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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-09
(45)【発行日】2024-09-18
(54)【発明の名称】免疫調節剤
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20240910BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20240910BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240910BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20240910BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240910BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240910BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240910BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
A61K31/4439
A61P29/00
A61P31/00
A61P35/00
A61P37/02
A61P43/00 111
【請求項の数】
4
(21)【出願番号】P 2023500107
(86)(22)【出願日】2021-04-15
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-07
(86)【国際出願番号】 CN2021087548
(87)【国際公開番号】W WO2022007461
(87)【国際公開日】2022-01-13
【審査請求日】2023-03-03
(31)【優先権主張番号】202010611350.7
(32)【優先日】2020-07-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010658232.1
(32)【優先日】2020-07-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】519448016
【氏名又は名称】成都先導薬物開発股▲ふん▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＨＩＴＧＥＮ ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ６， Ｎｏ．８， Ｈｕｉｇｕ １ｓｔ Ｅａｓｔ Ｒｏａｄ， Ｔｉａｎｆｕ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏ－Ｔｏｗｎ， Ｓｈｕａｎｇｌｉｕ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ Ｃｈｅｎｇｄｕ， Ｓｉｃｈｕａｎ ６１０２００ （ＣＮ）
(74)【代理人】
【識別番号】110001139
【氏名又は名称】ＳＫ弁理士法人
(74)【代理人】
【識別番号】100130328
【弁理士】
【氏名又は名称】奥野 彰彦
(74)【代理人】
【識別番号】100130672
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 寛之
(72)【発明者】
【氏名】李進
(72)【発明者】
【氏名】張登友
(72)【発明者】
【氏名】白暁光
(72)【発明者】
【氏名】周賢思
(72)【発明者】
【氏名】洪新福
(72)【発明者】
【氏名】徐凱
(72)【発明者】
【氏名】李清然
(72)【発明者】
【氏名】陳欣
(72)【発明者】
【氏名】蘭燕
【審査官】神谷 昌克
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０２０／１２７６８５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０２０／１２０１４１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０２３－５３０２６８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２３－５２７８２７（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下式で表される化合物、その重水素化化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。【化1】
【請求項2】
ＩＬ－１７Ａ媒介疾患の治療薬の調製における、請求項１に記載の化合物、その重水素化化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項3】
前記ＩＬ－１７Ａ媒介疾患は、炎症、自己免疫疾患、感染性疾患、がん、前がん症候群に関連する疾患のうちの１種又は複数種であることを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項4】
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助材料とで調製された製剤であることを特徴とする、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、免疫調節剤及びその医薬品調製における使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ＩＬ－１７（インターロイキン－１７）は、他の炎症性サイトカイン、ケモカインと接着因子の誘導において作用する炎症性サイトカインである。ＩＬ－１７ ファミリーは、急性及び慢性の炎症反応に関与するサイトカインで構成され、ＩＬ－１７Ａ（ＣＴＬＡ－８）、ＩＬ－１７Ｂ、ＩＬ－１７Ｃ、ＩＬ－１７Ｄ、ＩＬ－１７Ｅ（ＩＬ－２５）及びＩＬ－１７Ｆを含む。ＩＬ－１７Ａは、ＴＨ１７細胞で発現され、炎症性疾患及び自己免疫疾患の病理学的発生に関与する。ヒトＩＬ－１７Ａは、分子量約１７，０００ダルトンの糖タンパク質である。ＩＬ－１７Ａは、ＩＬ－１７受容体複合体（ＩＬ－１７ＲＡ及びＩＬ－１７ＲＣ）を介してシグナルを細胞内に伝送する（Wright,et al. Journal of immunology,2008,181:2799-2805）。ＩＬ－１７Ａの主な機能は、炎症誘発性及び好中球遊走サイトカイン及びケモカイン（ＩＬ－６、Ｇ－ＣＳＦ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ２）のアップレギュレーションにより局所組織の炎症を調整し、マトリックスメタロプロテイナーゼにより活性化Ｔ細胞が細胞外マトリックスを通過することを可能にすることである。研究により、ＩＬ－１７Ａは重度の喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）で重要な役割を果たし、これらの患者は現在利用可能な薬に応答しないか、応答が不十分であることがよくある（Al-Ramli et al. J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187）。ＩＬ－１７Ａレベルのアップレギュレーションは、関節リウマチ（ＲＡ）、骨侵食、腹腔内膿瘍、炎症性腸疾患、同種異体移植片拒絶反応、乾癬、アテローム性動脈硬化症、喘息、多発性硬化症などの多くの疾患に関わっている（Gaffen,SL et al. Arthritis Research & Therapy,2004,6:240-247）。
【0003】
ＩＬ－１７ＡとＩＬ－１７ＲＡを標的とすることは、ＩＬ－１７Ａ媒介自己免疫炎症性疾患を治療するための効果的な方法である。ＩＬ－１７Ａ中和抗体により動物の自己免疫性脳脊髄炎を治療した結果、疾患の発生率と重症度が低下した（Komiyama Y et al. J. Immunol.,2006,177:566-573）。既存のＩＬ－１７Ａ抗体の臨床試験は、ＩＬ－７Ａ媒介炎症性疾患（喘息、乾癬、関節リウマチ、強直性脊椎炎及び多発性硬化症を含む）において良好な結果を示した。ＩＬ－１７Ａ抗体（ＮｏｖａｒｔｉｓのＣｏｓｅｎｔｙｘ／ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）は、２０１５年１月に乾癬の治療薬としてＦＤＡに承認された。
【0004】
数多くのＩＬ－１７Ａ抗体が存在するが、経口バイオアベイラビリティを有するＩＬ－１７の小分子特異的阻害剤に関する研究はほとんどない。抗体の生産コスト及び投与経路の制限を考慮すると、ＩＬ－１７Ａ小分子阻害薬の開発は、優れた研究開発の見通しを有する。
【発明の概要】
【0005】
本発明は、式Ｉで表される化合物、その重水素化化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、Ｒ１は、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０～２アルキレン－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０～２アルキレン－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０～２アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｃ０～２アルキレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、－Ｃ０～２アルキレン－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）Ｒ１２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群より選択され、ここで、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ａで置換されていてもよい。
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ａで置換されていてもよい。
各Ｒ１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲ１ｂ、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ｂで置換されていてもよい。
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル） からなる群より選択される。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル） からなる群より選択される。
Ａ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＡ１で置換されていてもよい。
各ＲＡ１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択される。
Ｂ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＢ１で置換されていてもよい。
各ＲＢ１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択される。
Ｃ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環さらに１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲＣ１で置換されていてもよい。
各ＲＣ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＣ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２ＲＣ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＣ２ＲＣ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＣ２Ｃ（Ｏ）ＲＣ３ ２、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレンさらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ４で置換されていてもよい。
ＲＣ２、ＲＣ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＣ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキルさらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ４で置換されていてもよい。
各ＲＣ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル） からなる群より選択され、或いは
２つのＲＣ１が同一の原子に結合された場合、２つのＲＣ１は、結合して３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＣＲＤ１ＲＤ１、ＮＲＬ、ＮＲＬＣ（Ｏ）、ＮＲＬＳ（Ｏ）、ＮＲＬＳ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲＬ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＬからなる群より選択され、又は存在しない。
ＲＬは、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル） からなる群より選択される。
Ｄ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、又は存在しない。ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＤ１で置換されていてもよい。
Ｌが存在しないかつＤ環が存在する場合、Ｃ環とＤ環は直接結合する。Ｌ及びＤ環がいずれも存在しない場合、－Ｌ－Ｄでの置換は存在しない。
各ＲＤ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＤ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＲＤ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ２ＲＤ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＤ２ＲＤ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＤ２Ｃ（Ｏ）ＲＤ３、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つのＲＤ４で置換されていてもよい。
ＲＤ２、Ｒ Ｄ３は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＤ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つのＲＤ４で置換されていてもよい。
各ＲＤ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択される。
Ｃ環がベンゼン環から選択されかつＬが存在しない場合、Ｄ環は５～６員芳香族ヘテロ環から選択されるものではない。
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ａで置換されていてもよい。
各Ｒ１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲ１ｂ、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ｂで置換されていてもよい。
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル） からなる群より選択される。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル） からなる群より選択される。
Ａ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＡ１で置換されていてもよい。
各ＲＡ１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択される。
Ｂ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＢ１で置換されていてもよい。
各ＲＢ１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択される。
Ｃ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環さらに１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲＣ１で置換されていてもよい。
各ＲＣ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＣ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２ＲＣ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＣ２ＲＣ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＣ２Ｃ（Ｏ）ＲＣ３ ２、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレンさらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ４で置換されていてもよい。
ＲＣ２、ＲＣ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＣ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキルさらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ４で置換されていてもよい。
各ＲＣ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル） からなる群より選択され、或いは
２つのＲＣ１が同一の原子に結合された場合、２つのＲＣ１は、結合して３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＣＲＤ１ＲＤ１、ＮＲＬ、ＮＲＬＣ（Ｏ）、ＮＲＬＳ（Ｏ）、ＮＲＬＳ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲＬ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＬからなる群より選択され、又は存在しない。
ＲＬは、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル） からなる群より選択される。
Ｄ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、又は存在しない。ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＤ１で置換されていてもよい。
Ｌが存在しないかつＤ環が存在する場合、Ｃ環とＤ環は直接結合する。Ｌ及びＤ環がいずれも存在しない場合、－Ｌ－Ｄでの置換は存在しない。
各ＲＤ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＤ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＲＤ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ２ＲＤ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＤ２ＲＤ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＤ２Ｃ（Ｏ）ＲＤ３、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つのＲＤ４で置換されていてもよい。
ＲＤ２、Ｒ Ｄ３は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＤ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つのＲＤ４で置換されていてもよい。
各ＲＤ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択される。
Ｃ環がベンゼン環から選択されかつＬが存在しない場合、Ｄ環は５～６員芳香族ヘテロ環から選択されるものではない。
【0006】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、Ｒ１１は、５～６員芳香族ヘテロ環から選択され、ここで、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ａで置換されていてもよい。各Ｒ１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲ１ｂ、３～６員シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキルからなる群より選択される。
【0007】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、Ｒ１１は、
からなる群より選択され、ここで、，Ｒ１１の環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ａで置換されていてもよい。各Ｒ１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、３～６員シクロアルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲ１ｂからなる群より選択される。Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキルからなる群より選択される。
【0008】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、Ｒ１１は、
からなる群より選択される。
【0009】
さらに、前記Ｒ１は、
からなる群より選択される。
【0010】
さらに、Ａ環は、３員シクロアルキル、４員シクロアルキル、５員シクロアルキル、６員シクロアルキル、７員シクロアルキル、８員シクロアルキル、５員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員橋かけ環、
からなる群より選択される。ここで、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、スピロ環、橋かけ環、
は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＡ１で置換されていてもよい。
【0011】
本発明のいくつかの実施形態において、Ａ環は、
からなる群より選択される。
【0012】
さらに、Ｂ環は、３員シクロアルキル、４員シクロアルキル、５員シクロアルキル、６員シクロアルキル、７員シクロアルキル、８員シクロアルキル、５員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員橋かけ環、
からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、スピロ環、橋かけ環、
は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＢ１で置換されていてもよい。
【0013】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｂ環は、
からなる群より選択される。
【0014】
本発明のいくつかの実施形態において、Ａ環は
でありかつＢ環は
であり、或いはＡ環は、
でありかつＢ環は
であり、或いはＡ環は
でありかつＢ環は
であり、或いはＡ環は
でありかつＢ環は
でありかつＢ環は
である。
でありかつＢ環は
であり、或いはＡ環は、
【0015】
さらに、Ｃ環は、５～６員芳香族ヘテロ環から選択され、ここで、５～６員芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ１で置換されていてもよい。
各ＲＣ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－ＯＲＣ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２ＲＣ３、－ＮＲＣ２ＲＣ３、－ＮＲＣ２Ｃ（Ｏ）ＲＣ３ ２、３～６員シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
各ＲＣ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－ＯＲＣ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２ＲＣ３、－ＮＲＣ２ＲＣ３、－ＮＲＣ２Ｃ（Ｏ）ＲＣ３ ２、３～６員シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
【0016】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｃ環は、
からなる群より選択される。
【0017】
さらに、
Ｃ環は、
からなる群より選択され、ここで、２つのＲＣ１は結合して３～１０員シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
Ｃ環は、
【0018】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｃ環は、
、
からなる群より選択される。
からなる群より選択される。
【0019】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｃ環は、
からなる群より選択される。
【0020】
さらに、Ｄ環は、５～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環、５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、又は存在しない。ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＤ１で置換されていてもよい。
【0021】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｄ環は、
からなる群より選択される。
【0022】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｄ環は、
からなる群より選択される。
【0023】
さらに、Ｃ環は、ベンゼン環である。ここで、ベンゼン環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ１で置換されていてもよい。各ＲＣ１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノからなる群より選択される。
Ｌは、存在しない。
Ｄ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、７～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、又は存在しない。ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＤ１で置換されていてもよい。
Ｌは、存在しない。
Ｄ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、７～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、又は存在しない。ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＤ１で置換されていてもよい。
【0024】
さらに、前記式Ｉの化合物は、下記式ＩＩで表される。
式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）Ｒ１２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２） からなる群より選択される。
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ａで置換されていてもよい。
各Ｒ１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲ１ｂ、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ｂで置換されていてもよい。
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル） からなる群より選択される。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル） からなる群より選択される。
Ａ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＡ１で置換されていてもよい。
各ＲＡ１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択される。
Ｂ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＢ１で置換されていてもよい。
各ＲＢ１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択される。
Ｃは、５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここで、芳香族ヘテロ環さらに１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲＣ１で置換されていてもよい。
各ＲＣ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＣ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２ＲＣ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＣ２ＲＣ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＣ２Ｃ（Ｏ）ＲＣ３ ２、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレンさらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ４で置換されていてもよい。
ＲＣ２、ＲＣ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＣ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキルさらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ４で置換されていてもよい。
各ＲＣ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル） からなる群より選択される。
Ｄ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＤ１で置換されていてもよい。
各ＲＤ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＤ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＲＤ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ２ＲＤ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＤ２ＲＤ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＤ２Ｃ（Ｏ）ＲＤ３、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つのＲＤ４で置換されていてもよい。
ＲＤ２、Ｒ Ｄ３は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＤ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つのＲＤ４で置換されていてもよい。
各ＲＤ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択される。
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ａで置換されていてもよい。
各Ｒ１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲ１ｂ、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ｂで置換されていてもよい。
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル） からなる群より選択される。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル） からなる群より選択される。
Ａ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＡ１で置換されていてもよい。
各ＲＡ１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択される。
Ｂ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＢ１で置換されていてもよい。
各ＲＢ１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択される。
Ｃは、５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここで、芳香族ヘテロ環さらに１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲＣ１で置換されていてもよい。
各ＲＣ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＣ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２ＲＣ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＣ２ＲＣ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＣ２Ｃ（Ｏ）ＲＣ３ ２、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレンさらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ４で置換されていてもよい。
ＲＣ２、ＲＣ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＣ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキルさらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ４で置換されていてもよい。
各ＲＣ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル） からなる群より選択される。
Ｄ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＤ１で置換されていてもよい。
各ＲＤ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＤ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＲＤ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ２ＲＤ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＤ２ＲＤ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＤ２Ｃ（Ｏ）ＲＤ３、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つのＲＤ４で置換されていてもよい。
ＲＤ２、Ｒ Ｄ３は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＤ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つのＲＤ４で置換されていてもよい。
各ＲＤ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択される。
【0025】
さらに、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、Ｒ１１は、
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１１の環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ａで置換されていてもよく、各Ｒ１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、３～６員シクロアルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲ１ｂからなる群より選択され、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキルからなる群より選択され、
Ａ環は、
からなる群より選択され、
Ｂ環は、
からなる群より選択され、
Ｃ環は、
からなる群より選択され、
Ｄ環は、
からなる群より選択される。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキルからなる群より選択され、
Ａ環は、
Ｂ環は、
Ｃ環は、
Ｄ環は、
【0026】
さらに、前記式Ｉの化合物は、下記式ＩＩＩで表される。
式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）Ｒ１２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２） からなる群より選択される。
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ａで置換されていてもよい。
各Ｒ１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲ１ｂ、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ｂで置換されていてもよい。
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル） からなる群より選択される。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル） からなる群より選択される。
Ａ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＡ１で置換されていてもよい。
各ＲＡ１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）からなる群より選択される。
Ｂ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＢ１で置換されていてもよい。
各ＲＢ１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）からなる群より選択される。
Ｃ環は、６員芳香環、５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここで、芳香環、芳香族ヘテロ環さらに１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲＣ１で置換されていてもよい。
各ＲＣ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＣ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２ＲＣ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＣ２ＲＣ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＣ２Ｃ（Ｏ）ＲＣ３ ２、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレンさらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ４で置換されていてもよい。
ＲＣ２、ＲＣ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＣ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキルさらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ４で置換されていてもよい。
各ＲＣ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル） からなる群より選択される。
Ｄ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＤ１で置換されていてもよい。
各ＲＤ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＤ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＲＤ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ２ＲＤ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＤ２ＲＤ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＤ２Ｃ（Ｏ）ＲＤ３、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つのＲＤ４で置換されていてもよい。
ＲＤ２、Ｒ Ｄ３は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＤ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つのＲＤ４で置換されていてもよい。
各ＲＤ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）からなる群より選択される。
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ａで置換されていてもよい。
各Ｒ１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲ１ｂ、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ｂで置換されていてもよい。
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル） からなる群より選択される。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル） からなる群より選択される。
Ａ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＡ１で置換されていてもよい。
各ＲＡ１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）からなる群より選択される。
Ｂ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１０員芳香族ヘテロ環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＢ１で置換されていてもよい。
各ＲＢ１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）からなる群より選択される。
Ｃ環は、６員芳香環、５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここで、芳香環、芳香族ヘテロ環さらに１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲＣ１で置換されていてもよい。
各ＲＣ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＣ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２ＲＣ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＣ２ＲＣ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＣ２Ｃ（Ｏ）ＲＣ３ ２、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレンさらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ４で置換されていてもよい。
ＲＣ２、ＲＣ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＣ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキルさらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ４で置換されていてもよい。
各ＲＣ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル） からなる群より選択される。
Ｄ環は、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員芳香環、５～１２員スピロ環、５～１２員ヘテロスピロ環、５～１２員橋かけ環、５～１２員橋かけヘテロ環からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、スピロ環、ヘテロスピロ環、橋かけ環、橋かけヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＤ１で置換されていてもよい。
各ＲＤ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＤ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＲＤ２、－Ｃ０～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ２ＲＤ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＤ２ＲＤ３、－Ｃ０～２アルキレン－ＮＲＤ２Ｃ（Ｏ）ＲＤ３、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つのＲＤ４で置換されていてもよい。
ＲＤ２、Ｒ Ｄ３は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＤ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つのＲＤ４で置換されていてもよい。
各ＲＤ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）からなる群より選択される。
【0027】
さらに、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、Ｒ１１は、
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１１の環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ａで置換されていてもよく、各Ｒ１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、３～６員シクロアルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲ１ｂからなる群より選択され、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキルからなる群より選択され、
Ａ環は、
からなる群より選択され、
Ｂ環は、
からなる群より選択され、
Ｃ環は、
からなる群より選択され、
Ｄ環は、
からなる群より選択される。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキルからなる群より選択され、
Ａ環は、
Ｂ環は、
Ｃ環は、
Ｄ環は、
【0028】
さらに、前記式Iの化合物は、式ＩＶで表される。
式ＩＶ
式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、Ｒ１１は、
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１１の環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ａで置換されていてもよく、各Ｒ１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、３～６員シクロアルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲ１ｂからなる群より選択され、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキルからなる群より選択される。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキルからなる群より選択される。
Ａ環は、
からなる群より選択される。
Ｂ環は、
からなる群より選択される。
Ｃ環は、
からなる群より選択される。
Ｄ環は、
からなる群より選択される。
ＲＤ２、Ｒ Ｄ３は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＤ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つのＲＤ４で置換されていてもよい。
各ＲＤ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択される。
式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、Ｒ１１は、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキルからなる群より選択される。
Ａ環は、
Ｂ環は、
Ｃ環は、
Ｄ環は、
ＲＤ２、Ｒ Ｄ３は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＤ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環は、さらに１つ、２つ又は３つのＲＤ４で置換されていてもよい。
各ＲＤ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環） からなる群より選択される。
【0029】
さらに、Ｄ環は、
からなる群より選択される。
【0030】
さらに、前記式Ｉの化合物は、下記式Ｖで表される。
式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、Ｒ１１は、
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１１の環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ａで置換されていてもよく、各Ｒ１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、３～６員シクロアルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲ１ｂからなる群より選択され、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキルからなる群より選択される。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキルからなる群より選択される。
Ａ環は、
からなる群より選択される。
Ｂ環は、
からなる群より選択される。
Ｃ環は、
からなる群より選択される。
ＲＣ１は、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２ＲＣ３からなる群より選択される。
ＲＣ２、ＲＣ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＣ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキルは、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ４で置換されていてもよい。
各ＲＣ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル） からなる群より選択される。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキルからなる群より選択される。
Ａ環は、
Ｂ環は、
Ｃ環は、
ＲＣ１は、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２ＲＣ３からなる群より選択される。
ＲＣ２、ＲＣ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲＣ４、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員シクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員ヘテロシクロアルキル） からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキルは、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲＣ４で置換されていてもよい。
各ＲＣ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル） からなる群より選択される。
【0031】
さらに、式Ｖ中の
からなる群より選択される。
【0032】
さらに、前記式Ｉの化合物は、下記式ＶＩで表される。
式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、Ｒ１１は、
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１１の環は、さらに１つ、２つ又は３つの独立したＲ１ａで置換されていてもよく、各Ｒ１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換－Ｃ１～６アルキル、３～６員シクロアルキル、－Ｃ０～２アルキレン－ＯＲ１ｂからなる群より選択され、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキルからなる群より選択される。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキルからなる群より選択される。
Ａ環は、
からなる群より選択される。
Ｂ環は、
からなる群より選択される。
Ｃ環は、
からなる群より選択され、ここで、２つのＲＣ１は、結合して３～１０員シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、－Ｃ１～６アルキルからなる群より選択される。
Ａ環は、
Ｂ環は、
Ｃ環は、
【0033】
さらに、Ｃ環は、
からなる群より選択される。
【0034】
さらに、本発明のいくつかの具体的な実施形態において、式Ｉの化合物は、
である。
【0035】
本発明によれば、ＩＬ－１７Ａ媒介疾患の治療薬の調製における、前記化合物、その立体異性体、その重水素化化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用がさらに提供される。
【0036】
さらに、前記ＩＬ－１７Ａ媒介疾患は、炎症、自己免疫疾患、感染性疾患、がん、前がん症候群に関連する疾患のうちの１種又は複数種である。
【0037】
本発明によれば、前記化合物、その立体異性体、その重水素化化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助材料とで調製された製剤である医薬組成物がさらに提供される。
【0038】
本発明によれば、前記化合物、ＩＬ－１７Ａ媒介疾患の治療薬の調製における、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、そのプロドラッグ、又はその代謝産物の使用がさらに提供される。
【0039】
本発明で定義されるＩＬ－１７Ａ媒介疾患とは、ＩＬ－１７Ａがこの疾患の病理学的発生において重要な作用を奏する疾患を指す。ＩＬ－１７Ａの主な機能は、局所組織の炎症を調整することで様々な疾患に関与することである。ＩＬ－１７Ａ媒介疾患は、炎症、自己免疫疾患、感染性疾患、がん、前がん症候群に関連する疾患のうちの１種又は複数種を含む。
【0040】
「がん」又は「悪性腫瘍」とは、制御不能な細胞異常増殖を特徴とする様々な疾患の一つを意味する。影響を受けた細胞が局所的に、又は血流及びリンパ系を介して体の他の部分に広がる能力（即ち、転移）並びに多数の特徴的な構造的及び／又は分子的特徴のいずれかを有する。「がん細胞」は、多段階の腫瘍進行の初期、中間、又は後期段階にある細胞を指す。がんには、肉腫、乳がん、肺がん、脳がん、骨がん、肝臓がん、腎臓がん、結腸がん、及び前立腺がんが含まれる。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、結腸がん、脳がん、乳がん、線維肉腫、扁平上皮がんから選択されるがんの治療に使用される。いくつかの実施形態において、がんは、黒色腫、乳がん、結腸がん、肺がん及び卵巣がんから選択される。いくつかの実施形態では、治療されるがんは転移性がんである。
【0041】
自己免疫疾患は、体内に通常存在する物質や組織に対する体の免疫反応によって引き起こされるものである。自己免疫疾患の例には、心筋炎、ループス腎炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、１型糖尿病、バセドウ病、セリアック病、クローン病、自己免疫性好中球減少症、若年性関節炎、関節リウマチ、線維筋痛症、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、自己免疫性網膜症が含まれる。本発明のいくつかの実施形態は、乾癬や多発性硬化症などの自己免疫疾患の治療に関する。
【0042】
炎症性疾患には、組織障害性炎症を特徴とする様々な状態が含まれる。炎症性疾患の例には、尋常性座瘡、喘息、セリアック病、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流障害、関節リウマチ、サルコイドーシス、血管炎、イエダニに起因する気道炎及び間質性膀胱炎が含まれる。炎症性疾患と自己免疫疾患の間にはかなりの重複が存在する。本発明のいくつかの実施形態は、炎症性疾患である喘息の治療に関する。免疫系は、アレルギー反応や一部のミオパシーに見られるように、炎症性疾患に関与することが多く、多くの免疫系障害は異常な炎症を引き起こす。ＩＬ－１７Ａ媒介疾患も自己免疫炎症性疾患を含む。
【0043】
本発明で提供される化合物及び誘導体は、ＩＵＰＡＣ（国際純粋・応用物理学連合）又はＣＡＳ（ケミカルアブストラクトサービス，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）の命名システムに従って命名することができる。
【0044】
本発明で使用される用語の定義
別段の記載がない限り、本明細書の基又は用語について提供される最初の定義は、明細書全体にわたってその基又は用語に適用される。本明細書で具体的に定義されていない用語については、当業者がそれらに与えることができる意味は、開示及び文脈に従って与えられるべきである。
別段の記載がない限り、本明細書の基又は用語について提供される最初の定義は、明細書全体にわたってその基又は用語に適用される。本明細書で具体的に定義されていない用語については、当業者がそれらに与えることができる意味は、開示及び文脈に従って与えられるべきである。
【0045】
「置換」とは、分子内の水素原子が他の異なる原子又は基に置き換えられること、又は分子内の原子の孤立電子対が他の原子又は基に置き換えられることを意味する。例えば、Ｓ原子上の孤立電子対は、Ｏ原子に置き換えられて
を形成することができる。
【0046】
「さらに置換可能」とは、「置換」が発生する可能性があるが必ずしも発生しないことを意味し、その説明には発生する状況と発生しない状況が含まれる。
【0047】
炭化水素基における炭素原子含有量の最小値と最大値は接頭辞で示される。例えば、接頭辞Ｃａ～ｂアルキルとは、「ａ」から「ｂ」個の炭素原子を含む任意のアルキルを指す。したがって、例えば、「Ｃ１～６アルキル」とは、１～６個の炭素原子を含むアルキルを指す。
【0048】
「アルキル」とは、所定数のメンバー原子を有する飽和炭化水素鎖を指す。アルキルは、直鎖又は分岐鎖であってもよい。代表的な分岐アルキルは、１つ、２つ又は３つの分岐鎖を有する。アルキル基は、本明細書で定義される１つ又は複数の置換基で任意に置換されていてもよい。アルキルには、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピル）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチル）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）及びヘキシルが含まれる。アルキルは、他の基の一部であってもよい。前記他の基は、例えば、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である。
【0049】
「アルキレン」とは、所定数のメンバー原子を有する２価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。Ｃａ～ｂアルキレンとは、ａからｂ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基は、分岐鎖及び直鎖の炭化水素基を含む。例えば、用語「プロピレン基」は、下記の構造を有する。
同様に、用語「ジメチルブチレン基」は、例えば、
で示され得る。
【0050】
本発明において、－Ｃ０～２アルキレンは、Ｃ０アルキレン、Ｃ１アルキレン（例えば、－ＣＨ２－）、Ｃ２アルキレン（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－など）であってもよい。Ｃ０アルキレンとは、ここにアルキレン基が存在せず、化学結合の形で結合されることを意味する。例えば、Ａ－Ｃ０アルキレン－Ｂとは、Ａ－Ｂ、即ち、Ａ基とＢ基とは化学結合を介して直接結合されていることを指す。
【0051】
【0052】
用語「シクロアルキル」、「シクロアルカン」は、芳香環と非芳香環が縮合して形成される部分飽和環状基をさらに含み、その結合部位は、非芳香族炭素原子又は芳香族炭素原子にあることができ、例としては、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－５－イルが挙げられる。
【0053】
本発明に記載の不飽和とは、基又は分子に炭素－炭素二重結合、炭素－炭素三重結合、炭素－酸素二重結合、炭素－硫黄二重結合、炭素－窒素三重結合などが含まれることをいう。本発明の不飽和の炭素環基は、芳香環基を含んでもよく含まなくてもよい。不飽和の複素環基は、ヘテロアリールを含んでもよく含まなくてもよい。当業者は自由に選択することができる。
【0054】
「アルケニル」とは、２から１０個の炭素原子、いくつかの実施形態において２から６個の炭素原子又は２から４個の炭素原子を有しかつ少なくとも１つのビニル不飽和部位（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を指す。例えば、（Ｃａ－ｂ）アルケニルとは、ａからｂ個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、１，３－ブタジエニルなどを含む。
【0055】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖状又は分枝状の一価炭化水素基を意味する。用語「アルキニル」はまた、１つの三重結合及び１つの二重結合を有する炭化水素基をさらに含む。例えば、（Ｃ２－６）アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含む。
【0056】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【0057】
「ハロゲン化アルキル」、「ハロゲン置換アルキル」とは、アルキルの水素原子が１つ又は複数のハロゲン原子で置換されていることを指す。例えば、ハロゲン置換Ｃ１～４アルキルとは、水素原子が１つ又は複数のハロゲン原子で置換された１～４個の炭素原子を含むアルキルを指す。例えば、モノフルオロメチル、ビスフルオロメチル、トリフルオロメチルも含む。
【0058】
「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」、「ヘテロシクロアルカン」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含みかつ単一環又は複数の環（縮合、橋かけ）を有する飽和環又は非芳香族性の部分飽和環を含む。ここで、ヘテロ原子とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などをいう。通常、表示複数の環原子を示す１価の飽和又はテトラヒドロチオピラニル単一環又は二環式システムは、１、２又は３つのＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、他の環原子は炭素である。二環は、２つの環原子を共有する２つの環からなり、即ち、２つの環分を仕切る橋が単結合又は１つ若しくは２つの環原子の鎖である。単一環飽和ヘテロシクロアルキルの例には、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２－オキソ－ピロリジン－３－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾールアルキル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルが含まれる。二環飽和ヘテロシクロアルキルの例には、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニルが含まれる。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例には、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、テトラヒドロ－ピリジニル又はジヒドロピラニルが含まれる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香環と非芳香環とが縮合して形成された部分飽和環状基をさらに含み、その結合部位は非芳族炭素原子、芳族炭素原子又はヘテロ原子に位置してもよい。その例には、
が含まれる
【0059】
「芳香環基」、「芳香環」とは、複数の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。アリールは、通常、複数の炭素原子を有する単一環、二環又は三環アリールである。また、本明細書で使用される用語「アリール」とは、単一の芳香環又は複数の芳香環が縮合した芳香族置換基であってもよい。非限定的な例には、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルが含まれる。
【0060】
「立体異性体」は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む
本発明に記載の「－ＯＲ」、「－ＮＲＲ」などは、Ｒ基が酸素原子又は窒素原子と単結合を介して結合することを指す。
本発明に記載の「－ＯＲ」、「－ＮＲＲ」などは、Ｒ基が酸素原子又は窒素原子と単結合を介して結合することを指す。
【0061】
本発明に記載の「－Ｃ（Ｏ）Ｒ」、「－Ｓ（Ｏ）２Ｒ」などにおける酸素原子は、炭素原子又は硫黄原子と二重結合を介して結合し、Ｒ基は、炭素原子又は硫黄原子と単結合を介して結合する。
【0062】
本発明に記載の「＝Ｏ」、「＝Ｓ」とは、酸素原子、硫黄原子が二重結合を介して置換位置に結合することを指す。
【0063】
本発明の基に記載の
は基の置換位置を示すものである。
【0064】
本発明の「重水素化化合物」とは、分子又は基における１又は複数の水素原子が重水素原子で置換されることを指す。重水素原子の割合は、自然界に存在する重水素よりも大きい。
【0065】
用語「薬学的に許容される」とは、担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤及び／又は形成される塩は、通常、薬学的剤形を構成する他の成分と化学的又は物理的に適合性があり、受容体と生理学的に適合性があることをいう。
【0066】
用語「塩」及び「薬学的に許容される塩」とは、上記の化合物又はその立体異性体と、無機及び／又は有機酸及び塩基と形成する酸性塩及び／又は塩基性塩を指し、双性イオン塩（分子内塩）及び第４級アンモニウム塩（例えば、アルキルアンモニウム塩）も含む。これらの塩は、最後の化合物の分離及び精製において直接得られるものであってもよく、上記の化合物又はその立体異性体と、特定量の酸又は塩基と適量（例えば、等当量）で混合して得られるものであってもよい。これらの塩は、溶液中で沈殿を形成して濾過により収集してもよく、溶媒を蒸発して回収することにより得てもよく、水媒介中で反応した後、凍結乾燥させて製造してもよい。本発明に記載の塩は、化合物の塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩又はトリフルオロ酢酸塩であってもよい。
【0067】
いくつかの実施形態において、本発明の１種又は複数の化合物は互いに併用することができる。本発明の化合物と他の任意の活性試薬と併用して細胞機能を制御し又は疾患を治療する薬物又は医薬組成物を製造することもできる。一群の化合物を使用する場合、これらの化合を同時、別々又は順次使用して被検対象に投与することができる。
【0068】
明らかなように、本発明の上記内容に基づいて当該技術分野の技術常識及び常套手段により、本発明の思想から逸脱しない限り、様々な修正、置換又は変更を行うことができる。
【0069】
以下、実施例及び具体的な実施形態により本発明の上記内容をさらに詳しく説明する。しかし、本発明の範囲は、以下の実施例に限定されない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に含まれるべきである。
【図面の簡単な説明】
【0070】
【発明を実施するための形態】
【0071】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量分析法（ＭＳ）により決定される。ＮＭＲシフト（δ）は１０－６（ｐｐｍ）を単位として示される。ＮＭＲの測定は、（Ｂｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ４００及びＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００）核磁気共鳴装置を用いて、測定溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）を使用し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して測定される。
ＬＣ－ＭＳの測定は、島津液体クロマトグラフ質量分析計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－ＭＳ ２０２０（ＥＳＩ））を使用する。ＨＰＬＣの測定は、島津高圧液体クロマトグラフ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ）を使用する。ＭＰＬＣ（中圧分取クロマトグラフィー）は、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１逆相分取クロマトグラフを使用する。薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用する。薄層クロマトグラフィーによる製品の分離精製に使用される仕様は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは、一般的に煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュシリカゲルを担体として使用する。
ＬＣ－ＭＳの測定は、島津液体クロマトグラフ質量分析計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－ＭＳ ２０２０（ＥＳＩ））を使用する。ＨＰＬＣの測定は、島津高圧液体クロマトグラフ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ）を使用する。ＭＰＬＣ（中圧分取クロマトグラフィー）は、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１逆相分取クロマトグラフを使用する。薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用する。薄層クロマトグラフィーによる製品の分離精製に使用される仕様は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは、一般的に煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュシリカゲルを担体として使用する。
【0072】
本発明の既知の出発原料は、当該技術分野で既知の方法により合成されてもよいか、又は安耐吉化学、成都科龍化工、韶遠化学科技、百霊威科技などの会社から購入されてもよい。
【0073】
実施例に特別な指示がない限り、反応は窒素雰囲気で行われる。実施例に特別な指示がない限り、溶液は水溶液である。実施例に特別な指示がない限り、反応温度は室温である。実施例に特別な指示がない限り、Ｍはｍｏｌ／Ｌである。
【0074】
略語
ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＰＥ：石油エーテル；ＥＡ又はＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン；ＮＭＯ：Ｎ－メチルモルホリンオキシド；ＭｅＯＨ：メタノール；ＥｔＯＨ：エタノール；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＴＡＦ：トリフルオロ酢酸；ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム；ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド；ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド；ＤＭＳ：ジメチルスルフィド；ＣｂｚＯＳｕ：ベンジルオキシカルボニルスクシンイミド；ＺｎＥｔ２：ジエチル亜鉛；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；（ＣＯＣｌ）２：塩化オキサリル；ｎ－ＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム；Ｔｉ（ＯＥｔ）４：チタン酸エチル；ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアニド；ＣｓＦ：フッ化セシウム；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；Ｈ２Ｏ２：過酸化水素；（Ｂｏｃ）２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル；ＳＥＭＣｌ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド；ＮａＨ：水素化ナトリウム；ＩＣＨ２Ｃｌ：クロロヨードメタン；ＰＢｒ３：三臭化リン；（ＣＨ２Ｏ）ｎ：パラホルムアルデヒド；ＴＦＡ．ＰｒＮＨ：ジイソプロピルアミントリフルオロ酢酸塩；ＨＡＴＵ：２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－ テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アゾベンゾトリアゾール；ＨＢＴＵ：ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート；ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ'－カルボニルジイミダゾール；Ｔ３Ｐ：１－プロピルリン酸無水物；ＰｙＢＯＰ：１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスファート；ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＥＤＣ又はＥＤＣＩ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｆｍｏｃ－Ｏｓｕ：９－フルオレニルメチル－Ｎ－スクシンイミジルカーボネート。
ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＰＥ：石油エーテル；ＥＡ又はＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン；ＮＭＯ：Ｎ－メチルモルホリンオキシド；ＭｅＯＨ：メタノール；ＥｔＯＨ：エタノール；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＴＡＦ：トリフルオロ酢酸；ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム；ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド；ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド；ＤＭＳ：ジメチルスルフィド；ＣｂｚＯＳｕ：ベンジルオキシカルボニルスクシンイミド；ＺｎＥｔ２：ジエチル亜鉛；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；（ＣＯＣｌ）２：塩化オキサリル；ｎ－ＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム；Ｔｉ（ＯＥｔ）４：チタン酸エチル；ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアニド；ＣｓＦ：フッ化セシウム；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；Ｈ２Ｏ２：過酸化水素；（Ｂｏｃ）２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル；ＳＥＭＣｌ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド；ＮａＨ：水素化ナトリウム；ＩＣＨ２Ｃｌ：クロロヨードメタン；ＰＢｒ３：三臭化リン；（ＣＨ２Ｏ）ｎ：パラホルムアルデヒド；ＴＦＡ．ＰｒＮＨ：ジイソプロピルアミントリフルオロ酢酸塩；ＨＡＴＵ：２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－ テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アゾベンゾトリアゾール；ＨＢＴＵ：ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート；ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ'－カルボニルジイミダゾール；Ｔ３Ｐ：１－プロピルリン酸無水物；ＰｙＢＯＰ：１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスファート；ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＥＤＣ又はＥＤＣＩ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｆｍｏｃ－Ｏｓｕ：９－フルオレニルメチル－Ｎ－スクシンイミジルカーボネート。
【0075】
中間体１の調製
ステップ１：中間体１－１の調製
氷浴下でＮａＨ（２５１．６５ｍｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）分散液に２－ホスホノプロピオン酸トリエチル（２．０４ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２０ｍｉｎ分間撹拌し、その後、シクロブチルホルムアルデヒド（８４０ｍｇ，９．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温までゆっくりと昇温させ、一晩撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を回転蒸発により乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムにより分離精製し、中間体１－１（１．６ｇ，９．５１ｍｍｏｌ，９５．２４％収率）を得た。
氷浴下でＮａＨ（２５１．６５ｍｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）分散液に２－ホスホノプロピオン酸トリエチル（２．０４ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２０ｍｉｎ分間撹拌し、その後、シクロブチルホルムアルデヒド（８４０ｍｇ，９．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温までゆっくりと昇温させ、一晩撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を回転蒸発により乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムにより分離精製し、中間体１－１（１．６ｇ，９．５１ｍｍｏｌ，９５．２４％収率）を得た。
【0076】
ステップ２：中間体１－２の調製
低温－７０℃の条件下で中間体１－１（９．０ｇ，５３．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ（１５．１１ｇ，１０７．００ｍｍｏｌ，１８．９３ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、保温しながら２時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことが確認された後、水を加えて反応をクエンチし、反応液を濾過し、濾液を分層し、有機相を回転蒸発により乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムにより分離精製し、中間体１－２（５．６ｇ，４４．３８ｍｍｏｌ，８２．９５％収率）を得た。
低温－７０℃の条件下で中間体１－１（９．０ｇ，５３．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ（１５．１１ｇ，１０７．００ｍｍｏｌ，１８．９３ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、保温しながら２時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことが確認された後、水を加えて反応をクエンチし、反応液を濾過し、濾液を分層し、有機相を回転蒸発により乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムにより分離精製し、中間体１－２（５．６ｇ，４４．３８ｍｍｏｌ，８２．９５％収率）を得た。
【0077】
ステップ３：中間体１－３の調製
氷浴下で中間体１－２（１．５ｇ，１２．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＣＢｒ４（４．５７ｇ，１３．９４ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＰＰｈ３（３．３３ｇ，１２７．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、その後、反応混合液を濾過し、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムにより精製（溶離剤：石油エーテル）し、中間体１－３（２．２ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，９５．９６％収率）を得た。
氷浴下で中間体１－２（１．５ｇ，１２．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＣＢｒ４（４．５７ｇ，１３．９４ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＰＰｈ３（３．３３ｇ，１２７．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、その後、反応混合液を濾過し、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムにより精製（溶離剤：石油エーテル）し、中間体１－３（２．２ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，９５．９６％収率）を得た。
【0078】
ステップ４：中間体１－４の調製
室温下で１－３（１．４ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）及び（２Ｚ）－２－［（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノ酢酸エチル）（５０７ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にＳａｔ．ＮａＢｒ．Ｈ２Ｏ（６７９．６８ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ，３０ｍＬ）を加え、その後、インジウム（indium）粉末（１．１３ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）を加え。反応混合液を窒素保護下、室温で一晩撹拌した。混合液を濾過し、濾液水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体１－４（７７０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）粗生成物を得た。精製せずにそのまま次の反応に用いた。ＭＳ ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋１）＋。
室温下で１－３（１．４ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）及び（２Ｚ）－２－［（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノ酢酸エチル）（５０７ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にＳａｔ．ＮａＢｒ．Ｈ２Ｏ（６７９．６８ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ，３０ｍＬ）を加え、その後、インジウム（indium）粉末（１．１３ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）を加え。反応混合液を窒素保護下、室温で一晩撹拌した。混合液を濾過し、濾液水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体１－４（７７０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）粗生成物を得た。精製せずにそのまま次の反応に用いた。ＭＳ ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋１）＋。
【0079】
ステップ５：中間体１－５の調製
氷浴下で１－４（１５０ｍｇ，４７５．４８ｕｍｏｌ）のメタノール溶液（１．６ｍＬ）にＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ，０．５ｍＬ）を滴下し、反応液を室温下で１時間撹拌した後、濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合液に溶解させ、氷浴下でＮａＨＣＯ３（７９．８８ｍｇ，９５０．９６ｕｍｏｌ）及びＣｂｚＯＳｕ（１１８．５０ｍｇ，４７５．４８ｕｍｏｌ）を順に反応液に入れ、反応液を室温下で３０分間撹拌し、混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムにより分離精製して中間体１－５（２０ｍｇ，５７．９０ｕｍｏｌ，１２．１８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋１）＋。
氷浴下で１－４（１５０ｍｇ，４７５．４８ｕｍｏｌ）のメタノール溶液（１．６ｍＬ）にＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ，０．５ｍＬ）を滴下し、反応液を室温下で１時間撹拌した後、濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合液に溶解させ、氷浴下でＮａＨＣＯ３（７９．８８ｍｇ，９５０．９６ｕｍｏｌ）及びＣｂｚＯＳｕ（１１８．５０ｍｇ，４７５．４８ｕｍｏｌ）を順に反応液に入れ、反応液を室温下で３０分間撹拌し、混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムにより分離精製して中間体１－５（２０ｍｇ，５７．９０ｕｍｏｌ，１２．１８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋１）＋。
【0080】
ステップ６：中間体１－６の調製
室温、窒素保護下で１－５（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）にＣＨ２ＩＣｌ（１．１ｍＬ）を加え、－２０℃～－２５℃まで冷却し、ＺｎＥｔ２（８．７ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応液を室温で一晩撹拌した。
室温、窒素保護下で１－５（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）にＣＨ２ＩＣｌ（１．１ｍＬ）を加え、－２０℃～－２５℃まで冷却し、ＺｎＥｔ２（８．７ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応液を室温で一晩撹拌した。
【0081】
反応液に飽和塩化アンモニウムを加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物には、約１０％の１－５が完全に反応していなかった。粗生成物をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１／１，合計１５０ｍＬ）溶液に溶解させ、Ｋ２ＯｓＯ４（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、０．５ｍｍｏｌのＮ－メチルモルホリンオキシド（ＮＭＯ）を加え、混合液を室温で一晩撹拌し、反応終了後、反応液を濃縮し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムにより分離精製し、中間体１－６（３１３ｍｇ，収率５９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３８－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．３０－０．０９（ｍ，４Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３８－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．３０－０．０９（ｍ，４Ｈ）
【0082】
ステップ７：中間体１の調製
１－６（４２０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）の混合溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４７．２２ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌し、反応終了後、反応液を減圧濃縮し、粗生成物を水で希釈し、６Ｎ希塩酸でｐＨ４～６に調整し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体１（３４０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，８７．８０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋１）＋。
１－６（４２０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）の混合溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４７．２２ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌し、反応終了後、反応液を減圧濃縮し、粗生成物を水で希釈し、６Ｎ希塩酸でｐＨ４～６に調整し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体１（３４０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，８７．８０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋１）＋。
【0083】
中間体２の調製
ステップ１：中間体２－１の調製
氷浴、窒素保護下で（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３００ｇ，４．０９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４Ｌ）溶液にｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ（ヘキサン中），４．０９ｍｏｌ，１．６３Ｌ）を滴下し、滴下後、混合液を０℃で１ｈ撹拌し、混合液が濃茶色になった後、ジシクロプロピルケトン（３００ｇ，２．７２ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６Ｌ）溶液を滴下した。滴下後、反応混合液を６０℃に昇温させ、撹拌しながら４ｈ反応させた。反応終了後、混合液を室温まで冷却し、３０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して回転蒸発により乾燥させ、粗生成物を得た。減圧蒸留により分離精製し、澄んだ油状物２－１（２７９ｇ，２．０２ｍｏｌ，７４．２％収率）を得た。
氷浴、窒素保護下で（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３００ｇ，４．０９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４Ｌ）溶液にｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ（ヘキサン中），４．０９ｍｏｌ，１．６３Ｌ）を滴下し、滴下後、混合液を０℃で１ｈ撹拌し、混合液が濃茶色になった後、ジシクロプロピルケトン（３００ｇ，２．７２ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６Ｌ）溶液を滴下した。滴下後、反応混合液を６０℃に昇温させ、撹拌しながら４ｈ反応させた。反応終了後、混合液を室温まで冷却し、３０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して回転蒸発により乾燥させ、粗生成物を得た。減圧蒸留により分離精製し、澄んだ油状物２－１（２７９ｇ，２．０２ｍｏｌ，７４．２％収率）を得た。
【0084】
ステップ２：中間体２－２の調製
氷浴条件下で２－１（２７９ｇ，２．０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７Ｌ）溶液に６ＭのＨＣｌ（１．７Ｌ）を加え、混合液を６０℃に昇温させ、この温度で撹拌しながら５ｈ反応させた。反応終了後、酢酸エチルを加えて抽出し、合わせた有機相を乾燥させた後、濃縮し、油状物の粗生成物２－２（２３９．６ｇ）を得た。さらに精製せずにそのまま次の反応に用いた。
氷浴条件下で２－１（２７９ｇ，２．０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７Ｌ）溶液に６ＭのＨＣｌ（１．７Ｌ）を加え、混合液を６０℃に昇温させ、この温度で撹拌しながら５ｈ反応させた。反応終了後、酢酸エチルを加えて抽出し、合わせた有機相を乾燥させた後、濃縮し、油状物の粗生成物２－２（２３９．６ｇ）を得た。さらに精製せずにそのまま次の反応に用いた。
【0085】
ステップ３：中間体２－３の調製
中間体２－２の粗生成物（２３９ｇ，１．９２ｍｏｌ，１００％純度），（Ｓ）－（＋）－ｐ－トルエンスルフィンアミド（２９９ｇ，１．９２ｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（６９７ｇ，５．７９ｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．５ Ｌ）及びテトラヒドロピロール（tetrahydropyrrole）（１３．７３ｇ，０．１９３ｍｏｌ）を５Ｌ三ッ口フラスコに入れて混合し、室温で撹拌しながら一晩反応させ、４０℃で減圧蒸留により濃縮乾燥させ、石油エーテルを加えてパルプ化し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラム（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により分離精製し、２－３（２１７ｇ，０．８３ｍｏｌ，４３％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋１）＋。
中間体２－２の粗生成物（２３９ｇ，１．９２ｍｏｌ，１００％純度），（Ｓ）－（＋）－ｐ－トルエンスルフィンアミド（２９９ｇ，１．９２ｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（６９７ｇ，５．７９ｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．５ Ｌ）及びテトラヒドロピロール（tetrahydropyrrole）（１３．７３ｇ，０．１９３ｍｏｌ）を５Ｌ三ッ口フラスコに入れて混合し、室温で撹拌しながら一晩反応させ、４０℃で減圧蒸留により濃縮乾燥させ、石油エーテルを加えてパルプ化し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラム（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により分離精製し、２－３（２１７ｇ，０．８３ｍｏｌ，４３％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋１）＋。
【0086】
ステップ４：中間体２－４の調製
中間体２－３（２１７ｇ，０．８３ｍｏｌ）のｎ－ヘキサン（hexane）（２Ｌ）溶液にＣｓＦ（２５２ｇ，１．６６ｍｏｌ）を加え、窒素保護下で０℃まで冷却し、その後、ＴＭＳＣＮ（１６５ｇ，１．６６ｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温に昇温させ、撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、濃縮乾燥させ、さらにｎ－ヘキサンを加えてパルプ化し、２回濾過し、固体を減圧濃縮して２－４（１６８ｇ，０．５８ｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋１）＋。
中間体２－３（２１７ｇ，０．８３ｍｏｌ）のｎ－ヘキサン（hexane）（２Ｌ）溶液にＣｓＦ（２５２ｇ，１．６６ｍｏｌ）を加え、窒素保護下で０℃まで冷却し、その後、ＴＭＳＣＮ（１６５ｇ，１．６６ｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温に昇温させ、撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、濃縮乾燥させ、さらにｎ－ヘキサンを加えてパルプ化し、２回濾過し、固体を減圧濃縮して２－４（１６８ｇ，０．５８ｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋１）＋。
【0087】
ステップ５：中間体２－５の調製
中間体２－４（８４ｇ，２．９２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８４０ｍＬ）溶液に溶解させ、氷浴下でＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ，１４６ｍｌ，０．５８３ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら２ｈ反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、粗生成物を石油エーテルでパルプ化し、複数回洗浄し、濾過し、乾燥して２－５（５４．４ｇ）を得た。精製せずにそのまま次の反応に用いた。ＭＳ ｍ／ｚ：１８７（Ｍ＋１）＋。
中間体２－４（８４ｇ，２．９２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８４０ｍＬ）溶液に溶解させ、氷浴下でＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ，１４６ｍｌ，０．５８３ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら２ｈ反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、粗生成物を石油エーテルでパルプ化し、複数回洗浄し、濾過し、乾燥して２－５（５４．４ｇ）を得た。精製せずにそのまま次の反応に用いた。ＭＳ ｍ／ｚ：１８７（Ｍ＋１）＋。
【0088】
ステップ６：中間体２－６の調製
氷浴下で２－５（５４．４ｍｇ，０．２９２ｍｏｌ、１００％純度）のＴＨＦ（３００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）混合液にＫ２ＣＯ３（１００ｇ，０．７３ｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８７．４ｇ，０．３５ｍｏｌ）を加え、２５℃で撹拌しながら２時間反応させ、反応終了後、酢酸エチルを加えて抽出し、合わせた有機相を濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラム（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により分離精製し、白色固体２－６（７５．４ｇ，０．２６４ｍｏｌ，９０．８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋１）＋。
氷浴下で２－５（５４．４ｍｇ，０．２９２ｍｏｌ、１００％純度）のＴＨＦ（３００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）混合液にＫ２ＣＯ３（１００ｇ，０．７３ｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８７．４ｇ，０．３５ｍｏｌ）を加え、２５℃で撹拌しながら２時間反応させ、反応終了後、酢酸エチルを加えて抽出し、合わせた有機相を濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラム（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により分離精製し、白色固体２－６（７５．４ｇ，０．２６４ｍｏｌ，９０．８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋１）＋。
【0089】
ステップ７：中間体２－７の調製
中間体２－６（７５．４ｇ，０．２６４ｍｏｌ，１００％純度）のＤＭＳＯ（７５０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（５４．９ｍｇ，０．３９８ｍｏｌ）を加え、１０℃に降温し、その後、Ｈ２Ｏ２（３０％含有量，９０ｇ，０．７９ｍｏｌ）を加え、反応混合液２５℃を一晩撹拌した。反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を濃縮して固体の２－７（７３．５ｇ）を得た。精製せずにそのまま次の反応に用いた。ＭＳ ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋１）＋。
中間体２－６（７５．４ｇ，０．２６４ｍｏｌ，１００％純度）のＤＭＳＯ（７５０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（５４．９ｍｇ，０．３９８ｍｏｌ）を加え、１０℃に降温し、その後、Ｈ２Ｏ２（３０％含有量，９０ｇ，０．７９ｍｏｌ）を加え、反応混合液２５℃を一晩撹拌した。反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を濃縮して固体の２－７（７３．５ｇ）を得た。精製せずにそのまま次の反応に用いた。ＭＳ ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋１）＋。
【0090】
ステップ８：中間体２－８の調製
－７８℃、窒素保護下で中間体２－７（７３．５ｇ，０．２４ｍｏｌ，１００％純度）のＴＨＦ（５００ｍＬ）／ＮＭＰ（１５０ｍＬ）混合液にｎ－ＢｕＬｉ（２０４ｍＬ，０．５ｍｏｌ，２．５Ｍ（ヘキサン中））に加えた。滴下後、－７８℃に維持し、撹拌しながら１時間反応させた。その後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５７．５ｍｇ，０．２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を加え、引き続き１時間撹拌した。反応終了後、冷たい３０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を慎重に加えて反応をクエンチし、酢酸エチルを加えて抽出し、濃縮して抽出し、粗生成物２－８（８６ｇ）を得た。さらに精製せずにそのまま次の反応に用いた。ＭＳ ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋１）＋。
－７８℃、窒素保護下で中間体２－７（７３．５ｇ，０．２４ｍｏｌ，１００％純度）のＴＨＦ（５００ｍＬ）／ＮＭＰ（１５０ｍＬ）混合液にｎ－ＢｕＬｉ（２０４ｍＬ，０．５ｍｏｌ，２．５Ｍ（ヘキサン中））に加えた。滴下後、－７８℃に維持し、撹拌しながら１時間反応させた。その後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５７．５ｍｇ，０．２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を加え、引き続き１時間撹拌した。反応終了後、冷たい３０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を慎重に加えて反応をクエンチし、酢酸エチルを加えて抽出し、濃縮して抽出し、粗生成物２－８（８６ｇ）を得た。さらに精製せずにそのまま次の反応に用いた。ＭＳ ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋１）＋。
【0091】
ステップ９：中間体２の調製
中間体２－８（８６ｇ，０．２１ｍｏｌ，１００％純度）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）混合液にＬｉＯＨ（１７．４ｇ，０．４２６ｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温させ、この温度で一晩撹拌し、反応終了後、減圧蒸留により溶媒を除去し、粗生成物を水に溶解させ、酢酸エチルを加えて抽出して不純物を除去し、水相に６ＭのＨＣｌを加えてｐＨを２～３に調整し、さらに酢酸エチルで抽出し、濃縮した製品をカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、中間体２（４８ｇ，０．１５８ｍｏｌ，７５．１％－三段階収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋１）＋。キラル純度９８％。
中間体２－８（８６ｇ，０．２１ｍｏｌ，１００％純度）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）混合液にＬｉＯＨ（１７．４ｇ，０．４２６ｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温させ、この温度で一晩撹拌し、反応終了後、減圧蒸留により溶媒を除去し、粗生成物を水に溶解させ、酢酸エチルを加えて抽出して不純物を除去し、水相に６ＭのＨＣｌを加えてｐＨを２～３に調整し、さらに酢酸エチルで抽出し、濃縮した製品をカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、中間体２（４８ｇ，０．１５８ｍｏｌ，７５．１％－三段階収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋１）＋。キラル純度９８％。
【0092】
中間体３の調製
同様に、シクロプロパンカルボアルデヒドを出発原料とし、中間体１の合成経路に従って中間体３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋１）＋。
【0093】
中間体Ｚ２の調製
ステップ１：中間体Ｚ２－１の調製
氷浴で３，５－ジメチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（５０ｇ，２２５．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）溶液にＮａＨ（１３．５１ｇ，３３７．７０ｍｍｏｌ，６０％純度）を加え、混合液を０℃で１時間撹拌し、その後、０℃に維持し、ＳＥＭＣｌ（３９．４８ｇ，２３６．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、反応液を室温に昇温させ、その後、引き続き２０時間撹拌した。反応液に水をゆっくりと加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機相を回転蒸発により乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムにより分離精製し、Ｚ２－１（７３．５ｇ，２０８．６０ｍｍｏｌ，９２．６６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋１）＋。
氷浴で３，５－ジメチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（５０ｇ，２２５．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）溶液にＮａＨ（１３．５１ｇ，３３７．７０ｍｍｏｌ，６０％純度）を加え、混合液を０℃で１時間撹拌し、その後、０℃に維持し、ＳＥＭＣｌ（３９．４８ｇ，２３６．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、反応液を室温に昇温させ、その後、引き続き２０時間撹拌した。反応液に水をゆっくりと加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機相を回転蒸発により乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムにより分離精製し、Ｚ２－１（７３．５ｇ，２０８．６０ｍｍｏｌ，９２．６６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋１）＋。
【0094】
ステップ２：中間体Ｚ２の調製
６－ブロモ－３－アミノピリジン（３ｇ，１７．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン(dioxane)（７５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）混合液にＺ２－１（１０．４７ｇ，２０．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．７９ｇ，３４．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）に加え、混合液を窒素ガス置換した後、窒素保護下で９０℃に昇温させ、一晩撹拌し、反応終了した後、食塩水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムにより分離精製（酢酸エチル／石油エーテル／ジクロロメタン＝１／２／１，ｖ／ｖ）し、中間体Ｚ２（５．１ｇ，１２．８１ｍｍｏｌ，７３．８８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．９，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，２Ｈ）
６－ブロモ－３－アミノピリジン（３ｇ，１７．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン(dioxane)（７５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）混合液にＺ２－１（１０．４７ｇ，２０．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．７９ｇ，３４．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）に加え、混合液を窒素ガス置換した後、窒素保護下で９０℃に昇温させ、一晩撹拌し、反応終了した後、食塩水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムにより分離精製（酢酸エチル／石油エーテル／ジクロロメタン＝１／２／１，ｖ／ｖ）し、中間体Ｚ２（５．１ｇ，１２．８１ｍｍｏｌ，７３．８８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．９，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，２Ｈ）
【0095】
中間体Ｚ３の調製
中間体Ｚ２の合成経路におけるステップ１からステップ２を参照し、ステップ２において５－アミノ－２－ブロモ－３－フルオロピリジンの代わりに６－ブロモ－３－アミノピリジンを用いた以外、同じ試薬及び操作により中間体Ｚ３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｔ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｔ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）
【0096】
実施例１化合物１の調製（共通経路Ａの例）
ステップ１：中間体Ａ－１の調製
１００ｍＬ一ッ口フラスコに中間体１（５００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７３１．２ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６２２．２ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に溶解させ、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、室温で４－モルホリノアニリン（３１４．８ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で撹拌しながら３ｈｒ反応させた。水３０ｍＬを加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ＊２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムにより分離精製して中間体Ａ－１（５９２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，収率：７５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４９２．０（Ｍ＋１）＋。
１００ｍＬ一ッ口フラスコに中間体１（５００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７３１．２ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６２２．２ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に溶解させ、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、室温で４－モルホリノアニリン（３１４．８ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で撹拌しながら３ｈｒ反応させた。水３０ｍＬを加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ＊２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムにより分離精製して中間体Ａ－１（５９２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，収率：７５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４９２．０（Ｍ＋１）＋。
【0097】
ステップ２：中間体Ａ－２の調製
１００ｍＬ一ッ口フラスコに中間体Ａ－１（５９２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、窒素保護下でＰｄ／Ｃ（１８０ｍｇ，ｗ／ｗ５０％）を加え、水素バルーンの環境下、室温で撹拌しながら２ｈｒ反応させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させ、中間体Ａ－２（４３０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，収率：９８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５８．０（Ｍ＋１）＋。
１００ｍＬ一ッ口フラスコに中間体Ａ－１（５９２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、窒素保護下でＰｄ／Ｃ（１８０ｍｇ，ｗ／ｗ５０％）を加え、水素バルーンの環境下、室温で撹拌しながら２ｈｒ反応させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させ、中間体Ａ－２（４３０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，収率：９８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５８．０（Ｍ＋１）＋。
【0098】
ステップ３：化合物１の調製
２５ｍＬ一ッ口フラスコに１－メチルピラゾール－５－カルボン酸（１０．５９ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３８．２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３２．５１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、室温で中間体Ａ－２（３０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で撹拌しながら１ｈｒ反応させた。水５ｍＬを加え、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させた。残留物をＭＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．０５％ＦＡ）により分離精製し、実施例１（２３．８３ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ，収率：６１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４６６．０（Ｍ＋１）＋。
２５ｍＬ一ッ口フラスコに１－メチルピラゾール－５－カルボン酸（１０．５９ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３８．２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３２．５１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、室温で中間体Ａ－２（３０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で撹拌しながら１ｈｒ反応させた。水５ｍＬを加え、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させた。残留物をＭＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．０５％ＦＡ）により分離精製し、実施例１（２３．８３ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ，収率：６１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４６６．０（Ｍ＋１）＋。
【0099】
実施例２～実施例２４：化合物２～２４の調製
共通経路Ａの合成方法を参照し、実施例１の操作例に従って、中間体１を原料とし、４－（４－モルホリニル）アニリンの代わりに異なるアリールアミンを用いて中間体１と縮合させ、ステップ２において同様にパラジウム炭素で接触水素化してＣｂｚ保護基を除去し、さらにステップ３において１－メチル－５－ピラゾールギ酸と縮合させ、表に示される対応の実施例化合物を得た。
共通経路Ａの合成方法を参照し、実施例１の操作例に従って、中間体１を原料とし、４－（４－モルホリニル）アニリンの代わりに異なるアリールアミンを用いて中間体１と縮合させ、ステップ２において同様にパラジウム炭素で接触水素化してＣｂｚ保護基を除去し、さらにステップ３において１－メチル－５－ピラゾールギ酸と縮合させ、表に示される対応の実施例化合物を得た。
【0100】
実施例２４：化合物２４の調製
共通経路Ａの合成方法を参照し、実施例１の操作例に従って、中間体１を原料とし、４－（４－モルホリニル）アニリンの代わりに下表に示されるアリールアミンを用いて中間体１と縮合させ、ステップ２において同様に１０％パラジウム炭素で接触水素化してＣｂｚ保護基を除去し、さらにステップ３において１－メチル－５－ピラゾールギ酸と縮合させ、その後、トリフルオロ酢酸で脱ＢＯＣ保護基を除去し、実施例化合物２４を得た。
共通経路Ａの合成方法を参照し、実施例１の操作例に従って、中間体１を原料とし、４－（４－モルホリニル）アニリンの代わりに下表に示されるアリールアミンを用いて中間体１と縮合させ、ステップ２において同様に１０％パラジウム炭素で接触水素化してＣｂｚ保護基を除去し、さらにステップ３において１－メチル－５－ピラゾールギ酸と縮合させ、その後、トリフルオロ酢酸で脱ＢＯＣ保護基を除去し、実施例化合物２４を得た。
【0101】
実施例２５～実施例２７：化合物２５～２７の調製
共通経路Ａの合成方法を参照し、実施例１の操作例に従って、実施例ステップ１の出発原料中間体１の代わりに下表に示される異なるアミノ酸を用い、４－（４－モルホリニル）アニリンの代わりに表に示される異なるアミンを用いてアミノ酸と縮合させ、ステップ２において同様にパラジウム炭素で接触水素化してＣｂｚ保護基を除去し、ステップ３において１－メチル－５－ピラゾールギ酸と縮合させ、表に示される実施例化合物２５、２６、２７を得た。
共通経路Ａの合成方法を参照し、実施例１の操作例に従って、実施例ステップ１の出発原料中間体１の代わりに下表に示される異なるアミノ酸を用い、４－（４－モルホリニル）アニリンの代わりに表に示される異なるアミンを用いてアミノ酸と縮合させ、ステップ２において同様にパラジウム炭素で接触水素化してＣｂｚ保護基を除去し、ステップ３において１－メチル－５－ピラゾールギ酸と縮合させ、表に示される実施例化合物２５、２６、２７を得た。
【0102】
実施例２８：化合物２８の調製（共通経路Ｂ）
ステップ１：中間体２８－１の調製
１００ｍＬ一ッ口フラスコに中間体１（５００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６８６．７５ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５８４．３７ｍｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解させ、室温で１０ｍｉｎ撹拌させ、室温で２－（４－アミノフェニル）－２－メチルプロパン酸エチル（３７４．６７ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で撹拌しながら３ｈｒ反応させた。水３０ｍＬを加えて、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ＊２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムにより分離精製して中間体２８－１（５８８．９０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，収率：７５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５２１．０（Ｍ＋１）＋。
１００ｍＬ一ッ口フラスコに中間体１（５００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６８６．７５ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５８４．３７ｍｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解させ、室温で１０ｍｉｎ撹拌させ、室温で２－（４－アミノフェニル）－２－メチルプロパン酸エチル（３７４．６７ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で撹拌しながら３ｈｒ反応させた。水３０ｍＬを加えて、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ＊２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムにより分離精製して中間体２８－１（５８８．９０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，収率：７５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５２１．０（Ｍ＋１）＋。
【0103】
ステップ２：中間体２８－２の調製
１００ｍＬ一ッ口フラスコに中間体２８－１（５８８．９０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、窒素保護下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１７７ｍｇ，ｗ／ｗ５０％）を加え、水素バールン環境下、室温で撹拌しながら２ｈｒ反応させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させ、中間体２８－２（３９７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，収率：９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３８７．０（Ｍ＋１）＋。
１００ｍＬ一ッ口フラスコに中間体２８－１（５８８．９０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、窒素保護下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１７７ｍｇ，ｗ／ｗ５０％）を加え、水素バールン環境下、室温で撹拌しながら２ｈｒ反応させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させ、中間体２８－２（３９７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，収率：９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３８７．０（Ｍ＋１）＋。
【0104】
ステップ３：中間体２８－３の調製
１００ｍＬ一ッ口フラスコに１－メチルピラゾール－５－カルボン酸（１２９．７８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４６８．４４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９８．６１ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、室温で中間体２８－２（３９７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で撹拌しながら１ｈｒ反応させた。水３０ｍＬを加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ＊２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムにより分離精製し、中間体２８－３（４１８．０８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，収率：８２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４９５．０（Ｍ＋１）＋。
１００ｍＬ一ッ口フラスコに１－メチルピラゾール－５－カルボン酸（１２９．７８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４６８．４４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９８．６１ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、室温で中間体２８－２（３９７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で撹拌しながら１ｈｒ反応させた。水３０ｍＬを加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ＊２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムにより分離精製し、中間体２８－３（４１８．０８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，収率：８２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４９５．０（Ｍ＋１）＋。
【0105】
ステップ４：中間体２８－４の調製
５０ｍＬ一ッ口フラスコに中間体２８－３（４１８．０８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながらＮａＯＨ（１６８．００ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、８５℃まで加熱し、撹拌しながら一晩反応させた。降温し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えて希釈し、６ＮのＨＣｌでＰＨを４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させ、中間体２８－４（３５２．３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，収率：９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４６７．０（Ｍ＋１）＋。
５０ｍＬ一ッ口フラスコに中間体２８－３（４１８．０８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながらＮａＯＨ（１６８．００ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、８５℃まで加熱し、撹拌しながら一晩反応させた。降温し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えて希釈し、６ＮのＨＣｌでＰＨを４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させ、中間体２８－４（３５２．３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，収率：９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４６７．０（Ｍ＋１）＋。
【0106】
ステップ５：化合物２８の調製
２５ｍＬ一ッ口フラスコに中間体２８－４（３０．００ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２４．９４ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１．２９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、室温で（Ｒ）－１－シクロブチルエチルアミン（６．５３ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で撹拌しながら１ｈｒ反応させた。水５ｍＬを加え、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させた。残留物をＭＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．０５％ＦＡ）により精製し、実施例２８（１８．３５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，収率：６１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５４８．０（Ｍ＋１）＋。
２５ｍＬ一ッ口フラスコに中間体２８－４（３０．００ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２４．９４ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１．２９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、室温で（Ｒ）－１－シクロブチルエチルアミン（６．５３ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で撹拌しながら１ｈｒ反応させた。水５ｍＬを加え、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させた。残留物をＭＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．０５％ＦＡ）により精製し、実施例２８（１８．３５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，収率：６１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５４８．０（Ｍ＋１）＋。
【0107】
実施例２９～３１：化合物２９～３１の調製
共通経路Ｂの合成方法を参照し、実施例２８の化合物２８の操作例に従って、ステップ４の中間体２８－４を原料として表に示される異なるアミンと縮合させ、表に示される実施例化合物２９～３１を得た。
共通経路Ｂの合成方法を参照し、実施例２８の化合物２８の操作例に従って、ステップ４の中間体２８－４を原料として表に示される異なるアミンと縮合させ、表に示される実施例化合物２９～３１を得た。
【0108】
実施例３２～３５：化合物３２～３５の調製
【0109】
実施例２８の方法を参照し、中間体１及び３－（４－アミノフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸エチルを出発原料として実施例３２化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋１）＋。同様に、中間体３２－４を下表に示される異なるアミンと縮合させて実施例３３～３５を得た。
【0110】
実施例３６：化合物３６の調製
実施例２８の共通経路Ｂの合成方法を参照し、ステップ４の中間体２８－４を原料としてシクロブチルホルミルヒドラジンと縮合させ、その後、閉環して表に示される実施例化合物３６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１８－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．５２－０．３７（ｍ，２Ｈ），０．３０－０．２１（ｍ，１Ｈ），０．１２－０．０３（ｍ，１Ｈ）ＭＳ ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋１）＋．
実施例２８の共通経路Ｂの合成方法を参照し、ステップ４の中間体２８－４を原料としてシクロブチルホルミルヒドラジンと縮合させ、その後、閉環して表に示される実施例化合物３６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１８－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．５２－０．３７（ｍ，２Ｈ），０．３０－０．２１（ｍ，１Ｈ），０．１２－０．０３（ｍ，１Ｈ）ＭＳ ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋１）＋．
【0111】
実施例３７：化合物３７の調製
【0112】
共通経路Ａの合成方法を参照し、実施例１の操作例に従って、中間体１を原料とし、中間体Ｚ２を中間体１と縮合させて３７－１を得た。ステップ２において同様にパラジウム炭素で接触水素化してＣｂｚ保護基を除去して３７－２を得た。ステップ３において中間体３７－２と１－メチル－５－ピラゾールギ酸とを縮合させて３７－３を得た。最後にトリフルオロ酢酸でＳＥＭ保護基を除去して表に示される実施例化合物３７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．５３（ｄｔ，Ｊ＝９．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４６－０．３７（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．２６（ｍ，１Ｈ），０．１７－０．０６（ｍ，１Ｈ）ＭＳ ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．５３（ｄｔ，Ｊ＝９．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４６－０．３７（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．２６（ｍ，１Ｈ），０．１７－０．０６（ｍ，１Ｈ）ＭＳ ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）＋。
【0113】
実施例３８～５２：化合物３８～５２の調製
同様に、実施例３７の経路方法を参照し、（Ｓ）－２－（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジシクロプロピルプロピオン酸（中間体２，
）を原料とし、アミンＺ２又はＺ３と縮合させ、さらにパラジウム炭素で接触水素化してＣｂｚ保護基を除去し、さらに表に示される異なるカルボン酸と縮合させ、最後にＳＥＭ保護を除去して化合物３８～５２を得た。
同様に、実施例３７の経路方法を参照し、（Ｓ）－２－（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジシクロプロピルプロピオン酸（中間体２，
【0114】
実施例５１：化合物５１の調製
【0115】
ステップ１：中間体５１－１の調製
１００ｍＬ一ッ口フラスコに順に中間体－２（５．０ｇ，１６．５０ｍｍｏｌ）、中間体Ｚ３（６．６５ｇ，１９．８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４５ｍＬ）を加え、さらにピリジン(pyridine)（１３．０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）及び１－プロピルリン酸無水物（Ｔ３Ｐ，３１．５ｇ，９９ｍｍｏｌ）を順に加えた。その後、６０℃に昇温させ、撹拌しながら１ｈｒ反応させた。ＬＣ－ＭＳにより反応終了を確認した後、反応液を減圧濃縮してほとんどのＤＭＦ及びピリジンを除去し、粗生成物をそのままＭＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、中間体５１－１（９．５３ｇ，１５．７０ｍｍｏｌ，収率９３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６２２（Ｍ＋１）＋。
１００ｍＬ一ッ口フラスコに順に中間体－２（５．０ｇ，１６．５０ｍｍｏｌ）、中間体Ｚ３（６．６５ｇ，１９．８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４５ｍＬ）を加え、さらにピリジン(pyridine)（１３．０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）及び１－プロピルリン酸無水物（Ｔ３Ｐ，３１．５ｇ，９９ｍｍｏｌ）を順に加えた。その後、６０℃に昇温させ、撹拌しながら１ｈｒ反応させた。ＬＣ－ＭＳにより反応終了を確認した後、反応液を減圧濃縮してほとんどのＤＭＦ及びピリジンを除去し、粗生成物をそのままＭＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、中間体５１－１（９．５３ｇ，１５．７０ｍｍｏｌ，収率９３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６２２（Ｍ＋１）＋。
【0116】
ステップ２：中間体５１－２の調製
２５０ｍＬ一ッ口フラスコに中間体１（９．５３ｇ，１５．７０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を順に加え、窒素ガスの保護下でさらに１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８６ｇ，ｗ／ｗ３０％）を加え、撹拌しながら水素バールンで３回水素置換した。次に、室温、水素雰囲気条件下で撹拌しながら３ｈｒ反応させた。ＬＣ－ＭＳにより反応が完了したことを確認した後、ブフナー漏斗及び珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を合わせ、減圧濃縮により乾燥させ、中間体５１－２（７．２ｇ，１４．７８ｍｍｏｌ，収率９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋１）＋。
２５０ｍＬ一ッ口フラスコに中間体１（９．５３ｇ，１５．７０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を順に加え、窒素ガスの保護下でさらに１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８６ｇ，ｗ／ｗ３０％）を加え、撹拌しながら水素バールンで３回水素置換した。次に、室温、水素雰囲気条件下で撹拌しながら３ｈｒ反応させた。ＬＣ－ＭＳにより反応が完了したことを確認した後、ブフナー漏斗及び珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を合わせ、減圧濃縮により乾燥させ、中間体５１－２（７．２ｇ，１４．７８ｍｍｏｌ，収率９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋１）＋。
【0117】
ステップ３：中間体５１－３の調製
２５０ｍＬ一ッ口フラスコに中間体５１－２（７．２ｇ，１４．７８ｍｍｏｌ）、中間体２－イソプロピル－３－ピラゾールカルボン酸（２．７３ｇ，１７．７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）を順に加え、氷浴で撹拌しながらＨＢＴＵ（７．２８ｇ，１９．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．６３ｇ，５９．１４ｍｍｏｌ，１０．５ｍＬ）を順に加え、氷浴条件下で撹拌しながら１０ｍｉｎ反応させ、室温に昇温させ、撹拌しながら１ｈｒ反応させた。ＬＣ－ＭＳにより反応終了を確認した後、１８０ｍＬ酢酸エチルを加え、飽和食塩水（１８０ｍＬ＊２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させ、粗生成物をＭＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、中間体５１－３（９．２ｇ，１４．７７ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６２４（Ｍ＋１）＋。
２５０ｍＬ一ッ口フラスコに中間体５１－２（７．２ｇ，１４．７８ｍｍｏｌ）、中間体２－イソプロピル－３－ピラゾールカルボン酸（２．７３ｇ，１７．７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）を順に加え、氷浴で撹拌しながらＨＢＴＵ（７．２８ｇ，１９．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．６３ｇ，５９．１４ｍｍｏｌ，１０．５ｍＬ）を順に加え、氷浴条件下で撹拌しながら１０ｍｉｎ反応させ、室温に昇温させ、撹拌しながら１ｈｒ反応させた。ＬＣ－ＭＳにより反応終了を確認した後、１８０ｍＬ酢酸エチルを加え、飽和食塩水（１８０ｍＬ＊２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により乾燥させ、粗生成物をＭＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、中間体５１－３（９．２ｇ，１４．７７ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６２４（Ｍ＋１）＋。
【0118】
ステップ４：化合物５１の調製
２５０ｍＬ一ッ口フラスコに中間体５１－３（９．２ｇ，１４．７７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）を順に加え、氷浴で撹拌しながらＴＦＡ（３５ｍＬ）を加え、その後、室温に昇温させ、撹拌しながら３ｈｒ反応させ、減圧濃縮により乾燥させ、粗生成物をＭＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、化合物５１（６．０ｇ，１２．１７ｍｍｏｌ，収率８２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９９－０．７５（ｍ，３Ｈ），０．６３－０．４３（ｍ，３Ｈ），０．４３－０．２６（ｍ，４Ｈ），０．２６－０．１７（ｍ，１Ｈ）
２５０ｍＬ一ッ口フラスコに中間体５１－３（９．２ｇ，１４．７７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）を順に加え、氷浴で撹拌しながらＴＦＡ（３５ｍＬ）を加え、その後、室温に昇温させ、撹拌しながら３ｈｒ反応させ、減圧濃縮により乾燥させ、粗生成物をＭＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、化合物５１（６．０ｇ，１２．１７ｍｍｏｌ，収率８２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９９－０．７５（ｍ，３Ｈ），０．６３－０．４３（ｍ，３Ｈ），０．４３－０．２６（ｍ，４Ｈ），０．２６－０．１７（ｍ，１Ｈ）
【0119】
実施例５３～５９：化合物５３～５９の調製
同様に、実施例３７の経路方法を参照し、中間体３：
を原料としてアミンＺ２又はＺ３と縮合させ、さらにパラジウム炭素で接触水素化してＣｂｚ保護基を除去し、さらに表に示される異なるカルボン酸と縮合させ、最後にＳＥＭ保護を除去して化合物５３～５９を得た。
同様に、実施例３７の経路方法を参照し、中間体３：
【0120】
実施例６０～６２：化合物６０～６２の調製
同様に、実施例１の共通経路Ａの経路方法を参照し、表に示されるアミノ酸：
を原料として表に示される対応のアミンと縮合させ、パラジウム炭素で接触水素化してＣｂｚ保護基を除去し、最後に１－メチルピラゾール－５－カルボン酸と縮合させ、化合物６０～６２を得た。
同様に、実施例１の共通経路Ａの経路方法を参照し、表に示されるアミノ酸：
【0121】
本発明の有益な効果を説明するために、本発明は以下の試験例を提供する。
【0122】
試験例１：ＩＬ－１７Ａ酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）実験
競合ＥＬＩＳＡにより受容体－リガンド結合に対するヒトＩＬ１７Ａ阻害剤の阻害状況を定量検出した。０．２μｇ／ｍｌのＩＬ－１７Ａ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｌｎｃ．Ｃａｔ＃１２０４７－Ｈ０７Ｂ）を１００μｌ／ウェルで９６ウェルプレートに入れ、３７℃で３０分間インキュベートした。ＰＢＳＴ（ＰＢＳ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０）でプレートを４回洗浄し（毎回２００μｌ／ウェル）、２００μｌの５％無脂肪牛乳を加え、２５℃シェーカー上で３０分間インキュベートした。１００Ｘ濃度の被験化合物を用意し、濃度は０．００３μＭから３０μＭであった。ＰＢＳＴ（ＰＢＳ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０）でプレートを４回洗浄した後、８９μｌのＰＢＳＴ及び１μｌの１００Ｘ濃度被験化合物を加えて均一に混合した後、２５℃で１０分間予備インキュベートした。１０μｌの１６ｎＭ ＩＬ－１７Ｒを加え、２５℃シェーカー上で３０分間インキュベートした。プレートを４回洗浄した後、１００μｌの抗ＦｃタグＨＲＰ結合抗体を加え、２５℃シェーカー上で３０分間インキュベートした。プレートを４回洗浄した後、１００μｌのＴＭＢ基質溶液を加え、２５℃、暗所でインキュベートした。２０％のＨＣｌを加えた後、マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍ波長で吸光度を検出した。上記方法により実施例で調製した化合物に対してヒトＩＬ－１７Ａ阻害活性検出を行った。
競合ＥＬＩＳＡにより受容体－リガンド結合に対するヒトＩＬ１７Ａ阻害剤の阻害状況を定量検出した。０．２μｇ／ｍｌのＩＬ－１７Ａ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｌｎｃ．Ｃａｔ＃１２０４７－Ｈ０７Ｂ）を１００μｌ／ウェルで９６ウェルプレートに入れ、３７℃で３０分間インキュベートした。ＰＢＳＴ（ＰＢＳ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０）でプレートを４回洗浄し（毎回２００μｌ／ウェル）、２００μｌの５％無脂肪牛乳を加え、２５℃シェーカー上で３０分間インキュベートした。１００Ｘ濃度の被験化合物を用意し、濃度は０．００３μＭから３０μＭであった。ＰＢＳＴ（ＰＢＳ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０）でプレートを４回洗浄した後、８９μｌのＰＢＳＴ及び１μｌの１００Ｘ濃度被験化合物を加えて均一に混合した後、２５℃で１０分間予備インキュベートした。１０μｌの１６ｎＭ ＩＬ－１７Ｒを加え、２５℃シェーカー上で３０分間インキュベートした。プレートを４回洗浄した後、１００μｌの抗ＦｃタグＨＲＰ結合抗体を加え、２５℃シェーカー上で３０分間インキュベートした。プレートを４回洗浄した後、１００μｌのＴＭＢ基質溶液を加え、２５℃、暗所でインキュベートした。２０％のＨＣｌを加えた後、マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍ波長で吸光度を検出した。上記方法により実施例で調製した化合物に対してヒトＩＬ－１７Ａ阻害活性検出を行った。
【0123】
試験例２：ＨＴ－２９細胞でのケモカインＧＲＯα／ＣＸＣＬ１産生に対するヒトＩＬ１７Ａタンパク質の誘導を阻害する実験
５ｘ１０４個／ウェルのヒト結腸直腸がん上皮細胞ＨＴ－２９（成都中源共創科技有限公司）を９６ウェルプレートに入れ、３７℃インキュベータ中で一晩培養した。３０ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ１７Ａタンパク質（Ｒ＆Ｄ，＃３１７－ＩＬＢ）と勾配濃度のＩＬ１７Ａ低分子阻害剤又は０．３μｇ／ｍＬ陽性対照ＩＬ１７Ａ抗体（Ｒ＆Ｄ，＃ＡＦ－３１７－ＮＡ）との混合物を３７℃で１時間インキュベートした後、上記の９６ウェルプレートに入れ、ＨＴ－２９細胞と共に３７℃で４８時間インキュベートし、その後、ＧＲＯαのＥＬＩＳＡキット（Ｃｉｓｂｉｏ，＃６２ＨＣＸＣ１ＰＥＧ）により細胞培養上清におけるＧＲＯαのレベルを検出した。
５ｘ１０４個／ウェルのヒト結腸直腸がん上皮細胞ＨＴ－２９（成都中源共創科技有限公司）を９６ウェルプレートに入れ、３７℃インキュベータ中で一晩培養した。３０ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ１７Ａタンパク質（Ｒ＆Ｄ，＃３１７－ＩＬＢ）と勾配濃度のＩＬ１７Ａ低分子阻害剤又は０．３μｇ／ｍＬ陽性対照ＩＬ１７Ａ抗体（Ｒ＆Ｄ，＃ＡＦ－３１７－ＮＡ）との混合物を３７℃で１時間インキュベートした後、上記の９６ウェルプレートに入れ、ＨＴ－２９細胞と共に３７℃で４８時間インキュベートし、その後、ＧＲＯαのＥＬＩＳＡキット（Ｃｉｓｂｉｏ，＃６２ＨＣＸＣ１ＰＥＧ）により細胞培養上清におけるＧＲＯαのレベルを検出した。
【0124】
上記の試験例１、２の方法により、実施例で調製した化合物を用いてＨＴ－２９細胞でのケモカインＧＲＯα／ＣＸＣＬ１生産に対するヒトＩＬ１７Ａタンパク質の誘導を阻害する実験を行った。結果を表１に示す。表１は、各化合物のＥＬＩＳＡ ＩＣ５０及びＨＴ－２９細胞でのＧＲＯα／ＣＸＣＬ１生産のＩＣ５０阻害活性を示す。「－」は試験しなかったことを示す。
【0125】
【0126】
試験例３：ラット、マウス、イヌにおける実施例化合物の薬物動態特性
ラットにおける化合物の薬物動態特性を調査するために、化合物溶液を静脈注射／強制経口投与により対応する用量で３匹のラットに投与した。投与した５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ後にそれぞれラット抗凝固全血を採取して血漿を分離した。マウスにおける化合物の薬物動態特性を調査するために、化合物を静脈注射／強制経口投与により対応する用量で６匹のマウスに投与した。各投与経路のマウスをＡ／Ｂの２群に分け、Ａ群マウスに投与した５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、２ｈ、８ｈ後に抗凝固全血を採取し、Ｂ群マウスを投与した１５ｍｉｎ、１ｈ、４ｈ、２４ｈ後に抗凝固全血を採取し、血漿を分離した。イヌにおける化合物の薬物動態特性を調査するために、化合物溶液を静脈注射／強制経口投与により対応する用量で２群のビーグル（４匹；２雄＋２雌）に投与し、投与した５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ、３６ｈ後に抗凝固全血を採取して血漿を分離した。
ラットにおける化合物の薬物動態特性を調査するために、化合物溶液を静脈注射／強制経口投与により対応する用量で３匹のラットに投与した。投与した５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ後にそれぞれラット抗凝固全血を採取して血漿を分離した。マウスにおける化合物の薬物動態特性を調査するために、化合物を静脈注射／強制経口投与により対応する用量で６匹のマウスに投与した。各投与経路のマウスをＡ／Ｂの２群に分け、Ａ群マウスに投与した５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、２ｈ、８ｈ後に抗凝固全血を採取し、Ｂ群マウスを投与した１５ｍｉｎ、１ｈ、４ｈ、２４ｈ後に抗凝固全血を採取し、血漿を分離した。イヌにおける化合物の薬物動態特性を調査するために、化合物溶液を静脈注射／強制経口投与により対応する用量で２群のビーグル（４匹；２雄＋２雌）に投与し、投与した５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ、３６ｈ後に抗凝固全血を採取して血漿を分離した。
【0127】
ＬＣ－ＭＳを用い、標準曲線校正法により化合物の血漿濃度を測定した。Ｗｉｎｎｏｌｉｎ５．２ソフトウェアにより血漿濃度－時間データを薬物動態パラメータ（消失半減期（Ｔ１／２）、サンプリング終了時の血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、見かけの分布容積（Ｖｚ）、総クリアランス（Ｃｌ）、絶対的バイオアベイラビリティ（Ｆ％）など）にフィッティングした。下表２には、代表的な実施例化合物５１の経口バイオアベイラビリティＦ％が示される。
【0128】
【0129】
試験例４：ＣＹＰ酵素誘導試験
ヒト肝細胞のＣＹＰ酵素に対する本発明の実施例化合（１０μＭ）の誘導作用を評価した。Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ（陽性対照）及びＷＯ２０２０／１２７６８５Ａ１の実施例３２の化合物（対照化合物２）を対照とした。結果を下表３に示す。本発明の実施例化合物５１はＣＹＰ１Ａ２に対して誘導効果を有さず、より安全なＩＬ－１７Ａ阻害剤の薬物として適用可能であることを示している。
ヒト肝細胞のＣＹＰ酵素に対する本発明の実施例化合（１０μＭ）の誘導作用を評価した。Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ（陽性対照）及びＷＯ２０２０／１２７６８５Ａ１の実施例３２の化合物（対照化合物２）を対照とした。結果を下表３に示す。本発明の実施例化合物５１はＣＹＰ１Ａ２に対して誘導効果を有さず、より安全なＩＬ－１７Ａ阻害剤の薬物として適用可能であることを示している。
【0130】
【0131】
試験例５：イミキモドクリーム誘導マウス乾癬モデルを用いた薬効試験
１０週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスの背部に対して約２．５×４ｃｍの毛を剃って除き、１日目から５日目までイミキモド（ＩＭＱ，Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）クリームを連続して塗抹することで乾癬モデルを構築した。日に１回で強制経口投与により本発明の化合物５１（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、１日置きに腹腔内注射によりＩＬ１７Ａ抗体溶液（Ａｂ，２ｍｇ／ｋｇ）を投与し、又は日に１回で腹腔内注射によりデキサメタゾン溶液（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。ＰＡＳＩスコア曲線下面積（ＡＵＣ，図１Ａ）から分かるように、全ての用量はいずれもＩＭＱ誘導の皮膚炎症のレベルを低下させ、効果はＩＬ１７Ａ抗体に近かった。実験の１日目及び５日目にそれぞれマウス皮膚の厚さを測定し、ＩＭＱ誘導の皮膚肥厚状況を調査した（図１Ｂ）。結果として、各群化合物５１及びＩＬ１７Ａ抗体投与は、異なる程度でＩＭＱによる皮膚肥厚を逆転させた。
１０週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスの背部に対して約２．５×４ｃｍの毛を剃って除き、１日目から５日目までイミキモド（ＩＭＱ，Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）クリームを連続して塗抹することで乾癬モデルを構築した。日に１回で強制経口投与により本発明の化合物５１（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、１日置きに腹腔内注射によりＩＬ１７Ａ抗体溶液（Ａｂ，２ｍｇ／ｋｇ）を投与し、又は日に１回で腹腔内注射によりデキサメタゾン溶液（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。ＰＡＳＩスコア曲線下面積（ＡＵＣ，図１Ａ）から分かるように、全ての用量はいずれもＩＭＱ誘導の皮膚炎症のレベルを低下させ、効果はＩＬ１７Ａ抗体に近かった。実験の１日目及び５日目にそれぞれマウス皮膚の厚さを測定し、ＩＭＱ誘導の皮膚肥厚状況を調査した（図１Ｂ）。結果として、各群化合物５１及びＩＬ１７Ａ抗体投与は、異なる程度でＩＭＱによる皮膚肥厚を逆転させた。
【0132】
実験の５日目に各群マウスの皮膚を採取し、ＲＴ－ｑＰＣＲ法によりＩＬ６ ｍＲＮＡレベルを検出した（図１Ｃ）。結果として、各群化合物５１は、ＩＬ６発現レベルのアップレギュレーションを用量依存的に逆転させた。実験の５日目に各群マウスの血漿を採取し、その中のＩＬ６タンパク質レベルを測定した（図１Ｄ）。結果として、化合物５１は、血漿中ＩＬ６タンパク質レベルの向上を用量依存的に抑制した。
【0133】
モデル構築後の５日目にマウスの背部皮膚サンプルを収集し、４％パラホルムアルデヒドに固定し、ＨＥ染色を行い、皮膚の病理学的損傷に対する化合物５１の保護作用を調査した（図２）。ＨＥ染色の結果は、化合物５１を３，１０，３０ｍｇ／ｋｇで投与することによりＩＭＱによる皮膚炎症性細胞浸潤と損傷を異なる程度で効果的に抑制できることを示している。
【0134】
試験例６：マウス脳脊髄炎モデルを用いた薬効試験
１０週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、ＭＯＧタンパク質で脳脊髄炎モデルを構築した。モデル構築の前日から、強制経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ）又は腹腔内注射（３，１０，３０ｍｇ／ｋｇ）により本発明の化合物溶液を日に１回で投与し、或いは３日に１回で腹腔内注射によりＩＬ１７Ａ抗体溶液（１、２回目１０ｍｇ／ｋｇ、その後５ｍｇ／ｋｇ）を投与した。対照群、モデル群にブランク溶媒を投与した。マウス脳脊髄炎モデルのスコアシステムに応じてスコアリングし、スコア曲線を作成した。
１０週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、ＭＯＧタンパク質で脳脊髄炎モデルを構築した。モデル構築の前日から、強制経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ）又は腹腔内注射（３，１０，３０ｍｇ／ｋｇ）により本発明の化合物溶液を日に１回で投与し、或いは３日に１回で腹腔内注射によりＩＬ１７Ａ抗体溶液（１、２回目１０ｍｇ／ｋｇ、その後５ｍｇ／ｋｇ）を投与した。対照群、モデル群にブランク溶媒を投与した。マウス脳脊髄炎モデルのスコアシステムに応じてスコアリングし、スコア曲線を作成した。
【0135】
モデル構築後の２１日目にマウスの脳脊髄サンプルを収集して４％パラホルムアルデヒド中に固定し、ＨＥ染色を行い、組織脳脊髓の組織病理学的損傷に対する化合物の保護作用を調査した。
【0136】
以上より、本発明に開示の式Ｉで表される新しい化合物は、良好なＩＬ－１７Ａ阻害活性を示し、ＩＬ－１７Ａ活性異常に関する疾患の臨床治療に新しい薬学的可能性を提供する。
【図1】
【図2】
