特許 7553928 ビリベルジン系化合物及びその製造方法並びに用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-10

(45)【発行日】2024-09-19

(54)【発明の名称】ビリベルジン系化合物及びその製造方法並びに用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/44 20060101AFI20240911BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20240911BHJP

【ＦＩ】

C07D207/44 CSP

C07B61/00 300

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2023528167

(86)(22)【出願日】2021-01-26

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-21

(86)【国際出願番号】 CN2021073782

(87)【国際公開番号】W WO2022134261

(87)【国際公開日】2022-06-30

【審査請求日】2023-05-10

(31)【優先権主張番号】202011527218.4

(32)【優先日】2020-12-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】521145657

【氏名又は名称】百▲順▼▲葯▼▲業▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＰＯＳＥＩＤＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(73)【特許権者】

【識別番号】521145668

【氏名又は名称】武▲漢▼大▲鵬▼▲葯▼▲業▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＷＵＨＡＮ ＤＡＰＥＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】陳 發普

(72)【発明者】

【氏名】石 聿新

(72)【発明者】

【氏名】陳 發凱

【審査官】中村 政彦

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０９５３５０５７（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２００４－５０３５５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】MORA, M. E. et al.，“On how the conformation of biliverdins influences their reduction to bilirubins: A biological and molecular modeling study”，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2003年，Vol. 11, No. 21，pp. 4661-4672，DOI: 10.1016/S0968-0896(03)00479-6

【文献】MAKHYNYA, Y. et al.，“Synthesis of Selectively 13C－Labelled Bilin Compounds”，European Journal of Organic Chemistry，2007年，Vol. 2007, No. 8，pp. 1287-1293，DOI: 10.1002/ejoc.200600677

【文献】FALK, H. et al.，“Beitrage zur Chemie der Pyrrolpigmente, 67. Mitt.”，Monatshefte fur Chemie - Chemical Monthly，1986年，Vol. 117，pp. 1081-1090

【文献】KAKIUCHI, T. et al.，“Total Synthesis of (+-)-Phytochromobilin Starting from Two Pyrrole Derivatives”，Synlett，1999年，pp. 901-904

【文献】STURROCK, E. D. et al.，“The synthesis of [10-13C]bilirubin IXα”，Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，1994年，Vol. 34，No. 3，pp. 263-274

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ２０７／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式が式１に示すとおりであり、

【化1】

式中、Ｒは水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基及びベンジル基のうちの１つから選ばれ、

は二重結合又は単結合を表し、Ａ、Ｂで示される位置の

はそれぞれ独立して単結合及び二重結合のうちの１つから選ばれ（ただし、同時に二重結合である場合を除外する）、

が単結合である場合、該単結合に連結するＲ_１又はＲ_２はｐ－トルエンスルホニル基、ｐ－トルエンスルフィニル基、フェニルスルホニル基、フェニルスルフィニル基から選ばれ、

が二重結合である場合、該二重結合に連結するＲ_１又はＲ_２は水素であることを特徴とする、ビリベルジン系化合物。

【請求項2】

式１に示す化合物の構造は以下のとおりであることを特徴とする、請求項１に記載のビリベルジン系化合物。

【化2】

【請求項3】

請求項１又は２に記載のビリベルジン系化合物の製造方法であって、前記ビリベルジン系化合物は式７の化合物及び式８の化合物を縮合反応させることで得られ、反応式は以下のとおりであり、

【化3】

式中、Ｒは水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基及びベンジル基のうちの１つから選ばれ、

は二重結合又は単結合を表し、Ａ、Ｂで示される位置の

はそれぞれ独立して単結合及び二重結合のうちの１つから選ばれ（ただし、同時に二重結合である場合を除外する）、

が単結合である場合、該単結合に連結するＲ_１又はＲ_２はｐ－トルエンスルホニル基、ｐ－トルエンスルフィニル基、フェニルスルホニル基、フェニルスルフィニル基から選ばれ、

が二重結合である場合、該二重結合に連結するＲ_１又はＲ_２は水素であり、Ｒ_３及びＲ_４のうちの一方はアルデヒド基であり、Ｒ_３及びＲ_４のうちの他方はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、水素のうちの１つから選ばれることを特徴とする、前記製造方法。

【請求項4】

前記縮合反応は酸触媒下で行うことを特徴とする、請求項３に記載のビリベルジン系化合物の製造方法。

【請求項5】

前記酸は塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸のうちの１つ又は複数から選ばれることを特徴とする、請求項４に記載のビリベルジン系化合物の製造方法。

【請求項6】

前記縮合反応に使用される溶媒はＣ_１～Ｃ_６アルコール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン、酢酸エチル及びアセトンのうちの１つ又は複数から選ばれることを特徴とする、請求項３に記載のビリベルジン系化合物の製造方法。

【請求項7】

前記縮合反応の温度を－１０～３５℃に制御することを特徴とする、請求項３に記載のビリベルジン系化合物の製造方法。

【請求項8】

前記式７の化合物と、式８の化合物と、酸とのモル比は１：（０．５～２）：（０．１～０．５）に制御することを特徴とする、請求項４に記載のビリベルジン系化合物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明特許は、医薬品合成の分野に属し、より具体的には、本発明はビリベルジン系化合物及びその製造方法並びに用途に関する。

【背景技術】

【0002】

ビリベルジン（ｂｉｌｉｖｅｒｄｉｎ）はヘモグロビンをヘムオキシゲナーゼ（ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ－１，ＨＯ－１）で加水分解開環して得られたテトラピロール環物質であり（その構造は式４に示すとおり）、暗緑色を呈するためこの名称となった。ビリベルジンはヘモグロビン代謝循環系の中間代謝産物であるとともに、抗炎症及び免疫調節等の生理的役割、例えば肝臓の機能を改善し、アラニンアミノトランスフェラーゼを低減し、肝移植による虚血再灌流障害を軽減し、血管新生内膜による血管リモデリングを抑制し、及びウシ下痢症ウイルスの複製を抑制する等の機能を、有効にすることもできる。したがって、ビリベルジンは臨床医薬品としての用途で高い将来性がある。

【0003】

また、ビリルビンは体外培養牛黄の主要な原料であり、ビリベルジンはビリルビンの製造に用いることができ（ＣＮ２０１８１１３１１８０１１．９）、ビリベルジンは重要な医薬品中間体でもある。

【0004】

現在、ビリベルジンを製造するには主に、抽出法、化学変換法、酵素変換法及び生合成法がある。抽出法は、原料の供給源がかなり限られているほか、ビリルビンの抽出において種々の異性体が形成されるため、生成物のビリルビンは収率及び純度が低い。従来から、ヘモグロビン化学酸化法でビリベルジンを製造することが報告されていたが、この方法は同様に多くの異性体が発生し、収率が低い。現在、酵素変換法及び生合成法でヘモグロビンをビリベルジンに変換させることが報告されているが、酸化開環の選択性が低く、且つヘモグロビンの供給源が限られ、価格が高く、工業的生産にも適していない。

【0005】

【化1】

【0006】

ビリベルジンの合成方法による製造は、ビリベルジン及びビリルビンの問題を解決するための重要で有効なアプローチであるが、今まで、ビリベルジンの合成方法は報告されたことがかなり少ない（Ｋ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｋ．Ｐａｎｄｅｙ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８４，４０，１７４９～１７５４；Ｅ．Ｄ．Ｓｔｕｒｒｏｃｋ，Ｊ．Ｒ．Ｂｕｌｌｂ，Ｒ．Ｅ．Ｋｉｒｓｃｈ，Ｊ．ＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｄ．Ｒａｄ．，１９９４，２６３～２７４）。これらの報告のいずれにおいても、クロロエチルピロールカルボン酸ベンジルを出発原料とし、一連の反応を経て、ジピロメタンを得、縮合させてピロリンを生成し、さらに加水分解によって３，１８－ジクロロエチルビリベルジンジメチルエステルを生成させ、この方法に使用される原料であるジピロメタンの製造は反応ステップが多く、収率が低く、コストが高く、いくつかのステップによる汚染が大きく、多数のステップにクロマトグラフィー方法による分離が必要であり、工業的生産に適していない。

【0007】

【化2】

【0008】

したがって、クロマトグラフィー分離が省略される方法であって、工業的生産に適するビリベルジン系化合物の合成方法の開発は、ビリベルジン研究の重要な内容である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

文献におけるビリベルジン合成に存在する収率が低く、副産物が多く、コストが高く、分離が困難である等の問題に対して、本発明の目的は、一定程度で従来技術に存在する問題を解決することであり、そのために、新規ビリベルジン中間体を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明の第１態様において、本発明は、ビリベルジン系化合物を提供し、構造式が式１に示すとおりであり、

【化3】

式中、Ｒは水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基及びベンジル基のうちの１つから選ばれ、

は二重結合又は単結合を表し、Ａ、Ｂで示される位置の

はそれぞれ独立して単結合及び二重結合のうちの１つから選ばれ、

が単結合である場合、該単結合に連結するＲ_１又はＲ_２はｐ－トルエンスルホニル基、ｐ－トルエンスルフィニル基、フェニルスルホニル基、フェニルスルフィニル基から選ばれ、

が二重結合である場合、該二重結合に連結するＲ_１又はＲ_２は水素である。
好ましくは、Ｒは水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基のうちの１つから選ばれ、

は二重結合又は単結合を表し、Ａ、Ｂで示される位置の

はそれぞれ独立して単結合及び二重結合のうちの１つから選ばれ、

が単結合である場合、該単結合に連結するＲ_１又はＲ_２はｐ－トルエンスルホニル基、ｐ－トルエンスルフィニル基から選ばれ、

が二重結合である場合、該二重結合に連結するＲ_１又はＲ_２は水素である。
より好ましくは、式１に示す化合物の構造は以下のとおりである。

【化4】

【0011】

より好ましくは、本発明の第２態様において、本発明は上記ビリベルジン系化合物の製造方法をさらに提供し、前記ビリベルジン系化合物は式７の化合物及び式８の化合物を縮合反応させることで得られ、反応式は以下のとおりであり、

【化5】

式中、Ｒは水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基及びベンジル基のうちの１つから選ばれ、

は二重結合又は単結合を表し、Ａ、Ｂで示される位置の

はそれぞれ独立して単結合及び二重結合のうちの１つから選ばれ、

が単結合である場合、該単結合に連結するＲ_１又はＲ_２はｐ－トルエンスルホニル基、ｐ－トルエンスルフィニル基、フェニルスルホニル基、フェニルスルフィニル基から選ばれ、

が二重結合である場合、該二重結合に連結するＲ_１又はＲ_２は水素であり、Ｒ_３及びＲ_４のうちの一方はアルデヒド基であり、Ｒ_３及びＲ_４のうちの他方はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、水素のうちの１つから選ばれる。
本発明の技術的解決手段では、前記縮合反応は酸触媒下で行う。
本発明の技術的解決手段では、前記酸は塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸のうちの１つ又は複数から選ばれる。
本発明の技術的解決手段では、前記縮合反応の温度を２０～３５℃に制御する。

【0012】

本発明の技術的解決手段では、前記式７の化合物と、式８の化合物と、酸とのモル比は１：（０．５～２）：（０．１～０．５）に制御し、好ましくは、前記式７の化合物と、式８の化合物と、酸とのモル比は１：（０．８～１．２）：（０．１～０．３）に制御する。

【0013】

本発明の第３態様において、本発明は上記ビリベルジン系化合物の、ビリベルジン系化合物の製造における用途をさらに提供し、前記用途はビリベルジンアナログ（ビリベルジンアナログはビリベルジン又はそのアナログ合成の中間体とする）の、ビリベルジン又はそのアナログの製造における用途を含む。具体的には、式３、式４又は式５に示す化合物の、ビリベルジン又はビリベルジンジメチルエステルの製造における用途を含む。

【0014】

本発明の第４態様において、本発明はビリベルジン又はそのアナログの製造方法をさらに提供し、式１の化合物において、Ａ、Ｂで示される位置の

がいずれも二重結合であり、Ｒが水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基及びベンジル基のうちの１つから選ばれる場合、式１の化合物はビリベルジン又はそのアナログであり、それは式７及び式８で縮合反応によって製造してもよい。反応式は以下のとおりである。

【0015】

【化6】

【0016】

式中、Ｒは水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基及びベンジル基のうちの１つから選ばれ、Ａ、Ｂで示される位置の

はいずれも二重結合であり、Ｒ_１及びＲ_２はいずれも水素であり、Ｒ_３及びＲ_４のうちの一方はアルデヒド基であり、Ｒ_３及びＲ_４のうちの他方はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、水素のうちの１つから選ばれる。好ましくは、Ｒは水素、メチルのうちの１つから選ばれる。

【0017】

本発明の技術的解決手段では、上記第４態様に記載のビリベルジン又はそのアナログの製造方法において、前記縮合反応は酸触媒下で行う。

【0018】

本発明の技術的解決手段では、上記第４態様に記載のビリベルジン又はそのアナログの製造方法において、前記酸は塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸のうちの１つ又は複数から選ばれる。

【0019】

本発明の技術的解決手段では、上記第４態様に記載のビリベルジン又はそのアナログの製造方法において、前記縮合反応に使用される溶媒はＣ_１～Ｃ_６アルコール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン、酢酸エチル及びアセトンのうちの１つ又は複数から選ばれる。

【0020】

本発明の技術的解決手段では、上記第４態様に記載のビリベルジン又はそのアナログの製造方法において、前記縮合反応の温度を－１０～３５℃に制御する。

【0021】

本発明の技術的解決手段では、上記第４態様に記載のビリベルジン又はそのアナログの製造方法において、前記式７の化合物と、式８の化合物と、酸とのモル比は１：（０．５～２）：（０．１～０．５）に制御する。

【0022】

本発明の第５態様において、本発明はビリベルジン又はそのアナログの別の製造方法をさらに提供し、前記ビリベルジン又はそのアナログは式１の化合物を加熱反応させることで得られる。

【0023】

本発明の技術的解決手段では、上記ビリベルジン系化合物（式１に示す化合物であって、好ましくは式２、式３、式４に示す化合物）は加熱反応によってビリベルジン又はそのアナログが製造される。

【0024】

本発明の技術的解決手段では、ビリベルジン系化合物（式１に示す化合物であって、好ましくは式２、式３、式４に示す化合物）を加熱反応させることでビリベルジン又はそのアナログを製造するステップにおいて、前記加熱反応に使用される溶媒は置換ベンゼン、ピロリドン、ＤＭＦ及びＴＨＦのうちの１つ又は複数から選ばれる。反応を上記溶媒中で進行するように制御する場合、その反応収率は４５％以上に達することができる。

【0025】

好ましくは、前記加熱反応に使用される溶媒はキシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ＤＭＦ及びＴＨＦのうちの１つ又は複数から選ばれる。

【0026】

本発明の技術的解決手段では、ビリベルジン系化合物（式１に示す化合物であって、好ましくは式２、式３、式４に示す化合物）を加熱反応させることでビリベルジン又はそのアナログを製造するステップにおいて、加熱反応の反応温度を１００～１６０℃に制御する。反応温度を１００～１６０℃に制御する場合、その反応収率は４５％以上に達する。

【0027】

好ましくは、加熱反応の反応温度を１３０～１５０℃に制御する。反応温度を１３０～１５０℃に制御する場合、その好ましい反応溶媒下で反応を進行させると、その反応収率は６０％以上に達する。

【0028】

本発明の技術的解決手段では、ビリベルジン系化合物（式１に示す化合物であって、好ましくは式２、式３、式４に示す化合物）を加熱反応させることでビリベルジン又はそのアナログを製造するステップにおいて、反応中に触媒を加える必要がある。

【0029】

好ましくは、前記触媒は有機塩基である。反応系に有機塩基を触媒として添加するとともに、反応温度を１３０～１５０℃に制御する場合、その好ましい反応溶媒下で反応を進行させると、その反応収率は７０％以上に達する。

【0030】

さらに、前記有機塩基はピリジン、ナトリウムエトキシドのうちの１つ又は複数から選ばれる。その反応収率は７３％以上に達する。

【0031】

本発明の技術的解決手段では、ビリベルジン系化合物（式１に示す化合物であって、好ましくは式２、式３、式４に示す化合物）を加熱反応させることでビリベルジン又はそのアナログを製造するステップにおいて、ビリベルジン又はそのアナログはビリベルジン又はビリベルジンジメチルエステルである。

【発明の効果】

【0032】

本発明の有益な効果は主に以下のとおりである。

【0033】

１、本発明は新規なビリベルジン又はそのアナログの中間体を提供し、ビリベルジン又はそのアナログを製造することができ、製造プロセスが簡単で、効率が高く、コストが低く、工業化しやすい。

【0034】

２、本発明は新規なビリベルジン又はそのアナログの中間体の製造方法を提供し、その製造プロセスが簡単で、条件が穏和で、室温下で実行でき、コストが低い。

【0035】

３、本発明は全く新規なビリベルジン又はそのアナログの製造方法を提供し、簡単で、工業化しやすい。

【発明を実施するための形態】

【0036】

以下において本発明の実施例を詳細に説明する。以下に説明される実施例は例示的なものであり、単に本発明を解釈するためのものに過ぎず、本発明を限定するものと理解すべきではない。

【0037】

本発明はビリベルジン系化合物の製造方法、その用途、及びビリベルジン又はそのアナログの製造方法を提案する。

【0038】

ビリベルジン系化合物
本発明はビリベルジン系化合物を提供し、その構造式は式１に示すとおりである。

【0039】

【化7】

【0040】

式中、Ｒは水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基及びベンジル基のうちの１つから選ばれ、

は二重結合又は単結合を表し、Ａ、Ｂで示される位置の

はそれぞれ独立して単結合及び二重結合のうちの１つから選ばれ、

が単結合である場合、該単結合に連結するＲ_１又はＲ_２はｐ－トルエンスルホニル基、ｐ－トルエンスルフィニル基、フェニルスルホニル基、フェニルスルフィニル基から選ばれ、

が二重結合である場合、該二重結合に連結するＲ_１又はＲ_２は水素である。

【0041】

好ましくは、ビリベルジン系化合物の構造式は次の構造から選ばれる。

【0042】

【化8】

【0043】

ビリベルジン系化合物の製造方法
本発明は上記ビリベルジン中間体の製造方法をさらに提供し、該中間体は式２の化合物と式３の化合物を縮合反応させることで得られ、反応式は以下のとおりである。

【0044】

【化9】

【0045】

式中、Ｒは水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基及びベンジル基のうちの１つから選ばれ、

は二重結合又は単結合を表し、Ａ、Ｂで示される位置の

はそれぞれ独立して単結合及び二重結合のうちの１つから選ばれ、

が単結合である場合、該単結合に連結するＲ_１又はＲ_２はｐ－トルエンスルホニル基、ｐ－トルエンスルフィニル基、フェニルスルホニル基、フェニルスルフィニル基から選ばれ、

が二重結合である場合、該二重結合に連結するＲ_１又はＲ_２は水素であり、Ｒ_３及びＲ_４のうちの一方はアルデヒド基であり、Ｒ_３及びＲ_４のうちの他方はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、水素のうちの１つから選ばれる。

【0046】

本発明の技術的解決手段では、上記縮合反応は酸触媒下で行う。

【0047】

本発明の技術的解決手段では、前記酸は塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸のうちの１つ又は複数から選ばれ、好ましくは、前記酸は硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸のうちの１つ又は複数から選ばれる。

【0048】

本発明の技術的解決手段では、縮合反応に使用される溶媒はＣ_１～Ｃ_６アルコール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン、酢酸エチル及びアセトンのうちの１つ又は複数から選ばれ、好ましくは、前記縮合反応に使用される溶媒はメタノール、エタノール及びイソプロパノールのうちの１つ又は複数から選ばれる。

【0049】

本発明の技術的解決手段では、前記縮合反応の温度を２０～３５℃に制御する。

【0050】

本発明の技術的解決手段では、前記式２の化合物と、式３の化合物と、酸とのモル比は１：（０．５～２）：（０．１～０．５）に制御し、好ましくは、前記式２の化合物と、式３の化合物と、酸とのモル比は１：（０．８～１．２）：（０．１～０．３）に制御する。

【0051】

ビリベルジン系化合物の用途
本発明は上記ビリベルジン系化合物の、ビリベルジン又はそのアナログの製造における用途をさらに提供する。前記用途はビリベルジンアナログ（ビリベルジンアナログはビリベルジン又はそのアナログ合成の中間体とする）の、ビリベルジン又はそのアナログの製造における用途を含む。具体的には、式３、式４又は式５に示す化合物の、ビリベルジン又はビリベルジンジメチルエステルの製造における用途を含む。

【0052】

ビリベルジン又はそのアナログの製造方法
式１の化合物において、Ａ、Ｂで示される位置の

がいずれも二重結合であり、Ｒが水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基及びベンジル基のうちの１つから選ばれる場合、式１の化合物はビリベルジン又はそのアナログであり、それは式７及び式８で縮合反応によって製造してもよい。反応式は次のとおりである。

【0053】

【化10】

【0054】

式中、Ｒは水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基及びベンジル基のうちの１つから選ばれ、Ａ、Ｂで示される位置の

はいずれも二重結合であり、Ｒ_１及びＲ_２はいずれも水素であり、Ｒ_３及びＲ_４のうちの一方はアルデヒド基であり、Ｒ_３及びＲ_４のうちの他方はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、水素のうちの１つから選ばれる。好ましくは、Ｒは水素、メチルのうちの１つから選ばれる。

【0055】

本発明の技術的解決手段では、ビリベルジン又はそのアナログの製造方法において、前記縮合反応は酸触媒下で行う。

【0056】

本発明の技術的解決手段では、ビリベルジン又はそのアナログの製造方法において、前記酸は塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸のうちの１つ又は複数から選ばれる。

【0057】

本発明の技術的解決手段では、ビリベルジン又はそのアナログの製造方法において、前記縮合反応に使用される溶媒はＣ_１～Ｃ_６アルコール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン、酢酸エチル及びアセトンのうちの１つ又は複数から選ばれる。

【0058】

本発明の技術的解決手段では、ビリベルジン及びそのアナログの製造方法において、前記縮合反応の温度を－１０～３５℃に制御する。

【0059】

本発明の技術的解決手段では、ビリベルジン又はそのアナログの製造方法において、前記式７の化合物と、式８の化合物と、酸とのモル比は１：（０．５～２）：（０．１～０．５）に制御する。本発明の技術的解決手段では、ビリベルジン又はそのアナログはビリベルジン又はビリベルジンジメチルエステルである。

【0060】

ビリベルジン又はそのアナログの製造方法
本発明は上記ビリベルジン中間体でビリベルジン又はそのアナログを製造する方法をさらに提供する。

【0061】

本発明の技術的解決手段では、上記ビリベルジンアナログ（式１に示す化合物であって、好ましくは式２、式３、式４に示す化合物）を加熱反応させることでビリベルジンを製造する。

【0062】

本発明の技術的解決手段では、前記加熱反応に使用される溶媒は置換ベンゼン、ピロリドン、ＤＭＦ及びＴＨＦのうちの１つ又は複数から選ばれる。反応を上記溶媒中で進行するように制御する場合、その反応収率は４５％以上に達することができる。

【0063】

好ましくは、前記加熱反応に使用される溶媒はキシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ＤＭＦ及びＴＨＦのうちの１つ又は複数から選ばれる。

【0064】

本発明の技術的解決手段では、加熱反応の反応温度を１００～１６０℃に制御する。反応温度を１００～１６０℃に制御する場合、その反応収率は４５％以上に達する。

【0065】

好ましくは、加熱反応の反応温度を１３０～１５０℃に制御する。反応温度を１３０～１５０℃に制御する場合、その好ましい反応溶媒下で反応を進行させると、その反応収率は６０％以上に達する。

【0066】

本発明の技術的解決手段では、製造中に触媒を加える必要がある。

【0067】

好ましくは、前記触媒は有機塩基である。反応系に有機塩基を触媒として添加するとともに、反応温度を１３０～１５０℃に制御する場合、その好ましい反応溶媒下で反応を進行させると、その反応収率は７０％以上に達する。

【0068】

さらに、前記有機塩基はピリジン、ナトリウムエトキシドのうちの１つ又は複数から選ばれる。その反応収率は７３％以上に達する。

【0069】

本発明の技術的解決手段では、ビリベルジン又はそのアナログはビリベルジン又はビリベルジンジメチルエステルである。

【0070】

以下において実施例と関連付けて本発明の解決手段を解釈する。当業者であれば、以下の実施例は本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではないことが理解される。実施例において具体的な技術又は条件が明記されていない場合、本分野における文献に記載の技術もしくは条件又は製品の説明書に従って行う。使用される試薬又は計器がメーカーが明記されていない場合、いずれも市場から購入可能な通常製品である。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ－ＡＭＸ４００核磁気共鳴分光計で測定し、ＥＳＩ－ＭＳはＦｉｎｎｉｇａｎ－ＭＡＴ－９５質量分析計で測定し、いずれの試薬も分析用試薬である（国薬試剤社）。以下の実施例において、１，５－ジヒドロ－４－メチル－３－（２－ｐ－トリルチオエチル）－５－ｐ－トルエンスルホニル－２Ｈ－２－ピロロン（式２１に示す化合物）は文献Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６，５９０～５９１の方法で製造し、９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１２に示す化合物）、９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－ビニルジピロメテン－１－オン（式１５に示す化合物）は文献Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９９８，３７，１３－１４，１８４３～１８４６の方法で製造し、３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－ビニル－ジピロメテン－１－オン（式１７に示す化合物）は文献Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，８２７～８３０の方法で製造し、９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－ビニル－ジピロメテン－１－オン（式１６に示す化合物）、５－ホルミル－３－メトキシカルボニルエチル－４－メチルピロール酸ｔｅｒｔ－ブチル（式２２に示す化合物）、９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式３０に示す化合物）は文献Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９４，６７，３０８８～３０９３の方法で製造し、９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１８に示す化合物）、９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式２３に示す化合物）は、文献Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９４，６７，３０８８～３０９３の方法で製造し、２，２－ジメトキシプロピルアミン（式２８に示す化合物）は文献Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３０，９３１～９４２の方法で製造し、４－ｐ－トリルチオブチリルクロリド（式２９に示す化合物）は文献ＭｅｄＣｈｅｍＣｏｍｍ，２０１７，８，１２６８～１２７４の方法で製造する。

【0071】

＜実施例１＞
３，３’－（３，１８－ビス（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式２に示す化合物）の合成

【0072】

【化11】

【0073】

１．００グラムの化合物９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式９に示す化合物）を秤量し、５ミリリットルのトリフルオロ酢酸で溶解させ、温度２５℃下で３０分間撹拌した後、０．８７グラムの化合物９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１０に示す化合物）を加え、温度２５℃下で１０時間撹拌し、２０ｍｌのジクロロメタンを加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エタノールで再結晶して０．８５グラムの青緑色固体である３，３’－（３，１８－ビス（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式２に示す化合物）を得、収率は５１％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．５１～２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：８９１．３４［Ｍ＋１］^＋。

【0074】

＜実施例２＞
３，３’－（３，１８－ビス（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式２に示す化合物）の合成

【0075】

【化12】

【0076】

１．００グラムの化合物－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１１に示す化合物）及び０．８７グラムの９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１０に示す化合物）を秤量し、混合した後に５０ミリリットルのメタノールで溶解させ、さらに１．５ミリリットルの１Ｍ塩化水素メタノール溶液を加え、温度１５℃下で１０時間撹拌し、減圧濃縮し、ジクロロメタンで溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エタノールで再結晶してグラムの青緑色固体１．０９である３，３’－（３，１８－ビス（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式２に示す化合物）を得、収率は６６％である。

【0077】

＜実施例３＞
３，３’－（３，１８－ビス（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式２に示す化合物）の合成

【0078】

【化13】

【0079】

１．００グラムの３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１１に示す化合物）及び０．８７グラムの化合物９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１０に示す化合物）を秤量し、混合した後に５０ミリリットルのエタノールで溶解させ、さらに０．５ミリリットルの濃硫酸を加え、温度３５℃下で１０時間撹拌し、減圧濃縮し、ジクロロメタンで溶解させ、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エタノールで再結晶して１．１９グラムの青緑色固体である３，３’－（３，１８－ビス（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式２に示す化合物）を得、収率は７２％である。

【0080】

＜実施例４＞
３，３’－（３，１８－ビス（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式３に示す化合物）の合成

【0081】

【化14】

【0082】

１．００グラムの９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１２に示す化合物）を秤量し、５ミリリットルのトリフルオロ酢酸で溶解させ、温度２５℃下で３０分間撹拌した後に０．８７グラムの９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１３に示す化合物）を加え、温度２５℃下で１０時間撹拌し、減圧濃縮し、ジクロロメタンで溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エタノールで再結晶して０．９１グラムの青緑色固体である３，３’－（３，１８－ビス（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式３に示す化合物）を得、収率は５５％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．５１～２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：９４５．３４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0083】

＜実施例５＞
３，３’－（３，１８－ビス（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式３に示す化合物）の合成

【0084】

【化15】

【0085】

１．００グラムの化合物３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１４に示す化合物）、及び０．８７グラムの９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１３に示す化合物）を秤量し、混合した後に５０ミリリットルのイソプロパノールで溶解させ、さらに０．５ミリリットルの濃硫酸を加え、温度３０℃下で１０時間撹拌し、減圧濃縮し、ジクロロメタンで溶解させ、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エタノールで再結晶して１．０４グラムの青緑色固体である３，３’－（３，１８－ビス（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式３に示す化合物）を得、収率は６３％である。

【0086】

＜実施例６＞
３，３’－（３，１８－ビス（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式３に示す化合物）の合成

【0087】

【化16】

【0088】

１．００グラムの化合物３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１４に示す化合物）、及び０．８７グラムの９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１３に示す化合物）を秤量し、混合した後に５０ミリリットルのメタノールで溶解させ、さらに１．５ミリリットルの１Ｍ塩化水素メタノール溶液を加え、温度２０℃下で１０時間撹拌し、室温で１０時間撹拌し、２０ｍｌのジクロロメタンを加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エタノールで再結晶して１．１９グラムの青緑色固体である３，３’－（３，１８－ビス（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式３に示す化合物）を得、収率は７２％である。

【0089】

＜実施例７＞
３，３’－（３－ビニル－１８－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式４に示す化合物）の合成

【0090】

【化17】

【0091】

１．００グラムの化合物９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式９に示す化合物）を秤量し、５ミリリットルのトリフルオロ酢酸で溶解させ、室温で３０分間撹拌した後に０．６２グラムの９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－ビニル－ジピロメテン－１－オン（式１５に示す化合物）を加え、温度２５℃下で１０時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エタノールで再結晶して０．９３グラムの青緑色固体である３，３’－（３－ビニル－１８－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式４に示す化合物）を得、収率は６６％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．７０（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５２～２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．７３～２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．８６～２．８９（ｍ，４Ｈ）、３．０３～３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝１７．１，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：７５１．９５［Ｍ＋１］^＋。

【0092】

＜実施例８＞
３，３’－（３－ビニル－１８－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式４に示す化合物）の合成

【0093】

【化18】

【0094】

１．００グラムの３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１１に示す化合物）及び０．６２グラムの９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－ビニル－ジピロメテン－１－オン（式１５に示す化合物）を秤量し、混合した後に５０ミリリットルのメタノールで溶解させ、さらに０．５ミリリットルの濃硫酸を加え、温度２５℃下で１０時間撹拌し、減圧濃縮し、ジクロロメタンで溶解させ、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エタノールで再結晶して１．００グラムの青緑色固体である３，３’－（３－ビニル－１８－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式４に示す化合物）を得、収率は７１％である。

【0095】

＜実施例９＞
３，３’－（３－ビニル－１８－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式４に示す化合物）の合成

【0096】

【化19】

【0097】

１．００グラムの化合物３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１１に示す化合物）及び０．８７グラムの化合物９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－ビニル－ジピロメテン－１－オン（式１５に示す化合物）を秤量し、混合した後に５０ミリリットルのメタノールで溶解させ、さらに１．５ミリリットルの１Ｍ塩化水素メタノール溶液を加え、温度２５℃下で１０時間撹拌し、２０ｍｌのジクロロメタンを加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エタノールで再結晶して１．１９グラムの青緑色固体である３，３’－（３－ビニル－１８－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式４に示す化合物）を得、収率は７２％である。

【0098】

＜実施例１０＞
ビリベルジンジメチルエステルの合成

【0099】

【化20】

【0100】

１．００グラムの化合物９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－ビニル－ジピロメテン－１－オン（式１６に示す化合物）を秤量し、５ミリリットルのトリフルオロ酢酸で溶解させ、室温で３０分間撹拌した後に０．６２グラムの化合物９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－ビニル－ジピロメテン－１－オン（式１５に示す化合物）を加え、混合した後に５０ミリリットルのメタノールで溶解させ、さらに１．５ミリリットルの１Ｍ塩化水素メタノール溶液を加え、温度２５℃下で１０時間撹拌し、減圧濃縮し、ジクロロメタンで溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エタノールで再結晶して０．９３グラムの青緑色固体であるビリベルジンジメチルエステルを得、収率は６６％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．８９（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，６Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：６３３．２０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0101】

＜実施例１１＞
ビリベルジンジメチルエステルの合成

【0102】

【化21】

【0103】

１．００グラムの３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－ビニル－ジピロメテン－１－オン（式１７に示す化合物）及び０．９７グラムの９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－ｐ－トルエンスルフィニル－ジピロメテン－１－オン（式１５に示す化合物）を原料とし、混合した後に５０ミリリットルのメタノールで溶解させ、さらに０．５ミリリットルの濃硫酸を加え、温度２５℃下で１０時間撹拌し、減圧濃縮し、ジクロロメタンで溶解させ、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルで再結晶して青緑色固体であるビリベルジンジメチルエステルを得、収率は５２％である。

【0104】

＜実施例１２＞
ビリベルジンジメチルエステルの合成

【0105】

【化22】

【0106】

１．００グラムの３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－ビニル－ジピロメテン－１－オン（式１７に示す化合物）及び０．９７グラムの９－ホルミル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－ｐ－トルエンスルフィニル－ジピロメテン－１－オン（式１５に示す化合物）を原料とし、混合した後に５０ミリリットルのメタノールで溶解させ、さらに１．５ミリリットルの１Ｍ塩化水素メタノールを加え、温度２５℃下で１０時間撹拌し、減圧濃縮し、ジクロロメタンで溶解させ、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルで再結晶して青緑色固体であるビリベルジンジメチルエステルを得、収率は５７％である。

【0107】

＜実施例１３＞
ビリベルジン系化合物によるビリベルジン製造
実験群１
０．９２グラムの化合物３，３’－（３，１８－ビス（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式２に示す化合物）を秤量し、４０ミリリットルのキシレンを加えて溶解させ、１３５℃まで昇温させ、保温しながら２時間撹拌反応させ、降温させ、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで再結晶し、青緑色固体であるビリベルジンジメチルエステル（式５に示す化合物）を得、その収率は６３％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８９（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，６Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：６３３．２０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0108】

反応式は以下のとおりである。

【0109】

【化23】

【0110】

実験群２
０．９２グラムの化合物３，３’－（３，１８－ビス（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式３に示す化合物）を秤量し、４０ミリリットルの無水ＴＨＦを加えて溶解させ、さらに１０ミリリットルのｔｅｒｔ－ブタノールに溶解した０．９３グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを加え、１３５℃まで昇温させ、保温しながら２時間撹拌し、降温させ、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物に水を加え、希塩酸で酸性化させ、ジクロロメタンで抽出し、０．５０グラムの青緑色固体であるビリベルジン（式６に示す化合物）を得、その収率は７４％である。スペクトルデータは文献Ｍｏｎａｔｓｈｒ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，１２０，５７５－５８０と同様である。

【0111】

反応式は以下のとおりである。

【0112】

【化24】

【0113】

実験群３
０．９２グラムの化合物３，３’－（３－ビニル－１８－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－２，７，１３，１７－テトラメチル－１，１９－ジオキソ－１，１９，２２，２４－テトラヒドロ－２１Ｈ－８，１２－ポルフィリニル）－ジプロピオン酸ジメチルエステル（式４に示す化合物）を原料として秤量し、４０ミリリットルのＤＭＦを加えて溶解させ、１３０℃まで昇温させ、保温しながら２時間撹拌反応させ、降温させ、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで再結晶し、青緑色固体であるビリベルジンジメチルエステル（式５に示す化合物）を得、その収率は６０％である。

【0114】

反応式は以下のとおりである。

【0115】

【化25】

【0116】

＜実施例１４＞
実験群１ ９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式９に示す化合物）の合成

【0117】

【化26】

【0118】

５．２４グラムの式１８に示す化合物を秤量し、反応フラスコに入れ、３０ｍｌのジクロロメタンで溶解させ、０℃まで降温させ、２．４０グラムの８５％ｍ－クロロ過安息香酸をバッチで加え、室温で３時間撹拌した後に亜硫酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機層を分離した後に順に飽和食塩水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、４．９７グラムの黄色固体である９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式９に示す化合物）を得、収率は９２％である。そのまま次の反応に使用する。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．５７（ｓ，９Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：５６３．２５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0119】

実験群２ ９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トリルチオエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１８に示す化合物）の合成

【0120】

【化27】

【0121】

窒素保護下で、１０．５０グラムの式１９に示す化合物と１４．８５グラムの式２０に示す化合物とを混合し、２５０ｍｌの無水ＴＨＦで溶解させ、順に１６．５５グラムのトリ－Ｎ－ブチルホスフィン、６．５０グラムのＤＢＵを加え、室温で１２時間撹拌した後に１．０グラムの固体ヨウ素を加え、室温で引き続き１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物に２０ｍｌのエタノールを加え、固体を析出させ、吸引濾過し、エタノールで洗浄し、１３．６０グラムの黄色固体である９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トリルチオエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１８に示す化合物）を得、収率は７３％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．５６（ｓ，９Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、１０．７１（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：４４６．２０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0122】

実験群３ ９－ホルミル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１０に示す化合物）の合成

【0123】

【化28】

【0124】

５．００グラム（９．３ｍｍｏｌ）の化合物９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式２１に示す化合物）を秤量し、２０ミリリットルのトリフルオロ酢酸で溶解させ、室温で３０分間撹拌した後に２０ミリリットルのオルトギ酸トリメチルを加え、室温で引き続き１時間撹拌し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、エタノールで再結晶し、２．２４グラムの黄色固体である９－ホルミル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１０に示す化合物）を得、収率は５５％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．９３（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６～２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８８～２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９５～３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：４９１．２２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0125】

実験群４ ３，７，９－トリメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１１に示す化合物）の合成

【0126】

【化29】

【0127】

３．６３グラムの１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ｐ－トルエンスルフィニルエチル－４－メチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－２－ピロロン（式２２に示す化合物）及び１．９５グラムの４－メトキシカルボニルエチル－３－メチル－２－ピロールカルボキシアルデヒド（式２３に示す化合物）を秤量し、２０ミリリットルのトルエンで溶解させ、さらに４．０ミリリットルのＤＢＵを加え、９０℃で保温しながら１０時間撹拌し、降温させ、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンで溶解させ、希塩酸でｐＨ５に酸性化させ、ジクロロメタン層を分離し、濃縮させ、残留物をエタノールで再結晶し、２．２４グラムの黄色固体である３，７，９－トリメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１１に示す化合物）を得、収率は５１％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０～２．７７（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、１１．１５（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：４７７．２２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0128】

実験群５ Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－４－メチル－１Ｈ－２（５Ｈ）ピロロン（式２２に示す化合物）の合成

【0129】

【化30】

【0130】

３．４７グラムの式２４に示す化合物を秤量し、５０ミリリットルのジクロロメタンで溶解させ、０℃まで降温させ、２．２１グラムの８５％ｍ－クロロ過安息香酸をバッチで加え、温度を５℃以下に制御し、添加が完了した後に保温しながら引き続き２時間撹拌し、１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、３．４８グラムの薄黄色油状物であるＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－４－メチル－１Ｈ－２（５Ｈ）ピロロン（式２２に示す化合物）を得、収率は９５％であり、そのまま次の反応に使用する。

【0131】

実験群６ Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（２－ｐ－トリルチオエチル）－４－メチル－１Ｈ－２（５Ｈ）ピロロン（式２４に示す化合物）の合成

【0132】

【化31】

【0133】

６．８０グラムの式２５に示す化合物を秤量し、３．０グラムの水酸化ナトリウムが溶解した５０ミリリットルのＤＭＳＯに入れ、室温で３０分間撹拌し、反応物を１００ミリリットルの氷水に入れ、酢酸エチルで抽出し、希塩酸で中性になるまで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、エタノールで再結晶し、６．０グラムの土色固体であるＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（２－ｐ－トリルチオエチル）－４－メチル－１Ｈ－２（５Ｈ）ピロロン（式２４に示す化合物）を得、収率は８４％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．５５（ｓ，９Ｈ）、δ１．９５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：７１７．１４［２Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0134】

実験群７ Ｎ－アセトニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミド（式２５に示す化合物）の合成

【0135】

【化32】

【0136】

８グラムの式２６に示す化合物を秤量し、５０ミリリットルのジクロロメタンで溶解させ、さらに８．０グラムのＤＭＡＰを加え、０℃まで降温させ、９０ミリリットルのジクロロメタンに溶解した１３．２グラムのＢｏｃ_２Ｏを緩徐に滴下し、温度を５℃を超えないように制御し、滴下が完了した後に１５～３０℃で１０時間撹拌し、反応物を１００ミリリットルの氷水に入れ、水相を希塩酸でｐＨ３に酸性化させ、有機層を分離し、順に飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、１０．８１グラムの薄黄色液体であるＮ－アセトニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミド（式２５に示す化合物）を得、収率は９９％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．９３～１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：３８７．９７［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0137】

実験群８ Ｎ－アセトニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミド（式２６に示す化合物）の合成

【0138】

【化33】

【0139】

１１．７３グラムの式２７に示す化合物を５０ｍｌのジクロロメタンで溶解させ、８．０グラム（１０．８ｍｍｏｌ）の５％希塩酸を加え、室温で４時間撹拌し、静置し、ジクロロメタン層を分離し、順に飽和食塩水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、１０．２０グラムの白色固体であるＮ－アセトニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミド（式２６に示す化合物）を得、収率は９６％である。Ｎ－アセトニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．９２～１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｔ，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：２６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0140】

実験群９ Ｎ－（２，２－ジメトキシプロピル）－４－ｐ－トリルチオブタンアミド（式２７に示す化合物）の合成

【0141】

【化34】

【0142】

６．８０グラムの化合物２，２－ジメトキシプロピルアミン（式２８に示す化合物、５７．１Ｍｍｏｌ）を秤量し、２０ミリリットルのジクロロメタンで溶解させ、さらに６．１０グラムのトリエチルアミン（６０．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで降温させ、２０ミリリットルのジクロロメタンに溶解した１３．０３グラム（５７．１Ｍｍｏｌ）の４－ｐ－トリルチオブチリルクロリド（式２９に示す化合物）を緩徐に滴下し、温度を５℃以下に制御し、滴下が完了した後に２０～３０℃下で１０時間撹拌し、濾過し、Ｎ－（２，２－ジメトキシプロピル）－４－ｐ－トリルチオブタンアミド（式２７に示す化合物）を得、ケーキはジクロロメタンで洗浄し、濾液はそのまま次の反応に使用する。

【0143】

実験群１０ ９－ホルミル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１３に示す化合物）の合成

【0144】

【化35】

【0145】

５．００グラム（９．３ｍｍｏｌ）の化合物９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式３０に示す化合物）を秤量し、２０ミリリットルのトリフルオロ酢酸で溶解させ、室温で３０分間撹拌した後に２０ミリリットルのオルトギ酸トリメチルを加え、室温で引き続き１時間撹拌し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、エタノールで再結晶し、２．２４グラムの黄色固体である９－ホルミル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１３に示す化合物）を得、収率は５５％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．９３（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６～２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８８～２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９５～３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：４９１．２２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0146】

実験群１１ ３，７，９－トリメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－ジピロメテン－１－オンの合成（式１４）

【0147】

【化36】

【0148】

３．６７グラムの１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ｐ－トルエンスルフィニルエチル－４－メチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－２－ピロロン（式３１に示す化合物）及び１．９５グラムの４－メトキシカルボニルエチル－３－メチル－２－ピロールカルボキシアルデヒド（式２３に示す化合物）を秤量し、２０ミリリットルのトルエンで溶解させ、さらに４．０ミリリットルのＤＢＵを加え、９０℃で保温しながら１０時間撹拌し、降温させ、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンで溶解させ、希塩酸でｐＨ５に酸性化させ、ジクロロメタン層を分離し、濃縮させ、残留物をエタノールで再結晶し、２．２４グラムの黄色固体である３，７，９－トリメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１４に示す化合物）を得る。収率は５１％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０～２．７７（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、１１．１５（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：４７７．２２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0149】

実験群１２ Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－４－メチル－１Ｈ－２（５Ｈ）ピロロン（式３１に示す化合物）の合成

【0150】

【化37】

【0151】

３．４７グラムの式２４に示す化合物を秤量し、５０ミリリットルのメタノールで溶解させ、５．７ミリリットルの３０％過酸化水素を加え、７５℃で２時間保温し、１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、３．４７グラムの薄黄色油状物であるＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－４－メチル－１Ｈ－２（５Ｈ）ピロロン（式３１に示す化合物）を得、収率は９１％であり、そのまま次の反応に使用する。

【0152】

以上は本発明の実施例を示して説明したが、上記実施例は例示的なものであり、本発明を限定するものと理解してはいけないことが理解可能であり、当業者であれば本発明の範囲内で上記実施例に対する変更、修正、置換及び変形は可能である。