが可能になる。

【0135】

本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら新規な実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれるとともに、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれる。

【符号の説明】

【0136】

１…形質予測モデル作成装置、２…形質予測装置、１１…処理回路、１２…記憶装置、１３…入力機器、１４…通信機器、１５…表示機器、２１…処理回路、２２…記憶装置、２３…入力機器、２４…通信機器、２５…表示機器、１１１…取得部、１１２…パラメータ計算部、１１３…第一作成部、１１４…第二作成部、１１５…出力部、１１６…分割部、２１１…取得部、２１２…第一予測部、２１３…第二予測部、２１４…出力部、２１５…分割部。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】