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特許7554292セリン４１３においてリン酸化されたタウを標的化する高親和性抗体

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-10

(45)【発行日】2024-09-19

(54)【発明の名称】セリン４１３においてリン酸化されたタウを標的化する高親和性抗体

(51)【国際特許分類】

C12N 15/13 20060101AFI20240911BHJP

A61K 39/395 20060101ALI20240911BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20240911BHJP

A61P 25/28 20060101ALI20240911BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20240911BHJP

C07K 16/18 20060101ALI20240911BHJP

C12N 1/15 20060101ALI20240911BHJP

C12N 1/19 20060101ALI20240911BHJP

C12N 1/21 20060101ALI20240911BHJP

C12N 5/10 20060101ALI20240911BHJP

C12N 15/63 20060101ALI20240911BHJP

C12P 21/08 20060101ALI20240911BHJP

【ＦＩ】

C12N15/13

A61K39/395 N

A61K45/00

A61P25/28

A61P43/00 121

C07K16/18 ZNA

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

C12N15/63 Z

C12P21/08

【請求項の数】 28

(21)【出願番号】P 2022579801

(86)(22)【出願日】2021-06-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-04

(86)【国際出願番号】 US2021038591

(87)【国際公開番号】W WO2021262791

(87)【国際公開日】2021-12-30

【審査請求日】2023-02-10

(31)【優先権主張番号】63/044,291

(32)【優先日】2020-06-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100172683

【弁理士】

【氏名又は名称】綾聡平

(74)【代理人】

【識別番号】100219265

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木崇大

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山康文

(72)【発明者】

【氏名】ベイカー，ジャンヌ・イー

(72)【発明者】

【氏名】パーメンティアー・バトゥール，ソフィー

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ミン－タン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，アラン・シー

(72)【発明者】

【氏名】シェイ，チュン－ミン

(72)【発明者】

【氏名】ミエチコフスキー，カール

(72)【発明者】

【氏名】スオン，ソクレーヌ

【審査官】長谷川強

(56)【参考文献】

【文献】特表２０２０－５０８６６６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ１２Ｎ１５／１３

Ａ６１Ｋ３９／３９５

Ａ６１Ｋ４５／００

Ａ６１Ｐ２５／２８

Ａ６１Ｐ４３／００

Ｃ０７Ｋ１６／１８

Ｃ１２Ｎ１／１５

Ｃ１２Ｎ１／１９

Ｃ１２Ｎ１／２１

Ｃ１２Ｎ５／１０

Ｃ１２Ｎ１５／６３

Ｃ１２Ｐ２１／０８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｋ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配
列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、なら
びに
配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０のアミノ酸配列を
含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
（ｌ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配
列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、なら
びに
配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を
含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
（ｍ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配
列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、なら
びに
配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８のアミノ酸配列を
含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
（ｎ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配
列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、なら
びに
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を
含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
（ｏ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配
列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、なら
びに
配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を
含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
（ｐ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配
列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、なら
びに
配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０のアミノ酸配列を
含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
（ｑ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配
列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、なら
びに
配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を
含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
（ｒ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配
列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、なら
びに
配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８のアミノ酸配列を
含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
（ｓ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配
列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、なら
びに
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を
含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
（ｔ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配
列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、なら
びに
配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を
含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号８７のアミノ酸配
列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号８８のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、なら
びに
配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号８４のアミノ酸配列を
含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
（ｙ）配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９３のアミノ酸配
列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、なら
びに
配列番号８９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９０のアミノ酸配列を
含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
（ｚ）配列番号９８のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９９のアミノ酸配
列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号１００のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、な
らびに
配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を
含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
（ａａ）配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１０５のアミ
ノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ
３、ならびに
配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０２のアミノ酸配
列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
（ｌｌ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２お
よびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに
配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶ
Ｌ－ＣＤＲ３；
（ｍｍ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２お
よびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに
配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶ
Ｌ－ＣＤＲ３；
（ｎｎ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２お
よびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに
配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶ
Ｌ－ＣＤＲ３；
（оо）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２お
よびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに
配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶ
Ｌ－ＣＤＲ３；
（ｐｐ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２お
よびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶ
Ｌ－ＣＤＲ３；
（ｑｑ）配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２お
よびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに
配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶ
Ｌ－ＣＤＲ３；
（ｒｒ）配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２お
よびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに
配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶ
Ｌ－ＣＤＲ３；
（ｓｓ）配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２お
よびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに
配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶ
Ｌ－ＣＤＲ３；
（ｔｔ）配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２お
よびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに
配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶ
Ｌ－ＣＤＲ３；または
（ｕｕ）配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２お
よびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶ
Ｌ－ＣＤＲ３
を含む、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント。

【請求項2】

（ｋ）配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を
有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配
列同一性を有するＶＬ；
（ｌ）配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を
有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配
列同一性を有するＶＬ；
（ｍ）配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を
有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配
列同一性を有するＶＬ；
（ｎ）配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を
有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配
列同一性を有するＶＬ；
（ｏ）配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を
有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配
列同一性を有するＶＬ；
（ｐ）配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を
有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配
列同一性を有するＶＬ；
（ｑ）配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を
有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配
列同一性を有するＶＬ；
（ｒ）配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を
有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配
列同一性を有するＶＬ；
（ｓ）配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を
有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配
列同一性を有するＶＬ；または
（ｔ）配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を
有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配
列同一性を有するＶＬ
を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。

【請求項3】

（ｋ）配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列
を有するＶＬ；
（ｌ）配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列
を有するＶＬ；
（ｍ）配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列
を有するＶＬ；
（ｎ）配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列
を有するＶＬ；
（ｏ）配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列
を有するＶＬ；
（ｐ）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列
を有するＶＬ；
（ｑ）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列
を有するＶＬ；
（ｒ）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列
を有するＶＬ；
（ｓ）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列
を有するＶＬ；または
（ｔ）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列
を有するＶＬ
を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。

【請求項4】

（ａ）配列番号５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７または６８の
アミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および
（ｂ）配列番号５７または５８のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域
を更に含む、請求項３に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。

【請求項5】

配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含
むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに
配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含
むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含む、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント。

【請求項6】

配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ
－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－
ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原
結合性フラグメント。

【請求項7】

配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント。

【請求項8】

（ａ）配列番号７１のアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号７２のアミノ酸配列を含
む重鎖、
（ｂ）配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号７４のアミノ酸配列を含
む重鎖、または
（ｃ）配列番号７５のアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号７６のアミノ酸配列を含
む重鎖
を含む、請求項５に記載の抗体。

【請求項9】

配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、請求項５に記載の抗体。

【請求項10】

タウ－ｐＳ４１３に対して１×１０^－８Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する、請求
項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。

【請求項11】

タウ－ｐＳ４１３に対して２×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する、請求項１０に記載の抗
体またはその抗原結合性フラグメント。

【請求項12】

ＫＤが、固定化された抗体またはその抗原結合性フラグメントを使用するＢｉａｃｏｒ
ｅにより測定される、請求項１１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。

【請求項13】

（ｃ）請求項３に記載の抗体もしくはその抗原結合性フラグメントのＶＨおよびＶＬ、または
（ｆ）請求項８に記載の抗体の重鎖および軽鎖
をコードする単離された核酸。

【請求項14】

請求項１３に記載の単離された核酸を含む発現ベクター。

【請求項15】

請求項１４に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。

【請求項16】

（ａ）抗体またはその抗原結合性フラグメントが発現される条件下、請求項１５に記載
の宿主細胞を培養すること、および
（ｂ）前記抗体またはその抗原結合性フラグメントを収集すること
を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメントの製造方法。

【請求項17】

請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントと、薬学的に許容される担体
とを含む組成物。

【請求項18】

対象におけるタウオパチーの治療方法に用いる医薬の製造のための請求項１～１２のい
ずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用であって、前記治療方
法が前記抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、
前記使用。

【請求項19】

タウオパチーが、アルツハイマー病、皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、ピック病、
嗜銀顆粒性認知症（嗜銀顆粒症）、初老性認知症を伴う多系統タウオパチー（ＭＳＴＤ）
、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、
神経原線維変化型認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病（ＤＮＴＣ）、グリア
細胞球状封入体を伴う白質タウオパチー（ＷＭＴ－ＧＧＩ）、タウ病態を伴う前頭側頭葉
変性症（ＦＴＬＤ－タウ）、エコノモ脳炎続発症、亜急性硬化性全脳炎、またはボクサー
脳症である、請求項１８に記載の使用。

【請求項20】

タウオパチーがアルツハイマー病である、請求項１９に記載の使用。

【請求項21】

対象の脳内のタウ－ｐＳ４１３の量を減少させる方法に用いる医薬の製造のための請求
項１～１２のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用であっ
て、前記方法が前記抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を、それを要する対
象に投与することを含む、前記使用。

【請求項22】

前記方法が追加的な作用因子を対象に投与することを更に含む、請求項１９に記載の使
用。

【請求項23】

追加的な作用因子が、コリンエステラーゼインヒビター、ドネペジル、ガランタミン、
ロバスチグミン、タクリン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、メマンチン、アミロイドベ
ータペプチド凝集インヒビター、抗酸化剤、ガンマセクレターゼモジュレーター、神経成
長因子（ＮＧＦ）模倣体もしくはＮＧＦ遺伝子治療剤、ＰＰＡＲｙアゴニスト、ＨＭＳ－
ＣｏＡレダクターゼインヒビター、スタチン、アンパキン、カルシウムチャネルブロッカ
ー、ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼインヒビター、静
脈内免疫グロブリン、ムスカリン受容体アゴニスト、ニコチン受容体モジュレーター、免
疫化用の能動的または受動的アミロイドベータペプチド、ホスホジエステラーゼインヒビ
ター、セロトニン受容体アンタゴニスト、抗アミロイドベータペプチド抗体、成長ホルモ
ン、神経栄養因子、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニュー
ロトロフィン－４／５、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、ニューロトロフィン（ＮＴ）－
３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、表皮増殖因子（ＥＧＦ）
、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）－アルファ、ＴＧＦ－ベータ、血管内皮増殖
因子（ＶＥＧＦ）、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ｒａ）、毛様
体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ヘレグリン、ニューレグリン、アルテミン、パーセフ
ィン、インターロイキン、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＦＲ）、顆粒球コロニー刺
激因子（ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ－ＣＳＦ、ネトリン、カーディオトロフィン－
１、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、ミッドカイン、プレイオトロフィン、骨形成タンパク質
（ＢＭＰ）、ネトリン、サポシン、セマフォリン、幹細胞因子（ＳＣＦ）もしくは異なる
抗タウ抗体またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。

【請求項24】

対象におけるタウオパチーの治療用の医薬の製造のための、請求項１～１２のいずれか
１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用。

【請求項25】

【請求項26】

タウオパチーがアルツハイマー病である、請求項２５に記載の使用。

【請求項27】

請求項７に記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。

【請求項28】

対象におけるタウオパチーの治療方法に用いる医薬の製造のための請求項７に記載の抗
体の使用であって、前記治療方法が前記抗体の有効量を対象に投与することを含み、前記
タウオパチーがアルツハイマー病である、前記使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願に対する相互参照
本出願は、２０２０年６月２５日付出願の米国仮特許出願第６３／０４４，２９１号（その開示の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に基づく優先権の利益を主張するものである。

【0002】

分野
本発明は、タウ（ｔａｕ）－ｐＳ４１３（例えば、セリン４１３においてリン酸化されている配列番号１のアミノ酸配列を有するヒト・タウ）に特異的に結合する高親和性（高アフィニティ）抗体またはその抗原結合性フラグメントに関する。本発明はまた、本明細書に開示されている高親和性抗体または抗原結合性フラグメントを含む組成物、キット、方法および使用に関する。

【背景技術】

【0003】

タウは、ヒトゲノムにおける１７番染色体（１７ｑ２１）に位置するＭＡＰＴ遺伝子によりコードされるタンパク質である。タウタンパク質は、中枢神経系において豊富に発現される微小管結合性タンパク質の１つである。タウは、最も顕著な神経変性疾患の１つであるアルツハイマー病（ＡＤ）における神経原線維変化（ＮＦＴ）を形成するペアードヘリカルフィラメント（対らせん状細線維）および直線フィラメントにおける主要構成タンパク質であることが判明しており、その細胞内蓄積は種々の神経病理学的状態において実証されている。タウのそのような細胞内蓄積により引き起こされる疾患は「タウオパチー」と総称される（ＴｅｔｓｕａｋｉＡｒａｉ，“ＳｈｉｎｋｅｉＮａｉｋａ”（Ｊａｐａｎｅｓｅｄｏｃｕｍｅｎｔ），Ｖｏｌ．７２，ｓｐｅｃｉａｌｎｕｍｂｅｒ，（Ｓｕｐｐｌ．６），２０１０，ｐｐ．４６－５１）。タウオパチーには、神経変性疾患、例えばＡＤ、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）または皮質基底核症候群（ＣＢＳ）、進行性核上麻痺、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（嗜銀顆粒症）、認知症を伴う多系統タウオパチー（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｙｓｔｅｍｔａｕｏｐａｔｈｙｗｉｔｈｄｅｍｅｎｔｉａ）（ＭＳＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１７－ｌｉｎｋｅｄｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｅｍｅｎｔｉａｗｉｔｈＰａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）（ＦＴＤＰ－１７）、神経原線維変化型認知症（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅｄｅｍｅｎｔｉａ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病（ｄｉｆｆｕｓｅｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｔｙｔａｎｇｌｅｓｗｉｔｈｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（ＤＮＴＣ）、グリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチー（ｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｔａｕｏｐａｔｈｙｗｉｔｈｇｌｏｂｕｌａｒｇｌｉａｌｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ）（ＷＭＴ－ＧＧＩ）、タウ陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｌｏｂａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｗｉｔｈｔａｕ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ）（ＦＴＬＤ－タウ）が含まれる。タウオパチーには、以下のものを含む非神経変性疾患も含まれる：感染症、例えばエコノモ脳炎続発症（Ｅｃｏｎｏｍｏ’ｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓｓｅｑｕｅｌａ）および亜急性硬化性全脳炎；ならびに外傷誘発性病態、例えばボクサー脳症（ＴｅｔｓｕａｋｉＡｒａｉ，“ＳｈｉｎｋｅｉＮａｉｋａ”（Ｊａｐａｎｅｓｅｄｏｃｕｍｅｎｔ），Ｖｏｌ．７２，ｓｐｅｃｉａｌｎｕｍｂｅｒ，（Ｓｕｐｐｌ．６），２０１０，ｐｐ．４６－５１）。

【0004】

タウは多数のアミノ酸残基においてリン酸化される可能性があり、リン酸化されたタウはタウオパチーにおける病的タウ種であると考えられている。タウにおける多数の公知リン酸化部位、および種々の特異性を有する抗タウ抗体（例えば、全タウ、非リン酸化タウまたは種々のアミノ酸残基においてリン酸化されたタウを標的化するもの）が当技術分野に存在するが、どのリン酸化タウ種がタウオパチー治療用の最良の標的であるのかは尚も明らかでない。公知の抗タウ抗体のなかには、病的タウ種（例えば、ＡＤ患者の脳内のタウ）と正常タウ（例えば、健康なヒトの脳内のタウ）とを識別しないものもあれば、十分に高い親和性を有さないため脳内に有効量を送達させるために非常に高い用量の投与を要するものもある。したがって、病的タウ種（例えば、タウ－ｐＳ４１３）を特異的に標的化する高親和性抗タウ抗体を製造する必要性は未だ満たされていない。

【発明の概要】

【0005】

発明の概括
本開示は、ヒトタウ－ｐＳ４１３（例えば、セリン４１３においてリン酸化された配列番号１のアミノ酸配列を有するタウ）に結合する高親和性抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供する。また、そのような高親和性抗体またはその抗原結合性フラグメントをコードするポリヌクレオチド配列を含む単離された核酸およびベクター、そのような単離された核酸またはベクターを含む細胞（例えば、宿主細胞）、そのような高親和性抗体または抗原結合性フラグメントを含む組成物またはキット、そのような高親和性抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む方法または使用も本明細書において提供する。

【0006】

１つの態様においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを本明細書において提供する。

【0007】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＶＨ－ＣＤＲ１）、配列番号４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＶＨ－ＣＤＲ２）および配列番号４３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＶＨ－ＣＤＲ３）、ならびに配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＶＬ－ＣＤＲ１）、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＶＬ－ＣＤＲ２）および配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＶＬ－ＣＤＲ３）を含む。

【0008】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0009】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0010】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0011】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0012】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0013】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0014】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0015】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0016】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0017】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0018】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0019】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0020】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0021】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0022】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0023】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0024】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0025】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0026】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0027】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0028】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0029】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0030】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号８８のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0031】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0032】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号１００のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0033】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0034】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0035】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0036】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0037】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0038】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0039】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0040】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0041】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0042】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0043】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0044】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0045】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0046】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0047】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0048】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0049】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0050】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0051】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0052】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0053】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0054】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0055】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0056】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0057】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0058】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0059】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0060】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0061】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0062】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0063】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0064】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0065】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0066】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0067】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0068】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0069】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0070】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0071】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0072】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0073】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0074】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0075】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0076】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0077】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0078】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0079】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0080】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0081】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0082】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0083】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0084】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0085】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0086】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0087】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0088】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0089】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0090】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0091】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0092】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0093】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0094】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0095】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0096】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0097】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0098】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0099】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0100】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0101】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0102】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0103】

本明細書に開示されているタウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントの種々の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７または６８のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を更に含む。１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５９のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を更に含む。もう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６０のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を更に含む。更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６１のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を更に含む。更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６２のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を更に含む。１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６３のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を更に含む。もう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６４のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を更に含む。更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６５のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を更に含む。更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６６のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を更に含む。１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を更に含む。もう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６８のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を更に含む。

【0104】

特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５７または５８のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５７のアミノ酸配列を有する定常領域を更に含む。１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。

【0105】

【0106】

特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７１のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。

【0107】

幾つかの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。

【0108】

他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７５のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号７６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。

【0109】

更に他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７１のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖、および配列番号７２のアミノ酸配列を含む２つの重鎖からなる。

【0110】

更に他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖、および配列番号７４のアミノ酸配列を含む２つの重鎖からなる。

【0111】

更に他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７５のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖、および配列番号７６のアミノ酸配列を含む２つの重鎖からなる。

【0112】

特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７１のアミノ酸配列からなる２つの軽鎖、および配列番号７２のアミノ酸配列からなる２つの重鎖からなる。

【0113】

幾つかの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７３のアミノ酸配列からなる２つの軽鎖、および配列番号７４のアミノ酸配列からなる２つの重鎖からなる。

【0114】

他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７５のアミノ酸配列からなる２つの軽鎖、および配列番号７６のアミノ酸配列からなる２つの重鎖からなる。

【0115】

本明細書に記載されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの種々の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して１×１０^－８Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。幾つかの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して９×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して８×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。更に他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して７×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。幾つかの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して６×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して５×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。更に他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して４×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。更に他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して３×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。更に他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して２×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。幾つかの実施形態においては、ＫＤは、固定化された抗体またはその抗原結合性フラグメントを使用する表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイにより測定される。１つの実施形態においては、ＫＤはＢｉａｃｏｒｅ（ビアコア）により測定される。もう１つの実施形態においては、ＫＤはＫｉｎＥｘＡにより測定される。

【0116】

もう１つの態様においては、本明細書に開示されている種々のポリペプチドをコードする単離された核酸を提供する。

【0117】

特定の実施形態においては、単離された核酸は、本明細書に開示されている種々の抗体またはその抗原結合性フラグメントのＶＨをコードする。幾つかの実施形態においては、単離された核酸は、本明細書に開示されている種々の抗体またはその抗原結合性フラグメントのＶＬをコードする。他の実施形態においては、単離された核酸は、本明細書に開示されている種々の抗体またはその抗原結合性フラグメントのＶＨおよびＶＬをコードする。

【0118】

特定の実施形態においては、単離された核酸は、本明細書に開示されている種々の抗体またはその抗原結合性フラグメントの重鎖をコードする。幾つかの実施形態においては、単離された核酸は、本明細書に開示されている種々の抗体またはその抗原結合性フラグメントの軽鎖をコードする。他の実施形態においては、単離された核酸は、本明細書に開示されている種々の抗体またはその抗原結合性フラグメントの重鎖および軽鎖をコードする。

【0119】

更にもう１つの態様においては、本明細書に開示されている種々の単離された核酸を含む発現ベクターを提供する。

【0120】

更にもう１つの態様においては、本明細書に開示されている種々の単離された核酸の１以上または種々の発現ベクターの１以上を含む宿主細胞を提供する。幾つかの実施形態においては、宿主細胞は、本明細書に開示されている種々の単離された核酸の１以上を含む。他の実施形態においては、宿主細胞は、本明細書に開示されている種々の発現ベクターの１以上を含む。

【0121】

更にもう１つの態様においては、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの製造方法を提供する。特定の実施形態においては、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの製造方法は、抗体またはその抗原結合性フラグメントが発現される条件下で、本明細書に記載される単離された核酸を発現させることを含む。幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの製造方法は、抗体またはその抗原結合性フラグメントが発現される条件下で、本明細書に記載される発現ベクターを発現させることを含む。他の実施形態においては、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの製造方法は、抗体またはその抗原結合性フラグメントが発現される条件下で、本明細書に記載されている単離された核酸または発現ベクターを含む宿主細胞を培養することを含む。

【0122】

もう１つの態様においては、本明細書に記載されている抗体またはその抗原結合性フラグメントと薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。

【0123】

幾つかの実施形態においては、組成物は追加的な作用因子を更に含む。

【0124】

特定の実施形態においては、追加的な作用因子は、本明細書に開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントが治療に使用されるのと同じまたは異なる障害を治療するのに有効な作用因子である。幾つかの実施形態においては、追加的な作用因子は、本明細書に開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントの副作用の１以上を緩和するのに有効な作用因子である。例示的な追加的な作用因子には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：コリンエステラーゼインヒビター（例えば、ドネペジル、ガランタミン、ロバスチグミンおよびタクリン）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、アミロイドベータペプチド凝集インヒビター、抗酸化剤、ガンマセクレターゼモジュレーター、神経成長因子（ＮＧＦ）模倣体またはＮＧＦ遺伝子治療、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＨＭＳ－ＣｏＡレダクターゼインヒビター（スタチン）、アンパキン、カルシウムチャネルブロッカー、ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼインヒビター、静脈内免疫グロブリン、ムスカリン受容体アゴニスト、ニコチン受容体モジュレーター、免疫化用の能動的または受動的アミロイドベータペプチド、ホスホジエステラーゼインヒビター、セロトニン受容体アンタゴニスト、抗アミロイドベータペプチド抗体、成長ホルモン、神経栄養因子、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン－４／５、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）－２および他のＦＧＦ、ニューロトロフィン（ＮＴ）－３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）－アルファ、ＴＧＦ－ベータ、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ｒａ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ヘレグリン、ニューレグリン、アルテミン、パーセフィン、インターロイキン、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＦＲ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ－ＣＳＦ、ネトリン、カーディオトロフィン－１、ヘッジホッグ、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、ミッドカイン、プレイオトロフィン、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ネトリン、サポシン、セマフォリン、幹細胞因子（ＳＣＦ）または異なる抗タウ抗体。

【0125】

更にもう１つの態様においては、本明細書に記載されている抗体またはその抗原結合性フラグメントを含むキットを提供する。

【0126】

更にもう１つの態様においては、本明細書に記載されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供する。

【0127】

幾つかの実施形態においては、該方法は、追加的な作用因子を対象に投与することを更に含む。

【0128】

特定の実施形態においては、追加的な作用因子は、本明細書に開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントが治療に使用されるのと同じまたは異なる障害を治療するのに有効な作用因子である。幾つかの実施形態においては、追加的な作用因子は、本明細書に開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントの副作用の１以上を緩和するのに有効な作用因子である。例示的な追加的な作用因子には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：コリンエステラーゼインヒビター（例えば、ドネペジル、ガランタミン、ロバスチグミンおよびタクリン）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、アミロイドベータペプチド凝集インヒビター、抗酸化剤、ガンマセクレターゼモジュレーター、神経成長因子（ＮＧＦ）模倣体またはＮＧＦ遺伝子治療、ＰＰＡＲｙアゴニスト、ＨＭＳ－ＣｏＡレダクターゼインヒビター（スタチン）、アンパキン、カルシウムチャネルブロッカー、ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼインヒビター、静脈内免疫グロブリン、ムスカリン受容体アゴニスト、ニコチン受容体モジュレーター、免疫化用の能動的または受動的アミロイドベータペプチド、ホスホジエステラーゼインヒビター、セロトニン受容体アンタゴニスト、抗アミロイドベータペプチド抗体、成長ホルモン、神経栄養因子、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン－４／５、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）－２および他のＦＧＦ、ニューロトロフィン（ＮＴ）－３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）－アルファ、ＴＧＦ－ベータ、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ｒａ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ヘレグリン、ニューレグリン、アルテミン、パーセフィン、インターロイキン、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＦＲ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ－ＣＳＦ、ネトリン、カーディオトロフィン－１、ヘッジホッグ、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、ミッドカイン、プレイオトロフィン、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ネトリン、サポシン、セマフォリン、幹細胞因子（ＳＣＦ）または異なる抗タウ抗体。

【0129】

該方法の幾つかの実施形態においては、タウオパチーは、神経変性疾患、例えば（以下のものを含むが、それらに限定されるものではない）、アルツハイマー病（ＡＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）または皮質基底核症候群（ＣＢＳ）、進行性核上麻痺、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（嗜銀顆粒症）、初老性認知症を伴う多系統タウオパチー（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｙｓｔｅｍｔａｕｏｐａｔｈｙｗｉｔｈｐｒｅｓｅｎｉｌｅｄｅｍｅｎｔｉａ）（ＭＳＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｅｍｅｎｔｉａａｎｄｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍｌｉｎｋｅｄｔｏｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１７）（ＦＴＤＰ－１７）、神経原線維変化型認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａｗｉｔｈｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅｓ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病（ｄｉｆｆｕｓｅｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅｗｉｔｈｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（ＤＮＴＣ）、グリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチー（ｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｔａｕｏｐａｔｈｙｗｉｔｈｇｌｏｂｕｌａｒｇｌｉａｌｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ）（ＷＭＴ－ＧＧＩ）、またはタウ陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｌｏｂａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｗｉｔｈｔａｕ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ）（ＦＴＬＤ－タウ）である。１つの実施形態においては、タウオパチーはＡＤである。もう１つの実施形態においては、タウオパチーはＣＢＤである。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーは進行性核上麻痺である。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーはピック病である。１つの実施形態においては、タウオパチーは嗜銀顆粒性認知症である。もう１つの実施形態においては、タウオパチーはＭＳＴＤである。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーはＦＴＤＰ－１７である。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーは神経原線維変化型認知症である。１つの実施形態においては、タウオパチーはＤＮＴＣである。もう１つの実施形態においては、タウオパチーはＷＭＴ－ＧＧＩである。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーはＦＴＬＤ－タウである。

【0130】

該方法の他の実施形態においては、タウオパチーは非神経変性疾患、例えば（以下のものを含むが、それらに限定されるものではない）、感染症、例えば、エコノモ脳炎続発症（Ｅｃｏｎｏｍｏ’ｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓｓｅｑｕｅｌａ）および亜急性硬化性全脳炎、ならびに外傷誘発性病態、例えばボクサー脳症である。１つの実施形態においては、タウオパチーはエコノモ脳炎続発症である。もう１つの実施形態においては、タウオパチーは亜急性硬化性全脳炎である。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーはボクサー脳症である。

【0131】

更にもう１つの態様においては、対象の脳内のタウ－ｐＳ４１３の量を減少させる方法であって、本明細書に記載されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を、それを要する対象に投与することを含む方法を提供する。

【0132】

幾つかの実施形態においては、該方法は、追加的な作用因子を対象に投与することを更に含む。

【0133】

特定の実施形態においては、追加的な作用因子は、本明細書に開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントが治療に使用されるのと同じまたは異なる障害を治療するのに有効な作用因子である。幾つかの実施形態においては、追加的な作用因子は、本明細書に開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントの副作用の１以上を緩和するのに有効な作用因子である。例示的な追加的な作用因子には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：コリンエステラーゼインヒビター（例えば、ドネペジル、ガランタミン、ロバスチグミンおよびタクリン）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、アミロイドベータペプチド凝集インヒビター、抗酸化剤、ガンマセクレターゼモジュレーター、神経成長因子（ＮＧＦ）模倣体またはＮＧＦ遺伝子治療、ＰＰＡＲｙアゴニスト、ＨＭＳ－ＣｏＡレダクターゼインヒビター（スタチン）、アンパキン、カルシウムチャネルブロッカー、ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼインヒビター、静脈内免疫グロブリン、ムスカリン受容体アゴニスト、ニコチン受容体モジュレーター、免疫化用の能動的または受動的アミロイドベータペプチド、ホスホジエステラーゼインヒビター、セロトニン受容体アンタゴニスト、抗アミロイドベータペプチド抗体、成長ホルモン、神経栄養因子、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン－４／５、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）－２および他のＦＧＦ、ニューロトロフィン（ＮＴ）－３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）－アルファ、ＴＧＦ－ベータ、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ｒａ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ヘレグリン、ニューレグリン、アルテミン、パーセフィン、インターロイキン、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＦＲ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ－ＣＳＦ、ネトリン、カーディオトロフィン－１、ヘッジホッグ、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、ミッドカイン、プレイオトロフィン、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ネトリン、サポシン、セマフォリン、幹細胞因子（ＳＣＦ）または異なる抗タウ抗体。

【0134】

更に追加的な実施形態においては、対象におけるタウオパチーを治療するための、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用を提供する。

【0135】

更に追加的な実施形態においては、対象におけるタウオパチーの治療のための、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用を提供する。

【0136】

更に追加的な実施形態においては、対象におけるタウオパチーの治療用の医薬の製造のための、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用を提供する。

【0137】

本明細書に記載されている種々の使用の幾つかの実施形態においては、タウオパチーは、アルツハイマー病、皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（嗜銀顆粒症）、初老性認知症を伴う多系統タウオパチー（ＭＳＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、神経原線維変化型認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病（ＤＮＴＣ）、グリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチー（ＷＭＴ－ＧＧＩ）、タウ病変を伴う前頭側頭葉変性症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｌｏｂａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｗｉｔｈｔａｕｐａｔｈｏｌｏｇｙ）（ＦＴＬＤ－タウ）、エコノモ脳炎続発症、亜急性硬化性全脳炎またはボクサー脳症である。１つの実施形態においては、タウオパチーはＡＤである。もう１つの実施形態においては、タウオパチーはＣＢＤである。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーは進行性核上麻痺である。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーはピック病である。１つの実施形態においては、タウオパチーは嗜銀顆粒性認知症である。もう１つの実施形態においては、タウオパチーはＭＳＴＤである。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーはＦＴＤＰ－１７である。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーは、神経原線維変化型認知症である。１つの実施形態においては、タウオパチーはＤＮＴＣである。もう１つの実施形態においては、タウオパチーはＷＭＴ－ＧＧＩである。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーはＦＴＬＤ－タウである。１つの実施形態においては、タウオパチーはエコノモ脳炎続発症である。もう１つの実施形態においては、タウオパチーは亜急性硬化性全脳炎である。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーはボクサー脳症である。

【0138】

更にもう１つの実施形態においては、対象におけるタウオパチーの治療方法における使用のための、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供する。

【0139】

更に追加的な実施形態においては、対象におけるタウオパチーの診断方法における使用のための、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供する。

【図面の簡単な説明】

【0140】

【図1A】図１Ａおよび１Ｂは、本明細書に記載されている代表的な抗体のＶＨ（図１Ａ）およびＶＬ（図１Ｂ）のアミノ酸配列アライメントを示す。これらの図に示されているＣＤＲはＫａｂａｔ番号付け系により定義されている。

【図1B】図１Ａおよび１Ｂは、本明細書に記載されている代表的な抗体のＶＨ（図１Ａ）およびＶＬ（図１Ｂ）のアミノ酸配列アライメントを示す。これらの図に示されているＣＤＲはＫａｂａｔ番号付け系により定義されている。

【図2A】図２Ａ～２Ｆは、例示的な高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体Ｖ８－ＡＦＭおよびＶ５－ＡＦＭがタウ－ｐＳ４１３ペプチドに特異的に結合することを示している。Ｖ８－ＡＦＭ（例えば、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）およびＶ５－ＡＦＭ（例えば、Ｖ５－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）は、リン酸化されたセリン４１３を有するペプチドには結合するが（図２Ａ）、リン酸化セリン４１３を有さない同じペプチドには結合せず（図２Ｂ）、また、タウタンパク質における他の位置においてリン酸化されているペプチドにも結合しない（図２Ｃ～２Ｆ）。

【図2B】図２Ａ～２Ｆは、例示的な高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体Ｖ８－ＡＦＭおよびＶ５－ＡＦＭがタウ－ｐＳ４１３ペプチドに特異的に結合することを示している。Ｖ８－ＡＦＭ（例えば、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）およびＶ５－ＡＦＭ（例えば、Ｖ５－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）は、リン酸化されたセリン４１３を有するペプチドには結合するが（図２Ａ）、リン酸化セリン４１３を有さない同じペプチドには結合せず（図２Ｂ）、また、タウタンパク質における他の位置においてリン酸化されているペプチドにも結合しない（図２Ｃ～２Ｆ）。

【図2C】図２Ａ～２Ｆは、例示的な高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体Ｖ８－ＡＦＭおよびＶ５－ＡＦＭがタウ－ｐＳ４１３ペプチドに特異的に結合することを示している。Ｖ８－ＡＦＭ（例えば、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）およびＶ５－ＡＦＭ（例えば、Ｖ５－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）は、リン酸化されたセリン４１３を有するペプチドには結合するが（図２Ａ）、リン酸化セリン４１３を有さない同じペプチドには結合せず（図２Ｂ）、また、タウタンパク質における他の位置においてリン酸化されているペプチドにも結合しない（図２Ｃ～２Ｆ）。

【図2D】図２Ａ～２Ｆは、例示的な高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体Ｖ８－ＡＦＭおよびＶ５－ＡＦＭがタウ－ｐＳ４１３ペプチドに特異的に結合することを示している。Ｖ８－ＡＦＭ（例えば、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）およびＶ５－ＡＦＭ（例えば、Ｖ５－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）は、リン酸化されたセリン４１３を有するペプチドには結合するが（図２Ａ）、リン酸化セリン４１３を有さない同じペプチドには結合せず（図２Ｂ）、また、タウタンパク質における他の位置においてリン酸化されているペプチドにも結合しない（図２Ｃ～２Ｆ）。

【図2E】図２Ａ～２Ｆは、例示的な高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体Ｖ８－ＡＦＭおよびＶ５－ＡＦＭがタウ－ｐＳ４１３ペプチドに特異的に結合することを示している。Ｖ８－ＡＦＭ（例えば、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）およびＶ５－ＡＦＭ（例えば、Ｖ５－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）は、リン酸化されたセリン４１３を有するペプチドには結合するが（図２Ａ）、リン酸化セリン４１３を有さない同じペプチドには結合せず（図２Ｂ）、また、タウタンパク質における他の位置においてリン酸化されているペプチドにも結合しない（図２Ｃ～２Ｆ）。

【図2F】図２Ａ～２Ｆは、例示的な高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体Ｖ８－ＡＦＭおよびＶ５－ＡＦＭがタウ－ｐＳ４１３ペプチドに特異的に結合することを示している。Ｖ８－ＡＦＭ（例えば、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）およびＶ５－ＡＦＭ（例えば、Ｖ５－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）は、リン酸化されたセリン４１３を有するペプチドには結合するが（図２Ａ）、リン酸化セリン４１３を有さない同じペプチドには結合せず（図２Ｂ）、また、タウタンパク質における他の位置においてリン酸化されているペプチドにも結合しない（図２Ｃ～２Ｆ）。

【図3】図３Ａおよび３Ｂは、ＡＤ患者の脳ホモジネートへの種々の例示的抗タウ－ｐＳ４１３抗体の結合を示す競合タウｐＳ４１３イムノアッセイを示す。図３Ａは、読み取り値としてＯＤ４５０ｎｍを使用しアイソタイプ対照としてｈＩｇＧを使用した場合の曲線フィットの代表的グラフを示す。図３Ｂは、読み取り値として占有率（％）を使用した場合の曲線フィットの代表的グラフを示す。

【図4A】図４Ａ～４Ｅは、種々の例示的抗タウ－ｐＳ４１３抗体を使用したＡＤ脳ホモジネートのＰ２抽出物の免疫枯渇がｈｉＰＳＣニューロンにおけるタウ病態の誘発を予防することを示している。図４Ａは中和プロトコルの概要図を示す。図４Ｂおよび４Ｃは、それぞれ、タウ－ｐＳ４１３および総タウの枯渇の成功を確認するために使用されたＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）データを表す。図４Ｄは、Ｐ２画分で処理されたニューロンにおける病的ＭＣ１タウ（赤色斑点）を示す代表的イメージ（右パネル）を、無処理対照（左パネル）と比較して示している。図４Ｅは、種々の濃度の例示的抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはＩｇＧ対照を含有する免疫枯渇ＡＤ脳由来Ｐ２画分を播種してから５日後のｈｉＰＳＣニューロンにおけるＭＣ１タウ病態のハイコンテントイメージ分析を表す。

【図4B】図４Ａ～４Ｅは、種々の例示的抗タウ－ｐＳ４１３抗体を使用したＡＤ脳ホモジネートのＰ２抽出物の免疫枯渇がｈｉＰＳＣニューロンにおけるタウ病態の誘発を予防することを示している。図４Ａは中和プロトコルの概要図を示す。図４Ｂおよび４Ｃは、それぞれ、タウ－ｐＳ４１３および総タウの枯渇の成功を確認するために使用されたＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）データを表す。図４Ｄは、Ｐ２画分で処理されたニューロンにおける病的ＭＣ１タウ（赤色斑点）を示す代表的イメージ（右パネル）を、無処理対照（左パネル）と比較して示している。図４Ｅは、種々の濃度の例示的抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはＩｇＧ対照を含有する免疫枯渇ＡＤ脳由来Ｐ２画分を播種してから５日後のｈｉＰＳＣニューロンにおけるＭＣ１タウ病態のハイコンテントイメージ分析を表す。

【図4C】図４Ａ～４Ｅは、種々の例示的抗タウ－ｐＳ４１３抗体を使用したＡＤ脳ホモジネートのＰ２抽出物の免疫枯渇がｈｉＰＳＣニューロンにおけるタウ病態の誘発を予防することを示している。図４Ａは中和プロトコルの概要図を示す。図４Ｂおよび４Ｃは、それぞれ、タウ－ｐＳ４１３および総タウの枯渇の成功を確認するために使用されたＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）データを表す。図４Ｄは、Ｐ２画分で処理されたニューロンにおける病的ＭＣ１タウ（赤色斑点）を示す代表的イメージ（右パネル）を、無処理対照（左パネル）と比較して示している。図４Ｅは、種々の濃度の例示的抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはＩｇＧ対照を含有する免疫枯渇ＡＤ脳由来Ｐ２画分を播種してから５日後のｈｉＰＳＣニューロンにおけるＭＣ１タウ病態のハイコンテントイメージ分析を表す。

【図4D】図４Ａ～４Ｅは、種々の例示的抗タウ－ｐＳ４１３抗体を使用したＡＤ脳ホモジネートのＰ２抽出物の免疫枯渇がｈｉＰＳＣニューロンにおけるタウ病態の誘発を予防することを示している。図４Ａは中和プロトコルの概要図を示す。図４Ｂおよび４Ｃは、それぞれ、タウ－ｐＳ４１３および総タウの枯渇の成功を確認するために使用されたＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）データを表す。図４Ｄは、Ｐ２画分で処理されたニューロンにおける病的ＭＣ１タウ（赤色斑点）を示す代表的イメージ（右パネル）を、無処理対照（左パネル）と比較して示している。図４Ｅは、種々の濃度の例示的抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはＩｇＧ対照を含有する免疫枯渇ＡＤ脳由来Ｐ２画分を播種してから５日後のｈｉＰＳＣニューロンにおけるＭＣ１タウ病態のハイコンテントイメージ分析を表す。

【図4E】図４Ａ～４Ｅは、種々の例示的抗タウ－ｐＳ４１３抗体を使用したＡＤ脳ホモジネートのＰ２抽出物の免疫枯渇がｈｉＰＳＣニューロンにおけるタウ病態の誘発を予防することを示している。図４Ａは中和プロトコルの概要図を示す。図４Ｂおよび４Ｃは、それぞれ、タウ－ｐＳ４１３および総タウの枯渇の成功を確認するために使用されたＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）データを表す。図４Ｄは、Ｐ２画分で処理されたニューロンにおける病的ＭＣ１タウ（赤色斑点）を示す代表的イメージ（右パネル）を、無処理対照（左パネル）と比較して示している。図４Ｅは、種々の濃度の例示的抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはＩｇＧ対照を含有する免疫枯渇ＡＤ脳由来Ｐ２画分を播種してから５日後のｈｉＰＳＣニューロンにおけるＭＣ１タウ病態のハイコンテントイメージ分析を表す。

【図5】図５は、例示的な高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体Ｖ８－ＡＦＭ－ｍＩｇＧ１の投与の際の、タウ病理の低減に対する用量応答を、マウス親抗タウ－ｐＳ４１３抗体ｐＴａ１５０５－ｍＩｇＧ１の投与の場合と比較して示す。

【図6】図６は、ＶＨにＫ５４Ｅ突然変異を含むＶ６－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥが、ＶＨにＫ５４Ｅ突然変異を含まないＶ１－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥと比較して、抗体分子の産生を改善したことを示す。

【図7A】図７Ａおよび７Ｂは、ＡＤ患者または非ＡＤヒトからのＣＳＦサンプルにおけるＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥによるエクスビボ（ｅｘｖｉｖｏ）標的関与を示す。図７Ａは、増加した濃度のＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥの存在下のＡＤ患者または非ＡＤヒトからのＣＳＦサンプルに関するタウ－ｐＳ４１３ＭＳＤアッセイにおけるＡＵ測定値を示す。図７Ｂは、ＡＤ患者または非ＡＤヒトからのＣＳＦサンプルにおける遊離タウ－ｐＳ４１３（Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥに結合していないもの）の減少率（％）を示す。

【図7B】図７Ａおよび７Ｂは、ＡＤ患者または非ＡＤヒトからのＣＳＦサンプルにおけるＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥによるエクスビボ（ｅｘｖｉｖｏ）標的関与を示す。図７Ａは、増加した濃度のＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥの存在下のＡＤ患者または非ＡＤヒトからのＣＳＦサンプルに関するタウ－ｐＳ４１３ＭＳＤアッセイにおけるＡＵ測定値を示す。図７Ｂは、ＡＤ患者または非ＡＤヒトからのＣＳＦサンプルにおける遊離タウ－ｐＳ４１３（Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥに結合していないもの）の減少率（％）を示す。

【0141】

詳細な説明
略語
本発明の詳細な説明および実施例の全体において、以下の略語を用いる。

【0142】

ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞傷害
ＣＤＣ：補体依存性細胞傷害
ＣＤＲ：免疫グロブリン可変領域における相補性決定領域
ＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣
ＥＣ５０：５０％の有効性または結合をもたらす濃度
ＥＬＩＳＡ：酵素結合免疫吸着測定法
ＦＲ：抗体フレームワーク領域：ＣＤＲ領域を除く免疫グロブリン可変領域
ＩＣ５０：５０％の阻害をもたらす濃度
ＩｇＧ：免疫グロブリンＧ
Ｋａｂａｔ：ＥｌｖｉｎＡ．Ｋａｂａｔ（（１９９１）ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈＥｄ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）によって創始された免疫グロブリンアラインメントおよび番号付け系（ナンバリングシステム）
ｍＡｂ：モノクローナル抗体
ＰＫ：薬物動態
Ｖ領域：異なる抗体間で配列が可変性であるＩｇ鎖のセグメント。それは軽鎖のＫａｂａｔ残基１０９および重鎖の１１３へと伸長する。

【0143】

ＶＨ：免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ：免疫グロブリン軽鎖可変領域
定義
本発明がより容易に理解されうるように、幾つかの科学技術用語を以下に具体的に定義する。本明細書中の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書中で用いる全ての他の科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味を有する。

【0144】

添付の特許請求の範囲を含む本明細書において用いる単数形の語は、文脈に明らかに矛盾しない限り、その対応複数対象物を含む。同様に、複数形の語は、文脈に明らかに矛盾しない限り、その対応単数対象物を含む。

【0145】

ヒト種の文脈で用いられている場合の「タウタンパク質」なる語は、配列番号１～６において定義されるアミノ酸配列を有するヒトタウタンパク質の６つのアイソフォーム、すなわち、４Ｒ２Ｎ（配列番号１において定義されているもの）、４Ｒ１Ｎ（配列番号２において定義されているもの）、４Ｒ０Ｎ（配列番号３において定義されているもの）、３Ｒ２Ｎ（配列番号４において定義されているもの）、３Ｒ１Ｎ（配列番号５において定義されているもの）および３Ｒ０Ｎ（配列番号６において定義されているもの）ならびにそれらの遺伝子変異体を意味する。また、本発明によるタウタンパク質は、ＢＬＡＳＴ法（ＮＣＢＩにより提供されるＰＢＬＡＳＴのデフォルト条件を用いるもの）に従い、配列番号１において定義されるヒトタウタンパク質のアミノ酸配列に対して８０％以上の類似性または同一性を有するタンパク質、およびそれらのアイソフォームをも含む。そのようなタウタンパク質には、非ヒト種、例えばチンパンジー、マカク、ウマ、ブタ、イヌ、マウス、ウサギおよびラットに由来するタウも含まれる。そのような非ヒト動物由来のタウに標的化された治療用または予防用物質を、対象動物の認知機能の改善を目的として製造することが可能である。

【0146】

本明細書中で用いる「タウペプチド」なる語は、タウタンパク質のアミノ酸配列の一部を含むペプチドを意味する。タウタンパク質由来のタウペプチドの位置は限定されるべきではない。タウペプチドの長さも限定されるべきではないが、好ましくは、４以上、特に６以上、より好ましくは８以上のアミノ酸長を有するべきである。

【0147】

本明細書中で用いる「タウ」なる語はタウタンパク質またはタウペプチドを一括して意味する。

【0148】

本発明の文脈においては、タウタンパク質またはタウペプチドにおけるアミノ酸残基の位置は、明確化のために、配列番号１において定義されるアミノ酸配列に基づいて特定されるアミノ酸番号により示される。例えば、「セリン４１３」、「Ｓｅｒ４１３」または「Ｓ４１３」は、配列番号１のＳｅｒ４１３に対応するアミノ酸残基を意味し、配列番号１（４Ｒ２Ｎ）のアミノ酸位置４１３（アミノ酸４１３位）のセリン残基、配列番号２（４Ｒ１Ｎ）のアミノ酸位置３８４、配列番号３（４Ｒ０Ｎ）のアミノ酸位置３５５、配列番号４（３Ｒ２Ｎ）のアミノ酸位置３８２、配列番号５（３Ｒ１Ｎ）のアミノ酸位置３５３、または配列番号６（３Ｒ０Ｎ）のアミノ酸位置３２４を包含する。タウアイソフォーム間のアミノ酸残基の位置の対応を以下の表１に示す。

【0149】

【表1】

【0150】

表１は、配列番号１において定義されるアミノ酸配列の４１０位～４２１位に対応する列挙アイソフォームのアミノ酸残基の位置を示すが、他の領域におけるアミノ酸残基の位置の対応は、例えばＷＯ２０１８／２５４３９０（その開示の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）の図１Ａおよび１Ｂに基づいて、容易に認識されうる。アイソフォームまたはホモログ（相同体）におけるアミノ酸の対応位置を知るために、当業者は、ペアワイズ配列アライメント、例えばＮｅｅｄｌｅｍａｎ－Ｗｕｎｓｃｈ法もしくはＳｍｉｔｈ－Ｗａｔｅｒｍａｎ法、または多配列アライメント、例えばＣｌｕｓｔａｌＷもしくはＰＲＲＰ法を用いて、分析を行うことが可能であろう。対応位置の分析の一例として、ＷＯ２０１８／２５４３９０の図１Ａおよび１Ｂは、ＣｌｕｓｔａｌＷに基づく６つのヒトアイソフォームのアミノ酸配列（１文字コードで示されている）のアライメントを示す。これらの図は、配列番号１において定義されるアミノ酸配列のＳｅｒ４１３に対応するアミノ酸残基の周囲の構造が６つのアイソフォームの間で保存されていることを示しており、互いに対応するアミノ酸を特定するのにも役立つ。

【0151】

本明細書中で用いる、アミノ酸残基が「リン酸化された」（「リン酸化されている」、「リン酸化」）なる表現は、ホスファート基がアミノ酸残基の側鎖にエステル結合していることを意味する。リン酸化されうる典型的なアミノ酸残基には、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）およびチロシン（Ｔｙｒ）が含まれる。

【0152】

本明細書中で用いる「タウ－ｐＳ４１３」、「タウ－ＰＳ４１３」、「タウ－ｐＳｅｒ４１３」、「ｐＳ４１３－タウ」、「ＰＳ４１３－タウ」または「ｐＳｅｒ４１３－タウ」なる語は、配列番号１のＳｅｒ４１３に対応するアミノ酸残基においてリン酸化されているタウタンパク質またはペプチドを意味し、配列番号１のＳｅｒ４１３に対応するアミノ酸残基には、配列番号１（４Ｒ２Ｎ）のアミノ酸位置４１３、配列番号２（４Ｒ１Ｎ）のアミノ酸位置３８４、配列番号３（４Ｒ０Ｎ）のアミノ酸位置３５５、配列番号４（３Ｒ２Ｎ）のアミノ酸位置３８２、配列番号５（３Ｒ１Ｎ）のアミノ酸位置３５３または配列番号６（３Ｒ０Ｎ）のアミノ酸位置３２４のセリン残基が含まれる。幾つかの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３はＳ４１３のみにおいてリン酸化されている。特定の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３はＳ４１３および１以上の追加的なアミノ酸残基においてリン酸化されている。

【0153】

本明細書中で用いる「抗タウ－ｐＳ４１３抗体」は、タウ－ｐＳ４１３タンパク質またはタウ－ｐＳ４１３ペプチドに特異的に結合する抗体を意味する。

【0154】

本明細書中で用いる「Ｖ１－ＡＦＭ」、「Ｖ２－ＡＦＭ」、「Ｖ３－ＡＦＭ」、「Ｖ４－ＡＦＭ」、「Ｖ５－ＡＦＭ」、「Ｖ６－ＡＦＭ」、「Ｖ７－ＡＦＭ」または「Ｖ８－ＡＦＭ」なる語のそれぞれは、表４に記載されている定められたＶＨおよびＶＬ（表５および６に開示されている配列番号）を含む、本明細書に記載されているＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐの親和性成熟変異体を意味する。各用語は、公知重鎖定常領域（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ、ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐなど）またはその変異体のいずれかと、公知軽鎖定常領域（例えば、ラムダまたはカッパ）またはその変異体のいずれかとを含有する抗体を含む。

【0155】

「結合する」または「結合」なる語は、例えば複合体を形成することを含む、分子間の相互作用を意味する。相互作用は、例えば、水素結合、イオン結合、疎水性相互作用および／またはファンデルワールス相互作用を含む非共有結合相互作用でありうる。複合体は、共有結合または非共有結合、相互作用または力により結合した２以上の分子の結合も含みうる。抗体上の単一の抗原結合部位とタウのような標的分子の単一エピトープとの間の全非共有相互作用の強度はそのエピトープまたは標的に対する抗体または機能的フラグメントの「親和性」（「アフィニティ」）である。特に示されていない限り、本明細書中で用いる「結合親和性」は、結合ペアのメンバー（例えば、抗体および抗原）間の１：１相互作用を反映する固有の結合親和性を意味する。１価抗原に対する抗体の結合速度（ｋ_ｏｎ）に対する解離速度（ｋ_ｏｆｆ）の比（ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎ）は「解離定数」（または互換的に用いられる「平衡解離定数」）ＫＤであり、これは親和性と逆相関する。ＫＤ値が低ければ低いほど、抗体の親和性は高くなる。ＫＤの値は抗体と抗原との複合体によって異なり、ｋ_ｏｎとｋ_ｏｆｆとの両方に依存する。本明細書において提供される抗体の解離定数ＫＤは、本明細書において提供される任意の方法または当業者に周知の任意の他の方法、例えば表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイ、例えばＢｉａｃｏｒｅおよびＫｉｎＥｘＡ（これらに限定されるものではない）を使用して決定されうる。１つの結合部位における親和性は抗体と抗原との間の相互作用の真の強度を常に反映しているわけではない。多価抗原のような複数の反復抗原決定基を含有する複合抗原が、複数の結合部位を含有する抗体と接触すると、１つの部位における抗体と抗原との相互作用が第２の部位における反応の可能性が増大させる。多価抗体と抗原との間のそのような多重相互作用の強度は「アビディティ」と称される。抗体のアビディティは、その個々の結合部位の親和性（アフィニティ）より良好な、その結合能の尺度でありうる。例えば、ＩｇＧより低い親和性（アフィニティ）を有しうる五量体ＩｇＭ抗体で時々見られるように、ＩｇＭのその多価性から生じる高いアビディティは、それが抗原に有効に結合することを可能にし、高いアビディティは、低い親和性（アフィニティ）を補いうる。特に示されていない限り、本明細書中で用いる「親和性」または「結合親和性」なる語は抗タウ－ｐＳ４１３抗体とタウ－ｐＳ４１３タンパク質またはペプチドとの間の１価（１：１）相互作用を意味する。ＫＤは、固定化された抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはタウ－ｐＳ４１３を使用するＳＰＲを用いて測定されうる。本明細書に開示されているＫＤ値は、固定化された抗タウ－ｐＳ４１３抗体を使用して測定される。

【0156】

「タウ－ｐＳ４１３に特異的に結合する抗体」、「タウ－ｐＳ４１３タンパク質またはペプチドに特異的に結合する抗体」なる語および類似用語は本明細書において互換的に用いられ、タウ－ｐＳ４１３ポリペプチド、例えばタウ－ｐＳ４１３タンパク質またはペプチド（例えば、ヒトタウ－ｐＳ４１３、例えば、ヒトタウ－ｐＳ４１３タンパク質またはペプチド）に特異的に結合する抗体を意味する。タウ－ｐＳ４１３（例えば、ヒトタウ－ｐＳ４１３）に特異的に結合する抗体は、別の種に由来するタウ－ｐＳ４１３（例えば、カニクイザルタウ－ｐＳ４１３）と交差反応しうる。特定の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に特異的に結合する抗体は、他の［タウ］タンパク質またはペプチド、例えば、Ｓ４１３においてリン酸化されていないタウタンパク質もしくはペプチド、またはＳ４１３以外の別のアミノ酸残基においてリン酸化されているタウタンパク質もしくはペプチドとは交差反応しない。タウ－ｐＳ４１３に特異的に結合する抗体は、例えば、イムノアッセイ、Ｂｉａｃｏｒｅまたは当業者に公知の他の技術により特定されうる。抗体がタウ－ｐＳ４１３に特異的に結合すると言えるのは、ラジオイムノアッセイ（ＭＡ）および酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）のような実験技術を用いて決定される、いずれの交差反応性タンパク質またはペプチドよりも高い親和性で、それがタウ－ｐＳ４１３に結合する場合である。典型的には、特異的反応はバックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも２倍であり、バックグラウンドの１０倍を超えることもある。抗体特異性に関する考察については、例えば、ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３３２－３６（Ｐａｕｌ編，２ｄｅｄ．１９８９）を参照されたい。標的分子への抗体の結合に関する、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド標的上のエピトープ「への特異的結合」、「に特異的に結合する」または「に特異的である」なる語は、非特異的な相互作用とは測定において異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般に結合活性を有さない類似構造の分子である対照分子の結合と比較して分子の結合を決定することにより、測定されうる。例えば、標的への特異的結合は、標的に類似する対照分子、例えば過剰の非標識標的との競合により決定されうる。この場合、プローブへの標識標的の結合が過剰非標識標的により競合的に阻害されたら、特異的結合が示される。

【0157】

動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官または生物学的流体に適用される「投与する」または「投与」は、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官または生物学的流体との外因性医薬、治療用物質、診断剤または組成物の接触を意味する。

【0158】

「対象」なる語は、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、イヌ、ネコまたはウサギ）を含む。好ましい実施形態においては、「対象」なる語はヒトを意味する。

【0159】

「抗体」、「免疫グロブリン」または「Ｉｇ」なる語は本明細書においては互換的に用いられ、最も広い意味で用いられ、特に、例えば、個々のモノクローナル抗体（中和抗体、完全長または無傷モノクローナル抗体を含む）、ポリエピトープ特性またはモノエピトープ特異性を有する抗体組成物、ポリクローナルまたは１価抗体、多価抗体、少なくとも２つの無傷抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、所望の生物活性を示す限り、二重特異性抗体）、単鎖抗体、および該抗体のフラグメント（後記のとおり）を含む。抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体および／または親和性成熟抗体、ならびに他の種、例えばマウスおよびウサギなどからの抗体でありうる。抗体にはまた、合成抗体、組換え製造抗体、ラクダ化抗体、細胞内抗体、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、および前記のいずれかのものの機能的フラグメント（例えば、それらの抗原結合性フラグメント）（これは、フラグメントが由来する抗体の結合活性の一部または全部を保有する抗体重鎖または軽鎖ポリペプチドの一部分を意味する）が含まれるが、これらに限定されるものではない。機能的フラグメント（例えば、その抗原結合性フラグメント）の非限定的な例には、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、単一特異性、二重特異性などを含む）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ）_２フラグメント、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｄｓＦｖ）、Ｆｄフラグメント、Ｆｖフラグメント、ジアボディ、トリアボディ、テトラボディおよびミニボディが含まれる。特に、本明細書において提供される抗体には、免疫グロブリン分子、および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、例えば、抗原結合性ドメイン、またはタウ－ｐＳ４１３タンパク質もしくはペプチドに結合する抗原結合性部位（例えば、抗タウ－ｐＳ４１３抗体のＣＤＲの１以上）を含有する分子が含まれる。そのような抗体フラグメントは、例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ（１９８９）；Ｍｏｌ．ＢｉｏｌｏｇｙａｎｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ＡＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｙｅｒｓ編，１９９５）；Ｈｕｓｔｏｎら，１９９３，ＣｅｌｌＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓ２２：１８９－２２４；ＰｌｕｃｋｔｈｕｎおよびＳｋｅｒｒａ，１９８９，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１７８：４９７－５１５；ならびにＤａｙ，ＡｄｖａｎｃｅｄＩｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２ｄｅｄ．１９９０）に見出されうる。本明細書において提供される抗体は免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＡ）または任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）のものでありうる。

【0160】

「Ｆａｂフラグメント」は１個の軽鎖ならびに１個の重鎖の可変領域およびＣ_Ｈ１から構成される。Ｆａｂ分子の重鎖は別の重鎖分子とはジスルフィド結合を形成し得ない。「Ｆａｂフラグメント」は抗体のパパイン切断の産物でありうる。

【0161】

「Ｆｃ」領域は、抗体のＣ_Ｈ１およびＣ_Ｈ２ドメインを含む２個の重鎖フラグメントを含有する。それらの２個の重鎖フラグメントは２以上のジスルフィド結合により、およびＣ_Ｈ３ドメインの疎水性相互作用により結合している。

【0162】

「Ｆａｂ’フラグメント」は１個の軽鎖、ならびにＶ_ＨドメインおよびＣ_Ｈ１ドメインを含有する１個の重鎖の部分またはフラグメント、そしてまた、Ｃ_Ｈ１およびＣ_Ｈ２ドメイン間の領域を含有し、その結果、２個のＦａｂ’フラグメントの、２個の重鎖間で、鎖間ジスルフィド結合が形成されて、Ｆ（ａｂ’）_２分子を形成しうる。

【0163】

「Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント」は、２個の軽鎖、ならびにＣ_Ｈ１およびＣ_Ｈ２ドメイン間の定常領域の部分を含有する２個の重鎖を含有し、その結果、それらの２個の重鎖の間で鎖間ジスルフィド結合が形成される。したがって、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメントは、それらの２個の重鎖の間のジスルフィド結合により連結された２個のＦａｂ’フラグメントから構成される。「Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント」は抗体のペプシン切断の産物でありうる。

【0164】

「Ｆｖフラグメント」または「Ｆｖ領域」は重鎖および軽鎖の両方からの可変領域を含むが、定常領域を欠いている。

【0165】

本明細書中で用いる「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団を意味し、すなわち、該集団を構成する抗体分子は、少量で存在しうる可能な天然で生じる突然変異の場合を除き、アミノ酸配列において同一である。対照的に、通常の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、異なるエピトープにしばしば特異的である可変ドメインにおける異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含む。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるという該抗体の特性を示しており、いずれかの特定の方法による該抗体の製造を要すると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従い使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５（１９７５）に最初に記載されたハイブリドーマ法により製造可能であり、あるいは組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）により製造可能である。また、「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４－６２８およびＭａｒｋｓら（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７に記載されている技術を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離されうる。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照されたい。

【0166】

本明細書中で用いる「ヒト化抗体」は、ヒト抗体および非ヒト（例えば、マウス、ラット）抗体の両方からの配列を含有する抗体の形態を意味する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全部を含み、ここで、超可変ループの全部または実質的に全部は非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、フレームワーク（ＦＲ）領域の全部または実質的に全部はヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、所望により、ヒト免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部を含みうる。

【0167】

一般に、基本的な抗体構造単位は四量体を含む。各四量体は、ポリペプチド鎖の、２つの同一ペアを含み、各ペアは１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識をもたらす約１００～１１０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主にもたらす定常領域を定めうる。

【0168】

「エフェクター機能」は、抗体イソタイプによって様々である、抗体のＦｃ領域に起因する生物活性を意味する。抗体エフェクター機能の例には、Ｃｌｑ結合および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）のダウンレギュレーション；ならびにＢ細胞活性化が含まれる。

【0169】

典型的には、ヒト軽鎖はカッパおよびラムダ軽鎖として分類される。更に、ヒト重鎖は、典型的には、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥとしての、抗体のアイソタイプを定める。軽鎖および重鎖においては、可変領域および定常領域は約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により連結されており、重鎖は約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域をも含む。全般的には、ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＣｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．編，２ｎｄｅｄ．ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい。

【0170】

本明細書中で用いる「可変領域」、「可変ドメイン」または「Ｖ領域」または「Ｖ鎖」は、異なる抗体間で配列において可変性であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。抗体の「可変領域」は、単独で又は組合されて、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を意味する。重鎖の可変領域は「ＶＨ」と称されうる。軽鎖の可変領域は「ＶＬ」と称されうる。典型的には、重鎖および軽鎖の両方の可変領域は、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも称される３つの超可変領域を含む。ＣＤＲは、通常、特異的エピトープへの結合が可能になるように、フレームワーク領域により整列されている。一般に、Ｎ末端からＣ末端方向に、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの両方はＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の帰属は、一般に、ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔら；ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈｅｄ．；ＮＩＨＰｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）（「Ｋａｂａｔ１」）；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１－７５（「Ｋａｂａｔ２」）；Ｋａｂａｔら，（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６（「Ｋａｂａｔ３」）；Ｃｈｏｔｈｉａら，（１９８７）ＪＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（「Ｃｈｏｔｈｉａ１」）またはＣｈｏｔｈｉａら，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ３４２：８７８－８８３（「Ｃｈｏｔｈｉａ２」）の定義に準拠している。

【0171】

「ＣＤＲ」は、抗体Ｖ_Ｈβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２またはＨ３）の１つ、または抗体Ｖ_Ｌβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｌ１、Ｌ２またはＬ３）の１つを意味する。したがって、ＣＤＲは、フレームワーク領域配列内に散在する可変領域配列である。ＣＤＲ領域は当業者によく知られており、例えば、抗体可変ドメイン内の最も超可変性の領域として、Ｋａｂａｔ（カバット）によって定義されている（Ｋａｂａｔ１～３，前掲を参照されたい）。また、保存されたβシートフレームワークの一部ではなく、したがって、異なるコンホメーションに適応可能である残基として、ＣＤＲ領域配列はＣｈｏｔｈｉａ（チョチア）によって構造的に定義されている（Ｃｈｏｔｈｉａ１～２，前掲を参照されたい）。抗体可変領域内のＣＤＲ配列を定義するためのＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの方式は共に、当技術分野で十分に認識されている。ＣＤＲ領域配列はＡｂＭ、ＣｏｎｔａｃｔおよびＩＭＧＴによっても定義されている。標準（カノニカル）抗体可変領域内のＣＤＲの位置は多数の構造の比較により決定されている（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－４８；Ｍｏｒｅａら，２０００，Ｍｅｔｈｏｄｓ２０：２６７－７９）。超可変領域内の残基数は抗体によって異なるため、標準位置に対する追加的残基には、通常、標準可変領域番号付け法における残基番号の隣にａ、ｂ、ｃなどの符号が付けられる（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら，前掲）。そのような命名法も同様に当業者によく知られている。例えば、Ｋａｂａｔ番号付けおよびＩＭＧＴ固有番号付け系を含む番号付け系の間の対応は当業者によく知られており、以下の表２に示されている。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、当業者に公知のいずれかの番号付け系により定義されているとおりである。

【0172】

【表2】

【0173】

「保存的に修飾された変異体」または「保存的置換」は、タンパク質におけるアミノ酸が、類似特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、バックボーンコンホメーションおよび剛性など）を有する他のアミノ酸で置換されて、該変化が、しばしば、該タンパク質の生物活性を変化させることなく行われうることを意味する。一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換は生物活性を実質的に変化させない、と当業者は認識している（例えば、Ｗａｔｓｏｎら（１９８７）ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＧｅｎｅ，ＴｈｅＢｅｎｊａｍｉｎ／ＣｕｍｍｉｎｇｓＰｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈＥｄ．）を参照されたい）。また、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物活性を損なう可能性が低い。典型的な保存的置換を表３に示す。

【0174】

【表3】

【0175】

本明細書中で用いる「エピトープ」なる語は抗体（Ａｂ）のような「抗原結合性分子」とその対応「抗原」（Ａｇ）との間の分子相互作用の文脈において定義される。一般に、「エピトープ」は、Ａｂが特異的に結合する、Ａｇ上の領域または範囲、すなわち、Ａｂと物理的に接触する領域または範囲を意味する。物理的接触はＡｂおよびＡｇ分子における原子に関する距離基準（例えば、４オングストロームの距離カットオフ）により定義されうる。エピトープは線状エピトープまたはコンフォメーションエピトープでありうる。線形エピトープはタンパク質におけるアミノ酸の連続的配列により形成される。コンフォメーションエピトープは、タンパク質配列において不連続であるが三次元構造へのタンパク質のフォールディングに際して一緒になるアミノ酸から形成される。誘導性（ｉｎｄｕｃｅｄ）エピトープは、タンパク質の三次元構造が、変化したコンホメーション状態にある場合（例えば、別のタンパク質またはリガンドの結合または活性化の後）に形成される。

【0176】

「単離された核酸」は、該単離ポリヌクレオチドが天然で見出される場合のポリヌクレオチドの全部または一部を伴っておらず、あるいはそれが天然で連結していないポリヌクレオチドに連結している、ゲノム、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡもしくは合成由来またはそれらの何らかの組合せのＤＮＡまたはＲＮＡポリヌクレオチドを意味する。特定されている核酸配列を「含む」単離されたポリヌクレオチドは、特定されている配列に加えて、１０個まで又は更には２０個まで又はそれ以上の他のタンパク質またはその一部もしくは断片のコード配列を含むことが可能であり、あるいは、挙げられている核酸配列のコード領域の発現を制御する機能的に連結された調節配列を含むことが可能であり、および／あるいは、ベクター配列または非コード配列を含むことが可能である。

【0177】

「制御配列」なる語は、特定の宿主生物における機能的に連結されたコード配列の発現に必要なＤＮＡ配列を意味する。原核生物に適した制御配列には、例えば、プロモーター、所望により、オペレーター配列、およびリボソーム結合部位が含まれる。真核細胞はプロモーター、ポリアデニル化シグナルおよびエンハンサーを用いることが公知である。

【0178】

核酸が「機能的に連結」されていると言えるのは、それが別の核酸配列に対して機能的な関係で配置されている場合である。例えば、プレ配列または分泌リーダーのＤＮＡがポリペプチドのＤＮＡに機能的に連結されていると言えるのは、それが、該ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現される場合であり、プロモーターまたはエンハンサーがコード配列に機能的に連結されていると言えるのは、それが該配列の転写に影響を及ぼす場合であり、あるいはリボソーム結合部位がコード配列に機能的に連結されていると言えるのは、翻訳を促進するようにそれが位置している場合である。一般に、「機能的に連結（されている）」は、連結されているそれらのＤＮＡ配列が連続的であり、分泌リーダーの場合には、連続的であり、かつ、リーディングフェーズにおけるものであることを意味する。しかし、エンハンサーは連続的である必要はない。連結は簡便な制限部位における連結により達成される。そのような部位が存在しない場合には、通常の慣例に従って合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーが使用される。

【0179】

本明細書中で用いる「細胞」、「宿主細胞」、「細胞系」および「細胞培養」なる表現は互換的に用いられ、全てのそのような表示は後代を含む。

【0180】

「治療する」または「治療」は、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントのいずれかを含有する組成物のような作用因子を、該作用因子が治療活性を示す１以上の疾患症状を有する又は該疾患を有する疑いのある対象または患者に内的または外的に投与することを意味する。典型的には、作用因子は、いずれかの臨床的に測定可能な度合によるそのような症状の退縮の誘導またはそのような症状の進行の抑制、遅延または減速により、治療対象または集団における１以上の疾患症状を軽減するのに有効な量で投与される。いずれかの特定の疾患症状を軽減するのに有効な作用因子の量は患者の病態、年齢および体重、ならびに対象において所望の応答を惹起する薬物の能力のような要因によって変動しうる。疾患症状が軽減したかどうかは、その症状の重症度または進行状態を評価するために医師または他の熟練した医療提供者によって典型的に用いられるいずれかの臨床的尺度により評価されうる。この語は更に、障害に関連した症状の発生の遅延および／またはそのような障害の症状の重症度の軽減を含む。この語は更に、既存の無制御の又は望ましくない症状の改善、追加的な症状の予防、およびそのような症状の根本原因の改善または予防を含む。したがって、この語は、障害、疾患もしくは症状を有する脊椎動物対象、またはそのような障害、疾患もしくは症状を発生する可能性を有する脊椎動物対象に、有益な結果がもたらされていることを示す。

【0181】

タウ－ｐＳ４１３
タウは、ヒトゲノムにおける１７番染色体（１７ｑ２１）に位置するＭＡＰＴ遺伝子によりコードされるタンパク質である。タウタンパク質は、中枢神経系において豊富に発現される微小管結合性タンパク質の１つである。タウタンパク質は、最も顕著な神経変性疾患の１つであるＡＤにおけるＮＦＴを形成するペアードヘリカルフィラメント（対らせん状細線維）および直線フィラメントにおける主要構成タンパク質であることが判明しており、その細胞内蓄積は種々の神経病理学的状態において実証されている。タウのそのような細胞内蓄積により引き起こされる疾患は「タウオパチー」と総称される（ＴｅｔｓｕａｋｉＡｒａｉ，“ＳｈｉｎｋｅｉＮａｉｋａ”（Ｊａｐａｎｅｓｅｄｏｃｕｍｅｎｔ），Ｖｏｌ．７２，ｓｐｅｃｉａｌｎｕｍｂｅｒ，（Ｓｕｐｐｌ．６），２０１０，ｐｐ．４６－５１）。タウオパチーには、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）または皮質基底核症候群（ＣＢＳ）、進行性核上麻痺、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（嗜銀顆粒症）、認知症を伴う多系統タウオパチー（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｙｓｔｅｍｔａｕｏｐａｔｈｙｗｉｔｈｄｅｍｅｎｔｉａ）（ＭＳＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１７－ｌｉｎｋｅｄｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｅｍｅｎｔｉａｗｉｔｈＰａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）（ＦＴＤＰ－１７）、神経原線維変化型認知症（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅｄｅｍｅｎｔｉａ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病（ｄｉｆｆｕｓｅｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｔｙｔａｎｇｌｅｓｗｉｔｈｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（ＤＮＴＣ）、グリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチー（ｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｔａｕｏｐａｔｈｙｗｉｔｈｇｌｏｂｕｌａｒｇｌｉａｌｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ）（ＷＭＴ－ＧＧＩ）、タウ陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｌｏｂａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｗｉｔｈｔａｕ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ）（ＦＴＬＤ－タウ）が含まれる。タウオパチーには、以下のものを含む非神経変性疾患も含まれる：感染症、例えばエコノモ脳炎続発症（Ｅｃｏｎｏｍｏ’ｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓｓｅｑｕｅｌａ）および亜急性硬化性全脳炎；ならびに外傷誘発性病態、例えばボクサー脳症（ＴｅｔｓｕａｋｉＡｒａｉ，“ＳｈｉｎｋｅｉＮａｉｋａ”（Ｊａｐａｎｅｓｅｄｏｃｕｍｅｎｔ），Ｖｏｌ．７２，ｓｐｅｃｉａｌｎｕｍｂｅｒ，（Ｓｕｐｐｌ．６），２０１０，ｐｐ．４６－５１）。

【0182】

ＭＡＰＴ遺伝子は、選択的スプライシングによって複数の異なるタンパク質アイソフォームとして発現されうる、ゲノム上に配置された１３個のエキソンからなるものとして特定されている（ＴｅｔｓｕａｋｉＡｒａｉ，“ＳｈｉｎｋｅｉＮａｉｋａ”（Ｊａｐａｎｅｓｅｄｏｃｕｍｅｎｔ），Ｖｏｌ．７２，ｓｐｅｃｉａｌｎｕｍｂｅｒ，（Ｓｕｐｐｌ．６），２０１０，ｐｐ．４６－５１）。タウの構造は、エキソン２およびエキソン３の選択的スプライシングに基づく２９アミノ酸の０～２個の反復配列（Ｎ）を含むＮ末端酸性ドメイン（Ｎ０－Ｎ２）、プロリンに富む中間ドメイン、および微小管結合に寄与する３個（３Ｒ）または４個（４Ｒ）の反復配列（Ｒ）を含むＣ末端微小管結合性ドメイン（エクソン９～１２によりコードされる）を含む（ＡｌｉｓｔａｉｒＢｕｒｎｓら（編），Ｄｅｍｅｎｔｉａ，３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，２００５，ＣＲＣＰｒｅｓｓ，ｐｐ．４０８－４６４；ＴｅｔｓｕａｋｉＡｒａｉ，“ＳｈｉｎｋｅｉＮａｉｋａ”（Ｊａｐａｎｅｓｅｄｏｃｕｍｅｎｔ），Ｖｏｌ．７２，ｓｐｅｃｉａｌｎｕｍｂｅｒ，（Ｓｕｐｐｌ．６），２０１０，ｐｐ．４６－５１）。したがって、ヒトタウは、それが含有する２９アミノ酸反復配列（Ｎ）および微小管結合性反復配列（Ｒ）の数に応じて、以下の６つの代表的アイソフォームを有する：３Ｒ０Ｎ（３５２アミノ酸）、３Ｒ１Ｎ（３８１アミノ酸）、３Ｒ２Ｎ（４１０アミノ酸）、４Ｒ０Ｎ（３８３アミノ酸）、４Ｒ１Ｎ（４１２アミノ酸）および４Ｒ２Ｎ（４４１アミノ酸）。これらのタウアイソフォームのいずれかにおけるアミノ酸残基の位置を明確に特定するために、最も長いアイソフォーム、すなわち４Ｒ２Ｎ（配列番号１において定義される）のアミノ酸番号（１～４４１）を、本明細書における基準体として用いる。例えば、「Ｓｅｒ４１３」は、４Ｒ２Ｎ（配列番号１において定義される）の４１３番目のアミノ酸位置のセリン残基を意味し、これは、４Ｒ１Ｎ（配列番号２において定義される）の３８４番目のアミノ酸位置のセリン、４Ｒ０Ｎ（配列番号３において定義される）の３５５番目のアミノ酸位置、３Ｒ２Ｎ（配列番号４において定義される）の３８２番目のアミノ酸位置、３Ｒ１Ｎ（配列番号５において定義される）の３５３番目のアミノ酸位置、および３Ｒ０Ｎ（配列番号６において定義される）の３２４番目のアミノ酸位置に対応する。

【0183】

また、神経変性疾患において蓄積するタウは、リン酸化により高度に修飾されていることにより特徴づけられる。軽度認知障害を示す患者においては、脊髄液中のリン酸化タウのレベルと下垂体萎縮の程度との間に相関性が認められ、このことは、リン酸化タウがタウオパチー患者における神経変性の高信頼性バイオマーカーであることを示唆している（ＷｅｎｄｙＮｏｂｌｅら，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１１，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．８，ｐｐ．７９７－８１０）。しかし、タウにおいてリン酸化されうる多数の部位が存在するが、どのリン酸化部位に関するどの抗体がタウオパチーの治療に有効であるかについての情報はほとんど存在しない。

【0184】

更に、治療剤または予防剤のための活性化合物として抗体を使用する場合、副作用を回避し、免疫原性、製造能力および医療費のような問題を最小限に抑えるために、患者に投与する抗体の量を考慮する必要がある。これは慢性疾患または遺伝性疾患の場合の用量に関して特に重要である。また、ＡＤのような認知障害においては、脳が、治療される標的臓器であるが、血液脳関門の存在ゆえに、静脈内または皮下経路による全身投与は血液から脳への低い抗体移行率をもたらすと一般に考えられている。したがって、認知障害の治療に使用される抗体は、他の臓器に関わる疾患の治療に比べて高用量を要すると予想されるという重大な問題がある。したがって、これらの難題を背景に、非病的タウに影響を及ぼしたり非常に高用量の投与を要することなく十分な治療効果を達成しうる高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体を本発明者らが創製したことは、特に予想外で驚くべきことである。

【0185】

高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメント
抗タウ－ｐＳ４１３抗体の先行開示には、ＷＯ２０１３／１８０２３８およびＷＯ２０１８／２５４３９０（それらの開示の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）が含まれる。本発明は、先行開示とは異なり、より高い親和性の抗タウ－ｐＳ４１３抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントを提供する。これらの高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、組換えタウ－ｐＳ４１３タンパク質またはペプチド、タウトランスジェニックマウスの脳、ＡＤ患者の脳ホモジネートおよびＡＤ患者のＣＳＦサンプルに対する、先行開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体と比較して増強した結合能（例えば、少なくとも１０倍～４０倍の増強）を示す。そのような高親和性抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントは、ＡＤ脳ホモジネートの播種により誘発されるｈｕ－ｉＰＳＣニューロンにおけるタウ病態の発生を有効に予防しうる。

【0186】

本開示においては、効力を改善するための親和性成熟により、またはｐＩ（等電点）を低下させ親和性を改善し抗体分子の製造を増加させる１以上のアミノ酸突然変異（例えば、Ｋ５４ＥまたはＫ５４Ｄ）を特定するための、構造に基づくモデリングにより、先行開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体の最適化形態（例えば、より高い親和性の形態）を得た。幾つかの実施形態においては、最適化された（例えば、より高い親和性の）抗タウ－ｐＳ４１３抗体は親和性成熟により得られうる。特定の実施形態においては、最適化された（例えば、より高い親和性の）抗タウ－ｐＳ４１３抗体は、ｐＩを低下させ親和性を改善し抗体分子の製造を増加させる１以上のアミノ酸突然変異（例えば、Ｋ５４ＥまたはＫ５４Ｄ）を特定するための、構造に基づくモデリングにより得られうる。他の実施形態においては、最適化された（例えば、より高い親和性の）抗タウ－ｐＳ４１３抗体は、親和性成熟、およびｐＩを低下させ親和性を改善し抗体分子の製造を増加させる１以上のアミノ酸突然変異（例えば、Ｋ５４ＥまたはＫ５４Ｄ）を特定するための、構造に基づくモデリングにより得られうる。追加的な実施形態においては、最適化された（例えば、より高い親和性の）抗タウ－ｐＳ４１３抗体の重鎖定常領域は、低下したＦｃエフェクター機能を維持する一方でコロイド安定性を改善し粘度を低下させるためにＩｇＧ４－Ｓ２２８ＰアイソタイプからＩｇＧ１－ＬＡＬＡへと切り替えられる（スイッチされる）。更に他の実施形態においては、最適化された（例えば、より高い親和性の）抗タウ－ｐＳ４１３抗体の半減期を増加させるために、半減期延長ＹＴＥ突然変異がＦｃ領域内に組み込まれる。更に他の実施形態においては、最適化された（例えば、より高い親和性の）抗タウ－ｐＳ４１３抗体の重鎖定常領域はＩｇＧ４－Ｓ２２８ＰアイソタイプからＩｇＧ１－ＬＡＬＡへと切り替えられ、半減期延長ＹＴＥ突然変異がＦｃ領域内に組み込まれる。好ましい実施形態においては、最適化された（例えば、より高い親和性の）抗タウ－ｐＳ４１３抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、Ｖ２－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、Ｖ３－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、Ｖ４－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、Ｖ５－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、Ｖ６－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、Ｖ７－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥまたはＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ）は、１）親和性成熟、２）ｐＩを低下させ親和性を改善し抗体分子の製造を増加させる突然変異（例えば、Ｋ５４ＥまたはＫ５４Ｄ）を特定するための、構造に基づくモデリング、３）低下したＦｃエフェクター機能を維持する一方でコロイドの安定性を改善し粘度を低下させるための、ＩｇＧ１－ＬＡＬＡへのアイソタイプの切り替え、および４）半減期を延長させるための、Ｆｃ領域内へのＹＴＥ突然変異の組み込みにより得られる。

【0187】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0188】

【0189】

【0190】

【0191】

【0192】

【0193】

【0194】

【0195】

【0196】

【0197】

【0198】

【0199】

【0200】

【0201】

【0202】

【0203】

【0204】

【0205】

【0206】

【0207】

【0208】

【0209】

【0210】

【0211】

【0212】

【0213】

【0214】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0215】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0216】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0217】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0218】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0219】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0220】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0221】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0222】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0223】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0224】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0225】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0226】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0227】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0228】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0229】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0230】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0231】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0232】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0233】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0234】

１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0235】

もう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0236】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付け系により定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け系により定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付け系により定義されているとおりである。

【0237】

【0238】

【0239】

【0240】

【0241】

【0242】

【0243】

更にもう１つの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＬを含む。

【0244】

【0245】

【0246】

【0247】

【0248】

【0249】

【0250】

【0251】

【0252】

【0253】

【0254】

【0255】

【0256】

【0257】

【0258】

【0259】

【0260】

【0261】

【0262】

【0263】

【0264】

【0265】

【0266】

【0267】

【0268】

【0269】

【0270】

【0271】

【0272】

【0273】

【0274】

【0275】

【0276】

【0277】

【0278】

【0279】

【0280】

【0281】

【0282】

【0283】

【0284】

【0285】

幾つかの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７または６８のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５７または５８のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５９のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。もう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６０のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６１のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６２のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６３のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。もう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６４のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６５のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６６のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。もう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６８のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５９のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６０のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６１のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。もう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６２のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６３のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６４のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６５のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。もう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６６のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６８のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を更に含む。特定の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在する。他の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在しない。

【0286】

特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７１のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。特定の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在する。他の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在しない。

【0287】

幾つかの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。特定の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在する。他の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在しない。

【0288】

他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７５のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号７６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。特定の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在する。他の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在しない。

【0289】

更に他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７１のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖、および配列番号７２のアミノ酸配列を含む２つの重鎖からなる。特定の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在する。他の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在しない。

【0290】

更に他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖、および配列番号７４のアミノ酸配列を含む２つの重鎖からなる。特定の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在する。他の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在しない。

【0291】

更に他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７５のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖、および配列番号７６のアミノ酸配列を含む２つの重鎖からなる。特定の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在する。他の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在しない。

【0292】

特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７１のアミノ酸配列からなる２つの軽鎖、および配列番号７２のアミノ酸配列からなる２つの重鎖からなる。特定の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在する。他の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在しない。

【0293】

幾つかの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７３のアミノ酸配列からなる２つの軽鎖、および配列番号７４のアミノ酸配列からなる２つの重鎖からなる。特定の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在する。他の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在しない。

【0294】

他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７５のアミノ酸配列からなる２つの軽鎖、および配列番号７６のアミノ酸配列からなる２つの重鎖からなる。特定の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在する。他の実施形態においては、重鎖定常領域のＣ末端におけるリジン残基が存在しない。

【0295】

本明細書に記載されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの種々の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して１×１０^－８Ｍ以下、９×１０^－９Ｍ以下、８×１０^－９Ｍ以下、７×１０^－９Ｍ以下、６×１０^－９Ｍ以下、５×１０^－９Ｍ以下、４×１０^－９Ｍ以下、３×１０^－９Ｍ以下または２×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して１×１０^－８Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。幾つかの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して９×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して８×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して７×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。幾つかの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して６×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して５×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。更に他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して４×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。更に他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して３×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。更に他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントはタウ－ｐＳ４１３に対して２×１０^－９Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。幾つかの実施形態においては、ＫＤは表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイにより測定される。特定の実施形態においては、ＫＤは、固定化された抗体またはその抗原結合性フラグメントを使用する表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイにより測定される。他の実施形態においては、ＫＤは、固定化された抗原を使用する表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイにより測定される。１つの実施形態においては、ＫＤはＢｉａｃｏｒｅ（ビアコア）により測定される。もう１つの実施形態においては、ＫＤはＫｉｎＥｘＡにより測定される。１つの特定の実施形態においては、ＫＤは、固定化された抗体またはその抗原結合性フラグメントを使用するＢｉａｃｏｒｅにより測定される。

【0296】

特定の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して１×１０^－８Ｍ以下のＫＤを有する。幾つかの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して９×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して８×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。特定の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して７×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。幾つかの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して６×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して５×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。更に他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して４×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。更に他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して３×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。更に他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して２×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。特定の実施形態においては、ＫＤは、固定化された抗体またはその抗原結合性フラグメントを使用するＢｉａｃｏｒｅにより測定される。

【0297】

幾つかの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して１×１０^－８Ｍ以下のＫＤを有する。特定の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して９×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して８×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。幾つかの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して７×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。特定の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して６×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して５×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。更に他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して４×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。更に他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して３×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。更に他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、タウ－ｐＳ４１３に対して２×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。特定の実施形態においては、ＫＤは、固定化された抗体またはその抗原結合性フラグメントを使用するＢｉａｃｏｒｅにより測定される。

【0298】

特定の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＨと、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＬとを含み、タウ－ｐＳ４１３に対して１×１０^－８Ｍ以下のＫＤを有する。幾つかの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＨと、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＬとを含み、タウ－ｐＳ４１３に対して９×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＨと、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＬとを含み、タウ－ｐＳ４１３に対して８×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。特定の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＨと、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＬとを含み、タウ－ｐＳ４１３に対して７×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。幾つかの実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＨと、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＬとを含み、タウ－ｐＳ４１３に対して６×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＨと、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＬとを含み、タウ－ｐＳ４１３に対して５×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。更に他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＨと、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＬとを含み、タウ－ｐＳ４１３に対して４×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。更に他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＨと、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＬとを含み、タウ－ｐＳ４１３に対して３×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。更に他の実施形態においては、タウ－ｐＳ４１３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＨと、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含むＶＬとを含み、タウ－ｐＳ４１３に対して２×１０^－９Ｍ以下のＫＤを有する。特定の実施形態においては、ＫＤは、固定化された抗体またはその抗原結合性フラグメントを使用するＢｉａｃｏｒｅにより測定される。

【0299】

本開示は、本明細書に開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体の機能的フラグメントを更に含む。機能的フラグメント（例えば、抗原結合性フラグメント、例えば、タウ－ｐＳ４１３結合性フラグメント）の非限定的な例には、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、単一特異性、二重特異性などを含む）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ）_２フラグメント、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｄｓＦｖ）、Ｆｄフラグメント、Ｆｖフラグメント、ジアボディ、トリアボディ、テトラボディおよびミニボディが含まれる。特に、本明細書において提供される抗体には、免疫グロブリン分子、および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、例えば、抗原結合性ドメイン、またはタウ－ｐＳ４１３抗原に結合する抗原結合性部位（例えば、抗タウ－ｐＳ４１３抗体のＣＤＲの１以上）を含有する分子が含まれる。そのような抗体フラグメントは、例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ（１９８９）；Ｍｏｌ．ＢｉｏｌｏｇｙａｎｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ＡＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｙｅｒｓ編，１９９５）；Ｈｕｓｔｏｎら，１９９３，ＣｅｌｌＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓ２２：１８９－２２４；ＰｌｕｃｋｔｈｕｎおよびＳｋｅｒｒａ，１９８９，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１７８：４９７－５１５；Ｄａｙ，ＡｄｖａｎｃｅｄＩｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２ｄｅｄ．１９９０）；Ｈｕｄｓｏｎら，２００３，ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．９：１２９－３４に見出されうる。

【0300】

免疫グロブリンは、それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、種々のクラスに帰属されうる。免疫グロブリンの、少なくとも５つの主要クラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭが存在し、これらの幾つかは更に、サブクラス（サブタイプ）、例えばＩｇＧ－１、ＩｇＧ－２、ＩｇＧ－３およびＩｇＧ－４；ＩｇＡ－１およびＩｇＡ－２に分類されうる。本発明は抗体のこれらのクラスまたはサブクラスのいずれかの抗体および抗原結合性フラグメントを含む。

【0301】

１つの実施形態においては、抗体または抗原結合性フラグメントは重鎖定常領域、例えばヒト定常領域、例えばγ１、γ２、γ３もしくはγ４ヒト重鎖定常領域またはそれらの変異体を含む。もう１つの実施形態においては、抗体または抗原結合性フラグメントは、軽鎖定常領域、例えばヒト軽鎖定常領域、例えばラムダもしくはカッパヒト軽鎖領域またはそれらの変異体を含む。

【0302】

Ｆｃ領域の抗体操作
本明細書に開示されている抗体はまた、Ｆｃ領域内の修飾を含むように、典型的には、抗体の機能的特性の１以上、例えば血清半減期、補体固定、Ｆｃ受容体結合および／またはエフェクター機能（例えば、抗原依存性細胞傷害性）の１以上を変化させるために操作（改変）されうる。更に、本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメントは化学的に修飾可能であり（例えば、１以上の化学的部分が抗体に結合可能である）、あるいは、再び抗体の機能的特性の１以上を改変するために、そのグリコシル化を改変するように修飾されうる。これらの実施形態のそれぞれは後記に更に詳細に記載されている。Ｆｃ領域内の残基の番号付けはＫａｂａｔのＥＵインデックスのものである。

【0303】

本明細書に開示されている抗体はまた、改変されたエフェクター機能をもたらすための修飾（または遮断）されたＦｃ領域を有する抗体をも含む。例えば、米国特許第５，６２４，８２１号；ＷＯ２００３／０８６３１０；ＷＯ２００５／１２０５７１；ＷＯ２００６／００５７７０２を参照されたい。そのような修飾は、診断および療法における可能な有益な効果を伴って、免疫系の種々の反応を増強または抑制するために用いられうる。Ｆｃ領域の改変には、アミノ酸変化（置換、欠失および挿入）、グリコシル化または脱グリコシル化および複数のＦｃの付加が含まれる。Ｆｃに対する変化はまた、治療用抗体における抗体の半減期を改変することが可能であり、投与回数の減少ならびにそれによる便利さの向上および物資の使用の減少を可能にする。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１，ｐ．７３４－３５を参照されたい。

【0304】

１つの実施形態においては、ヒト野生型ＩｇＧ１の定常ドメイン（ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）が、エフェクター機能を低減／除去する２つのアミノ酸置換、すなわち、Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ（「ＬＡＬＡ」突然変異と称されることもある）で修飾される。もう１つの実施形態においては、ヒト野生型ＩｇＧ１の定常ドメイン（ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）が、エフェクター機能を低減／除去する３つのアミノ酸置換、すなわち、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＤ２６５Ｓで修飾される。更にもう１つの実施形態においては、ヒト野生型ＩｇＧ１の定常ドメイン（ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）が、血清中の抗体の半減期を増加させる３つのアミノ酸置換、すなわち、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４ＴおよびＴ２５６Ｅで修飾される。更にもう１つの実施形態においては、ヒト野生型ＩｇＧ１の定常ドメイン（ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）が、エフェクター機能を低減／除去し血清中の抗体の半減期を増加させる５つのアミノ酸置換、すなわち、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４ＴおよびＴ２５６Ｅで修飾される。更にもう１つの実施形態においては、ヒト野生型ＩｇＧ１の定常ドメイン（ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）が、エフェクター機能を低減／除去し血清中の抗体の半減期を増加させる６つのアミノ酸置換、すなわち、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ｓ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４ＴおよびＴ２５６Ｅで修飾される。もう１つの実施形態においては、ヒト野生型ＩｇＧ１の定常ドメイン（ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）が、グリコシル化部位を除去しエフェクター機能を低減／除去するアミノ酸置換Ｎ２９７Ａで修飾される。更にもう１つの実施形態においては、ヒト野生型ＩｇＧ１の定常ドメイン（ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）が、グリコシル化部位を除去しエフェクター機能を低減／除去するアミノ酸置換Ｎ２９７Ｑで修飾される。

【0305】

１つの実施形態においては、抗体は、重鎖定常領域のヒンジ領域内の２２８位に対応するアミノ酸位置におけるセリンからプロリンへの突然変異（Ｓ２２８Ｐ；ＥＵインデックス）を含むＩｇＧ４アイソタイプ抗体である。この突然変異はヒンジ領域内の重鎖間ジスルフィド架橋の不均一性を排除することが報告されている（Ａｎｇａｌら，前掲；２４１位はＫａｂａｔ番号付け系に基づく）。

【0306】

１つの実施形態においては、ＣＨ１のヒンジ領域は、ヒンジ領域内のシステイン残基の数が増加または減少するように修飾される。このアプローチは米国特許第５，６７７，４２５号に更に詳細に記載されている。ＣＨ１のヒンジ領域内のシステイン残基の数は、例えば、軽鎖および重鎖の集合を促進させるために、または抗体の安定性を増強もしくは低減するために改変される。

【0307】

もう１つの実施形態においては、抗体は、その生物学的半減期を増加させるために修飾される。種々のアプローチが可能である。例えば、米国特許６，２７７，３７５号に記載されているとおり、以下の突然変異の１以上が導入されうる：Ｔ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、Ｔ２５６Ｆ。あるいは、米国特許第５，８６９，０４６号および第６，１２１，０２２号に記載されているとおり、生物学的半減期を増加させるために、抗体は、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから取られたサルベージ（ｓａｌｖａｇｅ）受容体結合性エピトープを含有するようにＣＨ１またはＣＬ領域内で改変されうる。

【0308】

更に他の実施形態においては、抗体のエフェクター機能を改変するために、少なくとも１つのアミノ酸残基を別のアミノ酸残基で置換することにより、Ｆｃ領域を改変する。例えば、抗体がエフェクターリガンドに対する改変された親和性（アフィニティ）を有し、親抗体の抗原結合能を保有するように、２３４、２３５、２３６、２３７、２９７、３１８、３２０および３２２位のアミノ酸残基から選択される１以上のアミノ酸が別のアミノ酸残基で置換されうる。親和性が改変されるエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体または補体のＣ１成分でありうる。このアプローチは米国特許第５，６２４，８２１号および第５，６４８，２６０号に更に詳細に記載されている。

【0309】

もう１つの実施形態においては、抗体がＣ１ｑ結合の変化および／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の低減もしくは消失を示すように、３２９、３３１および３３２位のアミノ酸残基から選択される１以上のアミノ酸が別のアミノ酸残基で置換されうる。このアプローチは米国特許第６，１９４，５５１号に詳細に記載されている。

【0310】

もう１つの実施形態においては、アミノ酸２３１位および２３９位における１以上のアミノ酸残基を改変し、それにより、補体を固定する該抗体の能力を改変する。このアプローチはＰＣＴ公開ＷＯ９４／２９３５１に更に詳細に記載されている。

【0311】

更にもう１つの例においては、抗体が抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）をもたらす能力を増強もしくは低減するために、および／またはＦｃγ受容体に対する抗体の親和性を低減するために、以下の位置の１以上のアミノ酸を修飾することにより、Ｆｃ領域を修飾する：２３８、２３９、２４３、２４８、２４９、２５２、２５４、２５５、２５６、２５８、２６４、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２４、３２６、３２７、３２９、３３０、３３１、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３４０、３６０、３７３、３７６、３７８、３８２、３８８、３８９、３９８、４１４、４１６、４１９、４３０、４３４、４３５、４３７、４３８または４３９位。このアプローチはＰＣＴ公開ＷＯ００／４２０７２に更に詳細に記載されている。更に、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃＲｎに対するヒトＩｇＧ１上の結合部位が位置決定されており、改善した結合を示す変異体が記載されている（Ｓｈｉｅｌｄｓら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４を参照されたい）。２５６、２９０、２９８、３３３、３３４および３３９位における特定の突然変異はＦｃγＲＩＩＩへの結合を改善することが示された。また、以下の組合せ突然変異体はＦｃγＲＩＩＩ結合を改善することが示された：Ｔ２５６Ａ／Ｓ２９８Ａ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ、Ｓ２９８Ａ／Ｋ２２４ＡおよびＳ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ。

【0312】

１つの実施形態においては、抗体がエフェクター機能をもたらす能力を低減するために、および／または抗炎症特性を増強するために、２４３および２６４位のアミノ酸残基を修飾することにより、Ｆｃ領域を修飾する。１つの実施形態においては、２４３および２６４位のアミノ酸残基をアラニンへと変化させることにより、抗体のＦｃ領域を修飾する。１つの実施形態においては、抗体がエフェクター機能をもたらす能力を低減するために、および／または抗炎症特性を増強するために、２４３、２６４、２６７および３２８位のアミノ酸残基を修飾することにより、Ｆｃ領域を修飾する。

【0313】

更にもう１つの実施形態においては、抗体は特定のグリコシル化パターンを含む。例えば、非グリコシル化抗体が製造されうる（すなわち、抗体はグリコシル化を欠く）。抗体のグリコシル化パターンは、例えば、抗原に対する抗体のアフィニティまたはアビディティを増強するように改変されうる。そのような修飾は、例えば、抗体配列内のグリコシル化部位の１以上を改変することにより達成されうる。例えば、可変領域フレームワークグリコシル化部位の１以上の除去をもたらし、それによりその部位におけるグリコシル化を排除する１以上のアミノ酸置換が施されうる。そのような非グリコシル化は抗原に対する抗体のアフィニティまたはアビディティを増強しうる。例えば、米国特許第５，７１４，３５０号および第６，３５０，８６１号を参照されたい。

【0314】

グリコシル化パターンが低フコシル化（ｈｙｐｏｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ）または非フコシル化グリカンを含む抗体も製造されうる。例えば、低フコシル化抗体または非フコシル化抗体は、低減した量のフコシル化残基をグリカン上に有する。抗体は、増加した量の二分岐ＧｌｃＮａｃ構造を有するグリカンをも含みうる。そのような改変されたグリコシル化パターンは抗体のＡＤＣＣ能を増強することが実証されている。そのような修飾は、例えば、特定のグリコシル化パターンを有する糖タンパク質を産生するようにグリコシル化経路が遺伝的に操作された宿主細胞において抗体を発現させることにより達成されうる。これらの細胞は当技術分野において記載されており、本発明の組換え抗体を発現させて、改変されたグリコシル化を有する抗体を産生させるための宿主細胞として使用されうる。例えば、細胞系Ｍｓ７０４、Ｍｓ７０５およびＭｓ７０９はフコシルトランスフェラーゼ遺伝子ＦＵＴ８（α（１，６）－フコシルトランスフェラーゼ）を欠いており、その結果、Ｍｓ７０４、Ｍｓ７０５およびＭｓ７０９細胞系において発現される抗体はそれらの炭水化物上にフコースを欠いている。Ｍｓ７０４、Ｍｓ７０５およびＭｓ７０９ＦＵＴ８^－／－細胞系は、２つの置換ベクターを使用するＣＨＯ／ＤＧ４４細胞におけるＦＵＴ８遺伝子の標的化破壊により作製された（米国特許公開第２００４０１１０７０４号およびＹａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉら（２００４）ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌＢｉｏｅｎｇ８７：６１４－２２を参照されたい）。もう１つの例としては、ＥＰ１１７６１９５は、フコシルトランスフェラーゼをコードする機能的に破壊されたＦＵＴ８遺伝子を有する細胞系を記載しており、そのような細胞系において発現される抗体は、α－１，６結合関連酵素を低減または除去することにより、低フコシル化を示す。ＥＰ１，１７６，１９５はまた、抗体のＦｃ領域に結合するＮ－アセチルグルコサミンにフコースを付加するための低い酵素活性を有する、または該酵素活性有さない細胞系、例えば、ラット黒色腫細胞系ＹＢ２／０（ＡＴＣＣＣＲＬ１６６２）を記載している。ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０３５８３５は変異体ＣＨＯ細胞系、Ｌｅｃ１３細胞を記載しており、これは、Ａｓｎ（２９７）結合炭水化物にフコースを結合させる能力を低減し、また、その宿主細胞において発現される抗体の低フコシル化をもたらした（Ｓｈｉｅｌｄｓら（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３－２６７４０も参照されたい）。修飾されたグリコシル化プロファイルを有する抗体は、ＰＣＴ公開ＷＯ０６／０８９２３１に記載されているとおり、鶏卵内でも製造されうる。あるいは、修飾されたグリコシル化プロファイルを有する抗体は、植物細胞、例えばアオウキクサ（Ｌｅｍｎａ）において製造されうる（米国特許第７，６３２，９８３号）。植物系における抗体の製造方法は米国特許第６，９９８，２６７号および第７，３８８，０８１号に開示されている。ＰＣＴ公開ＷＯ９９／５４３４２は、糖タンパク質修飾グリコシルトランスフェラーゼ（例えば、β（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））を発現するように操作された細胞系を記載しており、該操作細胞系において発現される抗体は、抗体のＡＤＣＣ活性の増強をもたらす増加した二分岐ＧｌｃＮａｃ構造を示す（Ｕｍａｎａら（１９９９）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６－１８０も参照されたい）。

【0315】

あるいは、抗体のフコース残基は、フコシダーゼ酵素を使用して切断除去されうる。例えば、フコシダーゼであるα－Ｌ－フコシダーゼはフコシル残基を抗体から除去する（Ｔａｒｅｎｔｉｎｏら（１９７５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４：５５１６－２３）。

【0316】

本明細書に開示されている抗体は更に、下等真核宿主細胞、特に真菌宿主細胞、例えば酵母および糸状菌において産生されるものを含み、該細胞は、哺乳類またはヒト様グリコシル化パターンを有する糖タンパク質を産生するように遺伝的に操作されている（例えば、Ｃｈｏｉら（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００：５０２２－５０２７；Ｈａｍｉｌｔｏｎら（２００３）Ｓｃｉｅｎｃｅ３０１：１２４４－１２４６；Ｈａｍｉｌｔｏｎら（２００６）Ｓｃｉｅｎｃｅ３１３：１４４１－１４４３を参照されたい）。現在使用されている哺乳類細胞系と比較した場合の、これらの遺伝的に修飾された宿主細胞の格別の利点は、該細胞内で製造される糖タンパク質のグリコシル化プロファイルの制御が可能なことであり、その結果、特定のＮ－グリカン構造が優勢な糖タンパク質の組成物が製造されうる（例えば、米国特許第７，０２９，８７２号および米国特許第７，４４９，３０８号を参照されたい）。これらの遺伝的に修飾された宿主細胞は、特定のＮ－グリカン構造を主に有する抗体を製造するために使用されている（例えば、Ｌｉら（２００６）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２４：２１０－２１５を参照されたい）。

【0317】

抗体コンジュゲート
本明細書に開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントは１以上の作用因子（例えば、ペプチドまたは化学的部分）にコンジュゲート化（結合）されることも可能である。化学的部分は、とりわけ、重合体（ポリマー）、放射性核種または治療用もしくは予防用作用因子でありうる。特定の実施形態においては、化学的部分は、対象の体内の抗体の半減期を増加させる重合体である。適切な重合体には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、２ｋＤａ、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１２ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａまたは４０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ）、デキストランおよびモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）（これらに限定されるものではない）を包含する親水性重合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。Ｌｅｅら（１９９９）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１０：９７３－９８１）はＰＥＧコンジュゲート化一本鎖抗体を開示している。Ｗｅｎら，（２００１）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１２：５４５－５５３）は、放射性金属キレーター（ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ））に結合したＰＥＧで抗体をコンジュゲート化することを開示している。

【0318】

本明細書に開示されている抗体および抗原結合性フラグメントは、例えば、その生物学的（例えば、血清）半減期を増加させるために、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅ）されうる。抗体をペグ化するためには、典型的には、１以上のＰＥＧ基が抗体または抗体フラグメントに結合する条件下、抗体またはそのフラグメントを、反応性形態のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧの反応性エステルまたはアルデヒド誘導体と反応させる。特定の実施形態においては、ペグ化は、反応性ＰＥＧ分子（または類似反応性水溶性重合体）とのアルキル化反応またはアシル化反応により行われる。本明細書中で用いる「ポリエチレングリコール」なる語は、他のタンパク質を誘導体化するために使用されているＰＥＧの形態のいずれか、例えばモノ（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－またはアリールオキシ－ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール－マレイミドを含むと意図される。特定の実施形態においては、ペグ化されるべき抗体は非グリコシル化抗体である。タンパク質をペグ化するための方法は当技術分野で公知であり、本発明の抗体に適用されうる。例えば、ＥＰ０１５４３１６およびＥＰ０４０１３８４を参照されたい。

【0319】

本明細書に開示されている抗体および抗原結合性フラグメントはまた、以下のものにコンジュゲート化されうる：検出可能な物質、例えば（以下のものを含むが、それらに限定されるものではない）、種々の酵素、例えば（以下のものに限定されるものではない）、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ－ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ；補欠分子族、例えば（以下のものに限定されるものではない）、ストレプトアビジン／ビオチンまたはアビジン／ビオチン；蛍光物質、例えば（以下のものに限定されるものではない）、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシルまたはフィコエリトリン；発光物質、例えば（以下のものに限定されるものではない）、ルミノール；生物発光物質、例えば（以下のものに限定されるものではない）、ルシフェラーゼ、ルシフェリンまたはエクオリン；化学発光物質、例えば（以下のものに限定されるものではない）、アクリジニウムに基づく化合物またはＨＡＬＯＴＡＧ；放射性物質、例えば（以下のものに限定されるものではない）、ヨウ素（^１３１Ｉ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉおよび^１２１Ｉ）、炭素（^１４Ｃ）、硫黄（^３５Ｓ）、トリチウム（^３Ｈ）、インジウム（^１１５Ｉｎ、^１１３Ｉｎ、^１１２Ｉｎおよび^１１１Ｉｎ）、テクネチウム（^９９Ｔｃ）、タリウム（^２０１Ｔｉ）、ガリウム（^６８Ｇａおよび^６７Ｇａ）、パラジウム（^１０３Ｐｄ）、モリブデン（^９９Ｍｏ）、キセノン（^１３３Ｘｅ）、フッ素（^１８Ｆ）、^１５３Ｓｍ、^１７７Ｌｕ、^１５９Ｇｄ、^１４９Ｐｍ、^１４０Ｌａ、^１７５Ｙｂ、^１６６Ｈｏ、^９０Ｙ、^４７Ｓｃ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１４２Ｐｒ、^１０５Ｒｈ、^９７Ｒｕ、^６８Ｇｅ、^５７Ｃｏ、^６５Ｚｎ、^８５Ｓｒ、^３２Ｐ、^１５３Ｇｄ、^１６９Ｙｂ、^５１Ｃｒ、^５４Ｍｎ、^７５Ｓｅ、^１１３Ｓｎまたは^１１７Ｓｎ；種々の陽電子放出断層撮影法を用いる陽電子放出金属；および非放射性常磁性金属イオン。

【0320】

他の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、融合タンパク質を得るために、異種タンパク質またはポリペプチド（またはその断片、例えば、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０または約１００アミノ酸のポリペプチド）に組換え法により融合されること、あるいは化学的にコンジュゲート化（共有結合または非共有結合コンジュゲート化）されることが可能である。特に、本明細書において提供される抗体の抗原結合性フラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆｃフラグメント、Ｆｖフラグメント、Ｆ（ａｂ）_２フラグメント、ＶＨドメイン、ＶＨＣＤＲ、ＶＬドメインまたはＶＬＣＤＲ）と異種タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドとを含む融合タンパク質を、本明細書において提供する。１つの実施形態においては、抗体が融合される異種タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドは、例えばニューロン細胞のような特定の細胞型に抗体を標的化するのに有用である。例えば、特定のニューロン細胞型により発現される細胞表面受容体に結合する抗体は、本明細書において提供される修飾抗体に融合またはコンジュゲート化されうる。

【0321】

抗体分子を種々の部分にコンジュゲート化するための当技術分野で公知のいずれかの方法が利用可能であり、それらの方法には、Ｈｕｎｔｅｒら（１９６２）Ｎａｔｕｒｅ１４４：９４５；Ｄａｖｉｄら（１９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１３：１０１４；Ｐａｉｎら（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．４０：２１９；およびＮｙｇｒｅｎ，Ｊ．（１９８２）Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．ａｎｄＣｙｔｏｃｈｅｍ．３０：４０７に記載されている方法が含まれる。

【0322】

高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用方法
本開示はまた、本明細書に記載されている高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの使用方法を含む。これらの抗体は、タウオパチーの治療、診断もしくはその進行のモニタリング、またはタウオパチーを有する対象の脳内のタウ－ｐＳ４１３の量の低減に使用されうる。

【0323】

１つの態様においては、本明細書に記載されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供する。

【0324】

更にもう１つの態様においては、タウオパチーを有する対象の脳内のタウ－ｐＳ４１３の量を減少させる方法であって、それを要する対象に、本明細書に記載されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの有効量を投与することを含む前記方法を提供する。

【0325】

更なる追加的な実施形態においては、対象におけるタウオパチーを治療するための、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの使用を提供する。

【0326】

更なる追加的な実施形態においては、タウオパチーを有する対象の脳内のタウ－ｐＳ４１３の量を減少させるための、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの使用を提供する。

【0327】

更なる追加的な実施形態においては、対象におけるタウオパチーの治療のための、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの使用を提供する。

【0328】

更なる追加的な実施形態においては、対象におけるタウオパチーの治療用の医薬の製造のための、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの使用を提供する。

【0329】

更にもう１つの実施形態においては、対象におけるタウオパチーの治療方法における使用のための、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントを提供する。

【0330】

更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーを有する対象の脳内のタウ－ｐＳ４１３の量を減少させる方法における使用のための、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントを提供する。

【0331】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0332】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0333】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0334】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0335】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0336】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0337】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0338】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0339】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0340】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0341】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0342】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0343】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0344】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0345】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0346】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0347】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0348】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0349】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0350】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0351】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0352】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0353】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0354】

もう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号８８のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0355】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0356】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号１００のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0357】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２および配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２および配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0358】

もう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0359】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0360】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0361】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0362】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0363】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0364】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0365】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0366】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0367】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0368】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0369】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0370】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0371】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0372】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0373】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0374】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0375】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0376】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0377】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0378】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0379】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0380】

１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。

【0381】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0382】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0383】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0384】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0385】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0386】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0387】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0388】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0389】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0390】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0391】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0392】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0393】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0394】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0395】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0396】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0397】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0398】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0399】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0400】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0401】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0402】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0403】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。

【0404】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。

【0405】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。

【0406】

更にもう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタウオパチーの治療方法を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７５のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号７６のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。

【0407】

幾つかの実施形態においては、該方法は、追加的な作用因子を対象に投与することを更に含む。

【0408】

特定の実施形態においては、追加的な作用因子は、本明細書に開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントが治療に使用されるのと同じまたは異なる障害を治療するのに有効な作用因子である。幾つかの実施形態においては、追加的な作用因子は、本明細書に開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントの副作用の１以上を緩和するのに有効な作用因子である。例示的な追加的な作用因子には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：コリンエステラーゼインヒビター（例えば、ドネペジル、ガランタミン、ロバスチグミンおよびタクリン）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、アミロイドベータペプチド凝集インヒビター、抗酸化剤、ガンマセクレターゼモジュレーター、神経成長因子（ＮＧＦ）模倣体またはＮＧＦ遺伝子治療、ＰＰＡＲｙアゴニスト、ＨＭＳ－ＣｏＡレダクターゼインヒビター（スタチン）、アンパキン、カルシウムチャネルブロッカー、ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼインヒビター、静脈内免疫グロブリン、ムスカリン受容体アゴニスト、ニコチン受容体モジュレーター、免疫化用の能動的または受動的アミロイドベータペプチド、ホスホジエステラーゼインヒビター、セロトニン受容体アンタゴニスト、抗アミロイドベータペプチド抗体、成長ホルモン、神経栄養因子、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン－４／５、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）－２および他のＦＧＦ、ニューロトロフィン（ＮＴ）－３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）－アルファ、ＴＧＦ－ベータ、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ｒａ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ヘレグリン、ニューレグリン、アルテミン、パーセフィン、インターロイキン、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＦＲ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ－ＣＳＦ、ネトリン、カーディオトロフィン－１、ヘッジホッグ、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、ミッドカイン、プレイオトロフィン、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ネトリン、サポシン、セマフォリン、幹細胞因子（ＳＣＦ）または異なる抗タウ抗体。

【0409】

前記のそのような併用療法（組合せ療法）は併用投与（この場合、２以上の作用因子が、同一または別個の製剤中に含まれる）および別々の投与を包含し、この場合、抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与は、追加的な作用因子および／またはアジュバントの投与の前、それと同時および／またはその後で行われうる。また、本明細書に開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、他の介入療法、例えば（以下のものに限定されるものではない）、放射線療法、行動療法、または治療もしくは予防されるべき神経障害に適しており当技術分野で公知である他の療法（例えば、正常な脳機能を回復または確立するための遺伝子治療、遺伝子修飾細胞治療、細胞治療および組織工学を含むバイオテクノロジーを用いる再生医療アプローチ）と組合せて使用されうる。

【0410】

抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはそのフラグメントは、タウ－ｐＳ４１３に関する診断アッセイ、例えば、特定のニューロン細胞、脳組織、ＣＳＦまたは間質液（ＩＳＦ）におけるその存在の検出にも有用でありうる。そのような診断方法は種々の疾患の診断または疾患の進行のモニタリングに有用でありうる。

【0411】

例えば、特定の実施形態は、本明細書に開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用を含むＥＬＩＳＡアッセイを含む。

【0412】

例示的な方法は以下の工程を含む：
（ａ）一次抗体またはその抗原結合性フラグメントで基体（例えば、マイクロタイタープレートウェル、例えばプラスチックプレートの表面）をコーティングすること；
（ｂ）タウ－ｐＳ４１３の存在に関して試験されるべきサンプルを基体に適用すること；
（ｃ）プレートを洗浄して、サンプル中の未結合物質を除去すること；
（ｄ）検出可能な様態で標識された二次抗体（例えば、酵素結合抗体）を適用すること；
（ｅ）基体を洗浄して、未結合標識二次抗体を除去すること；
（ｆ）標識二次抗体が酵素結合体である場合には、蛍光シグナルへと酵素により変換される化学物質を適用すること；および
（ｇ）標識二次抗体の存在を検出すること。

【0413】

本明細書に記載されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体は前記の例示的な方法における一次抗体または二次抗体、または一次抗体と二次抗体の両方でありうる。１つの実施形態においては、本明細書に記載されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体は一次抗体であり、二次抗体は、タウまたはリン酸化タウに特異的な異なる抗体である。もう１つの実施形態においては、本明細書に記載されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体は二次抗体であり、一次抗体は、タウまたはリン酸化タウに特異的な異なる抗体である。

【0414】

もう１つの実施形態においては、標識された抗タウ－ｐＳ４１３抗体はペルオキシダーゼで標識され、これはＡＢＴＳ（例えば、２，２’－アジノ－ビス（３－エチルベンゾチアゾリン－６－スルホン酸））または３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジンと反応して、検出可能な変色をもたらす。あるいは、標識された抗タウ－ｐＳ４１３抗体は、検出可能な放射性同位体（例えば、^３Ｈ）で標識され、これは、シンチラントの存在下、シンチレーションカウンターにより検出されうる。

【0415】

本明細書に記載されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体はウエスタンブロットまたは免疫－タンパク質ブロット法において使用されうる。

【0416】

例示的な方法は以下の工程を含む：
（１）タウ－ｐＳ４１３またはその断片の存在に関して試験すべき膜または他の固体基体を、本明細書に記載されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはフラグメントと接触させること；
（２）膜を１回以上洗浄して、未結合抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはフラグメントおよび他の未結合物質を除去すること；ならびに
（３）結合した抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはフラグメントを検出すること。

【0417】

そのような膜は、例えば、非変性ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル電気泳動）ゲルまたはＳＤＳ－ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動）ゲルにおいてタウ－ｐＳ４１３の存在に関して試験すべきタンパク質が（例えば、該ゲルにおける電気泳動分離の後で）トランスファー（転移）されたニトロセルロースまたはビニル系（例えば、ポリビニリデンフルオリド（ＰＶＤＦ））膜の形態をとりうる。膜を抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはフラグメントと接触させる前に、所望により、膜上の非特異的タンパク質結合部位をブロッキング（遮断）するために、膜を例えば脱脂乾燥乳などでブロッキングしてもよい。

【0418】

結合抗体またはフラグメントの検出は、検出可能な様態で標識された二次抗体（抗免疫グロブリン抗体）に該抗体またはフラグメントを結合させ、二次抗体の存在を検出することによるものでありうる。

【0419】

本明細書に開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体およびその抗原結合性フラグメントは免疫組織化学的方法にも使用されうる。そのような方法は本開示の一部を構成し、例えば、（１）タウ－ｐＳ４１３の存在に関して試験すべき細胞または組織を、本明細書に記載されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させ、（２）該細胞または組織の表面上または内部の抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントを検出することを含む。抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはフラグメント自体が検出可能な様態で標識されている場合、それは直接的に検出されうる。あるいは、抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはフラグメントは、検出可能な様態で標識された二次抗体に結合可能であり、それを検出する。

【0420】

本明細書に開示されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体およびその抗原結合性フラグメントはインビボイメージングにも使用されうる。そのような方法は、放射能標識された抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントを、タウ－ｐＳ４１３の存在に関連したタウオパチーの存在に関して試験すべき患者の体内に注射し、ついで該患者の身体の核イメージングを行って、例えば、脳内のタウ－ｐＳ４１３に結合した高濃度の抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはフラグメントを含む部位において、標識された抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはフラグメントの存在を検出することを含みうる。

【0421】

イメージング技術には、ＳＰＥＣＴイメージング（単一光子放出型コンピュータ断層撮影）またはＰＥＴイメージング（陽電子放出断層撮影）が含まれる。標識には、例えばヨウ素－１２３（^１２３Ｉ）およびテクネチウム－９９ｍ（^９９ｍＴｃ）（例えば、ＳＰＥＣＴイメージングと組合されるもの）、または^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏまたは^１８Ｆ（例えば、ＰＥＴイメージングと組合されるもの）、またはインジウム－１１１が含まれる（例えば、Ｇｏｒｄｏｎら（２００５）ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＲｅｖ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．６７：３８５－４４０を参照されたい）。

【0422】

したがって、追加的な実施形態においては、対象におけるタウオパチーを診断するための、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの使用を提供する。

【0423】

更なる追加的な実施形態においては、対象におけるタウオパチーの進行をモニターするための、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの使用を提供する。

【0424】

更なる追加的な実施形態においては、対象におけるタウオパチーの診断のための、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの使用を提供する。

【0425】

更なる追加的な実施形態においては、対象におけるタウオパチーの進行のモニターのための、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの使用を提供する。

【0426】

更なる追加的な実施形態においては、対象におけるタウオパチーを診断するための方法における使用のための、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントを提供する。

【0427】

更なる追加的な実施形態においては、対象におけるタウオパチーの進行をモニターするための方法における使用のための、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントを提供する。

【0428】

幾つかの実施形態においては、対象におけるタウオパチーを診断する方法は、本明細書に記載されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与し、対象の脳をイメージングすることを含む。

【0429】

他の実施形態においては、対象におけるタウオパチーを診断する方法は、対象からＣＳＦまたはＩＳＦのサンプルを得、本明細書に記載されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントを使用する免疫診断アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）を行い、対象がタウオパチーを有するかどうかを決定することを含む。

【0430】

特定の実施形態においては、対象におけるタウオパチーの進行をモニターする方法は、本明細書に記載されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与し、対象の脳をイメージングすることを含む。

【0431】

他の実施形態においては、対象におけるタウオパチーの進行をモニターする方法は、対象からＣＳＦまたはＩＳＦのサンプルを得、本明細書に記載されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントを使用する免疫診断アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）を行い、対象におけるタウオパチーの進行を決定することを含む。

【0432】

本明細書に記載されている種々の方法および使用の幾つかの実施形態においては、タウオパチーは、神経変性疾患、例えば（以下のものを含むが、それらに限定されるものではない）、アルツハイマー病（ＡＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）または皮質基底核症候群（ＣＢＳ）、進行性核上麻痺、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（嗜銀顆粒症）、初老性認知症を伴う多系統タウオパチー（ＭＳＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、神経原線維変化型認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病（ＤＮＴＣ）、グリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチー（ＷＭＴ－ＧＧＩ）、またはタウ陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－タウ）である。１つの実施形態においては、タウオパチーはＡＤである。もう１つの実施形態においては、タウオパチーはＣＢＤである。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーは進行性核上麻痺である。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーはピック病である。１つの実施形態においては、タウオパチーは嗜銀顆粒性認知症である。もう１つの実施形態においては、タウオパチーはＭＳＴＤである。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーはＦＴＤＰ－１７である。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーは神経原線維変化型認知症である。１つの実施形態においては、タウオパチーはＤＮＴＣである。もう１つの実施形態においては、タウオパチーはＷＭＴ－ＧＧＩである。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーはＦＴＬＤ－タウである。

【0433】

本明細書に記載されている種々の方法および使用の他の実施形態においては、タウオパチーは非神経変性疾患、例えば（以下のものを含むが、それらに限定されるものではない）、感染症、例えば、エコノモ脳炎続発症および亜急性硬化性全脳炎、ならびに外傷誘発性病態、例えばボクサー脳症である。１つの実施形態においては、タウオパチーはエコノモ脳炎続発症である。もう１つの実施形態においては、タウオパチーは亜急性硬化性全脳炎である。更にもう１つの実施形態においては、タウオパチーはボクサー脳症である。

【0434】

核酸、発現ベクター、細胞、および抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントの製造方法
また、本明細書に開示されているそのような高親和性抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントをコードするポリヌクレオチド配列を含む単離された核酸およびベクター、そのような単離された核酸またはベクターを含む細胞（例えば、宿主細胞）およびそのような高親和性抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの製造方法を本明細書において提供する。

【0435】

１つの態様においては、本明細書に開示されている種々のポリペプチドをコードする単離された核酸を提供する。

【0436】

特定の実施形態においては、単離された核酸は、本明細書に開示されている種々の抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントのＶＨ（例えば、配列番号４４、４８、５２、５６または２４）をコードする。幾つかの実施形態においては、単離された核酸は、本明細書に開示されている種々の抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントのＶＬ（例えば、配列番号３２、３６、４０、２８または２０）をコードする。他の実施形態においては、単離された核酸は、本明細書に開示されている種々の抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントのＶＨ（例えば、配列番号４４、４８、５２、５６または２４）およびＶＬ（例えば、配列番号３２、３６、４０、２８または２０）をコードする。

【0437】

特定の実施形態においては、単離された核酸は、本明細書に開示されている種々の抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの重鎖（例えば、配列番号７２、７４または７６）をコードする。幾つかの実施形態においては、単離された核酸は、本明細書に開示されている種々の抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの軽鎖（例えば、配列番号７１、７３または７５）をコードする。他の実施形態においては、単離された核酸は、本明細書に開示されている種々の抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの重鎖（例えば、配列番号７２、７４または７６）および軽鎖（例えば、配列番号７１、７３または７５）をコードする。

【0438】

１つの実施形態においては、単離された核酸は、表５に開示されているＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＨドメインをコードする。

【0439】

もう１つの実施形態においては、単離された核酸は、表６に開示されているＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含むＶＬドメインをコードする。

【0440】

更にもう１つの実施形態においては、単離された核酸は、表５に開示されているＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２およびＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＨドメインと、表６に開示されているＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２およびＶＬ－ＣＤＲ３を含むＶＬドメインとをコードする。

【0441】

特定の実施形態においては、単離された核酸は、配列番号１０７に示されるヌクレオチド配列を含む。もう１つの特定の実施形態においては、単離された核酸は、配列番号１０８に示されるヌクレオチド配列を含む。

【0442】

更にもう１つの実施形態においては、核酸はシグナル配列を更にコードする。

【0443】

もう１つの態様においては、本明細書に開示されている種々の単離された核酸の１以上を含む発現ベクターを提供し、ここで、核酸は、宿主細胞が発現ベクターでトランスフェクトされた際に宿主細胞により認識される制御配列に機能的に連結されている。

【0444】

更にもう１つの態様においては、本明細書に開示されている種々の単離された核酸または種々の発現ベクターの１以上を含む宿主細胞を提供する。幾つかの実施形態においては、宿主細胞は、本明細書に開示されている種々の単離された核酸の１以上を含む。他の実施形態においては、宿主細胞は、本明細書に開示されている種々の発現ベクターの１以上を含む。

【0445】

更にもう１つの態様においては、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの製造方法であって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントをコードする発現ベクターを含む宿主細胞を、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが発現される条件下、培地内で培養することを含む前記製造方法を提供する。

【0446】

また、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの製造方法であって、本明細書に開示されている１以上の単離された核酸を含む発現ベクターを、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが発現される条件下で発現させることを含む前記製造方法を提供する。

【0447】

更に、本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの製造方法であって、本明細書に開示されている１以上の単離された核酸を、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが発現される条件下で発現させることを含む前記製造方法を提供する。

【0448】

本明細書に開示されている抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントの種々の製造方法の特定の実施形態においては、該方法は、該抗原またはその抗原結合性フラグメントを宿主細胞または培地またはインビトロ発現系から単離することを更に含む。

【0449】

本明細書に開示されている抗体またはフラグメントの発現のための宿主として利用可能な哺乳類細胞系は当技術分野でよく知られており、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な多数の不死化細胞系を包含する。これらは、とりわけ、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳＯ、ＳＰ２細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、ＨｅｐＧ２）、Ａ５４９細胞、３Ｔ３細胞、ＨＥＫ－２９３細胞および多数の他の細胞系を包含する。使用されうる他の細胞系としては、昆虫細胞、例えばＳｆ９細胞、両生類細胞、細菌細胞、植物細胞および真菌細胞が挙げられる。宿主細胞の所望の特性および／または発現される抗体もしくはその抗原結合性フラグメントの所望の特性を達成するために、これらの細胞系のゲノム内に種々の修飾（例えば、グルタミンシンテターゼノックアウト、栄養要求性突然変異など）が導入されうる。

【0450】

重鎖もしくはその抗原結合部分および／または軽鎖もしくはその抗原結合性フラグメントをコードする組換え発現ベクターを哺乳類宿主細胞内に導入する場合、該宿主細胞における該抗体またはその抗原結合性フラグメントの発現、あるいはより好ましくは、該宿主細胞が培養される培地内への該抗体またはその抗原結合性フラグメントの分泌を可能にするのに十分な時間にわたって該宿主細胞を培養することにより、該抗体またはその抗原結合性タンパク質を製造する。

【0451】

抗体は、標準的なタンパク質精製方法を用いて培地から回収されうる。

【0452】

一般に、個々の細胞系またはトランスジェニック動物において産生される糖タンパク質は、該細胞系またはトランスジェニック動物において産生される糖タンパク質に特徴的なグリコシル化パターンを有するであろう。したがって、抗体の個々のグリコシル化パターンは、該抗体を製造するために使用される個々の細胞系またはトランスジェニック動物に左右されるであろう。しかし、本明細書において提供される核酸分子によりコードされる、または本明細書において提供されるアミノ酸配列を含む全ての抗体が、該抗体が有しうるグリコシル化パターンに無関係に、本発明を構成する。同様に、特定の実施形態においては、非フコシル化Ｎ－グリカンのみを含むグリコシル化パターンを有する抗体が有利でありうる。なぜなら、これらの抗体は、インビトロおよびインビボの両方において、それらのフコシル化対応物より高い効力を典型的に示すことが示されているからである（例えば、Ｓｈｉｎｋａｗａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３４６６－３４７３（２００３）；米国特許第６，９４６，２９２号および第７，２１４，７７５号を参照されたい）。非フコシル化Ｎ－グリカンを有するこれらの抗体は免疫原性でない可能性がある。なぜなら、それらの炭水化物構造は、ヒト血清ＩｇＧにおいて存在する集団の正常成分であるからである。

【0453】

医薬組成物および投与
もう１つの態様においては、本明細書に記載されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体（例えば、Ｖ１－ＡＦＭ、Ｖ２－ＡＦＭ、Ｖ３－ＡＦＭ、Ｖ４－ＡＦＭ、Ｖ５－ＡＦＭ、Ｖ６－ＡＦＭ、Ｖ７－ＡＦＭまたはＶ８－ＡＦＭの種々のアイソタイプ）またはその抗原結合性フラグメントと薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。

【0454】

幾つかの実施形態においては、組成物は追加的な作用因子を更に含む。

【0455】

【0456】

本明細書に記載されている抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントの医薬組成物または無菌組成物を製造するために、該抗体またはその抗原結合性フラグメントを薬学的に許容される担体または賦形剤と混合する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓおよびＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８４）を参照されたい。

【0457】

治療用および診断用物質の製剤は、例えば凍結乾燥粉末、スラリー、水性の溶液または懸濁液の形態で、許容される担体、賦形剤または安定剤と混合することにより製造されうる（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら（２００１）ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ’ｓＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ；Ａｖｉｓら（編）（１９９３）ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＰａｒｅｎｔｅｒａｌＭｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＤｉｓｐｅｒｓｅＳｙｓｔｅｍｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，ＮＹ；ＷｅｉｎｅｒおよびＫｏｔｋｏｓｋｉｅ（２０００）ＥｘｃｉｐｉｅｎｔＴｏｘｉｃｉｔｙａｎｄＳａｆｅｔｙ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。

【0458】

単独で又は別の作用因子と組合せて投与される抗体組成物の毒性および治療効力は、例えばＬＤ_５０（集団の５０％に致死的である用量）およびＥＤ_５０（集団の５０％において治療的に有効である用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法により決定されうる。毒性効果と治療効果との用量比は治療係数（ＬＤ_５０／ＥＤ_５０）である。特定の態様においては、高い治療係数を示す抗体が望ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量の範囲の決定において使用されうる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど又は全く伴わないＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内である。該投与量は、使用される剤形および投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。

【0459】

もう１つの実施形態においては、本明細書に開示されている抗体または抗体フラグメントを、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ２００３（ＴｈｏｍｓｏｎＨｅａｌｔｈｃａｒｅ；５７ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（２００２年１１月１日））に従い、対象に投与する。

【0460】

投与様式は様々でありうる。適切な投与経路には、経口、直腸、経粘膜、腸、非経口、筋肉内、皮下、皮内、髄内、髄腔内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、眼内、吸入、吹送、局所、皮膚、経皮または動脈内が含まれる。

【0461】

特定の実施形態においては、抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントは例えば注射のような侵襲的経路により投与されうる（前記を参照されたい）。本発明の追加的な実施形態においては、抗タウ－ｐＳ４１３抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはその医薬組成物は静脈内、皮下、髄腔内、筋肉内または脳内に投与される。１つの特定の実施形態においては、抗タウ－ｐＳ４１３抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはその医薬組成物は静脈内に投与される。もう１つの特定の実施形態においては、抗タウ－ｐＳ４１３抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはその医薬組成物は皮下に投与される。更にもう１つの特定の実施形態においては、抗タウ－ｐＳ４１３抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはその医薬組成物は髄腔内に投与される。更にもう１つの特定の実施形態においては、抗タウ－ｐＳ４１３抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはその医薬組成物は筋肉内に投与される。更にもう１つの特定の実施形態においては、抗タウ－ｐＳ４１３抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはその医薬組成物は脳内に投与される。

【0462】

組成物は、当技術分野で公知の医療装置を使用して投与されうる。例えば、本発明の医薬組成物は、例えば予充填（プレフィルド）シリンジまたは自動注射器を含む皮下注射針を使用する注射により投与されうる。

【0463】

本明細書に開示されている医薬組成物は注入によっても投与されうる。

【0464】

投与レジメンは、治療用抗体の血清または組織代謝回転速度、血液脳関門を通過する治療用抗体の割合、症状の程度、治療用抗体の免疫原性、および生物学的マトリックスにおける標的細胞の接近可能性を含む幾つかの要因に左右される。好ましくは、投与レジメンは、望ましくない副作用を最小にすると同時に標的病態の改善をもたらす十分な治療用抗体を運搬する。したがって、運搬される生物学的物質の量は、部分的には、個々の治療用抗体および治療される状態の重症度に左右される。治療用抗体の適切な用量を選択する際の指針が利用可能である（例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）ＡｎｔｉｂｏｄｙＴｈｅｒａｐｙ，ＢｉｏｓＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１）ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＣｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３）ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄＰｅｐｔｉｄｅＴｈｅｒａｐｙｉｎＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＤｉｓｅａｓｅｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１－６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６－１９７３；Ｓｌａｍｏｎら（２００１）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３－７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３－６１９；Ｇｈｏｓｈら（２００３）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４－３２；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４－１６０２を参照されたい）。

【0465】

適切な用量の決定は、例えば、治療に影響を及ぼすことが当技術分野で知られている又は疑われているパラメータまたは因子を用いて、臨床家によりなされる。一般に、用量は最適用量より幾分少ない量から開始し、ついで、負の副作用と比較して所望または最適効果が得られるまで、それを少しずつ増量する。一般に、使用される生物学的物質は、治療のために標的化される動物と同じ種に由来し、それにより、薬剤に対する免疫応答が最小となることが望ましい。ヒト対象の場合には、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体および完全ヒト抗体が望ましいかもしれない。

【0466】

既に記載されているとおり、抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはその抗原結合性フラグメントは１以上の追加的な作用因子と共投与されうる。抗体は（免疫複合体として）作用因子に連結されることが可能であり、あるいは作用因子（一定用量）とは別に投与されうる。後者（別々の投与）の場合、抗体は作用因子の前、後またはそれと同時に投与されることが可能であり、あるいは他の公知療法と共投与されうる。

【0467】

キット
また、適切なパッケージング材（包装梱包材）内にパッケージングされた本明細書において提供される抗体（例えば、抗タウ－ｐＳ４１３抗体）またはその組成物（例えば、医薬組成物）を含むキットを本明細書において提供する。キットは、所望により、成分の記載、またはそれにおける成分のインビトロ、インビボもしくはエクスビボでの使用のための説明を含むラベルまたはパッケージング・インサート（添付文書）を含んでいてもよい。

【0468】

「パッケージング材」なる語は、キットの成分を収容する物理的構造を意味する。パッケージング材は成分を無菌状態に保つことが可能であり、そのような目的に一般に使用される材料（例えば、紙、段ボール、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプル、バイアル、チューブなど）から構成されうる。

【0469】

本明細書において提供されるキットはラベルまたはインサートを含みうる。ラベルまたはインサートには、「印刷物」、例えば紙またはボール紙が含まれ、これは、別個であるか、または成分、キットもしくはパッケージング材（例えば、箱）に添付されており、あるいは、例えば、キット成分を含有するアンプル、チューブまたはバイアルに付属している。ラベルまたはインサートには更に、コンピュータ可読媒体、例えば、ディスク（例えば、ハードディスク、カード、メモリディスク）、光学ディスク、例えばＣＤ－もしくはＤＶＤ－ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープ、または電気的記憶媒体、例えばＲＡＭおよびＲＯＭ、またはこれらのハイブリッド、例えば磁気／光学記憶媒体、ＦＬＡＳＨ（フラッシュ）メディアまたはメモリ式カードが含まれうる。ラベルまたはインサートは製造者の情報、ロット番号、製造者の所在地および日付を特定する情報を含みうる。

【0470】

本明細書において提供されるキットは他の成分を更に含みうる。キットの各成分は個別の容器内に封入されることが可能であり、種々の容器の全てが単一パッケージ内に配置されうる。また、キットは冷蔵保管用に設計されうる。キットは更に、本明細書において提供される抗体を含有するように、または本明細書において提供される抗体をコードする核酸を含む細胞を含有するように設計されうる。キット内の細胞は、使用準備が整うまで適切な保管条件下で維持されうる。

【0471】

一般的方法
分子生物学における標準的な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ（１９８２＆１９８９２^ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，２００１３^ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ）ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ，ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ，３^ｒｄｅｄ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）ＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＤＮＡ，Ｖｏｌ．２１７，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ．に記載されている。標準的な方法は、Ａｕｓｂｅｌら（２００１）ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，ＶｏＩｓ．１－４，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹにも記載されており、これは、細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳類細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）、ならびにバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。

【0472】

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を含むタンパク質精製のための方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の製造、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら（２００１）ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５－１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）ＰｒｏｄｕｃｔｓｆｏｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５－８９；ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４－３９１を参照されたい）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の製造、精製およびフラグメント化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｃｏｌｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９９９）ＵｓｉｎｇＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ，前掲）。リガンド／受容体相互作用を特徴づけるための標準的な技術が利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｃｏｌｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋを参照されたい）。

【0473】

モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体は製造可能である（例えば、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）（２０００）ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ；ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ（編）（２００１）ＡｎｔｉｂｏｄｙＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）ＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９－２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１－２７３７８；Ｂａｃａら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ３４２：８７７－８８３；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７－４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照されたい）。

【0474】

ヒト化に代わる手段は、ファージ上で提示されるヒト抗体ライブラリー、またはトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを使用することである（Ｖａｕｇｈａｎら（１９９６）ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０９－３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１：８３７－８３９；Ｍｅｎｄｅｚら（１９９７）ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ１５：１４６－１５６；ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＣｈａｍｅｓ（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ２１：３７１－３７７；Ｂａｒｂａｓら（２００１）ＰｈａｇｅＤｉｓｐｌａｙ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ；Ｋａｙら（１９９６）ＰｈａｇｅＤｉｓｐｌａｙｏｆＰｅｐｔｉｄｅｓａｎｄＰｒｏｔｅｉｎｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ；ｄｅＢｒｕｉｎら（１９９９）ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３９７－３９９）。

【0475】

蛍光標識細胞分取検出系（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーのための方法が利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓら（１９９４）ＦｌｏｗＣｙｔｏｍｅｔｒｙＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒａｃｔｉｃｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）ＦｌｏｗＣｙｔｏｍｅｔｒｙ，２^ｎｄｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）ＰｒａｃｔｉｃａｌＦｌｏｗＣｙｔｏｍｅｔｒｙ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参照されたい）。例えば診断試薬としての使用のための、核酸プライマーおよびプローブを含む核酸、ポリペプチドならびに抗体を修飾するのに適した蛍光試薬が利用可能である（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。

【0476】

免疫系の標準的な組織学的方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６）ＨｕｍａｎＴｈｙｍｕｓ：ＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔら（２０００）ＣｏｌｏｒＡｔｌａｓｏｆＨｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄＷｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら（２００２）ＢａｓｉｃＨｉｓｔｏｌｏｇｙ：ＴｅｘｔａｎｄＡｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。

【0477】

例えば抗原フラグメント、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アライメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ，ＶｅｃｔｏｒＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧＷｉｓｃｏｎｓｉｎＰａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃＣｏｒｐ．，ＣｒｙｓｔａｌＢａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ１６：７４１－７４２；Ｍｅｎｎｅら（２０００）ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓＮｏｔｅ１６：７４１－７４２；Ｗｒｅｎら（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．ＭｅｔｈｏｄｓＰｒｏｇｒａｍｓＢｉｏｍｅｄ．６８：１７７－１８１；ｖｏｎＨｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７－２１；ｖｏｎＨｅｉｊｎｅ（１９８６）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．１４：４６８３－４６９０を参照されたい）。

【0478】

実施例１．親和性成熟および点突然変異
ＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐは、マウス親抗体Ｔａ１５０５－ｍＩｇＧ２ａから作製されたヒト化抗体であり、その詳細はＷＯ２０１８／２５４３９０に記載されている。

【0479】

ＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐの親和性成熟を、構造に基づいて設計された親和性成熟ライブラリーの酵母ディスプレイスクリーニングにより行った。溶媒露出重鎖および軽鎖ＣＤＲ残基に対するＤＮＡレベルでの７９：７：７：７の非等モルの（ドープされた）部分的にランダムな突然変異の導入を伴うａｐｏＴａ１５０５Ｆａｂ結晶構造により、ライブラリーの設計を誘導した。３つの初期ライブラリーを作製し、スクリーニングした。ライブラリーはＣＤＲ－Ｈ１／Ｈ２（合計９残基）、ＣＤＲ－Ｈ３（合計８残基）およびＣＤＲ－ＶＬ（合計１２残基）における突然変異からなるものであった。ビオチン化タウ－ｐＳ４１３ペプチドおよび抗カッパ軽鎖で標識された酵母細胞のＦＡＣＳソーティングを用いて、ホスホ特異性を維持する一方で親和性の増強を示すリード（ｌｅａｄ）を単離した。ついで、初期ライブラリーからのＦＡＣＳソート出力を、相乗的改善のための最終的な組合せＶＨ／ＶＬ酵母ディスプレイライブラリーを得るために組合せ、同様にスクリーニングした。組合されたライブラリーからの３０個のヒットをｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐアイソタイプに対してリフォーマット（ｒｅｆｏｒｍａｔ）し、組換え製造し、ついでＢｉａｃｏｒｅおよびタンパク質分析に付した。最高のヒットの１つはＶ１－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐであり、これは、ＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐと比較して、ＡＤ患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるリン酸化タウへの結合における４０倍を超える改善および１価親和性における１０倍の改善を示した（表８を参照されたい）。

【0480】

親和性成熟の最高ヒットからのＶＨまたはＶＬを切り替えて（スイッチして）、別の最高ヒットのＶＬまたはＶＨとマッチさせて、より多くの抗体変異体を作製した。

【0481】

親和性を維持または改善する一方で等電点（ｐＩ）を低下させる突然変異を特定することを目的として、種々のＶＨにおける追加的な突然変異（Ｋ５４ＥまたはＫ５４Ｄ）を、構造に基づく設計により特定した。該設計は、タウ－ｐＳ４１３ペプチドに結合したＴａ１５０５Ｆａｂの共結晶計算（ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ）飽和突然変異誘発により誘導した。

【0482】

例えば、Ｖ１－ＡＦＭのＶＨへのＫ５４Ｅの付加はＶ６－ＡＦＭを与えた。Ｖ６－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥは、Ｖ１－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ（ｐＩ＝８．８７）と比較して低いｐＩ（８．５４）を示した。Ｖ１－ＡＦＭと比較して、Ｖ６－ＡＦＭは、試験した３つ全てのアイソタイプ（ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ、ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥおよびｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）に関して、タウ－ｐＳ４１３に対する１価親和性の改善を示した（表８を参照されたい）。驚くべきことに、Ｖ６－ＡＦＭは、Ｖ１－ＡＦＭと比較して、ＩｇＧ１－ＬＡＬＡアイソタイプ（データ非表示）およびＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥアイソタイプ（図６）に関して、抗体分子の産生の改善さえも示した。

【0483】

もう１つの実施形態においては、Ｖ２－ＡＦＭのＶＨにおけるＫ５４Ｅ突然変異をＫ５４Ｄで置換した。Ｖ２－ＡＦＭのＶＨの５４位にＫを有する参照抗体（ｐＩ＝８．２８）と比較して、５４位のＥ突然変異とＤ突然変異との両方はｐＩを７．５８へと低下させた。また、Ｋ５４Ｅ突然変異およびＫ５４Ｄ突然変異は参照抗体のＫＤをそれぞれ１．９倍および１．４倍増加させた。

【0484】

最後に、異なる重鎖アイソタイプ定常領域（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ、ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、ＩｇＧ４、ＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）を種々の例示的抗体のＶＨに付加した。

【0485】

作製した例示的抗体を表４に記載する。種々のＶＨおよびＶＨ－ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ番号付け系により定義される）の対応配列番号を表５に示し、種々のＶＬおよびＶＬ－ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ番号付け系により定義される）の配列番号を表４に示す。異なるＣＤＲ番号付け系が抗体におけるＣＤＲの配列にどのような影響を及ぼすのかを説明するために、一般的に用いられる番号付け系により定義されたＶ８－ＡＦＭのＣＤＲを表７に示す。

【表4】

【0486】

【表5】

【0487】

【表6】

【0488】

【表7】

【0489】

例示的ＶＨ間の配列アライメントを図１Ａに示し、例示的ＶＬ間の配列アライメントを図１Ｂに示す。

【0490】

実施例２．表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によるタウ－ｐＳ４１３ペプチドに対する結合親和性の決定
ＳＰＲアッセイを用いて、タウ－ｐＳ４１３ペプチド（配列番号１０９）に対するｍＡｂの１価結合親和性を決定した。抗体をそれぞれ約１０００ＲＵでＣＭ５センサーチップにアミンカップリングさせた。３ｍＭＥＤＴＡおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０（ｐＨ７．４）を含有するＨＢＳ－ＥＰランニングバッファーを使用して、結合アッセイを行った。滴定濃度（ＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐでは２００ｎＭ上限、他の全てのｍＡｂでは８０ｎＭ上限、６点、２．５倍希釈系列および２つのゼロ）のタウ－ｐＳ４１３ペプチドを固定化ｍＡｂ上に注入した。各注射ごとに、タウ－ｐＳ４１３ペプチドを１８０秒間会合させ、ついで９００秒間解離させた。各サンプル注入後、２０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）を６０秒間注入して、後続注入のために表面を再生させた。全てのアッセイはＢｉａｃｏｒｅＴ２００および／または４０００装置（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）において行い、データは、Ｂｉａｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアを使用して１：１結合モデルにフィットさせた。結合速度定数および解離速度定数から、Ｋ_Ｄ＝ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎとして、親和性を計算した。

【0491】

全てのｍＡｂがタウ－ｐＳ４１３ペプチドに結合した（表８）。全ての親和性成熟抗体変異体（Ｖ１－ＡＦＭ～Ｖ８－ＡＦＭ）が、ＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐと比較して約２倍から約３０倍の親和性増強を示した。

【0492】

【表8】

【0493】

実施例３．高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体は、セリン４１３においてリン酸化されたタウペプチドに特異的に結合する
本明細書に記載されている高親和性抗体の結合特異性をペプチド被覆ＥＬＩＳＡにより種々のタウペプチドで評価した。ＰＢＳ溶液中の５０μｌの１μｇ／ｍｌペプチド６９ＡＸＹ、７０ＡＸＹ、７４ＡＸＹ、８４ＡＷＫ、２５ＡＷＦまたは２４ＡＷＦでプレートを４℃で一晩コーティングした。翌日、プレートを３回洗浄し、２００μｌのスーパーブロックで室温で１時間ブロッキングし、ついで再び３回洗浄した。１０μｇ／ｍｌから開始する、ＥＬＩＳＡバッファー中の１：５系列希釈で、抗体を希釈した。プレートを５０μｌの系列希釈抗体と共に室温で１時間インキュベートし、３回洗浄した。ついで、ＥＬＩＳＡバッファー中で１：３０００希釈された５０μｌのヤギ抗マウスＩｇＧ－ＨＲＰ（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ，ｃａｔ＃１０３０－０５）またはヤギ抗ヒトＩｇＧ－ＨＲＰ（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃｓ，ｃａｔ＃１０９－０３６－０９８０）と共に、プレートを室温で４５分間インキュベートし、５回洗浄し、ついでＡＢＴＳで室温で５分間発色させ、ＯＤ４０５ｎＭで読み取った。

【0494】

例示的な抗体（Ｖ８－ＡＦＭ－ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ、Ｖ８－ＡＦＭ－ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ、Ｖ８－ＡＦＭ－ＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ、Ｖ５－ＡＦＭ－ＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ）の結合を図２Ａ～２Ｆに示す。例えば、それらは全て、リン酸化セリン４１３を有するタウペプチド［ＰＤ１７（ｐ）ＰＳ４１３（２４ＡＷＦ）、配列番号７７］には特異的に結合するが（図２Ａ）、リン酸化セリン４１３を有さない同じペプチド［ＰＤ１７（２５ＡＷＦ）、配列番号７８］には結合しない（図２Ｂ）。また、それらは、セリン４１３以外の位置でリン酸化されたペプチド、例えばｐＳ３９６／４００／４０４ＧＣ（８４ＡＷＫ、配列番号７９）、ｐＴ２１２／ｐＳ２１４ＧＣ（６９ＡＸＹ、配列番号８０）、Ｔ－ｐＴ２１７ＧＣ（７０ＡＸＹ、配列番号８２）またはｐＳｅｒ４１２Ｃｙｓ（７４ＡＸＹ、配列番号８１）には結合しない（図２Ｃ～２Ｆ）。対照抗体である、ＲＳＶに対するヒト化抗体は、試験されたペプチドのいずれにも結合しない（図２Ａ～２Ｆ）。

【0495】

実施例４．ｐＨ６およびｐＨ７．４におけるＦｃＲｎに対する高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体の結合親和性
ＳＰＲアッセイを用いて、ｐＨ６．０および７．４におけるヒトＦｃＲｎおよびカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＦｃＲｎに対する本明細書に記載されている高親和性抗体の結合親和性を決定した。抗ヒトカッパ抗体をＣＭ５チップにアミンカップリングさせた。各抗体を２００～３００ＲＵに捕捉した。ｐＨ６．０または７．４に調整された０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有するＰＢＳランニングバッファーを使用して、結合アッセイを行った。また、アッセイ用の対応ｐＨバッファーを使用して、滴定サンプルを調製した。滴定濃度（１２００ｎＭ上限、６点、３倍希釈系列および２つのゼロ）のヒトＦｃＲｎまたはカニクイザルＦｃＲｎを捕捉ｍＡｂ上に注入した。各サンプル注入後、１０ｍＭグリシン（ｐＨ１．５）の２回の３０秒間の注入、および１０ｍＭＮａＯＨの１２秒間の注入を行って、後続の抗体捕捉および注入のために表面を再生させた。全てのアッセイはＢｉａｃｏｒｅＴ２００および／または４０００装置（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）において行い、データは、Ｂｉａｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアを使用して定常状態近似モデルにフィットさせた。ｐＨ６．０における親和性を、定常状態近似における半最大結合シグナルの濃度に相当するものとして計算した（表９）。予想どおり、ｐＨ７．４においては結合は検出不可能であった（データ非表示）。

【0496】

ｐＨ６．０における高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体に対する親和性はＦｃＲｎに関する典型的な範囲内であった。ＹＴＥ突然変異により、Ｖ８－ＡＦＭ－ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥはヒトＦｃＲｎおよびカニクイザルＦｃＲｎに対してそれぞれ約６．５倍および約１１倍高い親和性を示した（表９）。

【0497】

【表9】

【0498】

実施例５．競合ＥＬＩＳＡによるＡＤ患者および前臨床モデルからの脳ホモジネートおよびＣＳＦサンプルに対する高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体の結合親和性
内因性タウ種に対する本明細書に記載されている種々の抗タウ－ｐＳ４１３抗体の結合親和性をＡＤ患者および前臨床モデルからの脳ホモジネートおよびＣＳＦサンプルにおいて決定した。簡潔に説明すると、サンプルを種々の濃度の種々の抗タウ－ｐＳ４１３抗体またはそれぞれのアイソタイプ対照と共にプレインキュベートした。１時間のプレインキュベーション時間の後、抗原－抗体（Ａｇ－Ａｂ）混合物を、全タウ捕捉抗体（ＩｎｎｏｔｅｓｔＥＬＩＳＡキット）でプレコートされたプレートに加えた。ついで脳ホモジネートまたはＣＳＦサンプル中の非結合（「遊離」）タウ－ｐＳ４１３をビオチン化Ｔａ１５０５－ｍＩｇＧ２ａ抗体により検出した。

【0499】

Ｐ２抽出物（画分）を以下のとおりに調製した。１０グラムの前頭前皮質組織（ＡＢＳＩｎｃ）を、プロテアーゼおよびホスファターゼインヒビター（Ｐｉｅｒｃｅ）の存在下、人工ＣＳＦバッファー（ａＣＳＦ：１１９ｍＭＮａＣｌ、２．５ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４、１．３ｍＭＭｇＳＯ_４、２．５ｍＭＣａＣｌ_２、２６ｍＭＮａＨＣＯ_３、１１ｍＭグルコース、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および滅菌水）に、組織／バッファー１：５（ｗ／ｖ）の希釈度で浸した。組織をＧｅｎｔｌｅＭＡＣＳＤｉｓｓｏｃｉａｔｏｒによりホモジナイズした。細胞溶解した組織を４℃、３０００ｇで２０分間遠心分離した。上清をポリカーボネート５０ｍｌ遠心管に移し、４℃、２７，０００ｇで２０分間遠心した。上清を集め（Ｓ１画分）、更に、４℃、１５０，０００ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを、プロテアーゼおよびホスファターゼインヒビターを含有するａＣＳＦバッファーにＰ２画分として再懸濁させ、プローブソニケーターを使用して数秒間超音波処理した。Ｐ２画分の濃度をＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）により測定し、Ｐ２画分をアリコート化（分注）し、－８０℃で保存した。

【0500】

図３Ａは、ｍＡｂの濃度の増加によるＡＤ脳ホモジネートのＰ２抽出物中の「遊離」非結合抗原レベルの減少を示す生データを示しているが、アイソタイプ対照の場合にはそのような減少は示されない。図３Ｂは、プロファイリングされたｍＡｂの占有ＥＣ５０を計算するためにアイソタイプ対照ｈＩｇＧＯＤ値（「合計」）の吸光度（ＯＤ）値（「合計」）を試験ｍＡｂ（「遊離」）から差し引いて正規化した変換データを示す（表１０）。これらの研究は、代表的な高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体が、ＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐよりも有意に高い親和性で、ＡＤ脳ホモジネートに同等に結合することを示している。

【0501】

【表10】

【0502】

本明細書に記載されている高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体はまた、突然変異タウマウスからの脳ホモジネートにおける（ｒＴｇ（ｔａｕＰ３０１Ｌ）４５１０）（ＲａｍｓｄｅｎＭら，２００５，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５（４６）１０６３７－１０６４７）、ならびに死後ＡＤ患者およびアフリカミドリザルからのＣＳＦにおけるタウ種にも結合する。タウを含む不溶性タンパク質を富化するために、幾つかの高速遠心分離工程により、１％サルコシルバッファーを使用して組織ホモジネートを調製した。タウ突然変異マウスのＣＳＦにおいては、体積が限られていたため、結合尺度を評価することができなかった。種々の生物学的試料における内因性タウに対するＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８ＰおよびＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥの「有効」な結合効力は、標準体として使用される組換えリン酸化タウタンパク質単量体に対するそれぞれの効力より約２倍～約１０倍高い（表１１）。これらの結果は、抗タウ－ｐＳ４１３抗体が標的タウ種に対するアビディティ成分と結合することを示唆している。これらの生物学的タウ種に対するＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥの結合能もＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐのものより約３０～約２００倍高い（表１１）。

【0503】

【表11】

【0504】

実施例６．ｈｕ－ｉＰＳＣニューロンにおける播種アッセイの中和のインビトロ細胞効力
疾患細胞系におけるＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐならびに代表的な高親和性抗体Ｖ１－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８ＰおよびＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥの活性を評価し比較するために、ＡＤ患者の脳ホモジネートからの（Ｐ２）抽出物を使用して、タウ病理播種のモデルをヒトｉＰＳＣ由来ニューロンにおいて開発した。この中和アッセイは、ｈｕ－ｉＰＳＣニューロン培養においてＰ２抽出物を播種する前に、タウ抗体またはアイソタイプ対照を使用して、Ｐ２ＡＤ脳ホモジネートからタウ種を免疫枯渇させることからなるものであった。Ｐ２抽出物の全タンパク質４μｇを、タウ抗体またはアイソタイプ対照の種々の濃度のｍＡｂまたは対応アイソタイプ対照（３ｎＭ～３ｐＭ）と共に４時間プレインキュベーションした後、ＤｙｎａｂｅａｄｓプロテインＧを使用して免疫枯渇を行った。処置の５日後、病的タウコンフォメーションに特異的なタウｍＡｂであるＭＣ１抗体（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ＡｌｂｅｒｔＥｉｎｓｔｅｉｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅのＰｅｔｅｒＤａｖｉｅｓ博士により提供された）でニューロンを免疫染色した。ＭＣ１抗体の免疫染色に基づくハイコンテントイメージ分析でタウ病理を定量した（図４Ｄにおける代表的イメージ）。この中和アッセイは、ｈｉＰＳＣニューロンにおいてＰ２抽出物を播種する前に、ＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ、Ｖ１－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥまたは対応アイソタイプ対照を使用して、Ｐ２抽出物からタウ種を免疫枯渇させることからなる（図４Ａの概要図に記載されているとおり）。

【0505】

ＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ、Ｖ１－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８ＰまたはＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥでの全タウ（Ｔａｕ５／ＨＴ７抗体ペア、図４Ｃ）またはタウ－ｐＳ４１３種（ｐＴａ１５０５ＩｇＧ２ａ／ＨＴ７抗体ペア、図４Ｂ）の免疫枯渇の成功を確認するために、免疫枯渇サンプルをＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）アッセイにおいて試験した。簡潔に説明すると、免疫枯渇サンプルをＨＴ７（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）アクセプター・ビーズ（最終濃度２０μｇ／ｍＬ）およびタウ（Ｔａｕ）５（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）またはＴａ１５０５ビオチン化抗体（０．６μｇ／ｍＬ）と共にイムノアッセイバッファー中で室温で２時間インキュベートした。ついでストレプトアビジン・ドナー・ビーズ（最終濃度４０μｇ／ｍＬ）をプレートに加え、穏やかに振盪しながら室温で更に１時間インキュベートし、ついでプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。結果は、３ｎＭのＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐと比較した場合の０．１ｎＭの高親和性変異体Ｖ１－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８ＰまたはＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥで得られたタウ－ｐＳ４１３種の７０～９０％および全タウ種の５０％の有効なプルダウン（引き落とし；低減）を示した（図４Ｂおよび４Ｃ）。

【0506】

処置の５日後、ニューロンをＭＣ１抗体で免疫染色した。ハイコンテントイメージ分析は、ＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ、Ｖ１－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８ＰまたはＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥでの中和がニューロンにおけるＭＣ１タウ病態を有意に低減することを示した。しかし、３ｎＭのＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐの場合と比較して、０．１ｎＭの高親和性変異体Ｖ１－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８ＰまたはＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥでは、タウ病態の約７０～９０％の最大抑制が観察された（図４Ｅ）。これらの結果は、抗タウ－ｐＳ４１３ｍＡｂが、ＡＤ患者の脳に見られる毒性タウ種を有効に認識しうることを示している。また、高親和性変異体Ｖ１－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８ＰおよびＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥは、ヒト神経細胞モデルにおけるタウ病態の誘発における毒性タウ種の効果を中和するのにＨｍｚＴａ１５０５－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐよりも３０倍強力である。

【0507】

実施例７．タウトランスジェニックマウスを使用したＡＤ由来タウ海馬注射モデルにおける抗タウ－ｐＳ４１３抗体の有効性
先行研究は、Ｔａ１５０５－ｍＩｇＧ２ａの投与後のタウ病態の有意な低減を、用量増加に伴う病態の低減傾向と共に示した（ＷＯ２０１８／２５４３９０を参照されたい）。この研究の目的は、ＡＤＰ２脳抽出物に対する４０倍の結合効力の増強を示した（ＡＦＭ－ｍＩｇＧ１に関しては０．０１３ｎＭ、一方、ｐＴａ１５０５に関しては０．５１ｎＭ；データ非表示）マウス化高親和性抗タウ－ｐＳ４１３抗体（例えば、Ｖ８－ＡＦＭ－ｍＩｇＧ１）が、親抗体より低い用量でタウ病態を低減しうるかどうかを決定することであった。インビボ播種モデルを使用して、タウ病態の発生に対するＴａ１５０５－ｍＩｇＧ１（４０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ）、Ｖ８－ＡＦＭ－ｍＩｇＧ１（４０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ）またはｍＩｇＧ１アイソタイプ対照（４０ｍｇ／ｋｇ）の効果を評価した。抗体処置後、ｒＴｇ（ｔａｕＰ３０１Ｌ）４５１０マウス（Ｃａｒ：Ｃａｒ）からのサルコシル不溶性（ＳＩ）タウ調製物をＴｇ４５１０マウス（ＷＴ：Ｃａｒ）マウスの海馬内に注射して、注射部位周辺のタウ病態の伝播および他の脳領域への広がりを誘発した。ついでマウスを抗体注射で毎週処置した。初回投与の３０日後、動物を剖検し、アミノ酸位置Ｓ２０２およびＴ２０５において過リン酸化されたタウに関して脳組織を染色した（１：１５００希釈度のＡＴ－８が発色染色で示された）。海馬の注入領域においてタウ病態を評価した。各動物の海馬の７つの断片を、面積当たりの陽性染色の割合（％）に関して、Ｈａｌｏソフトウェアにより定量した。

【0508】

図５は、高用量のＶ８－ＡＦＭ－ｍＩｇＧ１およびＴａ１５０５－ｍＩｇＧ１の両方による病態の低減、ならびに同側海馬におけるタウ病態の用量応答低減の傾向を示した。Ｖ８－ＡＦＭ－ｍＩｇＧ１の投与はタウ病態の有意に良好な低減を示さなかったが、Ｖ８－ＡＦＭ－ｍＩｇＧ１群では、薬物曝露が予想外に低かった。特に、各用量レベルに関して、Ｖ８－ＡＦＭ－ｍＩｇＧ１群はＴａ１５０５－ｍＩｇＧ１群より２０倍低いＰＫレベルを示した（表１２）。結果として、有効用量を直接比較することはできなかった。しかし、４０ｍｇ／ｋｇの用量で、Ｖ８－ＡＦＭ－ｍＩｇＧ１群に関しては、約３００ｎＭの血漿レベルで、３５％の病態低減が観察されたが、Ｔａ１５０５－ｍＩｇＧ１に関しては、２０倍高い血漿曝露で、４５％の低減が観察された（表１３）。このことは高親和性変異体Ｖ８－ＡＦＭ－ｍＩｇＧ１の効力の増強を示唆している。

【0509】

【表12】

【0510】

【表13】

【0511】

実施例８．健常ボランティアおよびＡＤ患者からのＣＳＦサンプルにおける抗タウ－ｐＳ４１３抗体による標的関与のエクスビボ検出
ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳ－Ｐｌｅｘプラットフォームでの超高感度電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイは、ヒトＣＳＦ中のタウ－ｐＳ４１３のベースラインレベルと、タウ－ｐＳ４１３特異的抗体の存在下の遊離（すなわち、結合していない）タウ－ｐＳ４１３とを測定するために開発された。抗タウ－ｐＳ４１３抗体による標的関与を遊離タウ－ｐＳ４１３シグナルの減少として示すために、該方法が使用されうる。このサンドイッチイムノアッセイにおいては、ビオチン化マウスモノクローナル抗タウ－ｐＳ４１３抗体Ｔａ１５０５をＭＳＤ９６ウェルＳ－ＰＬＥＸＳＥＣＴＯＲプレート（ＭｅｓｏｓｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ、カタログ番号Ｌ４５ＳＡ）上に１×Ｓ－ＰＬＥＸコーティング試薬Ｃ１（ＭｅｓｏｓｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｃ２０Ｈ０）で１μｇ／ｍＬでコーティングした。ＣＳＦサンプルを、０．１２ｍｇ／ｍＬのＨｅｔｅｒｏｐｈｉｌｉｃＳブロッキング試薬１（Ｓｃａｎｔｉｂｏｄｉｅｓカタログ番号３ＫＣ５３４－０７５）を含有するＤｉｌｕｅｎｔ１００（ＭｅｓｏｓｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ５０ＡＡ）中で１：２で希釈した。コーティングされたプレートを１×ＰＢＳＴで洗浄した後、１×Ｓ－ＰＬＥＸブロッキング試薬Ｓ１（ＭｅｓｏｓｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９３ＡＧ）を含有する７５μＬのＤｉｌｕｅｎｔ１００と共に、ウェル当たり７５μＬのサンプルをローディングした。サンプルをオービタルシェーカー（７００ｒｐｍ）で４℃で一晩インキュベートした。洗浄工程後、検出抗体であるＴｕｒｂｏＢｏｏｓｔタグ付きＴａ１５０５を、ＭＳＤＤｉｌｕｅｎｔ１０１（ＭｅｓｏｓｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ５１ＡＤ）中、０．２μｇ／ｍＬで各ウェルに加え、オービタルシェーカー（７００ｒｐｍ）で室温で１時間インキュベートした。ＭＳＤＳ－ＰＬＥＸプロトコールに従い、色強化および発色の工程を行った。ＭＥＳＯＳＥＣＴＯＲ（商標）Ｓ６００装置で電気化学発光シグナル（ＡＵ）に関してプレートを読み取った。

【0512】

タウ－ｐＳ４１３ＭＳＤＳ－ＰＬＥＸアッセイを用いて、滴定濃度（０．０８５ｆＭ～５０ｎＭ）のＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥと共にヒト非ＡＤまたはＡＤＣＳＦサンプルをインキュベートした後、タウ－ｐＳ４１３を定量することにより、抗タウ－ｐＳ４１３抗体のエクスビボ結合を評価した。アッセイシグナルはＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥの濃度の増加と共に減少した（図７Ａ）。抗体は約１．８５ｎＭ～約５０ｎＭの濃度で１００％の標的占有率に達した。遊離タウ－ｐＳ４１３（Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥに結合していないもの）レベルの減少率を、Ｖ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥの非存在下で生じた最大シグナルと５０ｎＭＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥの非存在下で生じた最小シグナルとに基づいて計算した（最大レベルと最小レベルの両方からＣＳＦサンプル無しでバッファーのみのバックグラウンドレベルを差し引いた）。濃度－減少率の非線形回帰は、ＡＤ患者からのＣＳＦにおけるＶ８－ＡＦＭ－ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＹＴＥ，ＩＣ_５０＝０．０１６９ｎＭ（９５％信頼度０．０１４１～０．０２０４ｎＭ）のエクスビボ効力の決定を可能にする（図７Ｂ）。非ＡＤＣＳＦサンプルにおける低いタウ－ｐＳ４１３ベースラインシグナルおよび狭い減少ウィンドウゆえに、非ＡＤ患者からのＣＳＦにおけるＩＣ_５０＝０．１０１ｎＭは、より大きな９５％信頼範囲を示した（０．０４５～０．２４３ｎＭ）。

【0513】

本明細書中に引用されている全ての参考文献を、各個の刊行物、データベースエントリー（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み入れることとする。参照により組み入れるというこの陳述は、そのような引用が、参照により組み入れるという宣誓陳述の直前直後にない場合であっても、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（１）に従い、各個の刊行物、データベースエントリー（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許［それらのそれぞれは３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（２）に従い明らかに特定されるものである］に関連づけることを出願人が意図しているものである。参照により組み入れるという宣誓陳述が本明細書中に含まれている場合、それは、参照により組み入れるというこの一般的（ｇｅｎｅｒａｌ）陳述を何ら弱めるものではない。本明細書における参考文献の引用は、該参考文献が関連先行技術であると自認するものではなく、また、それは、これらの刊行物または文書の内容または日付に関して何ら自認するものでもない。

【0514】

本発明は、本明細書に記載されている特定の実施形態により範囲において限定されるものではない。実際、本明細書に記載されているものに加えて、本発明の種々の修飾が前記説明および添付図面から当業者に明らかとなるであろう。そのような修飾は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図される。

【0515】

前記の明細書は、当業者が本発明を実施しうるのに十分なものであるとみなされる。本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の種々の修飾が前記説明から当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。

【0516】

配列表
本明細書は配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）のコピーと共に出願されている。２０２１年５月１３日付で作成され、１１３，７９７バイトのサイズを有する２４９９６ＷＯＰＣＴ－ＳＥＱＴＸＴ－１３ＭＡＹ２０２１－ＳＴ２５．ｔｘｔなるタイトルのＣＲＦは配列表の紙コピーと同一であり、その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。以下の表１４は、本明細書に開示されている全ての配列を要約したものである。

【0517】

【表14】