特許 7554247 抗ＴＲＥＭ２抗体及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-10

(45)【発行日】2024-09-19

(54)【発明の名称】抗ＴＲＥＭ２抗体及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/28 20060101AFI20240911BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240911BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240911BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240911BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240911BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240911BHJP

   C07K 16/18 20060101ALI20240911BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20240911BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20240911BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20240911BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20240911BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20240911BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240911BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20240911BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20240911BHJP

【ＦＩ】

C07K16/28 ZNA

A61K39/395 N

A61P1/04

A61P25/00

A61P25/28

A61P35/00

C07K16/18

C07K16/46

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

C12N15/13

C12N15/63 Z

C12P21/08

【請求項の数】 35

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022186859

(22)【出願日】2022-11-22

(62)【分割の表示】P 2019559017の分割

【原出願日】2018-08-02

(65)【公開番号】P2023029882

(43)【公開日】2023-03-07

【審査請求日】2022-12-22

(31)【優先権主張番号】62/541,019

(32)【優先日】2017-08-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/636,095

(32)【優先日】2018-02-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】517041235

【氏名又は名称】アレクトル エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】シュワーブ， ティナ

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン， エリック

(72)【発明者】

【氏名】コング， フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】タッシ， イラーリア

(72)【発明者】

【氏名】リー， スンジュ

(72)【発明者】

【氏名】ローゼンタール， アーノン

(72)【発明者】

【氏名】ペジャール， ロバート

(72)【発明者】

【氏名】ニールソン， ネルズ ピー．

【審査官】長谷川 強

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１７／０６２６７２（ＷＯ，Ａ２）

【文献】国際公開第２０１６／０４９６４１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／０６４８９５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｋ １６／２８

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

Ａ６１Ｐ １／０４

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ｃ０７Ｋ １６／１８

Ｃ０７Ｋ １６／４６

Ｃ１２Ｎ １／１５

Ｃ１２Ｎ １／１９

Ｃ１２Ｎ １／２１

Ｃ１２Ｎ ５／１０

Ｃ１２Ｎ １５／１３

Ｃ１２Ｎ １５／６３

Ｃ１２Ｐ ２１／０８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、
前記ＨＶＲ－Ｈ１が、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ２が、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１３５）を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ３が、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ１が、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１４４）を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ２が、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）を含み、かつ前記ＨＶＲ－Ｌ３が、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む、抗体。

【請求項2】

ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体。

【請求項3】

配列番号２００のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む；
配列番号２０１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む；
配列番号１９８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む；または、
配列番号１９９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む；
請求項１または２に記載の抗体。

【請求項4】

ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、
（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む；または、
（ｂ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗体。

【請求項5】

ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである、請求項１または２に記載の抗体。

【請求項6】

前記ＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項５に記載の抗体。

【請求項7】

１つまたは複数のアミノ酸置換をＦｃ領域に、Ｃ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置で含む（残基のナンバリングは、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリングによる）、請求項６に記載の抗体。

【請求項8】

（ａ）前記Ｆｃ領域が、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；
（ｂ）前記Ｆｃ領域が、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；
（ｃ）前記Ｆｃ領域が、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；
（ｄ）前記Ｆｃ領域が、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；
（ｅ）前記Ｆｃ領域が、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；
（ｆ）前記Ｆｃ領域が、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；
（ｇ）前記Ｆｃ領域が、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；
（ｈ）前記Ｆｃ領域が、アミノ酸置換をＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；
（ｉ）前記Ｆｃ領域が、アミノ酸置換をＣ１２７Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；
（ｊ）前記Ｆｃ領域が、アミノ酸置換をＥ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ及びＳ４４０Ｙ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；または
（ｋ）前記Ｆｃ領域が、配列番号１４６～１５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の抗体。

【請求項9】

ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、
（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ１が、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ２が、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１３５）を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ３が、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ１が、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１４４）を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ２が、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）を含み、かつ前記ＨＶＲ－Ｌ３が、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含み、前記抗体が、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）Ｆｃ領域を含むＩｇＧ１アイソタイプを有する；
（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記抗体が、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）Ｆｃ領域を含むＩｇＧ１アイソタイプを有する；
（ｃ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む；または
（ｄ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
抗体。

【請求項10】

前記ＴＲＥＭ２タンパク質がヒトタンパク質である、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項11】

前記ＴＲＥＭ２タンパク質が野生型タンパク質である、請求項１０に記載の抗体。

【請求項12】

前記ＴＲＥＭ２タンパク質が、天然に存在するバリアントである、請求項１０に記載の抗体。

【請求項13】

ヒトＴＲＥＭ２、ヒトＴＲＥＭ２の天然に存在するバリアント、及びヒトＴＲＥＭ２の疾患バリアントからなる群から選択される１つまたは複数のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントである、請求項１～２および５～１２のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項14】

前記抗体フラグメントが、ヒトＴＲＥＭ２、ヒトＴＲＥＭ２の天然に存在するバリアント、及びヒトＴＲＥＭ２の疾患バリアントからなる群から選択される１つまたは複数のヒトタンパク質に結合する第２の抗体フラグメントに架橋されている、請求項１３に記載の抗体。

【請求項15】

前記フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖまたはｓｃＦｖフラグメントである、請求項１３または１４に記載の抗体。

【請求項16】

モノクローナル抗体である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項17】

ヒト化抗体である、請求項１～２及び５～１５のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項18】

第１の抗原及び第２の抗原を認識する二重特異性抗体であり、前記第１の抗原が、ヒトＴＲＥＭ２またはその天然に存在するバリアントであり、前記第２の抗原が以下である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の抗体：
（ａ）血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペプチド、ならびにＡＮＧ１００５からなる群から選択される、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
（ｃ）病原ペプチドもしくはタンパク質、および病原核酸からなる群から選択される病原体であって、前記病原核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）リピート伸長ＲＮＡであり、かつ前記病原ペプチドもしくはタンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはそのフラグメント、Ｔａｕ、ＩＡＰＰ、アルファ－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドからなる群から選択される、前記病原体、
（ｄ）免疫細胞上に発現されるリガンド及び／またはタンパク質であって、前記リガンド及び／またはタンパク質は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ－３、及びホスファチジルセリンからなる群から選択される、前記リガンド及び／またはタンパク質、または、
（ｅ）１つまたは複数の腫瘍細胞上に発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質。

【請求項19】

ヒトＴＲＥＭ２及びカニクイザルＴＲＥＭ２の両方に特異的に結合する、請求項１～１８のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項20】

カニクイザルＴＲＥＭ２について、５０ｎＭ～１００ｐＭの範囲である、または１００ｐＭ未満である解離定数（Ｋ_Ｄ）を有し、前記Ｋ_Ｄ が２５℃の温度で決定される、請求項１９に記載の抗体。

【請求項21】

配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体の親和性よりも少なくとも１０倍高い；または配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体の親和性よりも少なくとも１０倍高い親和性で、初代ヒト免疫細胞に結合する、請求項１～２０のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項22】

ヒト対照ＩｇＧ１抗体よりも多い量で、ＴＲＥＭ２シグナル伝達をクラスター化及び活性化する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項23】

ヒト対照ＩｇＧ１抗体よりも高い程度まで、インビトロで免疫細胞生存を増加させる、請求項１～２２のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項24】

ヒト対照ＩｇＧ１抗体よりも低いインビボ半減期を有する、請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項25】

ヒト対照ＩｇＧ１抗体と比較して少なくとも２５％インビボで可溶性ＴＲＥＭ２の血漿中レベルを減少させる、請求項１～２４のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項26】

切断を遮断することによって、及び／または内部移行を誘導することによって、インビボで可溶性ＴＲＥＭ２の血漿中レベルを低下させる、請求項２５に記載の抗体。

【請求項27】

請求項１～２６のいずれか１項に記載の抗体をコードする核酸配列を含む、単離核酸。

【請求項28】

請求項２７に記載の核酸を含む、ベクター。

【請求項29】

請求項２８に記載のベクターを含む、単離宿主細胞。

【請求項30】

ＴＲＥＭ２に結合する抗体を生産する方法であって、前記抗体が産生されるように請求項２９に記載の細胞を培養することを含む、方法。

【請求項31】

前記細胞によって産生される抗体を回収することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

請求項３０または請求項３１に記載の方法によって生産される、ＴＲＥＭ２に結合する、単離抗体。

【請求項33】

請求項１～２６のいずれか１項に記載の抗体及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項34】

認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、認知障害、記憶喪失、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症、慢性大腸炎、潰瘍性大腸炎、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を治療することにおける使用のための、請求項１～２６のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項35】

前記疾患、障害、または損傷がアルツハイマー病である、請求項３４に記載の抗体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月３日出願の米国仮特許出願第６２／５４１，０１９号及び２０１８年２月２７日出願の米国仮特許出願第６２／６３６，０９５号の利益を主張し、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0002】

ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの次の提出物の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：７３５０２２００１８４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０１８年８月２日、サイズ：２３８ＫＢ）。

【0003】

本開示の分野
本開示は、抗ＴＲＥＭ２抗体及びそのような抗体の治療的使用に関する。

【背景技術】

【0004】

骨髄細胞上に発現されるトリガー受容体２（Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｃｅｌｌｓ－２、ＴＲＥＭ２）は、例えば骨髄系細胞の上に発現される免疫グロブリン様受容体である。

【0005】

ＴＲＥＭ２活性は、疾患、障害、及び状態、例えば、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中／虚血性脳損傷、多発性硬化症、及び那須・ハコラ病に関係している（Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｈ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ １８４：９２－９９；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｋ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０１：６４７－６５７；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｋ ｅｔ ａｌ．，（２００７）ＰＬｏＳ Ｍｅｄ ４：ｅ１２４；及びＨｓｉｅｈ，ＣＬ ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ １０９：１１４４－１１５６；Ｍａｌｍ，ＴＭ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２０１４ Ｎｏｖ １８；Ｐａｌｏｎｅｖａ，Ｊ ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ７１：６５６－６６２；及びＰａｌｏｎｅｖａ，Ｊ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９８：６６９－６７５；Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ，ＲＪ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ７０：７８－８４；Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ，ＲＪ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ：１－７；Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ，Ｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６８：１１７－１２７；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６８：１０７－１１６；及びＮｅｕｍａｎｎ，Ｈ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６８：１８２－１８４；及びＷａｎｇ Ｙ，Ｃｅｌｌ．２０１５；１６０（６）：１０６１－７１）。

【0006】

したがって、ＴＲＥＭ２活性の低下に関連する疾患、障害、及び状態を処置するための治療用抗ＴＲＥＭ２抗体が必要とされている。

【0007】

特許出願及び刊行物を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0008】

本開示は概して、ＴＲＥＭ２タンパク質、例えば、哺乳動物ＴＲＥＭ２（例えば、任意の非ヒト哺乳動物）またはヒトＴＲＥＭ２と特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル、キメラ、ヒト化抗体、抗体フラグメントなどを含む組成物、及びそのような組成物を使用する方法を対象とする。

【0009】

本開示のある特定の態様は、少なくとも一部、改善された親和性及び機能的性質を有する抗ＴＲＥＭ２抗体の同定に基づく。意外にも、抗ＴＲＥＭ２抗体の機能的性質は、親和性の上昇からは予測不可能であった。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体（例えば、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ５０）；配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体（例えば、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ７７）；ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体（例えば、抗体ＡＬ２）から選択される抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも約１倍高い親和性で、ヒト及びカニクイザルＴＲＥＭ２の両方に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体から選択される抗ＴＲＥＭ２抗体の親和性よりも少なくとも約１０倍高い親和性で、初代ヒト免疫細胞に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体から選択される抗ＴＲＥＭ２抗体の量よりも少なくとも約１倍多い量で、ＴＲＥＭ２シグナル伝達をクラスター化及び活性化する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体から選択される抗ＴＲＥＭ２抗体よりも高い程度まで、インビトロで免疫細胞生存を増加させる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体はまた、改善されたインビボ半減期を有し得る。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体はまた、インビボで可溶性ＴＲＥＭ２の血漿中レベルを低下させ得る。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体はまた、可溶性ＴＲＥＭ２を減少させ得る。一部の実施形態では、可溶性ＴＲＥＭ２は、１０、２０、３０、４０、５０または６０％のほぼいずれか減少する。

【0010】

したがって、本開示のある特定の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域が：式Ｉ：ＹＡＦＸ_１Ｘ_２Ｘ_３ＷＭＮ（式中、Ｘ_１は、ＳまたはＷであり、Ｘ_２は、Ｓ、Ｌ、またはＲであり、かつＸ_３は、Ｓ、Ｄ、Ｈ、Ｑ、またはＥである）による配列（配列番号１２１）を含むＨＶＲ－Ｈ１；式ＩＩ：ＲＩＹＰＧＸ_１ＧＸ_２ＴＮＹＡＸ_３ＫＸ_４Ｘ_５Ｇ（式中、Ｘ_１は、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ｑ、またはＶであり、Ｘ_２は、ＤまたはＱであり、Ｘ_３は、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｗ、Ｙ、またはＧであり、Ｘ_４は、Ｆ、Ｒ、またはＷであり、かつＸ_５は、Ｑ、Ｒ、Ｋ、またはＨである）による配列（配列番号１２２）を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び式ＩＩＩ：ＡＲＬＬＲＮＸ_１ＰＧＸ_２ＳＹＡＸ_３ＤＹ（式中、Ｘ_１は、ＱまたはＫであり、Ｘ_２は、Ｅ、Ｓ、またはＡであり、かつＸ_３は、ＭまたはＨである）による配列（配列番号１２３）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつＹＡＦＳＳＳＷＭＮ（配列番号１２４）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＤＧＤＴＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２５）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体ではない抗体に関する。本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、軽鎖可変領域が：式ＩＶ：ＲＸ_１ＳＸ_２ＳＬＸ_３ＨＳＮＸ_４ＹＴＹＬＨ（式中、Ｘ_１は、ＳまたはＴであり、Ｘ_２は、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_３は、ＶまたはＩであり、かつＸ_４は、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、またはＡである）による配列（配列番号１２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１；式Ｖ：ＫＶＳＮＲＸ_１Ｓ（式中、Ｘ_１は、Ｆ、Ｒ、Ｖ、またはＫである）による配列（配列番号１２８）を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び式Ｖ：ＳＱＳＴＲＶＰＹＴによる配列（配列番号１２９）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含み、かつＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１３０）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない抗体に関する。本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域が：式Ｉ：ＹＡＦＸ_１Ｘ_２Ｘ_３ＷＭＮ（式中、Ｘ_１は、ＳまたはＷであり、Ｘ_２は、Ｓ、Ｌ、またはＲであり、かつＸ_３は、Ｓ、Ｄ、Ｈ、Ｑ、またはＥである）による配列（配列番号１２１）を含むＨＶＲ－Ｈ１；式ＩＩ：ＲＩＹＰＧＸ_１ＧＸ_２ＴＮＹＡＸ_３ＫＸ_４Ｘ_５Ｇ（式中、Ｘ_１は、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ｑ、またはＶであり、Ｘ_２は、ＤまたはＱであり、Ｘ_３は、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｗ、Ｙ、またはＧであり、Ｘ_４は、Ｆ、Ｒ、またはＷであり、かつＸ_５は、Ｑ、Ｒ、Ｋ、またはＨである）による配列（配列番号１２２）を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び式ＩＩＩ：ＡＲＬＬＲＮＸ_１ＰＧＸ_２ＳＹＡＸ_３ＤＹ（式中、Ｘ_１は、ＱまたはＫであり、Ｘ_２は、Ｅ、Ｓ、またはＡであり、かつＸ_３は、ＭまたはＨである）による配列（配列番号１２３）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変領域が：式ＩＶ：ＲＸ_１ＳＸ_２ＳＬＸ_３ＨＳＮＸ_４ＹＴＹＬＨ（式中、Ｘ_１は、ＳまたはＴであり、Ｘ_２は、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_３は、ＶまたはＩであり、かつＸ_４は、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、またはＡである）による配列（配列番号１２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１；式Ｖ：ＫＶＳＮＲＸ_１Ｓ（式中、Ｘ_１は、Ｆ、Ｒ、Ｖ、またはＫである）による配列（配列番号１２８）を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列：ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含み、かつＹＡＦＳＳＳＷＭＮ（配列番号１２４）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＤＧＤＴＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２５）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、かつＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１３０）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない抗体に関する。

【0011】

本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域が：配列番号１３２及び１３６からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１３３、１３５、１３７、及び１４１からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；ならびに配列番号１２６及び１３８からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；及び／または軽鎖可変領域が：１３０、１３９、１４２、及び１４４からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１３１、１３４、及び１４０からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；ならびに配列番号１２９の配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗体に関する。本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域が：配列番号１３２の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１３３、１３５、及び１４１からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；ならびに配列番号１２６の配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；及び／または軽鎖可変領域が：１３０、１４２、及び１４４からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１３１及び１３４からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；ならびに配列番号１２９の配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗体に関する。

【0012】

本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域が、抗体ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表２Ａ～２Ｃに示されているとおり）を含む抗体に関する。本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、軽鎖可変領域が、抗体ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表３Ａ～３Ｃに示されているとおり）を含む抗体に関する。本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域が、抗体ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表２Ａ～２Ｃに示されているとおり）を含み；かつ軽鎖可変領域が、抗体ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表３Ａ～３Ｃに示されているとおり）を含む抗体に関する。本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、その際、抗体ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２Ａ～２Ｃ及び３Ａ～３Ｃに示されているとおり）を含む抗体に関する。

【0013】

先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、及びＶＨ ＦＲ４から選択される１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワーク領域を含み、その際、ＶＨ ＦＲ１は、配列番号９～１１からなる群から選択される配列を含み、ＶＨ ＦＲ２は、配列番号１２及び１３からなる群から選択される配列を含み、ＶＨ ＦＲ３は、配列番号１４及び１５からなる群から選択される配列を含み、かつＶＨ ＦＲ４は、配列番号１６の配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、ＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、及びＶＬ ＦＲ４から選択される１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワーク領域を含み、その際、ＶＬ ＦＲ１は、配列番号１７～２０からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ ＦＲ２は、配列番号２１及び２２からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ ＦＲ３は、配列番号２３及び２４からなる群から選択される配列を含み、かつＶＬ ＦＲ４は、配列番号２５及び２６からなる群から選択される配列を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、配列番号２７～７１及び９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号９２～１１３及び１１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２の重鎖可変領域（表６Ａに示されているとおり）を含み；及び／または抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２の軽鎖可変領域（表７Ａに示されているとおり）を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では：（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１３３）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１３０）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１３４）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む；（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１３５）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１３０）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む；（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＤＷＭＮ（配列番号１３６）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧ（配列番号１３７）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１３８）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨ（配列番号１３９）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＶＳ（配列番号１４０）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、を含みアミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む；（ｄ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１４１）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＱＹＴＹＬＨ（配列番号１４２）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１３４）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む；（ｅ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１４３）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＱＹＴＹＬＨ（配列番号１４２）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む；（ｆ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１３５）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１４４）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む；または（ｇ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１３３）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１４４）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１３４）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１３３）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１３０）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１３４）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１３５）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１３０）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＤＷＭＮ（配列番号１３６）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧ（配列番号１３７）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１３８）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨ（配列番号１３９）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＶＳ（配列番号１４０）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１４１）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＱＹＴＹＬＨ（配列番号１４２）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１３４）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、 ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１４３）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＱＹＴＹＬＨ（配列番号１４２）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１３５）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１４４）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰ
ＧＧＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１３３）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１４４）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１３４）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１３５）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１４４）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含む。

【0014】

本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域がＫａｂａｔ ＣＤＲを含み；及び／または軽鎖可変領域がＫａｂａｔ ＣＤＲを含む抗体に関する。一部の実施形態では、重鎖可変領域が、ＳＱＷＭＮ（配列番号１９４）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１３５）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１９５）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１３０）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮ（配列番号１９４）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１３５）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１９５）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み；かつ軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１３０）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。

【0015】

本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域が、Ｋａｂａｔ ＣＤＲを含み；及び／または軽鎖可変領域がＫａｂａｔ ＣＤＲを含む抗体に関する。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＤＷＭＮ（配列番号１９６）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧ（配列番号１３７）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及びＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１９７）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨ（配列番号１３９）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＶＳ（配列番号１４０）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＤＷＭＮ（配列番号１９６）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧ（配列番号１３７）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及びＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１９７）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み；かつ軽鎖可変領域は、ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨ（配列番号１３９）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＶＳ（配列番号１４０）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。

【0016】

本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域がＫａｂａｔ ＣＤＲを含み；及び／または軽鎖可変領域がＫａｂａｔ ＣＤＲを含む抗体に関する。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮ（配列番号１９４）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１３５）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１９５）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１４４）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮ（配列番号１９４）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１３５）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１９５）のＫａｂａｔ配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み；かつ軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１４４）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。

【0017】

本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域がＫａｂａｔ ＣＤＲを含み；及び／または軽鎖可変領域がＫａｂａｔ ＣＤＲを含む抗体に関する。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮ（配列番号１９４）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１３３）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１９５）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１４４）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１３４）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮ（配列番号１９４）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１３３）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１９５）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み；かつ軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１４４）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１３４）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。

【0018】

本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域がＫａｂａｔ ＣＤＲを含み；及び／または軽鎖可変領域がＫａｂａｔ ＣＤＲを含む抗体に関する。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮ（配列番号１９４）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１４１）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１９５）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＱＹＴＹＬＨ（配列番号１４２）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１３４）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮ（配列番号１９４）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１４１）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１９５）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み；かつ軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＱＹＴＹＬＨ（配列番号１４２）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１３４）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。

【0019】

本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、配列番号２７～７１及び９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号９２～１１３及び１１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体に関する。一部の実施形態では、抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２の重鎖可変領域（表６Ａに示されているとおり）を含み；及び／または抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２の軽鎖可変領域（表７Ａに示されているとおり）を含む。一部の実施形態では：（ａ）重鎖可変領域は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は、配列番号９７のアミノ酸配列を含む；（ｂ）重鎖可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む；（ｃ）重鎖可変領域は、配列番号６４のアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、配列番号１０８のアミノ酸配列を含む；（ｄ）重鎖可変領域は、配列番号７０のアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、配列番号１１０のアミノ酸配列を含む；（ｅ）重鎖可変領域は、配列番号７１のアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、配列番号１１１のアミノ酸配列を含む；（ｆ）重鎖可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含む；または（ｇ）重鎖可変領域は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１４６～１５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１４７のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１４９のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１９８～２１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；及び／または配列番号２１４～２１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１９８及び１９９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２００及び２０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２０２及び２０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２０４及び２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２０６及び２０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２０８及び２０９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２１０及び２１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２１２及び２１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0020】

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は、配列番号９７のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号６４のアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、配列番号１０８のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号７０のアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、配列番号１１０のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号７１のアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む。

【0021】

本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、配列番号２７、５６及び７２～９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号９２、１０４、及び１１４～１１７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体に関する。一部の実施形態では、抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、またはＡＬ２ｐ－ｈ９０の重鎖可変領域（表６Ａに示されているとおり）を含み；及び／または抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、またはＡＬ２ｐ－ｈ９０の軽鎖可変領域（表７Ａに示されているとおり）を含む。

【0022】

本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であって、配列番号１９８～２１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；及び／または配列番号２１４～２１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体に関する。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１９８及び１９９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号２１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２００及び２０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２０２及び２０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２０４及び２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２０６及び２０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２０８及び２０９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２１０及び２１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２１２及び２１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；ならびに配列番号２１７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0023】

先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、１つまたは複数のアミノ酸置換をＦｃ領域に、Ｃ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置で含む（残基のナンバリングは、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリングによる）。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では：（ａ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位置で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｂ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｃ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｄ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｅ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｆ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｇ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｈ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｉ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＣ１２７Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｊ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ及びＳ４４０Ｙ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；または（ｋ）Ｆｃ領域は、配列番号１４６～１５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号１４６のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号１４７のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号１４８のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号１４９のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号１５０のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号１５２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号１５３のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号１５４のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号１５５のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む。

【0024】

先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２タンパク質は、ヒトタンパク質である。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２タンパク質は、野生型タンパク質である。先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２タンパク質は、天然に存在するバリアントである。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、ヒトＴＲＥＭ２、ヒトＴＲＥＭ２の天然に存在するバリアント、及びヒトＴＲＥＭ２の疾患バリアントからなる群から選択される１つまたは複数のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントであり、任意選択で、抗体フラグメントは、ヒトＴＲＥＭ２、ヒトＴＲＥＭ２の天然に存在するバリアント、及びヒトＴＲＥＭ２の疾患バリアントからなる群から選択される１つまたは複数のヒトタンパク質に結合する第２の抗体フラグメントに架橋されている。先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖまたはｓｃＦｖフラグメントである。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。

【0025】

先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、第１の抗原及び第２の抗原を認識する二重特異性抗体であり、その際、第１の抗原は、ヒトＴＲＥＭ２またはその天然に存在するバリアントであり、第２の抗原は、（ａ）血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペプチド（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｄｅ）、ならびにＡＮＧ１００５からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、（ｃ）病原ペプチドもしくはタンパク質、または病原核酸からなる群から選択される病原体（病原核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）リピート伸長ＲＮＡであり、病原タンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはそのフラグメント、Ｔａｕ、ＩＡＰＰ、アルファ－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドからなる群から選択される）、（ｄ）免疫細胞上に発現されるリガンド及び／またはタンパク質（リガンド及び／またはタンパク質は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ－３、及びホスファチジルセリンからなる群から選択される）、ならびに（ｅ）１つまたは複数の腫瘍細胞上に発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、ヒトＴＲＥＭ２及びカニクイザルＴＲＥＭ２の両方に特異的に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、ヒトＴＲＥＭ２及び／またはカニクイザルＴＲＥＭ２について、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも１倍低い；または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも１倍低い解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、ヒトＴＲＥＭ２について、約９μＭ～約１００ｐＭの範囲である、または１００ｐＭ未満である解離定数（Ｋ_Ｄ）を有し、その際、Ｋ_Ｄは、約２５℃の温度で決定される。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、カニクイザルＴＲＥＭ２について、約５０ｎＭ～約１００ｐＭの範囲である、または１００ｐＭ未満である解離定数（Ｋ_Ｄ）を有し、その際、Ｋ_Ｄは、約２５℃の温度で決定される。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体の親和性よりも少なくとも１０倍高い；または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも１０倍高い親和性で、初代ヒト免疫細胞に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも約１倍多い；または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも１倍多い量で、ＴＲＥＭ２シグナル伝達をクラスター化及び活性化する。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体よりも高い；または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体よりも高い程度まで、インビトロで免疫細胞生存を増加させる。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、ヒト対照ＩｇＧ１抗体よりも低いインビボ半減期を有する。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、ヒト対照ＩｇＧ１抗体の量よりも少なくとも２５％多い量で、インビボで可溶性ＴＲＥＭ２の血漿中レベルを減少させる。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、分裂を遮断することによって、１種または複数のメタロプロテアーゼを阻害することによって、及び／または内部移行を誘導することによって、インビボで可溶性ＴＲＥＭ２の血漿中レベルを低下させる。一部の実施形態では、可溶性ＴＲＥＭ２は、およそ１０、２０、３０、４０、または５０％のいずれかほど減少する。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、ＴＲＥＭ２への結合について、ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、ＡＬ２ｐ－６２、ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、ＡＬ２ｐ－ｈ９０からなる群から選択される１つまたは複数の抗体、及びそれらの任意の組み合わせと競合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、ＡＬ２ｐ－６２、ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、及びＡＬ２ｐ－ｈ９０からなる群から選択される抗体と本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１４９～１５７内の１個または複数のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、配列番号１のＥ１５１、Ｄ１５２、及びＥ１５６からなる群から選択される１個または複数のアミノ酸残基に結合する。

【0026】

本開示の他の態様は、先行実施形態のいずれか１つの抗体をコードする核酸配列を含む単離核酸に関する。本開示の他の態様は、先行実施形態のいずれか１つの核酸を含むベクターに関する。本開示の他の態様は、先行実施形態のいずれか１つのベクターを含む単離宿主細胞に関する。本開示の他の態様は、ＴＲＥＭ２に結合する抗体を生産する方法であって、抗体が産生されるように先行実施形態のいずれか１つの細胞を培養することを含む方法に関する。一部の実施形態では、方法はさらに、細胞によって産生される抗体を回収することを含む。本開示の他の態様は、先行実施形態のいずれか１つの方法によって生産される、ＴＲＥＭ２に結合する単離抗体に関する。本開示の他の態様は、先行実施形態のいずれか１つの抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

【0027】

本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須・ハコラ病、認知障害、記憶喪失、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症、慢性大腸炎、潰瘍性大腸炎、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を治療する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の先行する実施形態の抗体を投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、疾患、障害、または損傷は、アルツハイマー病である。

【0028】

本開示の他の態様は、Ｆｃ領域を含む抗体であって、抗体が、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ位で、及び１つまたは複数のアミノ酸置換をＦｃ領域に、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置で含む（残基のナンバリングは、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリングによる）抗体に関する。一部の実施形態では：（ａ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｂ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｃ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｄ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｅ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｆ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｇ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；または（ｈ）Ｆｃ領域は、配列番号１４６～１５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換を含まないＦｃ領域を含む対応する抗体と比較すると、補体を活性化せずに、クラスター化を増加させる。一部の実施形態では、抗体は、抗体が特異的に結合する標的の１つまたは複数の活性を誘導する。一部の実施形態では、抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する。

【0029】

本明細書に記載の様々な実施形態の特性の１つ、いくつか、または全部を組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成してもよいことは理解されるべきである。本発明のこれら及び他の態様は、当業者には明らかとなるであろう。次の詳細な説明によって、本発明のこれら及び他の実施形態をさらに記載する。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1A】Ｆｃバリアント抗ＴＲＥＭ２抗体のアゴニスト活性の上昇を示している。抗ＴＲＥＭ２抗体のＦｃバリアントと共に６時間培養した後のルシフェラーゼ活性。

【図1B】Ｆｃバリアント抗ＴＲＥＭ２抗体のアゴニスト活性の上昇を示している。Ｆｃバリアント抗体を、１：１比のＢＷＺレポーター細胞及びＴＨＰ－１細胞と共に６時間同時培養した後のルシフェラーゼ活性。

【図2A】Ｆｃバリアント抗ＴＲＥＭ２抗体によって誘導されるＣ３ｂ沈着を示している。１０μｇ／ｍＬでの、ヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体に対する、ＡＬ２ｐ ＦｃバリアントによるＴＲＥＭ２発現ＨＥＫ細胞系上でのＣ３ｂ沈着の倍数変化。

【図2B】Ｆｃバリアント抗ＴＲＥＭ２抗体によって誘導されるＣ３ｂ沈着を示している。親ＩｇＧ１Ｆｃバリアントに対する、列挙されたＦｃ変異を有するＡＬ２ｐ親和性成熟バリアントによるＣ３ｂ沈着の倍数変化。

【図3A】可溶性抗ＴＲＥＭ２抗体の活性の上昇を示している。

【図3B】プレート結合抗ＴＲＥＭ２抗体の活性の上昇を示している。

【図3C】５μｇ／ｍｌでプレート結合させた親和性成熟抗ＴＲＥＭ２抗体（灰色の棒）のレポーター活性を、親ヒト化抗体Ａｌｐ２－ｈ５０（ｈ５０）、親ヒト化抗体ＡＬ２ｐ－７７（ｈ７７）、及び親マウス抗体ＡＬ２ｐ（ＡＬ２ｐ ｍｓＩｇＧ１親）クローン（黒色の棒）と比較して示している。黒枠付きの灰色の棒でのクローンは、異なるアミノ酸置換を含むＡＬ２ｐ－ｈ５０抗体バリアントを表している。

【図4A】可溶性抗ＴＲＥＭ２抗体の活性の上昇を示している。

【図4B】プレート結合抗ＴＲＥＭ２抗体の活性の上昇を示している。

【図5】Ａは、抗ＴＲＥＭ２または対照抗体と共にインキュベートすると、ドナー５３４からの初代ヒト樹状細胞によって４８時間にわたって分泌されるｓＴＲＥＭ２を示している。Ｂは、抗ＴＲＥＭ２または対照抗体と共にインキュベートすると、ドナー５３５からの初代ヒト樹状細胞によって４８時間にわたって分泌されるｓＴＲＥＭ２を示している。

【図6】Ａは、ドナー５３４の初代ヒト樹状細胞を抗ＴＲＥＭ２または対照抗体と共にインキュベートしても、細胞数に変化がないことを示している。Ｂは、ドナー５３５の初代ヒト樹状細胞を抗ＴＲＥＭ２または対照抗体と共にインキュベートしても、細胞数に変化がないことを示している。

【図7-1】Ａは、１５ｍｇ／ｋｇのＴＲＥＭ２抗体ＡＬ２ｐ－４７ ｈｕＩｇＧ１、ＡＬ２ｐ－４７ ｈｕＩｇＧ１ ＡＳＰＳＥＧ、ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１または対照ｈｕＩｇＧ１を単回注射した場合の血漿中ｓＴＲＥＭ２を、基線レベルに対する％として示している。Ｂは、１５ｍｇ／ｋｇのＴＲＥＭ２抗体ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１、ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１ ＰＳＥＧまたは対照ｈｕＩｇＧ１を単回注射した場合の血漿中ｓＴＲＥＭ２を、基線レベルに対する％として示している。Ｃは、１５ｍｇ／ｋｇのＴＲＥＭ２抗体ＡＬ２ｐ－６１ ｈｕＩｇＧ１ ＰＳＥＧ、ＡＬ２ｐ－４７ ｈｕＩｇＧ１、ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１または対照ｈｕＩｇＧ１を単回注射した場合の血漿中ｓＴＲＥＭ２を、基線レベルに対する％として示している。Ｄは、２０ｍｇ／ｋｇのＴＲＥＭ２抗体ＡＬ２ｐ ｍｓＩｇＧ１、Ｔ２１－９ ｍｓＩｇＧ１または対照ｍｓＩｇＧ１を単回注射した場合の血漿中ｓＴＲＥＭ２を、ｎｇ／ｍｌで示している。

【図7-2】Ａは、１５ｍｇ／ｋｇのＴＲＥＭ２抗体ＡＬ２ｐ－４７ ｈｕＩｇＧ１、ＡＬ２ｐ－４７ ｈｕＩｇＧ１ ＡＳＰＳＥＧ、ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１または対照ｈｕＩｇＧ１を単回注射した場合の血漿中ｓＴＲＥＭ２を、基線レベルに対する％として示している。Ｂは、１５ｍｇ／ｋｇのＴＲＥＭ２抗体ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１、ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１ ＰＳＥＧまたは対照ｈｕＩｇＧ１を単回注射した場合の血漿中ｓＴＲＥＭ２を、基線レベルに対する％として示している。Ｃは、１５ｍｇ／ｋｇのＴＲＥＭ２抗体ＡＬ２ｐ－６１ ｈｕＩｇＧ１ ＰＳＥＧ、ＡＬ２ｐ－４７ ｈｕＩｇＧ１、ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１または対照ｈｕＩｇＧ１を単回注射した場合の血漿中ｓＴＲＥＭ２を、基線レベルに対する％として示している。Ｄは、２０ｍｇ／ｋｇのＴＲＥＭ２抗体ＡＬ２ｐ ｍｓＩｇＧ１、Ｔ２１－９ ｍｓＩｇＧ１または対照ｍｓＩｇＧ１を単回注射した場合の血漿中ｓＴＲＥＭ２を、ｎｇ／ｍｌで示している。

【図8-1】Ａ及びＢは、１人のドナーからの初代ヒトマクロファージ（Ａ）またはヒト初代樹状細胞（Ｂ）をプレート結合ＴＲＥＭ２抗体または対照ＩｇＧで４８時間にわたって刺激した後の生存の増加を（細胞ＡＴＰの増加として）示している。Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦは、２人のドナーの初代ヒト樹状細胞（Ｃ及びＤ）または２人のドナーのヒト初代マクロファージ（Ｅ及びＦ）を可溶性ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１または対照ヒトＩｇＧ１で４８時間にわたって刺激した後の生存の増加を（細胞ＡＴＰの増加として）示している。

【図8-2】Ａ及びＢは、１人のドナーからの初代ヒトマクロファージ（Ａ）またはヒト初代樹状細胞（Ｂ）をプレート結合ＴＲＥＭ２抗体または対照ＩｇＧで４８時間にわたって刺激した後の生存の増加を（細胞ＡＴＰの増加として）示している。Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦは、２人のドナーの初代ヒト樹状細胞（Ｃ及びＤ）または２人のドナーのヒト初代マクロファージ（Ｅ及びＦ）を可溶性ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１または対照ヒトＩｇＧ１で４８時間にわたって刺激した後の生存の増加を（細胞ＡＴＰの増加として）示している。

【図8-3】Ａ及びＢは、１人のドナーからの初代ヒトマクロファージ（Ａ）またはヒト初代樹状細胞（Ｂ）をプレート結合ＴＲＥＭ２抗体または対照ＩｇＧで４８時間にわたって刺激した後の生存の増加を（細胞ＡＴＰの増加として）示している。Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦは、２人のドナーの初代ヒト樹状細胞（Ｃ及びＤ）または２人のドナーのヒト初代マクロファージ（Ｅ及びＦ）を可溶性ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１または対照ヒトＩｇＧ１で４８時間にわたって刺激した後の生存の増加を（細胞ＡＴＰの増加として）示している。

【図8-4】Ａ及びＢは、１人のドナーからの初代ヒトマクロファージ（Ａ）またはヒト初代樹状細胞（Ｂ）をプレート結合ＴＲＥＭ２抗体または対照ＩｇＧで４８時間にわたって刺激した後の生存の増加を（細胞ＡＴＰの増加として）示している。Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦは、２人のドナーの初代ヒト樹状細胞（Ｃ及びＤ）または２人のドナーのヒト初代マクロファージ（Ｅ及びＦ）を可溶性ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１または対照ヒトＩｇＧ１で４８時間にわたって刺激した後の生存の増加を（細胞ＡＴＰの増加として）示している。

【図9】ＷＴまたはＴＲＥＭ２ Ｂａｃ－ＴｇマウスをＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１、ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１ ＰＳＥＧまたは対照ｈｕＩｇＧ１のいずれかで処置した場合の、腹膜マクロファージにおけるＤａｐ１２リン酸化のウェスタンブロット分析を示している。細胞溶解産物を抗ＴＲＥＭ２で免疫沈降させた。バンドの上のセットは、ホスホチロシン抗体での染色を示しており、下のセットは全ヒトＴＲＥＭ２レベルを示している。

【発明を実施するための形態】

【0031】

一般的な技術
本明細書に記載または参照される技術及び手順は、一般によく理解されており、当業者らによる従来の方法論、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載されている、広く利用されている方法論などを使用して一般的に用いられる。

【0032】

定義
本明細書で使用される場合、用語「予防する」は、個体における特定の疾患、障害、または状態の発生または再発に関する予防法の提供を含む。個体は、特定の疾患、障害、もしくは状態に罹患しやすい、かかりやすい、またはそのような疾患、障害、もしくは状態を発症するリスクがあり得るが、まだ疾患、障害、もしくは状態と診断されていない。

【0033】

本明細書で使用される場合、特定の疾患、障害、または状態を発症する「リスクがある」個体は、本明細書に記載の処置方法の前に、検出可能な疾患または疾患の症状を有してもよいし、または有しなくてもよく、かつ検出可能な疾患または疾患の症状を示してもよいし、または示さなくてもよい。「リスクがある」は、個体が、当技術分野で公知のとおり、特定の疾患、障害、または状態の発症と相関する測定可能なパラメータである１つまたは複数のリスク因子を有することを示す。これらのリスク因子の１つまたは複数を有する個体は、これらのリスク因子の１つまたは複数を有しない個体よりも、特定の疾患、障害、または状態を発症する確率が高い。

【0034】

本明細書で使用される場合、用語「処置」は、臨床病理の経過中に処置される個体の自然経過を変更するように設計された臨床的介入を指す。望ましい治療効果には、進行速度を減少させること、病的状態を改善すること、または軽減させること、及び特定の疾患、障害、または状態の寛解または予後の改善が含まれる。個体は、例えば、特定の疾患、障害、または状態と関連する１つまたは複数の症状が緩和または排除される場合、成功裏に「処置される」。

【0035】

「有効量」は、所望の治療または予防結果を達成するために必要な投薬量及び期間での、少なくとも有効である量を指す。有効量は、１回または複数回の投与で提供することができる。本明細書における有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び体重などの因子、ならびに個体において治療が所望の反応を誘導する能力に応じて変化し得る。有効量はまた、処置の有毒または有害作用を、治療上の有益効果が上回るものである。予防的使用については、有益な、または所望の結果には、疾患、その合併症、及び疾患の発症の過程で見られる中間の病理学的表現型の生化学的、組織学的、及び／または行動上の症状を含めた疾患のリスクの除去もしくは低減、重症度の軽減、または発症の遅延などの結果が含まれる。治療的使用については、有益な、または所望の結果には、臨床結果、例えば、疾患に起因する１つまたは複数の症状の軽減、疾患に罹患しているものの生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬物の用量の低減、例えば標的化を介した別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延、及び／または生存の延長が含まれる。薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、直接もしくは間接的に予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床状況で理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成されてもよいし、またはされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つまたは複数の治療薬の投与に照らして判断され得、単一の薬剤は、１つまたは複数の他の薬剤と併せて所望の結果が達成され得るか、または達成される場合に、有効量で与えられると見なされ得る。

【0036】

処置する、予防する、またはリスクを減少させる目的での「個体」は、ヒト、家畜及び牧畜動物、及び動物園、スポーツ、またはペット用動物、例えば、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、アレチネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどを含む哺乳類として分類される任意の動物を指す。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。

【0037】

本明細書で使用される場合、別の化合物または組成物と「併せて」投与することには、同期投与及び／または異なる時における投与が含まれる。併せて投与することには、異なる投薬頻度または間隔のもの、及び同じ投与経路または異なる投与経路を使用するものも含まれる、共製剤としての投与または別の組成物としての投与も包含される。

【0038】

「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書の「抗体」と互換的に使用される。本明細書の用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、具体的には、所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメントを含める。

【0039】

基本的な４本鎖の抗体単位は、２本の同一の軽（Ｌ）鎖及び２本の同一の重（Ｈ）鎖からなるヘテロ四量体の糖タンパク質である。Ｖ_ＨとＶ_Ｌが一緒に対合することで、単一の抗原結合性部位が形成される。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ ａｎｄ Ｔｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ ７１及びＣｈａｐｔｅｒ ６を参照されたい。

【0040】

任意の脊椎動物種由来のＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明らかに異なる種類のうちの１つに割り当てることができる。それらの重鎖定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。５つのクラスの免疫グロブリン、すなわち、それぞれアルファ（「α」）、デルタ（「δ」）、イプシロン（「ε」）、ガンマ（「γ」）、及びミュー（「μ」）と指定された重鎖を有するＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがある。γ及びαクラスは、ＣＨ配列及び機能における比較的小さな差異に基づき、さらにサブクラス（アイソタイプ）に分けられる。例えば、ヒトは以下のサブクラスを発現する：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２。サブユニット構造及び異なるクラスの免疫グロブリンの三次元形状は周知であり、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４^ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．，２０００）に一般的に記載されている。

【0041】

「天然抗体」は通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によって、重鎖に結合されているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖によって異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的間隔の鎖内ジスルフィド架橋も有している。各重鎖は、一端に、多数の定常ドメインが続く可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を、その他端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１定常ドメインと整列しており、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの間のインターフェースを形成すると考えられている。

【0042】

本開示の単離抗ＴＲＥＭ２抗体などの「単離」抗体は、（例えば、天然または組換えでの）産生環境の構成成分から、同定、分離、及び／または回収されている抗体である。好ましくは、単離ポリペプチドは、産生環境からの他の全ての汚染構成成分との関連性がない。組換え遺伝子導入された細胞から生じるような、産生環境からの汚染構成成分は通常、抗体に対する研究、診断、または治療的使用に支障を来すことになる材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質溶質または非タンパク質溶質を含むことがある。好ましい実施形態では、ポリペプチドは、（１）例えば、Ｌｏｗｒｙ法によって測定される場合、抗体の９５重量％を超えるまで、一部の実施形態では、９９重量％を超えるまで、（２）Ｎ末端の少なくとも１５残基、もしくはスピニングカップシーケンサーの使用によって内部アミノ酸配列を得るために十分な程度まで、または（３）クーマシーブルーもしくは好ましくは、銀染色を使用して、非還元もしくは還元条件下のＳＤＳ－ＰＡＧＥによって、均一になるまで精製されることになる。単離抗体は、組換えＴ細胞内のｉｎ ｓｉｔｕ抗体を含む。それというのも、抗体の自然環境の少なくとも１つの構成成分は、存在しないからである。しかしながら、普通は、単離ポリペプチドまたは抗体は、少なくとも１つの精製段階によって調製されるであろう。

【0043】

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「Ｖ_Ｈ」及び「Ｖ_Ｌ」と称されることがある。これらのドメインは一般に、（同じクラスの他の抗体と比較して）抗体の最も可変な部分であり、抗原結合部位を含有する。

【0044】

「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントが、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体間の配列において広範囲にわたって異なるという事実を指す。Ｖドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、特定の抗原に対する特異性を規定する。しかし、可変性は、可変ドメインのスパン全体にわたって均一に分布しない。その代わりに、可変性は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方の超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中する。可変ドメインの、より高度保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、主にベータシート立体配置をとり、ベータシート構造を連結させるループを形成し、場合によっては、ベータシート構造の一部を形成する、３つのＨＶＲによって連結される４つのＦＲ領域を含む。各鎖のＨＶＲは、ＦＲ領域によって、共に近接して保たれ、他の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、抗体の抗体依存性細胞毒性への関与などの種々のエフェクター機能を示す。

【0045】

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られた本開示のモノクローナル抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な天然変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化など）を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位に対して向けられる。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して向けられる異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して向けられる。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンによって汚染されていない、ハイブリドーマ培養によって合成される点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集団から得られるような抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるべきモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－９７（１９７５）；Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３－２６０（１９９５），Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｄ ｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４））、酵母提示技術（例えば、ＷＯ２００９／０３６３７９Ａ２；ＷＯ２０１０１０５２５６；ＷＯ２０１２００９５６８、及びＸｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．，２６（１０）：６６３－７０（２０１３）を参照されたい）、ならびにヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部または全部を有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を生産するための技術（例えば、ＷＯ１９９８／２４８９３；ＷＯ１９９６／３４０９６；ＷＯ１９９６／３３７３５；ＷＯ１９９１／１０７４１；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）；米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；及び同第５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）；ならびにＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を参照されたい）を包含する様々な技術によって作製され得る。

【0046】

「全長抗体」、「インタクト抗体」、または「完全抗体」という用語は、抗体フラグメントとは対照的に、実質的にインタクトな形態の、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体を指すために互換的に使用される。具体的には、完全抗体には、Ｆｃ領域を含む、重鎖及び軽鎖を有する抗体が含まれる。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列多様体であってもよい。場合によっては、インタクトな抗体は、１つまたは複数のエフェクター機能を有することがある。

【0047】

「抗体フラグメント」は、インタクト抗体の一部、好ましくは、インタクト抗体の抗原結合性領域及び／または可変領域を含む。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２及びＦｖフラグメント；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号の実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５）を参照されたい）；一本鎖抗体分子；ならびに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が含まれる。

【0048】

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメント、及び残りの「Ｆｃ」フラグメント（名称が容易に結晶化する能力を反映している）を生じる。Ｆａｂフラグメントは、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（Ｖ_Ｈ）と共にＬ鎖全体、及び１つの重鎖の第１定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）からなる。各Ｆａｂフラグメントは、抗原結合に関して一価であり、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理は、異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合されたＦａｂフラグメントにおおよそ対応し、依然として抗原を架橋できる単一の大きなＦ（ａｂ’）_２フラグメントをもたらす。Ｆａｂ’フラグメントは、抗体ヒンジ領域由来の１つまたは複数のシステインを含むＣ_Ｈ１ドメインのカルボキシ末端に、いくつかのさらなる残基を有する点で、Ｆａｂフラグメントとは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が、遊離チオール基を持つＦａｂ’のための本明細書での名称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体フラグメントは元々、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントのペアとして生産された。抗体フラグメントの他の化学的連結も、知られている。

【0049】

Ｆｃフラグメントは、ジスルフィドで共に保持される両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域の配列によって決定され、領域は、特定種類の細胞に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によっても認識される。

【0050】

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含有する最小の抗体フラグメントである。このフラグメントは、緊密に非共有結合的に会合した、１つの重鎖可変領域ドメイン及び１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。これらの２つのドメインの折りたたみから、抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与して、抗体に抗原結合特異性を付与する６つの超可変ループ（それぞれＨ鎖及びＬ鎖から３ループ）が出ている。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）は、結合部位全体よりも親和性が低いが、抗原を認識して結合する能力を有する。

【0051】

「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略記される「一本鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖に連結されたＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にするＶ_Ｈドメイン及びＶ_Ｌドメインとの間に、ポリペプチドリンカーをさらに含み、このことで、ｓＦｖは、抗原結合のための所望の構造を形成することが可能となる。ｓＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。

【0052】

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体の「機能的フラグメント」は、インタクトな抗体の抗原結合もしくは可変領域またはＦｃＲ結合能を保持する、もしくは修飾している抗体のＦ領域を一般に含むインタクトな抗体の一部を含む。抗体フラグメントの例には、線状抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が含まれる。

【0053】

「ダイアボディ」という用語は、Ｖドメインの鎖内ペアリングではなく鎖間ペアリングが達成され、それによって２価のフラグメント、すなわち、２つの抗原結合部位を有するフラグメントを生じるように、Ｖ_Ｈドメイン及びＶ_Ｌドメインとの間に短いリンカー（約５～１０残基）を有するｓＦｖフラグメント（先行段落を参照されたい）を構築することによって調製された小さな抗体フラグメントを指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する２つの「クロスオーバー」ｓＦｖフラグメントのヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号；ＷＯ９３／１１１６１；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－４８（１９９３）に、より詳細に記載されている。

【0054】

本明細書で使用される場合、「キメラ抗体」は、所望の生物学的活性を示す限り、重鎖及び／または軽鎖の一部が特定の種に由来する、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であるが、鎖（複数可）の残部が別の種に由来する、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である本開示のキメラ抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体（免疫グロブリン）、さらには、そのような抗体のフラグメントを指す（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－５５（１９８４））。本明細書の目的のキメラ抗体は、抗体の抗原結合領域が、例えば、目的の抗原をマカクザルに免疫することによって生産される抗体に由来するＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体を含む。本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。

【0055】

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体のヒト化形態などの非ヒト（例えばネズミ）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有するキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び／または能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲ由来の残基によって置き換えられたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。一部の場合では、ヒト免疫グロブリンのＦＲ残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見出されない残基を含むことがある。これらの修飾は、結合親和性などの抗体性能をさらに精密化するために行われることがある。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むであろう。ただし、ＦＲ領域は、結合親和性、異性化、免疫原性などの抗体性能を改善する１つまたは複数の個々のＦＲ残基置換を含んでもよい。ＦＲのこれらのアミノ酸置換の数は典型的に、Ｈ鎖では６以下であり、Ｌ鎖では３以下である。ヒト化抗体は任意選択で、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的に、ヒト免疫グロブリンのものを含むであろう。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。さらに、例えば、Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）；ならびに米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号を参照されたい。

【0056】

「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される、及び／または本明細書で開示されるとおり、ヒト抗体を作成するための技術のいずれかを使用して作製されている、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体の配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は特に、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特異的に排除する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、様々な当技術分野で公知の技術を使用して生産することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。また、Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載されている方法は、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原曝露に応答してこのような抗体を産生するために修飾されているが、その内因性の遺伝子座は無効化されているトランスジェニック動物、例えば免疫化ゼノマウスに、抗原を投与することによって調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号、及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。また、例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されたヒト抗体に関するＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）を参照されたい。別法では、ヒト抗体を、酵母ライブラリならびに例えば、ＷＯ２００９／０３６３７９Ａ２；ＷＯ２０１０１０５２５６；ＷＯ２０１２００９５６８；及びＸｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．，２６（１０）：６６３－７０（２０１３）に開示のとおりの方法を用いることによって調製することもできる。

【0057】

「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列中で超可変である、及び／または構造的に規定されたループを形成する、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体のような抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲ；ＶＨの３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬの３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３は、６つのＨＶＲのほとんどの多様性を示し、Ｈ３は特に、抗体に細かい特異性を付与することにおいて、独特の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７－４５（２０００）；Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｕ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１－２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３））を参照されたい。実際に、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の非存在下では機能的で安定である。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６－４４８（１９９３）及びＳｈｅｒｉｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３－７３６（１９９６）を参照されたい。

【0058】

複数のＨＶＲの描写が使用されており、本明細書に包含される。一部の実施形態では、ＨＶＲは、配列可変性に基づくＫａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）であり得、最も一般的に使用されている（前出Ｋａｂａｔら）。一部の実施形態では、ＨＶＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲであり得る。その代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。一部の実施形態では、ＨＶＲは、ＡｂＭ ＨＶＲであり得る。ＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ及びＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の折衷案を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。一部の実施形態では、ＨＶＲは、「接触」ＨＶＲであり得る。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。これらのＨＶＲのそれぞれからの残基を以下に示す。

【0059】

ＨＶＲは、次のように「拡張ＨＶＲ」を含んでもよい：ＶＬの２４～３６または２４～３４（Ｌ１）、４６～５６または５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７または８９～９６（Ｌ３）、ならびに、ＶＨの２６～３５（Ｈ１）、５０～６５または４９～６５（好ましい実施形態）（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、または９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの拡張ＨＶＲの定義のそれぞれについて、前出Ｋａｂａｔらに従ってナンバリングされる。

【0060】

「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書において規定するとおりのＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。

【0061】

「Ｋａｂａｔにおいてのとおりの可変ドメイン残基ナンバリング」または「Ｋａｂａｔにおいてのとおりのアミノ酸位置ナンバリング」という表現及びその変形形態は、前出Ｋａｂａｔらにおける抗体の編集の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインで使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを使用して、実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＨＶＲの短縮、または、これへの挿入に対応する、より少ないまたは追加のアミノ酸を含有してもよい。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸インサート（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、ならびに重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）を含んでもよい。所与の抗体に対する残基のＫａｂａｔナンバリングは、抗体の配列の相同性の領域を、「標準」Ｋａｂａｔナンバリングされた配列と整列させることによって決定されてもよい。

【0062】

Ｋａｂａｔナンバリングシステムは一般に、可変ドメインの残基（およそ軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）を指す場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。「ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリングシステム」または「ＥＵインデックス」は一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域の残基を指す場合に使用される（例えば、前出Ｋａｂａｔらで報告されるＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔのＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。抗体の可変ドメインにおける残基番号への言及は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによる残基ナンバリングを意味する。抗体の定常領域における残基番号への言及は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリングシステムによる残基ナンバリングを意味する（例えば、米国特許出願公開第２０１０－２８０２２７号を参照されたい）。

【0063】

本明細書で使用される場合の「アクセプターヒトフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来するＶＬまたはＶＨフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでいてもよく、または既存のアミノ酸配列変化を含有してもよい。一部の実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。既存のアミノ酸変化がＶＨに存在する場合、好ましいこれらの変化は、位置７１Ｈ、７３Ｈ、及び７８Ｈの３つ、２つ、または１つのみで生じ、例えば、これらの位置のアミノ酸残基は、７１Ａ、７３Ｔ、及び／または７８Ａであってもよい。一実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、配列が、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。

【0064】

「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において、最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからのものである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）においてのとおりのサブグループである。例えば、ＶＬでは、サブグループは、前出ＫａｂａｔらのようなサブグループカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ、またはカッパＩＶであってもよい。加えて、ＶＨでは、サブグループは、前出ＫａｂａｔらのようなサブグループＩ、サブグループＩＩ、またはサブグループＩＩＩであってもよい。

【0065】

例えば、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の、特定の位置での「アミノ酸修飾」は、特定の残基の置換もしくは欠失、または特定の残基に隣接する少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を指す。特定の残基に「隣接している」挿入は、その１～２残基内の挿入を意味する。挿入は、特定の残基のＮ末端またはＣ末端であってもよい。本明細書の好ましいアミノ酸修飾は、置換である。

【0066】

本開示の親和性成熟抗ＴＲＥＭ２抗体などの「親和性成熟」抗体は、その１つまたは複数のＨＶＲに１つまたは複数の改変を有する抗体であり、これらは、これらの改変（複数可）を有さない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性に改善をもたらす。一実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対するナノモルまたはさらにピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当技術分野で公知の手順によって生産される。例えば、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟について記載する。ＨＶＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異導入は、例えば、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９－３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １６９：１４７－１５５（１９９５）；Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９（１９９５）；及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６（１９９２）によって記載されている。

【0067】

本明細書で使用する場合、「特異的に認識する」または「特異的に結合する」という用語は、生物学的分子を含む分子の異種集団の存在下で、標的の存在を決定づける、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体及びＴＲＥＭ２の間などの標的及び抗体の間の引力または結合などの測定可能で再現性のある相互作用を指す。例えば、標的またはエピトープに特異的または優先的に結合する、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体は、他の標的または標的の他のエピトープに結合するよりも、より高い親和性、抗体結合活性を有し、より容易に、及び／またはより長い期間、この標的またはエピトープに結合する抗体である。例えば、第１の標的に特異的または優先的に結合する抗体（または部分）は、第２の標的に特異的または優先的に結合することがある、または結合しないことがあることが、この定義を読むことによっても理解される。したがって、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的結合を（含むことができるが）必ずしも必要とはしない。標的に特異的に結合する抗体は、少なくとも約１０^３Ｍ^－１もしくは１０^４Ｍ^－１の、時によると、約１０^５Ｍ^－１もしくは１０^６Ｍ^－１、他の場合、約１０^６Ｍ^－１もしくは１０^７Ｍ^－１、約１０^８Ｍ^－１～１０^９Ｍ^－１、または１０^１０Ｍ^－１～１０^１１Ｍ^－１以上の結合定数を有し得る。様々なイムノアッセイフォーマットは、特定のタンパク質と特異的免疫反応性のある抗体を選択するために使用することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイは、タンパク質と特異的免疫反応性のあるモノクローナル抗体を選択するために日常的に使用される。特異的免疫反応性を決定するために使用することができるイムノアッセイフォーマット及び条件の記載については、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。

【0068】

本明細書で使用される場合、ＴＲＥＭ２タンパク質及び第２のタンパク質の間の「相互作用」は、限定ではないが、タンパク質－タンパク質相互作用、物理的相互作用、化学的相互作用、結合、共有結合、及びイオン結合を包含する。本明細書で使用される場合、抗体が、２つのタンパク質間の相互作用を、破壊、低減、または完全に排除するときに、抗体は、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。本開示の抗体またはそのフラグメントは、抗体またはそのフラグメントが、２つのタンパク質の１つに結合するときに、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。

【0069】

「アゴニスト」抗体または「活性化」抗体は、抗体が抗原に結合した後に、抗原の１つまたは複数の活性または機能を誘導する（例えば、増加させる）抗体である。

【0070】

「アンタゴニスト」抗体または「遮断」抗体は、抗体が抗原に結合した後に、１つまたは複数のリガンドに結合する抗原を低減させ、または排除する（例えば、減少させる）、及び／または抗体が抗原に結合した後に、抗原の１つまたは複数の活性または機能を低減させる、または排除する（例えば、減少させる）抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニスト抗体、または遮断抗体は、１つまたは複数のリガンドへの抗原結合、及び／または抗原の１つまたは複数の活性または機能を実質的または完全に阻害する。

【0071】

抗体「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列多様体Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を指し、抗体アイソタイプによって異なる。

【0072】

本明細書の用語「Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を規定するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は、変化することがあるが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位またはＰｒｏ２３０位のアミノ酸残基から、そのカルボキシル末端に伸びると規定される。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の生産もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え遺伝子操作することによって、除去されてもよい。したがって、インタクト抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、ならびにＫ４４７残基を有する抗体及びＫ４４７残基を有しない抗体の混合物を有する抗体集団を含んでもよい。本開示の抗体で使用するために適した天然配列Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含む。

【0073】

「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域は、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非Ａアロタイプ及びＡアロタイプ）；天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域；及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在するバリアントを含む。

【0074】

「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つ以上のアミノ酸置換（複数可）のために天然配列Ｆｃ領域のものと異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域に、約１～約１０のアミノ酸置換、好ましくは、約１～約５のアミノ酸置換を有する。本明細書のバリアントＦｃ領域は、好ましくは、天然配列Ｆｃ領域及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、最も好ましくは、それらと少なくとも約９０％の相同性、より好ましくは、それらと少なくとも約９５％の相同性を有することになる。

【0075】

「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体について記載する。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合し、これらの受容体の対立遺伝子変異型及びオルタナティブスプライシング形態を含むＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含むものであり、ＦｃγＲＩＩ受容体は、主にその細胞質ドメインが異なる類似のアミノ酸配列を有するＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）を含む。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、細胞質ドメインに、免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（「ＩＴＡＭ」）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、細胞質ドメインに、免疫受容体チロシン系阻害モチーフ（「ＩＴＩＭ」）を含有する。（例えば、Ｍ．Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７）を参照されたい）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４（１９９４）；及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１（１９９５）で概説される。将来同定されるべきものを含む他のＦｃＲは、本明細書の用語「ＦｃＲ」に包含される。ＦｃＲはまた、抗体の血清半減期を増加させることができる。

【0076】

インビボでのＦｃＲｎへの結合及びヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、例えば、ヒトＦｃＲｎを発現するトランスジェニックマウスもしくは遺伝子導入されたヒト細胞系において、またはバリアントＦｃ領域を有するポリペプチドが投与される霊長類において、アッセイすることができる。ＷＯ２００４／４２０７２（Ｐｒｅｓｔａ）は、ＦｃＲへの結合が改善されたまたは減少する抗体バリアントについて記載する。さらに、例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい。

【0077】

ペプチド、ポリペプチド、または抗体配列に関して本明細書で使用される「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」及び「相同性」は、配列を整列し、必要であればギャップを導入して最大限の配列同一性パーセントを得た後、配列同一性の一部として保存的置換を考慮せずに、特定のペプチドまたはポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一のアミノ酸残基の候補配列における割合（％）を指す。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、当業者が備えている技術の範囲内にある様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公開されているコンピューターソフトウェアを用いて達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大限のアラインメントを実現するのに必要な当技術分野で公知の任意のアルゴリズムを含め、アラインメントの比較のための適切なパラメーターを決めることができる。

【0078】

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体をコードする「単離」核酸分子は、同定され、それが産生された環境に普通は関連する少なくとも１つの汚染核酸分子から分離される核酸分子である。好ましくは、単離核酸は、産生環境に関連する全ての構成成分との関連がない。本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする単離核酸分子は、天然に見出される形態または状況以外の形態である。したがって、単離核酸分子は、細胞中に天然に存在する、本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする核酸とは区別される。

【0079】

本明細書で使用される場合の用語「ベクター」は、それが結合されている別の核酸を輸送することができる核酸分子を指すこととする。ベクターの１種は、「プラスミド」であり、これは、追加のＤＮＡセグメントがライゲーションされ得る環状二本鎖ＤＮＡを指す。ベクターの別の種類は、ファージベクターである。ベクターの別の種類は、追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲーションされ得るウイルスベクターである。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム性哺乳動物ベクター）において自律的複製することができる。他のベクター（例えば、非エピソーム性哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入時に、宿主細胞のゲノムに組み込むことができ、それによって宿主ゲノムと共に複製される。さらに、特定のベクターは、それらが作動可能に結合されている遺伝子の発現を指示することができる。そのようなベクターは、本明細書では「組換え発現ベクター」または単に「発現ベクター」と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは多くの場合に、プラスミドの形態である。本明細書では、プラスミドが最も一般的に使用されるベクターの形態であるため、「プラスミド」及び「ベクター」は、互換的に使用され得る。

【0080】

本明細書で互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾されたヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらの類似体、あるいは、ＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによって、または合成反応によって、ポリマーに取り込むことができる任意の基質である可能性がある。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体などの修飾ヌクレオチドを含んでもよい。存在する場合、ヌクレオチド構造の修飾は、ポリマーの構築の前または後に付与されることがある。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって中断されてもよい。ポリヌクレオチドは、標識へのコンジュゲートなどの、合成後に行われる修飾（複数可）を含むことがある。他の種類の修飾には、例えば、「キャップ」、類似体での、天然に存在するヌクレオチドの１つまたは複数の置換、例えば、電荷のない結合を有するもの（例えば、メチルホスホナート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）及び電荷を持つ結合を有するもの（例えば、ホスホロチオアート、ホスホロジチオアートなど）、例えば、タンパク質などのペンダント部分を含有するもの（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ｐｌｙ－Ｌ－リシンなど）、インターカレーターを有するもの（例えば、アクリジン、ソラレンなど）、キレート化剤を含有するもの（例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属など）、アルキル化剤を含有するもの、結合が修飾されたもの（例えば、アルファアノマー核酸など）、未修飾形態のポリヌクレオチド（複数可）などのヌクレオチド間の修飾が含まれる。さらに、糖類に通常存在するヒドロキシル基のいずれかは、例えば、ホスホナート基、ホスファート基と置き換えられ、標準的な保護基で保護され、もしくは追加のヌクレオチドへのさらなる結合を調製するために活性化されてもよく、または固体もしくは半固体の支持体にコンジュゲートされてもよい。５’末端及び３’末端ＯＨは、リン酸化することができるか、またはアミンもしくは１～２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換することができる。他のヒドロキシルはまた、標準的な保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドはまた、例えば、２’－Ｏ－メチルリボース、２’－Ｏ－アリルリボース、２’－フルオロリボース、または２’－アジドリボース；炭素環式糖類似体；α－アノマー糖；アラビノース、キシロース、またはリキソースなどのエピマー糖類；ピラノース糖；フラノース糖；セドヘプツロース；非環式類似体；及びメチルリボシドなどの塩基性ヌクレオシド類似体を含む、当技術分野で一般に公知の類似の形態のリボースまたはデオキシリボース糖を含有することができる。１つまたは複数のホスホジエステル結合は、代替結合基によって置き換えられてもよい。これらの代替架橋基には、限定されないが、ホスファートが、Ｐ（Ｏ）Ｓ（「チオアート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオアート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミダート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、またはＣＨ２（「ホルムアセタール」）によって置き換えられ、各ＲまたはＲ’が独立して、Ｈ、または、任意選択でエーテル（－Ｏ－）結合、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアルラルジルを含有する置換もしくは非置換アルキル（１～２０Ｃ）である、実施形態が含まれる。ポリヌクレオチド中の全ての結合が同一である必要はない。先行記載は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む、本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。

【0081】

「宿主細胞」は、ポリヌクレオチドインサートの取り込みのためのベクター（複数可）のレシピエントであり得る、またはそれであった個々の細胞または細胞培養物を含む。宿主細胞は、単一の宿主細胞の子孫を含み、子孫は、自然の、偶然の、または故意の変異のために元の親細胞とは必ずしも（形態学的に、またはゲノムＤＮＡ相補的に）完全に同一でないことがある。宿主細胞は、本発明のポリヌクレオチド（複数可）を、インビボで遺伝子導入された細胞を含む。

【0082】

本明細書で使用される場合の「担体」は、用いられる投薬量及び濃度で、それに曝露される細胞または哺乳動物に対して非毒性である薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤を含む。多くの場合、生理的に許容される担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容される担体の例には、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールもしくはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；ならびに／または、ＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。

【0083】

本明細書で使用される場合の「約」という用語は、当業者に容易に知られているそれぞれの値に対する通常の誤差範囲を指す。本明細書での「約」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーターそれ自体に関する実施形態を含む（及び記載する）。

【0084】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明示しない限り、複数の言及を含む。例えば、「抗体」への言及は、モル量などの１つの抗体から多くの抗体までの言及であり、当業者に公知のそれらの等価物などを含む。

【0085】

本明細書に記載の本開示の態様及び実施形態が、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことは理解される。

【0086】

概要
本開示は、改善された親和性及び機能的性質を有する抗ＴＲＥＭ２抗体（例えば、モノクローナル抗体）、そのような抗体の製造及び使用方法、そのような抗体を含有する医薬組成物、そのような抗体をコードする核酸、ならびにそのような抗体をコードする核酸を含有する宿主細胞に関する。

【0087】

したがって、本開示のある特定の態様は、少なくとも部分的に、高い親和性でヒト及びカニクイザルＴＲＥＭ２の両方に結合することができる（例えば、実施例２及び６を参照されたい）；高い親和性で初代ヒト免疫細胞に結合することができる（例えば、実施例１～３を参照されたい）；インビトロ及びインビボでＴＲＥＭ２シグナル伝達をクラスター化及び活性化する改善された能力を有する（例えば、実施例３、７、及び１１を参照されたい）；ならびにインビトロで免疫細胞生存を増加させる改善された能力を有する（例えば、実施例３及び９を参照されたい）抗ＴＲＥＭ２抗体の同定に基づく。有利には、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、インビボ半減期の改善を有すること、ならびにインビトロ及びインビボで可溶性ＴＲＥＭ２の血漿中レベルを低下させることができることが示されている（例えば、実施例４、８、及び１０を参照されたい）。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、本開示の１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導する、上昇させる、または別段に増強する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ５０またはＡＬ２ｐ－ｈ７７の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ＴＲＥＭ２抗体と比較すると、これらの改善された親和性及び機能的性質の１つまたは複数を有する。さらに、実施例２～１１に記載の結果に基づき、本開示の親和性成熟抗ＴＲＥＭ２抗体の機能的性質は、ＴＲＥＭ２についてのそれらの改善された親和性からは、予測可能ではなかったであろう。

【0088】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２について高い親和性を有し、次の機能特性：可溶性形式及びプレート結合形式の両方でＴＲＥＭ２シグナル伝達を向上させる能力；初代ヒトマクロファージ及び初代ヒト樹状細胞の生存を促進する能力；インビトロで初代ヒト骨髄系細胞によっても、及びインビボでも、可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）の産生を減少させる能力を示し；比較的低い多特異性反応性（ＰＳＲ、非特異的結合の尺度である）を有する。本明細書に開示のとおり、親和性成熟は、結合親和性の上昇及びＰＳＲの上昇（すなわち、比較的高い非特異的結合）の両方を有する抗ＴＲＥＭ２抗体バリアントをもたらし得る。ＡＬ２ｐ－３１及びＡＬ２ｐ－６０などの本開示のある特定の抗体は、他の親和性成熟抗体バリアントよりも高い結合親和性及び良好な機能特性を有するが、これらは、高いＰＳＲも示し、細胞への高レベルの背景結合を有する（例えば、実施例１２を参照されたい）。意外にも、抗体ＡＬ２ｐ－５８及びＡＬ２ｐ－４７は、可溶性形式及びプレート結合形式の両方でＴＲＥＭ２シグナル伝達を上昇させる、初代ヒトマクロファージ及び初代ヒト樹状細胞の生存を促進する；ならびにインビトロで初代ヒト骨髄系細胞によっても、及びインビボでも、可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）の産生を減少させる能力も有しながら、ＡＬ２ｐ－３１及びＡＬ２ｐ－６０などの他の高親和性抗体バリアントと比較すると、高い結合親和性及び比較的低いＰＳＲの両方を示す（例えば、実施例２～１２を参照されたい）。これらの結果に基づき、抗体ＡＬ２ｐ－５８及びＡＬ２ｐ－４７が、何らかの著しいＰＳＲまたは細胞への背景結合を示すことなく、ＴＲＥＭ２に対する高い親和性及び良好な機能特性を示すことは予測されていなかった。

【0089】

実施例９の結果も意外にも、本開示の親和性成熟抗ＴＲＥＭ２抗体、例えば、ＡＬ２ｐ－５８及びＡＬ２ｐ－４７が、初代ヒトマクロファージ及び樹状細胞の細胞生存において数百倍の増加を誘導することを示している（例えば、表１４ならびに図８Ａ及び８Ｂを参照されたい）。この機能特性は意外であり、それというのも、親和性成熟抗ＴＲＥＭ２抗体、例えば、ＡＬ２ｐ－５８及びＡＬ２ｐ－４７は、ヒトＴＲＥＭ２－Ｆｃへの結合についての親和性（Ｋ_Ｄ）では、親マウス抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＬ２ｐと比較して、およそ１０倍の改善しか示さないのに（例えば、表１及び８を参照されたい）、細胞生存を促進するそれらの能力では、数百倍の増加を有するためである。加えて、ＡＬ２ｐ－５８及びＡＬ２ｐ－４７とほぼ同様の結合親和性を有する抗体ＡＬ２ｐ－３７が、細胞生存の促進についてはＡＬ２ｐ－５８及びＡＬ２ｐ－４７よりも比較的低い効力を有することは意外である。

【0090】

ＴＲＥＭ２タンパク質
一態様では、本開示は、改善された親和性で本開示のＴＲＥＭ２タンパク質に結合し、細胞で発現されたＴＲＥＭ２タンパク質に結合した後に、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導する、及び／または１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する抗体を提供する。

【0091】

本開示のＴＲＥＭ２タンパク質は、限定ではないが、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＮＺＣ２、配列番号１）、及び非ヒト哺乳動物ＴＲＥＭ２タンパク質、例えばマウスＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９９ＮＨ８、配列番号２）、ラットＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｄ３ＺＺ８９、配列番号３）、アカゲザルＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｆ６ＱＶＦ２、配列番号４）、カニクイザルＴＲＥＭ２タンパク質（ＮＣＢＩアクセッション番号ＸＰ＿０１５３０４９０９．１、配列番号５）、ウマＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｆ７Ｄ６Ｌ０、配列番号６）、ブタＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｈ２ＥＺＺ３、配列番号７）、及びイヌＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｅ２ＲＰ４６、配列番号８）を含む。本明細書で使用される場合、「ＴＲＥＭ２タンパク質」は、野生型配列及び天然に存在するバリアント配列の両方を指す。

【0092】

骨髄細胞２（ＴＲＥＭ２）上に発現されるトリガー受容体は、ＴＲＥＭ－２、ＴＲＥＭ２ａ、ＴＲＥＭ２ｂ、ＴＲＥＭ２ｃ、骨髄系細胞－２ａ上に発現されるトリガー受容体、及び単球２上に発現されるトリガー受容体と様々に称される。ＴＲＥＭ２は、２３０アミノ酸の膜タンパク質である。ＴＲＥＭ２は、限定ではないが、マクロファージ、樹状細胞、単球、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、破骨細胞、及びミクログリアを含む、骨髄系細胞上に主に発現される免疫グロブリン様受容体である。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２は、ＤＡＰ１２との受容体シグナル伝達複合体を形成する。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２は、ＤＡＰ１２（ＩＴＡＭドメインアダプタータンパク質）を介して、リン酸化してシグナル伝達する。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２シグナル伝達は、ＰＩ３Ｋまたは他の細胞内シグナルの下流の活性化をもたらす。骨髄系細胞上で、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナルは、例えば、感染応答との関連で、ＴＲＥＭ２活性の活性化に重要である。ＴＬＲ、例えば、マクロファージ及び樹状細胞で発現されるＴＬＲはまた、病的炎症応答において鍵となる役割も果たす。

【0093】

一部の実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２アミノ酸配列の例は、配列番号１として以下に示される：

【0094】

一部の実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２は、シグナルペプチドを含むプレタンパク質である。一部の実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２は、成熟タンパク質である。一部の実施形態では、成熟ＴＲＥＭ２タンパク質は、シグナルペプチドを含まない。一部の実施形態では、成熟ＴＲＥＭ２タンパク質は、細胞上に発現される。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１～１８に位置するシグナルペプチド、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基２９～１１２に位置する細胞外免疫グロブリン様可変型（ＩｇＶ）ドメイン、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１１３～１７４に位置する追加の細胞外配列、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１７５～１９５に位置する膜貫通ドメイン、及びヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１９６～２３０に位置する細胞内ドメインを含有する。

【0095】

ヒトＴＲＥＭ２の膜貫通ドメインは、ＤＡＰ１２のアスパラギン酸と相互作用し得るアミノ酸残基１８６にリシンを含有し、これは、ＴＲＥＭ２、ＴＲＥＭ１、及び他の関連するＩｇＶファミリーメンバーからのシグナル伝達を変換する重要なアダプタータンパク質である。

【0096】

ヒトＴＲＥＭ２のホモログには、限定ではないが、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞受容体ＮＫ－ｐ４４（ＮＣＴＲ２）、多量体免疫グロブリン受容体（ｐＩｇＲ）、ＣＤ３００Ｅ、ＣＤ３００Ａ、ＣＤ３００Ｃ、及びＴＲＥＭＬ１／ＴＬＴ１を含む。一部の実施形態では、ＮＣＴＲ２は、ＩｇＶドメイン内のＴＲＥＭ２と類似性を有する。

【0097】

抗ＴＲＥＭ２抗体
本開示のある特定の態様は、改善された親和性でＴＲＥＭ２に特異的に結合する抗体（例えば、モノクローナル抗体）に関する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、成熟ＴＲＥＭ２タンパク質と結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、成熟ＴＲＥＭ２タンパク質と結合し、成熟ＴＲＥＭ２タンパク質は、細胞上に発現される。一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト皮膚ランゲルハンス細胞、ヒトクッパー細胞、ヒトミクログリア、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数のヒト細胞上に発現されるＴＲＥＭ２タンパク質と結合する。

【0098】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドと競合する、それを阻害する、またはＴＲＥＭ２タンパク質への結合からそれを別段に遮断することなく、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する。適切なＴＲＥＭ２リガンドの例には、限定ではないが、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞によって発現されるＴＲＥＭ２リガンド、アポトーシス細胞、核酸、陰イオン性脂質、ＡＰＯＥ、ＡＰＯＥ２、ＡＰＯＥ３、ＡＰＯＥ４、陰イオン性ＡＰＯＥ、陰イオン性ＡＰＯＥ２、陰イオン性ＡＰＯＥ３、陰イオン性ＡＰＯＥ４、脂質化ＡＰＯＥ、脂質化ＡＰＯＥ２、脂質化ＡＰＯＥ３、脂質化ＡＰＯＥ４、双性イオン性脂質、負の電荷をもつリン脂質、ホスファチジルセリン、スルファチド、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、膜リン脂質、脂質化タンパク質、プロテオ脂質、脂質化ペプチド、及び脂質化アミロイドベータペプチドが含まれる。したがって、ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドは、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、アポトーシス細胞、核酸、陰イオン性脂質、双性イオン性脂質、負の電荷をもつリン脂質、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、スルファチド、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン（ＳＭ）、リン脂質、脂質化タンパク質、プロテオ脂質、脂質化ペプチド、及び脂質化アミロイドベータペプチドを含む。

【0099】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数の先天免疫細胞の増殖を阻害しない。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体から選択される抗ＴＲＥＭ２抗体よりも５倍から１００倍高い親和性で、１つまたは複数の初代免疫細胞に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体から選択される抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも５倍高い、少なくとも６倍高い、少なくとも７倍高い、少なくとも８倍高い、少なくとも９倍高い、少なくとも１０倍高い、少なくとも１１倍高い、少なくとも１２倍高い、少なくとも１３倍高い、少なくとも１４倍高い、少なくとも１５倍高い、少なくとも１６倍高い、少なくとも１７倍高い、少なくとも１８倍高い、少なくとも１９倍高い、少なくとも２０倍高い、少なくとも２１倍高い、少なくとも２２倍高い、少なくとも２３倍高い、少なくとも２４倍高い、少なくとも２５倍高い、少なくとも２６倍高い、少なくとも２７倍高い、少なくとも２８倍高い、少なくとも２９倍高い、少なくとも３０倍高い、少なくとも３５倍高い、少なくとも４０倍高い、少なくとも４５倍高い、少なくとも５０倍高い親和性で、１つまたは複数の初代免疫細胞に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１００～１５００の範囲であるか、または１５００超である平均蛍光強度強度（ＭＦＩ）で、１つまたは複数の初代免疫細胞に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、少なくとも１００、少なくとも１１０、少なくとも１２０、少なくとも１３０、少なくとも１４０、少なくとも１４１、少なくとも１５０、少なくとも１５２、少なくとも１５５、少なくとも１５９、少なくとも１６０、少なくとも１７０、少なくとも１８０、少なくとも１８７、少なくとも１９０、少なくとも１９４、少なくとも１９５、少なくとも２００、少なくとも２１０、少なくとも２２０、少なくとも２２４、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２５０、少なくとも２６０、少なくとも２６２、少なくとも２７０、少なくとも２８０、少なくとも２８８、少なくとも２９０、少なくとも２９６、少なくとも３００、少なくとも３１０、少なくとも３１８、少なくとも３２０、少なくとも３２２、少なくとも３２７、少なくとも３３０、少なくとも３４０、少なくとも３５０、少なくとも３６０、少なくとも３７０、少なくとも３７２、少なくとも３８０、少なくとも３９０、少なくとも４００、少なくとも４０８、少なくとも４１０、少なくとも４１３、少なくとも４２０、少なくとも４３０、少なくとも４４０、少なくとも４５０、少なくとも４６０、少なくとも４７０、少なくとも４８０、少なくとも４９０、少なくとも４９９、少なくとも５００、少なくとも５１０、少なくとも５２０、少なくとも５３０、少なくとも５３４、少なくとも５４０、少なくとも５４７、少なくとも５５０、少なくとも５６０、少なくとも５７０、少なくとも５８０、少なくとも５９０、少なくとも６００、少なくとも６１０、少なくとも６２０、少なくとも６３０、少なくとも６４０、少なくとも６５０、少なくとも６６０、少なくとも６６２、少なくとも６７０、少なくとも６８０、少なくとも６９０、少なくとも７００、少なくとも７１０、少なくとも７２０、少なくとも７３０、少なくとも７４０、少なくとも７５０、少なくとも７６０、少なくとも７７０、少なくとも７８０、少なくとも７９０、少なくとも８００、少なくとも８１０、少なくとも８２０、少なくとも８３０、少なくとも８４０、少なくとも８５０、少なくとも８６０、少なくとも８７０、少なくとも８８０、少なくとも８９０、少なくとも９００、少なくとも９１０、少なくとも９２０、少なくとも９３０、少なくとも９４０、少なくとも９５０、少なくとも９６０、少なくとも９７０、少なくとも９８０、少なくとも９９０、少なくとも１０００、少なくとも１０３５、少なくとも１１１０、少なくとも１１２０、少なくとも１１３０、少なくとも１１４０、少なくとも１１５０、少なくとも１１６０、少なくとも１１７０、少なくとも１１８０、少なくとも１１９０、少なくとも１２００、少なくとも１２１０、少なくとも１２２０、少なくとも１２３０、少なくとも１２４０、少なくとも１２５０、少なくとも１２６０、少なくとも１２７０、少なくとも１２８０、少なくとも１２９０、少なくとも１３００、少なくとも１３１０、少なくとも１３２０、少なくとも１３３０、少なくとも１３４０、少なくとも１３５０、少なくとも１３６０、少なくとも１３７０、少なくとも１３８０、少なくとも１３９０、少なくとも１４００、少なくとも１４１０、少なくとも１４２０、少なくとも１４３０、少なくとも１４４０、少なくとも１４５０、少なくとも１４６０、少なくとも１４６７、少なくとも１４７０、少なくとも１４８０、少なくとも１４９０、または少なくとも１５００である平均蛍光強度（ＭＦＩ）で、１つまたは複数の初代免疫細胞に結合する。一部の実施形態では、ＭＦＩは、約２５℃の温度で決定される。一部の実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。ＴＲＥＭ２に対する特異性と相互作用する、及び／または結合する抗体を調製及び選択する方法を本明細書に記載する（例えば、実施例１及び２を参照されたい）。

【0100】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体から選択される抗ＴＲＥＭ２抗体の量よりも少なくとも０．５倍多い、少なくとも０．６倍多い、少なくとも０．７倍多い、少なくとも０．８倍多い、少なくとも０．９倍多い、少なくとも１倍多い、少なくとも２倍多い、少なくとも３倍多い、少なくとも４倍多い、少なくとも５倍多い、少なくとも６倍多い、少なくとも７倍多い、少なくとも８倍多い、少なくとも９倍多い、または少なくとも１０倍多い量で、ＴＲＥＭ２シグナル伝達をクラスター化及び活性化する。

【0101】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、対照に対して約１倍（ｆｏｌｄ ｏｖｅｒ ｃｏｎｔｒｏｌ：ＦＯＣ）から対照に対して約３０倍（ＦＯＣ）までの範囲である量で、ＴＲＥＭ２シグナル伝達をクラスター化及び活性化する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、対照に対して少なくとも１倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１．１倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１．２倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１．３倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１．４倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１．５倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１．６倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１．７倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１．８倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１．９倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２．１倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２．２倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２．３倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２．４倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２．５倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２．６倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２．７倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２．８倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２．９倍（ＦＯＣ）、対照に対して３倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも３．１倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも３．２倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも３．３倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも３．４倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも３．５倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも３．６倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも３．７倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも３．８倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも３．９倍（ＦＯＣ）、対照に対して４倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも４．１倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも４．２倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも４．３倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも４．４倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも４．５倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも４．６倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも４．７倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも４．８倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも４．９倍（ＦＯＣ）、対照に対して５倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも５．１倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも５．２倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも５．３倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも５．４倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも５．５倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも５．６倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも５．７倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも５．８倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも５．９倍（ＦＯＣ）、対照に対して６倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも６．１倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも６．２倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも６．３倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも６．４倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも６．５倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも６．６倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも６．７倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも６．８倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも６．９倍（ＦＯＣ）、対照に対して７倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも７．１倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも７．２倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも７．３倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも７．４倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも７．５倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも７．６倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも７．７倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも７．８倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも７．９倍（ＦＯＣ）、対照に対して８倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも８．１倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも８．２倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも８．３倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも８．４倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも８．５倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも８．６倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも８．７倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも８．８倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも８．９倍（ＦＯＣ）、対照に対して９倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも９．１倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも９．２倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも９．３倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも９．４倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも９．５倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも９．６倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも９．７倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも９．８倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも９．９倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１０倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１１倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１２倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１３倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１４倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１５倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１６倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１７倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１８倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも１９倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２０倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２１倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２２倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２３倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２４倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２５倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２６倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２７倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２８倍（ＦＯＣ）、対照に対して少なくとも２９倍（ＦＯＣ）、または対照に対して少なくとも３０倍（ＦＯＣ）である量で、ＴＲＥＭ２シグナル伝達をクラスター化及び活性化する。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２シグナル伝達のクラスター化及び活性化は、３７℃で、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形式の全長抗体を使用して決定される。ＴＲＥＭ２シグナル伝達のクラスター化及び活性化を測定する方法は、本明細書に記載されている（例えば、実施例３を参照されたい）。

【0102】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体から選択される抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも１．５倍高い、少なくとも２倍高い、少なくとも３倍高い、少なくとも４倍高い、少なくとも５倍高い、少なくとも６倍高い、少なくとも７倍高い、少なくとも８倍高い、少なくとも９倍高い、少なくとも１０倍高い、少なくとも１１倍高い、少なくとも１２倍高い、少なくとも１３倍高い、少なくとも１４倍高い、少なくとも１５倍高い、少なくとも１６倍高い、少なくとも１７倍高い、少なくとも１８倍高い、少なくとも１９倍高い、少なくとも２０倍高い、少なくとも２１倍高い、少なくとも２２倍高い、少なくとも２３倍高い、少なくとも２４倍高い、少なくとも２５倍高い、少なくとも２６倍高い、少なくとも２７倍高い、少なくとも２８倍高い、少なくとも２９倍高い、少なくとも３０倍高い、少なくとも３５倍高い、少なくとも４０倍高い、少なくとも４５倍高い、少なくとも５０倍高い、少なくとも５５倍高い、少なくとも６０倍高い、少なくとも６５倍高い、少なくとも７０倍高い、少なくとも７５倍高い、少なくとも８０倍高い、少なくとも８５倍高い、少なくとも９０倍高い、少なくとも９５倍高い、または少なくとも１００倍高い程度まで、インビトロで免疫細胞生存を増加させる。

【0103】

一部の実施形態では、インビトロで免疫細胞生存を増加させる本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の能力は、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体で処理された培養物中の初代免疫細胞の成長曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することによって決定される。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、約２０００００～約１５０００００の範囲であるＡＵＣで、インビトロで免疫細胞生存を増加させる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、少なくとも２０００００、少なくとも２１００００、少なくとも２２００００、少なくとも２３００００、少なくとも２４００００、少なくとも２５００００、少なくとも２６００００、少なくとも２７００００、少なくとも２８００００、少なくとも２９００００、少なくとも３０００００、少なくとも３１００００、少なくとも３２００００、少なくとも３３００００、少なくとも３４００００、少なくとも３５００００、少なくとも３６００００、少なくとも３７００００、少なくとも３８００００、少なくとも３９００００、少なくとも４０００００、少なくとも４１００００、少なくとも４２００００、少なくとも４３００００、少なくとも４４００００、少なくとも４５００００、少なくとも４６００００、少なくとも４７００００、少なくとも４８００００、少なくとも４９００００、少なくとも５０００００、少なくとも５１００００、少なくとも５２００００、少なくとも５３００００、少なくとも５４００００、少なくとも５５００００、少なくとも５６００００、少なくとも５７００００、少なくとも５８００００、少なくとも５９００００、少なくとも６０００００、少なくとも６１００００、少なくとも６２００００、少なくとも６３００００、少なくとも６４００００、少なくとも６５００００、少なくとも６６００００、少なくとも６７００００、少なくとも６８００００、少なくとも６９００００、少なくとも７０００００、少なくとも７１００００、少なくとも７２００００、少なくとも７３００００、少なくとも７４００００、少なくとも７５００００、少なくとも７６００００、少なくとも７７００００、少なくとも７８００００、少なくとも７９００００、少なくとも８０００００、少なくとも８１００００、少なくとも８２００００、少なくとも８３００００、少なくとも８４００００、少なくとも８５００００、少なくとも８６００００、少なくとも８７００００、少なくとも８８００００、少なくとも８９００００、少なくとも９０００００、少なくとも９１００００、少なくとも９２００００、少なくとも９３００００、少なくとも９４００００、少なくとも９５００００、少なくとも９６００００、少なくとも９７００００、少なくとも９８００００、少なくとも９９００００、少なくとも１００００００、少なくとも１０１００００、少なくとも１０２００００、少なくとも１０３００００、少なくとも１０４００００、少なくとも１０５００００、少なくとも１０６００００、少なくとも１０７００００、少なくとも１０８００００、少なくとも１０９００００、少なくとも１１０００００、少なくとも１１１００００、少なくとも１１２００００、少なくとも１１３００００、少なくとも１１４００００、少なくとも１１５００００、少なくとも１１６００００、少なくとも１１７００００、少なくとも１１８００００、少なくとも１１９００００、少なくとも１２０００００、少なくとも１２１００００、少なくとも１２２００００、少なくとも１２３００００、少なくとも１２４００００、少なくとも１２５００００、少なくとも１２６００００、少なくとも１２７００００、少なくとも１２８００００、少なくとも１２９００００、少なくとも１３０００００、少なくとも１３１００００、少なくとも１３２００００、少なくとも１３３００００、少なくとも１３４００００、少なくとも１３５００００、少なくとも１３６００００、少なくとも１３７００００、少なくとも１３８００００、少なくとも１３９００００、少なくとも１４０００００、少なくとも１４１００００、少なくとも１４２００００、少なくとも１４３００００、少なくとも１４４００００、少なくとも１４５００００、少なくとも１４６００００、少なくとも１４７００００、少なくとも１４８００００、少なくとも１４９００００、または少なくとも１５０００００であるＡＵＣで、インビトロで免疫細胞生存を増加させる。一部の実施形態では、インビトロでの免疫細胞生存は、４℃で、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して測定される。インビトロでの免疫細胞生存を測定する方法は、本明細書に記載されている（例えば、実施例３を参照されたい）。

【0104】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒト対照ＩｇＧ１抗体よりも低いインビボ半減期を有する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体から選択される抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも１．５倍低い、少なくとも２倍低い、少なくとも３倍低い、少なくとも４倍低い、少なくとも５倍低い、少なくとも６倍低い、少なくとも７倍低い、少なくとも８倍低い、少なくとも９倍低い、少なくとも１０倍低い、少なくとも１１倍低い、少なくとも１２倍低い、少なくとも１３倍低い、少なくとも１４倍低い、少なくとも１５倍低い、少なくとも１６倍低い、少なくとも１７倍低い、少なくとも１８倍低い、少なくとも１９倍低い、少なくとも２０倍低い、少なくとも２１倍低い、少なくとも２２倍低い、少なくとも２３倍低い、少なくとも２４倍低い、少なくとも２５倍低い、少なくとも２６倍低い、少なくとも２７倍低い、少なくとも２８倍低い、少なくとも２９倍低い、少なくとも３０倍低い、少なくとも３５倍低い、少なくとも４０倍低い、少なくとも４５倍低い、少なくとも５０倍低い、少なくとも５５倍低い、少なくとも６０倍低い、少なくとも６５倍低い、少なくとも７０倍低い、少なくとも７５倍低い、少なくとも８０倍低い、少なくとも８５倍低い、少なくとも９０倍低い、少なくとも９５倍低い、または少なくとも１００倍低いインビボ半減期を有する。

【0105】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、約０．１日～約１０日の範囲であるインビボ半減期を有する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、約０．１日、約０．２日、約０．３日、約０．４日、約０．５日、約０．６日、約０．７日、約０．８日、約０．９日、約１日、約１．１日、約１．２日、約１．３日、約１．４日、約１．５日、約１．６日、約１．７日、約１．８日、約１．９日、約２日、約２．１日、約２．２日、約２．３日、約２．４日、約２．５日、約２．６日、約２．７日、約２．８日、約２．９日、約３日、約３．１日、約３．２日、約３．３日、約３．４日、約３．５日、約３．６日、約３．７日、約３．８日、約３．９日、約４日、約４．１日、約４．２日、約４．３日、約４．４日、約４．５日、約４．６日、約４．７日、約４．８日、約４．９日、約５日、約５．１日、約５．２日、約５．３日、約５．４日、約５．５日、約５．６日、約５．７日、約５．８日、約５．９日、約６日、約６．１日、約６．２日、約６．３日、約６．４日、約６．５日、約６．６日、約６．７日、約６．８日、約６．９日、約７日、約７．１日、約７．２日、約７．３日、約７．４日、約７．５日、約７．６日、約７．７日、約７．８日、約７．９日、約８日、約８．１日、約８．２日、約８．３日、約８．４日、約８．５日、約８．６日、約８．７日、約８．８日、約８．９日、約９日、約９．１日、約９．２日、約９．３日、約９．４日、約９．５日、約９．６日、約９．７日、約９．８日、約９．９日、または約１０日であるインビボ半減期を有する。一部の実施形態では、インビボ半減期は、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して測定される。インビボ半減期を測定する方法は、本明細書に記載されている（例えば、実施例４を参照されたい）。

【0106】

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は一般に、高い親和性で、細胞上に発現される１つまたは複数のＴＲＥＭ２タンパク質に結合する。例えば、ＴＲＥＭ２受容体は、シグナルを伝達するために、細胞表面上でクラスター化することを必要とすると考えられる。したがって、アゴニスト抗体は、例えば、ＴＲＥＭ２受容体を刺激する独特の特徴を有し得る。例えば、それらは、受容体活性化に適合する適切なエピトープ特異性、ならびに細胞表面上で受容体クラスター化を誘導または保持する能力を有し得る。加えて、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの同時結合を遮断することなく、ＴＲＥＭ２と結合する能力を示し得る。本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体はさらに、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相加的及び／または相乗的機能的相互作用を示し得る。したがって、一部の実施形態では、本開示の１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドと組み合わせて本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体に結合した場合のＴＲＥＭ２の最大活性は、飽和濃度のリガンドに単独で、または飽和濃度の抗体に単独で曝露した場合のＴＲＥＭ２の最大活性よりも高くなり得る（例えば、増強され得る）。加えて、所与の濃度のＴＲＥＭ２リガンドでのＴＲＥＭ２の活性は、抗体の存在下で高くなり得る（例えば、増強され得る）。したがって、一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相加作用を有し、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合した場合に、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドと相乗作用して、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体の非存在下で１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導するための１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの効力と比較して、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導するための１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの効力を増加させる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２の細胞表面クラスター化の非存在下で１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２の細胞表面クラスター化を誘導または保持することによって、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、限定ではないが、Ｂ細胞及びミクログリア細胞を含む１つまたは複数の免疫細胞上に発現される１つまたは複数のＦｃ－ガンマ受容体によってクラスター化される。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性の増強は、限定ではないが、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、及びクッパー細胞を包含する初代細胞で、または細胞系で測定され、ＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性の増強は、例えば、インビトロ細胞アッセイを利用して測定される。

【0107】

インビボで、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、複数の潜在的機序によって、受容体を活性化し得る。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、正確なエピトープ特異性によって、プレート上に結合した二次抗体とクラスター化する、またはＦｃｇ受容体を介してクラスター化する必要なしに、溶液中のＴＲＥＭ２を活性化する能力を有する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、それらの特有の構造によって、受容体をクラスター化する、または受容体をクラスター化配置に保持し、それによって、Ｆｃ受容体に結合することなく、ＴＲＥＭ２などの受容体を活性化する固有の能力を有するＩｇＧ２などのヒト抗体のアイソタイプを有する（例えば、Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８）。

【0108】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、隣接した細胞上のＦｃｇ受容体に結合することによって、受容体（例えば、ＴＲＥＭ２）をクラスター化する。Ｆｃｇ受容体に対する抗体の定常ＩｇＧ Ｆｃ部分の結合は、抗体の凝集をもたらし、抗体は、次に、それらが可変領域を介して結合する受容体を凝集させる（Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ（２００８）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ，４５：３９２６－３９３３；及びＷｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １９，１０１－１１３）。ＦｃｇＲＩＩＢに結合することが、免疫の有害作用と関連していないので、サイトカイン分泌、酸化的バースト、食作用の増加、及び抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の増強を誘導しない阻害性Ｆｃｇ受容体ＦｃｇＲ（ＦｃｇＲＩＩＢ）に結合することは多くの場合に、インビボで抗体をクラスター化する好ましい手段である。本明細書に記載の任意の適切なアッセイを、抗体クラスター化を決定するために使用し得る。

【0109】

他の機構も、受容体（例えば、ＴＲＥＭ２）をクラスター化するために使用し得る。例えば、一部の実施形態では、一緒に架橋される抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメント）は、上記のとおり、Ｆｃｇ受容体に結合するＦｃ領域を有する抗体に類似した仕方で受容体（例えば、ＴＲＥＭ２）をクラスター化するために使用され得る。一部の実施形態では、架橋抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメント）は、細胞表面上での受容体クラスター化を誘導し、標的上の適切なエピトープ（例えば、ＴＲＥＭ２）に結合する場合、アゴニスト抗体として機能し得る。

【0110】

一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２タンパク質と結合する本開示の抗体には、それらのエピトープ特異性によって、ＴＲＥＭ２と結合し、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を活性化する抗体が含まれ得る。一部の実施形態では、そのような抗体は、ＴＲＥＭ２上のリガンド結合部位に結合し、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの作用を模倣する、またはリガンド結合部位ではない１つまたは複数のドメインに結合することによって、シグナルを伝達するために、標的抗原を刺激し得る。一部の実施形態では、抗体は、ＴＲＥＭ２へのリガンド結合と競合しない、または別段に遮断しない。一部の実施形態では、抗体は、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドと相加的または相乗的に作用して、１つより多いＴＲＥＭ２活性を活性化する、及び／または増強する。

【0111】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体及び／または本開示の１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドによって誘導及び／または増強され得るＴＲＥＭ２活性には、限定ではないが、ＤＡＰ１２へのＴＲＥＭ２結合；ＤＡＰ１２リン酸化；Ｓｙｋキナーゼの活性化；ＩＦＮ－β、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＣＤ８６、ＭＣＰ－１／ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＲ２、ＣＸＣＬ－１０、Ｇａｔａ３、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＩＦＮ－ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＣＳＦ－１、ＯＰＮ、ＣＤ１１ｃ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２３から選択される１つまたは複数の炎症誘発性メディエーターの調節（調節は、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及びミクログリア細胞から選択される１つまたは複数の細胞で生じ得る）；ＤＡＰ１２／ＴＲＥＭ２複合体へのＳｙｋの動員；１つまたは複数のＴＲＥＭ２依存性遺伝子の活性の上昇（１つまたは複数のＴＲＥＭ２依存性遺伝子は、活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）転写因子を含む）；樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリア、またはそれらの任意の組合せの生存の増加；ＣＤ８３、ＣＤ８６ ＭＨＣクラスＩＩ、ＣＤ４０、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の刺激分子の発現の調節（ＣＤ４０は、樹状細胞、単球、マクロファージ、またはそれらの任意の組合せの上に発現され得、樹状細胞は、骨髄由来樹状細胞を含み得る）；記憶の増大、ならびに認知障害の減少が含まれる。

【0112】

本明細書で使用される場合、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の非存在下でＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性のレベルと比較して、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性の少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１４倍、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくとも１７倍、少なくとも１８倍、少なくとも１９倍、少なくとも２０倍またはそれ以上の増加を誘導するならば、ＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性の増加は、本明細書に記載されているか、または当技術分野で知られている任意の適切なインビトロ細胞ベースのアッセイもしくは適切なインビボモデルによって、例えば、ＴＲＥＭ２依存性遺伝子発現を測定するためのルシフェラーゼベースのレポーターアッセイを利用すること、Ｓｙｋなどの下流シグナル伝達パートナーのＴＲＥＭ２誘導性リン酸化の増加を測定するためのウエスタンブロット分析を使用することによって、またはＴＲＥＭ２活性化のマーカーの細胞表面レベルでの変化を測定するための、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）などのフローサイトメトリーを利用することによって測定され得る。ＴＲＥＭ２と１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を測定するために、本明細書に記載されているか、または当技術分野で公知である任意のインビトロ細胞ベースのアッセイまたは適切なインビボモデルを使用してもよい。

【0113】

一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２リガンドをそのＥＣ_５０濃度で使用したときに、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、約０．５ｎＭ～約５０ｎＭの範囲、または５０ｎＭ超の濃度で使用した場合に、抗ＴＲＥＭ２抗体の非存在下でのＴＲＥＭ２タンパク質へのＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導されるＴＲＥＭ２依存性遺伝子転写のレベルと比較して、リガンド誘導性ＴＲＥＭ２依存性遺伝子転写の約１倍～約６倍、または６倍超の範囲の増加を誘導するならば、ＴＲＥＭ２タンパク質へのＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２リガンドをそのＥＣ_５０濃度で使用した場合に、リガンド誘導性ＴＲＥＭ２依存性遺伝子転写の増加は、約０．５ｎＭ～約５０ｎＭの範囲、または５０ｎＭ超の濃度で使用した場合に、抗ＴＲＥＭ２抗体の非存在下でのＴＲＥＭ２タンパク質へのＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導されるＴＲＥＭ２依存性遺伝子転写のレベルと比較して、少なくとも１倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１４倍、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくとも１７倍、少なくとも１８倍、少なくとも１９倍、少なくとも２０倍またはそれ以上である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、少なくとも０．５ｎＭ、少なくとも０．６ｎＭ、少なくとも０．７ｎＭ、少なくとも０．８ｎＭ、少なくとも０．９ｎＭ、少なくとも１ｎＭ、少なくとも２ｎＭ、少なくとも３ｎＭ、少なくとも４ｎＭ、少なくとも５ｎＭ、少なくとも６ｎＭ、少なくとも７ｎＭ、少なくとも８ｎＭ、少なくとも９ｎＭ、少なくとも１０ｎＭ、少なくとも１５ｎＭ、少なくとも２０ｎＭ、少なくとも２５ｎＭ、少なくとも３０ｎＭ、少なくとも３５ｎＭ、少なくとも４０ｎＭ、少なくとも４５ｎＭ、少なくとも４６ｎＭ、少なくとも４７ｎＭ、少なくとも４８ｎＭ、少なくとも４９ｎＭ、または少なくとも５０ｎＭの濃度で使用される。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２リガンドは、ホスファチジルセリン（ＰＳ）である。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２リガンドは、スフィンゴミエリン（ＳＭ）である。一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性の増加は、本明細書に記載されている、または当技術分野で知られている任意の適切なインビトロ細胞ベースのアッセイまたは適切なインビボモデルによって測定され得る。一部の実施形態では、抗体の存在下、及び非存在下で、リガンド誘導性ＴＲＥＭ２依存性遺伝子発現の倍数増加を測定するために、ルシフェラーゼベースのレポーターアッセイが使用される。

【0114】

本明細書で使用される場合、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、それが、本明細書に記載されている、または当技術分野で知られている任意のインビトロアッセイまたは細胞ベースの培養アッセイを利用して、飽和抗体濃度で、ＴＲＥＭ２へのリガンド結合を２０％未満低下させるならば、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとＴＲＥＭ２との間の相互作用（例えば、結合）と競合しない、阻害しない、または別段に遮断しない。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、本明細書に記載されている、または当技術分野で知られている任意のインビトロアッセイまたは細胞ベースの培養アッセイを使用して、飽和抗体濃度で、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとＴＲＥＭ２との相互作用（例えば、結合）を２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満阻害する。

【0115】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導する。一部の実施形態では、抗体は、細胞上に発現されるＴＲＥＭ２タンパク質に結合した後に、ＴＲＥＭ２の１つまたは複数の活性を誘導する。一部の実施形態では、抗体は、細胞膜に結合しない可溶性ＴＲＥＭ２タンパク質に結合した後に、ＴＲＥＭ２の１つまたは複数の活性を誘導する。ある特定の実施形態では、ＴＲＥＭ２タンパク質は、細胞表面上に発現される。ある特定の実施形態では、可溶性ＴＲＥＭ２タンパク質（ｓＴＲＥＭ２）は、限定ではないが、細胞外環境中、血清中、脳脊髄液（ＣＳＦ）中、及び組織内の間質空間中で見出され得る。ある特定の実施形態では、可溶性ＴＲＥＭ２タンパク質（ｓＴＲＥＭ２）は、非細胞性である。一部の実施形態では、本開示の可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）タンパク質は、配列番号１のアミノ酸残基１９～１６０に対応する。一部の実施形態では、本開示の可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）タンパク質は、配列番号１のアミノ酸残基１９～１５９に対応する。一部の実施形態では、本開示の可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）タンパク質は、配列番号１のアミノ酸残基１９～１５８に対応する。一部の実施形態では、本開示の可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）タンパク質は、配列番号１のアミノ酸残基１９～１５７に対応する。一部の実施形態では、本開示の可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）タンパク質は、配列番号１のアミノ酸残基１９～１５６に対応する。一部の実施形態では、本開示の可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）タンパク質は、配列番号１のアミノ酸残基１９～１５５に対応する。一部の実施形態では、本開示の可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）タンパク質は、配列番号１のアミノ酸残基１９～１５４に対応する。

【0116】

一部の実施形態では、本開示の可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）タンパク質は、細胞ＴＲＥＭ２受容体の不活性なバリアントであってもよい。一部の実施形態では、ｓＴＲＥＭ２は、対象の血漿中などの末梢、または脳に存在することがある。

【0117】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、インビボで可溶性ＴＲＥＭ２の血漿中レベルを低下させる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、分裂を遮断することによって、１種または複数のメタロプロテアーゼを阻害することによって、及び／または内部移行を誘導することによって、インビボで可溶性ＴＲＥＭ２の血漿中レベルを低下させる。

【0118】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒト対照ＩｇＧ１抗体の量よりも約５％から約５０％多い範囲の量で、インビボで可溶性ＴＲＥＭ２の血漿中レベルを低下させる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒト対照ＩｇＧ１抗体の量よりも少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、または少なくとも５０％多い量で、インビボで可溶性ＴＲＥＭ２の血漿中レベルを低下させる。

【0119】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、可溶性ＴＲＥＭ２の血漿中レベルが、基線に対するパーセンテージとして、抗体処置から６日後に少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、または少なくとも８０％であるように、インビボで可溶性ＴＲＥＭ２の血漿中レベルを低下させる。一部の実施形態では、インビボでの可溶性ＴＲＥＭ２の血漿中レベルは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形式の全長抗体を使用して測定される。インビボでの可溶性ＴＲＥＭ２の血漿中レベルを測定するための方法は、本明細書に記載されている（例えば、実施例４を参照されたい）。

【0120】

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、固形及び血液がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌を予防する、そのリスクを減少させる、それを処置するために使用することができる。本明細書で提供される方法はまた、１つまたは複数の免疫細胞の生存、成熟、機能性、遊走、または増殖の誘導または促進を必要とする個体において、それを行う際に使用される。本明細書で提供される方法はさらに、調節性Ｔ細胞、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ、骨髄系由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能、または生存の減少を必要とする個体において、それを行う際に使用される。本明細書で提供される方法はさらに、記憶を増加させる、及び／または認知障害を減少させる際に使用される。

【0121】

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、高度創傷ケアにおいても使用され得る。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体である。本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導するために試験され得る。有用なアッセイには、ウエスタンブロット（例えば、チロシン－リン酸化ＤＡＰ１２もしくはトレオニン／セリン－リン酸化ＰＩ３Ｋキナーゼ基質について）、ＥＬＩＳＡ（例えば、分泌されたインターロイキンもしくはサイトカイン分泌について）、ＦＡＣＳ（例えば、ＴＲＥＭ２に結合する抗ＴＲＥＭ２について）、免疫細胞化学（例えば、チロシン－リン酸化ＤＡＰ１２もしくはトレオニン／セリン－リン酸化ＰＩ３Ｋキナーゼ基質について）、レポーター遺伝子アッセイ（例えば、ＴＬＲ活性化について）、樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／もしくはミクログリアの生存及び／もしくは機能の増加、マクロファージ、樹状細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、単球、破骨細胞、及び／もしくはミクログリア細胞による、アポトーシスニューロン、損傷シナプス、アミロイドベータもしくはそのフラグメント、Ｔａｕ、ＩＡＰＰ、アルファ－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチド、神経組織デブリ、非神経組織デブリ、細菌、他の異物、病原タンパク質、病原ペプチド、病原核酸、または腫瘍細胞の食作用の増加、細胞骨格再構成の増加、ならびにミクログリア炎症誘発性応答の減少、または当技術分野で公知の他のアッセイが含まれ得る。

【0122】

標的受容体を活性化するＦｃｇＲ受容体への結合に依存する抗体は、ＦｃｇＲ結合を排除するように操作された場合、そのアゴニスト活性を失うことがある（例えば、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １９，１０１－１１３；Ａｒｍｏｕｒ ａｔ ａｌ．，（２００３）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４０（２００３）５８５－５９３）；及びＷｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８を参照されたい）。したがって、適切なエピトープ特異性を有する本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体がヒトＩｇＧ２アイソタイプ（ＣＨ１及びヒンジ領域）由来のＦｃドメインもしくは阻害性ＦｃｇＲＩＩＢ受容体に優先的に結合することができる別の種類のＦｃドメインまたはそれらの変形形態を有するとき、標的抗原を最小限の有害作用で活性化することができると考えられる。

【0123】

例示的な抗体Ｆｃアイソタイプ及び修飾を、以下の表Ａに提示する。一部の実施形態では、抗体は、以下の表Ａに列挙されているＦｃアイソタイプを有する。

【0124】

表Ａに記載されているアイソタイプに加えて、理論に束縛されることは望まないが、ヒトの活性化Ｆｃｇ受容体Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＣ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ならびに／またはマウスのＦｃｇ受容体Ｉ、ＩＩＩ、及びＩＶに結合するヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ３アイソタイプ及びそれらの変異体（例えば、Ｓｔｒｏｈｌ（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００９，２０：６８５－６９１）を有する抗体は、インビボでアゴニスト抗体として作用することもあるが、ＡＤＣＣと関連する有害作用と関連することもあると考えられている。しかしながら、そのようなＦｃｇ受容体は、阻害Ｆｃｇ受容体ＦｃｇＲＩＩＢと比較して、インビボでの抗体結合にはあまり利用されないようである（例えば、Ｗｈｉｔｅ，ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．６２，９４１－９４８；及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）ＩＳｃｉｅｎｃｅ ３３３（６０４５）：１０３０－１０３４．を参照されたい）。

【0125】

一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。

【0126】

ある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含有する。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体への結合とは関係なく、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性、ＤＡＰ１２活性、またはその両方を誘導する。一部の実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＲＩＩＢ）である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数の修飾を含有する。例えば、一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）１つまたは複数のアミノ酸置換を含有する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、Ｖ２３４Ａ（Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｇ２３７Ａ（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６８：５６３－５７１）、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ（米国特許出願公開第２００７／０１４８１６７号；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２９：２６１３－２６２４；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｔｈｅ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｔｈｅ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７）、Ｃ２３２Ｓ、及び／もしくはＣ２３３Ｓ（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ（Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，４５：３９２６－３９３３）、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、ならびに／またはＴ２５６Ｅから選択され、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔのナンバリング規則による。

【0127】

一部の実施形態では、抗体は、Ｃ１２７Ｓアミノ酸置換を含有する重鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有し、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔのナンバリング規則による（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８；Ｌｉｇｈｔｌｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）ＰＲＯＴＥＩＮ ＳＣＩＥＮＣＥ １９：７５３－７６２；及びＷＯ２００８０７９２４６）。

【0128】

一部の実施形態では、抗体は、Ｃ２１４Ｓアミノ酸置換を含有するカッパ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有し、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔのナンバリング規則による（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８；Ｌｉｇｈｔｌｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）ＰＲＯＴＥＩＮ ＳＣＩＥＮＣＥ １９：７５３－７６２；及びＷＯ２００８０７９２４６）。

【0129】

ある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含有する。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＲＩＩＢ）である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数の修飾を含有する。例えば、一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）１つまたは複数のアミノ酸置換を含有する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ（Ｂｏｌｔ Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２３：４０３－４１１）、Ｄ２６５Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，６５９１－６６０４）、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９２：１１９８０－１１９８４；Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｇ２３７Ａ（Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｐ３３１Ｓ（Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００８，１０５：２０１６７－２０１７２）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔのナンバリング規則による。

【0130】

一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含む（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８）。ある特定の実施形態では、ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域は、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号１４５）のアミノ酸配列を含有する。一部の実施形態では、抗体Ｆｃ領域は、Ｓ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換、もしくはその両方、及び／またはＮ２９７ＡもしくはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含有し、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔのナンバリング規則による。

【0131】

ある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含有する。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＲＩＩＢ）である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含有する。例えば、一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）１つまたは複数のアミノ酸置換を含有する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ（Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６４：１９２５－１９３３）、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔのナンバリング規則による。

【0132】

ある特定の実施形態では、抗体は、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２のＥＵまたはＫａｂａｔナンバリングによるアミノ酸１１８～２６０、及びヒトＩｇＧ４のＥＵまたはＫａｂａｔのナンバリングによるアミノ酸２６１～４４７を含有するアミノ酸配列を含む（ＷＯ１９９７／１１９７１；ＷＯ２００７／１０６５８５）。

【0133】

ある特定の実施形態では、抗体は、マウスＩｇＧ４定常領域を含有する（Ｂａｒｔｈｏｌｏｍａｅｕｓ，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９２，２０９１－２０９８）。

【0134】

一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵまたはＫａｂａｔのナンバリングによるＡ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓから選択される１つまたは複数の追加のアミノ酸置換；ならびにそれらの任意の組合せをさらに含有する。

【0135】

ある特定の実施形態では、抗体は、１つまたは複数のアミノ酸置換をＦｃ領域に、Ｃ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される残基位置で含有する（残基のナンバリングは、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位に含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＣ１２７Ｓ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ及びＳ４４０Ｙ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。

【0136】

さらなるＩｇＧ変異
一部の実施形態では、本明細書に記載のＩｇＧ１バリアントのうちの１つまたは複数は、補体活性化を排除するために、Ａ３３０Ｌ変異（Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０３：４００５－４０１０）、またはＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓ変異（Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０５：２０１６７－２０１７２）のうちの１つまたは複数と組み合わされてもよい（アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則による）。一部の実施形態では、本明細書に記載のＩｇＧバリアントは、ヒト血清中での抗体半減期を増加させるために、１つまたは複数の変異と組み合わされてもよい（例えば、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則によるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ変異）（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２８１：２３５１４－２３５２４；及びＳｔｒｏｈｌ ｅ ａｌ．，（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０：６８５－６９１）。

【0137】

一部の実施形態では、本開示のＩｇＧ４バリアントは、抗体の安定性を増強するために、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則によるＳ２２８Ｐ変異（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，３０：１０５－１０８）、及び／またはＰｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１３；２８７（２９）：２４５２５－３３に記載されている１つまたは複数の変異と組み合わされてもよい。

【0138】

例示的な抗ＴＲＥＭ２抗体
一部の実施形態では、本開示の単離抗ＴＲＥＭ２抗体は、高い親和性でＴＲＥＭ２に結合し、単離抗体の非存在下でＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性と比較して、ＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合と競合することなく、または別段に遮断することなく、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体、二重特異性抗体、多価抗体、またはキメラ抗体である。そのような抗体の例示的な記載は、本開示を通じて見出される。一部の実施形態では、抗体は、第１の抗原及び第２の抗原を認識する二重特異性抗体である。

【0139】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、限定ではないが、哺乳動物（例えば、非ヒト哺乳動物）ＴＲＥＭ２タンパク質、マウスＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９９ＮＨ８）、ラットＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｄ３ＺＺ８９）、アカゲザルＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｆ６ＱＶＦ２）、カニクイザルＴＲＥＭ２タンパク質（ＮＣＢＩアクセッション番号ＸＰ＿０１５３０４９０９．１）、ウマＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｆ７Ｄ６Ｌ０）、ブタＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｈ２ＥＺＺ３）、及びイヌＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｅ２ＲＰ４６）を含む、ヒトＴＲＥＭ２、またはそのホモログに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、カニクイザルＴＲＥＭ２に特異的に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２及びカニクイザルＴＲＥＭ２の両方に特異的に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、本開示の少なくとも１つのＴＲＥＭ２活性を誘導する。

【0140】

抗ＴＲＥＭ２抗体結合領域
本開示のある特定の態様は、配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体が結合するＴＲＥＭ２エピトープと同じであるか、またはそれと重複するヒトＴＲＥＭ２のエピトープに結合する抗ＴＲＥＭ２抗体に関する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は本質的に、配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体が結合するのと同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、アミノ酸残基ＳＦＥＤＡＨＶＥＨ（配列番号１のアミノ酸残基１４９～１５７）内の１個または複数のアミノ酸に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号１のＥ１５１、Ｄ１５２、及びＥ１５６から選択される１個または複数のアミノ酸残基に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号１のアミノ酸残基Ｅ１５１、Ｄ１５２、及びＥ１５６に結合する。

【0141】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体の結合を競合的に阻害する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２への結合について、配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体と競合する。

【0142】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、表２Ａ～２Ｃ、３Ａ～３Ｃ、４Ａ～４Ｄ、５Ａ～５Ｄ、６、及び７に列挙されている抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体の結合を競合的に阻害する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、ＡＬ２ｐ－６２、ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、及びＡＬ２ｐ－ｈ９０から選択される少なくとも１つの抗体の結合を競合的に阻害する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３１の結合を競合的に阻害する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３７の結合を競合的に阻害する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４７の結合を競合的に阻害する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５８の結合を競合的に阻害する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６０の結合を競合的に阻害する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６１の結合を競合的に阻害する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６２の結合を競合的に阻害する。

【0143】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、表２Ａ～２Ｃ、３Ａ～３Ｃ、４Ａ～４Ｄ、５Ａ～５Ｄ、６、及び７に列挙されている抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体が結合するＴＲＥＭ２エピトープと同じであるか、またはそれと重複するヒトＴＲＥＭ２のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、ＡＬ２ｐ－６２、ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、及びＡＬ２ｐ－ｈ９０から選択される少なくとも１つの抗体が結合するＴＲＥＭ２エピトープと同じであるか、またはそれと重複するヒトＴＲＥＭ２のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３１が結合するＴＲＥＭ２エピトープと同じであるか、またはそれと重複するヒトＴＲＥＭ２のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３７が結合するＴＲＥＭ２エピトープと同じであるか、またはそれと重複するヒトＴＲＥＭ２のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４７が結合するＴＲＥＭ２エピトープと同じであるか、またはそれと重複するヒトＴＲＥＭ２のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５８が結合するＴＲＥＭ２エピトープと同じであるか、またはそれと重複するヒトＴＲＥＭ２のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６０が結合するＴＲＥＭ２エピトープと同じであるか、またはそれと重複するヒトＴＲＥＭ２のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６１が結合するＴＲＥＭ２エピトープと同じであるか、またはそれと重複するヒトＴＲＥＭ２のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６２が結合するＴＲＥＭ２エピトープと同じであるか、またはそれと重複するヒトＴＲＥＭ２のエピトープに結合する。

【0144】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、表２Ａ～２Ｃ、３Ａ～３Ｃ、４Ａ～４Ｄ、５Ａ～５Ｄ、６、及び７に列挙されている抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体が結合するのと本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、ＡＬ２ｐ－６２、ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、及びＡＬ２ｐ－ｈ９０から選択される少なくとも１つの抗体が結合する本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）で提供される。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３１が結合するのと本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３７が結合するのと本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４７が結合するのと本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５８が結合するのと本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６０が結合するのと本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６１が結合するのと本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６２が結合するのと本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する。

【0145】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２への結合について、ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、ＡＬ２ｐ－６２、ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、及びＡＬ２ｐ－ｈ９０、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の抗体と競合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２への結合について、抗体ＡＬ２ｐ－３１と競合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２への結合について、抗体ＡＬ２ｐ－３７と競合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２への結合について、抗体ＡＬ２ｐ－４７と競合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２への結合について、抗体ＡＬ２ｐ－５８と競合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２への結合について、抗体ＡＬ２ｐ－６０と競合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２への結合について、抗体ＡＬ２ｐ－６１と競合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２への結合について、抗体ＡＬ２ｐ－６２と競合する。

【0146】

例示的な競合アッセイでは、固定化ＴＲＥＭ２または細胞表面上にＴＲＥＭ２を発現する細胞は、ＴＲＥＭ２に結合する第１の標識抗体（例えば、ヒト、または非ヒト霊長類）及びＴＲＥＭ２への結合について第１の抗体と競合する能力について試験されている第２の非標識抗体を含む溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在し得る。対照として、固定化ＴＲＥＭ２またはＴＲＥＭ２を発現する細胞は、第１の標識抗体を含むが、第２の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートされる。ＴＲＥＭ２への第１の抗体の結合を許容する条件下でインキュベートした後に、過剰の非結合抗体が除去され、固定化ＴＲＥＭ２またはＴＲＥＭ２を発現する細胞と会合した標識の量が測定される。固定化ＴＲＥＭ２またはＴＲＥＭ２を発現する細胞と会合した標識の量が、対照サンプルと比較して試験サンプル中で実質的に減少する場合、それは、第２の抗体が、ＴＲＥＭ２への結合について、第１の抗体と競合することを示す。Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。

【0147】

抗ＴＲＥＭ２抗体軽鎖及び重鎖可変領域
一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、（ａ）表２Ａ～２Ｃに列挙されている、またはＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、もしくはＡＬ２ｐ－６２、及びそれらの任意の組み合わせから選択される抗体のいずれか１つのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む重鎖可変領域；及び／または（ｂ）表３Ａ～３Ｃに列挙されている、またはＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、もしくはＡＬ２ｐ－６２、及びそれらの任意の組み合わせから選択される抗体のいずれか１つのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３は、表２Ａ～２Ｃ、３Ａ～３Ｃ、６、及び７で示されているとおりの、またはＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２、及びそれらの任意の組み合わせから選択される抗体に由来するＥＵもしくはＫａｂａｔ ＨＶＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ ＨＶＲ、または接触ＨＶＲ配列を含む。

【0148】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域は、式Ｉ：ＹＡＦＸ_１Ｘ_２Ｘ_３ＷＭＮ（式中、Ｘ_１は、ＳまたはＷであり、Ｘ_２は、Ｓ、Ｌ、またはＲであり、かつＸ_３は、Ｓ、Ｄ、Ｈ、Ｑ、またはＥである）による配列（配列番号１２１）を含むＨＶＲ－Ｈ１；式ＩＩ：ＲＩＹＰＧＸ_１ＧＸ_２ＴＮＹＡＸ_３ＫＸ_４Ｘ_５Ｇ（式中、Ｘ_１は、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ｑ、またはＶであり、Ｘ_２は、ＤまたはＱであり、Ｘ_３は、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｗ、Ｙ、またはＧであり、Ｘ_４は、Ｆ、Ｒ、またはＷであり、かつＸ_５は、Ｑ、Ｒ、Ｋ、またはＨである）による配列（配列番号１２２）を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び式ＩＩＩ：ＡＲＬＬＲＮＸ_１ＰＧＸ_２ＳＹＡＸ_３ＤＹ（式中、Ｘ_１は、ＱまたはＫであり、Ｘ_２は、Ｅ、Ｓ、またはＡであり、かつＸ_３は、ＭまたはＨである）による配列（配列番号１２３）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ抗体は、ＹＡＦＳＳＳＷＭＮ（配列番号１２４）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＤＧＤＴＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２５）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体ではない。

【0149】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、軽鎖可変領域は、式ＩＶ：ＲＸ_１ＳＸ_２ＳＬＸ_３ＨＳＮＸ_４ＹＴＹＬＨ（式中、Ｘ_１は、ＳまたはＴであり、Ｘ_２は、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_３は、ＶまたはＩであり、かつＸ_４は、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、またはＡである）による配列（配列番号１２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１；式Ｖ：ＫＶＳＮＲＸ_１Ｓ（式中、Ｘ_１は、Ｆ、Ｒ、Ｖ、またはＫである）による配列（配列番号１２８）を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び式Ｖ：ＳＱＳＴＲＶＰＹＴによる配列（配列番号１２９）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含み、かつ抗体は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１３０）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。

【0150】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域は、式Ｉ（式中、Ｘ_１は、ＳまたはＷであり、Ｘ_２は、Ｓ、Ｌ、またはＲであり、かつＸ_３は、Ｓ、Ｄ、Ｈ、Ｑ、またはＥである）による配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；式ＩＩ（式中、Ｘ_１は、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ｑ、またはＶであり、Ｘ_２は、ＤまたはＱであり、Ｘ_３は、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｗ、Ｙ、またはＧであり、Ｘ_４は、Ｆ、Ｒ、またはＷであり、及びＸ_５は、Ｑ、Ｒ、Ｋ、またはＨである）による配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び式ＩＩＩ、（式中、Ｘ_１は、ＱまたはＫであり、Ｘ_２は、Ｅ、Ｓ、またはＡであり、及びＸ_３は、ＭまたはＨである）による配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ軽鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｌ１による配列を含む式ＩＶ（式中、Ｘ_１は、ＳまたはＴであり、Ｘ_２は、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_３は、ＶまたはＩであり、及びＸ_４は、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、またはＡである）；式Ｖ（式中、Ｘ_１は、Ｆ、Ｒ、Ｖ、またはＫである）による配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列：ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含み、かつ抗体は、ＹＡＦＳＳＳＷＭＮ（配列番号１２４）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＤＧＤＴＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２５）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、かつＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１３０）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。

【0151】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３のうちの１つまたは複数を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、またはＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３のうちの１つまたは複数を含む。

【0152】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１３３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１３０）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１３４）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１３５）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１３０）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＤＷＭＮ（配列番号１３６）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧ（配列番号１３７）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１３８）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨ（配列番号１３９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＶＳ（配列番号１４０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１４１）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＱＹＴＹＬＨ（配列番号１４２）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１３４）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１４３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＱＹＴＹＬＨ（配列番号１４２）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１３５）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１４４）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１３１）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１３２）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１３３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１２６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１４４）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１３４）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１２９）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域は、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、及びＶＨ ＦＲ４から選択される１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワーク領域を含み、その際、ＶＨ ＦＲ１は、配列番号９～１１からなる群から選択される配列を含み、ＶＨ ＦＲ２は、配列番号１２及び１３からなる群から選択される配列を含み、ＶＨ ＦＲ３は、配列番号１４及び１５からなる群から選択される配列を含み、かつＶＨ ＦＲ４は、配列番号１６の配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、ＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、及びＶＬ ＦＲ４から選択される１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワーク領域を含み、その際、ＶＬ ＦＲ１は、配列番号１７～２０からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ ＦＲ２は、配列番号２１及び２２からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ ＦＲ３は、配列番号２３及び２４からなる群から選択される配列を含み、かつＶＬ ＦＲ４は、配列番号２５及び２６からなる群から選択される配列を含む。

【0153】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、表６Ａに列挙されているか、またはＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、ＡＬ２ｐ－６２、ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、及びＡＬ２ｐ－ｈ９０から選択される抗体のいずれか１つの重鎖可変領域；及び／または表７Ａに列挙されているか、またはＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、ＡＬ２ｐ－６２、ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、及びＡＬ２ｐ－ｈ９０から選択される抗体のいずれか１つの軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７～７１及び９１のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号９２～１１３及び１１８のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７、５６及び７２～９０のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号９２、１０４、及び１１４～１１７のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0154】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、ＴＲＥＭ２に結合する能力を保持している配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体である。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２または配列番号２８のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、ＴＲＥＭ２に結合する能力を保持している配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体である。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２または配列番号９２のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0155】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域において）において生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３または配列番号２９のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域において）において生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３または配列番号９２のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0156】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域において）において生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４または配列番号３０のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域において）において生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４または配列番号９２のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0157】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域において）において生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－７または配列番号３１のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－７のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－７のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－７のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域において）において生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－７または配列番号９５のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－７のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－７のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－７のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0158】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域において）において生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－８または配列番号３２のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－８のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－８のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－８のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域において）において生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－８または配列番号９５のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－８のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－８のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－８のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0159】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域において）において生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－９または配列番号３３のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－９のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－９のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－９のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域において）において生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－９または配列番号９６のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－９のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－９のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－９のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0160】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１０または配列番号３４のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１０のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１０のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１０のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１０または配列番号９７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１０のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１０のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１０のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0161】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１１または配列番号３５のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１１または配列番号９８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0162】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１２または配列番号３６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１２のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１２のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１２のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１２または配列番号９７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１２のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１２のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１２のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0163】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１３または配列番号３７のＶＨ配列を含む。ある特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１３のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１３のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１３のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１３または配列番号９５のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１３のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１３のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１３のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0164】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１４または配列番号３８のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１４または配列番号９９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0165】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１５または配列番号３８のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１５のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１５のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１５のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１５または配列番号１００のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１５のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１５のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１５のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0166】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１６または配列番号３９のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１６のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１６のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１６のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１６または配列番号９６のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１６のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１６のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１６のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0167】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１７または配列番号４０のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１７のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１７のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１７のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１７または配列番号９８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１７のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１７のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１７のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0168】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１８または配列番号４１のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１８のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１８のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１８のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１８または配列番号９６のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１８のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１８のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１８のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0169】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－１９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１９または配列番号４２のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１９のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１９のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１９のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－１９または配列番号９８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－１９のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－１９のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－１９のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0170】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２０または配列番号４２のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２０のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２０のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２０のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２０または配列番号９６のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２０のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２０のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２０のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0171】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２１または配列番号４３のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２１または配列番号１００のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0172】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２２または配列番号４４のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２２のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２２のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２２のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２２または配列番号１０１のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２２のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２２のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２２のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0173】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２３または配列番号４５のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２３のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２３のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２３のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２３または配列番号９６のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２３のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２３のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２３のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0174】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２４または配列番号４６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２４または配列番号９９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0175】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２５または配列番号４７のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２５のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２５のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２５のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２５または配列番号９６のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２５のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２５のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２５のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0176】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２６または配列番号４８のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２６のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２６のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２６のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２６または配列番号９５のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２６のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２６のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２６のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0177】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号４９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２７または配列番号４９のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２７のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２７のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２７のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２７または配列番号１０２のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２７のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２７のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２７のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0178】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２８または配列番号５０のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２８のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２８のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２８のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２８または配列番号９６のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２８のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２８のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２８のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0179】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－２９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２９または配列番号５１のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２９のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２９のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２９のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－２９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－２９または配列番号９９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－２９のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－２９のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－２９のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0180】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３０または配列番号５２のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３０のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３０のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３０のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３０または配列番号１００のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３０のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３０のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３０のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0181】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３１または配列番号５３のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３１または配列番号９７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0182】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３２または配列番号５４のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３２のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３２のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３２のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３２または配列番号９７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３２のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３２のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３２のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0183】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３３または配列番号５５のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３３のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３３のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３３のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３３または配列番号１０３のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３３のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３３のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３３のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0184】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３５または配列番号５７のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３５のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３５のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３５のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３５または配列番号１０４のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３５のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３５のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３５のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0185】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３６または配列番号５８のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３６のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３６のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３６のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３６または配列番号１０４のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３６のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３６のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３６のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0186】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３７または配列番号５９のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３７のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３７のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３７のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３７または配列番号１０４のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３７のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３７のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３７のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0187】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３８または配列番号６０のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３８のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３８のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３８のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３８または配列番号１０５のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３８のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３８のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３８のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0188】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－３９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３９または配列番号６０のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３９のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３９のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３９のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－３９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－３９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－３９または配列番号１０６のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－３９のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－３９のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－３９のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0189】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４０または配列番号６０のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４０のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４０のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４０のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４０または配列番号１０７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４０のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４０のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４０のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0190】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４１または配列番号６１のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４１または配列番号１０６のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0191】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４２または配列番号６１のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４２のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４２のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４２のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４２または配列番号１０７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４２のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４２のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４２のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0192】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４３または配列番号６２のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４３のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４３のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４３のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４３または配列番号１０５のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４３のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４３のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４３のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0193】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４４または配列番号６２のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４４または配列番号１０７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0194】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４５または配列番号６３のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４５のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４５のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４５のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４５または配列番号１０８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４５のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４５のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４５のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0195】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４６または配列番号６３のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４６のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４６のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４６のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４６または配列番号１０９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４６のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４６のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４６のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0196】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４７または配列番号６４のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４７のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４７のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４７のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４７または配列番号１０８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４７のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４７のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４７のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0197】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４８または配列番号６４のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４８のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４８のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４８のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４８または配列番号１０９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４８のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４８のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４８のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0198】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４９または配列番号６５のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４９のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４９のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４９のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－４９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－４９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－４９または配列番号１０９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－４９のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－４９のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－４９のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0199】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５０または配列番号６６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５０のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５０のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５０のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５０または配列番号１０８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５０のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５０のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５０のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0200】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５１または配列番号６６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５１または配列番号１０９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0201】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５２または配列番号６７のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５２のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５２のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５２のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５２または配列番号１０８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５２のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５２のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５２のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0202】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５３または配列番号６７のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５３のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５３のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５３のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５３または配列番号１０９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５３のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５３のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５３のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0203】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５４または配列番号６８のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５４または配列番号１０９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0204】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５５または配列番号６９のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５５のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５５のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５５のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５５または配列番号１０８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５５のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５５のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５５のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0205】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５６または配列番号６９のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５６のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５６のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５６のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５６または配列番号１０８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５６のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５６のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５６のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0206】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５７または配列番号６９のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５７のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５７のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５７のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１０９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５７または配列番号１０９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５７のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５７のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５７のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0207】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５８または配列番号５９のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５８のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５８のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５８のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５８または配列番号１１２のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５８のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５８のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５８のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0208】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号９１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５９または配列番号９１のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５９のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５９のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５９のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－５９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－５９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－５９または配列番号１１８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－５９のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－５９のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－５９のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0209】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－６０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－６０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－６０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－６０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－６０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－６０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－６０または配列番号５３のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－６０のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－６０のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－６０のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－６０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－６０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－６０または配列番号１１３のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－６０のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－６０のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－６０のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0210】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－６１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－６１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－６１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－６１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－６１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－６１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－６１または配列番号７０のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－６１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－６１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－６１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－６１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－６１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－６１または配列番号１１０のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－６１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－６１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－６１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0211】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－６２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－６２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－６２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－６２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－６２または配列番号７１のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－６２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－６２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＬ２ｐ－６２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号１１１のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＬ２ｐ－６２または配列番号１１１のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0212】

一部の実施形態では、上記で提供した実施形態のいずれかにおいてのとおりのＶＨ、及び上記で提供した実施形態のいずれかにおいてのとおりのＶＬを含む、抗ＴＲＥＭ２抗体を提供する。一部の実施形態では、上記で提供した実施形態のいずれかにおいてのとおりのＶＨ、及び上記で提供した実施形態のいずれかにおいてのとおりのＶＬを含む、抗ＴＲＥＭ２抗体を本明細書において提供する。一実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号２７～７１及び９１及び配列番号９２～１１３及び１１８のＶＨ及びＶＬ配列を、それらの配列の翻訳後修飾を含めて、含む。

【0213】

一部の実施形態では、抗体は、配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号７１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0214】

本開示の抗体のいずれかを、細胞系によって生産してもよい。一部の実施形態では、細胞系は、哺乳動物細胞系であってもよい。ある特定の実施形態では、細胞系は、ハイブリドーマ細胞系であってもよい。他の実施形態では、細胞系は、酵母細胞系であってもよい。抗体生産に適した当技術分野で公知の任意の細胞系を、本開示の抗体を生産するために使用してもよい。抗体生産のための例示的な細胞系は、本開示を通して記載される。

【0215】

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、ＡＬ２ｐ－６２、ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、及びＡＬ２ｐ－ｈ９０から選択される抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体である。

【0216】

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－３１である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＡＬ２ｐ－３１と本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－３１の重鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－３１の軽鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－３１の重鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３及び軽鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む単離抗体である。

【0217】

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－３７である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＡＬ２ｐ－３７と本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－３７の重鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－３７の軽鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－３７の重鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３ならびに軽鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む単離抗体である。

【0218】

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－４７である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＡＬ２ｐ－４７と本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－４７の重鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－４７の軽鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－４７の重鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３ならびに軽鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む単離抗体である。

【0219】

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－５８である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＡＬ２ｐ－５８と本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－５８の重鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－５８の軽鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－５８の重鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３ならびに軽鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む単離抗体である。

【0220】

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－６０である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＡＬ２ｐ－６０と本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－６０の重鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－６０の軽鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－６０の重鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３ならびに軽鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む単離抗体である。

【0221】

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－６１である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＡＬ２ｐ－６１と本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－６１の重鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－６１の軽鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－６１の重鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３ならびに軽鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む単離抗体である。

【0222】

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－６２である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＡＬ２ｐ－６２と本質的に同じＴＲＥＭ２エピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－６２の重鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－６２の軽鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体ＡＬ２ｐ－６２重鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３ならびに軽鎖可変ドメインのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む単離抗体である。

【0223】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２への結合について、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドと競合しない。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの同時結合を遮断することなく、ＴＲＥＭ２に結合することができる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドと相加的及び／または相乗的に機能的相互作用することができる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、飽和濃度の１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドに曝露されたＴＲＥＭ２の最大活性を上昇させる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、任意の濃度の１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドで得られるＴＲＥＭ２の活性を上昇させる。

【0224】

抗ＴＲＥＭ２抗体結合親和性
ヒトＴＲＥＭ２及びカニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体から選択される抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも１倍低い、少なくとも２倍低い、少なくとも３倍低い、少なくとも４倍低い、少なくとも５倍低い、少なくとも６倍低い、少なくとも７倍低い、少なくとも８倍低い、少なくとも９倍低い、少なくとも１０倍低い、少なくとも１１倍低い、少なくとも１２倍低い、少なくとも１３倍低い、少なくとも１４倍低い、少なくとも１５倍低い、少なくとも１６倍低い、少なくとも１７倍低い、少なくとも１８倍低い、少なくとも１９倍低い、少なくとも２０倍低い、またはそれよりも低いことがある。一部の実施形態では、解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約２５℃の温度で決定される。一部の実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。ＴＲＥＭ２に対する特異性と相互作用する、及び／または結合する抗体を調製及び選択する方法を本明細書に記載する（例えば、実施例１及び２を参照されたい）。

【0225】

一部の実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約３００ｎＭ～約１００ｐＭ、約２００ｎＭ～約１００ｐＭ、約１００ｎＭ～約１００ｐＭ、約９０ｎＭ～約１００ｐＭ、約８０ｎＭ～約１００ｐＭ、約７０ｎＭ～約１００ｐＭ、約６０ｎＭ～約１００ｐＭ、約５０ｎＭ～約１００ｐＭ、約４０ｎＭ～約１００ｐＭ、約３０ｎＭ～約１００ｐＭ、約２０ｎＭ～約１００ｐＭ、約１０ｎＭ～約１００ｐＭ、約９ｎＭ～約１００ｐＭ、約８ｎＭ～約１００ｐＭ、約７ｎＭ～約１００ｐＭ、約６ｎＭ～約１００ｐＭ、約５ｎＭ～約１００ｐＭ、約４ｎＭ～約１００ｐＭ、約３ｎＭ～約１００ｐＭ、約２ｎＭ～約１００ｐＭ、約１ｎＭ～約１００ｐＭ、９００ｐＭ～約１００ｐＭ、約８００ｐＭ～約１００ｐＭ、７００ｐＭ～約１００ｐＭ、６００ｐＭ～約５００ｐＭ、４００ｐＭ～約１００ｐＭ、３００ｐＭ～約１００ｐＭ、２００ｐＭ～約１００ｐＭ、９００ｐＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約２５℃の温度で決定される。一部の実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。ＴＲＥＭ２に対する特異性と相互作用する、及び／または結合する抗体を調製及び選択する方法を本明細書に記載する（例えば、実施例１及び２を参照されたい）。

【0226】

一部の実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約３００ｎＭ～約９０ｐＭ、約３００ｎＭ～約８０ｐＭ、約３００ｎＭ～約７０ｐＭ、約３００ｎＭ～約６０ｐＭ、約３００ｎＭ～約５０ｐＭ、約３００ｎＭ～約４０ｐＭ、約３００ｎＭ～約３０ｐＭ、約３００ｎＭ～約２０ｐＭ、約３００ｎＭ～約１０ｐＭ、約３００ｎＭ～約９ｐＭ、約３００ｎＭ～約８ｐＭ、約３００ｎＭ～約７ｐＭ、約３００ｎＭ～約６ｐＭ、約３００ｎＭ～約５ｐＭ、約３００ｎＭ～約４ｐＭ、約３００ｎＭ～約３ｐＭ、約３００ｎＭ～約２ｐＭ、約３００ｎＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約２００ｎＭ～約９０ｐＭ、約２００ｎＭ～約８０ｐＭ、約２００ｎＭ～約７０ｐＭ、約２００ｎＭ～約６０ｐＭ、約２００ｎＭ～約５０ｐＭ、約２００ｎＭ～約４０ｐＭ、約２００ｎＭ～約３０ｐＭ、約２００ｎＭ～約２０ｐＭ、約２００ｎＭ～約１０ｐＭ、約２００ｎＭ～約９ｐＭ、約２００ｎＭ～約８ｐＭ、約２００ｎＭ～約７ｐＭ、約２００ｎＭ～約６ｐＭ、約２００ｎＭ～約５ｐＭ、約２００ｎＭ～約４ｐＭ、約２００ｎＭ～約３ｐＭ、約２００ｎＭ～約２ｐＭ、約２００ｎＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約１００ｎＭ～約９０ｐＭ、約１００ｎＭ～約８０ｐＭ、約１００ｎＭ～約７０ｐＭ、約１００ｎＭ～約６０ｐＭ、約１００ｎＭ～約５０ｐＭ、約１００ｎＭ～約４０ｐＭ、約１００ｎＭ～約３０ｐＭ、約１００ｎＭ～約２０ｐＭ、約１００ｎＭ～約１０ｐＭ、約１００ｎＭ～約９ｐＭ、約１００ｎＭ～約８ｐＭ、約１００ｎＭ～約７ｐＭ、約１００ｎＭ～約６ｐＭ、約１００ｎＭ～約５ｐＭ、約１００ｎＭ～約４ｐＭ、約１００ｎＭ～約３ｐＭ、約１００ｎＭ～約２ｐＭ、約１００ｎＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約９０ｎＭ～約９０ｐＭ、約９０ｎＭ～約８０ｐＭ、約９０ｎＭ～約７０ｐＭ、約９０ｎＭ～約６０ｐＭ、約９０ｎＭ～約５０ｐＭ、約９０ｎＭ～約４０ｐＭ、約９０ｎＭ～約３０ｐＭ、約９０ｎＭ～約２０ｐＭ、約９０ｎＭ～約１０ｐＭ、約９０ｎＭ～約９ｐＭ、約９０ｎＭ～約８ｐＭ、約９０ｎＭ～約７ｐＭ、約９０ｎＭ～約６ｐＭ、約９０ｎＭ～約５ｐＭ、約９０ｎＭ～約４ｐＭ、約９０ｎＭ～約３ｐＭ、約９０ｎＭ～約２ｐＭ、約９０ｎＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約８０ｎＭ～約９０ｐＭ、約８０ｎＭ～約８０ｐＭ、約８０ｎＭ～約７０ｐＭ、約８０ｎＭ～約６０ｐＭ、約８０ｎＭ～約５０ｐＭ、約８０ｎＭ～約４０ｐＭ、約８０ｎＭ～約３０ｐＭ、約８０ｎＭ～約２０ｐＭ、約８０ｎＭ～約１０ｐＭ、約８０ｎＭ～約９ｐＭ、約８０ｎＭ～約８ｐＭ、約８０ｎＭ～約７ｐＭ、約８０ｎＭ～約６ｐＭ、約８０ｎＭ～約５ｐＭ、約８０ｎＭ～約４ｐＭ、約８０ｎＭ～約３ｐＭ、約８０ｎＭ～約２ｐＭ、約８０ｎＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約７０ｎＭ～約９０ｐＭ、約７０ｎＭ～約８０ｐＭ、約７０ｎＭ～約７０ｐＭ、約７０ｎＭ～約６０ｐＭ、約７０ｎＭ～約５０ｐＭ、約７０ｎＭ～約４０ｐＭ、約７０ｎＭ～約３０ｐＭ、約７０ｎＭ～約２０ｐＭ、約７０ｎＭ～約１０ｐＭ、約７０ｎＭ～約９ｐＭ、約７０ｎＭ～約８ｐＭ、約７０ｎＭ～約７ｐＭ、約７０ｎＭ～約６ｐＭ、約７０ｎＭ～約５ｐＭ、約７０ｎＭ～約４ｐＭ、約７０ｎＭ～約３ｐＭ、約７０ｎＭ～約２ｐＭ、約７０ｎＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約６０ｎＭ～約９０ｐＭ、約６０ｎＭ～約８０ｐＭ、約６０ｎＭ～約７０ｐＭ、約６０ｎＭ～約６０ｐＭ、約６０ｎＭ～約５０ｐＭ、約６０ｎＭ～約４０ｐＭ、約６０ｎＭ～約３０ｐＭ、約６０ｎＭ～約２０ｐＭ、約６０ｎＭ～約１０ｐＭ、約６０ｎＭ～約９ｐＭ、約６０ｎＭ～約８ｐＭ、約６０ｎＭ～約７ｐＭ、約６０ｎＭ～約６ｐＭ、約６０ｎＭ～約５ｐＭ、約６０ｎＭ～約４ｐＭ、約６０ｎＭ～約３ｐＭ、約６０ｎＭ～約２ｐＭ、約６０ｎＭ～約１ｐＭであり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約５０ｎＭ～約９０ｐＭ、約５０ｎＭ～約８０ｐＭ、約５０ｎＭ～約７０ｐＭ、約５０ｎＭ～約６０ｐＭ、約５０ｎＭ～約５０ｐＭ、約５０ｎＭ～約４０ｐＭ、約５０ｎＭ～約３０ｐＭ、約５０ｎＭ～約２０ｐＭ、約５０ｎＭ～約１０ｐＭ、約５０ｎＭ～約９ｐＭ、約５０ｎＭ～約８ｐＭ、約５０ｎＭ～約７ｐＭ、約５０ｎＭ～約６ｐＭ、約５０ｎＭ～約５ｐＭ、約５０ｎＭ～約４ｐＭ、約５０ｎＭ～約３ｐＭ、約５０ｎＭ～約２ｐＭ、約５０ｎＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約４０ｎＭ～約９０ｐＭ、約４０ｎＭ～約８０ｐＭ、約４０ｎＭ～約７０ｐＭ、約４０ｎＭ～約６０ｐＭ、約４０ｎＭ～約５０ｐＭ、約４０ｎＭ～約４０ｐＭ、約４０ｎＭ～約３０ｐＭ、約４０ｎＭ～約２０ｐＭ、約４０ｎＭ～約１０ｐＭ、約４０ｎＭ～約９ｐＭ、約４０ｎＭ～約８ｐＭ、約４０ｎＭ～約７ｐＭ、約４０ｎＭ～約６ｐＭ、約４０ｎＭ～約５ｐＭ、約４０ｎＭ～約４ｐＭ、約４０ｎＭ～約３ｐＭ、約４０ｎＭ～約２ｐＭ、約４０ｎＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約３０ｎＭ～約９０ｐＭ、約３０ｎＭ～約８０ｐＭ、約３０ｎＭ～約７０ｐＭ、約３０ｎＭ～約６０ｐＭ、約３０ｎＭ～約５０ｐＭ、約３０ｎＭ～約４０ｐＭ、約３０ｎＭ～約３０ｐＭ、約３０ｎＭ～約２０ｐＭ、約３０ｎＭ～約１０ｐＭ、約３０ｎＭ～約９ｐＭ、約３０ｎＭ～約８ｐＭ、約３０ｎＭ～約７ｐＭ、約３０ｎＭ～約６ｐＭ、約３０ｎＭ～約５ｐＭ、約３０ｎＭ～約４ｐＭ、約３０ｎＭ～約３ｐＭ、約３０ｎＭ～約２ｐＭ、約３０ｎＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約２０ｎＭ～約９０ｐＭ、約２０ｎＭ～約８０ｐＭ、約２０ｎＭ～約７０ｐＭ、約２０ｎＭ～約６０ｐＭ、約２０ｎＭ～約５０ｐＭ、約２０ｎＭ～約４０ｐＭ、約２０ｎＭ～約３０ｐＭ、約２０ｎＭ～約２０ｐＭ、約２０ｎＭ～約１０ｐＭ、約２０ｎＭ～約９ｐＭ、約２０ｎＭ～約８ｐＭ、約２０ｎＭ～約７ｐＭ、約２０ｎＭ～約６ｐＭ、約２０ｎＭ～約５ｐＭ、約２０ｎＭ～約４ｐＭ、約２０ｎＭ～約３ｐＭ、約２０ｎＭ～約２ｐＭ、約２０ｎＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約１０ｎＭ～約９０ｐＭ、約１０ｎＭ～約８０ｐＭ、約１０ｎＭ～約７０ｐＭ、約１０ｎＭ～約６０ｐＭ、約１０ｎＭ～約５０ｐＭ、約１０ｎＭ～約４０ｐＭ、約１０ｎＭ～約３０ｐＭ、約１０ｎＭ～約２０ｐＭ、約１０ｎＭ～約１０ｐＭ、約１０ｎＭ～約９ｐＭ、約１０ｎＭ～約８ｐＭ、約１０ｎＭ～約７ｐＭ、約１０ｎＭ～約６ｐＭ、約１０ｎＭ～約５ｐＭ、約１０ｎＭ～約４ｐＭ、約１０ｎＭ～約３ｐＭ、約１０ｎＭ～約２ｐＭ、約１０ｎＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約５ｎＭ～約９０ｐＭ、約５ｎＭ～約８０ｐＭ、約５ｎＭ～約７０ｐＭ、約５ｎＭ～約６０ｐＭ、約５ｎＭ～約５０ｐＭ、約５ｎＭ～約４０ｐＭ、約５ｎＭ～約３０ｐＭ、約５ｎＭ～約２０ｐＭ、約５ｎＭ～約１０ｐＭ、約５ｎＭ～約９ｐＭ、約５ｎＭ～約８ｐＭ、約５ｎＭ～約７ｐＭ、約５ｎＭ～約６ｐＭ、約５ｎＭ～約５ｐＭ、約５ｎＭ～約４ｐＭ、約５ｎＭ～約３ｐＭ、約５ｎＭ～約２ｐＭ、約５ｎＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約１ｎＭ～約９０ｐＭ、約１ｎＭ～約８０ｐＭ、約１ｎＭ～約７０ｐＭ、約１ｎＭ～約６０ｐＭ、約１ｎＭ～約５０ｐＭ、約１ｎＭ～約４０ｐＭ、約１ｎＭ～約３０ｐＭ、約１ｎＭ～約２０ｐＭ、約１ｎＭ～約１０ｐＭ、約１ｎＭ～約９ｐＭ、約１ｎＭ～約８ｐＭ、約１ｎＭ～約７ｐＭ、約１ｎＭ～約６ｐＭ、約１ｎＭ～約５ｐＭ、約１ｎＭ～約４ｐＭ、約１ｎＭ～約３ｐＭ、約１ｎＭ～約２ｐＭ、約１ｎＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約５００ｐＭ～約９０ｐＭ、約５００ｐＭ～約８０ｐＭ、約５００ｐＭ～約７０ｐＭ、約５００ｐＭ～約６０ｐＭ、約５００ｐＭ～約５０ｐＭ、約５００ｐＭ～約４０ｐＭ、約５００ｐＭ～約３０ｐＭ、約５００ｐＭ～約２０ｐＭ、約５００ｐＭ～約１０ｐＭ、約５００ｐＭ～約９ｐＭ、約５００ｐＭ～約８ｐＭ、約５００ｐＭ～約７ｐＭ、約５００ｐＭ～約６ｐＭ、約５００ｐＭ～約５ｐＭ、約５００ｐＭ～約４ｐＭ、約５００ｐＭ～約３ｐＭ、約５００ｐＭ～約２ｐＭ、約５００ｐＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約２５０ｐＭ～約９０ｐＭ、約２５０ｐＭ～約８０ｐＭ、約２５０ｐＭ～約７０ｐＭ、約２５０ｐＭ～約６０ｐＭ、約２５０ｐＭ～約５０ｐＭ、約２５０ｐＭ～約４０ｐＭ、約２５０ｐＭ～約３０ｐＭ、約２５０ｐＭ～約２０ｐＭ、約２５０ｐＭ～約１０ｐＭ、約２５０ｐＭ～約９ｐＭ、約２５０ｐＭ～約８ｐＭ、約２５０ｐＭ～約７ｐＭ、約２５０ｐＭ～約６ｐＭ、約２５０ｐＭ～約５ｐＭ、約２５０ｐＭ～約４ｐＭ、約２５０ｐＭ～約３ｐＭ、約２５０ｐＭ～約２ｐＭ、約２５０ｐＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約１００ｐＭ～約９０ｐＭ、約１００ｐＭ～約８０ｐＭ、約１００ｐＭ～約７０ｐＭ、約１００ｐＭ～約６０ｐＭ、約１００ｐＭ～約５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約４０ｐＭ、約１００ｐＭ～約３０ｐＭ、約１００ｐＭ～約２０ｐＭ、約１００ｐＭ～約１０ｐＭ、約１００ｐＭ～約９ｐＭ、約１００ｐＭ～約８ｐＭ、約１００ｐＭ～約７ｐＭ、約１００ｐＭ～約６ｐＭ、約１００ｐＭ～約５ｐＭ、約１００ｐＭ～約４ｐＭ、約１００ｐＭ～約３ｐＭ、約１００ｐＭ～約２ｐＭ、約１００ｐＭ～約１ｐＭの範囲であり得るか、または１ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約２５℃の温度で決定される。一部の実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。ＴＲＥＭ２に対する特異性と相互作用する、及び／または結合する抗体を調製及び選択する方法を本明細書に記載する（例えば、実施例１及び２を参照されたい）。

【0227】

一部の実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、２６０ｎＭ未満であり得る、２２５ｎＭ未満であり得る、２００ｎＭ未満であり得る、１５０ｎＭ未満であり得る、１３５ｎＭ未満であり得る、１２５ｎＭ未満であり得る、１００ｎＭ未満であり得る、９５ｎＭ未満であり得る、９０ｎＭ未満であり得る、８５ｎＭ未満であり得る、８０ｎＭ未満であり得る、７５ｎＭ未満であり得る、７０ｎＭ未満であり得る、６５ｎＭ未満であり得る、６０ｎＭ未満であり得る、５５ｎＭ未満であり得る、５０ｎＭ未満であり得る、４５ｎＭ未満であり得る、４０ｎＭ未満であり得る、３６ｎＭ未満であり得る、３５ｎＭ未満であり得る、３０ｎＭ未満であり得る、２９ｎＭ未満であり得る、２８ｎＭ未満であり得る、２７ｎＭ未満であり得る、２６ｎＭ未満であり得る、２５ｎＭ未満であり得る、２４ｎＭ未満であり得る、２３ｎＭ未満であり得る、２２ｎＭ未満であり得る、２１ｎＭ未満であり得る、２０ｎＭ未満であり得る、１９ｎＭ未満であり得る、１８．５ｎＭ未満であり得る、１８ｎＭ未満であり得る、１５ｎＭ未満であり得る、１４ｎＭ未満であり得る、１３ｎＭ未満であり得る、１２ｎＭ未満であり得る、１１ｎＭ未満であり得る、１０ｎＭ未満であり得る、９．５ｎＭ未満であり得る、９ｎＭ未満であり得る、８．５ｎＭ未満であり得る、８ｎＭ未満であり得る、７．５ｎＭ未満であり得る、７ｎＭ未満であり得る、６．５ｎＭ未満であり得る、６ｎＭ未満であり得る、５．５ｎＭ未満であり得る、５ｎＭ未満であり得る、４．５ｎＭ未満であり得る、４ｎＭ未満であり得る、３．５ｎＭ未満であり得る、３ｎＭ未満であり得る、２．５ｎＭ未満であり得る、２ｎＭ未満であり得る、１．５ｎＭ未満であり得る、１ｎＭ未満であり得る、９５０ｐＭ未満であり得る、９００ｐＭ未満であり得る、８５０ｐＭ未満であり得る、８３０ｐＭ未満であり得る、８００ｐＭ未満であり得る、７５０ｐＭ未満であり得る、７３０ｐＭ未満であり得る、７００ｐＭ未満であり得る、６５０ｐＭ未満であり得る、６３０ｐＭ未満であり得る、６００ｐＭ未満であり得る、５５０ｐＭ未満であり得る、５００ｐＭ未満であり得る、４５０ｐＭ未満であり得る、４１５ｐＭ未満であり得る、４００ｐＭ未満であり得る、３５０ｐＭ未満であり得る、３００ｐＭ未満であり得る、２５０ｐＭ未満であり得る、２００ｐＭ未満であり得る、１５０ｐＭ未満であり得る、１００ｐＭ未満であり得る、９５ｐＭ未満であり得る、９０ｐＭ未満であり得る、８５ｐＭ未満であり得る、８０ｐＭ未満であり得る、７５ｐＭ未満であり得る、７０ｐＭ未満であり得る、６５ｐＭ未満であり得る、６０ｐＭ未満であり得る、５５ｐＭ未満であり得る、５０ｐＭ未満であり得る、４５ｐＭ未満であり得る、４０ｐＭ未満であり得る、３５ｐＭ未満であり得る、３０ｐＭ未満であり得る、２５ｐＭ未満であり得る、２０ｐＭ未満であり得る、１５ｐＭ未満であり得る、１０ｐＭ未満であり得る、９ｐＭ未満であり得る、８ｐＭ未満であり得る、７ｐＭ未満であり得る、６ｐＭ未満であり得る、５ｐＭ未満であり得る、４ｐＭ未満であり得る、３ｐＭ未満であり得る、２ｐＭ未満であり得る、または１ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約２５℃の温度で決定される。一部の実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。ＴＲＥＭ２に対する特異性と相互作用する、及び／または結合する抗体を調製及び選択する方法を本明細書に記載する（例えば、実施例１及び２を参照されたい）。

【0228】

一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約１０μＭ～約１００ｐＭ、約２００ｎＭ～約１００ｐＭ、約１００ｎＭ～約１００ｐＭ、約９０ｎＭ～約１００ｐＭ、約８０ｎＭ～約１００ｐＭ、約７０ｎＭ～約１００ｐＭ、約６０ｎＭ～約１００ｐＭ、約５０ｎＭ～約１００ｐＭ、約４０ｎＭ～約１００ｐＭ、約３０ｎＭ～約１００ｐＭ、約２０ｎＭ～約１００ｐＭ、約１０ｎＭ～約１００ｐＭ、約９ｎＭ～約１００ｐＭ、約８ｎＭ～約１００ｐＭ、約７ｎＭ～約１００ｐＭ、約６ｎＭ～約１００ｐＭ、約５ｎＭ～約１００ｐＭ、約４ｎＭ～約１００ｐＭ、約３ｎＭ～約１００ｐＭ、約２ｎＭ～約１００ｐＭ、約１ｎＭ～約１００ｐＭ、９００ｐＭ～約１００ｐＭ、約８００ｐＭ～約１００ｐＭ、７００ｐＭ～約１００ｐＭ、６００ｐＭ～約５００ｐＭ、４００ｐＭ～約１００ｐＭ、３００ｐＭ～約１００ｐＭ、２００ｐＭ～約１００ｐＭ、９００ｐＭ～約１００ｐＭの範囲であってよいか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約２５℃の温度で決定される。一部の実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。ＴＲＥＭ２に対する特異性と相互作用する、及び／または結合する抗体を調製及び選択する方法を本明細書に記載する（例えば、実施例１及び２を参照されたい）。

【0229】

一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約１０μＭ～約９００ｐＭ、約１０μＭ～約８００ｐＭ、約１０μＭ～約７００ｐＭ、約１０μＭ～約６００ｐＭ、約１０μＭ～約５００ｐＭ、約１０μＭ～約４００ｐＭ、約１０μＭ～約３００ｐＭ、約１０μＭ～約２００ｐＭ、約１０μＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約５μＭ～約９００ｐＭ、約５μＭ～約８００ｐＭ、約５μＭ～約７００ｐＭ、約５μＭ～約６００ｐＭ、約５μＭ～約５００ｐＭ、約５μＭ～約４００ｐＭ、約５μＭ～約３００ｐＭ、約５μＭ～約２００ｐＭ、約５μＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約１μＭ～約９００ｐＭ、約１μＭ～約８００ｐＭ、約１μＭ～約７００ｐＭ、約１μＭ～約６００ｐＭ、約１μＭ～約５００ｐＭ、約１μＭ～約４００ｐＭ、約１μＭ～約３００ｐＭ、約１μＭ～約２００ｐＭ、約１μＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約９００ｎＭ～約９００ｐＭ、約９００ｎＭ～約８００ｐＭ、約９００ｎＭ～約７００ｐＭ、約９００ｎＭ～約６００ｐＭ、約９００ｎＭ～約５００ｐＭ、約９００ｎＭ～約４００ｐＭ、約９００ｎＭ～約３００ｐＭ、約９００ｎＭ～約２００ｐＭ、約９００ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約８００ｎＭ～約９００ｐＭ、約８００ｎＭ～約８００ｐＭ、約８００ｎＭ～約７００ｐＭ、約８００ｎＭ～約６００ｐＭ、約８００ｎＭ～約５００ｐＭ、約８００ｎＭ～約４００ｐＭ、約８００ｎＭ～約３００ｐＭ、約８００ｎＭ～約２００ｐＭ、約８００ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約７００ｎＭ～約９００ｐＭ、約７００ｎＭ～約８００ｐＭ、約７００ｎＭ～約７００ｐＭ、約７００ｎＭ～約６００ｐＭ、約７００ｎＭ～約５００ｐＭ、約７００ｎＭ～約４００ｐＭ、約７００ｎＭ～約３００ｐＭ、約７００ｎＭ～約２００ｐＭ、約７００ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約６００ｎＭ～約９００ｐＭ、約６００ｎＭ～約８００ｐＭ、約６００ｎＭ～約７００ｐＭ、約６００ｎＭ～約６００ｐＭ、約６００ｎＭ～約５００ｐＭ、約６００ｎＭ～約４００ｐＭ、約６００ｎＭ～約３００ｐＭ、約６００ｎＭ～約２００ｐＭ、約６００ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約５００ｎＭ～約９００ｐＭ、約５００ｎＭ～約８００ｐＭ、約５００ｎＭ～約７００ｐＭ、約５００ｎＭ～約６００ｐＭ、約５００ｎＭ～約５００ｐＭ、約５００ｎＭ～約４００ｐＭ、約５００ｎＭ～約３００ｐＭ、約５００ｎＭ～約２００ｐＭ、約５００ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約４００ｎＭ～約９００ｐＭ、約４００ｎＭ～約８００ｐＭ、約４００ｎＭ～約７００ｐＭ、約４００ｎＭ～約６００ｐＭ、約４００ｎＭ～約５００ｐＭ、約４００ｎＭ～約４００ｐＭ、約４００ｎＭ～約３００ｐＭ、約４００ｎＭ～約２００ｐＭ、約４００ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約３００ｎＭ～約９００ｐＭ、約３００ｎＭ～約８００ｐＭ、約３００ｎＭ～約７００ｐＭ、約３００ｎＭ～約６００ｐＭ、約３００ｎＭ～約５００ｐＭ、約３００ｎＭ～約４００ｐＭ、約３００ｎＭ～約３００ｐＭ、約３００ｎＭ～約２００ｐＭ、約３００ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約２００ｎＭ～約９００ｐＭ、約２００ｎＭ～約８００ｐＭ、約２００ｎＭ～約７００ｐＭ、約２００ｎＭ～約６００ｐＭ、約２００ｎＭ～約５００ｐＭ、約２００ｎＭ～約４００ｐＭ、約２００ｎＭ～約３００ｐＭ、約２００ｎＭ～約２００ｐＭ、約２００ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約１００ｎＭ～約９００ｐＭ、約１００ｎＭ～約８００ｐＭ、約１００ｎＭ～約７００ｐＭ、約１００ｎＭ～約６００ｐＭ、約１００ｎＭ～約５００ｐＭ、約１００ｎＭ～約４００ｐＭ、約１００ｎＭ～約３００ｐＭ、約１００ｎＭ～約２００ｐＭ、約１００ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約９０ｎＭ～約９００ｐＭ、約９０ｎＭ～約８００ｐＭ、約９０ｎＭ～約７００ｐＭ、約９０ｎＭ～約６００ｐＭ、約９０ｎＭ～約５００ｐＭ、約９０ｎＭ～約４００ｐＭ、約９０ｎＭ～約３００ｐＭ、約９０ｎＭ～約２００ｐＭ、約９０ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約８０ｎＭ～約９００ｐＭ、約８０ｎＭ～約８００ｐＭ、約８０ｎＭ～約７００ｐＭ、約８０ｎＭ～約６００ｐＭ、約８０ｎＭ～約５００ｐＭ、約８０ｎＭ～約４００ｐＭ、約８０ｎＭ～約３００ｐＭ、約８０ｎＭ～約２００ｐＭ、約８０ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約７０ｎＭ～約９００ｐＭ、約７０ｎＭ～約８００ｐＭ、約７０ｎＭ～約７００ｐＭ、約７０ｎＭ～約６００ｐＭ、約７０ｎＭ～約５００ｐＭ、約７０ｎＭ～約４００ｐＭ、約７０ｎＭ～約３００ｐＭ、約７０ｎＭ～約２００ｐＭ、約７０ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約６０ｎＭ～約９００ｐＭ、約６０ｎＭ～約８００ｐＭ、約６０ｎＭ～約７００ｐＭ、約６０ｎＭ～約６００ｐＭ、約６０ｎＭ～約５００ｐＭ、約６０ｎＭ～約４００ｐＭ、約６０ｎＭ～約３００ｐＭ、約６０ｎＭ～約２００ｐＭ、約６０ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約５０ｎＭ～約９００ｐＭ、約５０ｎＭ～約８００ｐＭ、約５０ｎＭ～約７００ｐＭ、約５０ｎＭ～約６００ｐＭ、約５０ｎＭ～約５００ｐＭ、約５０ｎＭ～約４００ｐＭ、約５０ｎＭ～約３００ｐＭ、約５０ｎＭ～約２００ｐＭ、約５０ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約４０ｎＭ～約９００ｐＭ、約４０ｎＭ～約８００ｐＭ、約４０ｎＭ～約７００ｐＭ、約４０ｎＭ～約６００ｐＭ、約４０ｎＭ～約５００ｐＭ、約４０ｎＭ～約４００ｐＭ、約４０ｎＭ～約３００ｐＭ、約４０ｎＭ～約２００ｐＭ、約４０ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約３０ｎＭ～約９００ｐＭ、約３０ｎＭ～約８００ｐＭ、約３０ｎＭ～約７００ｐＭ、約３０ｎＭ～約６００ｐＭ、約３０ｎＭ～約５００ｐＭ、約３０ｎＭ～約４００ｐＭ、約３０ｎＭ～約３００ｐＭ、約３０ｎＭ～約２００ｐＭ、約３０ｎＭ～約１００ｐＭ、または１００ｐＭ未満、約２０ｎＭ～約９００ｐＭ、約２０ｎＭ～約８００ｐＭ、約２０ｎＭ～約７００ｐＭ、約２０ｎＭ～約６００ｐＭ、約２０ｎＭ～約５００ｐＭ、約２０ｎＭ～約４００ｐＭ、約２０ｎＭ～約３００ｐＭ、約２０ｎＭ～約２００ｐＭ、約２０ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約１０ｎＭ～約９００ｐＭ、約１０ｎＭ～約８００ｐＭ、約１０ｎＭ～約７００ｐＭ、約１０ｎＭ～約６００ｐＭ、約１０ｎＭ～約５００ｐＭ、約１０ｎＭ～約４００ｐＭ、約１０ｎＭ～約３００ｐＭ、約１０ｎＭ～約２００ｐＭ、約１０ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約９ｎＭ～約９００ｐＭ、約９ｎＭ～約８００ｐＭ、約９ｎＭ～約７００ｐＭ、約９ｎＭ～約６００ｐＭ、約９ｎＭ～約５００ｐＭ、約９ｎＭ～約４００ｐＭ、約９ｎＭ～約３００ｐＭ、約９ｎＭ～約２００ｐＭ、約９ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、 カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約８ｎＭ～約９００ｐＭ、約８ｎＭ～約８００ｐＭ、約８ｎＭ～約７００ｐＭ、約８ｎＭ～約６００ｐＭ、約８ｎＭ～約５００ｐＭ、約８ｎＭ～約４００ｐＭ、約８ｎＭ～約３００ｐＭ、約８ｎＭ～約２００ｐＭ、約８ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約７ｎＭ～約９００ｐＭ、約７ｎＭ～約８００ｐＭ、約７ｎＭ～約７００ｐＭ、約７ｎＭ～約６００ｐＭ、約７ｎＭ～約５００ｐＭ、約７ｎＭ～約４００ｐＭ、約７ｎＭ～約３００ｐＭ、約７ｎＭ～約２００ｐＭ、約７ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約６ｎＭ～約９００ｐＭ、約６ｎＭ～約８００ｐＭ、約６ｎＭ～約７００ｐＭ、約６ｎＭ～約６００ｐＭ、約６ｎＭ～約５００ｐＭ、約６ｎＭ～約４００ｐＭ、約６ｎＭ～約３００ｐＭ、約６ｎＭ～約２００ｐＭ、約６ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約５ｎＭ～約９００ｐＭ、約５ｎＭ～約８００ｐＭ、約５ｎＭ～約７００ｐＭ、約５ｎＭ～約６００ｐＭ、約５ｎＭ～約５００ｐＭ、約５ｎＭ～約４００ｐＭ、約５ｎＭ～約３００ｐＭ、約５ｎＭ～約２００ｐＭ、約５ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約４ｎＭ～約９００ｐＭ、約４ｎＭ～約８００ｐＭ、約４ｎＭ～約７００ｐＭ、約４ｎＭ～約６００ｐＭ、約４ｎＭ～約５００ｐＭ、約４ｎＭ～約４００ｐＭ、約４ｎＭ～約３００ｐＭ、約４ｎＭ～約２００ｐＭ、約４ｎＭ～約１００ｐＭの範囲
であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約３ｎＭ～約９００ｐＭ、約３ｎＭ～約８００ｐＭ、約３ｎＭ～約７００ｐＭ、約３ｎＭ～約６００ｐＭ、約３ｎＭ～約５００ｐＭ、約３ｎＭ～約４００ｐＭ、約３ｎＭ～約３００ｐＭ、約３ｎＭ～約２００ｐＭ、約３ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約２ｎＭ～約９００ｐＭ、約２ｎＭ～約８００ｐＭ、約２ｎＭ～約７００ｐＭ、約２ｎＭ～約６００ｐＭ、約２ｎＭ～約５００ｐＭ、約２ｎＭ～約４００ｐＭ、約２ｎＭ～約３００ｐＭ、約２ｎＭ～約２００ｐＭ、約２ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約１ｎＭ～約９００ｐＭ、約１ｎＭ～約８００ｐＭ、約１ｎＭ～約７００ｐＭ、約１ｎＭ～約６００ｐＭ、約１ｎＭ～約５００ｐＭ、約１ｎＭ～約４００ｐＭ、約１ｎＭ～約３００ｐＭ、約１ｎＭ～約２００ｐＭ、約１ｎＭ～約１００ｐＭの範囲であり得るか、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約２５℃の温度で決定される。一部の実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。ＴＲＥＭ２に対する特異性と相互作用する、及び／または結合する抗体を調製及び選択する方法を本明細書に記載する（例えば、実施例１及び２を参照されたい）。

【0230】

一部の実施形態では、カニクイザルＴＲＥＭ２についての本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、６μＭ未満であり得る、５μＭ未満であり得る、４．６μＭ未満であり得る、４μＭ未満であり得る、３μＭ未満であり得る、２μＭ未満であり得る、１．５μＭ未満であり得る、１μＭ未満であり得る、９００ｎＭ未満であり得る、８００ｎＭ未満であり得る、７００ｎＭ未満であり得る、６００ｎＭ未満であり得る、５００ｎＭ未満であり得る、４００ｎＭ未満であり得る、３００ｎＭ未満であり得る、２００ｎＭ未満であり得る、１００ｎＭ未満であり得る、９５ｎＭ未満であり得る、９０ｎＭ未満であり得る、８５ｎＭ未満であり得る、８０ｎＭ未満であり得る、７５ｎＭ未満であり得る、７０ｎＭ未満であり得る、６５ｎＭ未満であり得る、６０ｎＭ未満であり得る、５５ｎＭ未満であり得る、５０ｎＭ未満であり得る、４５ｎＭ未満であり得る、４０ｎＭ未満であり得る、３６ｎＭ未満であり得る、３５ｎＭ未満であり得る、３１ｎＭ未満であり得る、３０ｎＭ未満であり得る、２９ｎＭ未満であり得る、２８ｎＭ未満であり得る、２７ｎＭ未満であり得る、２６ｎＭ未満であり得る、２５ｎＭ未満であり得る、２４ｎＭ未満であり得る、２３ｎＭ未満であり得る、２２ｎＭ未満であり得る、２１ｎＭ未満であり得る、２０ｎＭ未満であり得る、１９ｎＭ未満であり得る、１８．５ｎＭ未満であり得る、１８ｎＭ未満であり得る、１７ｎＭ未満であり得る、１６．５ｎＭ未満であり得る、１６ｎＭ未満であり得る、１５．５ｎＭ未満であり得る、１５ｎＭ未満であり得る、１４．５ｎＭ未満であり得る、１４ｎＭ未満であり得る、１３ｎＭ未満であり得る、１２ｎＭ未満であり得る、１１ｎＭ未満であり得る、１０ｎＭ未満であり得る、９．５ｎＭ未満であり得る、９ｎＭ未満であり得る、８．５ｎＭ未満であり得る、８ｎＭ未満であり得る、７．５ｎＭ未満であり得る、７ｎＭ未満であり得る、６．５ｎＭ未満であり得る、６ｎＭ未満であり得る、５．５ｎＭ未満であり得る、５ｎＭ未満であり得る、４．５ｎＭ未満であり得る、４ｎＭ未満であり得る、３．５ｎＭ未満であり得る、３ｎＭ未満であり得る、２．５ｎＭ未満であり得る、２ｎＭ未満であり得る、または１．５ｎＭ未満であり得る、１ｎＭ未満であり得る、９５０ｐＭ未満であり得る、９００ｐＭ未満であり得る、８９０ｐＭ未満であり得る、８５０ｐＭ未満であり得る、８００ｐＭ未満であり得る、７５０ｐＭ未満であり得る、７００ｐＭ未満であり得る、６５０ｐＭ未満であり得る、６００ｐＭ未満であり得る、５５０ｐＭ未満であり得る、５００ｐＭ未満であり得る、４５０ｐＭ未満であり得る、４００ｐＭ未満であり得る、３７５ｐＭ未満であり得る、３５０ｐＭ未満であり得る、３２５ｐＭ未満であり得る、３００ｐＭ未満であり得る、２７０ｐＭ未満であり得る、２５０ｐＭ未満であり得る、２２５ｐＭ未満であり得る、２００ｐＭ未満であり得る、１５０ｐＭ未満であり得る、または１００ｐＭ未満であり得る。一部の実施形態では、解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約２５℃の温度で決定される。一部の実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。ＴＲＥＭ２に対する特異性と相互作用する、及び／または結合する抗体を調製及び選択する方法を本明細書に記載する（例えば、実施例１及び２を参照されたい）。

【0231】

解離定数は、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏによるＯｃｔｅｔ Ｓｙｓｔｅｍを参照されたい）、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、円偏光二色性（ＣＤ）、ストップトフロー分析、及び比色分析または蛍光タンパク質融解分析などの任意の生化学的または生物物理学的技術を含む任意の分析技術によって決定され得る。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２についての解離定数（Ｋ_Ｄ）は、約２５℃の温度で決定される。一部の実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または全長抗体を使用して決定される。一部の実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価形態の全長抗体を使用して決定される。例えば、本明細書に記載の任意のアッセイを利用する（例えば、実施例１及び２を参照されたい）。

【0232】

追加の抗ＴＲＥＭ２抗体、例えば、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質に特異的に結合する抗体は、当技術分野で公知の様々なアッセイによって、それらの物理的／化学的特性及び／または生物学的活性について、同定、スクリーニング、及び／または特徴づけされ得る。

【0233】

二重特異性抗体
本開示のある特定の態様は、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質及び第２の抗原に結合する二重特異性抗体に関する。二重特異性抗体を生成する方法は、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）の１つもしくは複数のアミノ酸残基、または配列番号１のアミノ酸残基に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基に結合する。他の実施形態では、本開示の二重特異性抗体はまた、ヒトＤＡＰ１２の１つもしくは複数のアミノ酸残基に結合する。

【0234】

一部の実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、第１の抗原及び第２の抗原を認識する。一部の実施形態では、第１の抗原は、ヒトＴＲＥＭ２もしくはその天然に存在するバリアント、またはヒトＤＡＰ１２もしくはその天然に存在するバリアントである。一部の実施形態では、第２の抗原は、ａ）血液脳関門を越える輸送を促進する抗原、（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリ－アルギニンペプチド、アンジオペプペプチド、及びＡＮＧ１００５から選択される、血液脳関門を越える輸送を促進する抗原、（ｃ）アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはそのフラグメント、Ｔａｕ、ＩＡＰＰ、アルファ－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択される病原タンパク質、ならびに（ｄ）免疫細胞上に発現されるリガンド及び／またはタンパク質（ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ－３、及びホスファチジルセリンから選択されるリガンド及び／またはタンパク質）、ならびに（ｅ）１つまたは複数の腫瘍細胞上に発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質及びそれらの任意の組合せである。

【0235】

抗体フラグメント
本開示のある特定の態様は、ヒトＴＲＥＭ２、ヒトＴＲＥＭ２の天然に存在するバリアント、及びヒトＴＲＥＭ２の疾患バリアントのうちの１つまたは複数に結合する抗体フラグメントに関する。一部の実施形態では、抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖまたはｓｃＦｖフラグメントである。一部の実施形態では、抗体フラグメントを、ａ）血液脳関門を越える輸送を促進する抗原、（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリ－アルギニンペプチド、アンジオペプペプチド、及びＡＮＧ１００５から選択される、血液脳関門を越える輸送を促進する抗原、（ｃ）アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはそのフラグメント、Ｔａｕ、ＩＡＰＰ、アルファ－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択される病原タンパク質、ならびに（ｄ）免疫細胞上に発現されるリガンド及び／またはタンパク質（ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ－３、及びホスファチジルセリンから選択されるリガンド及び／またはタンパク質）、ならびに（ｅ）１つまたは複数の腫瘍細胞上に発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質及びそれらの任意の組合せから選択される病原タンパク質に特異的に結合する１つまたは複数の抗体と組み合わせて使用する。

【0236】

抗体フレームワーク
本明細書に記載の抗体のいずれかはさらに、フレームワークを含む。一部の実施形態では、フレームワークは、ヒト免疫グロブリンフレームワークである。例えば、一部の実施形態では、抗体（例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体）は、上記実施形態のいずれかのようなＨＶＲを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。ヒト免疫グロブリンフレームワークは、ヒト抗体の一部であってもよい、または非ヒト抗体は、１つまたは複数の内因性のフレームワークを、ヒトフレームワーク領域（複数可）と置き換えることによってヒト化されていてもよい。ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域には、限定されないが、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）、軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）、ヒト成熟（体細胞成熟）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）、ならびにスクリーニングＦＲライブラリに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）が含まれる。

【0237】

一部の実施形態では、抗体は、本開示のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびに表４Ａ～４Ｄに示されているとおりの重鎖フレームワーク領域のうちの１つ、２つ、３つまたは４つを含む。一部の実施形態では、抗体は、本開示のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域ならびに表５Ａ～５Ｄに示されているとおりの軽鎖フレームワーク領域のうちの１つ、２つ、３つまたは４つを含む。一部の実施形態では、抗体は、本開示のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびに表４Ａ～４Ｄに示されているとおりの重鎖フレームワーク領域のうちの１つ、２つ、３つまたは４つを含み、かつさらに、本開示のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域ならびに表５Ａ～５Ｄに示されているとおりの軽鎖フレームワーク領域のうちの１つ、２つ、３つまたは４つを含む。

【0238】

炎症誘発性メディエーターの発現の調節
一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、細胞上に発現されたＴＲＥＭ２タンパク質に結合した後に、炎症誘発性メディエーターの発現を調節し得る（例えば、増加または減少させ得る）。

【0239】

本明細書で使用される場合、炎症誘発性メディエーターは、炎症応答を誘導する、活性化する、促進する、または別段に増加させる機序において、（例えば、炎症誘発性シグナル伝達経路を介して）直接または間接のいずれかで関与するタンパク質である。炎症誘発性メディエーターを同定し特徴付けるための当技術分野で公知の任意の方法を使用してよい。炎症誘発性メディエーターの例には、限定ではないが、ＩＦＮ－β、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＣＤ８６、ＭＣＰ－１／ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＲ２、ＣＸＣＬ－１０、Ｇａｔａ３、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＩＦＮ－ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＣＳＦ－１、ＯＰＮ、ＣＤ１１ｃ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２３などのサイトカインが含まれる。

【0240】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＦＮ－β、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＣＤ８６、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＭＣＰ－１／ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＲ２、ＣＸＣＬ－１０、Ｇａｔａ３、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＩＦＮ－ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＣＳＦ１、ＯＰＮ、ＣＤ１１ｃ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２３などの炎症誘発性メディエーターの機能的発現及び／または分泌を調節し得る。ある特定の実施形態では、炎症誘発性メディエーターの発現の調節は、マクロファージ、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞で生じる。発現の調節には、限定ではないが、遺伝子発現の調節、転写発現の調節、またはタンパク質発現の調節が含まれ得る。遺伝子、転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、及び／またはタンパク質発現を決定するための当技術分野で公知の任意の方法を使用してよい。例えば、ノーザンブロット分析を、炎症誘発性メディエーター遺伝子発現レベルを決定するために使用してよく、ＲＴ－ＰＣＲを、炎症誘発性メディエーター転写のレベルを決定するために使用してよく、ウエスタンブロット分析を、炎症誘発性メディエータータンパク質レベルを決定するために使用してよい。

【0241】

ある特定の実施形態では、炎症誘発性メディエーターには、炎症性サイトカインが含まれる。したがって、ある特定の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数の炎症性サイトカインの分泌を調節し得る。本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体によって分泌が減少し得る炎症性サイトカインの例には、限定ではないが、ＦＮ－β、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＣＤ８６、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＭＣＰ－１／ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＲ２、ＣＸＣＬ－１０、Ｇａｔａ３、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＩＦＮ－ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＣＳＦ１、ＯＰＮ、ＣＤ１１ｃ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２３が含まれる。

【0242】

ある特定の実施形態では、炎症誘発性メディエーターには、炎症性受容体が含まれる。したがって、ある特定の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数の炎症性受容体の発現を調節し得る。本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体によって発現が減少し得る炎症性受容体の例には、限定ではないが、ＣＤ８６が含まれる。

【0243】

本明細書で使用される場合、炎症誘発性メディエーターは、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体で処置された対象の１つまたは複数の細胞におけるその発現が、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する対象の１つまたは複数の細胞で発現された同じ炎症誘発性メディエーターの発現と比較して調節される（例えば、増加する、または減少する）場合に、発現を調節し得る。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する対象の１つまたは複数の細胞における炎症誘発性メディエーター発現と比較して、対象の１つまたは複数の細胞における炎症誘発性メディエーター発現を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％調節し得る。他の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する対象の１つまたは複数の細胞における炎症誘発性メディエーター発現と比較して、対象の１つまたは複数の細胞における炎症誘発性メディエーター発現を少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍調節し得る。

【0244】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌を含む、１つまたは複数の炎症誘発性メディエーターの異常なレベルと関連する状態及び／または疾患を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを治療するために有用であり得、それを必要とする個体に、治療有効量の、ＴＲＥＭ２と１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相互作用を阻害しない、及び／または少なくとも１つのＴＲＥＭ２リガンドの１つまたは複数の活性を増強する薬剤を投与することを含む。本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌から選択される疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを治療する際に使用するための、ＴＲＥＭ２と１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相互作用を阻害しない、及び／または少なくとも１つのＴＲＥＭ２リガンドの１つまたは複数の活性を増強する薬剤に関する。

【0245】

Ｓｙｋリン酸化
一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、細胞で発現されるＴＲＥＭ２タンパク質に結合した後に、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）リン酸化を誘導し得る。

【0246】

脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、いくつかの基質をリン酸化し、それによって、細胞活性化及び炎症プロセスをもたらすシグナル伝達複合体の形成を促進することによって、ＴＲＥＭ２の下流で機能する細胞内シグナル伝達分子である。

【0247】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌を含む、Ｓｙｋリン酸化のレベルの低下と関連する状態及び／または疾患を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを治療するために有益であり得、それを必要とする個体に、治療有効量の、ＴＲＥＭ２と１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相互作用を阻害しない、及び／または少なくとも１つのＴＲＥＭ２リガンドの１つまたは複数の活性を増強する薬剤を投与することを含む。本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌から選択される疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを治療する際に使用するための、ＴＲＥＭ２と１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相互作用を阻害しない、及び／または少なくとも１つのＴＲＥＭ２リガンドの１つまたは複数の活性を増強する薬剤に関する。

【0248】

ＤＡＰ１２結合及びリン酸化
一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＤＡＰ１２へのＴＲＥＭ２の結合を誘導し得る。他の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、細胞上に発現されるＴＲＥＭ２タンパク質に結合した後に、ＤＡＰ１２リン酸化を誘導し得る。他の実施形態では、ＴＲＥＭ２媒介性ＤＡＰ１２リン酸化は、１つまたは複数のＳＲＣファミリーチロシンキナーゼによって誘導される。Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼの例には、限定ではないが、Ｓｒｃ、Ｓｙｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ、Ｌｙｎ、及びＦｒｋが含まれる。

【0249】

ＤＡＰ１２は、ＴＹＲＯプロテインチロシンキナーゼ結合タンパク質、ＴＹＲＯＢＰ、ＫＡＲＡＰ、及びＰＬＯＳＬと様々に称される。ＤＡＰ１２は、その細胞質ドメインに、免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する膜貫通型シグナル伝達タンパク質である。ある特定の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＩＴＡＭモチーフに、ＤＡＰ１２リン酸化を誘導し得る。ＤＡＰ１２リン酸化などのタンパク質リン酸化を決定するための当技術分野で公知の任意の方法を使用してよい。

【0250】

一部の実施形態では、ＤＡＰ１２は、ＳＲＣファミリーキナーゼによってリン酸化されて、ＤＡＰ１２／ＴＲＥＭ２複合体へのＳｙｋキナーゼ、ＺＡＰ７０キナーゼ、またはその両方の動員及び活性化をもたらす。したがって、ある特定の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、Ｓｙｋ、ＺＡＰ７０、またはその両方を、ＤＡＰ１２／ＴＲＥＭ２複合体へと動員し得る。理論に束縛されることは望まないが、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌を含む、ＤＡＰ１２活性、ＤＡＰ１２リン酸化、またはＤＡＰ１２／ＴＲＥＭ２複合体へのＳｙｋ、ＺＡＰ７０、もしくはその両方の動員のレベルの低下と関連する状態及び／または疾患を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを治療するために有用であると考えられ、それを必要とする個体に、治療有効量の、ＴＲＥＭ２と１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相互作用を阻害しない、及び／または少なくとも１つのＴＲＥＭ２リガンドの１つまたは複数の活性を増強する薬剤を投与することを含む。本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌から選択される疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを処置する際に使用するための、ＴＲＥＭ２と１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相互作用を阻害しない、及び／または１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの１つまたは複数の活性を増強する薬剤に関する。

【0251】

ＴＲＥＭ２発現細胞の増殖、生存及び機能
一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、細胞で発現されるＴＲＥＭ２タンパク質に結合した後に、樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及びミクログリア細胞（ミクログリア）の増殖、生存、及び／または機能を増加させ得る。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数の先天免疫細胞の成長（例えば、増殖及び／または生存）を阻害しない。

【0252】

ミクログリア細胞は、脳及び脊髄の常在マクロファージであるグリア細胞の１種であり、したがって、中枢神経系（ＣＮＳ）における最初の及び主要な形態の能動的免疫防御として作用する。ミクログリア細胞は、脳内の全グリア細胞集団の２０％を構成する。ミクログリア細胞は常に、ＣＮＳからプラーク、損傷ニューロン、及び感染性因子を取り除く。脳及び脊髄は、それらが、ほとんどの感染が易損性の神経組織に到達するのを防止する血液脳関門として知られている一連の内皮細胞によって身体の残部から分離されている「免疫特権」臓器と考えられている。感染因子が脳に直接導入される、または血液脳関門を通過する場合、ミクログリア細胞は、炎症を減少させるために迅速に反応し、感染因子が敏感な神経組織を損傷する前に、それらを破壊しなければならない。身体の残部からの抗体を利用することができない（血液脳関門を通過するのに十分に小さい抗体はほとんどない）ために、ミクログリアは、異物を認識し、それらを飲み込み、Ｔ細胞を活性化する抗原提示細胞として作用することができなければならない。このプロセスは、致命的な損傷を潜在的に防止するために、迅速に行われなければならないので、ミクログリア細胞は、ＣＮＳの小さな病理学的変化にさえ極めて感受性が高い。それらは、細胞外カリウムの小さな変化にさえ応答する独特なカリウムチャネルを有することによって、この感受性を部分的に達成する。

【0253】

本明細書で使用される場合、本開示のマクロファージには、限定ではないが、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及びＭ２マクロファージが含まれる。本明細書で使用される場合、本開示のミクログリア細胞には、限定ではないが、Ｍ１ミクログリア細胞、活性化Ｍ１ミクログリア細胞、及びＭ２ミクログリア細胞が含まれる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌を含む、免疫細胞の増殖または生存の減少と関連する状態及び／または疾患のリスクを減少させる、またはそれを治療するために有益であり得、それを必要とする個体に、治療有効量の、ＴＲＥＭ２と１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相互作用を阻害しない、及び／または少なくとも１つのＴＲＥＭ２リガンドの１つまたは複数の活性を増強する薬剤を投与することを含む。本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌から選択される疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを処置する際に使用するための、ＴＲＥＭ２と１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相互作用を阻害しない、及び／または１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの１つまたは複数の活性を増強する薬剤に関する。

【0254】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、樹状細胞、単球、及び／またはマクロファージ上におけるＣＤ８３及び／またはＣＤ８６の発現を増加させ得る。

【0255】

本明細書で使用される場合、マクロファージ、樹状細胞、単球、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能は、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体で処置された対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能が、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能よりも多い場合に、発現の増加を含み得る。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能と比較して、対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増加させ得る。他の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能と比較して、対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能を少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増加させ得る。

【0256】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌を含む、樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの機能の低下と関連する状態及び／または疾患を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを治療するために有益であり得、それを必要とする個体に、治療有効量の、ＴＲＥＭ２と１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相互作用を阻害しない、及び／または少なくとも１つのＴＲＥＭ２リガンドの１つまたは複数の活性を増強する薬剤を投与することを含む。本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌から選択される疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを治療する際に使用するための、ＴＲＥＭ２と１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相互作用を阻害しない、及び／または少なくとも１つのＴＲＥＭ２リガンドの１つまたは複数の活性を増強する薬剤に関する。

【0257】

ＴＲＥＭ２依存性遺伝子発現
一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、転写因子の活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）ファミリーの１つまたは複数の転写因子などのＴＲＥＭ２依存性遺伝子の活性及び／または発現を増加させ得る。

【0258】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌を含む、ＴＲＥＭ２依存性遺伝子のレベルの低下と関連する状態及び／または疾患を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを治療するために有益であり得、それを必要とする個体に、治療有効量の、ＴＲＥＭ２と１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相互作用を阻害しない、及び／または少なくとも１つのＴＲＥＭ２リガンドの１つまたは複数の活性を増強する薬剤を投与することを含む。本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌から選択される疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを処置する際に使用するための、ＴＲＥＭ２と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの相互作用を阻害しない薬剤に関する。

【0259】

抗体の調製
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化及びキメラ抗体、ヒト抗体、抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及びＦ（ａｂ’）_２）、二重特異性及び多特異性抗体、多価抗体、ライブラリ由来抗体、修飾されたエフェクター機能を有する抗体、抗体部分を含有する融合タンパク質、ならびに抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、及び共有結合的に修飾された抗体を含む、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質のアミノ酸残基を有するエピトープなどの抗原認識部位を含む、他の任意の修飾された立体配置の免疫グロブリン分子が包含され得る。抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒト、マウス、ラット、または（キメラもしくはヒト化抗体を含む）他の任意の起源のものであってもよい。

【0260】

（１）ポリクローナル抗体
抗ＴＲＥＭ２ポリクローナル抗体などのポリクローナル抗体は一般に、関連抗原及びアジュバントの複数の皮下（ｓｃ）または腹腔内（ｉｐ）注射によって、動物中で生じる。二官能性または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基を介したコンジュゲーション）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（リシン残基を介する）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ_２、またはＲ^１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ（Ｒ及びＲ^１は独立に、低級アルキル基である）を使用して、免疫されるべき種に免疫原性があるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、血清アルブミン、ウシサイロログロブリン、またはダイズトリプシン阻害薬に、関連抗原（例えば、本開示の精製または組換えＴＲＥＭ２タンパク質）をコンジュゲートすることは有用であり得る。使用され得るアジュバントの例には、フロイント完全アジュバント及びＭＰＬ－ＴＤＭアジュバント（モノホスホリル脂質Ａ、合成トレハロースジコリノミコレート（ｄｉｃｏｒｙｎｏｍｙｃｏｌａｔｅ））が含まれる。免疫化プロトコルは、過度な実験をすることなく、当業者によって選択され得る。

【0261】

動物は、所望の抗原、免疫原性複合体、もしくは誘導体に対して、例えば、１００μｇ（ウサギ用）または５μｇ（マウス用）のタンパク質または複合体を３体積のフロイント完全アジュバントと組み合わせ、その溶液を複数の部位に皮内注射することによって免疫化される。１ヶ月後に、動物は、ペプチドもしくは複合体のフロイント完全アジュバント溶液の元の量の１／５～１／１０を複数の部位に皮下注射することによって追加免疫される。７～１４日後に、動物から採血し、血清を抗体力価についてアッセイする。力価がプラトーに達するまで動物は追加免疫される。複合体は、組み換え細胞培養中で、タンパク質融合として製造することもできる。また、ミョウバンなどの凝集剤も、免疫応答を高めるために適している。

【0262】

（２）モノクローナル抗体
モノクローナル抗体、例えば、抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体は、実質的に均質な抗体の集団、すなわち、その集団を構成する個々の抗体が、少量で存在する場合がある、起こり得る自然に生じる突然変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて同じである集団から得られる。したがって、修飾語「モノクローナル」は、個別の抗体の混合物ではない抗体の特徴を示す。

【0263】

例えば、抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）によって最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて製造されてもよいし、または組み換えＤＮＡ法（米国特許第４，８１６，５６７号）によって製造されてもよい。

【0264】

ハイブリドーマ法では、マウスまたは他の適切な宿主動物、例えば、ハムスターを、上記のとおりに免疫化し、免疫化に使用されたタンパク質（例えば、本開示の精製もしくは組み換えＴＲＥＭ２タンパク質）に特異的に結合する抗体を産生する、または産生することが可能なリンパ球を誘導する。別法では、リンパ球をインビトロで免疫化してもよい。次いで、リンパ球を、ポリエチレングリコールなどの適切な融剤を用いて骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９－１０３（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６））。

【0265】

免疫剤は典型的には、抗原性タンパク質（例えば、本開示の精製もしくは組み換えＴＲＥＭ２タンパク質）またはその融合バリアントを含む。一般に、ヒト起源の細胞が望ましい場合には末梢血リンパ球（「ＰＢＬ」）が使用され、非ヒト哺乳動物起源が望ましい場合には脾臓またはリンパ節細胞が使用される。次いで、それらのリンパ球を、ポリエチレングリコールなどの適切な融剤を用いて不死化細胞系と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する。Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８６），ｐｐ．５９－１０３。

【0266】

不死化細胞系は通常、形質転換哺乳動物細胞、とりわけ、げっ歯類、ウシ、またはヒト由来の骨髄腫細胞である。通常、ラットまたはマウス骨髄腫細胞系が用いられる。このようにして調製されたハイブリドーマ細胞を、未融合の親骨髄腫細胞の増殖または生存を阻害する１つまたは複数の物質を好ましくは含有する適切な培養培地に播種し、増殖させる。例えば、親骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠いている場合、そのハイブリドーマ用の培養培地は典型的には、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の増殖を防ぐ物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを含む（ＨＡＴ培地）。

【0267】

好ましい不死化骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定した高レベルの産生を支持し、ＨＡＴ培地などの培地に感受性であるものである。これらの中でも、マウス骨髄腫系、例えば、ＭＯＰＣ－２１及びＭＰＣ－１１マウス腫瘍に由来するもの（Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ＵＳＡ）から入手可能）、ならびにＳＰ－２細胞及びその誘導体（例えば、Ｘ６３－Ａｇ８－６５３）（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ ＵＳＡ）から入手可能）が好ましい。ヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞系も、ヒトモノクローナル抗体の生産のために記載されている（Ｋｏｚｂｏｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７））。

【0268】

ハイブリドーマ細胞が増殖している培養培地を、抗原（例えば、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質）を指向するモノクローナル抗体の産生についてアッセイする。好ましくは、ハイブリドーマ細胞によって産生されるモノクローナル抗体の結合特異性を、免疫沈降またはインビトロ結合アッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）もしくは酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって測定する。

【0269】

ハイブリドーマ細胞が培養される培養培地は、所望の抗原（例えば、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質）を指向するモノクローナル抗体の存在についてアッセイすることができる。好ましくは、モノクローナル抗体の結合親和性及び特異性は、免疫沈降またはインビトロ結合アッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）もしくは酵素結合アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定することができる。そのような技術及びアッセイは、当技術分野で公知である。例えば、結合親和性は、Ｍｕｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７：２２０（１９８０）のスキャチャード解析によって決定され得る。

【0270】

所望の特異性、親和性、及び／または活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞を同定した後に、クローンを限界希釈手順によってサブクローニングし、標準的な方法で増殖させ得る（Ｇｏｄｉｎｇ、前出）。この目的に適した培養培地には、例えば、Ｄ－ＭＥＭまたはＲＰＭＩ－１６４０培地が含まれる。加えて、ハイブリドーマ細胞を、哺乳動物において腫瘍として、インビボで増殖させてもよい。

【0271】

サブクローンによって分泌されたモノクローナル抗体は、従来の免疫グロブリン精製手順、例えば、プロテインＡ－セファロースクロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、アフィニティークロマトグラフィー、及び上記のとおりの他の方法などによって、培養培地、腹水、または血清から適切に分離される。

【0272】

抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体はまた、組み換えＤＮＡ法、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に開示のものによって、及び上記のとおり製造してもよい。モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を用いて（例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合するオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって）容易に単離及び配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、そのようなＤＮＡの好ましい供給源として役立つ。単離されると、ＤＮＡは発現ベクターに入れられ、これは次いで、宿主細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または他の場合には免疫グロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫細胞に遺伝子導入され、そのような組み換え宿主細胞でモノクローナル抗体を合成する。抗体をコードするＤＮＡの細菌での組み換え発現に関する概説には、Ｓｋｅｒｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５：２５６－２６２（１９９３）及びＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１３０：１５１－１８８（１９９２）が含まれる。

【0273】

ある特定の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２－５５４（１９９０）に記載の技術を用いて生成される抗体ファージライブラリーから単離することができる。Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７（１９９１）は、それぞれ、ファージライブラリーからのマウス及びヒト抗体の単離を記載した。その後の刊行物は、鎖シャフリングによる高親和性（ナノモル（「ｎＭ」）の範囲）ヒト抗体の産生（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：７７９－７８３（１９９２））、ならびに非常に大きなファージライブラリーを構築するための戦略としてのコンビナトリアル感染及びインビボ組み換え（Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２１：２２６５－２２６６（１９９３））を記載している。したがって、これらの技術は、所望の特異性のモノクローナル抗体（例えば、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質に結合するもの）の単離用の従来のモノクローナル抗体ハイブリドーマ技術に代わる実行可能な手段である。

【0274】

抗体またはそのフラグメントをコードするＤＮＡはまた、例えば、相同マウス配列の代わりにヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列を置換することによって（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１（１９８４））、または非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列のすべてもしくは一部を免疫グロブリンのコード配列に共有結合で結合することによって修飾されてもよい。典型的には、そのような非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常ドメインと置換されるか、または、抗体の１つの抗原結合部位の可変ドメインと置換され、抗原に対する特異性を有する１つの抗原結合部位及び異なる抗原に対する特異性を有する別の抗原結合部位を含むキメラ二価抗体を形成する。

【0275】

本明細書に記載のモノクローナル抗体（例えば、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体またはそのフラグメント）は、一価でよく、その調製は当技術分野で周知である。例えば、１つの方法は、免疫グロブリン軽鎖及び修飾された重鎖の組み換え発現を含む。重鎖は、重鎖の架橋を防ぐため、一般にＦｃ領域の任意の点で切断される。別法では、関連するシステイン残基を、架橋を防ぐために別のアミノ酸残基で置換してもよいし、削除してもよい。インビトロ法もまた、一価抗体を調製するために適している。抗体のフラグメント、とりわけＦａｂフラグメントを産生するための抗体の消化は、当技術分野で公知の通常の技術を用いて達成することができる。

【0276】

キメラまたはハイブリッド抗ＴＲＥＭ２抗体はまた、架橋剤を含むものを含めた合成タンパク質化学において公知の方法を用いてインビトロで調製され得る。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を用いて、またはチオエーテル結合を形成することによって構築してもよい。この目的に適した試薬の例には、イミノチオレート及びメチル－４－メルカプトブチリミデートが含まれる。

【0277】

（３）ヒト化抗体
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体またはその抗体フラグメントには、さらにヒト化もしくはヒト抗体が含まれ得る。非ヒト（例えば、マウス）抗体のヒト化形態は、最小限の非ヒト免疫グロブリン由来の配列を含むキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２、または抗体の他の抗原結合サブ配列）である。ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を含み、この中で、そのレシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基で置換されている。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基が、対応する非ヒト残基で置換される。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、取り込まれたＣＤＲやフレームワーク配列にも見られない残基を含んでもよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、通常は２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、この中で、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、通常はヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部もまた含む。Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）。

【0278】

非ヒト抗ＴＲＥＭ２抗体のヒト化方法は当技術分野で周知である。一般に、ヒト化抗体は、その中に導入された非ヒト起源からの１つまたは複数のアミノ酸残基を有する。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「取り込み」残基と呼ばれ、これらは通常、「取り込み」可変ドメインから取り込まれる。ヒト化は、基本的に、Ｗｉｎｔｅｒ ａｎｄ ｃｏ－ｗｏｒｋｅｒｓ，Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２７（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－１５３６（１９８８）の方法に従って、またはげっ歯類ＣＤＲまたはＣＤＲ配列で対応するヒト抗体の配列を置換することによって行うことができる。したがって、そのような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号）であって、ここでは、非ヒト種由来の対応する配列によって、インタクトなヒト可変ドメインに実質的に満たないものが置換されている。実際には、ヒト化抗体は通常、いくつかのＣＤＲ残基及び場合によりいくつかのＦＲ残基が、げっ歯類抗体の類似部位由来の残基で置換されているヒト抗体である。

【0279】

ヒト化抗体の製造に使用される軽鎖及び重鎖の両方のヒト可変領域の選択は、抗原性を低下させるために非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」法に従って、げっ歯類抗体の可変領域の配列は、公知のヒト可変ドメイン配列のライブラリー全体に対してスクリーニングされる。次いで、げっ歯類のものに最も近いヒト配列がヒト化抗体用のヒトフレームワーク（ＦＲ）として受容される。Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２２９６（１９９３）、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１（１９８７）。別の方法は、軽鎖または重鎖の特定の下位群のすべてのヒト抗体のコンセンサス配列由来の特定のフレームワークを用いる。いくつかの異なるヒト化抗体に対して、同じフレームワークを使用してもよい。Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４２８５（１９９２）、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）。

【0280】

さらに、抗体は、抗原に対する高い親和性及び他の好適な生物学的特性を保持してヒト化されることが重要である。この目標を達成するため、好ましい方法によれば、ヒト化抗体は、親配列及びヒト化配列の３次元モデルを用いて、親配列及び様々な概念的ヒト化産物の分析過程によって調製される。３次元免疫グロブリンモデルは、一般に入手可能であり、当業者には熟知されている。選択された候補免疫グロブリン配列の推定される３次元立体配座構造を図解して示すコンピュータープログラムが利用可能である。これらの表示を検査することで、候補免疫グロブリン配列の機能において、残基の可能性のある役割の分析、すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原と結合する能力に影響する残基の分析が可能になる。このようにして、ＦＲ残基は、標的抗原または複数の標的抗原（例えば、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質）に対する親和性の増加などの所望の抗体特性が達成されるように、レシピエント及び取り込み配列から選択及び組み合わせることができる。一般に、ＣＤＲ残基は、抗原結合に影響を及ぼすことに直接かつ最も頻繁に関与している。

【0281】

様々な形態のヒト化抗ＴＲＥＭ２抗体が企図される。例えば、ヒト化抗ＴＲＥＭ２抗体は、Ｆａｂなどの抗体フラグメントでよく、これは任意選択で、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンド、例えば、ＨＳＰ６０とコンジュゲートされる。別法では、ヒト化抗ＴＲＥＭ２抗体は、インタクトな抗体、例えば、インタクトなＩｇＧ１抗体でもよい。

【0282】

（４）抗体フラグメント
ある特定の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体全体ではなく、抗ＴＲＥＭ２抗体フラグメントを用いることに利点がある。一部の実施形態では、フラグメントサイズが小さいほど、急速なクリアランス及びより良好な脳透過性が可能になる。

【0283】

抗体フラグメントの生産に向けて、様々な技術が開発されている。従来、これらのフラグメントは、インタクトな抗体のタンパク質分解を介して得られた（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄ．２４：１０７－１１７（１９９２）；及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１（１９８５）を参照されたい）。しかしながら、これらのフラグメントは、例えば、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体をコードする核酸を用いて、今や組み換え宿主細胞によって直接生産することができる。Ｆａｂ、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ抗体フラグメントはすべて、Ｅ．ｃｏｌｉで発現すること及びＥ．ｃｏｌｉから分泌させることができ、ひいては、大量のこれらフラグメントの容易な生産が可能になる。抗ＴＲＥＭ２抗体フラグメントはまた、上記で論じた抗体ファージライブラリーから単離することもできる。別法では、Ｆａｂ’－ＳＨフラグメントは、Ｅ．ｃｏｌｉから直接回収することができ、化学的に結合してＦ（ａｂ’）_２フラグメントを形成することができる（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６３－１６７（１９９２））。別の手法によれば、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメントは、組み換え宿主細胞培養から直接単離することができる。インビボ半減期が延長されたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）_２抗体フラグメントの生産は、米国特許第５，８６９，０４６号に記載されている。他の実施形態では、選択される抗体は、一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）である。ＷＯ９３／１６１８５、米国特許第５，５７１，８９４号及び米国特許第５，５８７，４５８号を参照されたい。抗ＴＲＥＭ２抗体フラグメントはまた、例えば、米国特許第５，６４１，８７０号に記載の「直線状抗体」でよい。そのような直線状抗体フラグメントは、単一特異性でも二重特異性でもよい。

【0284】

（５）二重特異性及び多特異性抗体
二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）は、同一または別のタンパク質（例えば、本開示の１つまたは複数のＴＲＥＭ２タンパク質）上のものを含め、少なくとも２つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。別法では、ＢｓＡｂの１つの部分は、標的ＴＲＥＭ２抗原に結合するアームとすることができ、もう一方は、第二のタンパク質に結合するアームと組み合わせることができる。そのような抗体は、全長抗体または抗体フラグメント（例えば、Ｆ（ａｂ’）_２二重特異性抗体）に由来し得る。

【0285】

二重特異性抗体の製造方法は当技術分野で公知である。全長二重特異性抗体の従来の生産は、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の共発現に基づいており、この場合、その２本の鎖は異なる特異性を有している。Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３０５：５３７－５３９（１９８３）。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダムな取り合わせのため、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は、可能性がある１０個の異なる抗体分子の混合物を産生し、そのうちの１つのみが正しい二重特異性構造を有する。通常アフィニティークロマトグラフィー段階で行われる正しい分子の精製は、かなり煩雑であり、製品収量は低い。同様の手順は、ＷＯ９３／０８８２９及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１０：３６５５－３６５９（１９９１）に開示されている。

【0286】

異なる手法によれば、所望の結合特異性の抗体可変ドメイン（抗体－抗原結合部位）は、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合される。融合は、好ましくは、ヒンジ、Ｃ_Ｈ２、及びＣ_Ｈ３領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常領域とである。軽鎖の結合に必要な部位を含む、融合の少なくとも一方に存在する第１の重鎖定常領域（Ｃ_Ｈ１）を有することが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合及び、所望の場合には、免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡが、別々の発現ベクターに挿入され、適切な宿主生物に同時に遺伝子導入される。これは、構築に用いられる３つのポリペプチド鎖の不均等な比が最適収量をもたらす場合の実施形態において、３つのポリペプチドフラグメントの相互の割合の調節において高い柔軟性を与える。しかしながら、少なくとも２本のポリペプチド鎖の等比での発現が高収量をもたらす場合、または、その比が特に重要でない場合に、２本または３本すべてのポリペプチド鎖に対するコード配列を１つの発現ベクターに挿入することは可能である。

【0287】

この手法の好ましい一実施形態では、二重特異性抗体は、１つのアームに第１の結合特異性を備えたハイブリッド免疫グロブリン重鎖、及び他のアームにハイブリッド免疫グロブリン重鎖－軽鎖対（第２の結合特異性を与える）からなる。この非対称構造は、二重特異性分子の半分のみの免疫グロブリン軽鎖の存在が、簡単な分離方法を与えるので、不要な免疫グロブリン鎖の組合せからの所望の二重特異性化合物の分離を容易にすることが見出された。この手法は、ＷＯ９４／０４６９０に開示されている。二重特異性抗体生成のさらなる詳細については、例えば、Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １２１：２１０（１９８６）及びＧａｒｂｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １３、７９９－８０１（２０１４）を参照されたい。

【0288】

ＷＯ９６／２７０１１または米国特許第５，７３１，１６８号に記載の別の手法によれば、１対の抗体分子間の界面は、組み換え細胞培養から回収されるヘテロダイマーの割合（％）を最大にするように操作することができる。好ましい界面は、抗体定常ドメインのＣ_Ｈ３領域の少なくとも一部を含む。この方法では、第１の抗体分子の界面からの１つまたは複数の小さいアミノ酸側鎖が、より大きな側鎖（例えば、チロシンまたはトリプトファン）で置き換えられる。大きな側鎖（複数可）と同一または同様のサイズの代償的「空洞」は、大きなアミノ酸側鎖を小さなもの（例えば、アラニンまたはスレオニン）で置き換えることによって、第２の抗体分子の界面に作られる。これは、ホモダイマーなどの不要なその他の最終産物よりヘテロダイマーの収量を増加させる機序を与える。

【0289】

抗体フラグメントから二重特異性抗体を生成する技術は、文献に記載されている。例えば、二重特異性抗体は、化学結合を用いて調製することができる。Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１（１９８５）は、インタクトな抗体がタンパク質分解によって切断されてＦ（ａｂ’）_２フラグメントを生成する手順を記載している。これらのフラグメントは、ジチオール錯生成剤亜ヒ酸ナトリウムの存在下で還元され、隣接ジチオールを安定化させ、分子間ジスルフィド形成を防止する。次いで、生成されたＦａｂ’フラグメントは、チオニトロベンゾエート（ＴＮＢ）誘導体に変換される。次いで、Ｆａｂ’－ＴＮＢ誘導体の１つは、Ｆａｂ’－ＴＮＢ誘導体に再変換され、二重特異性抗体を形成する。産生された二重特異性抗体は、酵素の選択的固定化のための薬剤として使用することができる。

【0290】

Ｆａｂ’フラグメントは、Ｅ．ｃｏｌｉから直接回収し、化学結合させて二重特異性抗体を形成してもよい。Ｓｈａｌａｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７５：２１７－２２５（１９９２）は、完全ヒト化二重特異性抗体Ｆ（ａｂ’）_２分子の産生を記載している。各Ｆａｂ’フラグメントは、Ｅ．ｃｏｌｉから別々に分泌されインビトロで低方向化学結合に供されて二重特異性抗体を形成する。このようにして形成された二重特異性抗体は、ＥｒｂＢ２受容体を過剰発現する細胞及び正常ヒトＴ細胞に結合することができ、さらには、ヒト乳房の腫瘍標的に対するヒト細胞傷害性リンパ球の溶解活性を誘発する。

【0291】

組み換え細胞培養から直接二価抗体フラグメントを製造及び単離する様々な技術が記載されている。例えば、二価ヘテロダイマーがロイシンジッパーを用いて生産されている。Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）。Ｆｏｓ及びＪｕｎタンパク質由来のロイシンジッパーペプチドが、遺伝子融合によって２つの異なる抗体のＦａｂ’部分に結合された。抗体ホモダイマーは、ヒンジ領域で還元されてモノマーを形成し、次いで、再び酸化されて抗体ヘテロダイマーを形成した。Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）によって記載された「ダイアボディ」技術は、二重特異性／二価抗体フラグメント製造のための代替機序を提供した。そのフラグメントは、同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーによって軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）に連結された重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含む。したがって、１つのフラグメントのＶ_Ｈ及びＶ_Ｌドメインは、別のフラグメントの相補的Ｖ_Ｌ及びＶ_Ｈドメインと対にさせられ、それによって、２つの抗原結合部位を形成する。一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ダイマーの使用による二重特異性／二価抗体フラグメント製造のための別の戦略もまた報告されている。Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）参照。

【0292】

二重特異性抗体を生成する別の方法は、指定の制御されたＦａｂアーム交換（ｃＦＡＥ）であり、これは、二重特異性ＩｇＧ１（ｂｓＩｇＧ１）を生成する使いやすい方法である。プロトコルは、以下を含む：（ｉ）ＣＨ３ドメインに単一マッチの点変異を含有する２つの親ＩｇＧ１の別々の発現、（ｉｉ）半分子の組換えを可能にするために、インビトロの許容レドックス条件下での親ＩｇＧ１の混合、（ｉｉｉ）鎖間ジスルフィド結合の再酸化を可能にするための還元剤の除去、ならびに（ｉｖ）クロマトグラフィーベースの方法または質量分析（ＭＳ）ベースの方法を使用した交換効率及び最終産生物の分析。プロトコルは、ベンチスケール（マイクログラムからミリグラム）及び大規模製造（キログラム）をモデル化するために設計されたミニバイオリアクタースケール（ミリグラムからグラム）の両方で、規則的なＩｇＧアーキテクチャ、特徴、及び品質属性を有するｂｓＡｂを生成する。良質の精製タンパク質から出発して、９５％以上の交換効率は、２～３日以内に得ることができる（品質管理を含む）。Ｌａｂｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ９，２４５０－２４６３（２０１４）；及びＧａｒｂｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １３，７９９－８０１（２０１４）を参照されたい。

【0293】

３価以上の抗体も検討される。例えば、三重特異性抗体が調製できる。Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）。

【0294】

例示的な二重特異性抗体は、所与の分子（例えば、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質）上の２つの異なるエピトープに結合し得る。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、本開示のＴＲＥＭ２またはＤＡＰ１２タンパク質などの第１の抗原、及び血液脳関門を越える輸送を促進する第２の抗原に結合する。血液脳関門を越える輸送を促進する多数の抗原は、当技術分野で公知である（例えば、Ｇａｂａｔｈｕｌｅｒ Ｒ．，Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｂｒａｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．３７（２０１０）４８－５７を参照されたい）。そのような第２の抗原には、限定ではないが、トランスフェリン受容体（ＴＲ）；インスリン受容体（ＨＩＲ）；インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）；低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）；ＣＲＭ１９７（ジフテリア毒素の無毒性変異体）を含むジフテリア毒素受容体；ＴＭＥＭ３０（Ａ）（Ｆｌｉｐｐａｓｅ）などのラマ単一ドメイン抗体；ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、またはペネトラチンなどのタンパク質形質導入ドメイン；ポリアルギニンまたは一般的に正電荷を有するペプチド；ＡＮＧ１００５（例えば、Ｇａｂａｔｈｕｌｅｒ、２０１０を参照されたい）などのＡｎｇｉｏｐｅｐペプチド；ならびに血液脳関門内皮細胞上に豊富にある他の細胞表面タンパク質（例えば、Ｄａｎｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１０ Ｏｃｔ ２９；５（１０）：ｅ１３７４１を参照されたい）が含まれる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体に対する第２の抗原には、限定ではないが、本開示のＤＡＰ１２抗原が含まれ得る。他の実施形態では、ＴＲＥＭ２及びＤＡＰ１２の両方に結合する二重特異性抗体は、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を促進及び増強し得る。他の実施形態では、ＴＲＥＭ２に対する第２の抗原には、限定ではないが、Ａベータペプチド抗原；またはアルファシヌクレインタンパク質抗原；またはＴａｕタンパク質抗原；またはＴＤＰ－４３タンパク質抗原；またはプリオンタンパク質抗原；またはハンチンチンタンパク質抗原；またはＲＡＮ；グリシン－アラニン（ＧＡ）、グリシン－プロリン（ＧＰ）、グリシン－アルギニン（ＧＲ）、プロリン－アラニン（ＰＡ）、もしくはプロリン－アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチドリピートを含む翻訳産物抗原（ＤＰＲペプチド）が含まれ得る。

【0295】

（６）多価抗体
多価抗体は、その抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、二価抗体よりも速く内部移行（及び／または異化）され得る。本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体またはその抗体フラグメントは、３つ以上の抗原結合部位の多価抗体（ＩｇＭクラス以外）（例えば、４価抗体）であり得、これは、その抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組み換え発現によって容易に生産することができる。多価抗体は、ダイマー化ドメイン及び３つ以上の抗原結合部位を含むことができる。好ましいダイマー化ドメインは、Ｆｃ領域またはヒンジ領域を含む。このシナリオでは、抗体は、Ｆｃ領域及び３つ以上の抗原結合部位をＦｃ領域に対してアミノ末端に有するであろう。本明細書の好ましい多価抗体は、３つから約８つ、好ましくは４つの抗原結合部位を含有する。多価抗体は、少なくとも１つのポリペプチド鎖（好ましくは、２つのポリペプチド鎖）を含有し、ポリペプチド鎖（複数可）は、２つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖（複数可）は、ＶＤ１－（Ｘ１）ｎ－ＶＤ２－（Ｘ２）ｎ－Ｆｃを含んでもよく、ここで、ＶＤ１は、第１の可変ドメインであり、ＶＤ２は、第２の可変ドメインであり、Ｆｃは、Ｆｃ領域の１つのポリペプチド鎖であり、Ｘ１及びＸ２は、アミノ酸またはポリペプチドを表し、ｎは、０または１である。同様に、ポリペプチド鎖（複数可）は、Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－柔軟なリンカー－Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｆｃ領域鎖；またはＶ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｆｃ領域鎖を含んでもよい。本明細書の多価抗体は好ましくは、少なくとも２つの（好ましくは、４つの）軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含む。本明細書の多価抗体は、例えば、約２つから約８つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含んでもよい。本明細書で検討される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意選択で、ＣＬドメインをさらに含む。多価抗体は、ＴＲＥＭ２抗原、さらには限定ではないが、追加の抗原であるＡベータペプチド抗原；またはアルファシヌクレインタンパク質抗原；またはＴａｕタンパク質抗原；またはＴＤＰ－４３タンパク質抗原；またはプリオンタンパク質抗原；またはハンチンチンタンパク質抗原；またはＲＡＮ；グリシン－アラニン（ＧＡ）、グリシン－プロリン（ＧＰ）、グリシン－アルギニン（ＧＲ）、プロリン－アラニン（ＰＡ）、もしくはプロリン－アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチドリピートを含む翻訳産物抗原（ＤＰＲペプチド）；インスリン受容体；インスリン様成長因子受容体を認識し得る。血液脳関門を越える抗体移動を促進する、トランスフェリン受容体または他の任意の抗原。

【0296】

（７）エフェクター機能の操作
エフェクター機能を修飾する、及び／または抗体の血清半減期を増加させるために、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を修飾することがさらに望ましいことがある。例えば、定常領域上のＦｃ受容体結合部位は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を低減させるために、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及び／またはＦｃγＲＩＩＩなどの特定のＦｃ受容体に対する結合親和性を除去する、または低減させるように修飾され、または変異してもよい。一部の実施形態では、エフェクター機能は、抗体の（例えば、ＩｇＧのＣＨ２ドメインの）Ｆｃ領域のＮ－グリコシル化を除去することによって損なわれる。一部の実施形態では、エフェクター機能は、ＰＣＴ ＷＯ９９／５８５７２及びＡｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４０：５８５－５９３（２００３）；Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６４：１９２５－１９３３（２０００）に記載されているとおり、ヒトＩｇＧの２３３～２３６、２９７、及び／または３２７～３３１などの領域を修飾することによって損なわれる。他の実施形態では、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害及び抗体依存性細胞貪食を含む体液性応答を活性化することなく、隣接細胞上のＴＲＥＭ２抗体のクラスター化を増加させるための、ＩＴＩＭ含有ＦｃｇＲＩＩｂ（ＣＤ３２ｂ）に対する選択性を増加させるために、エフェクター機能を修飾するように本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を修飾することが望ましくあり得る。

【0297】

抗体の血清半減期を増加させるために、例えば、米国特許第５，７３９，２７７号に記載されているとおり、エピトープに結合するサルベージ受容体を、抗体（特に、抗体フラグメント）に取り込むことがある。本明細書で使用される場合、「エピトープに結合するサルベージ受容体」といいう用語は、ＩｇＧ分子のインビボ血清半減期の増加を担う、ＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、またはＩｇＧ_４）のＦｃ領域のエピトープを指す。

【0298】

（８）他のアミノ酸配列の修飾
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体またはそれらの抗体フラグメントのアミノ酸配列修飾も企図される。例えば、抗体または抗体フラグメントの結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することは、望ましいことがある。抗体または抗体フラグメントのアミノ酸配列バリアントは、抗体または抗体フラグメントをコードする核酸に、適切なヌクレオチド変化を導入することによって、またはペプチド合成によって調製される。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／またはそれらの挿入、及び／またはそれらの置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが、最終構築物に到達するために行われる。ただし、最終構築物は、所望の特徴（すなわち、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質に結合する能力またはこれと物理的に相互作用する能力）を有する。アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数または位置を変化させることなどの抗体の翻訳後プロセスを改変し得る。

【0299】

変異誘発に好ましい位置の抗ＴＲＥＭ２抗体の特定の残基または領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ ＷｅｌｌｓによってＳｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５（１９８９）に記載されているとおりの「アラニンスキャニング変異誘発」と呼ばれる。ここで、残基または標的残基のグループ（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕなどの電荷を持つ残基）が同定され、標的抗原とのアミノ酸の相互作用に影響を与えるために、中性または負に荷電したアミノ酸（最も好ましくは、アラニンまたはポリアラニン）によって交換される。次いで、置換に対する機能的感受性を示すそれらのアミノ酸位置は、置換の部位に、またはそれらに対し、さらなるまたは他のバリアントを導入することによって精密化される。したがって、アミノ酸配列変化を導入するための部位が予め決定されているが、変異それ自体の性質を予め決定する必要はない。例えば、所与の部位での変異の性能を分析するために、アラニンスキャニングまたはランダム変異導入は、標的コドンまたは領域で行われ、発現した抗体バリアントは、所望の活性についてスクリーニングされる。

【0300】

アミノ酸配列挿入は、長さが１残基～１００以上の残基を含有するポリペプチドの範囲のアミノ（「Ｎ」）末端融合及び／またはカルボキシ（「Ｃ」）末端融合、ならびに、単一または複数のアミノ酸残基の配列間挿入を含む。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体または細胞毒性ポリペプチドに融合した抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体の血清半減期を増加させる酵素またはポリペプチドに対する抗体のＮ末端またはＣ末端への融合が含まれる。

【0301】

別の種類のバリアントは、アミノ酸置換バリアントである。これらのバリアントでは、抗体分子中の少なくとも１つのアミノ酸残基が、異なる残基によって置き換えられている。置換変異誘発にとって最重要な部位は、超可変領域を含むが、ＦＲ改変も企図される。保存的置換は、「好ましい置換」の見出しの下の以下の表Ｃに示される。このような置換が生物学的活性の変化をもたらす場合、表Ｂの「例示的置換」と呼ばれる、またはアミノ酸クラスに関して以下にさらに記載されるとおりの、より実質的な変化が導入され、産物はスクリーニングされ得る。

【0302】

抗体の生物学的特性における実質的な修飾は、（ａ）例えば、シートもしくはヘリックスコンフォメーションとしての、置換の領域におけるポリペプチド骨格の構造、（ｂ）標的部位での分子の電荷もしくは疎水性、または（ｃ）側鎖のかさ高さ、を維持することに及ぼす影響が著しく異なる置換を選択することによって達成される。天然に存在する残基は、一般的な側鎖特性に基づき、グループに分けられる。
（１）疎水性：ノルロイシン、ｍｅｔ、ａｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ；
（２）中性親水性：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；
（３）酸性：ａｓｐ、ｇｌｕ；
（４）塩基性：ａｓｎ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を与える残基：ｇｌｙ、ｐｒｏ；及び
（６）芳香族：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。

【0303】

非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを、別のクラスに置き換えることを伴う。

【0304】

抗体の適切なコンフォメーションを維持することに関与しない任意のシステイン残基はまた、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を防止するために、一般にセリンで置換されてもよい。逆に、システイン結合（複数可）は、（特に抗体がＦｖフラグメンなどの抗体フラグメントである場合）その安定性を改善するために抗体に添加されてもよい。

【0305】

特に好ましい種類の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化またはヒト抗ＴＲＥＭ２抗体）の１つまたは複数の超可変領域残基を置換することを含む。一般に、さらなる開発のために選択される得られたバリアント（複数可）は、それらが生成される親抗体と比較して、改善された生物学的特性を有するであろう。そのような置換バリアントを生成するための便利な手段は、ファージディスプレイを使用した親和性成熟を含む。簡単に述べると、いくつかの超可変領域部位（例えば、６～７部位）は、各部位で全ての可能なアミノ酸置換を生成するために変異する。そうして生成された抗体バリアントは、各粒子内にパッケージングされたＭ１３の遺伝子ＩＩＩ産物に対する融合物として、繊維状ファージ粒子から一価様式でディスプレイされる。次いで、ファージディスプレイされたバリアントは、本明細書に開示されるとおり、それらの生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。修飾に対する候補超可変領域部位を同定するためには、抗原結合に有意に寄与する超可変領域残基を同定するアラニンスキャニング変異誘発を実施することができる。別法では、または加えて、抗体及び抗原（例えば、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質）の接触点を同定するために、抗原－抗体複合体の結晶構造を分析することが有益であることがある。そのような接触残基及び隣接残基は、本明細書で詳述される技術による置換の候補である。そのようなバリアントが生成されると、バリアントのパネルは、本明細書に記載されているとおりに、スクリーニングを受け、１つまたは複数の関連するアッセイにおいて優れた特性を有する抗体が、さらなる開発のために選択され得る。親和性成熟は、例えば、ＷＯ２００９／０３６３７９Ａ２；ＷＯ２０１０１０５２５６；ＷＯ２０１２００９５６８；及びＸｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．，２６（１０）：６６３－７０（２０１３）において開示されているものなどの酵母提示技術を用いることによって行うこともできる。

【0306】

抗体の別の種類のアミノ酸バリアントは、抗体の元のグリコシル化パターンを改変する。改変とは、抗体に見出される１つまたは複数の炭水化物部分を欠失させること、及び／または抗体に存在しない１つまたは複数のグリコシル化部位を付加することを意味する。

【0307】

抗体のグリコシル化は典型的には、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型は、アスパラギン残基の側鎖への炭化水素部分の付加を指す。トリペプチド配列アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－トレオニン（Ｘはプロリンを除く任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的付加のための認識配列である。したがって、ポリペプチドのこれらのトリペプチド配列のいずれかが存在すると、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合型グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはトレオニンへの糖Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの付加を指すが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリシンも使用され得る。

【0308】

抗体へのグリコシル化部位の付加は、抗体が、（Ｎ結合型グリコシル化部位のための）上記のトリペプチド配列のうちの１つまたは複数を含有するように、アミノ酸配列を改変することによって、都合よく達成される。改変はまた、元の抗体（Ｏ結合型グリコシル化部位のための）の配列に、１つまたは複数のセリンまたはトレオニン残基を付加することによって、またはこれらによって置換することによって、行われ得る。

【0309】

抗ＩｇＥ抗体のアミノ酸配列バリアントをコードする核酸分子は、当技術分野で公知の様々な方法によって調製される。これらの方法には、限定されないが、天然供給源からの単離（天然に存在するアミノ酸配列バリアントの場合）またはオリゴヌクレオチド媒介性（もしくは部位特異的）変異誘発による調製、ＰＣＲ変異誘発、ならびに、先に調製されたバリアントまたは非バリアントバージョンの抗体（例えば、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体）または抗体フラグメントのカセット変異誘発が含まれる。

【0310】

（９）他の抗体修飾
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体、またはその抗体フラグメントは、当技術分野で公知であり、容易に入手可能である、追加の非タンパク質性部分を含有するように、または当技術分野で公知であり、容易に入手可能である異なる種類の薬物コンジュゲートを含有するように、さらに修飾することができる。好ましくは、抗体の誘導体化に適した部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定例には、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性によって、製造において利点を有することがある。ポリマーは、任意の分子量のものであってよく、分枝状または非分枝状であってもよい。抗体に付着するポリマーの数は、変化してもよく、複数のポリマーが付着する場合、それらは、同一、または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、限定されないが、改善されるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が、規定された条件下での治療に使用されるかどうかなどを含む考察に基づき決定することができる。そのような技術及び他の適切な製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）に開示されている。

【0311】

薬物コンジュゲーションは、特定の腫瘍マーカー（例えば、理想的には、腫瘍細胞内または腫瘍細胞上にのみ見出されるべきタンパク質）を特異的に標的とする抗体への生物学的活性細胞傷害性（抗がん）ペイロードまたは薬物の連結を含む。抗体は、体内でこれらのタンパク質を追跡し、がん細胞の表面に付着する。抗体と標的タンパク質（抗原）との間の生化学反応は、腫瘍細胞でシグナルを誘発し、次いで、腫瘍細胞は、細胞毒素と一緒に抗体を吸収するまたは内部移行させる。ＡＤＣが内部移行された後に、細胞傷害性薬物が放出され、がんを死滅させる。この標的化のために、理想的には、薬物は、より低い副作用を有し、他の化学療法薬より広い治療ウインドウを与える。抗体をコンジュゲートする技術は、当技術分野で公知である（例えば、Ｊａｎｅ ｄｅ Ｌａｒｔｉｇｕｅ，ＯｎｃＬｉｖｅ Ｊｕｌｙ ５，２０１２；ＡＤＣ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ；及びＤｕｃｒｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２１（１）：５－１３を参照されたい）。

【0312】

結合アッセイ及び他のアッセイ
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロットなどの公知の方法によって、抗原結合活性について試験され得る。

【0313】

一部の実施形態では、競合アッセイは、ＴＲＥＭ２への結合について、表２Ａ～２Ｃ、３Ａ～３Ｃ、４Ａ～４Ｄ、５Ａ～５Ｄ、６、及び７に列挙されている、またはＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、ＡＬ２ｐ－６２、ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、及びＡＬ２ｐ－ｈ９０から選択される抗体のいずれかと競合する抗体を同定するために使用され得る。ある特定の実施形態では、そのような競合抗体は、表２Ａ～２Ｃ、３Ａ～３Ｃ、４Ａ～４Ｄ、５Ａ～５Ｄ、６、及び７に列挙されている、またはＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、ＡＬ２ｐ－６２、ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、及びＡＬ２ｐ－ｈ９０から選択される抗体のいずれかが結合する同じエピトープ（例えば、線状またはコンフォメーションエピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）で提供されている。

【0314】

例示的な競合アッセイでは、固定化ＴＲＥＭ２または細胞表面上にＴＲＥＭ２を発現する細胞は、ＴＲＥＭ２に結合する第１の標識抗体（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類）及びＴＲＥＭ２への結合について第１の抗体と競合するその能力について試験されている第２の非標識抗体を含む溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在することがある。対照として、固定化ＴＲＥＭ２またはＴＲＥＭ２を発現する細胞は、第１の標識抗体を含むが、第２の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートされる。ＴＲＥＭ２への第１の抗体の結合を許容する条件下でインキュベートした後に、過剰の非結合抗体が除去され、固定化ＴＲＥＭ２またはＴＲＥＭ２を発現する細胞と会合した標識の量が測定される。固定化ＴＲＥＭ２またはＴＲＥＭ２を発現する細胞と会合した標識の量が、対照サンプルと比較して試験サンプル中で実質的に低減する場合、それは、第２の抗体が、ＴＲＥＭ２への結合について、第１の抗体と競合することを示す。Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。

【0315】

核酸、ベクター、及び宿主細胞
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているとおりの組換え方法及び組成物を使用して生産され得る。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗ＴＲＥＭ２抗体のＶＬを含有するアミノ酸配列及び／またはＶＨを含有するアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードしてもよい。一部の実施形態では、そのような核酸を含有する１つまたは複数のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。一部の実施形態では、そのような核酸を含有する宿主細胞も提供される。一部の実施形態では、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含有するアミノ酸配列及び抗体のＶＨを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有するベクター、または（２）抗体のＶＬを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第１のベクター及び抗体のＶＨを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第２のベクターを含有する（例えば、これらを形質導入されている）。一部の実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。本開示の宿主細胞にはまた、限定ではないが、単離細胞、インビトロ培養細胞、及びエクスビボ培養細胞が含まれる。

【0316】

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の作製方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、抗ＴＲＥＭ２抗体をコードする核酸を含有する本開示の宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することを含む。一部の実施形態では、抗体は、その後、宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収される。

【0317】

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を組み換え生産するためには、抗ＴＲＥＭ２抗体をコードする核酸を単離し、これを、宿主細胞におけるさらなるクローニング及び／または発現のために、１つまたは複数のベクター中に挿入する。そのような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離され、配列決定され得る。

【0318】

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体のいずれかをコードする核酸配列、または本明細書に記載されているそれらのフラグメントポリペプチド（抗体を含む）を含有する適切なベクターには、限定ではないが、クローニングベクター及び発現ベクターが含まれる。適切なクローニングベクターは、標準的な技術に従って構築することができる、または当技術分野で入手可能な多数のクローニングベクターから選択されてもよい。選択されたクローニングベクターは、使用されることが意図されている宿主細胞に従って変化することがあるが、有用なクローニングベクターは一般に、自己複製する能力を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼのための単一の標的を有してもよく、及び／またはベクターを含有するクローンを選択する際に使用することができるマーカーの遺伝子を保有してもよい。適切な例には、プラスミド及び細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳ ＳＫ＋）及びその誘導体、ｍｐｌ８、ｍｐｌ９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにｐＳＡ３及びｐＡＴ２８などのシャトルベクターが含まれる。これら及び他の多くのクローニングベクターは、ＢｉｏＲａｄ、Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ、及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎなどの販売業者から入手可能である。

【0319】

発現ベクターは一般に、本開示の核酸を含有する複製可能なポリヌクレオチド構築物である。発現ベクターは、エピソームまたは染色体ＤＮＡの不可欠な部分のいずれかとして、宿主細胞において複製可能であることがある。適切な発現ベクターには、限定されないが、プラスミド、アデノウイルスを含むウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、コスミド及びＰＣＴ公報ＷＯ８７／０４４６２号に開示されている発現ベクター（複数可）が含まれる。ベクター構成成分は一般に、限定されないが、シグナル配列、複製起点、１つ以上のマーカー遺伝子、適切な転写制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、及びターミネーター）のうちの１つまたは複数を含み得る。発現（すなわち、翻訳）のために、リボソーム結合部位、翻訳開始部位、及び終止コドンなどの１つまたは複数の翻訳制御エレメントもまた通常必要とされる。

【0320】

目的の核酸を含有するベクターは、電気穿孔法；塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥ－デキストラン、または他の物質を用いる遺伝子導入；マイクロプロジェクタイルボンバードメント；リポフェクション；及び感染（例えば、ベクターは、ワクシニアウイルスなどの感染性因子である）を含む多くの適切な手段のいずれかによって、宿主細胞内に導入することができる。ベクターまたはポリヌクレオチドを導入する選択は多くの場合に、宿主細胞の特徴に依存するであろう。一部の実施形態では、ベクターは、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体をコードする１つまたは複数のアミノ酸配列を含有する核酸を含有する。

【0321】

ベクターをコードする抗体のクローニングまたは発現に適した宿主細胞には、原核細胞または真核細胞が含まれる。例えば、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、特に、グリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要でないときには、細菌において生産されてもよい。細菌における抗体フラグメント及びペプチドの発現については、（例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号；ならびに、Ｃｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４，ｄｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｅ．ｃｏｌｉ．）。発現後に、抗体は、可溶性画分中の細菌細胞ペーストから単離されてもよく、さらに精製され得る。

【0322】

原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物も、グルコシル化経路が「ヒト化」されて、部分的または完全なヒトグルコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす真菌及び酵母株を含む抗体をコードするベクターに適したクローニングまたは発現宿主である（例えば、Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）；及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６））。

【0323】

グリコシル化抗体の発現に適した宿主細胞はまた、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来し得る。無脊椎動物細胞の例には、植物及び昆虫細胞が含まれる。特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞の遺伝子導入のために、昆虫細胞と共に使用され得る多数のバキュロウイルス株が同定されている。植物細胞培養物も、宿主として利用することができる（例えば、トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術について記載している米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号）。

【0324】

脊椎動物細胞も、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で成長するように構成される哺乳動物細胞系が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞系の他の例は、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７）；ヒト胎児由来腎臓系（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されている２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されているとおりのＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載されているとおりのＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞系には、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））；ならびにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞系が含まれる。抗体生産に適した特定の哺乳動物宿主細胞系の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照されたい。

【0325】

医薬組成物
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体を適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって、治療的投与のための様々な製剤に組み込むことができ、固体、半固体、液体または気体の形態の製剤に製剤化され得る。このような製剤の例には、限定ではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア、及びエアゾール剤が含まれる。医薬組成物は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルである、薬学的に許容される非毒性担体または希釈剤を含むことができる。希釈剤は、組み合わせの生物活性に影響を与えないように選択される。そのような希釈剤の例には、限定ではないが、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、ＰＢＳ、リンゲル液、デキストロース溶液、及びハンクス液が含まれる。本開示の医薬組成物または製剤は、他の担体、アジュバント、または非毒性、非治療的、非免疫原性安定剤、賦形剤などをさらに含むことができる。組成物はまた、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤、湿潤剤、ならびに界面活性剤など、生理学的条件に近づける追加の物質を含むことができる。

【0326】

本開示の医薬組成物はまた、例えば酸化防止剤などの様々な安定剤のいずれかを含むことができる。医薬組成物が、ポリペプチドを含むとき、ポリペプチドは、ポリペプチドのインビボ安定性を増強する、または別段に薬理学的性質を増強する（例えば、ポリペプチドの半減期を増加させる、その毒性を低下させる、溶解性または取り込みを増強する）様々な周知の化合物と複合体化することができる。そのような修飾または複合化剤の例には、限定ではないが、スルファート、グルコナート、シトラート、及びホスファートが含まれる。組成物のポリペプチドはまた、インビボ属性を増強する分子と複合体化することができる。そのような分子には、限定ではないが、炭化水素、ポリアミン、アミノ酸、他のペプチド、イオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン）及び脂質が含まれる。

【0327】

様々な種類の投与に適する製剤のさらなる例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ ｅｄ．（１９８５）に見出すことができる。薬物送達のための方法の簡単な概説については、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）を参照されたい。

【0328】

経口投与では、活性成分は、カプセル剤、錠剤、及び散剤などの固体剤形、または、エリキシル剤、シロップ剤、及び懸濁剤などの液体剤形で投与することができる。活性成分（複数可）は、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、デンプン、セルロースまたはセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムサッカリン、タルカム、炭酸マグネシウムなどの不活性成分及び粉末化担体と一緒に、ゼラチンカプセルにカプセル化することができる。所望の色、味、安定性、緩衝能、分散、または他の公知の望ましい特徴を提供するために添加され得る追加の不活性成分の例は、ベンガラ、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、及び食用白色インクである。類似の希釈剤は、圧縮錠剤を作製するために使用することができる。錠剤及びカプセルの両方は、数時間にわたる薬物の連続放出を提供するための持続放出製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を隠し、錠剤を大気から保護するために、糖衣を施す、もしくはフィルムコーティングする、または胃腸管における選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。経口投与のための液体剤形は、患者の容認を増加させるための着色剤及び香味剤を含有することができる。

【0329】

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図されているレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含むことができる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。

【0330】

医薬組成物を製剤化するために使用される成分は、好ましくは高純度であり、潜在的に有害な汚染物質を実質的に含まない（例えば、少なくともＮａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｏｄ（ＮＦ）グレード、一般に少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬品グレード）。さらに、インビボでの使用を意図される組成物は通常、無菌である。所与の化合物を使用前に合成しなければならない限り、得られる製品は典型的には、合成または精製プロセス中に存在し得る任意の潜在的な毒物、特に任意のエンドトキシンを実質的に含まない。非経口投与のための組成物はまた、無菌で、実質的に等張性があり、ＧＭＰ条件下で作製される。

【0331】

製剤は、脳または中枢神経系での保持及び安定化のために最適化されてもよい。薬剤が頭蓋区画に投与される場合、薬剤が区画に保持され、血液脳関門に拡散しない、または別段にこれを越えないことが望ましい。安定化技術は、分子量の増加を達成するために、架橋、多量体化、またはポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、中性タンパク質担体などの基への結合を含む。

【0332】

保持を増加させるための他の方策は、生分解性または生体分解性インプラントへの本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体の封入を含む。治療活性な薬剤の放出速度は、ポリマーマトリックスを介した輸送及びインプラントの生分解の速度によって制御される。薬剤のポリマーバリアを介した輸送はまた、ポリマーバリアを、薬物、インプラントの形状などに対してより透過性にするために、化合物の溶解性、ポリマーの親水性、ポリマー架橋の程度、吸水時のポリマーの膨張によって影響を受けるであろう。インプラントは、移植部位として選択された領域のサイズ及び形状に相応する大きさのものである。インプラントは、粒子、シート、パッチ、プラーク、繊維、マイクロカプセルなどであってよく、選択された挿入部位に適合する任意のサイズまたは形状のものであってもよい。

【0333】

インプラントは、モノリシックであってもよい、すなわち、活性薬剤が、ポリマーマトリックス全体に均一に分布している、またはカプセル化されており、活性薬剤のリザーバは、ポリマーマトリックスによってカプセル化されている。用いられるべきポリマー組成物の選択は、投与部位、所望の治療期間、患者の耐性、治療されるべき疾患の性質などによって変わるであろう。ポリマーの特性は、移植部位での生分解性、目的の薬剤との適合性、カプセル化の容易さ、生理学的環境における半減期を含むであろう。

【0334】

用いられ得る生分解性ポリマー組成物は、分解された時に、モノマーを含む生理学的に許容される分解生成物をもたらす有機エステルまたはエーテルである。単独のまたは他のモノマーと組み合わせた無水物、アミド、オルトエステルなども使用され得る。ポリマーは、縮合ポリマーとなるであろう。ポリマーは、架橋されていても、または架橋されていなくてもよい。特に興味深いのは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれか、及び多糖類である。目的のポリエステルには、Ｄ－乳酸、Ｌ－乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、及びそれらの組み合わせのポリマーが含まれる。Ｌ－ラクタートまたはＤ－ラクタートを用いることによって、ポリマーの遅い生物分解が達成される一方で、分解は、ラセミ体で実質的に増強される。グリコール酸及び乳酸のコポリマーは、特に重要であり、生分解速度はグリコール酸と乳酸との比によって制御される。最も急速に分解されるコポリマーは、おおよそ同量のグリコール酸及び乳酸を有し、ホモポリマーのいずれかが分解に対してより耐性がある。グリコール酸と乳酸との比はまた、インプラントの脆性に影響を与えることになり、より柔軟なインプラントが、より大きな形状にとって望ましい。目的の多糖類には、非水溶性、約５ｋＤ～５００ｋＤの分子量などであることによって特徴づけられるアルギン酸カルシウム、及び官能化セルロース、特にカルボキシメチルセルロースエステルがある。生分解性ヒドロゲルも、本発明のインプラントに用いられてよい。ヒドロゲルは典型的には、液体を吸収する能力によって特徴づけられるコポリマー材料である。用いられ得る例示的な生分解性ヒドロゲルは、Ｈｅｌｌｅｒ ｉｎ：Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎ．Ａ．Ｐｅｐｐｅｓ ｅｄ．，Ｖｏｌ．ＩＩＩ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，１９８７，ｐｐ １３７－１４９に記載されている。

【0335】

薬学的投薬量
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を含有する本開示の医薬組成物は、ボーラスとしての、または一定期間にわたる連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、大脳脊髄内（ｉｎｔｒａｃｅｒｏｂｒｏｓｐｉｎａｌ）、頭蓋内、脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、髄腔内、経口、局所、または吸入経路によるものなどの公知の方法に従い、抗ＴＲＥＭ２抗体での処置を必要とする個体、好ましくは、ヒトに投与されてもよい。

【0336】

本開示の医薬組成物の投薬量及び所望の薬物濃度は、想定される特定の使用に応じて変わることがある。適切な投与量または投与経路の決定は、十分に当業者の技術の範囲内である。動物実験は、ヒトの治療に有効な用量を決定するための信頼できる指針を提供する。有効な用量の種間スケーリングは、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｃｈａｐｐｅｌｌ，Ｗ．“Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ Ｓｃａｌｉｎｇ ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，”Ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｙａｃｏｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８９，ｐｐ．４２－４６に記載されている原理に従って行うことができる。

【0337】

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体のいずれかのインビボ投与では、通常の投薬量は、投与の経路に応じて、１日当たり、個体の体重の１ｋｇ当たり約１０ｎｇ～約１００ｍｇまたはそれ以上、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日で変わり得る。処置されるべき疾患、障害、または状態の重症度に応じて、数日間またはそれ以上にわたる反復投与では、処置は、症状の所望の抑制が達成されるまで持続される。

【0338】

例示的な投与計画は、約２ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体の初期用量を、続いて、約１ｍｇ／ｋｇの週１回の維持用量を、隔週で投与することを含んでもよい。他の投与計画が、医師が達成したい薬物動態減衰パターンに応じて、有用であり得る。例えば、個体に１週間に１回～２１回投薬することが本明細書で検討される。ある特定の実施形態では、約３μｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、及び約２／ｍｇ／ｋｇ）の範囲の投薬が使用されてもよい。ある特定の実施形態では、投薬頻度は１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、１週間に１回、２週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、もしくは１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、またはそれ以上である。治療の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。投与される抗ＴＲＥＭ２抗体を含む投与計画は、使用される用量とは関係なく、経時的に変わり得る。

【0339】

特定の抗ＴＲＥＭ２抗体の投薬量は、抗ＴＲＥＭ２抗体の１回または複数回の投与を与えられている個体において経験的に決定されてもよい。個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の徐々に増加する用量を与えられる。抗ＴＲＥＭ２抗体の有効性を評価するために、本開示の任意の疾患、障害、または状態（例えば、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須－ハコラ病、及び多発性硬化症）の臨床症状を監視することができる。

【0340】

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、例えば、レシピエントの生理学的状態、投与の目的が治療的または予防的であるか、及び診療医に知られている他の因子に応じて、連続的または断続的であり得る。抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、予め選択された期間にわたって本質的に連続的であってもよいか、または間隔を空けた一連の投薬であってもよい。

【0341】

特定の投薬量及び送達方法に関する指針は、文献で提供されている。例えば、米国特許第４，６５７，７６０号、同第５，２０６，３４４号、または同第５，２２５，２１２号を参照されたい。異なる製剤が、異なる処置及び異なる障害に有効であろうこと、ならびに特定の器官または組織を処置することを意図される投与が、別の器官または組織のものとは異なる手法での送達を要することがあることは、本発明の範囲内である。さらに、投薬量は、１回または複数の別々の投与によって、または連続注入によって投与されてもよい。状態に応じた数日間またはそれ以上にわたる反復投与では、処置は、疾患の症状の所望の抑制が生じるまで持続される。しかしながら、他の投与計画が有用であり得る。この治療の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。

【0342】

治療的使用
本明細書に開示のとおりの、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを治療するために使用され得る。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、アゴニスト抗体である。

【0343】

一部の実施形態では、本開示は、個体に、治療有効量の本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須－ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知障害、記憶喪失、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＴＲＥＭ２を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、方法はさらに、個体に、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体を投与すること、及び／または別の標準もしくは調査的抗がん療法を含む。一部の実施形態では、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する抗体は、単離抗体と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、阻害チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂ－及びＴ－リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー阻害性受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、ならびにそれらの任意の組合せから選択される。一部の実施形態では、標準または調査的抗がん療法は、放射線療法、細胞傷害性化学療法、標的療法、ホルモン療法、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）、Ｚｙｔｕｘ（登録商標））、冷凍療法、アブレーション、高周波アブレーション、養子細胞移入（ＡＣＴ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞移入（ＣＡＲ－Ｔ）、ワクチン療法、及びサイトカイン療法から選択される１つまたは複数の療法である。一部の実施形態では、方法はさらに、個体に、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体を投与することを含む。一部の実施形態では、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、単離抗体と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ－１抗体、抗ＩＬ－２抗体、及びそれらの任意の組合せから選択される。一部の実施形態では、方法はさらに、個体に、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体を投与することを含む。一部の実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体は、単離抗体と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７／４－１ＢＢ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２７抗体、アゴニスト抗グルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ抗体、及びそれらの任意の組合せから選択される。一部の実施形態では、方法はさらに、個体に、少なくとも１つの刺激性サイトカインを投与することを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの刺激性サイトカインは、単離抗体と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、少なくとも１つの刺激性サイトカインは、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ケモカインタンパク質ファミリーのＴＧＦ－ベータメンバー、ＩＬ２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＴＧＦ－ベータ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－８、ＩＬ－２３、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＬ－２、ＩＬ－１８、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、及びそれらの任意の組合せから選択される。

【0344】

一部の実施形態では、本開示は、個体に、治療有効量の本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、アルツハイマー病を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数の炎症性メディエーター、例えば、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＹＭ－１、ＣＤ８６、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＲ２、ＣＸＣＬ１０、Ｇａｔａ３、Ｒｏｒｃ、及びそれらの任意の組合せの発現を増加させる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数の炎症性メディエーター、例えば、ＦＬＴ１、ＯＰＮ、ＣＳＦ－１、ＣＤ１１ｃ、ＡＸＬ、及びそれらの任意の組合せの発現を減少させる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、個体において（例えば、個体の脳において）Ａベータペプチドのレベルを低下させる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、個体の脳においてＣＤ１１ｂ^＋ミクログリア細胞の数を増加させる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、個体において記憶を増加させる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、個体において認知障害を減少させる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、個体において運動協調性を増加させる。

【0345】

一部の実施形態では、本開示は、個体に、治療有効量の本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、記憶を増加させること、認知障害を減少させること、またはその両方を、それを必要とする個体において行う方法を提供する。

【0346】

一部の実施形態では、本開示は、個体に、治療有効量の本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、運動協調性を増加させることを、それを必要とする個体において行う方法を提供する。

【0347】

一部の実施形態では、本開示は、個体に、治療有効量の本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、Ａベータペプチドレベルを低下させることを、それを必要とする個体において行う方法を提供する。

【0348】

一部の実施形態では、本開示は、個体に、治療有効量の本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＣＤ１１ｂ^＋ミクログリア細胞の数を増加させることを、それを必要とする個体において行う方法を提供する。

【0349】

一部の実施形態では、本開示は、個体に、治療有効量の本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＦＬＴ１、ＯＰＮＣＳＦ１、ＣＤ１１ｃ、及びＡＸＬのうちの１つまたは複数のレベルを上昇させることを、それを必要とする個体において行う方法を提供する。

【0350】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する個体の１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の炎症性メディエーター、例えば、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＹＭ－１、ＣＤ８６、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＲ２、ＣＸＣＬ１０、Ｇａｔａ３、Ｒｏｒｃ、及びそれらの任意の組合せの発現と比較して、個体の１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の炎症性メディエーター、例えば、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＹＭ－１、ＣＤ８６、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＲ２、ＣＸＣＬ１０、Ｇａｔａ３、Ｒｏｒｃ、及びそれらの任意の組合せの発現を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増加させ得る。他の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する個体の１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の炎症性メディエーター、例えば、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＹＭ－１、ＣＤ８６、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＲ２、ＣＸＣＬ１０、Ｇａｔａ３、Ｒｏｒｃ、及びそれらの任意の組合せの発現と比較して、個体の１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の炎症性メディエーター、例えば、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＹＭ－１、ＣＤ８６、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＲ２、ＣＸＣＬ１０、Ｇａｔａ３、Ｒｏｒｃ、及びそれらの任意の組合せの発現を少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増加させる。

【0351】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する個体の１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の炎症性メディエーター、例えば、ＦＬＴ１、ＯＰＮ、ＣＳＦ－１、ＣＤ１１ｃ、ＡＸＬ、及びそれらの任意の組合せの発現と比較して、個体の１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の炎症性メディエーター、例えば、ＦＬＴ１、ＯＰＮ、ＣＳＦ－１、ＣＤ１１ｃ、ＡＸＬ、及びそれらの任意の組合せの発現を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％減少させ得る。他の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する個体の１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の炎症性メディエーター、例えば、ＦＬＴ１、ＯＰＮ、ＣＳＦ－１、ＣＤ１１ｃ、ＡＸＬ、及びそれらの任意の組合せの発現と比較して、個体の１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の炎症性メディエーター、例えば、ＦＬＴ１、ＯＰＮ、ＣＳＦ－１、ＣＤ１１ｃ、ＡＸＬ、及びそれらの任意の組合せの発現を少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍減少させる。

【0352】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する個体の１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の神経変性疾患（ＤＡＭ）マーカー、例えば、Ｔｒｅｍ２、Ｃｓｔ７、Ｃｔｓｌ、Ｌｐｌ、Ｃｄ９、Ａｘｌ、Ｃｓｆ１、Ｃｃｌ６、Ｉｔｇａｘ、Ｃｌｅｃ７ａ、Ｌｉｌｒｂ４、Ｔｉｍｐ２、及びそれらの任意の組み合わせの発現と比較して、個体の１つまたは複数の細胞におけるＤＡＭマーカー、例えば、Ｔｒｅｍ２、Ｃｓｔ７、Ｃｔｓｌ、Ｌｐｌ、Ｃｄ９、Ａｘｌ、Ｃｓｆ１、Ｃｃｌ６、Ｉｔｇａｘ、Ｃｌｅｃ７ａ、Ｌｉｌｒｂ４、Ｔｉｍｐ２、及びそれらの任意の組み合わせなどと関連する１つまたは複数のステージ２のミクログリアタイプの発現を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％調節し得る。全体が参照によって援用されるＫｅｒｅｎ－Ｓｈａｕｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １６９：１２７６－１２９０（２０１７）を参照されたい。他の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する個体の１つまたは複数の細胞における１つまたは複数のＤＡＭマーカー、例えば、Ｔｒｅｍ２、Ｃｓｔ７、Ｃｔｓｌ、Ｌｐｌ、Ｃｄ９、Ａｘｌ、Ｃｓｆ１、Ｃｃｌ６、Ｉｔｇａｘ、Ｃｌｅｃ７ａ、Ｌｉｌｒｂ４、Ｔｉｍｐ２、及びそれらの任意の組み合わせの発現と比較して、個体の１つまたは複数の細胞における１つまたは複数のＤＡＭマーカー、例えば、Ｔｒｅｍ２、Ｃｓｔ７、Ｃｔｓｌ、Ｌｐｌ、Ｃｄ９、Ａｘｌ、Ｃｓｆ１、Ｃｃｌ６、Ｉｔｇａｘ、Ｃｌｅｃ７ａ、Ｌｉｌｒｂ４、Ｔｉｍｐ２、及びそれらの任意の組み合わせの発現を少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍調節する。一部の実施形態では、ＤＡＭマーカーは、Ｃｓｔ７である。一部の実施形態では、ＤＡＭマーカーは、Ｃｃｌ６である。一部の実施形態では、ＤＡＭマーカーは、Ｉｔｇａｘである。一部の実施形態では、調節は、発現の増加である。

【0353】

さらに、本明細書では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体処置に対する応答者であるか、または非応答者であるかどうかを決定する方法であって、（ａ）処置前に、個体から得られた個体からのサンプルにおいて、神経変性疾患（ＤＡＭ）マーカー、例えば、Ｔｒｅｍ２、Ｃｓｔ７、Ｃｔｓｌ、Ｌｐｌ、Ｃｄ９、Ａｘｌ、Ｃｓｆ１、Ｃｃｌ６、Ｉｔｇａｘ、Ｃｌｅｃ７ａ、Ｌｉｌｒｂ４、Ｔｉｍｐ２、及びそれらの任意の組み合わせと関連する１つまたは複数のステージ２のミクログリアタイプのレベルを測定するステップ、（ｂ）１回目の処置後の時点で、前記個体から得られた個体からのサンプルにおいて、神経変性疾患（ＤＡＭ）マーカー、例えば、Ｔｒｅｍ２、Ｃｓｔ７、Ｃｔｓｌ、Ｌｐｌ、Ｃｄ９、Ａｘｌ、Ｃｓｆ１、Ｃｃｌ６、Ｉｔｇａｘ、Ｃｌｅｃ７ａ、Ｌｉｌｒｂ４、Ｔｉｍｐ２、及びそれらの任意の組み合わせと関連する１つまたは複数のステージ２のミクログリアタイプのレベルを測定するステップ、ならびに（ｃ）ステップｉｉ）で測定されたレベルを、ステップｉ）で測定されたレベルと比較し、その際、前記レベルの間の差が、前記個体が応答者であるか、または非応答者であるかを示すステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、前記レベルの間の差が、増大であり、かつ前記個体が応答者であることを示している。一部の実施形態では、前記レベルの間の差が、減少または無変化であり、かつ前記個体が非応答者であることを示している。一部の実施形態では、ＤＡＭマーカーは、Ｃｓｔ７である。一部の実施形態では、ＤＡＭマーカーは、Ｃｃｌ６である。一部の実施形態では、ＤＡＭマーカーは、Ｉｔｇａｘである。

【0354】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する個体の１つまたは複数の細胞におけるＡベータペプチドのレベルと比較して、個体の１つまたは複数の細胞におけるＡベータペプチドのレベルを少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％低下させ得る。他の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する個体の１つまたは複数の細胞におけるＡベータペプチドのレベルと比較して、個体の１つまたは複数の細胞におけるＡベータペプチドのレベルを少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍低下させる。

【0355】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する個体の記憶と比較して、個体の記憶を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増加させ得る。他の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する個体の記憶と比較して、個体の記憶を少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増加させる。

【0356】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する個体における認知障害と比較して、個体における認知障害を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％減少させ得る。他の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する個体における認知障害と比較して、個体における認知障害を少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍減少させる。

【0357】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する個体における運動協調性と比較して、個体における運動協調性を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増加させ得る。他の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する個体における運動協調性と比較して、個体における運動協調性を少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増加させる。

【0358】

本開示の他の態様は、個体に治療有効量の本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強することを、それを必要とする個体において行う方法に関する。本開示の他の態様は、個体に治療有効量の本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導することを、それを必要とする個体において行う方法に関する。ＴＲＥＭ２活性を測定するための任意の適切な方法、例えば、本開示のインビトロ細胞ベースのアッセイまたはインビボモデルを使用してもよい。例示的なＴＲＥＭ２活性には、限定ではないが、ＤＡＰ１２へのＴＲＥＭ２結合、ＴＲＥＭ２リン酸化、ＤＡＰ１２リン酸化、１つまたは複数のチロシンキナーゼの活性化（任意選択で、１つまたは複数のチロシンキナーゼは、Ｓｙｋキナーゼ、ＺＡＰ７０キナーゼ、またはその両方を含む）、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化、プロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ）の活性化、細胞形質膜へのホスホリパーゼＣ－ガンマ（ＰＬＣ－ガンマ）の動員、ＰＬＣ－ガンマの活性化、またはその両方、細胞形質膜へのＴＥＣ－ファミリーキナーゼｄＶａｖの動員、核因子－ｒＢ（ＮＦ－ｒＢ）の活性化、ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害、Ｔ細胞を活性化するためのリンカー（ＬＡＴ）、Ｂ細胞を活性化するためのリンカー（ＬＡＢ）、またはその両方のリン酸化、ＩＬ－２－誘発性チロシンキナーゼ（Ｉｔｋ）の活性化、ＩＦＮ－ａ４、ＩＦＮ－ｂ、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ケモカインタンパク質ファミリーのＴＧＦ－ベータメンバー、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＩＦＮ－ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＴＧＦ－ベータ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２３、ＣＸＣＬ１０、ＶＥＧＦ、ＣＣＬ４、及びＭＣＰ－１から選択される１つまたは複数の炎症誘発性メディエーターの一過性活性化、続く、その阻害（任意選択で、一過性活性化、続く、阻害は、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及びミクログリア細胞から選択される１つまたは複数の細胞で生じる）、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリア、ならびにそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の細胞におけるＣ－Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現の増加、ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１発現細胞へのミクログリア細胞走化性の誘導、かく乱されたＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２依存性遺伝子発現の正常化、ＤＡＰ１２／ＴＲＥＭ２複合体へのＳｙｋ、ＺＡＰ７０、またはその両方の動員、１つまたは複数のＴＲＥＭ２依存性遺伝子の活性の上昇（任意選択で、１つまたは複数のＴＲＥＭ２依存性遺伝子は、活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）転写因子を含む）、樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、またはそれらの任意の組合せの成熟の増加、Ｔ細胞増殖を誘導する樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、またはそれらの任意の組合せの能力の増加、抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力の増強、その能力の正常化、またはその両方、破骨細胞形成の誘導、破骨細胞形成の速度上昇、またはその両方、樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリア、またはそれらの任意の組合せの生存の増加、樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリア、またはそれらの任意の組合せの機能の増加、樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリア、またはそれらの任意の組合せによる食作用の調節、アポトーシスニューロンのクリアランス、神経組織デブリのクリアランス、非神経組織デブリのクリアランス、細菌または他の異物のクリアランス、病原体のクリアランス、腫瘍細胞のクリアランス、またはそれらの任意の組合せから選択されるクリアランスのうちの１つまたは複数の種類の誘導（任意選択で、病原体は、アミロイドベータまたはそのフラグメント、Ｔａｕ、ＩＡＰＰ、アルファ－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、及びグリシン－アラニン（ＧＡ）、グリシン－プロリン（ＧＰ）、グリシン－アルギニン（ＧＲ）、プロリン－アラニン（ＰＡ）、またはプロリン－アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチドリピート（ＤＰＲペプチド）を含むリピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）リピート伸長ＲＮＡから選択される）、アポトーシスニューロン、神経組織デブリ、非神経組織デブリ、細菌、他の異物、病原体、腫瘍細胞、またはそれらの任意の組合せのうちの１つまたは複数の食作用の誘導（任意選択で、病原体は、アミロイドベータまたはそのフラグメント、Ｔａｕ、ＩＡＰＰ、アルファ－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、及びグリシン－アラニン（ＧＡ）、グリシン－プロリン（ＧＰ）、グリシン－アルギニン（ＧＲ）、プロリン－アラニン（ＰＡ）、またはプロリン－アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチドリピート（ＤＰＲペプチド）を含むリピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）リピート伸長ＲＮＡから選択される）、ＣＤ８３、ＣＤ８６ ＭＨＣクラスＩＩ、ＣＤ４０、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の刺激分子の発現の増加（任意選択で、ＣＤ４０は、樹状細胞、単球、マクロファージ、またはそれらの任意の組合せの上に発現され、任意選択で、樹状細胞は、骨髄由来樹状細胞を含む）、１つまたは複数の炎症性メディエーターの分泌の減少（任意選択で、１つまたは複数の炎症性メディエーターは、ＣＤ８６、ＩＦＮ－ａ４、ＩＦＮ－ｂ、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ケモカインタンパク質ファミリーのＴＧＦ－ベータメンバー、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＩＦＮ－ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＴＧＦ－ベータ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２３、ＣＸＣＬ１０、ＶＥＧＦ、ＣＣＬ４、及びＭＣＰ－１、ならびにそれらの任意の組合せから選択される）、記憶の増大、ならびに認知障害の減少が含まれる。

【0359】

本明細書に開示のとおり、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、限定ではないが、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、及びクッパー細胞ならびに／または細胞系を含む１つまたは複数の細胞でのＴＲＥＭ２の細胞レベルを低下させるために使用され得る。一部の実施形態では、本開示は、個体に治療有効量の本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、１つまたは複数の細胞でのＴＲＥＭ２の細胞レベルを低下させることを、それを必要とする個体において行う方法を提供する。一部の実施形態では、１つまたは複数の細胞は、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、及びクッパー細胞、ならびにそれらの任意の組合せから選択される。ＴＲＥＭ２の細胞レベルは、限定ではないが、ＴＲＥＭ２の細胞表面レベル、ＴＲＥＭ２の細胞内レベル、及びＴＲＥＭ２の総レベルを指し得る。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２の細胞レベルの低下は、ＴＲＥＭ２の細胞表面レベルの低下を含む。本明細書で使用される場合、ＴＲＥＭ２の細胞表面レベルは、本明細書に記載されている、または当技術分野で知られている任意のインビトロ細胞ベースのアッセイまたは適切なインビボモデルによって測定され得る。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２の細胞レベルの低下は、ＴＲＥＭ２の細胞内レベルの低下を含む。本明細書で使用される場合、ＴＲＥＭ２の細胞内レベルは、本明細書に記載されている、または当技術分野で知られている任意のインビトロ細胞ベースのアッセイまたは適切なインビボモデルによって測定され得る。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２の細胞レベルの低下は、ＴＲＥＭ２の総レベルの低下を含む。本明細書で使用される場合、ＴＲＥＭ２の総レベルは、本明細書に記載されている、または当技術分野で知られている任意のインビトロ細胞ベースのアッセイまたは適切なインビボモデルによって測定され得る。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２分解、ＴＲＥＭ２切断、ＴＲＥＭ２内部移行、ＴＲＥＭ２シェディング、及び／またはＴＲＥＭ２発現の下方制御を誘導する。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２の細胞レベルは、初代細胞（例えば、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、及びマクロファージ）で、または細胞系で、インビトロ細胞アッセイを利用して測定される。

【0360】

本明細書に開示のとおり、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、記憶を増加させる、及び／または認知障害を減少させるためにも使用され得る。一部の実施形態では、本開示は、個体に治療有効量の本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、記憶を増加させる、及び／または認知障害を減少させることを、それを必要とする個体において行う方法を提供する。

【0361】

ある特定の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号１）のアミノ酸残基１４をコードする核酸配列におけるグルタミン酸から終止コドンへの置換を有するヘテロ接合型ＴＲＥＭ２バリアント対立遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号１）のアミノ酸残基３３をコードする核酸配列におけるグルタミンから終止コドンへの置換を有するヘテロ接合型ＴＲＥＭ２バリアント対立遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号１）のアミノ酸残基４４をコードする核酸配列におけるトリプトファンから終止コドンへの置換を有するヘテロ接合型ＴＲＥＭ２バリアント対立遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号１）のアミノ酸残基４７に、アルギニンからヒスチジンへのアミノ酸置換を有するヘテロ接合型ＴＲＥＭ２バリアント対立遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号１）のアミノ酸残基７８をコードする核酸配列におけるトリプトファンから終止コドンへの置換を有するヘテロ接合型ＴＲＥＭ２バリアント対立遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号１）のアミノ酸残基１２６に対応するアミノ酸でのバリンからグリシンへのアミノ酸置換を有するヘテロ接合型ＴＲＥＭ２バリアント対立遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号１）のアミノ酸残基１３４に対応するアミノ酸でのアスパラギン酸からグリシンへのアミノ酸置換を有するヘテロ接合型ＴＲＥＭ２バリアント対立遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号１）のアミノ酸残基１８６に対応するアミノ酸でのリシンからアスパラギンへのアミノ酸置換を有するヘテロ接合型ＴＲＥＭ２バリアント対立遺伝子を有する。

【0362】

一部の実施形態では、個体は、配列番号１をコードする核酸配列のヌクレオチド残基Ｇ３１３に対応するヌクレオチドでのグアニンヌクレオチド欠失、配列番号１をコードする核酸配列のヌクレオチド残基Ｇ２６７に対応するヌクレオチドでのグアニンヌクレオチド欠失、配列番号１のアミノ酸残基Ｔｈｒ６６に対応するアミノ酸でのトレオニンからメチオニンへのアミノ酸置換、及び／または配列番号１のアミノ酸残基Ｓｅｒ１１６に対応するアミノ酸でのセリンからシステインへのアミノ酸置換を有するヘテロ接合型ＴＲＥＭ２バリアント対立遺伝子を有する。

【0363】

本明細書に開示のとおり、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体はまた、先天免疫細胞の生存を誘導及び／または促進するために使用され得る。一部の実施形態では、本開示は、個体に治療有効量の本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、先天免疫細胞の生存を誘導または促進することを、それを必要とする個体において行う方法を提供する。

【0364】

本明細書に開示のとおり、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体はまた、損傷後などの創傷治癒を誘導及び／または促進するために使用されてもよい。一部の実施形態では、創傷治癒は、損傷後の結腸の創傷治癒であってもよい。一部の実施形態では、本開示は、個体に治療有効量の本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、創傷治癒を誘導または促進することを、それを必要とする個体において行う方法を提供する。

【0365】

一部の実施形態では、本開示の方法は、抗ＴＲＥＭ２抗体、または二重特異性抗体をＴＬＲアンタゴニストと共に、またはＴＬＲアゴニストを中和する薬剤（例えば、中和サイトカインまたはインターロイキン抗体）と共に同時投与することを含んでもよい。

【0366】

一部の実施形態では、本開示の方法は、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体をＨＳＰ６０などのＴＲＥＭ２リガンドと併せて含む、キメラ構築物の投与を含んでもよい。

【0367】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数の先天免疫細胞の増殖を阻害しない。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数の初代免疫細胞に５０ｎＭ未満、４５ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３５ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、９ｎＭ未満、８ｎＭ未満、７ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫ_Ｄで結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、脳、もしくは脳脊髄液（ＣＳＦ）、またはその両方に、血中抗体濃度１％以上、２％以上、３％以上、４％以上、５％以上、６％以上、７％以上、８％以上、９％以上、１０％以上である規模で蓄積する。

【0368】

一部の実施形態では、対象または個体は、哺乳動物である。哺乳動物には、限定ではないが、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト及び非ヒト霊長類、例えば、サル）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれる。一部の実施形態では、対象または個体は、ヒトである。

【0369】

認知症
認知症は、正常な老化から予測され得るものを超えて、予め損なわれていないヒトの全体的な認知能力の重大な喪失として現れる非特異的な症候群（すなわち、徴候及び症状のセット）である。独特の全体的な脳損傷の結果として、認知症は、変化しないことがある。別法では、認知症は、進行性であり、身体の損傷または疾患に起因する長期的な衰退をもたらすことがある。認知症は、高齢者集団においてはるかに一般的であるが、６５歳前に発症する可能性もある。認知症の影響を受ける認知領域には、限定ではないが、記憶、注意持続、言語、及び問題解決が含まれる。一般に、症状は、個体が認知症と診断される前に、少なくとも６ヶ月間存在しなければならない。

【0370】

認知症の例示的形態には、限定ではないが、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、語義認知症、及びレビー小体型認知症が含まれる。

【0371】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、認知症を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、認知症を有する個体において１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化反応、ＰＩ３Ｋ活性化、１つもしくは複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、または１つもしくは複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導し得る。

【0372】

前頭側頭型認知症
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、脳の前頭葉の進行性の変性から生じる状態である。経時的に、変性は、側頭葉に進むことがある。有病率ではアルツハイマー病（ＡＤ）に次いで２番目であるが、ＦＴＤは初老期認知症症例の２０％を占める。ＦＴＤの臨床特徴には、記憶欠損、行動異常、人格変化、及び言語障害が含まれる（Ｃｒｕｔｓ，Ｍ．＆ Ｖａｎ Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ，Ｃ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ．２４：１８６－１９４（２００８）；Ｎｅａｒｙ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５１：１５４６－１５５４（１９９８）；Ｒａｔｎａｖａｌｌｉ，Ｅ．，Ｂｒａｙｎｅ，Ｃ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｋ．＆ Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５８：１６１５－１６２１（２００２））。

【0373】

ＦＴＤ症例のかなりの部分は、常染色体優性様式で遺伝するが、たとえ１つのファミリーであっても、症状は、行動障害を伴うＦＴＤから原発性進行性失語症、大脳皮質基底核神経節変性症に及び得る。ＦＴＤは、大部分の神経変性疾患と同様に、罹患した脳における特定のタンパク質凝集体の病理学的存在によって特徴付けられ得る。歴史的に、ＦＴＤの最初の記載によって、神経原線維濃縮体またはピック体における高リン酸化Ｔａｕタンパク質の神経細胞内蓄積の存在が認識された。微小管関連タンパク質Ｔａｕの因果的役割は、いくつかのファミリーにおいてＴａｕタンパク質をコードする遺伝子における変異の同定によって裏付けられた（Ｈｕｔｔｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９３：７０２－７０５（１９９８）。しかしながら、ＦＴＤ脳の大部分は、高リン酸化Ｔａｕの蓄積を示さないが、ユビキチン（Ｕｂ）及びＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ４３）に対する免疫反応性を示す（Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６４：１３８８－１３９４（２００７））。Ｕｂ封入体を伴うそれらのＦＴＤ症例（ＦＴＤ－Ｕ）の大部分は、プログラニュリン遺伝子に変異を保有することが示された。

【0374】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＦＴＤを予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、ＦＴＤを有する個体において１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化反応、ＰＩ３Ｋ活性化、１つもしくは複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、または１つもしくは複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導し得る。

【0375】

アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な形態である。この疾患に対する治療法はなく、この疾患は、進行するにつれて悪化し、最終的に死をもたらす。ほとんどの場合、ＡＤは、６５歳超の人々において診断される。しかしながら、あまり一般的ではない早発性アルツハイマー病は、かなり早い時期に発症し得る。

【0376】

アルツハイマー病の一般的な症状には、最近の出来事を覚えることが困難であること；認知症状、混乱、過敏性及び攻撃性、気分変動、言語に伴う障害、ならびに長期記憶喪失などの行動徴候が含まれる。疾患が進行するにつれて、身体機能は失われ、最終的には死をもたらす。アルツハイマー病は、完全に明らかになる前の未知で不定の期間の間に発症し、何年もの間、診断未確定で進行し得る。

【0377】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、アルツハイマー病を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、アルツハイマー病を有する個体において１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化反応、ＰＩ３Ｋ活性化、１つもしくは複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、または１つもしくは複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導し得る。

【0378】

那須－ハコラ病
別段に硬化性白質脳症を伴う脂肪膜性多発嚢胞性骨異形成症（ＰＬＯＳＬ）と称されることがある那須－ハコラ病（ＮＨＤ）は、下肢及び上肢の多嚢胞性骨嚢胞に起因する再発性骨折を伴う進行性初老認知症によって特徴づけられる稀な遺伝性白質ジストロフィーである。ＮＨＤ疾患の経過は一般に、４期、すなわち潜伏期、骨症状期、初期神経症状期、及び後期神経症状期に分けられる。幼児期（潜伏期）の正常な発達の後に、ＮＨＤは、手、手首、足首、及び足に痛みを伴って青年期または若年成人期（典型的な発症年齢２０～３０歳）に現れ始める。その後、患者は、四肢の骨の多嚢胞性骨病変及び骨粗鬆症病変（骨症状期）に起因する再発性骨折に罹患し始める。人生の３０年目または４０年目（初期神経症状期）において、患者は、前頭葉症候群に特徴的な顕著な人格変化（例えば、多幸感、集中力の欠如、判断の喪失、及び社会的抑制）を呈する。患者はまた典型的に、進行性の記憶障害にも罹患する。てんかん発作も頻繁に観察される。最終的に（後期神経症状期）、患者は、深刻な認知症に進行し、話すこと及び動くことができず、通常５０歳までに死亡する。

【0379】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、那須－ハコラ病（ＮＨＤ）を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを治療することができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、ＮＨＤを有する個体において１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化反応、ＰＩ３Ｋ活性化、１つもしくは複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、または１つもしくは複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導し得る。

【0380】

パーキンソン病
特発性もしくは原発性パーキンソン症候群、低運動性硬直症候群（ＨＲＳ）、または振戦麻痺と称されることもあるパーキンソン病は、運動系制御に影響を与える神経変性脳障害である。脳におけるドーパミン産生細胞の漸進的死によって、パーキンソン病の主要な症状がもたらされる。多くの場合、パーキンソン病は、５０歳以上の人々において診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人々において特発性（公知の原因を有さない）である。しかしながら、遺伝的要因も、この疾患においては役割を果たす。

【0381】

パーキンソン病の症状には、限定ではないが、手、腕、脚、顎、及び顔面の振戦、四肢及び胴体の筋硬直、運動の緩慢（運動緩慢）、姿勢同様、歩行困難、神経精神障害、発語または行動の変化、うつ病、不安、疼痛、精神病、認知症、幻覚、ならびに睡眠障害が含まれる。

【0382】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、パーキンソン病を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを治療することができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、パーキンソン病を有する個体において１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化反応、ＰＩ３Ｋ活性化、１つもしくは複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、または１つもしくは複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導し得る。

【0383】

筋萎縮性側索硬化症
本明細書で使用される場合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または運動ニューロン疾患、またはルーゲーリック病は、互換的に使用され、急速な進行性衰弱、筋萎縮及び線維束攣縮、筋痙縮、発話困難（構音障害）、嚥下困難（嚥下障害）、ならびに呼吸困難（呼吸困難症）によって特徴づけられる様々な病因を有する消耗性疾患を指す。

【0384】

プログラニュリンは、ＡＬＳにおいて役割を果たし（Ｓｃｈｙｍｉｃｋ，ＪＣ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．；７８：７５４－６）、ＴＤＰ－４３などのＡＬＳ原因タンパク質によって引き起こされる損傷を再び防ぐことが示されている（Ｌａｉｒｄ，ＡＳ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）．ＰＬｏＳ ＯＮＥ ５：ｅ１３３６８）。ｐｒｏ－ＮＧＦが、脊髄損傷後のオリゴデンドロサイト及び皮質脊髄ニューロンのｐ７５媒介死を誘導することも実証された（Ｂｅａｔｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２００２），３６，ｐｐ．３７５－３８６；Ｇｉｅｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ（２００４），１０１，ｐｐ ６２２６－３０）。

【0385】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＡＬＳを予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、ＡＬＳを有する個体において１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化反応、ＰＩ３Ｋ活性化、１つもしくは複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、または１つもしくは複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導し得る。

【0386】

ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチントン遺伝子（ＨＴＴ）の常染色体優性変異に起因する遺伝性の神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン－アデニン－グアニン（ＣＡＧ）トリプレットリピートの伸長は、その遺伝子によってコードされる変異型のハンチンチンタンパク質（Ｈｔｔ）の産生をもたらす。この変異体ハンチントンタンパク質（ｍＨｔｔ）は、毒性があり、ニューロン死の原因となる。ハンチントン病の症状は、任意の年齢で現れ得るが、３５歳及び４４歳の間で最も一般的に現れる。

【0387】

ハンチントン病の症状には、限定ではないが、運動制御障害、痙攣、不規則運動（舞踏病）、異常な眼球運動、平衡障害、てんかん発作、咀嚼困難、嚥下困難、認知障害、発語変化、記憶障害、思考困難、不眠症、疲労、認知症、人格変化、うつ病、不安、及び強迫行動が含まれる。

【0388】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ハンチントン病（ＨＤ）を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、ＨＤを有する個体において１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化反応、ＰＩ３Ｋ活性化、１つもしくは複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、または１つもしくは複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導し得る。

【0389】

タウオパチー病
タウオパチー病またはタウ異常症は、脳内の微小管関連タンパク質Ｔａｕの凝集に起因する一群の神経変性疾患である。アルツハイマー病（ＡＤ）は、最もよく知られているタウオパチー病であり、不溶性形態での、ニューロン内のＴａｕタンパク質の蓄積を不溶性神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）の形態で含む。他のタウオパチー病及び障害には、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症（慢性外傷性脳症）、前頭側頭型認知症、及び１７番染色体に関連するパーキンソン症候群、リティコ－ボディグ病（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経原線維変化型老年期認知症、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性脳硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、リポフスチン沈着症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、ならびに前頭側頭葉変性症が含まれる。

【0390】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、タウオパチー病を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、タウオパチー病を有する個体において１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化反応、ＰＩ３Ｋ活性化、１つもしくは複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、または１つもしくは複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導し得る。

【0391】

多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、散在性硬化症または散在性脳脊髄炎とも称され得る。ＭＳは、脳及び脊髄の軸索周囲の脂肪ミエリン鞘が損傷し、脱髄及び瘢痕化ならびに広範囲の徴候及び症状をもたらす炎症性疾患である。ＭＳは、相互に効果的に伝達する脳及び脊髄内の神経細胞の能力に影響を及ぼす。神経細胞は、ミエリンと呼ばれる絶縁物質内に含有される軸索と呼ばれる長い繊維の下に活動電位と呼ばれる電気信号を送ることによって伝達する。ＭＳでは、自分の身体の免疫系が、ミエリンを攻撃して損傷する。ミエリンが失われると、軸索は、もはや効果的にシグナルを伝導することができない。ＭＳ発症は通常、若年成人で生じ、女性においてより一般的である。

【0392】

ＭＳの症状には、限定ではないが、感度の低下または刺痛感などの感覚の変化、感覚減退及び感覚異常などの穿刺またはしびれ、筋力低下、クローヌス、筋痙攣、移動困難、運動失調などの協調及び平衡障害、構音障害などの発語困難または嚥下障害などの嚥下困難、眼振などの視覚障害、閃光感覚及び複視を含む視神経炎、疲労、急性または慢性疼痛、ならびに膀胱直腸障害、様々な程度の認知障害、うつ病または不安な気分の感情的な症状、通常の周囲温度よりも高い温度に曝されることに起因する現存の症状の悪化であるＵｈｔｈｏｆｆ現象、ならびに首を曲げる時に背中に走る電気的感覚であるＬｈｅｒｍｉｔｔｅ徴候が含まれる。

【0393】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、多発性硬化症を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、多発性硬化症を有する個体において１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化反応、ＰＩ３Ｋ活性化、１つもしくは複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、及び１つもしくは複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導し得る。

【0394】

がん
本開示のまたさらなる態様は、個体に治療有効量の本開示の単離抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することを含む、がんを予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を治療するための方法を提供する。本開示の単離抗体のいずれかは、これらの方法において使用され得る。

【0395】

上記のとおり、腫瘍微細環境は、Ｔリンパ球、マクロファージ、及び骨髄系／顆粒球系列の細胞を含む不均一免疫浸潤物を含有することが知られている。特に、腫瘍におけるＭ２マクロファージの存在は、予後不良と関連する。ＣＳＦ－１Ｒブロック剤などの腫瘍においてこれらの細胞の数を低減させる治療は、前臨床モデル及び初期の臨床研究において有益な効果を示している。ＴＲＥＭ２は、インビトロでマクロファージの生存を促進するためにＣＳＦ－１と相乗作用すること、及びこの効果は、他の種類の食細胞と比較して、Ｍ２型マクロファージにおいて特に顕著であることが示されている。有力な前臨床試験はまた、腫瘍関連マクロファージ（例えば、ＣＳＦ－１／ＣＳＦ－１Ｒ遮断抗体）を標的とする薬物と、Ｔ細胞を標的とするチェックポイント遮断抗体との間の相乗作用を示しており、これは、両方の細胞型の操作によって、個々の治療法があまり効果的でない腫瘍モデルにおいて有効性が示されることを示している（Ｚｈｕ Ｙ；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４ Ｓｅｐ １５；７４（１８）：５０５７－６９）。したがって、理論に拘束されることは望まないが、腫瘍関連マクロファージにおけるＴＲＥＭ２シグナル伝達を遮断することは、腫瘍微細環境における免疫応答の抑制を阻害して、治療的抗腫瘍免疫応答をもたらし得ると考えられている。

【0396】

ＴＲＥＭ２とＣＳＦ１との間の相乗作用、ならびに標的化腫瘍関連マクロファージと標的化Ｔ細胞との間の相乗作用のために、一部の実施形態では、がんを予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を治療するための方法は、個体に、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体を投与することをさらに含む。阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する抗体の例には、限定ではないが、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、及びそれらの任意の組合せが含まれる。一部の実施形態では、阻害チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体を、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体と組み合わせて投与する。

【0397】

一部の実施形態では、本開示の方法によって予防または処置されるべきがんには、限定されないが、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌及び胃腸間質癌を含む胃癌または胃癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性黒子型黒色腫、結節型黒色腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；ヘアリーセル白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、さらに、母斑症と関連する異常血管増殖、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連するもの）、メイグス症候群、脳及び頭頸部癌、ならびに関連する転移が含まれる。一部の実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、腎細胞癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、乳癌、胃癌、及び肝細胞癌から選択される。一部の実施形態では、がんは、三種陰性乳癌である。一部の実施形態では、がんは、初期癌または後期癌であってもよい。一部の実施形態では、がんは、原発性腫瘍であってもよい。一部の実施形態では、がんは、上記の種類のがんのいずれかに由来する第２の部位の転移性腫瘍であってもよい。

【0398】

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、限定ではないが、膀胱癌、乳癌、結腸及び直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌を含むがんを予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを処置するために使用し得る。

【0399】

一部の実施形態では、本開示は、個体に治療有効量の本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、がんを予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を治療する方法を提供する。

【0400】

一部の実施形態では、方法は、個体に、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体、及び／または別の標準もしくは調査的抗がん療法を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、阻害チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、単離抗体と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、阻害チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー阻害性受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、ならびにそれらの任意の組合せから選択される。一部の実施形態では、標準または調査的抗がん療法は、放射線療法、細胞傷害性化学療法、標的療法、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、養子細胞移入（ＡＣＴ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞移入（ＣＡＲ－Ｔ）、ワクチン療法、ホルモン療法、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）、Ｚｙｔｕｘ（登録商標））、冷凍療法、アブレーション、高周波アブレーション、及びサイトカイン療法から選択される１つまたは複数の療法である。

【0401】

一部の実施形態では、方法は、個体に、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、単離抗体と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ－１抗体、抗ＩＬ－２抗体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。

【0402】

一部の実施形態では、方法は、個体に、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体を、単離抗体と組み合わせて投与する。一部の実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７／４－１ＢＢ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２７抗体、アゴニスト抗グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ抗体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。

【0403】

一部の実施形態では、方法は、個体に、少なくとも１つの刺激性サイトカインを投与することをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの刺激性サイトカインは、単離抗体と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、少なくとも１つの刺激性サイトカインは、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１□、ＩＬ－１β、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ケモカインタンパク質ファミリーのＴＧＦ－ベータメンバー、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＩＦＮ－ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＴＧＦ－ベータ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＬ－２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２３、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ４、ＭＣＰ－１、ＶＥＧＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。

【0404】

キット／製品
本開示はまた、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２）またはその機能的フラグメントを含有するキットを提供する。本開示のキットは、本開示の精製された抗体を含む１つまたは複数の容器を含んでもよい。一部の実施形態では、キットは、本開示の方法に従って使用するための取扱説明書をさらに含む。一部の実施形態では、これらの取扱説明書は、本開示の任意の方法に従って、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須－ハコラ病、多発性硬化症、及びがんから選択される疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを低減させる、またはそれを有する個体を治療するための、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２）の投与の記載を含む。

【0405】

一部の実施形態では、説明書は、例えば、個体、組織サンプル、または細胞において、ＴＲＥＭ２を検出する方法の記載を含む。キットは、その個体が疾患及び疾患の段階を有するかどうかを識別することに基づき、処置に適した個体を選択する記載をさらに含んでもよい。

【0406】

一部の実施形態では、キットは、本開示の別の抗体（例えば、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体、及び／または刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体）、及び／または少なくとも１つの刺激性サイトカインをさらに含んでもよい。一部の実施形態では、キットは、本開示の任意の方法に従って、抗体及び／もしくは刺激性サイトカインを本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２抗体）と組み合わせて使用するための取扱説明書、本開示の単離抗体を抗体及び／もしくは刺激性サイトカインと組み合わせて使用するための取扱説明書、または本開示の単離抗体及び抗体及び／もしくは刺激性サイトカインを使用するための取扱説明書をさらに含んでもよい。

【0407】

取扱説明書は一般に、意図された処置のための投薬量、投薬スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）またはサブユニット用量であってもよい。本開示のキットで供給される取扱説明書は典型的には、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）に書かれた取扱説明書であるが、機械で読み取ることができる取扱説明書（例えば、磁気または光学記憶ディスク上に担持される取扱説明書）も許容される。

【0408】

ラベルまたは添付文書は、組成物が、例えば、本開示の疾患を処置するために使用されることを示す。取扱説明書は、本明細書に記載の方法のいずれかを実行するために提供されてもよい。

【0409】

本開示のキットは、適切なパッケージング内にある。適切なパッケージングには、限定されないが、バイアル、ボトル、ジャー、フレキシブルパッケージング（例えば、密封マイラーまたはプラスチックバッグ）などが含まれる。吸入器、経鼻投与デバイス（例えば、アトマイザー）、またはミニポンプなどの注入デバイスなどの特定のデバイスと組み合わせて使用するためのパッケージも企図される。キットは、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって穿刺可能な栓を有するバイアルであってもよい）。容器はまた、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって穿刺可能な栓を有するバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１つの活性薬は、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２抗体）である。容器は、第２の薬学的に活性な薬剤をさらに含んでもよい。

【0410】

キットは任意選択で、緩衝剤及び説明情報などの追加の構成要素を提供してもよい。通常、キットは、容器、及び容器上の、または容器に伴うラベルまたは添付文書（複数可）を含む。

【0411】

診断用途
本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２抗体）は、診断実用性も有する。したがって、本開示は、個体または個体に由来する組織サンプルでのＴＲＥＭ２の検出などの診断目的のために、本開示の抗体またはそれらの機能的フラグメントを使用する方法を提供する。

【0412】

一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、がんに罹患している、またはこれを発症するリスクのあるヒト患者である。一部の実施形態では、診断方法は、生検標本、組織、または細胞などの生体サンプルにおいてＴＲＥＭ２を検出することを含む。本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２）が、生体サンプルと接触し、抗原結合抗体が検出される。例えば、腫瘍サンプル（例えば、生検標本）は、腫瘍関連マクロファージ（例えば、Ｍ２型マクロファージ）を検出及び／または定量化するために、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２抗体で染色されてもよい。検出方法は、抗原結合抗体の定量化を含んでもよい。生体サンプルにおける抗体検出は、免疫蛍光顕微鏡検査、免疫細胞化学、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ分析、免疫沈降、またはマイクロ陽電子放射型断層撮影を含む当技術分野で公知の任意の方法で行われてもよい。ある特定の実施形態では、抗体は、例えば、^１８Ｆで放射性標識され、続いて、マイクロ陽電子放射型断層撮影を利用して検出される。抗体結合はまた、陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）、Ｘ線コンピュータ断層撮影、単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、及びコンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴ）などの非侵襲的技術によって、患者において定量化されてもよい。

【0413】

他の実施形態では、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２）は、例えば、前臨床疾患モデル（例えば、非ヒト疾患モデル）から得られる脳標本のミクログリアを検出及び／または定量化するために使用され得る。したがって、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２抗体）は、対照と比較して、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須－ハコラ病、または多発性硬化症などの神経系疾患または損傷のためのモデルにおける処置後の治療応答を評価する際に有用であり得る。

【0414】

修飾された定常領域を有する抗体
本開示の他の態様は、修飾された定常領域（すなわち、Ｆｃ領域）を有する抗体に関する。一部の実施形態では、修飾されたＦｃ領域は、補体を活性化することなく、２つ以上のアミノ酸置換を含まないＦｃ領域を有する対応する抗体と比較して、抗体クラスター化を増加させる２つ以上のアミノ酸置換を含む。したがって、一部の実施形態では、抗体は、Ｆｃ領域を含む抗体であり、その際、抗体は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ位で、ならびに１つまたは複数のアミノ酸置換をＦｃ領域にＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される残基位置で含む（残基のナンバリングは、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。

【0415】

一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、補体を活性化することなく、アミノ酸置換を含まないＦｃ領域を含む対応する抗体と比較して、クラスター化を増加させる。一部の実施形態では、抗体は、抗体が特異的に結合する標的の１つまたは複数の活性を誘導する。一部の実施形態では、抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する。

【0416】

本開示は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、これらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本開示全体にわたる全ての引用は、参照によって明示的に本明細書に組み込まれる。

【実施例】

【0417】

実施例１：ヒト化ＡＬ２ｐ抗体は親和性及び機能を保持する
マウス抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＬ２ｐは、ＷＯ２０１７／０６２６７２（ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５５８２８）において９Ｆ５及び９Ｆ５ａとしても知られている。

【0418】

方法
０～１１のフレームワーク残基変異をそれぞれ含有する、２１のＶＨのヒトＩｇＧ１バージョンを６つのＶＫのヒトＩｇＧ１バージョンと組み合わせることによって、マウス抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＬ２ｐのヒト化バージョンを生成した。これらのバリアントをＴＲＥＭ２抗原への親和性について、ＦｏｒｔｅＢｉｏによって試験し、９４のバリアントをさらなるインビトロ分析のために選択した。

【0419】

Ｅｓｔｅｐ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｂｓ ２０１３：５（２）：２７０－２７８によって以前に記載されたとおりに、ＦｏｒｔｅＢｉｏ ＯｃｔｅｔＲｅｄによって、Ｋ_Ｄ、さらにはオンレート及びオフレートを測定することによって、ＴＲＥＭ２抗体の親和性を決定した。簡単に述べると、ＩｇＧを、オンラインでＡＨＱセンサーに装填した。センサーをオフラインで、アッセイバッファー中で３０分間にわたって平衡化させ、次いで、オンラインで６０秒間にわたってモニターして、基線を確立した。二価（ａｖｉｄ）結合測定では、ＩｇＧが装填されているセンサーを、１００ｎＭ抗原（ＴＲＥＭ２ ＥＣＤ全体を用いるヒトＴＲＥＭ２ Ｆｃ融合；１本のＦｃアームのみがＴＲＥＭ２に融合した）に３分間にわたって曝露し、その後、それらをアッセイバッファーに３分間にわたって移して、オフレートを測定した。一価結合の測定は、ヒトＴＲＥＭ２ Ｆｃ融合抗原をＡＨＱセンサーに装填し、続いて、約１００ｎＭ ＴＲＥＭ２抗体Ｆａｂに曝露することによって得た。反応速度データを、ＦｏｒｔｅＢｉｏが提供するデータ解析ソフトウェアにおいて１：１結合モデルを使用してフィットさせた。アッセイを室温（２５℃）で実行した。

【0420】

抗ＴＲＥＭ２抗体の細胞結合を検査するために、組み換えヒトＴＲＥＭ２発現ＢＷ５１４７．Ｇ．１．４細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＴＩＢ４８（商標））を、ウイルス感染を用いて、マウスＴＲＥＭ２またはヒトＴＲＥＭ２のいずれかをＤａｐ１２と一緒に安定発現させることによって樹立した。細胞をスクレイピングによって採集し、ＰＢＳ中で洗浄し、カウントし、９６ウェルＵ底プレートに１×１０^５細胞／ウェルでプレーティングした。プレートを１，４００ｒｐｍで３分間にわたって回転させ、初代抗ＴＲＥＭ２または対照抗体をＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ）に添加し、氷上で１時間にわたってインキュベートした。続いて、細胞を前のとおりに遠心し、ＦＡＣＳバッファーで３回洗浄した。次いで、細胞を抗ヒトＰＥコンジュゲート二次抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と共にＦＡＣＳバッファー中で３０分間にわたって氷上でインキュベートした。細胞を再びＦＡＣＳバッファーで３回洗浄し、ＢＤ ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏで分析した。結合を平均蛍光強度としてＡＰＣチャネルで測定した。

【0421】

ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞核因子）プロモーターの制御下で、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を使用して、ヒトＴＲＥＭ２依存性遺伝子を活性化するプレート結合全長抗ＴＲＥＭ２抗体の能力を評価した。マウス胸腺リンパ腫Ｔリンパ球に由来する細胞系ＢＷ５１４７．Ｇ．１．４を、ヒトＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２融合タンパク質、及びＣｉｇｎａｌ Ｌｅｎｔｉ ＮＦＡＴ－ルシフェラーゼウイルス（Ｑｉａｇｅｎ）に感染させた。溶液で抗体を試験するために、それらを培養プレートに、細胞と一緒に添加し、４～６時間にわたって３７℃でインキュベートした。ＯｎｅＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、かつ３分間にわたって室温でプレートシェーカー上でインキュベートすることによって、ルシフェラーゼ活性を測定した。ＢｉｏＴｅｋプレートリーダーを使用して、ルシフェラーゼシグナルを測定した。

【0422】

結果
０～１１のフレームワーク残基変異をそれぞれ含有する、２１のＶＨのヒトＩｇＧ１バージョンを６つのＶＫのヒトＩｇＧ１バージョンと組み合わせることによって、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＬ２ｐのヒト化バージョンを生成した。２６のヒト化抗ＴＲＥＭ２抗体の重鎖及び軽鎖可変領域配列を表６及び７に示す。

【0423】

クローンを、ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄによって、ヒトＴＲＥＭ２への親和性について試験した（表１）。多くのヒト化ＡＬ２ｐバリアントが、ヒトマウスＡＬ２ｐキメラ親抗体（マウス抗体可変領域及びヒトＦｃ領域を有する）と同様の親和性を保持した。加えて、ヒト化バリアントは、ＢＷ細胞上に発現されるヒトＴＲＥＭ２に結合する能力を保持し、一部は、親抗体を上回る改善された親和性も示した（表１）。さらに、ヒト化バリアントは、異種ＮＦＡＴ：ルシフェラーゼシグナル伝達アッセイにおいて、ＴＲＥＭ２シグナル伝達を誘導する能力を保持した（表１）。親和性成熟に移すために、２つのバリアント（ＡＬ２ｐ－ｈ５０及びＡＬ２ｐ－ｈ７７）を選択したが、それというのも、それらが両方とも、低い免疫原性を示すヒト生殖細胞系からほとんど変化せず、親抗体の親和性及び機能を保持したためである。

【0424】

表１で、「Ｎ．Ｂ．」は、無結合を指し、かつ「ＦＯＢ」は、背景に対する倍数を指す。

【0425】

実施例２：親和性成熟ＡＬ２ｐ抗体は、非常に改善された親和性を示す。
方法
ヒト化ＡＬ２ｐバリアントＡＬ２ｐ－ｈ５０及びＡＬ２ｐ－ｈ７７の親和性成熟を行った。簡単に述べると、重鎖または軽鎖中の重要なアミノ酸残基を選択的に変異させ、結合を改善した変異体を、追加のラウンドのスクリーニングを介して選択した。このプロセスは同時に、特異性、種交差反応性、及び発生可能性（ｄｅｖｅｌｏｐａｂｉｌｉｔｙ）プロファイルを改善して、所望の作用機序、バイオアッセイにおける効力、及び前臨床のモデリングに重要な特性の正確なチューニングを可能にする。送達の特徴づけは、Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ及びＭＳＤ親和性測定、細胞結合ならびにいくつかの発生可能性アッセイを含んだ。第１のラウンドの親和性成熟の後に、親和性が上昇した抗体は、抗体の非特異的結合を決定するために使用される多特異性反応性（ＰＳＲ）の上昇も示した。したがって、第２のラウンドの親和性成熟を行って、ＰＳＲの上昇を伴わずに、親和性を改善した。

【0426】

Ｅｓｔｅｐ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｂｓ ２０１３：５（２）：２７０－２７８によって以前に記載されたとおりに、ＦｏｒｔｅＢｉｏ ＯｃｔｅｔＲｅｄによって、Ｋ_Ｄ、さらにはオンレート及びオフレートを測定することによって、親和性成熟抗ＴＲＥＭ２抗体の親和性を決定した。簡単に述べると、ＩｇＧを、オンラインでＡＨＱセンサーに装填した。センサーをオフラインで、アッセイバッファー中で３０分間にわたって平衡化させ、次いで、オンラインで６０秒間にわたってモニターして、基線を確立した。二価結合測定では、ＩｇＧが装填されているセンサーを、１００ｎＭ抗原（ＴＲＥＭ２ ＥＣＤ全体を用いるヒトまたはカニクイザルＴＲＥＭ２ Ｆｃ融合；１本のＦｃアームのみがＴＲＥＭ２に融合した）に３分間にわたって曝露し、その後、それらをアッセイバッファーに３分間にわたって移して、オフレートを測定した。一価結合の測定は、ヒトＴＲＥＭ２ Ｆｃ融合抗原をＡＨＱセンサーに装填し、続いて、約１００ｎＭ ＴＲＥＭ２抗体Ｆａｂに曝露することによって得た。反応速度データを、ＦｏｒｔｅＢｉｏが提供するデータ解析ソフトウェアにおいて１：１結合モデルを使用してフィットさせた。アッセイを室温（２５℃）で実行した。

【0427】

親和性成熟抗ＴＲＥＭ２抗体の細胞結合を検査するために、初代ヒト単球由来樹状細胞及び組み換え体、ヒトＴＲＥＭ２発現細胞の両方を用いた。後者では、ウイルス感染を用いて、ヒトＴＲＥＭ２をＤａｐ１２と一緒に安定発現するＢＷ５１４７．Ｇ．１．４（ＡＴＣＣ（登録商標）ＴＩＢ４８（商標））及びＨＥＫ２９３Ｔ細胞を樹立した。初代ヒト単球由来樹状細胞では、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐヒト単球富化カクテル（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及びＦｉｃｏｌｌ遠心分離を製造者プロトコルに従って用いて、ヒト単球を全血から単離した。ＡＣＫ溶解バッファーで赤血球を溶解した後に、単球を完全培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｌ－グルタミン、ＨＥＰＥＳ、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム）中に、１００ｎｇ／ｍｌヒトＧＭ－ＣＳＦ（ｈｕ－ＧＭＣＳＦ）及びヒトＩＬ－４（ｈｕ－ＩＬ－４）と共に再懸濁させて、樹状細胞を６日間にわたって分化させた。

【0428】

細胞をトリプシン処理（Ｈｅｋ２９３Ｔ）またはスクレイピングによって採集し（ＢＷ及び樹状細胞）、ＰＢＳ中で洗浄し、カウントし、９６ウェルＵ底プレートに１×１０^５細胞／ウェルでプレーティングした。プレートを１，４００ｒｐｍで３分間にわたって回転させ、一次ＴＲＥＭ２または対照抗体をＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ）に添加し、氷上で１時間にわたってインキュベートした。続いて、細胞を前のとおりに遠心し、ＦＡＣＳバッファーで３回洗浄した。次いで、細胞を抗ヒトＰＥコンジュゲート二次抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と共にＦＡＣＳバッファー中で３０分間にわたって氷上でインキュベートした。細胞を再びＦＡＣＳバッファーで３回洗浄し、ＢＤ ＦＡＣＳ ＣａｎｔｏまたはＩｎｔｅｌｌｉｃｙｔ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒで分析した。結合を平均蛍光強度としてＡＰＣチャネルで測定した。

【0429】

結果
２つのラウンドの親和性成熟をＡＬ２ｐバリアントＡＬ２ｐ－ｈ５０及びＡＬ２ｐ－ｈ７７で行った。全部で５７の親和性成熟クローンをＡＬ２ｐ－ｈ５０系から、かつ４つのクローンをＡＬ２ｐ－ｈ７７系から選択した。抗体の重鎖可変領域ＨＶＲ配列を表２Ａ～２Ｃに示す。抗体の軽鎖可変領域ＨＶＲ配列を表３Ａ～３Ｃに示す。抗体の重鎖フレームワーク領域を表４Ａ～４Ｄに示す。抗体の軽鎖フレームワーク領域を表５Ａ～５Ｄに示す。抗体の重鎖可変領域配列を表６Ａに示す。ＡＬ２ｐバリアント抗体の重鎖配列を表６Ｂに示す。抗体の軽鎖可変領域配列を表７Ａに示す。ＡＬ２ｐバリアント抗体の軽鎖配列を表７Ｂに示す。

【0430】

ＯｃｔｅｔＲｅｄを使用して、クローンを親和性について試験したところ、一価親和性の著しい増大が観察された（表８）。加えて、クローンをカニクイザルＴＲＥＭ２への結合について試験したところ、すべてのクローンが一価で結合することができた（表８）。クローンをヒトＴＲＥＭ２発現ＢＷ細胞について試験したところ、この設定でも、親和性の改善が観察された（表８）。加えて、抗体は、ヒトＴＲＥＭ２を内因的に発現する初代ヒト樹状細胞への結合の増加を示した（表８）。

【0431】

親ＡＬ２ｐ抗体は、脱アミド化を受けやすい２個の残基、ＶＨ－ＣＤＲ２におけるＤＧ及びＶＬ－ＣＤＲ１におけるＮＧを含有する。親和性成熟ＡＬ２ｐバリアント抗体を試験したときには、これらの位置にアミノ酸置換を有する５つのクローンを生成した：ＡＬ２ｐ－２（ＤＧをＧＧに）、ＡＬ２ｐ－３（ＤＧをＥＧに）、ＡＬ２ｐ－４（ＤＧをＱＧに）、ＡＬ２ｐ－５（ＮＧをＮＲに）、ＡＬ２ｐ－６（ＮＧをＮＷに）。これらのバリアントは、親ＡＬ２ｐ－ｈ５０抗体と同じ親和性を保持することが確認された（表８）。加えて、バリアントＡＬ２ｐ－３８～ＡＬ２ｐ－５７はすでに、これらの位置にアミノ酸置換を含み、それらは、ＶＬ－ＣＤＲ１におけるＮＧからＮＲまたはＮＱまたはＮＡへと共に、ＶＨ－ＣＤＲ２におけるＤＧからＧＧまたはＥＧである。これらのクローンは、親クローンと比較して、親和性及び機能の改善を示し、このことは、これらの位置でのアミノ酸置換の組み合わせが機能に影響を及ぼさないことを示唆している。

【0432】

表８では、ＡＬ２ｐ－３８～ＡＬ２ｐ－５７を特徴づける実験とは別に、クローンＡＬ２ｐ－２～ＡＬ２ｐ－３７での実験を行った。これらの２つのセットの抗体について、ヒト樹状細胞（ＤＣ）への結合を異なるドナーで行ったが、ＴＲＥＭ２発現がドナーによってかなり変化するので、ＭＦＩ値を、ドナー全体で直接的に比較することはできない。Ｐ．Ｆ．＝不十分なフィット、ＭＦＩ＝平均蛍光強度。

【0433】

実施例３：親和性成熟ＡＬ２ｐ抗体は、機能の大きな改善を示す。
方法
ヒトＴＲＥＭ２依存性遺伝子を活性化するプレート結合全長抗ＴＲＥＭ２抗体の能力を、ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞核内因子）プロモーターの制御下で、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を使用して評価した。マウス胸腺リンパ腫Ｔリンパ球に由来する細胞系ＢＷ５１４７．Ｇ．１．４を、ヒトＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２融合タンパク質、及びＣｉｇｎａｌ Ｌｅｎｔｉ ＮＦＡＴ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅウイルス（Ｑｉａｇｅｎ）に感染させた。抗体を試験するために、プレート結合抗ＴＲＥＭ２及びアイソタイプ対照抗体をＰＢＳに溶解させ、１０μｇ／ｍｌの濃度で、組織培養プレート上にプレーティングし、終夜、４℃でインキュベートして、抗体をプレートに吸収させた。プレートを洗浄した後に、細胞をプレート結合抗体上にプレーティングし、４～６時間にわたって３７℃でインキュベートした。溶液中の抗体を試験するために、これらを細胞と一緒に培養プレートに添加し、４～６時間にわたって３７℃でインキュベートした。ＯｎｅＧｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、プレートシェーカー上、室温で３分間にわたってインキュベートすることによって、ルシフェラーゼ活性を測定した。ＢｉｏＴｅｋプレートリーダーを使用して、ルシフェラーゼシグナルを測定した。

【0434】

ヒトＴＲＥＭ２の天然リガンドの活性を変化させる可溶性全長抗ＴＲＥＭ２抗体の能力も、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを使用して評価した。細胞を可溶性抗ＴＲＥＭ２及びアイソタイプ対照抗体と一緒に、ホスファチジルセリンで事前にコーティングされたプレート（脂質をメタノールに溶かし、用量設定し、プレートに添加し、かつメタノールを終夜蒸発させた）上で、４～６時間にわたってインキュベートした。細胞を溶解させ、ＯｎｅＧｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、プレートシェーカー上、室温で３分間にわたってインキュベートすることによって、ルシフェラーゼ活性を測定した。ＢｉｏＴｅｋプレートリーダーを使用して、ルシフェラーゼシグナルを測定した。

【0435】

ヒト樹状細胞及びマクロファージの生存を評価するために、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐヒト単球富化カクテル（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及びＦｉｃｏｌｌ遠心分離を製造者プロトコルに従って用いて、ヒト単球を全血から単離した。ＡＣＫ溶解バッファーで赤血球を溶解した後に、単球を完全培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｌ－グルタミン、ＨＥＰＥＳ、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム）中に、１００ｎｇ／ｍｌヒトＧＭ－ＣＳＦ（ｈｕ－ＧＭＣＳＦ）及びヒトＩＬ－４（ｈｕ－ＩＬ－４）と共に再懸濁させて、樹状細胞を６日間にわたって分化させた。マクロファージを完全培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｌ－グルタミン、ＨＥＰＥＳ、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム）中で、１００ｎｇ／ｍｌヒトｈｕ－ＭＣＳＦで５～６日間にわたって分化させた。

【0436】

抗ＴＲＥＭ２抗体または対照抗体を９６ウェルプレートに添加し、４℃で終夜放置した。翌日、プレートをＰＢＳで２回洗浄した。細胞を２５０００細胞／ウェルでプレーティングし、２日間にわたって培養した。次いで、細胞を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造者プロトコルに従って使用して定量化し、発光を細胞生存の尺度として決定した。

【0437】

結果
親和性の上昇が機能の増強と相関するかどうかを試験するために、親和性成熟抗ＴＲＥＭ２抗体を初めに、可溶性またはプレート結合で、ヒトＴＲＥＭ２／Ｄａｐ１２及びＮＦＡＴ：ルシフェラーゼレポーターを発現するＢＷ細胞に添加したときにＴＲＥＭ２シグナル伝達を引き起こすそれらの能力について試験した。親ＡＬ２ｐ抗体は、可溶性溶液で細胞に添加したとき、またはプレートに結合させたときに、ＴＲＥＭ２シグナル伝達をクラスター化及び活性化することができる。それらの親和性の上昇と一致して、ＡＬ２ｐ親和性成熟バリアント抗体は、プレート結合及び可溶性形式の両方において、ＴＲＥＭ２をクラスター化及び活性化する能力の増強を示した（表９Ａ）。特に、プレート結合形式では、親和性成熟抗体は、親ヒト化クローンと比較して、ＮＦＡＴ：ルシフェラーゼシグナル伝達を著しく増強した（表９Ａ）。

【0438】

図３Ａ及び図３Ｂは、ＡＬ２ｐ親和性成熟抗体ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６２、ＡＬ２ｐ－４７、及びアイソタイプ対照ＩｇＧ抗体の機能性分析の結果を示している。表１０Ａにおいてのとおり、抗体を、可溶性またはプレート結合のいずれかで添加した場合に、ＮＦＡＴ：ルシフェラーゼを発現するＢＷ細胞においてＴＲＥＭ２シグナル伝達を誘導するそれらの能力について試験した。抗体ＡＬ２ｐ－５８は、ＡＬ２ｐ－６２クローンに由来する親和性成熟抗体であるが、これは、２つの異なる生殖細胞系（すなわち、親ヒト化抗ＴＲＥＭ２抗体クローン）からの軽鎖フレームワーク領域を含む。特に、ＡＬ２ｐ－５８抗体は、ＡＬ２ｐ－ｈ７７生殖細胞系からの軽鎖フレームワーク領域１及び２（ＦＲ１及びＦＲ２）を有し、かつＡＬ２ｐ－ｈ５０生殖細胞系からの軽鎖フレームワーク領域３及び４（ＦＲ３及びＦＲ４）を有する。対照的に、抗体ＡＬ２ｐ－６２の４つの軽鎖フレームワーク領域はすべて、ＡＬ２ｐ－ｈ７７生殖細胞系に由来する。結果は、特にＡＬ２ｐ－６２抗体と比較すると、両方の抗体がＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｌ１を除いて同じ可変ＣＤＲを共有しているにも関わらず、抗体ＡＬ２ｐ－５８が驚くほど良好なＴＲＥＭ２シグナル伝達誘導活性を有することを示している（図３Ａ及び図３Ｂ）。しかしながら、ＡＬ２ｐ－５８及びＡＬ２ｐ－６２のＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｌ１配列の相違は、抗体親和性または機能にプラスまたはマイナスの影響を及ぼすことが示されていなかった異なるホットフィックスによるものである（表９Ａ）。結果はまた、ＡＬ２ｐ－５８がＡＬ２ｐ－３７と同じ重鎖可変領域配列を有する一方で、ＡＬ２ｐ－５８がＡＬ２－ｐ３７と比較して機能特性の予想外に高い改善を示すことを示している。

【0439】

表１０Ａの結果も、ＡＬ２ｐ－４７が、同じ軽鎖可変ドメイン及び非常に類似した重鎖可変ドメイン配列をすべて共有している抗体ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－５５、及びＡＬ２ｐ－５６と比較すると、驚くほど良好な機能特性、さらには細胞発現ＴＲＥＭ２への高い親和性を示すことを示している。特に、ＡＬ２ｐ－４７とＡＬ２ｐ－４５との間の配列における唯一の相違はＨＶＲ－Ｈ２にあり、その際、ＡＬ２ｐ－４７は、１６位にＨを有し、かつＡＬ２ｐ－４５はＱを有する（表２Ｂ）。ＡＬ２－４７及びＡＬ２ｐ－５５及びＡＬ２ｐ－５６の間の配列における相違は、ＨＶＲ－Ｈ１における単一のアミノ酸の相違（表２Ａ）、重鎖ＦＲ１における単一のアミノ酸の相違（表４Ａ）、及びＨＶＲ－Ｈ２における単一のアミノ酸相違であり、その際、ＡＬ２ｐ－４７は、１３位にＲを有し、ＡＬ２ｐ－５５及びＡＬ２ｐ－５６の両方はＱを有する（表２Ｂ）。これらの結果に基づき、特に、ＡＬ２ｐ－４７が、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質に対して、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－５５、及びＡＬ２ｐ－５６が有するのと同様の親和性を有するとすれば、抗体ＡＬ２ｐ－４７のＨＶＲ－Ｈ２配列の１３位のＲ及びＨＶＲ－Ｈ２配列の１６位のＨの組み合わせが、単独での１３位のＲ（ＡＬ２－ｐ４５での場合においてのような）または単独での１６位のＨ（ＡＬ２ｐ－５５及びＡＬ２ｐ－５６での場合においてのような）と比較して、驚くべき効果を示すと考えられる。

【0440】

図３Ｃは、ＮＦＡＴ：ルシフェラーゼレポーターアッセイによって測定した場合の、ＴＲＥＭ２シグナル伝達を誘導するプレート結合親和性成熟抗体バリアントの能力を示している。結果は、対応する親ヒト化ＡＬ２ｐ抗体（ｈ５０またはｈ７７）または親マウスＩｇＧ１抗体（ＡＬ２ｐ）と比較して、親和性成熟抗体の有効性の劇的な（４倍に及ぶ）上昇を示している。

【0441】

ＴＲＥＭ２は、インビトロで、生存の減少を示すＴＲＥＭ２ノックアウト細胞で、初代マウスマクロファージ及びミクログリアの生存に影響を及ぼすことが示された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１５，１６０（６）：１０６１－１０７１）。初代細胞におけるＡＬ２ｐバリアント抗体の機能性を検証するために、ヒト単球由来マクロファージまたは樹状細胞をプレート結合ＡＬ２ｐバリアント抗体で刺激し、細胞の生存を２日後に測定した。プレート結合ＡＬ２ｐ親抗体は生存を用量依存的に増加させることが見い出された。親クローンと比較して、親和性成熟ＡＬ２ｐバリアント抗体は、生存をさらに増加させる（表９Ａ及び１０Ａ）。

【0442】

次のバリアント：ＤＧからＥＧ及びＮＧからＮＱを含有するクローンＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－３１及びＡＬ２ｐ－３７をＣＨＯ細胞で生成した。これらのクローンは、親クローンの親和性を保持している（表９Ｂ）。

【0443】

表９Ａは、ＡＬ２ｐ親和性成熟抗体のセットの機能性分析を、親抗体ＡＬ２ｐ－ｈ５０及びＡＬ２ｐ－ｈ７７と比較して示している。表中、ｎ．ｄ．＝未決定、ＡＵＣ＝曲線下面積、ＦＯＣ＝対照に対する倍数（ここで、対照は、アイソタイプ対照抗体である）。クローンＡＬ２ｐ－２～ＡＬ２ｐ－６は、脱アミド化部位を除くためのホットフィックスを含む親抗体ＡＬ２ｐ－ｈ５０のバリアントである。

【0444】

表９Ｂでは、灰色のボックス内の値（訳注：ＡＬ２ｐ－３１のＥＣ_５０（Ｍ）：６．９２Ｅ－０９）は、同じ列の他の値とは異なる実験で得た。

【0445】

表１０Ａは、第２ラウンドの親和性成熟からのＡＬ２ｐ親和性成熟抗体の機能性分析を示している。抗体を、可溶性またはプレート結合のいずれかで添加した場合に、ＮＦＡＴ：ルシフェラーゼを発現するＢＷ細胞においてＴＲＥＭ２シグナル伝達を誘導するそれらの能力について、さらに、プレート結合形式でマクロファージまたは樹状細胞の生存を増加させるそれらの能力について試験した。表１０Ａにおいて、ｎ．ｄ．＝未決定、ＡＵＣ＝曲線下面積。ＤＣ＝初代ヒト樹状細胞、Ｍａｃ＝初代ヒトマクロファージ、ＦＯＣ＝対照に対する倍数。

【0446】

表１０Ｂ及び図４Ａ及び図４Ｂは、親マウス抗体ＡＬ２ｐ、親和性成熟抗体ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－５８、及び対照抗体の機能性分析の結果を示している。抗体ＡＬ２ｐ－３１及びＡＬ２ｐ－５８では、ヒトＩｇＧ定常領域（ｈｕＦＣ）またはマウスＩｇＧ定常領域（ｍｓＦｃ）の両方を使用して、抗体を生成した。抗体を、可溶性またはプレート結合のいずれかで添加した場合に、ＮＦＡＴ：ルシフェラーゼを発現するＢＷ細胞においてＴＲＥＭ２シグナル伝達を誘導するそれらの能力について、さらに、プレート結合形式でマクロファージまたは樹状細胞の生存を増加させるそれらの能力について試験した。表１０Ｂにおいて、ｎ．ｄ．＝未決定。結果は、親和性成熟抗体が親マウス抗体ＡＬ２ｐよりも良好なＴＲＥＭ２シグナル伝達－誘導活性及び低いＥＣ_５０を有したことを示している（表１０Ｂ及び図４Ａ及び図４Ｂ）。

【0447】

表１０Ｃは、親和性成熟抗体ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－４７、及びＡＬ２ｐ－５８、ならびに親マウス抗体ＡＬ２ｐの間の抗体特性の比較を示している。

【0448】

実施例４：親和性成熟ＡＬ２ｐ抗体のＰＫ／ＰＤ解析
方法
ヒトＴＲＥＭ２トランスジェニック（Ｔｇ）マウスを、マウスＴＲＥＭ２のみを発現する野生型（ＷＴ）同腹子対照と共に、ＰＫ／ＰＤ研究で使用して、標的エンゲージメントの存在または非存在下での種々のＡＬ２ｐ親和性成熟バリアント抗体の半減期と、ＴＲＥＭ２ Ｔｇマウスの血漿中での可溶性ＴＲＥＭ２に対するＡＬ２ｐ抗体の作用との両方を試験した。

【0449】

ヒトＴＲＥＭ２ Ｔｇマウスに、０日目に、１５ｍｇ／ｋｇのＨＥＫまたはＣＨＯ産生ＡＬ２ｐバリアントである、ＷＴ及びＰＳＥＧ ｈｕＩｇＧ１としてのＡＬ２ｐ－３１－ＨＦ、すべて、ｈｕＩｇＧ１骨格のＡＬ２ｐ－２３－ＨＦ、ＡＬ２ｐ－３７－ＨＦ、ＡＬ２ｐ－５８－ＨＦ、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４７、さらには対照ｈｕＩｇＧ１を腹腔内注射した（ｎ＝マウス２～３匹／群）。ヒトＴＲＥＭ２ Ｔｇマウスに、０日目に、１５ｍｇ／ｋｇのＨＥＫまたはＣＨＯ産生ＡＬ２ｐバリアントである、ＰＳＥＧ ｈｕＩｇＧ１としてのＡＬ２ｐ－６０、ｈｕＩｇＧ１としてのＡＬ２ｐ－４７、ｈｕＩｇＧ１としてのＡＬ２ｐ－５８、さらには対照ｈｕＩｇＧ１を腹腔内注射した（ｎ＝マウス２～３匹／群）。次の時点で、血液を尾静脈穿刺によって採集した：注射から４時間後、１、３、６、１０及び１４日目。血漿単離のために、血液をヘパリン処理管に採集し、１０，０００×ｇで１０分間にわたって４℃で遠心した。血漿上清を採集し、－８０℃で貯蔵した。

【0450】

血漿中のヒトＩｇＧ１抗体のレベルを、カスタム（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）ＭＳＤアッセイを使用して決定した。簡単に述べると、９６ウェルマルチアレイプレート（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を終夜、４℃で、プレートシェーカー上で５００ｒｐｍで、１μｇ／ｍｌの、ＩｇＧについて特異的なヤギ抗ヒトＦａｂフラグメント５０μｌ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）でコーティングした。プレートを洗浄バッファー（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ）１５０μｌ中で３回洗浄し、結合バッファー（ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ）中で１時間にわたって室温で、プレートシェーカー上で５００ｒｐｍでブロックした。血漿を結合バッファー中で、１：２００及び１：１０，０００で希釈し、ブロックされたプレートに添加し、１時間にわたって３７℃でインキュベートした。対照ｈｕＩｇＧ１を標準として使用した。続いて、プレートを洗浄バッファー１５０μｌ中で３回洗浄し、１μｇ／ｍｌのヤギ抗ヒトスルホタグコンジュゲート二次抗体（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）と共に、結合バッファー中で１時間にわたって室温でインキュベートした。続いて、プレートを洗浄バッファー１５０μｌ中で３回洗浄し、１×Ｒｅａｄバッファー１５０μｌを各ウェルに添加し、プレートをＳｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）で画像化した。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して解析した。

【0451】

ヒト特異的ＴＲＥＭ２ ＥＬＩＳＡのために、捕捉抗体Ｔ２ＫＯ８Ｆ１１をＰＢＳ中２μｇ／ｍｌで、終夜、４℃でプレーティングした（高結合Ｅｌｉｓａプレートに１ウェルあたり１００μＬ）。プレートをプレートウォッシャー及び１ウェルあたりＰＢＳ＋０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ ３００μＬで３回洗浄した。標準として、１５６～１０，０００ｐｇ／ｍｌのヒトＴＲＥＭ２－Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、さらに、結合バッファー（ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ）中で希釈した血漿サンプルをプレートに添加した。サンプル及び標準を含有するプレートを室温で１時間にわたってインキュベートした。プレートをプレートウォッシャー及び１ウェルあたりＰＢＳ＋０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ ３００μＬで３回洗浄した。ビオチン化ヤギ抗ヒトＴＲＥＭ２ポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を結合バッファー中で１：２，０００希釈で添加し、１時間にわたって室温でインキュベートした。プレートを、プレートウォッシャー及び１ウェルあたりＰＢＳ＋０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ ３００μＬで３回洗浄した。ストレプトアビジン－ＨＲＰ（結合バッファー中で１：２００、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）をプレートに添加し、２０～３０分間にわたって室温でインキュベートした。プレートを、プレートウォッシャー及び１ウェルあたりＰＢＳ＋０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ ３００μＬで３回洗浄した。ＴＭＢ基質溶液１００μＬを添加し、発色するまでインキュベートした。反応を、２Ｎ硫酸５０μＬを添加することによって停止し、プレートをＳｙｎｅｒｇｙ Ｈ１プレートリーダーで４５０及び６３０ｎｍで読み取った。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して解析した。

【0452】

結果
ＡＬ２ｐバリアント抗体の半減期をヒトＴＲＥＭ２ Ｔｇマウスで測定した（表１１）。ＡＬ２ｐバリアント抗体の注射後に、ｓＴＲＥＭ２レベルが対照の６５％まで著しく低下し、少なくとも６日間にわたって低いままであった（表１１）。何がこの低下をもたらすかは不明である。これは、ＡＬ２ｐがｓＴＲＥＭ２のシェディングをブロックすること、またはクラスター化の誘導後にＡＬ２ｐがＴＲＥＭ２の内部移行をもたらすことのいずれかに起因し得るであろう。そして、これらのデータは、血漿またはＣＳＦ中のｓＴＲＥＭ２レベルを、患者においてインビボで、末梢または脳標的エンゲージメントのためのインジケーターとして使用することができることを示唆している。

【0453】

実施例５：ＴＲＥＭ－２アゴニスト抗体のＦｃ変異バリアントの生成及び試験
材料及び方法
Ｆｃ変異抗体の生成
Ｆｃ変異抗体を、ＨＥＫ細胞の一過性トランスフェクションによって組み換えで生成し、プロテインＡ親和性捕捉及びサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）ポリッシングによって精製した。

【0454】

ＢＷＺレポーターアッセイ
実施例２及び３に記載のＢＷＺレポーターアッセイに加えて、Ｆｃ変異体についてのレポーター細胞アッセイも、ＴＨＰ－１またはＲａｊｉなどの様々なＦｃｇＲ発現細胞系との同時培養で実施した。この場合、アッセイを、同じ最終培地体積（１ウェルあたり１００μＬ）で、それぞれ１０^５のレポーター細胞系及びＦｃｇＲ発現系を含むように変更した。２つの細胞型をＶｉ－ＣＥＬＬ ＸＲ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）でカウントし、レポーター細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中で混合し、その直後に、９６ウェルプレートにアリコットし、抗体を添加した。次いで、アッセイを以前に記載したのと同じ手法で実施した（抗体と共に３７℃で６時間にわたってインキュベートし、続いて、ＯＮＥ－ＧＬＯ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）及びＢｉｏＴｅｋプレートリーダーを用いてルシフェラーゼを検出）。

【0455】

補体（Ｃ３ｂ）沈着アッセイ
補体沈着を駆動する抗ＴＲＥＭ２抗体の能力を、ヒトＴＲＥＭ２及びＤＡＰ１２を過剰発現する安定なＨＥＫ細胞系で、さらに初代細胞（単球由来ＤＣ）で測定した。ＴＲＥＭ２発現細胞を培地（ＨＥＫではＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、ＤＣではＲＰＭＩ）中で７０μＬあたり１０^５細胞に希釈し、１ウェルあたり細胞７０μＬを丸底９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ ＃３５１１７７）に分取した。これらの細胞に、同じ培地中で希釈した１０×抗体１０ｕＬを添加した。細胞＋抗体を３７℃で３０分間にわたってインキュベートし、次いで、１ウェルあたり、貯留した補体ヒト血清２０μＬ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＩＰＬＡ－ＣＳＥＲ）を補体源として添加し、プレートをさらに２時間にわたって３７℃でインキュベートした。その後、細胞をＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ＋１ｍＭ ＥＤＴＡ）で２回洗浄し、１ウェルあたり、１：５０希釈した抗Ｃ３ｂ－ＡＰＣ抗体１００μＬ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ ８４６１０６）を添加し、氷上で３０分間にわたってインキュベートした。次いで、細胞をＦＡＣＳバッファーで２回洗浄し、ｉＱｕｅフローサイトメーター（ＩｎｔｅｌｌｉＣｙｔ）で分析する前に、５０μＬ／ウェルのＦＡＣＳバッファー＋０．２５μＬ／ウェルのヨウ化プロピジウム（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＢＤ ５５６４６３）中に再懸濁させた。

【0456】

Ｆｃ－ガンマ－受容体検出試薬の生成
部位特異的ビオチン化及び精製を促進するように、それぞれのＦｃｇＲの細胞外ドメインをＡＶＩ／ＨｉｓタグのＣ末端付加と融合させることによって、ヒト及びマウスＦｃｇＲ検出試薬を設計した（Ｂｏｅｓｃｈ ｅｔ ａｌ，２０１４）。ＡＶＩ－Ｈｉｓ ＦｃｇＲを、ＨＥＫ細胞の一過性トランスフェクションによって生成し、固定金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）捕捉、続く、ポリッシングのためのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって精製した。ＢｉｒＡビオチン－タンパク質リガーゼバルク反応キット（Ａｖｉｄｉｔｙ）の条件に従って、精製ＦｃｇＲをビオチン化した。テトラマーＦｃｇＲ試薬を、使用直前に、ＦＡＣＳバッファー中で１ｕｇ／ｍＬのＦｃｇＲを１／４モル比のストレプトアビジン－ＡＰＣ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ １７－４３１７－８２）と混合し、かつ１０分間にわたって回転させながらインキュベートすることによって調製した。

【0457】

Ｆｃ－ガンマ－受容体結合アッセイ
Ｆｃ受容体と結合する抗原結合抗体の能力を、安定なＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２発現ＨＥＫ細胞系で測定した。簡単に述べると、ＴＲＥＭ２発現細胞を培地（ＨＥＫではＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中で９０μＬあたり１００，０００細胞に希釈し、１ウェルあたり細胞９０ｕＬを丸底９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ）に分取した。これらの細胞に、同じ培地中で希釈した１０×抗体１０μＬを添加した。細胞＋抗体を３７℃で１時間にわたってインキュベートして、標的細胞をオプソニン化し、次いで、細胞をＦＡＣＳバッファー中で２回洗浄し、１ウェルあたり、ＦＡＣＳバッファーのテトラマーＦｃｇＲ検出試薬１００ｕＬを添加した。オプソニン化細胞をＦｃｇＲテトラマーと共に１時間にわたって４℃でインキュベートし、細胞をＦＡＣＳバッファーで２回洗浄し、ｉＱｕｅフローサイトメーター（ＩｎｔｅｌｌｉＣｙｔ）で分析する前に、ＦＡＣＳバッファー中に再懸濁させた。

【0458】

結果
次の実施例では、すべてのさらなる修飾のために、配列ＦＣ１（ヒトＩｇＧ１ Ｇ１ｍ １７，１）を親ヒトＩｇＧ１ Ｆｃとして使用し、配列ＦＣ１０を親ヒトＩｇＧ２ Ｆｃとして使用した。

【0459】

強い補体応答を誘導する自己クラスター化Ｆｃ変異体は、クラスター化を誘導することによって（例えば、抗体多量体化を誘導することによって）アゴニスト応答も駆動し得、これは受容体を活性化し得る。しかしながら、そのような変異体はまた、補体系を、有益な活性の誘導元となっている標的細胞にも向け得る。したがって、Ｆｃ変異体の組み合わせを、例えば、Ｃ１ｑに対するモノマー親和性を低下させることによって補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を低下させつつ、クラスター化（例えば、六量体形成変異体）の有益効果を保持する能力について試験した。

【0460】

Ｅ４３０Ｇと、補体活性化を低下させ得るＦｃ変異体（例えば、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ）との組み合わせ、ならびに、活性化Ｆｃ－ガンマ－受容体への結合を減少させる他のＦｃ変異体との組み合わせ（例えば、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、及びＡ３３０Ｌの組み合わせ）（Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ，２００３；Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ，２００１）を抗ＴＲＥＭ２抗体結合の状況において試験した。

【0461】

ＢＷＺレポーターアッセイ
レポーター－細胞アッセイを使用して、得られた抗体のアゴニスト能力を、補体活性化を駆動するそれらの能力と共に、ＣＤＣ及びＣ３ｂ沈着アッセイを介して評価した。抗ＴＲＥＭ２抗体のＥ４３０Ｇ Ｆｃバリアントは、Ｃ１ｑ結合を除去する代償性変異、例えば、Ｐ３３１Ｓの存在下でも、アゴニスト活性を著しく増強する（図１Ａ）。これらの結果をさらに調べるために、Ｆｃガンマ受容体を持つ細胞型の存在下で、ＴＲＥＭ２を活性化する抗ＴＲＥＭ２抗体の能力を試験した。Ｆｃ－ガンマ－受容体依存性クラスター化は、インビボでのこれらの抗体の活性のための重要な機構であり得、したがって、可能であれば保持されるべきである。いくつかのＦｃガンマ受容体を発現する単球性白血病細胞系であるＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＴＩＢ－２０２（商標））を含む同時培養系で、ＴＲＥＭ２シグナル伝達活性の増強が、ヒト化ＩｇＧ１バリアントで見られた（図１Ｂ）。Ｅ４３０Ｇ変異の付加が、活性をさらに増強させたが、これは、これら２つの機構で起こり得る相加または相乗効果を示している。しかしながら、Ｆｃ受容体結合を完全に除去する代償性変異、例えば、ＬＡＬＡＰＳ（Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｐ３３１Ｓ）の付加によって、この系でＥ４３０Ｇを使用する利益の多くも失われた。

【0462】

補体（Ｃ３ｂ）沈着アッセイ
Ｅ４３０Ｇ変異体は、親ＩｇＧ１を上回るＣ３ｂ沈着及びＣＤＣの著しい増加をもたらし得る。この増加は、ＬＡＬＡＰＳなどの代償性変異の付加の後に改善され得た（図２Ａ）。Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓと、Ｅ４３０Ｇとの様々なＦｃ変異の組み合わせを、補体活性化を減少させながら、アゴニスト機能性（ＦｃｇＲベースの機構を含む）を保持するそれらの能力について試験した。１つの親和性成熟ＡＬ２ｐバリアントにおいて、Ｅ４３０Ｇ（ＰＳＥＧ）と共にＰ３３１Ｓのみを含むだけで、補体活性化を、親ＩｇＧ１が誘導する補体活性化のレベル未満に減少させるに十分であった一方で（図２Ｂ）、Ｋ３２２Ａ及びＡ３３０Ｓは、Ｐ３３１Ｓと組み合わせても、効果が限られた。

【0463】

Ｆｃ－ガンマ－受容体結合アッセイ
ＡＬ２ｐリードのＦｃ変異バリアントを、Ｆｃ－ガンマ－受容体に結合するそれらの能力についても試験する。このアッセイでは、ＴＲＥＭ－２発現細胞を抗ＴＲＥＭ２抗体でオプソニン化し、次いで、テトラマー化ＦｃｇＲ／ストレプトアビジン－ＡＰＣプローブを使用して、ＦｃｇＲに結合するそれらの能力について評価する。マウス及びヒトＦｃｇＲの両方を試験する。

【0464】

実施例６：ヒトＴＲＥＭ２発現ＢＷ細胞への親和性成熟ＴＲＥＭ２抗体の結合の改善
材料及び方法
結合アッセイ：ＦＡＣＳベースの細胞結合を、実施例２に記載のとおり行った。

【0465】

結果
結合における対照比較を、ｈｕＩｇＧ１としてのキメラ親ＡＬ２ｐ抗体、ならびにｈｕＩｇＧ１またはｈｕＩｇＧ１ ＰＳＥＧ Ｆｃのいずれかでのその様々なヒト化及び親和性成熟バリアントについて行った。ＡＬ２ｐ－５８及びＡＬ２ｐ－６１が見掛け親和性の２～３．６倍の上昇を示す一方で、ＡＬ２ｐ－３７及びＡＬ２ｐ－４７によっては、両方の抗体が組み換えＴＲＥＭ２への親和性の上昇を示すものの、細胞発現ＴＲＥＭ２に対する親和性の著しい改善はない（表１２）。

【0466】

実施例７：ＡＬ２ｐの親和性成熟での可溶性及びプレート結合ＴＲＥＭ２シグナル伝達活性化の改善
材料及び方法
ルシフェラーゼアッセイ － 実施例３に記載のとおりのルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して、ヒトＴＲＥＭ２依存性遺伝子を活性化するプレート結合または可溶性全長抗ＴＲＥＭ２抗体の能力を評価した。

【0467】

結果
ＴＲＥＭ２媒介性シグナル伝達を活性化するＡＬ２ｐバリアント抗体の能力を、異種ＮＦＡＴ：ルシフェラーゼ系で試験した。ＢＷ細胞は、ヒトＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２キメラ、さらに、天然リガンドまたはＴＲＥＭ２抗体のいずれかによるＴＲＥＭ２クラスター化で活性化するＮＦＡＴ：ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する。プレート結合した場合にほとんど刺激活性を有さなかったＡＬ２ｐと比較して、ＡＬ２ｐ－３７を除くすべての親和性成熟ＡＬ２ｐの子孫が、プレート結合シグナル活性化の劇的な改善、ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１ ＰＳＥＧではＡＬ２ｐに対して１０倍に及ぶ改善を示した（表１３）。可溶性ＩｇＧによるシグナル伝達活性化について、同様の改善が観察され、その際、試験されたすべての親和性成熟抗体が、ＡＬ２ｐと比較して、ＥＣ５０の減少及びシグナル伝達レベルの上昇と共に、シグナル伝達を活性化した。

【0468】

実施例８：ＡＬ２ｐバリアントは、インビトロで初代ヒト樹状細胞によるｓＴＲＥＭ２の産生をブロックする
材料及び方法
ヒト樹状細胞の生成及びＴＲＥＭ２抗体での処理。ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐヒト単球富化カクテル（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及びＦｉｃｏｌｌ遠心分離を製造者プロトコルに従って用いて、ヒト単球を全血から単離した。ＡＣＫ溶解バッファーで赤血球を溶解した後に、単球を完全培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｌ－グルタミン、ＨＥＰＥＳ、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム）中に、１００ｎｇ／ｍｌのヒトＧＭ－ＣＳＦ（ｈｕ－ＧＭＣＳＦ）及びヒトＩＬ－４（ｈｕ－ＩＬ－４）と共に再懸濁させて、樹状細胞を６日間にわたって分化させた。

【0469】

懸濁している樹状細胞をすべて採集し、ＦＡＣＳ染色によってＣＤ１１ｃ発現について試験した。簡単に述べると、細胞をＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ）中で洗浄し、抗ヒトＣＤ１１ｃ－ＦＩＴＣまたはアイソタイプ対照－ＦＩＴＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の１：５希釈物と共に１時間にわたって氷上でインキュベートした。細胞をＦＡＣＳバッファー２ｍｌで洗浄し、遠心によってペレット化し、ＦＡＣＳバッファー２５０ｕｌを添加し、細胞をＢＤ ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏで分析した。試験した両方のドナーで、細胞の９０％超がＣＤ１１ｃ陽性であり、したがって、ヒト樹状細胞に分化した。

【0470】

採集したＤＣをＰＢＳで洗浄してサイトカインを除去し、カウントし、１００，０００細胞／ウェルで、完全ＲＰＭＩ培地中で、９６ウェルプレートに５０ｕｌでプレーティングした。細胞を３７℃で１時間にわたってインキュベートして、それらを沈降させ、プレートを血清アルブミンでブロックした。その後、ＲＰＭＩ中の２×抗体滴定量５０ｕｌをプレートに添加した。細胞を４８時間にわたってインキュベートした。

【0471】

細胞上清を採集して、ｓＴＲＥＭ２を測定した。ＰＢＳ＋３ｍＭ ＥＤＴＡをプレートに添加した。ピペッティングしたら細胞が懸濁するまで、プレートを３７℃で５～１０分間にわたってインキュベートした。細胞を９６ウェルＵ底プレートに移し、遠心によってペレット化し、ＦＡＣＳバッファー４５ｕｌ中で再懸濁させ、ｉＱＥで分析した。固定体積のＦＡＣＳバッファー中で細胞数をカウントすることによって、相対細胞数を測定した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、データを解析した。

【0472】

ＴＲＥＭ２ ＭＳＤアッセイ － ヒトＴＲＥＭ２特異的ＭＳＤアッセイを開発した。捕捉抗ＴＲＥＭ２抗体Ｔ２ＫＯ８１１をＰＢＳ中１μｇ／ｍｌで、終夜、４℃でプレーティングした（１ウェルあたり２５μＬ、単一スポットＭＳＤプレート、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）。プレートをプレートウォッシャー及び１ウェルあたりＰＢＳ＋０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ １５０μＬで３回洗浄した。標準として、１００～０．０２ｎｇ／ｍｌのヒトＴＲＥＭ２－Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、さらに、結合バッファー（ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ）中で希釈した細胞上清を、すべて１ウェルあたり５０ｕｌでプレートに添加した。サンプル及び標準を含有するプレートを室温で１時間にわたってインキュベートした。プレートをプレートウォッシャー及び１ウェルあたりＰＢＳ＋０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ １５０μＬで３回洗浄した。ビオチン化ヤギ抗ヒトＴＲＥＭ２ポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を結合バッファー中での１：２，０００希釈で添加し、１時間にわたって室温でインキュベートした。プレートを、プレートウォッシャー及び１ウェルあたりＰＢＳ＋０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ １５０μＬで３回洗浄した。スルホ－タグコンジュゲートストレプトアビジン（結合バッファー中０．２μｇ／ｍｌ、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）２５μｌをプレートに添加し、２０分間にわたって室温でインキュベートした。プレートを、プレートウォッシャー及び１ウェルあたりＰＢＳ＋０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ １５０μＬで３回洗浄した。１×Ｒｅａｄバッファー（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）１５０μｌを各ウェルに添加し、プレートをＳｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）で読み取った。データをＥｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍで解析した。ＭＳＤアッセイを様々な濃度のＡＬ２ｐバリアント抗体でスパイクすることによって、ＡＬ２ｐ系抗体が、アッセイに干渉するかどうかを試験した。これは、測定されたシグナルレベルに作用を有さなかったが、これは、ＡＬ２ｐバリアント抗体によるアッセイ干渉がないことを示唆している。

【0473】

結果
ＴＲＥＭ２は、切断されて細胞外ドメインを放出し得る細胞表面受容体として生成する。ヒトではまれなＴＲＥＭ２変異（Ｈ１５７Ｙ）は、ｓＴＲＥＭ２の産生の増加をもたらし、遅発型アルツハイマー病の発生リスクを上昇させる（Ｔｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１７，９（１０）：１３６６－７８）。

【0474】

ＴＲＥＭ２抗体が受容体のシェディングをブロックするかどうかを試験するために、４８時間の間に初代ヒト樹状細胞によって培地中に分泌されるｓＴＲＥＭ２をＥＬＩＳＡによって測定した。２人のヒト献血者、ドナー５３４及び５３５の単球に由来する樹状細胞を試験した。ドナー５３４でのｓＴＲＥＭ２の平均濃度は、９７．０ｎｇ／ｍｌであり、ドナー５３５では、７２．５ｎｇ／ｍｌであった。ＴＲＥＭ２抗体を添加すると、抗体濃度の上昇に伴って、ｓＴＲＥＭ２分泌は減少した（図５Ａ及び図５Ｂ）。ｈｕＩｇＧ１キメラとしての親ＡＬ２ｐ抗体によって、最も弱い作用が観察されたが、これは、両方のドナーにおいて、比較的高い抗体濃度で、ｓＴＲＥＭ２レベルを著しく低下させた。ヒト化親和性成熟バリアントＡＬ２０－５８は、ｈｕＩｇＧ１ ＷＴまたはＰＳＥＧのいずれでも、最も低い抗体濃度で、最も強い低下を示した。結果は、２人のドナーを通じて同様であった。

【0475】

ｓＴＲＥＭ２の減少が、細胞死、したがって細胞数の減少によるかどうかを試験するために、抗体インキュベーション後の細胞密度を、ｉＱＥ ＦＡＣＳ分析を使用して測定した。２人のドナーのいずれにおいても、ＴＲＥＭ２抗体での樹状細胞の処理で、細胞数に変化はなかった（図６Ａ及び図６Ｂ）。

【0476】

実施例９：ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体は、初代ヒトマクロファージ及び樹状細胞の生存を増加させる
方法
ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐヒト単球富化カクテル（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及びＦｉｃｏｌｌ遠心分離を製造者プロトコルに従って用いて、３人の異なるドナーからのヒト単球を全血から単離した。ＡＣＫ溶解バッファーで赤血球を溶解した後に、単球を完全培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｌ－グルタミン、ＨＥＰＥＳ、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム）中に再懸濁させた。樹状細胞分化のために、１００ｎｇ／ｍｌのヒトＧＭ－ＣＳＦ（ｈｕ－ＧＭＣＳＦ）及びヒトＩＬ－４（ｈｕ－ＩＬ－４）を単球培養物に６日間にわたって添加した。マクロファージ分化のためには、代わりに１００ｎｇ／ｍｌのヒトＭ－ＣＳＦ（ｈｕＭ－ＣＳＦ）を使用した。

【0477】

プレート結合抗体では、１日前に、１０μｇ／ｍｌの抗ＴＲＥＭ２または対照抗体を９６ウェルプレートに添加し、４℃で終夜放置した。翌日、プレートをＰＢＳで２回洗浄した。細胞を２５０００細胞／ウェルで、ヒトＤＣ及びマクロファージでは追加のサイトカインなしでプレーティングし、２日間にわたって培養した。可溶性抗体条件では、細胞をプレーティングするときに、抗体を培地に添加した。細胞生存を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ細胞生存キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造者プロトコルに従って使用して定量化し、発光を、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１プレートリーダーを使用して測定した。データを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて解析した。

【0478】

結果
親ＡＬ２ｐ抗体及びその親和性成熟子孫の両方を、初代ヒト樹状細胞及びマクロファージの生存を促進するそれらの能力について試験した。細胞を、滴定量のプレート結合抗体を含有するプレートに添加し、４８時間にわたってインキュベートし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して細胞のＡＴＰ含分を測定することによって、生存を評価した。

【0479】

アイソタイプ対照抗体と比較して、ＴＲＥＭ２抗体での細胞の刺激は、初代ヒトマクロファージ及び樹状細胞の両方の生存を用量依存的に増加させた（図８Ａ及び図８Ｂ）。半値活性の低下によって証拠付けられるとおり、親ＡＬ２ｐ抗体と比較して、すべての親和性成熟バリアントが、有効性の最大数百倍の増加を示した（表１４のＥＣ５０値を参照されたい（３人の異なるドナー（Ｄ５５８～５６０）からの初代ヒトマクロファージまたは樹状細胞の生存の促進における、異なるＴＲＥＭ２抗体でのＥＣ５０値（ｎＭ）。Ｐ．Ｆ．は、不十分な曲線フィットを示す。すべての抗体がｈｕＩｇＧ１として試験され、ＡＬ１ｐ－５８はｈｕＩｇＧ１ ＰＳＥＧとしても試験された））。親ＡＬ２ｐ抗体も、生存の用量依存的増加を示したが、しかしながら、抗体、特にＡＬ２ｐ－５８（ｈｕＩｇＧ１及びｈｕＩｇＧ１ ＰＳＥＧの両方として）、ＡＬ２ｐ－４７及びＡＬ２ｐ－６０の親和性成熟バージョンは、数百倍低いＥＣ５０を示し、これは、かなり高い効力を示唆している。ＡＬ２ｐ－３７はさらに、親ＩｇＧと比較して、ＥＣ５０の減少も示したが、これは、他の抗体よりも低い効力である。

【0480】

加えて、可溶性形式で生存を増加させる抗体ＡＬ２ｐ－５８の能力を同様のアッセイで評価したが、抗体は、細胞をプレーティングするときに培地に添加した。アイソタイプ対照抗体と比較して、ＡＬ２ｐ－５８は、初代ヒトマクロファージ及び樹状細胞の両方の生存を増加させることができた（図８Ｃ～８Ｆ）。これらの結果は、抗体ＡＬ２ｐ－５８がインビボで機能的に活性であることを示唆している。

【0481】

実施例１０：ＡＬ２ｐバリアントは、インビボで血漿中ｓＴＲＥＭ２レベルを低下させる。
方法
インビボ手順 － ヒトＴＲＥＭ２ ＢＡＣ Ｔｇマウスをポリカーボネートケージ内で群飼し、研究の開始前に少なくとも５日にわたって順応させた。動物を１２時間の明暗サイクルで、２２＋／－２℃に維持した室温及び湿度約５０％で飼育し、食物及び水は自由に摂らせた。実験Ｉ～ＩＩＩのために、動物に０日目に、ＡＬ２ｐ－４７ ｈｕＩｇＧ１、ＡＬ２ｐ－４７ ｈｕＩｇＧ１ ＡＳＰＳＥＧ、ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１、ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１ ＰＳＥＧ、ＡＬ２ｐ－６１ ｈｕＩｇＧ１ ＰＳＥＧまたは対照ｈｕＩｇＧ１を腹腔内または静脈内注射し、血漿用の血液を、研究開始の２～４日前ならびに０（注射から４時間後）、１、３、６、１０及び１４日目にヘパリン処理管に採集した。実験ＩＶのために、ＡＬ２ｐ ｍｓＩｇＧ１、Ｔ－２１－９ ｍｓＩｇＧ１または対照ｍｓＩｇＧ１のいずれかを０日目に、２０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射し、血漿を０（注射から４時間後）、２、５、８及び１４日目に採集した。血液サンプルを５分間にわたって５，０００ｒｐｍで回転させ、次いで、上清を収集することによって、血漿を単離した。合計４つのインビボ実験を行った：実験Ｉ：ｎ＝動物３匹／群、実験ＩＩ：ｎ＝動物１０匹／群、実験ＩＩＩ：ｎ＝動物４匹／群、実験ＩＶ：ｎ＝動物４匹／群。

【0482】

ヒトＴＲＥＭ２ ＭＳＤアッセイ － 血漿中ｓＴＲＥＭ２を、実施例８に概説したとおりのＭＳＤによって測定した。

【0483】

結果
ＡＬ２ｐ抗体が、直接的にＡＤＡＭシェダーゼの結合をブロックすることによって、または間接的にＴＲＥＭ２シグナル活性化及び細胞内取り込み作用を誘導することによって、ＴＲＥＭ２シェディングをブロックすることを示唆している、実施例８に示されているインビトロ実験に基づき、ＡＬ２ｐの親和性成熟バリアントを、ｓＴＲＥＭ２レベルを低下させるそれらの能力について試験した。ヒトＴＲＥＭ２発現ＢＡＣ Ｔｇマウスに、０日目に、１５ｍｇ／ｋｇのＩｇＧを注射し、ｓＴＲＥＭ２レベルを１４日間にわたってモニターし、処置前基線に対して正規化した。表１５は、種々のＡＬ２ｐバリアントでの処置後に観察された血漿中ｓＴＲＥＭ２の低下％をまとめており、図７Ａ～Ｃは、ヒトＢＡＣ ＴｇマウスをＡＬ２ｐの親和性成熟バージョンで処置した後のｓＴＲＥＭ２の低下を示すグラフを示している。対照的に、親ＡＬ２ｐは、血漿中ｓＴＲＥＭ２レベルに対して有意な作用を有さなかったが（図７Ｄ）、タンパク質のＩｇドメインに結合する別のＴＲＥＭ２抗体（Ｔ２１－９）は、おそらくタンパク質を安定化させるので、血漿中ｓＴＲＥＭ２の数倍の上昇をもたらす。すべてのバリアントが、処置後の数日間にわたって、ｓＴＲＥＭ２の減少を誘導した。ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１ ＰＳＥＧは、ｓＴＲＥＭ２の最大及び最長の持続的下方制御を誘導した。これらのデータは、血漿及びＣＳＦの両方において、ｓＴＲＥＭ２を、ヒト患者においてインビボで、標的エンゲージメントのためのマーカーとして使用することができることを示唆している。

ｈｕＩｇＧ１ ＷＴまたはｈｕＩｇＧ１ ＰＳＥＧまたはｈｕＩｇＧ１ ＡＳＰＳＥＧのいずれかとしての種々のＴＲＥＭ２抗体バリアントで処置されたヒトＴＲＥＭ２ ＢＡＣ Ｔｇマウスの血漿中において見い出されたｓＴＲＥＭ２％が示されている。星印は、二元ＡＮＯＶＡ及び対比較のための事後検定を使用して、対照ｈｕＩｇＧ１を注射されたマウスと比較して有意に低い値を示している（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。

【0484】

実施例１１：インビボでのＡＬ２ｐバリアント
方法
８週齢のＣ５７ＢＬ／６（ＷＴ）またはＢａｃ－ＴＧ－ｈＴＲＥＭ２マウスに、３％チオグリコール酸３ｍｌを腹腔内注射した。３日後に、腹腔に腹膜マクロファージ（ＣＤ１１ｂ^＋Ｆ４／８０^＋、ＴＲＥＭ２発現）が富化したときに、マウスに、ｈｕＩｇＧ１またはＴＲＥＭ２特異的抗体ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１もしくはＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１（４０ｍｇ／ｋｇ）を注射した。腹膜細胞を１時間後に回収し、直ちに、溶解バッファー（ｎ－ドデシル－ｂ－マルトシド１％、５０Ｍｍトリス－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０％グリセロール、ならびにプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤）中で溶解させ、溶解後に分割し、ラット抗ｈ／ｍ ＴＲＥＭ２（ＲＤ、クローン２３７９２０）またはアイソタイプ対照で免疫沈降させた。沈降タンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥ（非還元条件）によって分画し、ニトロセルロース膜に移し、抗ホスホチロシン抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、４Ｇ１０）でプローブした。ＴＲＥＭ２免疫沈降のために使用された各細胞溶解産物が等量のタンパク質を含有することを確認するために、等量の溶解産物を免疫沈降前に収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ（還元条件）によって分画した。免疫ブロットを、ヒトＴＲＥＭ２を指向する抗体（Ｒ＆Ｄ ＃ＡＦ１８２８）でプローブした。

【0485】

結果
ＴＲＥＭ２リガンド結合は、受容体クラスター化を誘導し、その受容体クラスター化は、そのアダプタータンパク質Ｄａｐ１２のリン酸化及び細胞内シグナル伝達カスケードを引き起こす。ＡＬ２ｐバリアント抗体がインビボでＴＲＥＭ２シグナル活性化を誘導するかどうかを試験するために、ＷＴまたはヒトＴＲＥＭ２発現Ｂａｃ－Ｔｇマウスをチオグリコール酸で処理して、マクロファージを腹膜に動員した。３日後に、マウスに、抗ＴＲＥＭ２または対照ｈｕＩｇＧ１抗体を注射し、続いて、腹膜マクロファージを採取し、溶解させ、ＴＲＥＭ２と関連するＤａｐ１２のリン酸化をＴＲＥＭ２シグナル伝達活性化の尺度としてプローブした。

【0486】

ＡＬ２ｐ－５８ ｈｕＩｇＧ１またはＡＬ２ｐ ｈｕＩｇＧ１ ＰＳＥＧでのＢａｃ－Ｔｇマウスの処置は、対照ｈｕＩｇＧ１と比較して、Ｄａｐ１２リン酸化の著しい増加をもたらした（図９）。対照的に、ＴＲＥＭ２抗体は、これらの抗体がマウス交差反応性ではなかったので、ＷＴマウスにおいてＤａｐ１２に対して作用を示さなかった。これらの結果は、ＡＬ２ｐ－５８抗体がインビボでＴＲＥＭ２受容体をクラスター化及び活性化し得ることを実証している。

【0487】

実施例１２：ＡＬ２ｐバリアントの非特異的反応性
方法
多特異性反応性（ＰＳＲ）を測定するためのＦＡＣＳベースのアッセイを、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、２０１３，２６（１０），６６３－７０に記載のとおりに行った。

【0488】

結果
ＡＬ２ｐの親ヒト化バージョン（ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－ｈ７７）はＰＳＲが低く、このことは、親和性成熟によってＴＲＥＭ２への親和性を高くすると、それらが非ＴＲＥＭ２標的に非特異的に結合しないことを示しているが、ＡＬ２ｐ抗体バリアントはＰＳＲ値の上昇を示した（表１６）。ＰＳＲは、親和性及びより高い非特異的結合と正に相関し、これらは、身体からの循環抗体の急速な排出、したがって、より短い半減期をもたらし得る。表１６における結果は、表９Ａ～９Ｃ、１０Ａ～１０Ｃ、１１、１３及び１４における結果と合わせると、高いＰＳＲを有するＡＬ２ｐ抗体バリアントは、短すぎる半減期を有し、低いＰＳＲを有するＡＬ２ｐ抗体バリアントは、十分な機能性を示さないことを示している。しかしながら、中等度のＰＳＲを有するＡＬ２ｐ抗体バリアントは、低い非特異的結合と、低いＰＳＲを有するＡＬ２ｐ抗体バリアントよりも良好な機能性との両方を示す（表９Ａ～９Ｃ、１０Ａ～１０Ｃ、１３及び１４）。

配列表
ヒトＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号１）
ＭＥＰＬＲＬＬＩＬＬＦＶＴＥＬＳＧＡＨＮＴＴＶＦＱＧＶＡＧＱＳＬＱＶＳＣＰＹＤＳＭＫＨＷＧＲＲＫＡＷＣＲＱＬＧＥＫＧＰＣＱＲＶＶＳＴＨＮＬＷＬＬＳＦＬＲＲＷＮＧＳＴＡＩＴＤＤＴＬＧＧＴＬＴＩＴＬＲＮＬＱＰＨＤＡＧＬＹＱＣＱＳＬＨＧＳＥＡＤＴＬＲＫＶＬＶＥＶＬＡＤＰＬＤＨＲＤＡＧＤＬＷＦＰＧＥＳＥＳＦＥＤＡＨＶＥＨＳＩＳＲＳＬＬＥＧＥＩＰＦＰＰＴＳＩＬＬＬＬＡＣＩＦＬＩＫＩＬＡＡＳＡＬＷＡＡＡＷＨＧＱＫＰＧＴＨＰＰＳＥＬＤＣＧＨＤＰＧＹＱＬＱＴＬＰＧＬＲＤＴ
マウスＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号２）
ＭＧＰＬＨＱＦＬＬＬＬＩＴＡＬＳＱＡＬＮＴＴＶＬＱＧＭＡＧＱＳＬＲＶＳＣＴＹＤＡＬＫＨＷＧＲＲＫＡＷＣＲＱＬＧＥＥＧＰＣＱＲＶＶＳＴＨＧＶＷＬＬＡＦＬＫＫＲＮＧＳＴＶＩＡＤＤＴＬＡＧＴＶＴＩＴＬＫＮＬＱＡＧＤＡＧＬＹＱＣＱＳＬＲＧＲＥＡＥＶＬＱＫＶＬＶＥＶＬＥＤＰＬＤＤＱＤＡＧＤＬＷＶＰＥＥＳＳＳＦＥＧＡＱＶＥＨＳＴＳＲＮＱＥＴＳＦＰＰＴＳＩＬＬＬＬＡＣＶＬＬＳＫＦＬＡＡＳＩＬＷＡＶＡＲＧＲＱＫＰＧＴＰＶＶＲＧＬＤＣＧＱＤＡＧＨＱＬＱＩＬＴＧＰＧＧＴ
ラットＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号３）
ＭＥＰＬＨＶＦＶＬＬＬＶＴＥＬＳＱＡＬＮＴＴＶＬＱＧＶＡＧＱＳＬＲＶＳＣＴＹＤＡＬＲＨＷＧＲＲＫＡＷＣＲＱＬＡＥＥＧＰＣＱＲＶＶＳＴＨＧＶＷＬＬＡＦＬＲＫＱＮＧＳＴＶＩＴＤＤＴＬＡＧＴＶＴＩＴＬＲＮＬＱＡＧＤＡＧＬＹＱＣＱＳＬＲＧＲＥＡＥＶＬＱＫＶＶＶＥＶＬＥＤＰＬＤＤＱＤＡＧＤＬＷＶＰＥＥＳＥＳＦＥＧＡＱＶＥＨＳＴＳＳＱＶＳＳＣＧＳＰＬＴＹＨＬＰＰＫＥＰＩＲＫＤＬＬＰＴＨＦＨＳＳＰＰＧＬＣＰＰＥＱＡＳＹＳＱＨＰＬＧＣＧＱＧＱＡＥＡＧＤＴＣＧＱＷＡＲＬ
アカゲザルＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号４）
ＭＰＤＰＬＦＳＡＶＱＧＫＤＫＩＬＨＫＡＬＣＩＣＰＷＰＧＫＧＧＭＥＰＬＲＬＬＩＬＬＦＡＴＥＬＳＧＡＨＮＴＴＶＦＱＧＶＥＧＱＳＬＱＶＳＣＰＹＤＳＭＫＨＷＧＲＲＫＡＷＣＲＱＬＧＥＫＧＰＣＱＲＶＶＳＴＨＮＬＷＬＬＳＦＬＲＲＲＮＧＳＴＡＩＴＤＤＴＬＧＧＴＬＴＩＴＬＲＮＬＱＰＨＤＡＧＦＹＱＣＱＳＬＨＧＳＥＡＤＴＬＲＫＶＬＶＥＶＬＡＤＰＬＤＨＲＤＡＧＤＬＷＶＰＧＥＳＥＳＦＥＤＡＨＶＥＨＳＩＳＲＳＬＬＥＧＥＩＰＦＰＰＴＳＶＬＬＬＬＡＣＩＦＬＩＫＩＬＡＡＳＡＬＷＡＡＡＷＨＧＱＫＰＧＴＨＰＰＳＥＰＤＣＧＨＤＰＧＨＱＬＱＴＬＰＧＬＲＤＴ
カニクイザルＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号５）
ＭＥＰＬＲＬＬＩＬＬＦＡＴＥＬＳＧＡＨＮＴＴＶＦＱＧＶＥＧＱＳＬＱＶＳＣＰＹＤＳＭＫＨＷＧＲＲＫＡＷＣＲＱＬＧＥＫＧＰＣＱＲＶＶＳＴＨＮＬＷＬＬＳＦＬＲＲＲＮＧＳＴＡＩＴＤＤＴＬＧＧＴＬＴＩＴＬＲＮＬＱＰＨＤＡＧＦＹＱＣＱＳＬＨＧＳＥＡＤＴＬＲＫＶＬＶＥＶＬＡＤＰＬＤＨＲＤＡＧＤＬＷＶＰＧＥＳＥＳＦＥＤＡＨＶＥＨＳＩＳＲＳＬＬＥＧＥＩＰＦＰＰＴＳＶＬＬＬＬＡＣＩＦＬＩＫＩＬＡＡＳＡＬＷＡＡＡＷＨＧＱＫＰＧＴＨＰＰＳＥＰＤＣＧＨＤＰＧＨＱＬＱＴＬＰＧＬＲＤＴ
ウマＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号６）
ＭＥＰＬＰＬＬＩＬＬＳＶＡＥＬＳＲＧＨＮＴＴＶＦＱＧＴＡＧＲＳＬＫＶＳＣＰＹＮＳＬＭＨＷＧＲＲＫＡＷＣＲＱＬＧＥＤＧＰＣＱＱＶＶＳＴＨＳＬＷＬＬＳＦＬＫＲＲＮＧＳＴＶＩＴＤＤＡＬＧＧＩＬＴＩＴＬＲＮＬＱＡＨＤＡＧＦＹＱＣＱＳＬＨＧＧＥＡＤＴＬＲＫＶＬＶＥＶＬＡＤＰＬＤＨＱＥＰＧＤＬＷＩＰＫＥＳＥＳＦＥＤＡＱＶＥＨＳＩＳＲＳＬＶＥＥＥＩＰＳＬＰＴＳＩＬＬＬＬＡＣＩＦＬＳＫＬＬＡＡＳＡＩＷＡＡＡＷＨＧＱＫＱＥＴＰＰＡＳＥＰＤＲＧＨＤＰＧＹＱＬＨＴＬＴＧＥＲＤＴ
ブタＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号７）
ＭＥＴＬＧＬＬＬＬＬＷＶＡＥＬＳＲＡＨＮＴＳＶＦＱＧＴＡＧＱＳＬＲＶＳＣＳＹＮＳＬＫＨＷＧＲＲＫＡＷＣＲＱＬＳＥＥＧＬＣＱＨＶＶＳＴＨＰＴＷＬＬＳＦＬＫＲＲＮＧＳＴＡＩＴＤＤＡＬＧＧＴＬＴＩＴＬＲＮＬＱＡＨＤＡＧＬＹＱＣＱＳＬＨＧＳＥＡＤＴＬＫＫＶＬＶＥＶＬＡＤＰＬＥＳＱＳＫＳＦＱＤＶＱＭＥＨＳＩＳＲＮＬＳＥＥＳＬＦＰＰＴＳＴＬＦＬＬＡＣＶＦＬＳＫＬＬＶＡＳＡＬＷＡＡＡＷＨＧＨＫＱＲＴＳＰＡＧＧＬＤＣＧＲＤＰＧＤＱＤＱＴＬＴＤＥＬＧＥＳＳＤＱＤＱＴＬＴＥＬＲＤＴ
イヌＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号８）
ＭＥＰＬＷＬＬＩＬＬＡＶＴＥＬＳＧＡＨＮＴＴＶＦＱＧＭＡＧＲＳＬＱＶＳＣＰＹＮＳＬＫＨＷＧＲＲＫＡＷＣＲＱＶＤＫＥＧＰＣＱＲＶＶＳＴＨＲＳＷＬＬＳＦＬＫＲＷＮＧＳＴＡＩＶＤＤＡＬＧＧＴＬＴＩＴＬＲＮＬＱＡＨＤＡＧＬＹＱＣＱＳＬＹＧＤＥＡＤＴＬＲＫＶＬＶＥＶＬＡＤＰＬＤＨＬＤＰＧＤＬＷＩＰＥＥＳＫＧＦＥＤＡＨＶＥＰＳＶＳＲＳＬＳＥＥＥＩＰＦＰＰＴＳＩＬＦＬＬＡＣＩＦＬＳＫＦＬＡＡＳＡＬＷＡＡＡＷＲＧＱＫＬＧＴＰＱＡＳＥＬＤＣＳＣＤＰＧＹＱＬＱＴＬＴＥＰＲＤＭ
親マウスＡＬ２ｐ重鎖可変領域（配列番号１１９）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＬＫＩＳＣＫＡＳＧＹＡＦＳＳＳＷＭＮＷＶＫＱＲＰＧＫＧＬＥＷＩＧＲＩＹＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＥＦＲＶＲＡＴＬＴＡＤＴＳＳＴＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＦＣＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹＷＧＱＧＡＳＶＴＶＳＳ
親マウスＡＬ２ｐ軽鎖可変領域（配列番号１２０）
ＤＶＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＤＤＬＧＶＹＦＣＳＱＳＴＲＶＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
ＦＣ１（野生型ヒトＩｇＧ１）（配列番号１４６）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＦＣ２（ＩｇＧ１ Ｅ４３０Ｇ）（配列番号１４７）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＧＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＦＣ３（ＩｇＧ１ Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｐ３３１Ｓ：ＬＡＬＡＰＳ）（配列番号１４８）
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ＦＣ４（ＩｇＧ１ Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ４３０Ｇ：ＬＡＬＡＰＳＥＧ）（配列番号１４９）
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ＦＣ５（ＩｇＧ１ Ｋ３２２Ａ、Ｅ４３０Ｇ：ＫＡＥＧ）（配列番号１５０）
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ＦＣ６（ＩｇＧ１ Ｐ３３１Ｓ、Ｅ４３０Ｇ：ＰＳＥＧ）（配列番号１５１）
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ＦＣ７（ＩｇＧ１ Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ４３０Ｇ：ＡＳＰＳＥＧ）（配列番号１５２）
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ＦＣ８（ＩｇＧ１ Ｋ３２２Ａ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ４３０Ｇ：ＫＡＰＳＥＧ）（配列番号１５３）
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ＦＣ９（野生型ヒトＩｇＧ２）（配列番号１５４）
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ＦＣ１０（ＩｇＧ２ Ｅ４３０Ｇ）（配列番号１５５）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＧＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＦＣ１１（ＩｇＧ２ Ａ３３０Ｓ Ｐ３３１Ｓ Ｅ４３０Ｇ：ＡＳＰＳＥＧ）（配列番号１５６）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＧＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7-1】

【図7-2】

【図8-1】

【図8-2】

【図8-3】

【図8-4】

【図9】

【配列表】

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