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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-09
(45)【発行日】2024-09-18
(54)【発明の名称】イソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 413/10 20060101AFI20240910BHJP
【ＦＩ】
C07D413/10
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2023500282
(86)(22)【出願日】2021-06-30
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-27
(86)【国際出願番号】 CN2021103484
(87)【国際公開番号】W WO2022002117
(87)【国際公開日】2022-01-06
【審査請求日】2023-02-27
(31)【優先権主張番号】202010633453.3
(32)【優先日】2020-07-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】523003869
【氏名又は名称】沈陽中化農薬化工研発有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＥＮＹＡＮＧ ＳＩＮＯＣＨＥＭ ＡＧＲＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ Ｒ＆Ｄ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ． ８－１ Ｓｈｅｎｌｉａｏ Ｅａｓｔ Ｒｏａｄ， Ｔｉｅｘｉ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｓｈｅｎｙａｎｇ， Ｌｉａｏｎｉｎｇ Ｃｈｉｎａ
(73)【特許権者】
【識別番号】506121881
【氏名又は名称】江蘇揚農化工股▲ふん▼有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100205936
【弁理士】
【氏名又は名称】崔 海龍
(74)【代理人】
【識別番号】100132805
【弁理士】
【氏名又は名称】河合 貴之
(72)【発明者】
【氏名】武 恩明
(72)【発明者】
【氏名】呉 公信
(72)【発明者】
【氏名】于 春睿
(72)【発明者】
【氏名】呉 ▲きょう▼
(72)【発明者】
【氏名】楊 吉春
(72)【発明者】
【氏名】叶 艶明
(72)【発明者】
【氏名】于 福強
(72)【発明者】
【氏名】薛 有仁
(72)【発明者】
【氏名】関 愛瑩
【審査官】伊佐地 公美
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０２３０１３９（ＵＳ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００１／０９００５８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表平１１－５０４９０８（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２００２／００１０３３４（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２００１－５２１０２７（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
イソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体（ＩＩ）の製造方法であって、反応式は下式であり、
【化1】
Ｒ ３ は、水素またはＣ １ －Ｃ ４ アルキルから選択され、
Ｒ ４ は、水素、ＣＯ ２ Ｒ ７ またはＣＨ ２ ＯＲ ８ から選択され、
Ｒ ５ は、水素、ＣＯ ２ Ｒ ７ またはＣＨ ２ ＯＲ ８ から選択され、
Ｒ ６ は、水素、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルまたはＣ １ －Ｃ ４ ハロゲン化アルキルから選択され、
前記Ｒ ７ は、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ ハロゲン化アルキル、アリルまたはプロパルギルから選択され、
前記Ｒ ８ は、水素、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ ハロゲン化アルキルまたはＣ １ －Ｃ ４ アルキルカルボニルから選択され、
Ｒ ９ は、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルから選択され、
Ｒ １０ は、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルから選択される。）
前記反応式において、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトネート（ＩＶ）と置換されたアリールウレタン（ＩＩＩ）とを触媒および帯水剤（ｗａｔｅｒ－ｃａｒｒｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）または混合溶媒の存在下で反応させ、反応過程において反応系中の水と副生成物であるアルコールを継続的に蒸発して除去し、
前記帯水剤は、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１種であり、
前記混合溶媒は、帯水剤および極性非プロトン性溶媒の混合溶媒であり、混合溶媒中の帯水剤は、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１種であり、混合溶媒中の極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ－メチルピロリドンであり、
前記帯水剤または混合溶媒の量は、式ＩＩＩで表される化合物の重量の２－２０倍であり、
前記混合溶媒中の極性非プロトン性溶媒の重量は２０％－７０％であることを特徴とする、
製造方法。
【請求項2】
前記反応式中、Ｒ１およびＲ２は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、フッ素または塩素から選択され、
Ｒ３は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ２Ｒ７から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択され、
Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロエチル、アリル、プロパルギルから選択され、
Ｒ９は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１０は、メチルまたはエチルであることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記反応過程において、アルカリを添加し、アルカリと式ＩＩＩで表される化合物とのモル比は０．５：１－３：１であることを特徴とする、請求項１～２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項4】
前記触媒は、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エンの塩、または１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エンの溶液であり、ここで、触媒の使用量は、式ＩＩＩで表される化合物の重量の０．００１％－１０％であることを特徴とする、請求項１～２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項5】
前記触媒の使用量は、式ＩＩＩで表される化合物の重量の０．１％－５％であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
【請求項6】
前記アルカリは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素セシウムのうちの１種または２種であることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項7】
前記アルカリは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムのうちの１種または２種であり、ここで、アルカリと式ＩＩＩで表される化合物とのモル比は、０．５：１－２：１であることを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、除草剤中間体の製造方法に関し、具体的には、イソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
特許ＷＯ２０１６０９５７６８には、式Iの化合物は、ヒエ、エノコログサ、タマガヤツリ、ミズガヤツリ、オヒシバ、コブナグサ、イチビ、ヒャクニチソウ、アオゲイトウ、スベリヒユ、オナモミ、イヌホオズキ、エビスグサ、ギンセンカ、ツルマメどの雑草を効果的に制御することができ、低用量下でも非常に良い除草効果を得ることができるため、農業では除草剤として使用できることが開示されている。
式IＩの化合物は、式Iの化合物の中間体である。
【化1】
【0003】
式Ｉの化合物は優れた除草活性を有するが、式Ｉの一部の化合物は室温下で油状物であり、このような化合物は再結晶、蒸留などの工業方法により精製されにくいため、製品には不純物が多く、含有量が低く、外観が悪く、製品の使用に影響を与える問題がある。そのため、高含有量の式ＩＩ化合物の製造方法を必要とする。高含有量の式ＩＩ化合物から式Ｉ化合物を合成し、式Ｉ化合物は精製されなくても要求を満たすことができる。式ＩＩ化合物は、複数回の再結晶により含有量の要求を満たすことができるが、そうすると製品の収率が大きく低下し、コストと三廃が増加する場合がある。したがって、イソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体式ＩＩを高収率、高含有量で製造する方法が必要とされる。
【0004】
特許ＷＯ２０１６０９５７６８には式ＩＩ化合物の合成方法が開示されている。しかし、使用される閉環試薬、例えば、ジクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドの工業製品がなく、高価で、工業化生産を達成することができない。
【0005】
特許文献ＤＥ１９５４３６７６には、式ＩＩ化合物の類似体の製造方法が開示されている。この方法では、高沸点非プロトン性極性溶媒Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはＮ－メチルピロリドンを溶媒とし、炭酸カリウムをアルカリとして反応させ、蒸留により生成したエタノールを除去し、反応終了後に減圧で溶媒を除去し、酸化、再結晶して目的生成物を得る。この方法の１つの欠点は、反応系における微量水分を反応系から効果的に除去することができず、微量の水分が原料である式ＩＩＩ化合物の激しい加水分解を引き起こし、原料利用率が低下し、収率が低いことである。もう１つの欠点は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはＮ－メチルピロリドンは、溶媒として使用される場合、反応選択性が悪く、不純物が多く、生成物を複数回再結晶する必要があり、三廃が大量に増えることである。
【0006】
特許ＪＰ２００２１９３９１４Ａには、上記方法を改良し、質量百分率がそれぞれ５０％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとトルエン混合溶媒系を還流して除水し、炭酸カリウムをアルカリとし、反応終了後、減圧して溶媒を除去し、酸化し、洗浄して目的生成物が得られる。この方法により、反応系における水がある程度除去され、加水分解生成物が抑制されたが、反応全体では、非極性帯水剤（water-carrying agent）であるルエンの添加により反応時間が長過ぎることで中間体式ＩＩＩ化合物に異なる程度の分解現象が発生し、製品中の不純物およびタールの含有量が多く、後処理の際に複数回の再結晶を行って初めて含有量が９５％以上に達することができ、生産効率が大幅に低下する。
【0007】
そのため、当該技術分野では、基質の加水分解を効果的に抑制し、反応を速め、不純物とタールの産生を減少させ、イソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体を高収率・高含有量で調製できる方法を得ることが求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
従来技術の不足を克服するために、本発明の目的は、イソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体を高収率・高含有量で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0009】
上記の目的を達成するために、本発明は、以下の技術的手段を採用する。
【0010】
イソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体の製造方法であって、
３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトネートと置換されたアリールウレタンとを反応させ、反応過程において反応系中の水と副生成物であるアルコールを継続的に蒸発して除去し、処理してイソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体が得られ、或いは
３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトネートと置換されたアリールウレタンとを触媒の存在下で反応させ、反応過程において反応系中の水と副生成物であるアルコールを継続的に蒸発して除去し、処理してイソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体が得られる、製造方法。
３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトネートと置換されたアリールウレタンとを反応させ、反応過程において反応系中の水と副生成物であるアルコールを継続的に蒸発して除去し、処理してイソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体が得られ、或いは
３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトネートと置換されたアリールウレタンとを触媒の存在下で反応させ、反応過程において反応系中の水と副生成物であるアルコールを継続的に蒸発して除去し、処理してイソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体が得られる、製造方法。
【0011】
反応式は下式である。
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、フッ素または塩素から選択され、
Ｒ３は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、ＣＯ２Ｒ７またはＣＨ２ＯＲ８から選択され、
Ｒ５は、水素、ＣＯ２Ｒ７またはＣＨ２ＯＲ８から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、アリルまたはプロパルギルから選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルキルカルボニルから選択され、
Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択される。）
【化2】
Ｒ３は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、ＣＯ２Ｒ７またはＣＨ２ＯＲ８から選択され、
Ｒ５は、水素、ＣＯ２Ｒ７またはＣＨ２ＯＲ８から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、アリルまたはプロパルギルから選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルキルカルボニルから選択され、
Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択される。）
【0012】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、フッ素または塩素から選択され、
Ｒ３は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ２Ｒ７から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択され、
Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロエチル、アリル、プロパルギルから選択され、
Ｒ９は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１０は、メチルまたはエチルである。
Ｒ３は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ２Ｒ７から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択され、
Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロエチル、アリル、プロパルギルから選択され、
Ｒ９は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１０は、メチルまたはエチルである。
【0013】
前記式ＩＩＩで表される化合物と、式ＩＶで表される化合物とを帯水剤（water-carrying agent）または混合溶媒の存在下で反応させ、反応過程において反応系中の水と副生成物であるアルコールを継続的に蒸発して除去し、処理してイソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体が得られ、あるいは前記反応過程は、触媒の作用下で行われる。
【0014】
前記反応過程において、アルカリを添加し、アルカリと式ＩＩＩで行われる化合物とのモル比は０．５：１－３：１である。
【0015】
前記触媒は、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エンの塩、または１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エンの溶液であり、好ましくは１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エンであり、ここで、触媒の使用量は、式ＩＩＩで表される化合物の重量の０．００１％－１０％である。
【0016】
前記触媒の使用量は、式ＩＩＩで表される化合物の重量の０．１％－５％である。
【0017】
前記アルカリは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素セシウムのうちの１種または２種である。
【0018】
前記アルカリは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムのうちの１種または２種であり、ここで、アルカリと式ＩＩＩで表される化合物とのモル比は、０．５：１－２：１である。
【0019】
前記帯水剤または混合溶媒の量は、式ＩＩＩで表される化合物の重量の２－２０倍であり、前記混合溶媒は、帯水剤および極性非プロトン性溶媒であり、ここで、混合溶媒中の極性非プロトン性溶媒の重量は２０％－７０％である。
【0020】
前記帯水剤は、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１種であり、
前記混合溶媒中の帯水剤は、トルエン、クロロベンゼン、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１種であり、混合溶媒中の極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ－メチルピロリドンである。
前記混合溶媒中の帯水剤は、トルエン、クロロベンゼン、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１種であり、混合溶媒中の極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ－メチルピロリドンである。
【0021】
好ましくは、前記帯水剤または混合溶媒の量は、式ＩＩＩで表される化合物の重量の３－８倍であり、
前記混合溶媒は、帯水剤および極性非プロトン性溶媒であり、ここで、混合溶媒中の極性非プロトン性溶媒の重量は３０％－６０％である。
前記混合溶媒は、帯水剤および極性非プロトン性溶媒であり、ここで、混合溶媒中の極性非プロトン性溶媒の重量は３０％－６０％である。
【0022】
前記帯水剤または混合溶媒は、さらに好ましくは以下の通りである。
帯水剤は、好ましくは、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルのうちの１種であり、混合溶媒は、好ましくは、帯水剤であるトルエン、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１種と、極性非プロトン性溶媒であるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ－メチルピロリドンのうちの１種との混合溶媒である。
帯水剤は、好ましくは、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルのうちの１種であり、混合溶媒は、好ましくは、帯水剤であるトルエン、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１種と、極性非プロトン性溶媒であるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ－メチルピロリドンのうちの１種との混合溶媒である。
【0023】
上記式ＩＶの出発物は、既知のものであるか、または既知の方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．９（１９７２），５１３－５２２）により製造されたものである。
【0024】
式ＩＩＩ化合物は、特許ＤＥ１９５４３６７６に記載の方法により製造できる。
【0025】
上記の式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）化合物について使用される用語は、以下のように定義される。
アルキルは、直鎖または分岐鎖の形態であり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチルなどが挙げられる。ハロゲン化アルキルは、直鎖または分岐鎖のアルキル上の水素原子の一部または全部がハロゲン原子で置換されたものであり、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどである。アルキルカルボニルは、アルキルがカルボニルを介して構造に結合されたものであり、例えば、ＣＨ３ＣＯ－またはＣＨ３ＣＨ２ＣＯ－などが挙げられる。
アルキルは、直鎖または分岐鎖の形態であり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチルなどが挙げられる。ハロゲン化アルキルは、直鎖または分岐鎖のアルキル上の水素原子の一部または全部がハロゲン原子で置換されたものであり、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどである。アルキルカルボニルは、アルキルがカルボニルを介して構造に結合されたものであり、例えば、ＣＨ３ＣＯ－またはＣＨ３ＣＨ２ＣＯ－などが挙げられる。
【発明の効果】
【0026】
本発明の利点は、以下の通りである。
本発明は、帯水剤または混合溶媒の選択により、反応系中の水およびアルコールが継続的に除去され得るため、原料と生成物の加水分解が減少し、反応の選択性が向上する。さらに、触媒の添加により、反応時間が大幅に短縮される。両者の共同作用下で、反応選択性と原料利用率が向上し、加水分解生成物や不純物およびタールが減少し、反応時間が大幅に減少し、生産性が大きく向上し、そして、粗製品を１回再結晶すれば純度が97%以上の中間体製品を得ることができ、定量的収率は85%以上に達し、製品合成の要求を満たし、工業化生産に便利である。
本発明は、帯水剤または混合溶媒の選択により、反応系中の水およびアルコールが継続的に除去され得るため、原料と生成物の加水分解が減少し、反応の選択性が向上する。さらに、触媒の添加により、反応時間が大幅に短縮される。両者の共同作用下で、反応選択性と原料利用率が向上し、加水分解生成物や不純物およびタールが減少し、反応時間が大幅に減少し、生産性が大きく向上し、そして、粗製品を１回再結晶すれば純度が97%以上の中間体製品を得ることができ、定量的収率は85%以上に達し、製品合成の要求を満たし、工業化生産に便利である。
【発明を実施するための形態】
【0027】
以下、実施例により式ＩＩで表される化合物の製造方法を詳しく説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されない。当業者にとって、本発明には様々な変更および変化が含まれる。本発明の思想および原則の範囲内でなされる全ての修正、同等置換、改良等は、いずれも本発明の保護範囲内に含まれるべきである。
【0028】
本発明の方法によれば、反応選択性と原料利用率が大幅に向上し、加水分解生成物や不純物およびタールの産生が減少し、反応時間が大幅に減少し、生産性が大きく向上し、そして、粗製品を１回再結晶すれば純度が９７％以上の中間体製品を得ることができ、定量的収率は８６％以上に達し、工業化生産に便利である。
【0029】
実施例１：化合物ＩＩ－１の合成
精留装置を備えた反応フラスコに３－（２－クロロ－５－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボン酸エチル３９．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル１９．２ｇ（１０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０．４ｇ（７５ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル８０ｇ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド８０ｇ、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン１．０ｇを加え、撹拌しながら昇温させ、５時間還流反応させ、この間、塔頂から７８℃以下の低沸点物質が少量分離された。ＨＰＬＣにより反応終了まで追跡し、ほとんどの溶媒を減圧留去し、残留物を塩酸で酸性化し、ｐＨ＝２－４に調節し、酢酸イソプロピルを加えて抽出し、２０分間撹拌した後、下層の水層を除去し、有機層を水で１回洗浄し、水層を除去した後、酢酸イソプロピルを減圧留去し、残留物をＨＰＬＣによって正規化し、含有量は９６．１％であった。エタノール水溶液で再結晶し、０－５℃で濾過し、濾過ケーキを冷エタノール水溶液でリンスして乾燥させ、４１．３ｇの製品を得た。ＨＰＬＣ定量的含有量は９８．３％、定量的収率は８７．５％であった。
精留装置を備えた反応フラスコに３－（２－クロロ－５－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボン酸エチル３９．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル１９．２ｇ（１０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０．４ｇ（７５ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル８０ｇ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド８０ｇ、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン１．０ｇを加え、撹拌しながら昇温させ、５時間還流反応させ、この間、塔頂から７８℃以下の低沸点物質が少量分離された。ＨＰＬＣにより反応終了まで追跡し、ほとんどの溶媒を減圧留去し、残留物を塩酸で酸性化し、ｐＨ＝２－４に調節し、酢酸イソプロピルを加えて抽出し、２０分間撹拌した後、下層の水層を除去し、有機層を水で１回洗浄し、水層を除去した後、酢酸イソプロピルを減圧留去し、残留物をＨＰＬＣによって正規化し、含有量は９６．１％であった。エタノール水溶液で再結晶し、０－５℃で濾過し、濾過ケーキを冷エタノール水溶液でリンスして乾燥させ、４１．３ｇの製品を得た。ＨＰＬＣ定量的含有量は９８．３％、定量的収率は８７．５％であった。
【0030】
実施例２：化合物ＩＩ－１の合成
精留装置を備えた反応フラスコに３－（２－クロロ－５－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボン酸エチル３９．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル１９．２ｇ（１０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０．４ｇ（７５ｍｍｏｌ）、メチルイソブチルケトン１２０ｇ、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン１．０ｇを加え、撹拌しながら昇温させ、１０時間還流反応させ、この間、塔頂から７８℃以下の低沸点物質が少量分離された。ＨＰＬＣにより反応終了まで追跡し、ほとんどの溶媒を減圧留去し、残留物を塩酸で酸性化し、ｐＨ＝２－４に調節し、メチルイソブチルケトンを加えて抽出し、２０分間撹拌し、下層の水層を除去し、有機層を水で１回洗浄し、水層を除去した後、メチルイソブチルケトンを減圧留去し、残留物をＨＰＬＣによって正規化し、含有量は９５．０％であった。エタノール水溶液で再結晶し、０－５℃で濾過し、濾過ケーキを冷エタノール水溶液でリンスして乾燥させ、４１．７ｇの製品を得た。ＨＰＬＣ定量的含有量は９６．０％、定量的収率は８６．３％であった。
精留装置を備えた反応フラスコに３－（２－クロロ－５－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボン酸エチル３９．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル１９．２ｇ（１０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０．４ｇ（７５ｍｍｏｌ）、メチルイソブチルケトン１２０ｇ、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン１．０ｇを加え、撹拌しながら昇温させ、１０時間還流反応させ、この間、塔頂から７８℃以下の低沸点物質が少量分離された。ＨＰＬＣにより反応終了まで追跡し、ほとんどの溶媒を減圧留去し、残留物を塩酸で酸性化し、ｐＨ＝２－４に調節し、メチルイソブチルケトンを加えて抽出し、２０分間撹拌し、下層の水層を除去し、有機層を水で１回洗浄し、水層を除去した後、メチルイソブチルケトンを減圧留去し、残留物をＨＰＬＣによって正規化し、含有量は９５．０％であった。エタノール水溶液で再結晶し、０－５℃で濾過し、濾過ケーキを冷エタノール水溶液でリンスして乾燥させ、４１．７ｇの製品を得た。ＨＰＬＣ定量的含有量は９６．０％、定量的収率は８６．３％であった。
【0031】
実施例３：化合物ＩＩ－２の合成
精留塔を備えた反応フラスコに（３－（２－クロロ－４－フルオロ－５－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）酢酸メチル３９．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル１９．２ｇ（１０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９．１ｇ（６５ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル８０ｇ、Ｎ－メチルピロリドン８０ｇ、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン１．０ｇを加え、撹拌しながら昇温させ、５時間還流反応させ、この間、塔頂から７８℃以下の低沸点物質が少量分離された。ＨＰＬＣにより反応終了まで追跡し、ほとんどの溶媒を減圧留去し、残留物を塩酸で酸性化し、ｐＨ＝２－４に調節し、酢酸イソプロピルを加えて抽出し、２０分間撹拌し、下層の水層を除去し、有機層を水で１回洗浄し、水層を除去した後、酢酸イソプロピルを減圧留去し、残留物をＨＰＬＣによって正規化し、含有量は９５．１％であった。エタノール水溶液で再結晶し、０－５℃で濾過し、濾過ケーキを冷エタノール水溶液でリンスして乾燥させ、４２．０ｇの製品を得た。ＨＰＬＣ定量的含有量は９７．１％、定量的収率は８７．９％であった。
精留塔を備えた反応フラスコに（３－（２－クロロ－４－フルオロ－５－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）酢酸メチル３９．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル１９．２ｇ（１０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９．１ｇ（６５ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル８０ｇ、Ｎ－メチルピロリドン８０ｇ、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン１．０ｇを加え、撹拌しながら昇温させ、５時間還流反応させ、この間、塔頂から７８℃以下の低沸点物質が少量分離された。ＨＰＬＣにより反応終了まで追跡し、ほとんどの溶媒を減圧留去し、残留物を塩酸で酸性化し、ｐＨ＝２－４に調節し、酢酸イソプロピルを加えて抽出し、２０分間撹拌し、下層の水層を除去し、有機層を水で１回洗浄し、水層を除去した後、酢酸イソプロピルを減圧留去し、残留物をＨＰＬＣによって正規化し、含有量は９５．１％であった。エタノール水溶液で再結晶し、０－５℃で濾過し、濾過ケーキを冷エタノール水溶液でリンスして乾燥させ、４２．０ｇの製品を得た。ＨＰＬＣ定量的含有量は９７．１％、定量的収率は８７．９％であった。
【0032】
実施例４：化合物ＩＩ－２の合成
精留装置を備えた反応フラスコに（３－（２－クロロ－５－（（メトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）酢酸メチル３９．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル１９．２ｇ（１０３ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム３．０ｇ、炭酸カリウム９．１ｇ（６５ｍｍｏｌ）、トルエン８０ｇ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド８０ｇを加え、撹拌しながら昇温させ、２５時間還流反応させ、この間、塔頂から８０℃以下の低沸点物質が少量分離された。ＨＰＬＣにより反応終了まで追跡し、ほとんどの溶媒を減圧留去し、残留物を塩酸で酸性化し、ｐＨ＝２－４に調節し、トルエンで抽出し、２０分間撹拌し、下層の水層を除去し、有機層を水で１回洗浄し、水層を除去した後、トルエンを減圧留去し、残留物をＨＰＬＣによって正規化し、含有量は８６％であった。エタノール水溶液を３回再結晶し、０－５℃で濾過し、濾過ケーキを冷エタノール水溶液でリンスして乾燥させ、２４．２ｇの製品を得た。ＨＰＬＣ定量的含有量は９６．１％、定量的収率は５０．１％であった。
精留装置を備えた反応フラスコに（３－（２－クロロ－５－（（メトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）酢酸メチル３９．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル１９．２ｇ（１０３ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム３．０ｇ、炭酸カリウム９．１ｇ（６５ｍｍｏｌ）、トルエン８０ｇ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド８０ｇを加え、撹拌しながら昇温させ、２５時間還流反応させ、この間、塔頂から８０℃以下の低沸点物質が少量分離された。ＨＰＬＣにより反応終了まで追跡し、ほとんどの溶媒を減圧留去し、残留物を塩酸で酸性化し、ｐＨ＝２－４に調節し、トルエンで抽出し、２０分間撹拌し、下層の水層を除去し、有機層を水で１回洗浄し、水層を除去した後、トルエンを減圧留去し、残留物をＨＰＬＣによって正規化し、含有量は８６％であった。エタノール水溶液を３回再結晶し、０－５℃で濾過し、濾過ケーキを冷エタノール水溶液でリンスして乾燥させ、２４．２ｇの製品を得た。ＨＰＬＣ定量的含有量は９６．１％、定量的収率は５０．１％であった。
【0033】
実施例５：化合物ＩＩ－２の合成
精留塔を備えた反応フラスコに（３－（２－クロロ－４－フルオロ－５－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）酢酸メチル３．１Ｋｇ（８ｍｏｌ）、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル１．５Ｋｇ（８．１ｍｏｌ）、炭酸カリウム０．７５Ｋｇ（５．５ｍｏｌ）、酢酸イソプロピル７０Ｋｇ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６０Ｋｇ、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン０．０６Ｋｇを加え、撹拌しながら昇温させ、５時間還流反応させ、この間、塔頂から７８℃以下の低沸点物質が少量分離された。ＨＰＬＣにより反応終了まで追跡し、ほとんどの溶媒を減圧留去し、残留物を塩酸で酸性化し、ｐＨ＝２－４に調節し、酢酸イソプロピルを加えて抽出し、２０分間撹拌し、下層の水層を除去し、有機層を水で１回洗浄し、水層を除去した後、酢酸イソプロピルを減圧留去し、残留物をＨＰＬＣによって正規化し、含有量は９４．５％であった。エタノール水溶液で再結晶し、０－５℃で濾過し、濾過ケーキを冷エタノール水溶液でリンスして乾燥させ、３．３Ｋｇの製品を得た。ＨＰＬＣ定量的含有量は９７．０％、定量的収率は８６．３％であった。
精留塔を備えた反応フラスコに（３－（２－クロロ－４－フルオロ－５－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）酢酸メチル３．１Ｋｇ（８ｍｏｌ）、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル１．５Ｋｇ（８．１ｍｏｌ）、炭酸カリウム０．７５Ｋｇ（５．５ｍｏｌ）、酢酸イソプロピル７０Ｋｇ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６０Ｋｇ、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン０．０６Ｋｇを加え、撹拌しながら昇温させ、５時間還流反応させ、この間、塔頂から７８℃以下の低沸点物質が少量分離された。ＨＰＬＣにより反応終了まで追跡し、ほとんどの溶媒を減圧留去し、残留物を塩酸で酸性化し、ｐＨ＝２－４に調節し、酢酸イソプロピルを加えて抽出し、２０分間撹拌し、下層の水層を除去し、有機層を水で１回洗浄し、水層を除去した後、酢酸イソプロピルを減圧留去し、残留物をＨＰＬＣによって正規化し、含有量は９４．５％であった。エタノール水溶液で再結晶し、０－５℃で濾過し、濾過ケーキを冷エタノール水溶液でリンスして乾燥させ、３．３Ｋｇの製品を得た。ＨＰＬＣ定量的含有量は９７．０％、定量的収率は８６．３％であった。
【0034】
実施例６：化合物Ｉ－３の合成
得られた上記化合物ＩＩ－２（３－（２－クロロ－５－（２，６－ジオキシ－４－トリフルオロメチル－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）酢酸メチル３３．４ｇ（０．０７ｍｏｌ，定量的含有量９７．２％））、炭酸水素ナトリウム７．１０ｇ（０．０８４ｍｏｌ）、ジクロロメタン１５０ｇ、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン３．０ｇをオートクレーブに入れ、クロロメタン５．０ｇを導入し、撹拌を起動し、７０－８０℃に昇温させ、圧力計に０．４Ｍｐａが表示させ、１１時間反応させた。２０℃に降温し、オートクレーブ内の圧力を解放し、過量のクロロメタンを回収し、オートクレーブに水５０ｇを加え、１０分間撹拌し、その後、層分離して水層を除去し、有機層を５０ｇ水で１回洗浄し、有機層を濾過して少量の不溶物を除去し、減圧で脱溶媒して油状物３３．９ｇを得た。定量的含有量は９３．５％、収率は９４．５％であった。
得られた上記化合物ＩＩ－２（３－（２－クロロ－５－（２，６－ジオキシ－４－トリフルオロメチル－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）酢酸メチル３３．４ｇ（０．０７ｍｏｌ，定量的含有量９７．２％））、炭酸水素ナトリウム７．１０ｇ（０．０８４ｍｏｌ）、ジクロロメタン１５０ｇ、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン３．０ｇをオートクレーブに入れ、クロロメタン５．０ｇを導入し、撹拌を起動し、７０－８０℃に昇温させ、圧力計に０．４Ｍｐａが表示させ、１１時間反応させた。２０℃に降温し、オートクレーブ内の圧力を解放し、過量のクロロメタンを回収し、オートクレーブに水５０ｇを加え、１０分間撹拌し、その後、層分離して水層を除去し、有機層を５０ｇ水で１回洗浄し、有機層を濾過して少量の不溶物を除去し、減圧で脱溶媒して油状物３３．９ｇを得た。定量的含有量は９３．５％、収率は９４．５％であった。
【0035】
上記実施例１、２、３、４で得られた化合物の具体構造を下表に示す
【表1】
【0036】
比較実施例１：化合物ＩＩ－２の合成
精留装置を備えた反応フラスコに（３－（２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）酢酸メチル３９．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル１９．２ｇ（１０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９．１ｇ（６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１００ｇを加え、撹拌しながら昇温させ、１３０℃で４時間反応させ、ＨＰＬＣにより反応終了まで追跡し、ほとんどの溶媒を減圧留去し、残留物を塩酸で酸性化し、ｐＨ＝２－４に調節し、メチルイソブチルケトンで抽出し、２０分間撹拌し、下層の水層を除去し、有機層を水で１回洗浄し、水層を除去した後、メチルイソブチルケトンを減圧留去し、残留物をＨＰＬＣによって正規化し、含有量は４２．２％であった。
精留装置を備えた反応フラスコに（３－（２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）酢酸メチル３９．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル１９．２ｇ（１０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９．１ｇ（６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１００ｇを加え、撹拌しながら昇温させ、１３０℃で４時間反応させ、ＨＰＬＣにより反応終了まで追跡し、ほとんどの溶媒を減圧留去し、残留物を塩酸で酸性化し、ｐＨ＝２－４に調節し、メチルイソブチルケトンで抽出し、２０分間撹拌し、下層の水層を除去し、有機層を水で１回洗浄し、水層を除去した後、メチルイソブチルケトンを減圧留去し、残留物をＨＰＬＣによって正規化し、含有量は４２．２％であった。
【0037】
比較実施例２：化合物ＩＩ－２の合成
精留装置を備えた反応フラスコに（３－（２－クロロ－５－（（メトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール）酢酸メチル３９．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル１９．２ｇ（１０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９．１ｇ（６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１００ｇを加え、撹拌しながら昇温させ、塔頂から反応系に微負圧を加え、反応系中の水および副生成物エタノールを除去し、１０５℃で１８時間反応させ、ほとんどの溶媒を減圧留去し、残留物を塩酸で酸性化し、ｐＨ＝２－４に調節し、メチルイソブチルケトンで抽出し、２０分間撹拌し、下層の水層を除去し、有機層を水で１回洗浄し、水層を除去した後、メチルイソブチルケトンを減圧留去し、残留物をＨＰＬＣによって正規化し、含有量は６４．３％であった。
精留装置を備えた反応フラスコに（３－（２－クロロ－５－（（メトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール）酢酸メチル３９．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル１９．２ｇ（１０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９．１ｇ（６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１００ｇを加え、撹拌しながら昇温させ、塔頂から反応系に微負圧を加え、反応系中の水および副生成物エタノールを除去し、１０５℃で１８時間反応させ、ほとんどの溶媒を減圧留去し、残留物を塩酸で酸性化し、ｐＨ＝２－４に調節し、メチルイソブチルケトンで抽出し、２０分間撹拌し、下層の水層を除去し、有機層を水で１回洗浄し、水層を除去した後、メチルイソブチルケトンを減圧留去し、残留物をＨＰＬＣによって正規化し、含有量は６４．３％であった。
【0038】
上記実施例および比較例から分かるように、本発明のイソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体の製造方法では、原料が入手されやすく、条件が温和で、帯水剤または混合溶媒により反応系中の水およびアルコールが連続的に除去され得るため、原料および製品の加水分解が低減し、反応の選択性が向上するとともに、触媒の添加により反応時間が大幅に短縮され、両者の共同作用下で原料の利用率が向上し、加水分解生成物、不純物およびタールが減少し、反応時間が大幅に短縮され、生産性が大幅に向上し、工業生産に便利である。