特許 7554410 ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）のモジュレーター

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-11

(45)【発行日】2024-09-20

(54)【発明の名称】ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）のモジュレーター

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20240912BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20240912BHJP

   A61K 31/437 20060101ALN20240912BHJP

   A61K 31/519 20060101ALN20240912BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20240912BHJP

   A61P 35/02 20060101ALN20240912BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20240912BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 104Z

C07D471/04 CSP

C07D471/04 106H

C07D487/04 143

A61K31/437

A61K31/519

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 105

A61P43/00 121

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2023556477

(86)(22)【出願日】2022-03-15

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-05

(86)【国際出願番号】 IB2022052300

(87)【国際公開番号】W WO2022195462

(87)【国際公開日】2022-09-22

【審査請求日】2024-03-08

(31)【優先権主張番号】63/162,640

(32)【優先日】2021-03-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/165,459

(32)【優先日】2021-03-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(74)【代理人】

【識別番号】100185960

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 理愛

(72)【発明者】

【氏名】キタン サティシュ ガジワラ

(72)【発明者】

【氏名】チャン ウー フー

(72)【発明者】

【氏名】メーラン ジャライエ

(72)【発明者】

【氏名】ライアン ロイド パットマン

(72)【発明者】

【氏名】ユージン ユアンジン ルイ

(72)【発明者】

【氏名】ジアンミン サン

(72)【発明者】

【氏名】マーティン ジェイムズ ワイセス

【審査官】早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０２０／０７５７９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１９－５１０８０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２０－５２４７１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】欧州特許出願公開第０３５９７６４２（ＥＰ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／１３４７０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２０／０１００９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０２０／００４０００９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／１９５１２４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／１６５０３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】RAMANJULU, J. M. et al.，Design of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity，Nature，2018年11月07日，Vol.564，pp.439-443

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４３７

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｋ ３８／２１

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

またはその薬学的に許容できる塩［式中、

【化2】

は、５員ヘテロアリール環中の２つの共役二重結合を表し、
Ｘ^１は、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ^２は、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）は、ハロ、ヒドロキシ、および－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、
Ｚ^１がＣであり、Ｚ^２がＮＲ^２であり、かつＺ^３がＣＲ^４であるか、または
Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２がＣＲ^３であり、かつＺ^３がＣＲ^４であるか、または
Ｚ^１がＣであり、Ｚ^２がＣＲ^３であり、かつＺ^３がＮＲ^２である
ように選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）からなる群から選択され、ここで、その－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、および－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、または－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、および－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、または－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい］。

【請求項2】

式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：

【化3】

で表される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項3】

式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：

【化4】

で表される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、および－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項5】

Ｒ^１が、－ＣＨ_３および－ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項6】

Ｒ^２が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基により置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項7】

Ｒ^２が、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_２ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_３および－ＣＨ_２（シクロプロピル）からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項8】

Ｒ^３が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基により置換されていてもよい、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項9】

Ｒ^４が、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項10】

Ｒ^４が、Ｈおよび－ＣＨ_３からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項11】

Ｒ^５が、Ｈ、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項12】

Ｒ^５が、Ｈ、クロロおよびヒドロキシからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項13】

Ｒ^６が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキルまたはシクロプロピルは、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項14】

Ｒ^６が、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、およびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項15】

【化5-1】

【化5-2】

から選択される化合物、またはそのいずれかの薬学的に許容できる塩。

【請求項16】

【化6-1】

【化6-2】

【化6-3】

から選択される化合物、またはそのいずれかの薬学的に許容できる塩。

【請求項17】

下式

【化7】

を有する化合物。

【請求項18】

下式

【化8】

を有する化合物。

【請求項19】

下式

【化9】

を有する化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＩＸ）の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩、そのような化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびに医薬として使用するためのその化合物に関する。本発明の化合物、塩および組成物は、炎症性疾患および状態、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症、がんを含む異常な細胞増殖などの疾患または状態を処置または改善するのに、かつワクチンアジュバントとして有用である。

【背景技術】

【0002】

自然免疫系は、病原体由来のリガンド、さらには損傷関連分子パターンを検出するとパターン認識受容体（ＰＲＲ）により開始される防御の第一線である。ますます多くの数のこれらの受容体が同定されており、それらには、二本鎖ＤＮＡおよび環式ジヌクレオチド（ＣＤＮ）と呼ばれる特有の核酸のセンサーが含まれる。ＰＲＲの活性化は、病原体複製を抑制して、適応免疫を促進する１型インターフェロン（ＩＦＮまたはＩＮＦとしても公知）、炎症誘発性サイトカインおよびケモカインを含む炎症応答に関係する遺伝子の上方調節につながる。

【0003】

ＴＭＥＭ１７３としても公知のアダプタータンパク質ＳＴＩＮＧは、サイトゾル核酸に応じた自然免疫センシング経路における中心的なシグナル伝達分子として同定されている。ＳＴＩＮＧは、病原体に由来するか、または宿主由来のサイトゾルＤＮＡに対して応答するために重要である。サイトゾルＤＮＡに応答して生じる、ＣＤＮによるＳＴＩＮＧの活性化は、インターフェロンベータ（ＩＮＦ－β）および他のサイトカインの誘導につながるＩＲＦ３およびＮＦκＢ経路の上方調節をもたらす。Ｇ．Ｎ．Ｂａｒｂｅｒ、“Ｓｔｉｎｇ：ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．、２０１５、１５、ｐｐ７６０。

【0004】

ＣＤＮは、初めは原核細胞において多数の応答の制御を担う細菌性メッセンジャーとして同定された。ｃ－ジ－ＧＭＰなどの細菌性ＣＤＮは、２つの３’，５’ホスホジエステル結合により特徴づけられる対称な分子である。細菌性ＣＤＮによるＳＴＩＮＧの直接的な活性化が最近、Ｘ線結晶学を介して確認されている（Ｂｕｒｄｅｔｔｅ Ｄ．Ｌ． ａｎｄ Ｖａｎｃｅ Ｒ．Ｅ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１３：１４ １９～２６）。その結果、細菌性ＣＤＮは、有望なワクチンアジュバントとしての関心を集めている（Ｌｉｂａｎｏｖａ Ｒ．ら、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０１２：５、１６８～１７６）。さらに最近では、サイトゾルＤＮＡに対する応答は、環式グアニンアデニンシンターゼ（ｃＧＡＳ）と呼ばれる酵素による内因性ＣＤＮの生成を伴い、ＳＴＩＮＧに結合してそれを活性化する環式グアニンアデニンモノリン酸（ｃＧＡＭＰ）として同定されている新規の哺乳動物ＣＤＮシグナル伝達分子を産生することが示されている。ｃＧＡＭＰとＳＴＩＮＧとの相互作用は、Ｘ線結晶学によっても実証されている。細菌性ＣＤＮとは異なり、ｃＧＡＭＰは、その混合した２’，５’および３’，５’ホスホジエステル結合により特徴づけられる非対称分子である。細菌性ＣＤＮと同様に、ｃＧＡＭＰはＳＴＩＮＧを活性化して、１型インターフェロン（１型ＩＮＦ）の誘導につながる。侵入病原体に応答しての１型ＩＮＦの役割は十分に立証されている。組換えインターフェロンアルファ（ＩＦＮα）は、最初に承認された生物学的治療法であり、ウイルス感染症およびがんにおける重要な治療となっている。ＩＮＦは、免疫系の細胞で作用する、免疫応答の強力なモジュレーターであることも公知である。

【0005】

１型ＩＮＦおよび他のサイトカインの活性化を含む自然免疫応答を刺激し得る低分子化合物の投与は、ウイルス感染症およびがんを含むヒト疾患を処置および予防するための重要な戦略になり得るであろう。この種の免疫調節戦略は、炎症性疾患および状態、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症、がんを含む異常な細胞増殖などの疾患および状態を処置するのに、かつワクチンアジュバントとして有用であり得る化合物を同定する可能性を有する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

様々な生物学的プロセスの調節におけるその役割を考慮すると、ＳＴＩＮＧは、低分子で調節するための魅力的な標的であり続けている。ＳＴＩＮＧに結合するさらなる化合物を同定することが依然として必要とされている。ＳＴＩＮＧを活性化するさらなる化合物を同定することが依然として必要とされている。適切な細胞透過性を有するさらなる化合物を同定することが依然として必要とされている。さらに、ＳＴＩＮＧに結合し、および／またはそれを活性化し、かつ治療剤として有用であり得る化合物が依然として必要とされている。

【0007】

例えば、治療剤のヒト経口生物学的利用能を含む治療剤のヒト生物学的利用能は、治療剤の吸収、分布、代謝、および排出特性などの因子により決定される。ＳＴＩＮＧに結合する、および／またはＳＴＩＮＧを活性化し、かつ生物学的に利用可能である化合物を同定することが依然として必要とされている。ＳＴＩＮＧに結合する、および／またはＳＴＩＮＧを活性化し、かつ経口で生物学的に利用可能である化合物を同定することが依然として必要とされている。したがって、ＳＴＩＮＧに結合する、および／またはＳＴＩＮＧを活性化し、かつこれに限定されないが、溶解性、透過性、吸収、薬物動態などの適切な特性を有する化合物を同定することが依然として必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、一部では、新規化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。そのような化合物は、ＳＴＩＮＧに結合し、ＳＴＩＮＧを活性化し、および／またはヒト樹状細胞（ＤＣ）とのインキュベーションで１型ＩＮＦおよび／または他のサイトカインおよび／または共刺激因子を誘導し、それにより、炎症性疾患および状態、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症、がんを含む異常な細胞増殖などの疾患または状態を処置または改善するのに、かつワクチンアジュバントとして有用であり得る。

【0009】

本発明の化合物または塩を単独で、または他の治療剤または緩和剤と組み合わせて含む医薬組成物および医薬も提供する。本発明はまた、一部では、新規化合物、その塩および組成物を調製するための方法、ならびに上述のものを使用する方法を提供する。

【0010】

一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【0011】

【化1】

またはその薬学的に許容できる塩を提供する［式中、

【0012】

【化2】

は、５員ヘテロアリール環中の２つの共役二重結合を表し、
Ｘ^１は、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ^２は、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）は、ハロ、ヒドロキシ、および－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、
Ｚ^１がＣであり、Ｚ^２がＮＲ^２であり、かつＺ^３がＣＲ^４であるか、または
Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２がＣＲ^３であり、かつＺ^３がＣＲ^４であるか、または
Ｚ^１がＣであり、Ｚ^２がＣＲ^３であり、かつＺ^３がＮＲ^２である
ように選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）からなる群から選択され、ここで、その－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、および－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、または－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、および－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、または－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい］。

【0013】

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の式のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0014】

別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に記載の式のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

【0015】

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の式のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、治療方法および使用を提供する。

【0016】

哺乳動物において異常な細胞増殖を処置するための方法であって、哺乳動物に、治療有効量の本明細書に記載の式のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法も、本発明において具体化される。

【0017】

さらにまた、本発明の実施形態は、哺乳動物においてＳＴＩＮＧの活性を上方調節する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の本明細書に記載の通りの化合物または塩を投与するステップを含む方法；および／または哺乳動物においてインターフェロン－ベータレベルを上昇させる方法であって、前記哺乳動物に、有効量の本明細書に記載の通りの化合物または塩を投与するステップを含む方法を提供する実施形態を含む。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。このような実施形態では、哺乳動物は、処置を必要とするヒトである。

【0018】

本発明のまたさらなる実施形態は、哺乳動物においてＳＴＩＮＧを活性化する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の本明細書に記載の化合物または塩を投与するステップを含む方法を提供する実施形態を含む。哺乳動物において自然免疫応答を刺激する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の本明細書に記載の化合物または塩を投与するステップを含む方法も提供する。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。このような実施形態では、哺乳動物は、処置を必要とするヒトである。

【発明を実施するための形態】

【0019】

別段に述べられていない限り、本明細書および請求項において使用される次の用語は、下記で論述する意味を有する。Ｒ、Ｘ、ｎなどのこのセクションにおいて定義される変項は、このセクションの範囲内でのみ参照するためのものであって、この定義セクション外で使用され得る意味と同じ意味を有することを意味したものではない。さらに、本明細書において定義される基の多くは、置換されていてもよい。典型的な置換基のこの定義セクションにおける列挙は、例示であって、本明細書および請求項における他の箇所で定義される置換基を限定することを意図したものではない。

【0020】

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段に示されていない限り、複数形の言及も含む。例えば、「ａ」置換基には、１つまたは複数の置換基が含まれる。

【0021】

「アルコキシ」は、アルキルが、別段に定義されていない限り、好ましくはＣ_１～Ｃ_８、Ｃ_１～Ｃ_７、Ｃ_１～Ｃ_６、Ｃ_１～Ｃ_５、Ｃ_１～Ｃ_４、Ｃ_１～Ｃ_３、Ｃ_１～Ｃ_２またはＣ_１アルキルである－Ｏ－アルキルを指し、例えば、－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルとして表されることもある。

【0022】

「アルキル」は、別段に定義されていない限り、１～２０個の炭素原子（「（Ｃ_１～Ｃ_２０）アルキル」）、好ましくは１～１２個の炭素原子（「（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル」）、より好ましくは１～８個の炭素原子（「（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル」）、または１～６個の炭素原子（「（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル」）、または１～４個の炭素原子（「（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル」）の直鎖および分枝鎖基を含む飽和一価脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル（２－プロピルとしても公知）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチルなどが含まれる。アルキルは、置換されていてもよいし、または非置換であってもよい。特に、別段に指定されていない限り、典型的な置換基には、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノおよび－ＮＲ^ｘＲ^ｙが含まれ、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは例えば、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよび、組み合わせて５または６員のヘテロ脂環式環である。「ハロアルキル」は、１個または複数のハロ置換基を有するアルキルを指す。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１、２、３、４、５、または６個のハロ置換基を有する。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１、２、または３個のハロ置換基を有する。一部の実施形態では、ハロアルキルはフルオロアルキルである。

【0023】

「アルキレン」は、２個の他の基を一緒に結合させ得る指定の数の炭素原子を有する二価ヒドロカルビル基を指す。一部の実施形態では、アルキレンは－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、ｎは１～８である。一部の実施形態では、ｎは１～４である。一部の実施形態では、ｎは１～２である。指定されている場合、アルキレンは他の基により置換されていてもよい。典型的な置換基には、アルキルについて好適と本明細書に記載されているのと同じ基が含まれる。アルキレンの空いている価は、鎖の反対の末端にある必要はない。アルキレン基が置換されていてもよいと記載されている場合、置換基には、本明細書に記載の通りのアルキル基上に典型的に存在するものが含まれる。例えば、「Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン」は、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、または－ＣＨ（ＣＨ_３）－を指し、そのアルキレンは、本明細書で定義されている通り、置換されていてもよいし、または非置換であってもよい。

【0024】

「アミノ」は、－ＮＨ_２基を指す。

【0025】

「シアノ」は、－Ｃ≡Ｎ基を指す。シアノは、－ＣＮとして表されることもある。

【0026】

本明細書において互換的に使用される場合の「シクロアルキル」、または「炭素環式」という用語は、ある特定の実施形態では、３～１０個の炭素原子を含有する非芳香族、単環式、縮合または架橋二環式または三環式炭素環式環基を指す。本明細書で使用される場合、シクロアルキル基は、１つまたは２つの二重結合を含有してもよい。「シクロアルキル」という用語は、単一の原子により結合された多環系を含むスピロ環式炭素環式基も含む。「Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル」、「Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル」、「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル」、「Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル」、「Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル」、および「Ｃ_５～Ｃ_７シクロアルキル」という用語はそれぞれ、３～１０個、３～７個、３～６個、３～５個、３～４個、および５～７個の炭素原子を含有する。シクロアルキル基には、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［５．２．０］ノナニル、アダマンタニル、シクロヘキサジエニル、アダマンタニル、シクロヘプタニル、シクロヘプタトリエニルなどが含まれる。シクロアルキル基は置換されていてもよいし、または非置換であってもよい。典型的な置換基には、アルキルについて好適と本明細書に記載されているのと同じ基が含まれる。

【0027】

「ハロゲン」または接頭辞「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。一部の実施形態では、ハロゲンまたはハロは、フルオロまたはクロロを指す。一部の実施形態では、ハロゲンまたはハロはフルオロを指す。

【0028】

「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「ヘテロ脂環式」という用語は、ある特定の実施形態では、合計で３～１０個の環原子、３～７個の環原子、または４～６個の環原子を含有し、そのうち、１個、１～２個、１～３個、または１～４個の環原子がヘテロ原子である非芳香族、単環式、飽和もしくは部分不飽和、縮合もしくは架橋二環式もしくは三環式、またはスピロ環式環基を指すために本明細書において互換的に使用され得る。前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択され、硫黄原子は１または２個の酸素原子で酸化していてもよく、残りの環原子は炭素であるが、ただし、そのような環系は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接する硫黄原子を含有し得ないことを条件とする。複素環は、任意の利用可能な炭素原子でオキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい。環は、１つまたは複数の二重結合を有してもよい。複素環式環は、１つまたは複数の他の複素環式または炭素環式環に縮合していてもよく、その縮合環は、飽和、部分的不飽和または芳香族であってよい。さらに、そのような基は、可能ならば、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して本明細書に開示される実施形態の化合物の残りの部分に結合していてよい。複素環基の例には、これに限定されないが：

【0029】

【化3】

が含まれる。

【0030】

ヘテロシクリル基は置換されていてもよい。典型的な置換基には、アルキル、アリールまたはヘテロアリールについて好適と本明細書に記載のものが含まれる。加えて、環Ｎ原子は、アミンについて好適な基、例えば、アルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル置換基により置換されていてもよい。

【0031】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。

【0032】

「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。

【0033】

「チオキソ」は、＝Ｓ基を指す。

【0034】

「アリール」または「芳香族」は、芳香族性の周知の特徴を有し、少なくとも１つの環が完全共役パイ電子系を含有する、置換されていてもよい単環式、ビアリールまたは縮合二環式もしくは多環式環系を指す。典型的には、アリール基は、環員として６～２０個の炭素原子（「Ｃ_６～Ｃ_２０アリール」）、好ましくは６～１４個の炭素原子（「Ｃ_６～Ｃ_１４アリール」）またはより好ましくは６～１２個の炭素原子（「Ｃ_６～Ｃ_１２アリール」）を含有する。縮合アリール基には、別のアリール環に縮合しているか、または飽和もしくは部分不飽和炭素環式もしくは複素環式環に縮合しているアリール環（例えば、フェニル環）が含まれ得る。そのような縮合アリール環系上の塩基分子への結合点は、環系の芳香族部分のＣ原子または非芳香族部分のＣもしくはＮ原子であり得る。限定ではないが、アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基は、本明細書にさらに記載されている通り非置換であってもよいし、または置換されていてもよい。

【0035】

同様に、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、指定数の環原子を含有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環員として芳香族環中に含む、芳香族性の周知の特徴を有する単環式、ヘテロビアリールまたは縮合二環式もしくは多環式環系を指す。ヘテロ原子を含むことで、５員環、さらには６員環における芳香族性が可能となる。典型的には、ヘテロアリール基は、５～２０個の環原子（「５～２０員ヘテロアリール」）、好ましくは５～１４個の環原子（「５～１４員ヘテロアリール」）、より好ましくは５～１２個の環原子（「５～１２員ヘテロアリール」）を含有する。ヘテロアリール環は、芳香族性が維持されるように、ヘテロ芳香環の環原子を介して塩基分子に結合する。したがって、６員ヘテロアリール環は、環Ｃ原子を介して塩基分子に結合し得るが、５員ヘテロアリール環は、環ＣまたはＮ原子を介して塩基分子に結合し得る。非置換ヘテロアリール基の例には多くの場合に、これに限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアジン、ナフチリジンおよびカルバゾールが含まれる。一部の実施形態では、５または６員ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル環からなる群から選択される。ヘテロアリール基は、本明細書にさらに記載されている通り非置換であってもよいし、または置換されていてもよい。

【0036】

単環式ヘテロアリール基の実例には、これに限定されないが：

【0037】

【化4】

が含まれる。

【0038】

縮合環ヘテロアリール基の実例には、これに限定されないが：

【0039】

【化5-1】

【0040】

【化5-2】

が含まれる。

【0041】

置換されていてもよいと本明細書に記載のアリールおよびヘテロアリール部分は、別段に示されていない限り独立に選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい。そのような置換が化学的意味を成し、かつ芳香族性がアリールおよびヘテロアリール環において維持される限り、置換基の総数は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分上の水素原子の総数と等しくてよい。置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は典型的には、１から５個の任意選択の置換基、一部の実施形態では、１～４個の任意選択の置換基、一部の実施形態では、１～３個の任意選択の置換基、一部の他の実施形態では、１～２個の任意選択の置換基を含有する。典型的な置換基には、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、ニトロ、オキソ、チオキソ、およびアミノが含まれる。

【0042】

「任意選択の」または「任意選択で」は、その後に記述されている事象または状況が起こってもよいが、必ずしも起こらないことを意味し、その記述は、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。

【0043】

用語「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」および「置換または非置換」は、記述されている特定の基が非水素置換基を有し得ないこと（すなわち、非置換）、またはその基が１個もしくは複数の非水素置換基を有し得ること（すなわち、置換）を示すために互換的に使用され得る。別段に指定されていない限り、存在し得る置換基の総数は、そのような置換が化学的意味を成す限りにおいて、記載されている基の非置換形態上に存在しているＨ原子の数と等しい。オキソ（＝Ｏ）置換基など、任意選択の置換基が二重結合を介して結合している場合、その基が２つの利用可能な原子価を占有するため、含まれ得る他の置換基の総数は２つ低減される。任意選択の置換基が代替物のリストから独立に選択される場合、選択される基は同じであっても、または異なっていてもよい。例えば、「アルキル基で置換されていてもよい複素環基」は、そのアルキルが存在してもよいが、必ずしも存在しないことを意味し、その記述は、その複素環基がアルキル基で置換されている状況、およびその複素環基がアルキル基で置換されていない状況を含む。一部の実施形態では、特定の基は、１～６個の非水素置換基で置換されている。一部の実施形態では、特定の基は、１～４個の非水素置換基で置換されている。一部の実施形態では、特定の基は、１～２個の非水素置換基で置換されている。一部の実施形態では、任意選択の置換基は、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、および－ＯＣＦ_３から独立に選択される。

【0044】

一態様では、本発明は、式（Ａ）の化合物：

【0045】

【化6】

またはその薬学的に許容できる塩を提供する［式中、

【0046】

【化7】

は、５員ヘテロアリール環中の２つの共役二重結合を表し、
Ｘ^１は、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ^２は、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）は、ハロ、ヒドロキシ、および－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、
Ｚ^１がＣであり、Ｚ^２がＮＲ^２であり、かつＺ^３がＣＲ^４であるか、または
Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２がＣＲ^３であり、かつＺ^３がＣＲ^４であるか、または
Ｚ^１がＣであり、Ｚ^２がＣＲ^３であり、かつＺ^３がＮＲ^２である
ように選択され、
Ｚ^４は、ＮまたはＮＲ^７であり、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、および－ＯＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）からなる群から選択され、ここで、その－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、および－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_６アルキル、または－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、および－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_６アルキル、または－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^６は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、そのＣ_１～Ｃ_６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、および－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい］。

【0047】

一部の実施形態では、Ｚ^４は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｚ^４は、ＮＲ^７である。一部の実施形態では、Ｒ^７は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^７は、－ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^７は、－ＣＨ_２ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^７は、－ＣＨ_２Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ^７は、－ＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0048】

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【0049】

【化8】

またはその薬学的に許容できる塩を提供する［式中、

【0050】

【化9】

は、５員ヘテロアリール環中の２つの共役二重結合を表し、
Ｘ^１は、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ^２は、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）は、ハロ、ヒドロキシ、および－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、
Ｚ^１がＣであり、Ｚ^２がＮＲ^２であり、かつＺ^３がＣＲ^４であるか、または
Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２がＣＲ^３であり、かつＺ^３がＣＲ^４であるか、または
Ｚ^１がＣであり、Ｚ^２がＣＲ^３であり、かつＺ^３がＮＲ^２である
ように選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）からなる群から選択され、ここで、その－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、および－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、または－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、および－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、または－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、およびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロブチル）、またはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（オキセタニル）は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい］。

【0051】

一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

【0052】

【化10】

またはその薬学的に許容できる塩を提供する［式中、

【0053】

【化11】

は、５員ヘテロアリール環中の２つの共役二重結合を表し、
Ｒ^１、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）についてと同様に定義される］。

【0054】

一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：

【0055】

【化12】

またはその薬学的に許容できる塩を提供する［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）についてと同様に定義される］。

【0056】

一実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：

【0057】

【化13】

またはその薬学的に許容できる塩を提供する［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）についてと同様に定義される］。

【0058】

一実施形態では、本発明は、式（Ｖ）の化合物：

【0059】

【化14】

またはその薬学的に許容できる塩を提供する［Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）についてと同様に定義される］。

【0060】

一実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）の化合物：

【0061】

【化15】

またはその薬学的に許容できる塩を提供する［式中、

【0062】

【化16】

は、５員ヘテロアリール環中の２つの共役二重結合を表し、Ｒ^１、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）についてと同様に定義される］。

【0063】

一実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物：

【0064】

【化17】

またはその薬学的に許容できる塩を提供する［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）についてと同様に定義される］。

【0065】

一実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【0066】

【化18】

またはその薬学的に許容できる塩を提供する［式中、

【0067】

【化19】

は、５員ヘテロアリール環中の２つの共役二重結合を表し、Ｒ^１、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）についてと同様に定義される］。

【0068】

一実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）の化合物：

【0069】

【化20】

またはその薬学的に許容できる塩を提供する［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）についてと同様に定義される］。

【0070】

式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３である。式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_３および－ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_３である。

【0071】

式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基により置換されていてもよい。式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、例えば、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３であり、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基により置換されていてもよく、例えば、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_２ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、または－（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_３を形成している。式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）、例えば、－ＣＨ_２（シクロプロピル）であり、ここで、そのＣ_１～Ｃ_２アルキレン－（シクロプロピル）は、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基により置換されていてもよい。式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_２ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_３および－ＣＨ_２（シクロプロピル）からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２ＣＦ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_２ＣＦ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_３ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２（シクロプロピル）である。

【0072】

式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_３であり、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基により置換されていてもよい。

【0073】

式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態では、Ｒ^４は、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキル、例えば、－ＣＨ_３からなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態では、Ｒ^４は、Ｈおよび－ＣＨ_３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＣＨ_３である。

【0074】

式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、例えば、フルオロまたはクロロ、およびヒドロキシからなる群から選択される。式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、クロロおよびヒドロキシからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、クロロである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ヒドロキシである。

【0075】

式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、例えば、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、およびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキルまたはシクロプロピルは、ハロ、例えば、フルオロからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていて、例えば、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ヒドロキシ、－ＣＮおよび－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルを形成していてもよい。式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、およびシクロプロピルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＨ_２ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２である。一部の実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^６は、シクロプロピルである。

【0076】

別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物：

【0077】

【化21】

またはその薬学的に許容できる塩を提供する［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたは（Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン）－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルあり、ここで、そのＣ_１～Ｃ_４アルキルまたは（Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン）－ＯＣ_１～Ｃ_４アルキルは、ハロ、オキソ、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^５は、Ｈであり、
Ｒ^６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである］。

【0078】

式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_２フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦＣＨ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、または－ＣＨ_２ＣＦ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ_２Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_２Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン）－ＯＣ_１～Ｃ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または－（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、または－（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１～Ｃ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＣＨ_２ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１～Ｃ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＨ_２ＣＨ_３である。

【0079】

本発明のさらなる実施形態には、

【0080】

【化22-1】

【0081】

【化22-2】

から選択される化合物またはそのいずれかの薬学的に許容できる塩が含まれる。

【0082】

本発明のさらなる実施形態には、

【0083】

【化23-1】

【0084】

【化23-2】

【0085】

【化23-3】

から選択される化合物またはそのいずれかの薬学的に許容できる塩が含まれる。

【0086】

本発明の化合物を合成するための一般スキームは、本明細書の実施例セクションにおいて見い出すことができる。

【0087】

別段に示されていない限り、本発明の化合物に対する本明細書における言及はすべて、その互変異性体、多形、立体異性体、および同位体標識バージョンを含む、その塩、溶媒和物、水和物および複合体、ならびにその塩の溶媒和物、水和物および複合体に対する言及を包含する。

【0088】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、本明細書に開示される式の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。

【0089】

例えば、もともと塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と共に広範囲の様々な塩を形成することができる。そのような塩は、動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、実際問題として、反応混合物から本発明の化合物を薬学的に許容できない塩として初めは単離し、次いで、それを、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へ単純に戻し変換し、続いて、その遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが多くの場合に望ましい。水性溶媒媒体中、またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に等量の選択された無機または有機酸で処理することにより、本発明の塩基化合物の酸付加塩を調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。また、適切な無機または有機酸を溶液に添加することにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩を沈殿させることもできる。

【0090】

そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート）］塩など、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。

【0091】

塩の例には、これに限定されないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、およびメトキシ安息香酸塩など）、炭酸水素塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン－１，４－二酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、二水素リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸塩、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン－スルホン酸塩、メチル硫酸塩、一水素リン酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩（ｐｈｏｓｐａｔｅ）／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエトヨウ化物（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩が含まれる。

【0092】

好適な塩の実例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環式アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が含まれる。

【0093】

アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容できる塩を形成し得る。

【0094】

もともと酸性である本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成し得る。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本明細書の酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。任意の好適な方法により、例えば、遊離酸をアミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化、または同様のものなどの無機または有機塩基で処理することにより、これらの塩を調製することができる。また、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは、減圧下で蒸発乾固させることにより、これらの塩を調製することもできる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同じ手法で、得られた溶液を蒸発乾固させることにより、これらを調製することもできる。一部の実施形態では、化学量論的量の試薬を使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を確実にする。

【0095】

もともと酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するために試薬として使用することができる化学的塩基は、そのような化合物と共に非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、これに限定されないが、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）など、そのような薬理学的に許容できるカチオンから誘導されるもの、Ｎ－メチルグルカミン－（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が含まれる。

【0096】

酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も、形成され得る。

【0097】

好適な塩の総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に公知である。

【0098】

本発明の塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液および所望の酸または塩基を適切に一緒に混合することにより容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾取してもよいし、または溶媒の蒸発により回収してもよい。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。

【0099】

化学量論的過剰の適切な酸で処理することにより、塩基性官能基を有する遊離塩基の形態の本発明の化合物を酸付加塩に変換することができることは、当業者に理解されるであろう。典型的には水性溶媒の存在下で、約０℃～１００℃の室温で化学量論的過剰の炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの好適な塩基で処理することにより、本発明の化合物の酸付加塩を、対応する遊離塩基に再変換することができる。有機溶媒での抽出などの慣用の手段で、遊離塩基の形態を単離することができる。加えて、本発明の化合物の酸付加塩を、塩の差次的溶解度、揮発性もしくは酸の酸性度を利用することにより、または適切に装填されたイオン交換樹脂で処理することにより相互変換することができる。例えば、本発明の化合物の塩を、やや化学量論的過剰の、出発塩の酸性成分よりも低いｐＫの酸と反応させることにより、相互変換に影響を及ぼすことができる。この変換を典型的には、約０℃から、手順のための媒体として使用される溶媒の沸点の温度までの間で実施する。塩基付加塩を用いる、典型的には、遊離塩基の形態の中間体を介する、同様の変換が可能である。

【0100】

本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒または水が緊密に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論組成を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有率は、湿度および乾燥状態に左右される。そのようなケースでは、非化学量論が存在し得る。「溶媒和物」という用語は本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を記載するために使用される。溶媒が水である場合、「水和物」という用語は、「溶媒和物」という用語と互換的に使用されてもよい。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、水和物および溶媒和物が含まれ、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよく、例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６－アセトン、ｄ_６－ＤＭＳＯであってもよい。

【0101】

上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的量で存在するクラスレート、薬物－ホスト包接錯体などの複合体も、本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的量で存在してよい２つまたはそれ以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。得られた複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化されていてもよい。そのような複合体の総説については、その開示が全体で参照により本明細書に援用されるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９～１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。

【0102】

本発明の化合物の多形、プロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）も、本発明の範囲内である。

【0103】

それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、または有さなくてもよい本発明の化合物の誘導体は、対象または患者に投与されると、例えば加水分解による切断により変換されて、本発明の化合物になり得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、その開示内容が全体で参照により本明細書に援用される「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見い出され得る。

【0104】

例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、その開示が全体で参照により本明細書に援用されるＨ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている通りの「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分に置き換えることにより、本発明によるプロドラッグを生成することができる。

【0105】

プロドラッグのいくつかの非限定的例には：
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基－（ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルでの水素の置き換え；
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルカノイルオキシメチルでの水素の置き換え；および
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（－ＮＨ_２または－ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、アミド、カルバメート、尿素、ホスホネート、スルホネートなどの好適に代謝不安定性な基での一方または両方の水素の置き換え
が含まれる。

【0106】

上述の例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグ種の例は、上述の参照文献において見い出すことができる。

【0107】

最後に、ある特定の本発明の化合物は、それ自体が、本発明の化合物の他のもののプロドラッグとして作用し得る。

【0108】

１個または複数の不斉炭素および／またはリン原子を含有する本発明の化合物は、２つまたはそれ以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物の炭素－炭素結合は本明細書において、実線、中実のくさび型、または破線のくさび型を使用して示されていることがある。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子で可能な立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが含まれることを示すことが意味されている。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型のいずれかの使用は、示されている立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことが意味されている。本発明の化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。したがって、本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは鏡像異性体として存在し得る。加えて、化合物が２つまたはそれ以上のキラル中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとして存在し得る。

【0109】

キラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。

【0110】

１つよりも多い種類の異性を示す化合物、およびその１つまたは複数の混合物を含めて、本発明の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性型はすべて、本発明の範囲内に含まれる。本明細書における式の化合物の立体異性体には、１つよりも多い種類の異性を示す化合物；およびその混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対など）を含めて、本発明の化合物のシスおよびトランス（またはＺ／Ｅ）異性体、（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体、および互変異性体が含まれ得る。対イオンが光学的に活性である酸付加または塩基塩、例えば、Ｄ－乳酸塩もしくはＬ－リシン、またはラセミの、例えば、ＤＬ－酒石酸塩またはＤＬ－アルギニンも含まれる。

【0111】

ラセミ体が結晶化すると、２種の異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種の均一な形態の結晶が生じる、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または集合体である。

【0112】

本発明の化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、化合物は、エノールおよびイミンの形態や、ケトおよびエナミンの形態を含む複数の互変異性型ならびに幾何異性体、ならびにそれらの混合物で存在し得る。そのような互変異性型のすべてが、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることがあるとしても、本発明は、提供されている式の化合物の互変異性体のすべてを含む。

【0113】

加えて、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）を形成し得る。アトロプ異性体は、分子の他の部分との立体的相互作用の結果として、分子中で単結合の周囲の回転が阻止されるか、または著しく減速され、かつその単結合の両端にある置換基が非対称である場合に起こる立体配座異性体である。アトロプ異性体の相互変換は、所定の条件下での分離および単離を可能にするのに十分にゆっくりである。熱的ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸を形成する１つまたは複数の結合の自由回転に対する立体障害により決定され得る。

【0114】

本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。

【0115】

個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。

【0116】

別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１－フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られたジアステレオマーの混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオマーの一方または両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することもできる。

【0117】

立体異性体の集合体は、当業者に公知の従来の技術により分離することができる；例えば、その開示が全体で参照により本明細書に援用されるＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。

【0118】

本発明は、提供されている式の１つにおいて列挙されたものと同一であるが、１個または複数の原子が、天然に通常見い出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実のある本発明の同位体標識化合物も含む。

【0119】

本発明の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の慣用の技術により、または本明細書に記載のプロセスと類似のプロセスにより、そうでなければ使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。

【0120】

本発明の化合物中に包含されるために好適な同位体の例には、^２Ｈおよび^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎおよび^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン、ならびに^３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。ある特定の本発明の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち^３Ｈおよび炭素－１４、^１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または投薬量要求の低減から生じるある特定の治療上の利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、および^１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。

【0121】

医薬的使用のために意図されている本発明の化合物は、結晶性もしくは非結晶性生成物、またはその混合物として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。

【0122】

医薬組成物および投与経路
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0123】

「薬学的に許容できる賦形剤」は、化合物の投与をさらに促進するために医薬組成物に添加される不活性な物質を指す。賦形剤の例には、限定ではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および複数種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用、ならびに剤形の性質などの因子に大きく依存することとなる。

【0124】

「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物、またはその生理学的／薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの１種または複数と、生理学的／薬学的に許容できる薬学的に許容できる担体および賦形剤などの他の化学的成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生体への化合物の投与を促進することである。

【0125】

本明細書で使用される場合、「生理学的／薬学的に許容できる担体」は、生体に著しい刺激をもたらさず、かつ投与される化合物の生物学的活性および特性を排除しない担体または希釈剤を指す。

【0126】

本発明の化合物を送達するために好適な医薬組成物、およびそれらを調製する方法は、当業者には容易に分かるであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、その開示が全体で、参照により本明細書に援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見い出すことができる。

【0127】

薬学的に許容できる担体は、任意の従来の薬学的担体または賦形剤を含み得る。担体および／または賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用、ならびに剤形の性質などの因子に大きく依存することとなる。

【0128】

好適な薬学的担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水、および様々な有機溶媒（水和物および溶媒和物など）が含まれる。医薬組成物は、所望の場合には、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有し得る。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある特定の複雑ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に使用することができる。限定ではないが、賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびデンプン種、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤が多くの場合に、製錠の目的のために有用である。同様の種類の固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤において使用することもできる。したがって、物質の非限定的例には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与のために水性懸濁剤またはエリキシル剤が望ましい場合、その中の活性化合物を、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素および、所望の場合には、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に合わせることができる。

【0129】

一態様では、本発明は、式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、２種またはそれ以上の薬学的に許容できる担体および／または賦形剤を含む。任意選択で、そのような組成物は、抗体－薬物コンジュゲートの成分である本明細書に記載の通りの化合物または塩を含んでよく；および／または粒子ベースの送達系の成分である本明細書に記載の通りの化合物を含んでよい。

【0130】

一実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るような嚥下を伴ってもよいし、または化合物が口から直接、血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用してもよい。したがって、医薬組成物は、例えば、経口投与では錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤もしくは懸濁剤として適した形態であり得る。

【0131】

経口投与に好適な製剤には、錠剤などの固体製剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填を含む）、チューイング剤、マルチおよびナノ微粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜粘着剤を含む）、卵形剤、噴霧剤ならびに液体製剤が含まれる。

【0132】

液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル剤中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適なオイル、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体の再構成により、例えばサシェから調製することもできる。

【0133】

本発明の化合物はまた、その開示がその全体で参照により本明細書に援用されるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１～９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することができる。

【0134】

錠剤剤形では、活性薬剤は、剤形の１重量％～８０重量％、より典型的には剤形の５重量％～６０重量％を構成していてよい。活性薬剤に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％～２５重量％、一部の実施形態では、５重量％～２０重量％を構成し得る。

【0135】

結合剤を一般に使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。好適な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。

【0136】

錠剤はまた任意選択で、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでよい。存在する場合には、界面活性剤は典型的には、錠剤の０．２重量％～５重量％の量であり、流動促進剤は、典型的には、錠剤の０．２重量％～１重量％の量である。

【0137】

錠剤はまた一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％～１０重量％、一部の実施形態では、０．５重量％～３重量％の量で存在する。

【0138】

他の従来の成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、防腐剤、および矯味剤が含まれる。

【0139】

例示的な錠剤は、活性薬剤最大約８０％まで、結合剤約１０重量％～約９０重量％、希釈剤約０重量％～約８５重量％、崩壊剤約２重量％～約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％～約１０重量％を含有し得る。

【0140】

錠剤ブレンドを、直接か、ローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式、もしくは溶融造粒するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもよいし、もしくはコーティングされていなくてもよく；またはカプセル封入されていてもよい。

【0141】

錠剤の製剤化は、その開示が全体で参照により本明細書に援用される「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．１９８０（ＩＳＢＮ ０－８２４７－６９１８－Ｘ）において詳細に論じられている。

【0142】

経口投与するための固体製剤を、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。

【0143】

好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の好適な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ、（２５）２：１～１４（２００１）において見い出すことができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。これらの参照文献の開示は、それらの全体で参照により本明細書に援用される。

【0144】

本発明の化合物を、血流、筋肉、または内臓に直接投与してもよい。非経口投与のための好適な手段には、静脈内、動脈内、血管周囲、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、膀胱内（例えば、膀胱）、皮下および腫瘍内が含まれる。非経口投与のための好適なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器、および点滴技術が含まれる。非経口投与のための好適な製剤には、これに限定されないが、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。

【0145】

一実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、もしくは（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を静脈内に投与することができる。

【0146】

一実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、もしくは（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を膀胱内に投与することができる。

【0147】

非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（例えば、ｐＨ３～９）などの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、一部の用途では、それらは、滅菌非水性溶液として、または滅菌、発熱物質不含の水などの好適なビヒクルと併せて用いられるべき乾燥形態としてより好適に製剤化され得る。

【0148】

例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技法を使用して容易に達成することができる。

【0149】

非経口液剤を調製する際に使用される本発明の化合物の溶解度を潜在的に、溶解度増強剤の導入などの適切な製剤技法の使用により、上昇させることができる。

【0150】

非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。したがって本発明の化合物を潜在的に、活性化合物の調節放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピー液として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡマイクロスフェアが含まれる。

【0151】

例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。そのような剤形は、所望の場合には、好適に緩衝されていてよい。

【0152】

本発明の化合物は潜在的に、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウェハ剤、インプラント剤、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルション剤が含まれる。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５～９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、ソノフォレーシス、および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。これらの参照文献の開示は、それらの全体で参照により本明細書に援用される。

【0153】

局所投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。

【0154】

本発明の化合物は潜在的に、鼻腔内で、または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器）、またはネブライザから、１，１，１，２－テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与することもできる。鼻腔内での使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。

【0155】

加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物質の分散、可溶化、もしくはその放出の延長に好適な代替薬剤、溶媒としての噴射剤、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。

【0156】

乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、化合物を、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕することができる。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界流体加工、高圧均一化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。

【0157】

吸入器または注入器で使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスター、およびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤、およびｌ－ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、または一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の好適な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。

【0158】

電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器で使用するために好適な溶液製剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇ～２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌ～１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。

【0159】

メントールおよびレボメントールなどの好適な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることができる。

【0160】

吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ－乳酸－コグリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。

【0161】

乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は、計測量を送達するバルブにより決定される。本発明による単位は典型的には、所望の量の本発明の化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するように設計される。全一日用量を単回用量で、またはより通常は、一日を通して分割用量として投与することができる。

【0162】

本発明の化合物は潜在的に、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で直腸または膣投与することができる。カカオバターが慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。

【0163】

直腸／膣投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出が含まれる。

【0164】

本発明の化合物は潜在的に、典型的には等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に好適な他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズ、ならびに微粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が含まれ得る。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に導入することができる。そのような製剤をイオン泳動法により送達することもできる。

【0165】

眼／耳投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。

【0166】

前述の投与方式のいずれかでの使用について、それらの溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および／または安定性を向上させるために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。

【0167】

薬物－シクロデキストリン複合体は例えば、種々の剤形および投与経路に一般に有用であり得る。包接および非包接複合体の両方を潜在的に使用することができる。薬物との直接的な複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち、担体、希釈剤、または溶解剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般に使用されるのは、アルファ－、ベータ－、およびガンマ－シクロデキストリンであり、その例は、その開示が全体で参照により本明細書に援用されるＰＣＴ公報ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８において見い出すことができる。

【0168】

ナノ粒子も、多くの投与経路に好適な薬物送達系である。長年にわたって、ナノ粒子を調製するために様々な天然および合成ポリマーが探求されており、そのうち、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、およびそれらのコポリマー（ＰＬＧＡ）が、それらの生体親和性および生分解性により広く調査されている。ナノ粒子および他のナノ担体は、抗がん剤、抗高血圧症剤、免疫調節薬、およびホルモン；ならびに核酸、タンパク質、ペプチド、および抗体などの高分子などのいくつかのクラスの薬物のための有望な担体として作用する。例えば、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ．２１：３８７～４２２、２００４；Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉ：２２～３０、２００５を参照されたい。

【0169】

本発明の化合物および組成物は、抗体－薬物コンジュゲートまたは他の標的送達モダリティの成分として投与することができる。

【0170】

医薬組成物は、正確な量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。

【0171】

治療方法および使用
本発明はさらに、式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、もしくは（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を単独で、または１種もしくは複数の治療剤もしくは緩和剤と組み合わせて含む治療方法および使用を提供する。

【0172】

本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、細胞障害および／またはその付随症状を緩和または排除する方法を指す。特にがんに関して、これらの用語は、がんに罹患した個体の平均余命を増加させること、または疾患の症状の１つまたは複数を軽減することを単に意味する。

【0173】

「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」は、例えば、限定ではないが、試験管または培養培地中などの人工環境中で行われる手順を指す。

【0174】

「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、限定ではないが、マウス、ラット、ウサギおよび／またはヒトなどの生体内で行われる手順を指す。

【0175】

「生体」は、少なくとも１個の細胞からなる任意の生体を指す。生体は、単純には、例えば、単一の真核細胞、または複雑には、ヒトを含む哺乳動物であってよい。

【0176】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトまたは動物対象を指す。ある特定の好ましい実施形態では、対象はヒトである。

【0177】

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、治療を必要としている「対象」を指す。ある特定の好ましい実施形態では、患者はヒトである。

【0178】

「異常な細胞増殖」および「過剰増殖性障害」という用語は互換的に使用される。「異常な細胞増殖」は、別段に示されていない限り、正常な制御機構（例えば、接触阻害の喪失）とは独立している細胞増殖を指す。異常な細胞増殖は、良性（非がん性）であっても、または悪性（がん性）であってもよい。

【0179】

本明細書において使用される場合、「がん」は、異常な細胞増殖に起因する何らかの悪性および／または侵襲性増殖または腫瘍を指す。本明細書で使用される場合、「がん」は、当初にそれらを形成する細胞の種類で名付けられる固形腫瘍、血液、骨髄、またはリンパ系のがんを指す。固形腫瘍の例には、これに限定されないが、肉腫および癌腫が含まれる。血液のがんの例には、これに限定されないが、白血病、リンパ腫および骨髄腫が含まれる。「がん」という用語は、これに限定されないが、身体の特異的な部位に由来する原発性がん、始まった場所から身体の他の部分へと転移している転移性がん、寛解後の元の原発性がんからの再発、および後のものとは異なる種類の先行がんの病歴を有する人における新たな原発性がんである二次原発性がんを含む。特に、本発明の化合物は、悪性または良性の異常な細胞増殖などの様々なヒト過剰増殖性障害の予防および処置において有用であり得る。

【0180】

インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質は、サイトゾルＤＮＡセンサーおよび１型インターフェロンシグナル伝達におけるアダプタータンパク質の両方として機能する。「ＳＴＩＮＧ」および「インターフェロン遺伝子刺激因子」という用語は、ＳＴＩＮＧタンパク質の任意の形態、さらにはＳＴＩＮＧの活性の少なくとも一部を保持するバリアント、アイソフォーム、および種ホモログを指す。ヒトＳＴＩＮＧに対する具体的な言及などにより、異なって示されていない限り、ＳＴＩＮＧは、天然配列ＳＴＩＮＧのすべての哺乳動物種、例えば、ヒト、サル、およびマウスを含む。

【0181】

本明細書で使用される場合、「ＳＴＩＮＧ活性化因子」または「ＳＴＩＮＧアゴニスト」という用語は、結合すると、（１）ＳＴＩＮＧを刺激する、もしくは活性化して、ＳＴＩＮＧ機能と関連する分子の活性化により特徴づけられる下流シグナル伝達を誘導する；（２）ＳＴＩＮＧの活性、機能、もしくは存在を増強する、増加させる、促進する、誘導する、もしくは延長する、または（３）ＳＴＩＮＧの発現を増強する、増加させる、促進する、または誘導する化合物を指す。そのような作用には、これに限定されないが、ＳＴＩＮＧ、ＩＲＦ３および／またはＮＦ－κＢの直接的なリン酸化が含まれ、ＳＴＡＴ６も含まれ得るであろう。ＳＴＩＮＧ経路の活性化は、例えば、１型インターフェロン（主にＩＦＮ－αおよびＩＦＮ－β）の産生およびインターフェロン刺激遺伝子の発現の増加をもたらす（Ｃｈｅｎ Ｈ，ら、“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ６ ｂｙ ＳＴＩＮＧ ｉｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ”． Ｃｅｌｌ，２０１１，ｖｏｌ １４：４３３～４４６；およびＬｉｕ Ｓ－Ｙ．ら、“Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ａｎｄ ｔｙｐｅ ＩＩ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｆａｃｔｏｒｓ”． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１２：ｖｏｌ １０９ ４２３９～４２４４）。

【0182】

本明細書で使用される場合、「ＳＴＩＮＧ調節される」という用語は、これに限定されないが、炎症性疾患および状態、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症、がんを含む異常な細胞増殖を含む、直接的に、またはＳＴＩＮＧ経路を介してＳＴＩＮＧにより影響を受ける状態、およびワクチンアジュバントに関する。

【0183】

一実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩はＳＴＩＮＧに結合する。

【0184】

一実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、例えば、インターフェロン－β誘導の調節、ＩＲＦ３のリン酸化などにより決定される場合を含めて、ＳＴＩＮＧを活性化する。

【0185】

一態様では、本発明は、医薬として使用するための、式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

【0186】

一態様では、本発明は、式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む治療方法および使用を提供する。

【0187】

一態様では、本発明は、哺乳動物において炎症性疾患および状態、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症、ならびに異常な細胞増殖を処置するための方法であって、哺乳動物に、治療有効量の式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法である。この方法は、抗体－薬物コンジュゲートの成分として、または粒子ベースの送達系の成分として、本明細書に記載の通りの化合物または塩を使用してもよい。本発明の一実施形態は、哺乳動物において炎症性疾患および状態を処置するための方法である。本発明の一実施形態は、哺乳動物においてアレルギー性疾患を処置するための方法である。本発明の一実施形態は、哺乳動物において自己免疫疾患を処置するための方法である。本発明の一実施形態は、哺乳動物において感染症を処置するための方法である。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。このような実施形態では、哺乳動物は、処置を必要とするヒトである。

【0188】

一態様では、本発明は、哺乳動物において異常な細胞増殖を処置するための方法であって、哺乳動物に、治療有効量の式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法である。

【0189】

別の態様では、本発明は、哺乳動物において異常な細胞増殖を処置するための方法であって、哺乳動物に、異常な細胞増殖の処置において有効である量の式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。

【0190】

このような実施形態では、異常な細胞増殖はがんであってよい。異常な細胞増殖ががんであるならば、処置されるべきがんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫であってよい。一実施形態では、がんは膀胱がんである。一実施形態では、膀胱がんは尿路上皮癌である。一実施形態では、膀胱がんは非筋肉侵襲性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）である。一実施形態では、膀胱がんは筋肉侵襲性膀胱がん（ＭＩＢＣ）である。一実施形態では、膀胱がんは非転移性尿路上皮癌である。一実施形態では、膀胱がんは転移性尿路上皮癌である。一実施形態では、膀胱がんは非尿路上皮癌である。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。このような実施形態では、哺乳動物は処置を必要とするヒトである。

【0191】

さらに別の実施形態では、本発明は、対象においてがん細胞増殖を阻害する方法であって、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、がん細胞増殖を阻害するために有効な量で投与することを含む方法を提供する。

【0192】

本明細書に記載のこれらの本発明の方法は、抗体－薬物コンジュゲートの成分として、または粒子ベースの送達系の成分として、本明細書に記載の通りの化合物または塩を使用してもよい。

【0193】

哺乳動物において異常な細胞増殖の処置において使用するための式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩も、本発明において具体化される。このような実施形態では、異常な細胞増殖はがんであってよい。このような実施形態では、哺乳動物はヒトである。このような実施形態では、哺乳動物は、処置を必要とするヒトである。

【0194】

哺乳動物における異常な細胞増殖の処置において有用な医薬を調製するための式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用も、本発明において具体化される。このような実施形態では、異常な細胞増殖はがんであり得る。このような実施形態では、哺乳動物はヒトである。このような実施形態では、哺乳動物は、処置を必要とするヒトである。

【0195】

さらにまた、本発明の実施形態は、哺乳動物においてＳＴＩＮＧの活性を上方調節する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の本明細書に記載の通りの化合物または塩を投与するステップを含む方法；および／または哺乳動物においてインターフェロン－ベータレベルを上昇させる方法であって、前記哺乳動物に、有効量の本明細書に記載の通りの化合物または塩を投与するステップを含む方法を提供するものを含む。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。このような実施形態では、哺乳動物は、処置を必要とするヒトである。

【0196】

またさらに、本発明の実施形態は、哺乳動物においてＳＴＩＮＧを活性化する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の本明細書に記載の通りの化合物または塩を投与するステップを含む方法を提供するものを含む。哺乳動物において自然免疫応答を刺激する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の本明細書に記載の通りの化合物または塩を投与するステップを含む方法も提供する。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。このような実施形態では、哺乳動物は、処置を必要とするヒトである。

【0197】

投薬レジメン
投与される活性化合物の量は、処置される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質および処方医の裁量に依存することとなる。

【0198】

投与レジメンを、最適な所望の応答が得られるように調節することができる。例えば、単一のボーラス剤を投与することもできるし、複数回に分割された用量を経時的に投与することもできるし、または用量を、治療状況の急迫により示される通りに比例して減少または増加させることもできる。本明細書で使用される場合の「投薬単位形態」は、処置される哺乳動物対象のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果が生じるように計算された所定の量の活性化合物を含有する。

【0199】

当業者は、本明細書において提供される本開示に基づき、用量および投与レジメンが治療分野で周知の方法に従って調節されることを認めるであろう。すなわち、最大許容用量を容易に確立することができ、各薬剤を投与して患者に検出可能な治療効果を与えるための一時的な要求であり得るように、患者に検出可能な治療効果を与える有効量を決定することもできる。

【0200】

緩和される状態の種類および重症度と共に投薬量の値は変動し得て、単一または複数の用量を含み得ることに注意されたい。さらに、任意の特定の対象について、具体的な投与レジメンを、個々の必要性、および組成物を投与するか、または投与を管理する人の専門的判断に従って、経時的に調節すべきであること、ならびに本明細書に記載の投薬量範囲は例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の発明の範囲および実行を制限することを意図したものではないことは理解されるべきである。例えば、用量を、毒性作用および／または臨床検査値などの臨床作用を含み得る薬物動態または薬力学的パラメーターに基づき調節することができる。したがって、本発明は、当業者により決定される通りの患者内用量漸増を包含する。化学療法剤を投与するための適切な投薬量およびレジメンの決定は、関連分野において周知であり、本明細書に開示される教示をいったん提供されれば、当業者により達成されることが理解されるであろう。

【0201】

可能な投薬量の１つは、毎日、１日おき、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、１週間に１回、隔週、３週ごと、１カ月に１回、または他の投薬スケジュールで投与される、体重１ｋｇあたり約０．００１～約１００ｍｇの範囲内である。一部の事例では、上記の範囲の下限未満の投薬量レベルが適正を超えることもあるし、他の事例では、何らかの有害な副作用を惹起することなく、さらに多い用量を使用することができるが、そのような多い用量は典型的には、１日を通じて投与するために複数の小さな用量に分割される。

【0202】

一実施形態では、本明細書に記載の組成物を対象に、単独で、または薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて、適切な免疫応答を誘導する、改変する、刺激するために十分な量で投与する。免疫応答は、限定ではないが、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的および非特異的応答の両方、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化、およびサイトカイン発現を含み得る。

【0203】

併用治療
本明細書で使用される場合、「併用治療」という用語は、式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）のものを含む本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、抗がん剤）または治療と一緒に、連続的に、または同時に投与することを指す。

【0204】

一実施形態では、追加の治療剤または治療を、本発明の化合物の投与前に哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。別の実施形態では、追加の治療剤または治療を哺乳動物（例えば、ヒト）に、本発明の化合物の投与後に投与する。別の実施形態では、追加の治療剤または治療を哺乳動物（例えば、ヒト）に、本発明の化合物の投与と同時に投与する。

【0205】

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、がんを含む異常な細胞増殖を処置するための医薬組成物であって、上記で定義した通りの本発明の化合物の量を、１種または複数（好ましくは、１、２または３種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される担体と組み合わせて含み、活性薬剤および追加の治療剤の量が、全体として服用された場合に、前記異常な細胞増殖を処置するために治療上有効である医薬組成物に関する。

【0206】

本発明の化合物、およびその組成物を、当初処置として、または従来の治療に対して非応答であるがんを処置するために投与することができる。加えて、本発明の化合物、およびその組成物を、他の治療（例えば、外科的切除、放射線、追加の抗がん薬など）と組み合わせて使用して、それにより、相加的または強化された治療効果を誘発する、および／または一部の抗がん剤の細胞傷害性を低下させることができる。本発明の化合物、およびその組成物を、追加の薬剤と同時投与もしくは同時製剤化してもよいし、または任意の順序での追加の薬剤との連続投与のために製剤化してもよい。併用治療では、化合物を、意図された治療の実施のために好適な任意の時間枠の範囲内で投与する。したがって、単一の薬剤を実質的に同時に（すなわち、単一の製剤として、または数分もしくは数時間以内に）、または任意の順序で連続して投与することができる。例えば、単一の薬剤処置を、相互に約１年以内に、例えば、約１０、８、６、４、もしくは２カ月以内に、または４、３、２もしくは１週間以内に、または約５、４、３、２もしくは１日以内に投与することができる。

【0207】

一部の実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、対象に、その量が前記異常な細胞増殖の処置または改善において一緒に有効であり得る量の抗がん治療剤または緩和剤、特に、特定のがんに適切な標準治療剤を投与することを含む。

【0208】

一実施形態では、追加の治療剤は、緩和剤の１種または複数である。

【0209】

一実施形態では、追加の治療剤は、抗がん治療剤の１種または複数である。一部の実施形態では、１種または複数の抗がん治療剤は、その量が前記異常な細胞増殖の処置において一緒に有効であり得る抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される。

【0210】

本発明の一態様では、本明細書に記載の方法はさらに、追加の形態の治療で、対象を処置するステップを含む。一態様では、追加の形態の治療は、これに限定されないが、化学治療、放射線、外科手術、ホルモン治療、および／または追加の免疫治療を含む追加の抗がん治療である。

【0211】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物、およびその組成物を、１種または複数の所定の抗原またはアジュバントに対する免疫応答を刺激することが意図されたワクチンを含む１種または複数の追加の組成物と併せて投与する。

【0212】

本発明の化合物およびその組成物を、これに限定されないが、治療用抗体、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、免疫調節剤、細胞毒性剤、および細胞増殖抑制剤を含む、他の治療剤と組み合わせて使用することができる。細胞毒性作用は、標的細胞（すなわち、腫瘍細胞）の枯渇、除去および／または死滅を指す。細胞毒性剤は、細胞に対して細胞毒性および／または細胞増殖抑制性作用を有する薬剤を指す。細胞増殖抑制性作用は、細胞増殖の阻害を指す。細胞増殖抑制剤は、細胞に対して細胞増殖抑制作用を有し、それにより、細胞（すなわち、腫瘍細胞）の特異的サブセットの増殖および／または増大を阻害する薬剤を指す。免疫調節剤は、直接的に、または別の薬剤がさらに有効になるようにすることにより間接的に、サイトカインおよび／または抗体の産生および／またはＴ細胞機能の調節を介して免疫応答を刺激し、それにより、細胞（すなわち、腫瘍細胞）のサブセットの増殖を阻害するまたは減少させる薬剤を指す。本発明の化合物、および１種または複数の他の治療剤は、当業者に公知の標準的な薬務に従って、同じか、または別の剤形の一部として、同じか、または異なる投与経路で、かつ同じか、または異なる投与スケジュールで投与することができる。

【0213】

本発明の化合物およびその組成物は、これに限定されないが、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン－２、インターフェロン、インターフェロン－７、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、抗４１ＢＢ抗体、ＯＸ－４０／ＯＸ－４０リガンド、ＣＤ４０／ＣＤ４０リガンド、サルグラモスチム、レバミゾール、ワクシニアウイルス、Ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、リポソーム、ミョウバン、フロイント完全または不完全アジュバント、無毒化内毒素、鉱油、リポレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、オイルまたは炭化水素乳剤などの界面活性剤、アジュバント、脂質、二重層間架橋多重ラメラベシクル、生分解性ポリ（Ｄ、Ｌ－乳酸－コ－グリコール酸）［ＰＬＧＡ］ベースまたはポリ無水物ベースのナノ粒子またはマイクロ粒子、およびリポソームなどのナノ多孔性粒子支持脂質二層、自然免疫を誘導する不活性化細菌、(例えば、不活性化または弱毒化ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘導遺伝子ベース（ＲＩＧ）－Ｉ－様受容体（ＲＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）を介して自然免疫活性化を媒介する組成物、病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰ」）、化学療法剤などを含む他の治療剤と組み合わせて使用することもできる。抗体応答よりも細胞溶解性Ｔ細胞応答を優先的に刺激する、Ｔ細胞免疫応答を誘導するための担体が好ましいが、両方の種類の応答を刺激するものも使用することができる。薬剤がポリペプチドである場合、ポリペプチド自体、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを投与することができる。担体は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）または樹状細胞などの細胞であり得る。抗原提示細胞には、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞などの細胞型が含まれる。他のプロフェッショナル抗原提示細胞には、単球、辺縁体クッパー細胞、小グリア細胞、ランゲルハンス細胞、指状突起樹状細胞、濾胞樹状細胞、およびＴ細胞が含まれる。任意の抗原提示細胞も使用することができる。任意の抗原提示細胞の例には、星状細胞、濾胞細胞、内皮および線維芽細胞が含まれる。担体は、ポリペプチドを発現するように、またはワクチン接種された個体の細胞で後で発現されるポリヌクレオチドを送達するように形質転換されている細菌細胞であり得る。水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムなどのアジュバントを添加して、ワクチンが免疫応答を引き起こす、増強する、または延長させる可能性を上昇させることができる。記載された組成物と別々に、またはそれと組み合わせて使用される、サイトカイン、ケモカイン、およびＣｐＧのような細菌核酸配列、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）９アゴニスト、さらには、リポタンパク質、ＬＰＳ、モノホスホリルリピドＡ、リポテイコ酸、イミキモド、レシキモドを含むＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９のための追加のアゴニスト、加えて、ポリＩ：Ｃなどのレチノイン酸誘導遺伝子Ｉ（ＲＩＧ－Ｉ）アゴニストなどの追加の物質も、有望なアジュバントである。アジュバントの他の代表的な例には、キラヤ・サポナリア（Ｑｕｉｌｌａｊａ ｓａｐｏｎａｒｉａ）およびコリネバクテリウム・パルバム（ＣｏＩｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ）の樹皮から精製された均一なサポニンを含む合成アジュバントＱＳ－２１が含まれる（ＭｃＣｕｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ、１９７９；４３：１６１９）。アジュバントが最適化を受けることは理解されるであろう。言い換えると、当業者は、使用するために最良のアジュバントを決定するために、ルーチン的な実験を行えばよい。

【0214】

一実施形態では、他の治療剤はインターフェロンである。「インターフェロン」または「ＩＦＮ」または「ＩＮＦ」という用語は、それぞれ互換的に使用され得て、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答をモジュレートする高度相同種間タンパク質（ｈｉｇｈｌｙ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ－ｓｐｅｃｉｅｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）のファミリーのいずれかのメンバーを指す。例えば、ヒトインターフェロンは、インターフェロン－アルファ、インターフェロン－ベータ、およびインターフェロン－オメガが含まれるＩ型；インターフェロン－ガンマが含まれるＩＩ型、ならびにインターフェロン－ラムダが含まれるＩＩＩ型の３つのクラスがあるグループである。開発され市販されているインターフェロンの組換え型は、本明細書で使用される場合の「インターフェロン」という用語に包含される。化学的に修飾された、または変異したインターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用される場合の「インターフェロン」という用語に包含される。化学的に修飾されたインターフェロンには、ペグ化インターフェロンおよびグリコシル化インターフェロンが含まれ得る。インターフェロンの例には、これに限定されないが、インターフェロン－アルファ－２ａ、インターフェロン－アルファ－２ｂ、インターフェロン－アルファ－ｎ１、インターフェロン－ベータ－１ａ、インターフェロン－ベータ－１ｂ、インターフェロン－ラムダ－１、インターフェロン－ラムダ－２、およびインターフェロン－ラムダ－３も含まれる。ペグ化インターフェロンの例には、ペグ化インターフェロン－アルファ－２ａおよびペグ化インターフェロン－アルファ－２ｂが含まれる。

【0215】

一実施形態では、他の治療剤はＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストである。

【0216】

一実施形態では、他の治療剤は抗４－１ＢＢ抗体である。本明細書で使用される場合の「４－１ＢＢ抗体」という用語は、ヒト４－１ＢＢ受容体に結合し得る、本明細書で定義されている通りの抗体（本明細書では「抗４－１ＢＢ抗体」とも称される）を意味する。「４－１ＢＢ」および「４－１ＢＢ受容体」という用語は本出願において互換的に使用され、４－１ＢＢ受容体のいずれかの形態、さらには、４－１ＢＢ受容体の活性の少なくとも一部を保持するそのバリアント、アイソフォーム、および種ホモログを指す。したがって、本明細書において定義および開示されている通りの結合分子は、ヒト以外の種からの４－１ＢＢにも結合し得る。他のケースでは、結合分子は、ヒト４－１ＢＢについて完全に特異的であってよく、種または他の種類の交差反応性を示し得ない。ヒト４－１ＢＢに対する特異的言及などにより、別に示されていない限り、４－１ＢＢには、天然配列４－１ＢＢのすべての哺乳動物種、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシが含まれる。例示的なヒト４－１ＢＢの１つは、２５５アミノ酸タンパク質（受託番号ＮＭ＿００１５６１；ＮＰ＿００１５５２）である。４－１ＢＢは、シグナル配列（アミノ酸残基１～１７）、続いて、細胞外ドメイン（１６９アミノ酸）、膜貫通領域（２７アミノ酸）、および細胞内ドメイン（４２アミノ酸）を含む（Ｃｈｅｕｋ ＡＴＣら、２００４ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １１：２１５～２２６）。この受容体は、単量体および二量体形態で細胞表面上に発現されて、おそらく、シグナル伝達のために４－１ＢＢリガンドと三量体形成する。本明細書で使用される場合の「４－１ＢＢアゴニスト」は、本明細書で定義されている通りのいずれかの化学化合物または生物学的分子を意味し、これは、４－１ＢＢと結合すると、（１）４－１ＢＢを刺激する、もしくは活性化する、（２）４－１ＢＢの活性、機能、もしくは存在を増強する、上昇させる、促進する、誘導する、もしくは延長する、または（３）４－１ＢＢの発現を増強する、増加させる、促進する、もしくは誘導する。本発明の処置方法、医薬および使用のいずれかにおいて有用な４－１ＢＢアゴニストには、４－１ＢＢに特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合断片が含まれる。４－１ＢＢの別名または同義語には、ＣＤ１３７およびＴＮＦＲＳＦ９が含まれる。ヒト個体が処置されている本発明の処置方法、医薬および使用のいずれかにおいて、４－１ＢＢアゴニストは、４－１ＢＢ媒介応答を増大させる。本発明の処置方法、医薬および使用の一部の実施形態では、４－１ＢＢアゴニストは細胞傷害性Ｔ細胞応答を顕著に増強して、いくつかのモデルにおいて抗腫瘍活性をもたらす。ヒト４－１ＢＢは、シグナル配列（アミノ酸残基１～１７）、続いて、細胞外ドメイン（１６９アミノ酸）、膜貫通領域（２７アミノ酸）、および細胞内ドメイン（４２アミノ酸）を含む（Ｃｈｅｕｋ ＡＴＣら、２００４ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １１：２１５～２２６）。この受容体は、単量体および二量体形態で細胞表面上に発現されて、おそらく、シグナル伝達のために４－１ＢＢリガンドと三量体形成する。ヒト４－１ＢＢに結合し、本発明の処置方法、医薬および使用において有用であるｍＡｂの例は、ＵＳ８，３３７，８５０およびＵＳ２０１３００７８２４０に記載されている。一部の実施形態では、抗４－１ＢＢ抗体は、ＷＯ２０１７／１３００７６の配列番号１７において示されている通りのＶＨおよび配列番号１８において示されている通りのＶＬを有する。

【0217】

一実施形態では、他の治療剤は、ＰＤ－１経路アンタゴニストである。一実施形態では、他の治療剤は抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態では、他の治療剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。プログラム死１（ＰＤ－１）受容体ならびにＰＤ－１リガンド１および２（それぞれＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）は免疫調節において不可欠な役割を果たす。活性化Ｔ細胞上に発現すると、ＰＤ－１は、ストローマ細胞、腫瘍細胞、またはその両方により発現されるＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１としても公知）およびＰＤ－Ｌ２により活性化されて、Ｔ細胞死および局所免疫抑制を開始して（Ｄｏｎｇら、Ｎａｔ Ｍｅｄ １９９９；５：１３６５～６９；Ｆｒｅｅｍａｎら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０００；１９２：１０２７～３４）、腫瘍発生および増殖のための免疫寛容環境をもたらす可能性がある。逆に、この相互作用の阻害は、非臨床動物モデルにおいて局所Ｔ細胞応答を増強して、抗腫瘍活性を媒介し得る（Ｉｗａｉ Ｙら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００２；９９：１２２９３～９７）。本発明の処置方法、医薬および使用において有用である抗ＰＤ－１抗体の例には、ＢＣＤ－１００、カムレリズマブ、セミプリマブ、ゲノリムズマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）（ＣＢＴ－５０１）、ＭＥＤＩ０６８０、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＲＮ８８８（ＷＯ２０１６／０９２４１９を参照されたい）、シンチリマブ、スパルタリズマブ、ＳＴＩ－Ａ１１１０、チスレリズマブ、およびＴＳＲ－０４２が含まれる。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＵＳ１０１５５０３７の配列番号４に示されている通りのＶＨおよび配列番号８に示されている通りのＶＬを有する。本発明の処置方法、医薬および使用において有用である抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例には、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、およびＬＹ３３０００５４が含まれる。

【0218】

開示されている併用治療は、相乗的治療効果、すなわち、それらの個々の効果または治療成績の合計よりも高い効果を誘発し得る。例えば、相乗的治療効果は、単一の薬剤により誘発される治療効果、または所与の組合せの単一の薬剤により誘発される治療効果の合計よりも少なくとも約２倍高い、または少なくとも約５倍高い、または少なくとも約１０倍高い、または少なくとも約２０倍高い、または少なくとも約５０倍高い、または少なくとも約１００倍高い効果であり得る。相乗的治療効果は、単一の薬剤により誘発される治療効果、または所与の組合せの単一の薬剤により誘発される治療効果の合計と比較して少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも１００％、またはそれ以上の治療効果の上昇としても観察され得る。相乗効果は、それらが組み合わせて使用された場合に、１種または複数の治療剤の投薬の減少を可能にする作用でもある。

【0219】

キットオブパーツ
例えば、特定の疾患または状態を処置する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望まれ得る限りは、そのうちの少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種またはそれ以上の医薬組成物を、それらの組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせることができることは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種またはそれ以上の別個の医薬組成物、および前記組成物を別々に保持するための容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などを包装するために使用される熟知されているブリスターパックである。

【0220】

本発明のキットは、異なる剤形を例えば経口および非経口で投与するために、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、または相互に別個の組成物を用量決定するために特に好適である。服薬遵守を助けるために、キットは典型的には、投与指示書を含み、メモリーエイドを装備していてよい。

【実施例】

【0221】

一般方法
合成実験手順：
特に酸素または水分感受性の試薬または中間体を使用した場合には、実験を一般に、不活性な雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。市販の溶媒および試薬を一般的に、さらに精製せずに、分子ふるい上で乾燥して使用した（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎからのＳｕｒｅ－Ｓｅａｌ（商標）製品）。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または液体クロマトグラフィー－飛行時間型（ＬＣ－ＴＯＦ）法から報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データでの化学シフトは、使用される重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ）で表される。

【0222】

他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応プロトコル（反応期間および温度）は変動し得る。一般に、反応には、薄層クロマトグラフィー、ＬＣ－ＭＳまたはＨＰＬＣが続き、適切な場合には後処理に掛けられた。精製は実験によって変動し得て：適切な保持時間を得るために、一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は選択された。別段に指定されていない限り、逆相ＨＰＬＣ画分を凍結乾燥／フリーズドライにより濃縮した。中間体および最終化合物を（０℃）または室温で、密閉バイアルまたはフラスコ内で、窒素下で貯蔵した。化合物名はＣｈｅｍｄｒａｗまたはＡＣＤ Ｌａｂｓソフトウェアで作成された。

【0223】

溶媒および／または試薬についての略語は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙのガイドラインに基づくものであり、下に特記する：
Ａｃ＝アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；Ａｃ_２Ｏ＝無水酢酸；Ａｄ＝アダマンチル；Ｂｉｐｙ＝２，２’－ビピリジン＝２，２’－ジピリジン＝２，２’－ジピリジル；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｕ＝ブチル；ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ＝ジ－（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン；ＣａｔａＸＣｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ３＝［（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート；ＣＯ＝一酸化炭素；ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン；ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＢ＝２，４－ジメトキシベンジル；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＦ・ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）；ｄｔｂｂｐｙ＝４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ｈ＝ｈｒ＝時；ＨＦＩＰ＝１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；［Ｉｒ（ｃｏｄ）ＯＭｅ］_２＝ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジ－μ－メトキシジイリジウム（Ｉ）＝［Ｉｒ（ＯＭｅ）（１，５－ｃｏｄ）］_２＝（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体；ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析法；ｍ－ＣＰＢＡ＝３－クロロペルオキシ安息香酸＝メタ－クロロ過安息香酸＝ｍＣＰＢＡ；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭｅＣＮ＝ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＭｓＯＨ＝メタンスルホン酸；ｎ－Ｂｕ＝ｎ－ブチル；ｎ－ＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム；ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド；Ｐｉｎ＝ピナコール＝２，３－ジメチル－２，３－ブタンジオール＝テトラメチルエチレングリコール；Ｐｄ（ＯＡｃ）_２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｈｅｎ＝１，１０－フェナントロリン；Ｐｈ＝フェニル；ＰＭＢ＝ｐ－メトキシベンジル；ＰｈＭｅ＝Ｔｏｌ＝トルエン；ＰｉｖＯＨ＝ピバル酸；ｒｔ＝室温；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ｔｆ_２Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；Ｔｓ＝トシル＝トルエンスルホニル；Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド；キサントホス＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン。

【0224】

【化24】

【0225】

一般スキームＩに例示されている通り、ＧＳ１ａ型の化合物を、好適な活性化剤（ジ－イソプロピルアゾジカルボキシレートなど）およびトリアルキル／トリアリールホスフィン（トリ－ｎ－ブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなど）を使用する光延アルキル化条件下で、適切な溶媒（ＴＨＦ、ＰｈＭｅ、または同様の溶媒など）中で、－２０℃から室温の範囲の温度で、アルコール（ＨＯ－Ｒ^２）でアルキル化すると、ＧＳ１ｂなどの化合物を得ることができる。ＧＳ１ｂなどの化合物を、適切な塩基（ＭＯＨ、ここで、Ｍ＝Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、またはＣｓ）を使用するアルカリ条件下で、好適な溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水または同様の溶媒など）中で加水分解し、続いて、好適な溶媒（ＴＨＦ、ＰｈＭｅ、ＤＣＭ、ＤＣＥ、またはＤＭＦなど）中で好適な塩素化剤（二塩化オキサリルまたは塩化チオニルなど）で塩素化すると、ＧＳ１ｃなどの化合物を得ることができる。ＧＳ１ｃなどの化合物を、好適な溶媒（ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、または同様の溶媒など）中でジアゾメタンまたはその同等物（トリメチルシリルジアゾメタンなど）でアルキル化して、続いて、好適な溶媒（ＡｃＯＨ、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、または同様の溶媒など）中で好適な臭素化剤（ＨＢｒ、臭化鉄（ＩＩＩ）、または同様の試薬など）で臭素化すると、ＧＳ１ｄなどの化合物を得ることができる。ＧＳ１ｄなどの化合物を無溶媒ホルムアミド中で、典型的には１４０℃超の温度で凝縮すると、ＧＳ１ｅなどの化合物を得ることができる。ＧＳ１ｅなどの化合物を適切な塩基（Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＭＨなど、ここで、Ｍ＝Ｎａ、Ｋまたは同様の塩基）を用いて、適切な溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦまたは同様の溶媒）中で、好適な脱離基（ＬＧ）（Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＴｓまたは同様の脱離基など）を持つアルキル基（Ｒ^６－ＬＧ）でアルキル化すると、ＧＳ１ｆなどの化合物を得ることができる。ＧＳ１ｆ型の化合物は、好適な触媒系（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２またはＰｄ（ＯＡｃ）_２または同様の触媒など）の存在下で、時には銅助触媒（ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ（キサントホス）Ｃｌ、Ｃｕ（ＭｅＣＮ）_４ＰＦ_６、Ｃｕ（Ｐｈｅｎ）ＰＰｈ_３Ｂｒまたは同様の触媒など）の存在下で、時には追加のホスフィンリガンド（ＰＰｈ_３、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ、キサントホス、ＰＣｙ_３・ＨＢＦ_４、または同様のホスフィンリガンドなど）の存在下で、好適な塩基（ＣｓＯＰｉｖ、ＣｓＯＡｃ、Ｋ_２ＣＯ_３＋ＰｉｖＯＨ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、またはＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ、ＤＢＵ、ｎ－ＢｕＬｉ＋ＺｎＣｌ_２、または同様の塩基／組合せなど）を用いて、適切な溶媒（ＰｈＭｅ、ジオキサン、ＭｅＣＮ、ＴＦＥ、ｔ－アミルアルコールまたは同様の溶媒など）中で、室温から１５０℃の範囲の温度で、Ｃ－Ｈ活性化を介してＧＳ１ｇ型の化合物にクロスカップリングさせると（ＳｙｎＬｅｔｔ．２０２０、３１、１０１５～１０２１；）、ＧＳ１ｈなどの化合物を得ることができる。ＧＳ１ｈなどの化合物は、酸に不安定な保護基を含有し得て、それをこの段階で、当技術分野で公知の条件（ＴＦＡ／ＤＣＭまたはＭｓＯＨ／ＨＦＩＰなど）を使用して除去すると（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１またはＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、１０ Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）、ＧＳ１ｉなどの化合物を得ることができる。各ステップの化合物をカラムクロマトグラフィー、結晶化、または逆相ＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの標準的な技術により精製することができる。必要な場合には、合成シークエンスにおけるいずれかの生成物の位置異性体または立体異性体の分離をキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で公知の標準的な方法で実施すると、単一の位置－または立体異性体を得ることができる。ＰＧ、ＬＧ、およびＲ^１～Ｒ^６などの変項は、本明細書の実施形態、スキーム、実施例、および特許請求の範囲において定義されている、および／または示されている通りである。

【0226】

ヘッド基（ＨＧ）中間体の調製：
スキームＨＧ－１による４－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１）の調製。

【0227】

【化25】

【0228】

ステップ１：エチル１－メチル－５－｛［（４Ｚ）－２－メチル－５－オキソ－１，３－オキサゾール－４－イリデン］メチル｝ピラゾール－４－カルボキシレート（ＨＧ－１ａ）の合成
室温の無水酢酸（１５ｍＬ、４Ｍ）中のエチル５－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１０．７ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）およびＮ－アセチルグリシン（１０．３ｇ、８８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、酢酸カリウム（９．０９ｇ、８８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、このスラリーに、追加のＡｃ_２Ｏ５ｍＬを添加して、撹拌を再誘導した。次いで、これをＦｉｎｄｅｎｓｅｒの上に乗せ、１００℃に加熱した。加熱中に、白色の混濁した懸濁液が透明な黄色の溶液になり、１０分後に、茶色の溶液になった。１時間後に、反応物を室温に冷却した。ＴＬＣ分析（２：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＫＭｎＯ４染色）は、出発物質（Ｒｆ＝０．６１）の消費を、生成物（Ｒｆ＝０．２９）の形成を随伴して示した。次いで、反応物を１００ｍＬビーカーに移し、反応バイアルをＤＣＭですすぎ、発泡が止まるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を磁気撹拌しながら滴下添加した。この後、このビーカーの内容物を分離漏斗に移し、有機層を分離した。続いて、水層を４×３：１のＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ１００ｍＬおよび２×ＤＣＭ１５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた暗茶色の残渣をＤＣＭ約５ｍＬに溶解した。これに、ＭＴＢＥ（約５ｍＬ）を滴下添加し、続いて、この混合物を、ヘプタン２００ｍＬを含有するフラスコに注ぎ入れた。音波処理で、黄色の固体が溶液から沈殿し、それを減圧下で濾別した。次いで、母液を０℃で２時間放置し、その後すぐに、生成物の別の収量が生じ、減圧下で再び濾過した。これら２つのバッチを合わせて、標題化合物エチル１－メチル－５－｛［（４Ｚ）－２－メチル－５－オキソ－１，３－オキサゾール－４－イリデン］メチル｝ピラゾール－４－カルボキシレート（ＨＧ－１ａ）を薄黄色の固体（１５．２ｇ、９８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H),
1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

【0229】

ステップ２：１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（ＨＧ－１ｂ）の合成
メタノール（５７．８ｍＬ、１Ｍ）中のエチル１－メチル－５－｛［（４Ｚ）－２－メチル－５－オキソ－１，３－オキサゾール－４－イリデン］メチル｝ピラゾール－４－カルボキシレート（ＨＧ－１ａ）（１５．２ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１６．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて、容器のキャップを締め、７０℃に加熱した。１６時間撹拌した後に、以前は濃茶色の混濁溶液が黄褐色から茶色に薄くなった。ＬＣＭＳに基づくと、すべての出発物質が消費されたので、冷却された混合物を減圧下で濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨおよびＭＴＢＥで洗浄した。得られた濾液にＭＴＢＥを添加すると、追加の固体が沈殿し、それを同じ装置を使用して再濾過した。次いで、固体の濾過ケーキをＨ_２Ｏに懸濁し、濃ＨＣｌを添加してｐＨ１に酸性化した。黄褐色の固体が沈殿し、それを減圧下で濾別し、その後、濾液を１：１のＭｅＯＨ／ＭＴＢＥで希釈し、減圧下で再び濾過した。これら２つのバッチを合わせ、標題化合物１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（ＨＧ－１ｂ）を黄褐色の固体（１０．４６ｇ、収率９４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H),
7.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).

【0230】

ステップ３：メチル１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－１ｃ）の合成
メタノール（４０ｍＬ、１．４Ｍ）中の１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（ＨＧ－１ｂ）（１０．４６ｇ、５４．１７ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（９０ｍｍｏｌ、５ｍＬ、２当量）を滴下添加した。これは、液滴の添加ごとに発熱をもたらした。得られた黄色のスラリーを７０℃に加熱した。１７時間後に、反応物を室温に冷却し、その時点で、出発物質は消費されたと考えられ、白色の微結晶性固体が溶液から沈殿し始めた。反応混合物を減圧下で濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。この第１のバッチを収集し、その後、濾液をＡＣＮ５ｍＬ、ＭＴＢＥ５ｍＬおよびＥｔＯＨ１０ｍＬで希釈し、その後、０℃で撹拌した。２時間後に、溶液から沈殿した白色の微結晶を真空濾過により収集し、先のバッチと合わせて、標題化合物メチル１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－１ｃ）を白色の固体（１１．１ｇ、９９．０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H),
4.04 (s, 3H).

【0231】

ステップ４：メチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－１ｄ）の合成
アセトニトリル（５３．９ｍＬ、１．０Ｍ）中の１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－１ｃ）（１１．１ｇ）に、ピリジン（６．５１ｍＬ、８０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に、続いて、Ｔｆ_２Ｏ無水物（１３．６ｍＬ、８０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）をおよそ１ｍＬポーションで少量ずつ添加した。６ｍＬの添加の後に、溶液は黄色から赤色に変化し（ただし、混濁は残った）、残りのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の添加の後に、反応物は再び黄色になり、透明になり始めた。４５分後に、ＬＣＭＳは、出発物質の消費をトリフレートの清澄な形成と共に示した。次いで、反応混合物に、臭化リチウム（２３．４ｇ、２６９ｍｍｏｌ、５当量）およびトリフルオロ酢酸（５．２３ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加して、オレンジ色の懸濁液を生成した。この時点から１時間後に、ＬＣＭ分析は、トリフレートの消失および臭化物への変換を示した。次いで、反応混合物を磁気撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ_３２００ｍＬを含有するエルレンマイヤーフラスコにゆっくり注いだ。気体発生が止んだら、二相を、ＥｔＯＡｃ８００ｍＬを含有する分離漏斗に移し、震盪し、水層を廃棄した。次いで、有機層をチオ硫酸ナトリウムで１回洗浄して脱色し、２つの層を分離した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた茶色の油状物をＤＣＭ１０ｍＬに溶解し、これに、ＭｅＣＮ１０ｍＬおよびアセトン１０ｍＬを添加した。この濁った溶液を０℃で終夜放置し、その後、生成物が沈殿し、それを真空濾過により収集して、標題化合物メチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－１ｄ）を黄褐色の固体（１１．７７ｇ、８１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (1H, d, J = 1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.16 (3H, s),
4.05 (3H, s).

【0232】

ステップ５：４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（ＨＧ－１ｅ）の合成
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－１ｄ）（１３３３ｍｇ、４．９３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５ｍＬおよびＨ_２Ｏ２ｍＬを含有するフラスコに添加した。この溶液に、水酸化リチウム（１７７ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、撹拌した。２時間後に、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を生成物形成を随伴して示した。反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、その時点で、これは濁った。得られた酸性懸濁液を０℃で１時間放置し、その後、生成物が沈殿したことが観察された。この固体を、真空濾過を使用して収集して、標題化合物４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（ＨＧ－１ｅ）を白色の半結晶性固体（１．１５ｇ、９０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (1H, br s), 8.49 (1H, d, J = 0.8
Hz), 8.32 (1H, d, J = 0.8 Hz), 4.18 (3H, s)

【0233】

ステップ６：４－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（ＨＧ－１ｅ）（１．９０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、初めにトリエチルアミン（４．１３ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を、次いでジメトキシベンジルアミン（１．６４ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を添加し、後者は、透明な溶液をもたらした。溶液に、Ｔ_３Ｐ（８．６０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、溶液は黄色になり、著しく加温した。３０分後に、混濁した黄色の懸濁液のＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費および生成物の形成を示した。これを磁気撹拌しながら、ＥｔＯＡｃ５ｍＬで希釈し、次いで、減圧下で濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、標題化合物４－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１）を白色の固体（３．１８ｇ、８１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53-8.38 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.0
Hz), 7.28 (1H, s), 6.50 (2H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 6.45 (2H, dd, J = 8.2, 2.4
Hz), 4.63 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.80 (3H, s).

【0234】

スキームＨＧ－２による４，６－ジクロロ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－２）の調製。

【0235】

【化26】

【0236】

ステップ１：４，６－ジクロロ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－２）の合成
４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（ＨＧ－２ａ）（１０００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中の溶液として含有する反応フラスコを氷水浴内で０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０重量％、４２８ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を少しずつ装入した。反応混合物を１０分間撹拌し、その時点で、茶色の溶液が得られた。反応混合物に、ヨウ化エチル（９１７ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０℃でさらに３０分間撹拌した。この段階で、氷浴を取り外し、反応物を室温に徐々に加温し、さらに１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質がまだ存在することを示したので、反応物を５０℃に加熱し、さらに２時間撹拌した。追加のアリコットのヨウ化エチル（４１５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１７時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、溶液を真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗製の残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｉｓｃｏ、０～２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物４，６－ジクロロ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－２）（４８２．３ｍｇ、４２％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 215.9実測値; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.12 (d, J =
0.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (t, J =
7.3 Hz, 4H).

【0237】

下の表内の中間体を、スキームＨＧ－２により４，６－ジクロロ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－２）を合成するためのステップ１で使用された方法に従って、市販の４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジンを出発物質として使用し、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0238】

【表1】

【0239】

スキームＨＧ－３による４－クロロ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－３）の調製。

【0240】

【化27】

【0241】

ステップ１：エチル１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－３ｂ）の合成
５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＨＧ－３ａ）（１．５ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコに、エタン二酸ジエチル（２５ｍＬ）を添加した。反応物を終夜１８５℃で加熱した。フラスコを加熱から外し、室温に徐々に冷却すると、灰色の固体が沈殿した。灰色の固体を濾過し、石油エーテルで洗浄した。固体を収集して、標題化合物エチル１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－３ｂ）（５８２ｍｇ、２５％）を灰色の固体として得た。GC/MS m/z 222.1 [M]. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.68-12.41 (m, 1H), 8.27-7.99 (m, 1H),
4.52-4.27 (m, 2H), 4.03-3.82 (m, 3H), 1.44-1.18 (m, 3H).

【0242】

ステップ２：４－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸（ＨＧ－３ｃ）の合成
エチル１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－３ｂ）（３００．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコに、ＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム（８０．８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を２５℃で終夜撹拌し、次いで、２時間、５０℃で加熱した。反応物を加熱から外し、室温に徐々に冷却した。溶液を減圧下で濃縮した。こうして得られた水溶液を、ｐＨ＝２～３が達成されるまでＨＣｌ（１Ｎ）の滴下添加により酸性化した。溶液を水で希釈し、分離漏斗に移した。水相を２ポーションのＤＣＭ／ＩＰＡ（３：１、それぞれ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。こうして得られた残渣を高真空下で終夜さらに乾燥して、標題化合物４－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸（ＨＧ－３ｃ）（２４０ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得た。LC/MS m/z 195.1 [M+1]. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.37 - 12.16 (m, 1H), 8.23 - 8.03 (m,
1H), 4.09 - 3.83 (m, 3H).

【0243】

ステップ３：４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボニルクロリド（ＨＧ－３ｄ）の合成
４－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸（ＨＧ－３ｃ）（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコに、オキシ塩化リン（４．７４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、２．８８ｍｌ）を添加した。フラスコに還流凝縮器を装備し、反応物を４時間、９０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ＰｈＭｅと共に２回、共沸蒸留して、標題化合物４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボニルクロリド（ＨＧ－３ｄ）（３５７ｍｇ、９８％）を茶色の固体として得た。LC/MS m/z 227 [M-1]（メチルエステル）

【0244】

ステップ４：４－クロロ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－３）の合成
４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボニルクロリド（ＨＧ－３ｄ）（３５７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコに、ＤＣＭ（８ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、続いて、トリエチルアミン（９３８ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．２９ｍｌ）を添加した。この混合物に、１－（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（７７５ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、０．６９６ｍｌ）を添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ_２、Ｉｓｃｏ、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物４－クロロ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－３）（２２４ｍｇ、４０％）を薄黄色の固体として得た。LC/MS m/z 362 [M+1]. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.22-9.13 (m, 1H), 8.59-8.54 (m, 1H),
7.17-7.10 (m, 1H), 6.61-6.56 (m, 1H), 6.52-6.46 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 2H),
4.18-4.11 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 3H), 3.77-3.74 (m, 3H).

【0245】

スキームＨＧ－４によるメチル４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－４）の調製。

【0246】

【化28】

【0247】

ステップ１：２，４，６－トリクロロピリジン－３－カルボアルデヒド（ＨＧ－４ｂ）の合成。
無水ＴＨＦ中の２，４，６－トリクロロピリジン（ＨＧ－４ａ）（９．００ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２の雰囲気下で－６８℃（内部温度）に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２０．７ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を、反応温度を－６３℃（内部温度）未満に維持しながら滴下添加した。混合物を－６８℃（内部温度）で３０分間撹拌した。ギ酸エチル（４．７５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を、反応温度を－６３℃（内部温度）未満に維持しながら滴下添加した。混合物を－６８℃（内部温度）で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の消費を示した。混合物を氷および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の１：１混合物に注ぎ入れた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ_２、０～５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製した。混合画分を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、０～５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により再精製した。生成物バッチを合わせて、標題化合物２，４，６－トリクロロピリジン－３－カルボアルデヒド（ＨＧ－４ｂ）（８．６２ｇ、収率８３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.42 (s, 1H), 7.46 (s, 1H).

【0248】

ステップ２：４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（ＨＧ－４ｃ）の合成。
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２，４，６－トリクロロピリジン－３－カルボアルデヒド（ＨＧ－４ｂ）（４．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．６２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２の雰囲気下で－２０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（３．８１ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を－２０℃で２４時間、次いで、３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物塊の形成を示した。溶液を濃縮乾固した。得られた固体を１：２のＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３００ｍＬ）で３０分間スラリーにした。固体を濾取した。濾過ケーキをフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、８～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（ＨＧ－４ｃ）（１．６ｇ、収率４５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.06 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.78 (d, J
= 1.0 Hz, 1H).

【0249】

ステップ３：４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－４）の合成。
０℃の無水ＴＨＦ中の４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（ＨＧ－４ｃ）（１．２５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（１．８９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加した。混合物を０℃で１時間、次いで、１６時間２５℃で撹拌した。ＴＬＣ分析（２：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は出発物質の完全な消費を示した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、濃縮してＴＨＦを除去した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、５～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－４）（５１０ｍｇ、収率３８％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.9
Hz, 1H), 4.12 (s, 3H).

【0250】

スキームＨＧ－５による４－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－５）の調製。

【0251】

【化29】

【0252】

ステップ１：４－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－５）の合成
ＰｈＭｅ（１３０ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１）（７．２３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ブロモ－１－メチル－イミダゾール（ＨＧ－５ａ）（２．３４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩキサントホス（３．２９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３９７ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１４．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の濃厚な薄茶色の懸濁液をＮ_２で５サイクルでパージし、撹拌しながら１７時間、１２５℃に加熱した。反応物を加熱から外し、室温に徐々に冷却した。懸濁液をセライトのパッド上で濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ_２、Ｉｓｃｏ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、少量の不純物で汚染された所望の生成物を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７ｕｍカラム、０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む３６～７６％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、６０ｍＬ／分）によりさらに精製した。生成物含有画分を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨで１時間摩砕した。懸濁液を濾過し、固体を収集した。単離された物質を真空下でさらに乾燥して、標題化合物４－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－５）（２，４７ｇ、３１％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] = 486.1実測値; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.88 (d, J =
1.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H),
6.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.65
(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).

【0253】

スキームＨＧ－７による４，６－ジクロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－７）の調製。

【0254】

【化30】

【0255】

ステップ１：４，６－ジクロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－７）の合成
１，２－ジクロロエタン（２．５ｍＬ）中に４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（ＨＧ－２ａ）（１５０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１３６ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、および２，２’－ビピリジン（１１７ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を含有する反応容器を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_３上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、５～３０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物を得て、標題化合物４，６－ジクロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－７）（１３２ｍｇ、７２％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 227.9実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.06 (s, 1H),
7.46 (s, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 1.21-1.26 (m, 4H).

【0256】

スキームＨＧ－８による４，６－ジクロロ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－８）の調製

【0257】

【化31】

【0258】

ステップ１：４，６－ジクロロ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－８）の合成
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（ＨＧ－２ａ）（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＫＦ（２７５ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（ＨＧ－８ａ）（５１１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を室温（３０℃）で添加し、１８時間撹拌した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、５～２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物４，６－ジクロロ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－８）（１２０ｍｇ、３２％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 237.9実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.24 (s, 1H),
7.67 (s, 1H), 7.46 (t, J=59.0 Hz, 1H).

【0259】

スキームＨＧ－９による４，６－ジクロロ－１－（フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－９）の調製

【0260】

【化32】

【0261】

ステップ１：４，６－ジクロロ－１－（フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－９）の合成
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（ＨＧ－２ａ）（１５０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液に、フルオロ（ヨード）メタン（１６２．３ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗灰色の混合物を室温（２７℃）で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、ＵＶおよびＩ_２）は、反応が完了したことを示した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０％～１２％、１２ｇシリカゲルカラム）により精製して、標題化合物４，６－ジクロロ－１－（フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－９）（１３１ｍｇ、７４．６％）を薄黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.24 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.30 (d, J = 53.8 Hz, 2H).

【0262】

スキームＨＧ－１１によるメチル６－クロロ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロピリジン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１１）の調製

【0263】

【化33】

【0264】

ステップ１：２，６－ジクロロ－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－４－アミン（ＨＧ－１１ｂ）の合成
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（ＨＧ－１１ａ）（２．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．６６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ヨードメタン（０．９２１ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５時間、９０℃に加熱し、次いで、追加のヨードメタン（０．８９８ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で５時間撹拌した。次いで、反応物に、追加のヨードメタン（１．２０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、５～２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物２，６－ジクロロ－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－４－アミン（ＨＧ－１１ｂ）（９６０ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 221.8実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 6.80 (br s,
1H), 6.68 (s, 1H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H).

【0265】

ステップ２：２－クロロ－６－エテニル－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－４－アミン（ＨＧ－１１ｃ）の合成
１，４－ジオキサン（１０．６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５．３ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－４－アミン（ＨＧ－１１ｂ）（１．０６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（８８２ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２．１８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３３５ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２で３回脱気し、９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、セライトパッドで濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、３～１５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物２－クロロ－６－エテニル－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－４－アミン（ＨＧ－１１ｃ）（３８５ｍｇ、３８％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 213.9実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 6.96-7.08 (m,
2H), 6.60 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 16.6, 1.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz,
1H), 2.99 (d, J = 5.1 Hz, 3H).

【0266】

ステップ３：６－クロロ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロピリジン－２－カルボン酸（ＨＧ－１１ｄ）の合成
２７℃のアセトン（９ｍＬ）中の２－クロロ－６－エテニル－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－４－アミン（ＨＧ－１１ｃ）（３４０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ＮａＨＣＯ_３（６７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ_４（７５５ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、３０分かけて少しずつ添加）を添加した。次いで、溶液を４時間撹拌し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｎ）でｐＨ１０に塩基性にした。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、得られた水層をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ１～２に酸性化し、濾過して、沈殿物を除去した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＣＯ_３上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の標題化合物６－クロロ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロピリジン－２－カルボン酸（ＨＧ－１１ｄ）（２０８ｍｇ、５６％）を黄色の固体として得、それをさらに精製せずに使用した。

【0267】

ステップ４：メチル６－クロロ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロピリジン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１１）の合成
ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の６－クロロ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロピリジン－２－カルボン酸（ＨＧ－１１ｄ）（１７８ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、Ｋ_２ＣＯ_３（２１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０５７ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＣＯ_３上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、５～３０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物メチル６－クロロ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロピリジン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１１）（１０８ｍｇ、３つのバッチを合わせて４３％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 245.9実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.07 (br s,
1H), 6.81 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.08 (d, J = 5.0 Hz, 3H).

【0268】

テール基（ＴＧ）中間体の調製：
スキームＴＧ－１による１－エチル－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１）の調製。

【0269】

【化34】

【0270】

ステップ１：２－ブロモ－１－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オン（ＴＧ－１ｂ）の合成
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－１ａ）（３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加し、続いて、（ＣＯＣｌ）_２（３．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を０．５時間、室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、粗製の残渣をＤＣＭ（それぞれ５０ｍＬ）で２回同時蒸発させた。生成物をさらに精製せずに次の反応で使用した。生成物をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、氷水浴内で冷却し、ＴＭＳＣＨＮ_２（４８９０ｍｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％溶液、８．３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、内部温度を３０℃未満に維持する速度で、溶液に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に移した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を３ポーションのブライン（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、８５～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物２－ブロモ－１－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オン（ＴＧ－１ｂ）（２．６５ｇ、５９％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.68 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.31 (s,
3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

【0271】

ステップ２：１－エチル－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１）の合成
ホルムアミド（１４．０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オン（ＴＧ－１ｂ）（３．２０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の薄黄色の混合物を１４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に移した。相を分離し、ホルムアミド相を３ポーションのＤＣＭ（それぞれ３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル、次いで、０～５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、残留ホルムアミドを含有する所望の生成物を得た。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＥｔＯＡｃ（それぞれ３０ｍＬ）で抽出した。次いで、水相のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝約１０まで調節した。水相を３ポーションのＥｔＯＡｃ（それぞれ５０ｍＬ）で抽出した。この段階から合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物１－エチル－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１）（７９０ｍｇ、３２％）を、約２当量のホルムアミドで汚染された黄色の固体として得た。こうして得られた物質をさらに精製せずに使用した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H),
4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0272】

下の表内の中間体を、１－エチル－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１）を合成するためにステップ１～２で使用された方法に従って、市販の１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を出発物質として使用して、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0273】

【表2】

【0274】

スキームＴＧ－２による２－エチル－１’，４－ジメチル－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２）の調製。

【0275】

【化35】

【0276】

ステップ１：２－エチル－１’，４－ジメチル－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２）の合成
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ヨード－１－メチルイミダゾール（ＴＧ－２ａ）（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および２－エチル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール（ＴＧ－２ｂ）（５３０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．１３ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（３３２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ_２で２分間フラッシュし、密封し、１２０℃（加熱ブロック）に加熱し、４０時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃと共に分離漏斗に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＥｔＯＡｃ（それぞれ２０ｍＬ）で抽出した。水相をブラインで飽和させ、追加の３ポーションのＥｔＯＡｃ（それぞれ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を３ポーションのブライン（それぞれ１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性ブライン洗浄液を３ポーションのＥｔＯＡｃ（それぞれ１０ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を再び合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を、残留ＤＭＦで汚染された黄色の油状物として得た。油状物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、２０ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に移した。溶液を３ポーションのブライン（それぞれ１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物２－エチル－１’，４－ジメチル－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２）（１４０ｍｇ、３０％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.36 (s, 1H), 6.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.74 (s,
3H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz,
3H).

【0277】

スキームＴＧ－３による１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－３）の調製。

【0278】

【化36】

【0279】

ステップ１：エチル１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－３ｂ）の合成
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチル３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－３ａ）（１１．５ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）および３－（ベンジルオキシ）プロパン－１－オール（１３．０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴内で冷却し、続いて、内部反応温度を１０℃未満に維持しながら、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）_３（３３．２ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３１．７ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。氷浴を除去し、無色の反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、こうして得られた粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～１５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物エチル１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－３ｂ）（２１．４ｇ、９４％）を無色の油状物として得た。LCMS [M+H] = 302.8実測値; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.43 - 7.25 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 4.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.44
(s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06
- 1.95 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

【0280】

ステップ２：１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－３ｃ）の合成
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中のエチル１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－３ｂ）（２１．４ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（４．４５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を１Ｎ水溶液（１０６ｍＬ）として添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、揮発溶媒を除去した。こうして得られた水性懸濁液をＥｔＯＡｃと共に分離漏斗に移した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。次いで、水相のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝約１に調節し、２ポーションのＥｔＯＡｃ（それぞれ１５０ｍＬ）で抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－３ｃ）（１８．３ｇ、９４％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] = 274.8実測値; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.20 (br s, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 4.50 (t, J =
7.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (五重線, J = 6.7 Hz, 2H).

【0281】

ステップ３：１－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－２－ブロモエタン－１－オン（ＴＧ－３ｄ）の合成
反応を、それぞれ出発物質６．６ｇを用いる２つのバッチのセットとして行った。ＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－３ｃ）（６．６０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加し、続いて、（ＣＯＣｌ）_２（３．６６ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製の残渣をＤＣＭ（それぞれ１００ｍＬ）と共にさらに３回同時蒸発させた。生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。粗生成物をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を氷水浴内で冷却し、続いて、ＴＭＳＣＨＮ_２（ヘキサン中２Ｍ溶液、２６．５ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）を０℃で、不活性な雰囲気下で滴下添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。この段階で、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％溶液、１０．３ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）を、内部温度を維持する速度で添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。２つの反応バッチを合わせ、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と共に分離漏斗に移した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１ポーションのブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ、０～１９％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物１－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－２－ブロモエタン－１－オン（ＴＧ－３ｄ）（１１．３ｇ、６６％）を薄黄色の油状物として得た。LCMS [M+H] = 351.8実測値; ¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.37 - 7.34
(m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.51 (s,
2H), 4.27 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 2H).

【0282】

ステップ４：１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－３）の合成
反応を、それぞれ出発物質１．１３ｇを用いる１０バッチのセットとして行った。ホルムアミド（２．０ｍＬ）中の１－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－２－ブロモエタン－１－オン（ＴＧ－３ｄ）の溶液を１４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。すべてのバッチを２４時間かけて室温に冷却し、次いで、合わせた。合わせた溶液をＤＣＭで希釈し、分離漏斗に移した。相を分離し、ホルムアミド相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［２２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ、０～７％ＭｅＯＨ／（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ １：１）］により精製して、放置して標題化合物１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－３）（５．４ｇ、４７％）を茶色固体として得た。LCMS [M+H] = 297.0実測値; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.31 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 - 7.25 (m,
5H), 6.16 (s, 1H), 4.46 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.42 (t, J=6.2 Hz,
2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H).

【0283】

下の表内の中間体を、１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－３）を合成するために使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0284】

【表3-1】

【0285】

【表3-2】

【0286】

下の表内の中間体を、１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－３）を合成するためにステップ２～４で使用された方法に従って、エチル３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＰＣＴ国際出願２０１７１９８３４１、２０１７年１１月２３日）を出発物質として使用して、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0287】

【表4】

【0288】

下の表内の中間体を、１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－３）を合成するために使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0289】

【表5】

【0290】

下の表内の中間体を、１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－３）を合成するために使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0291】

【表6】

【0292】

スキームＴＧ－１０による１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１０）の調製。

【0293】

【化37】

【0294】

ステップ１：１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１０ａ）の合成
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬフラスコに、ＤＣＭおよびｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（３．２４ｇ、純度７７％、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間、４０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液、２ポーションの飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液、ブラインの混合物で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルホルメート（１ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルホルメート（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬフラスコに、ＭｅＯＨおよびＥｔ_３Ｎ（０．９ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オールをピンク色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中の１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（５４６ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（７４９ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６６０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃと共に分離漏斗に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＥｔＯＡｃ（それぞれ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、６０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１０ａ）（９０３ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] = 247.0実測値; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.33 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.00 (q, J =
7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

【0295】

ステップ２：１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１０ｂ）の合成
無水ＴＨＦ（３．７ｍＬ）中の１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１０ａ）（１８６ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１８．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（２０３ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］－ジオキサボララン（ｄｉｏｘａｂｏｒａｌａｎｅ）（２４６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、不活性な雰囲気下で１８時間撹拌した。反応物を加熱から外し、室温に徐々に冷却した。溶液を真空下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、５～３０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１０ｂ）（１０８ｍｇ、３８％）を無色の油状物として得た。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７３．２。

【0296】

ステップ３：１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１０）の合成
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１０ｂ）（１０８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）および４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（８９．３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ_３ＰＯ_４（１８５ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）およびｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ３（１０．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ_２で２分間フラッシュし、密封し、８０℃に加熱し、不活性な雰囲気下で１６時間撹拌した。反応物を加熱から外し、室温に徐々に冷却した。溶液をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃと共に分離漏斗に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＥｔＯＡｃ（それぞれ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を３ポーションのブライン（それぞれ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１０）（４５．６ｍｇ、４８％）を薄黄色のゴム状物として得た。LCMS [M+H] = 327.2実測値; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.58 (br s,
1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 4.75 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.14
(s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0297】

スキームＴＧ－１１による４－クロロ－１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１１）の調製。

【0298】

【化38】

【0299】

ステップ１：４－クロロ－１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１１）の合成
無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ａ－１）（１００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液に、ＮＣＳ（１０５ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃと共に分離漏斗に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＥｔＯＡｃ（それぞれ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、粗製の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物４－クロロ－１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１１）（１０１ｍｇ、８５％）をオレンジ色の油状物として得た。LCMS [M+H] = 225.0実測値; ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ =
8.31 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H),
2.24 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0300】

スキームＴＧ－１５による５－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１５）の調製。

【0301】

【化39】

【0302】

ステップ１：１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１５ａ）の合成
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－３）（９００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の暗黄色の部分的に溶解した溶液に、ＮａＨ（鉱油６０重量％）（３６４ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ_２下で添加した。反応物を０℃で１５分間を撹拌し、その時間中に、気体発生が観察され、暗黄色の懸濁液が形成した。この段階で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨードエタン（６１６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その時点で、氷浴を取り外した。反応物を２５℃に加温し、１６時間撹拌した。反応物を氷水浴（０℃）内で冷却し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）の滴下添加によりクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃと共に分離漏斗に移し、相を分離した。水相を３ポーションのＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１ポーションのブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１５ａ）（８５８ｍｇ、８７％）を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H] = 325.1実測値; ¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.50 (s,
1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 4H), 3.89
- 3.80 (m, 2H), 3.55 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 1.39
(t, J=7.3 Hz, 3H).

【0303】

ステップ２：３－［５－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（ＴＧ－１５ｂ）の合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１５ａ）（８５９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、ＢＣｌ_３（９３１ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ_２下で滴下添加した。得られた黄色の懸濁液を室温（２２℃）に加温し、１６時間撹拌した。反応物を氷水浴（０℃）内で冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。溶液を、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）の添加によりｐＨ約７に中和した。溶液を氷浴から取り出し、撹拌しながら３０分かけて徐々に室温に加温した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳＩＯ_２、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物３－［５－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（ＴＧ－１５ｂ）（１８０ｍｇ、２９％）を黄色の固体として得た。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３５．２。

【0304】

ステップ３：５－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１５）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－［５－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（ＴＧ－１５ｂ）（１８０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油６０重量％）（７６．８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ_２下で添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、その時間の間に、気体発生が観察され、暗黄色の懸濁液が形成した。この段階で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のヨードメタン（１６４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その時点で、氷浴を取り外した。反応物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。反応物を氷水浴（０℃）内で冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）の滴下添加によりクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃと共に分離漏斗に移し、相を分離した。水相を３ポーションのＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１ポーションのブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ_２、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物５－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１５）（１４８ｍｇ、７７％）を茶色の油状物として得た。LCMS [M+H] = 249.0実測値; ¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.65 (s,
1H), 7.23 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.47 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.07 (q, J=7.3 Hz,
2H), 3.41 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (五重線, J=6.6 Hz, 2H), 1.54 (t, J=7.4 Hz, 3H).

【0305】

スキームＴＧ－１６による４－（ベンジルオキシ）－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１６）の調製。

【0306】

【化40】

【0307】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－アリルヒドラジン－１－カルボキシレート（ＴＧ－１６ａ）の合成
室温（１５℃）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の臭化アリル（３５．８ｍＬ、４１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（６５．５ｇ、４９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ_３（７２．０ｍＬ、４１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、１５時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８～９に塩基性にした。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇ×２および８０ｇ ＳｉＯ_２カラム、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－アリルヒドラジン－１－カルボキシレート（ＴＧ－１６ａ）（３１ｇ、４４％）を無色の油状物として得、それは放置すると固化した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.16 (br s, 1H), 5.71-5.83 (m, 1H), 5.14
(dq, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.01-5.08 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, J = 4.8 Hz, 1H),
3.27-3.32 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

【0308】

ステップ２：アリルヒドラジン（ＴＧ－１６ｂ）の合成
１５℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－アリルヒドラジン－１－カルボキシレート（ＴＧ－１６ａ）（２８ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（２２４ｍＬ、８９４ｍｍｏｌ、４Ｍ）を添加し、２０時間、２５～３０℃で撹拌した。次いで、混合物に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、２５℃で４時間撹拌した。反応物を体積の３／４まで濃縮し、追加のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を、続いて、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ、４Ｍ）およびジオキサン中のＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ、４Ｍ）を添加した。混合物を２５～３０℃でさらに２０時間撹拌し、その後、真空下で濃縮して、標題化合物アリルヒドラジン（ＴＧ－１６ｂ）（２４ｇ、１００％）を白色の固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 5.79-5.93 (m, 1H), 5.25-5.39 (m, 2H),
3.49-3.56 (m, 2H).

【0309】

ステップ３：１－アリル－２－（プロパン－２－イリデン）ヒドラジン（ＴＧ－１６ｃ）の合成
１５℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（３３１ｍＬ）中のアリルヒドラジン（ＴＧ－１６ｂ）（２４．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（１４．０ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８０．０ｇ、５７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で２０時間撹拌し、その後、混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、標題化合物１－アリル－２－（プロパン－２－イリデン）ヒドラジン（ＴＧ－１６ｃ）（１６．８ｇ、９０％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 5.92-6.04 (m,
1H), 5.09-5.24 (m, 2H), 4.45 (br s, 1H), 3.75-3.82 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.76
(s, 3H).

【0310】

ステップ４：１－アリル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（ＴＧ－１６ｄ）の合成
０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）を含有する反応容器に、ＰＯＣｌ_３（３７．１ｍＬ、４０６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１時間撹拌した。混合物を－２０～－３０℃に冷却し、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１－アリル－２－（プロパン－２－イリデン）ヒドラジン（ＴＧ－１６ｃ）（１７．９ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を－１５℃で１．５時間撹拌し、室温に加温し、次いで、５時間８０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、氷水（２００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、３０％ＮａＯＨ水溶液（固体ＮａＯＨ約７０ｇ）でｐＨ９～１０に塩基性にした。次いで、相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ×１、２００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、４～４５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物１－アリル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（ＴＧ－１６ｄ）（１９ｇ、７９％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 9.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.95-6.06 (m,
1H), 5.13-5.26 (m, 2H), 4.74 (dt, J = 5.9, 1.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).

【0311】

ステップ５：１－アリル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（ＴＧ－１６ｆ）の合成
１０℃のＣＨＣｌ_３（３１６ｍＬ）中の１－アリル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（ＴＧ－１６ｄ）（１９．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロベンゾペルオキシ酸（２５．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を添加し、２５～３０℃で４０時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、化合物１－アリル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルホルメート（ＴＧ－１６ｅ）（２１ｇ）を黄色の半固体として得、これをさらに精製せずに使用した。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１６７．０。１５℃のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の１－アリル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルホルメート（ＴＧ－１６ｅ）（２１ｇ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１２．７ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加し、５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、１０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物１－アリル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（ＴＧ－１６ｆ）（１１ｇ、２ステップで６３％）を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H] = 138.9実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.02 (s, 1H),
5.90-6.01 (m, 1H), 5.14-5.26 (m, 2H), 4.51-4.59 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).

【0312】

ステップ６：１－アリル－４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１６ｇ）の合成
１５℃のＤＭＦ（１８６ｍＬ）中の１－アリル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（ＴＧ－１６ｆ）（１１．１ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（１０．５ｍＬ、８８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、２０時間、撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、氷水（４００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。次いで、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、水（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～４０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物１－アリル－４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１６ｇ）（１４．６ｇ、８０％）を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H] = 229.0実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.30-7.43 (m,
5H), 6.97 (s, 1H), 5.91-6.03 (m, 1H), 5.14-5.26 (m, 2H), 4.89 (s, 2H),
4.54-4.59 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).

【0313】

ステップ７：４－（ベンジルオキシ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１６ｉ）の合成
０℃のＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の１－アリル－４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１６ｇ）（４．４０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ_２下で、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（７７．１ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴下添加した。混合物を２０～３０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（４．７５ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ、６Ｍ）を、続いて、Ｈ_２Ｏ_２（７．２８ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０～１５℃で３０分間撹拌した。反応物を０～５℃に冷却し、Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（３０ｇ、Ｈ_２Ｏ１５０ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌した。次いで、相を分離し、水相をＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２、１：１ｖ／ｖ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、１０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、化合物３－（４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ＴＧ－１６ｈ）（５．３０ｇ）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.31-7.44 (m,
5H), 6.96 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.07-4.11 (m, 2H), 3.60 (q, J = 5.5 Hz, 2H),
2.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (五重線, J = 6.0 Hz, 2H).０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の３－（４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ＴＧ－１６ｈ）（５．３０ｇ）の溶液に、イミダゾール（２．２０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（３．５７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温（１５～２５℃）に加温し、１５時間撹拌した。次いで、反応物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～１５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物４－（ベンジルオキシ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１６ｉ）（５．２ｇ、７５％）を無色の油状物として得た。

【0314】

ステップ８：３－（４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ＴＧ－１６ｊ）の合成
室温のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１６ｉ）（１．４９ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、１：１のＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物３－（４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ＴＧ－１６ｊ）（９７４ｍｇ、９６％）を黄色の油状物として得、それは放置すると固化した。¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.30-7.44 (m,
5H), 6.96 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.06-4.14 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H),
2.20 (s, 3H), 1.97 (五重線, J =
6.0 Hz, 2H).

【0315】

ステップ９：４－（ベンジルオキシ）－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１６ｋ）の合成
０℃のＴＨＦ（１３ｍＬ）中の３－（４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ＴＧ－１６ｊ）（９７１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１９０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃に加温し、１５分間撹拌した。次いで、反応物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨードメタン（６５５ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、２０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物４－（ベンジルオキシ）－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１６ｋ）（１．０３ｍｇ、１０１％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.30-7.45 (m,
5H), 6.95 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26-3.31 (m, 5H),
2.22 (s, 3H), 1.98-2.08 (m, 2H).

【0316】

ステップ１０：４－（ベンジルオキシ）－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１６）の合成
－６５℃（内部温度）の無水ＴＨＦ（７．２ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１６ｋ）（３７３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加して、内部温度－６０℃未満に維持し、混合物を１．５時間撹拌した。次いで、反応物に、ホウ酸トリイソプロピル（３．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を冷浴から取り出し、室温に徐々に加温し、１６時間撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（３ｍＬ）、続いて、Ｈ_２Ｏでクエンチした。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、化合物（４－（ベンジルオキシ）－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（ＴＧ－１６ｌ）（５２９ｍｇ）を黄色のゴム状物として得、それをさらに精製せずに使用した。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０５．１。ＤＭＦ（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中に（４－（ベンジルオキシ）－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（ＴＧ－１６ｌ）（５２９ｍｇ）、４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３２５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（８８５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（５６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を含有する反応容器にＮ_２を戻し充填し、８０℃に加熱し、２２時間撹拌した。次いで、反応物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～２１％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル、次いで、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１）により再精製して、標題化合物４－（ベンジルオキシ）－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１６）（３１ｍｇ、２ステップで６．４％）を黄色のゴム状物として得た。LCMS [M+H] = 341.1実測値. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.47 (s, 1H),
7.30-7.39 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.69
(s, 3H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03-2.11 (m,
2H).

【0317】

スキームＴＧ－１７による４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１７）の調製。

【0318】

【化41】

【0319】

ステップ１：４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１７ａ）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－（プロパ－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１６ｇ）（５０５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、湿潤Ｐｄ／Ｃ（１０％、２３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ_３（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を含有する反応容器をＨ_２（１５ｐｓｉ、バルーン）下で、２０℃で、２時間撹拌した。次いで、反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、３－メチル－１－（プロパ－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールを灰色の油状物（３７８ｍｇ）として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS [M+H] = 140.8実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 6.99 (s, 1H),
3.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.79 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－メチル－１－（プロパ－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（３７８ｍｇ）および１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（３９０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で１７時間撹拌した。次いで、反応物を３０分間、５０℃に加熱し、その後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_３上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～８０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～６０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により再精製して、標題化合物４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１７ａ）（４１９ｍｇ、２ステップで７３％）を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H] = 260.9実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.29-7.35 (m,
2H), 6.88-6.96 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.89 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H),
2.18 (s, 3H), 1.80 (六重線, J=7.3
Hz, 2H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).

【0320】

ステップ２：｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝ボロン酸（ＴＧ－１７ｂ）の合成
－６５℃（内部温度）の無水ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１７ａ）（３３７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加して、内部温度を－６０℃未満に維持し、混合物を１．５時間撹拌した。次いで、反応物に、ホウ酸トリイソプロピル（３．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を冷浴から取り出し、室温に徐々に加温し、１６時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝ボロン酸（ＴＧ－１７ｂ）（５６４ｍｇ）をオフホワイト色の油性固体として得、これをさらに精製せずに使用した。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０５．０。

【0321】

ステップ３：４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１７）の合成
１，４－ジオキサン（８．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．２ｍＬ）中の｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝ボロン酸（ＴＧ－１７ｂ）（５６４ｍｇ）、４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（８３４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含有する反応容器にＮ_２を戻し充填し、８０℃に加熱し、２２時間撹拌した。次いで、反応物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、不純な化合物４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１７）（２６８ｍｇ）を黄色のゴム状物として得、それをさらに精製せずに使用した。LCMS [M+H] = 341.1実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.48 (s, 1H),
7.23-7.26 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 4.74 (s, 2H),
4.39-4.43 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H),
0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

【0322】

スキームＴＧ－１８によるエチル１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１８）の調製

【0323】

【化42】

【0324】

ステップ１：エチル１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１８）の合成
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中のエチル１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１３．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（７５．８ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱し、１４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により再精製して、エチル１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１８）（１１．５ｇ、８０％）を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS [M+H] = 201.0実測値. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 4.35-4.50 (m,
4H), 2.24 (s, 3H), 1.37-1.43 (m, 6H).

【0325】

下の表内の中間体を、１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－３）を合成するためのスキームＴＧ－３のステップ２～４で使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0326】

【表7】

【0327】

スキームＴＧ－２０による１－エチル－４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２０）の調製

【0328】

【化43】

【0329】

ステップ１：１－エチル－４，５－ジヨード－１Ｈ－イミダゾール（ＴＧ－２０ｂ）の合成
０℃のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の４，５－ジヨード－１Ｈ－イミダゾール（ＴＧ－２０ａ）（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１３８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を少量ずつ添加した。混合物を２０℃に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応物に臭化エチル（１．５６ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に入れ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．エーテル（１：１、１０ｍＬ）中で、室温で１５分間摩砕し、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物１－エチル－４，５－ジヨード－１Ｈ－イミダゾール（ＴＧ－２０ｂ）（６９０ｍｇ、６３％）を無色の固体として得た。LCMS [M+H] = 348.8実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.65 (s, 1H),
4.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

【0330】

ステップ２：１－エチル－４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２０）の合成
０℃のＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の１－エチル－４，５－ジヨード－１Ｈ－イミダゾール（ＴＧ－２０ｂ）（６９０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（０．９９２ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下添加した。混合物を０℃で撹拌し、２０分間撹拌した。次いで、反応物にＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加し、２０℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に入れ、濾過した。濾液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_３上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、標題化合物１－エチル－４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２０）（３００ｍｇ、６８％）を無色の油状物として得た。LCMS [M+H] = 222.9実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.55 (s, 1H),
7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

【0331】

下の表内の中間体を、１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１０）を合成するためのスキームＴＧ－１０のステップ３で使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0332】

【表8】

【0333】

スキームＴＧ－２３による３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２３）の調製

【0334】

【化44】

【0335】

ステップ１：５－ブロモ－３－メチル－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２３ｃ）および３－ブロモ－５－メチル－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２３ｃ’）の合成
ジオキサン（３７．５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２３ａ）（１５００ｍｇ、９．３１７ｍｍｏｌ）および（オキセタン－３－イル）メタノール（ＴＧ－２３ｂ）（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（４５００ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を室温（１９℃）で添加した。茶色の溶液を室温（１９℃）で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質がまだ残留していることを示した。この段階で、追加のアリコットの（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（１０００ｍｇ、４．１４３ｍｍｏｌ）および（オキセタン－３－イル）メタノール（ＴＧ－２３ｂ）（３３４μＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温（２０℃）で１９時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に移した。溶液を３ポーションのブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７ｕｍカラム、１１～５１％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＮＨ_４ＯＨ ｖ／ｖ）、６０ｍＬ／分）により精製した。生成物含有画分を収集し、２ポーションのＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物５－ブロモ－３－メチル－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２３ｃ）および３－ブロモ－５－メチル－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２３ｃ’）（１．７１ｇ、約３：２のｒ．ｒ．、７９％）を黄色の油状物として得た。ＴＧ－２３ｃ（主生成物）¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.06 (s, 1H), 4.82 (br d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 6.2 Hz,
2H), 4.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 2.23 (s, 3H).ＴＧ－２３ｃ’（副生成物）¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.02 (s,
1H), 4.87 - 4.77 (m, 2H), 4.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 7.5 Hz, 2H),
3.61 - 3.43 (m, 1H), 2.29 (s, 3H).位置異性体生成物の混合物（１５８８ｍｇ）を分取ＳＦＣによりさらに精製して、所望の主位置異性体５－ブロモ－３－メチル－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２３ｃ）（９５０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.07 (s, 1H), 4.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.5 Hz, 1H),
4.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.43 (m, 1H), 2.23
(s, 3H).

【0336】

ステップ２：３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２３）の合成
トルエン（９ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メチル－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２３ｃ）（３２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾール（ＴＧ－２３ｄ）（６５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３２５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加した。添加の後に、反応混合物を１００℃で、Ｎ_２下で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｉｓｃｏ、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２３）（１９９ｍｇ、６１％）を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H] = 233.2実測値; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.50 (s, 1H),
7.05 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 4H), 4.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.74
(s, 3H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.25 (s, 3H).

【0337】

下の表内の中間体を、３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２３）を合成するために使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0338】

【表9】

【0339】

スキームＴＧ－２５による１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２５）の調製

【0340】

【化45】

【0341】

ステップ１：１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２５ｃ）の合成
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２５ａ）（５．００ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－３－メトキシプロパン（ＴＧ－２５ｂ）（１８．６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２９．３ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流加熱し、１４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留１－ブロモ－３－メトキシプロパン（ＴＧ－２５ｂ）を蒸留（約０．１ＭＰａ、３３～３６℃）により除去し、残りの粗製の１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２５ｃ）および１－（３－メトキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２５ｃ’）（７．５０ｇ）を約３：２の位置異性体混合物として単離し、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１５５．１。

【0342】

ステップ２：カリウムトリフルオロ［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボレート（ＴＧ－２５ｄ）の合成
０℃のＴＨＦ（４３ｍＬ）中の１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２５ｃ）および１－（３－メトキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２５ｃ’）（１．６５ｇ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（７．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。反応物を１０分間撹拌し、その後、２時間、室温に加温した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（９．９ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の完了後に、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、続いて、ＫＨＦ_２（３．３５ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃（内部温度＝４５℃）に加温し、２時間撹拌した。次いで、追加のＫＨＦ_２（２．５１ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃（内部温度＝６０℃）で１時間撹拌した。次いで、粗製物をデカンテーションし、真空下で濃縮して、化合物カリウムトリフルオロ［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボレート（ＴＧ－２５ｄ）（２．２０ｇ）を茶色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。

【0343】

ステップ３：１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２５）の合成
カリウムトリフルオロ［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボレート（ＴＧ－２５ｄ）（２．２０ｇ）、４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．３５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（４．０９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ３（２３７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（６．０ｍＬ）、および１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を含有する反応容器に、Ｎ_２を戻し充填し、８０℃（内部温度）で１３時間撹拌した。反応物を濾過し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相に、ブライン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、次いで、０～２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２５）（４９８ｍｇ、３ステップで２６％）を茶色の油状物として得た。LCMS [M+H] = 235.4実測値; ¹H NMR (メタノール-d₄) δ:
7.73 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H),
3.81 (s, 3H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.97-2.05 (m, 2H).

【0344】

スキームＴＧ－２７による［５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセトニトリル（Ｉｎｔ－ＴＧ－２７）の調製

【0345】

【化46】

【0346】

ステップ１：メチル１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－２７ｂ）の合成
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のエチル３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－３ａ）（３．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）および２－ブロモアセトニトリル（２．８０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．３８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃に加熱し、５時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物メチル１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－２７ｂ）（１．７５ｇ、４６％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 6.71 (s, 1H),
5.45 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

【0347】

ステップ２：１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－２７ｃ）の合成
０℃のＴＨＦ（３７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（９．２５ｍＬ）中のメチル１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－２７ｂ）（１．８５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４４２ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。次いで、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ１に酸性化し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_３上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－２７ｃ）（１．５５ｇ、９８％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 166.0実測値; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 6.73 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.20 (s, 4H).

【0348】

ステップ３：１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－２７ｄ）の合成
無水ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－２７ｃ）（１．３８ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）およびＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９７８ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．７７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、反応物に、Ｎ－Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．９８ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ×３）、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、１２．５～７５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－２７ｄ）（１．９１ｇ、３つのバッチを合わせて９４％）を、多少の不純物を含有する黄色の固体として得た。この物質をさらに精製せずに使用した。LCMS [M+H] = 209.1実測値. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 6.70 (s, 1H),
5.47 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).

【0349】

ステップ４：（５－ホルミル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトニトリル（ＴＧ－２７ｅ）の合成
Ｎ_２下で－１０℃の無水ＴＨＦ（７６．８ｍＬ）中の１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－２７ｄ）（１．６０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジブチルアルミニウム（１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下添加して、内部温度を－５℃未満に維持した。反応物を－５℃で２時間撹拌し、その後、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、セライトで処理し、室温で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で洗浄した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、５～３０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物（５－ホルミル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトニトリル（ＴＧ－２７ｅ）（４６５ｍｇ、４１％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 9.81 (s, 1H),
6.78 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).

【0350】

ステップ５：Ｎ－｛（Ｅ）－［１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ＴＧ－２７ｆ）の合成
無水ＴＨＦ（７．７ｍＬ）中の（５－ホルミル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトニトリル（ＴＧ－２７ｅ）（３８５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３７５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタン（１．１８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、１０～５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物Ｎ－｛（Ｅ）－［１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ＴＧ－２７ｆ）（６０７ｍｇ、９３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS [M+H] = 253.8実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.52 (s, 1H),
6.60 (s, 1H), 5.62 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.33 (s,
3H), 1.31 (s, 9H).

【0351】

ステップ６：［５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセトニトリル（Ｉｎｔ－ＴＧ－２７）の合成
－５℃のＭｅＯＨ（６．８ｍＬ）中のＮ－｛（Ｅ）－［１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ＴＧ－２７ｆ）（５４０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（（イソシアノメチル）スルホニル）－４－メチルベンゼン（４６０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３５５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物［５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセトニトリル（Ｉｎｔ－ＴＧ－２７）（７８ｍｇ、１９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS [M+H] = 188.0実測値; ¹H NMR (メタノール-d₄) δ:
7.81 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).

【0352】

実施例の調製：
スキームＡによる４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＡ０１）の調製。

【0353】

【化47】

【0354】

ステップ１：１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ａ－１）の合成
無水ＭｅＣＮ（８．０ｍＬ）中の１－エチル－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１）（７９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．２１ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の黄色の混合物に、ＭｅＩ（４５５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、ホルムアミドで汚染された所望の生成物を得た。生成物を分取薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により再精製して、標題化合物 １－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ａ－１）（８６９ｍｇ、５５％）を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H] = 191.3実測値; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.49 (d, J =
0.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H),
3.74 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0355】

ステップ２：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ａ－２）の合成
反応容器に、１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ａ－１）（６６０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１）（２．１０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２３６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（２７３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３４０１．７ｍｇ、１０．４４０ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（３８５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、およびＰｈＭｅ（２６ｍＬ）を装入した。溶液をＮ_２で２分間フラッシュし、密封し、２７時間、１１０℃に加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の不完全な変換を示したので、追加のアリコットのＰｄ（ＯＡｃ）_２（１２４ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０１ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１３９ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．１４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、およびＰｉｖＯＨ（１８４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び、Ｎ_２で２分間フラッシュし、密封し、１９時間、１１０℃に加熱した。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で、次いで、３ポーションのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、それぞれ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｉｓｃｏ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ａ－２）（１．１５ｇ、６５％）を、多少の残留（Ａ－１）出発物質を含有する黄色のゴム状物として得た。物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１５．１。

【0356】

ステップ３：４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＡ０１）の合成
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ａ－２）（１．１５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ＨＦＩＰ（１０ｍＬ）を添加し、続いて、ＭｓＯＨ（１．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌したが、これは、暗赤色の溶液が徐々に形成することを伴った。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した。溶液を７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで中和して、ｐＨを約８に調節すると、これは固体の沈殿をもたらした。懸濁液を真空下で濃縮し、粗製の残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。溶解しなかった固体を、この段階で濾別した。濾液を分離漏斗に移し、相を分離した。水相を３ポーションのＤＣＭ（それぞれ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、２０：１：０．１）により精製して、多少の残留物（Ａ－１）で汚染された所望の生成物を得た。こうして得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、Ｉｓｃｏ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）によるさらなる精製に掛けて、所望の生成物を得たが、これはまだ残留物（Ａ－１）を含有した。こうして得られたベージュ色の固体をＤＭＳＯで希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍカラム、０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む２７～５７％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２５ｍＬ／分）によりさらに精製して、標題化合物４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＡ０１）（１１４ｍｇ、２０％）をふわふわした白色の固体として得た。LCMS [M+H] = 365.3実測値; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J =
0.6 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.55
(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1
Hz, 3H).

【0357】

下の表内の実施例を、４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＡ０１）を合成するために使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0358】

【表10-1】

【0359】

【表10-2】

【0360】

スキームＢによる４－［１－シクロプロピル－４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＢ０１）の調製。

【0361】

【化48】

【0362】

ステップ１：５－（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｂ－１）の合成
１－エチル－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１）（１０６ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、２，２’－ビピリジル（６４．３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（７３．３ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１０３．６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１３４．３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１．２ｍＬ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物を加熱から外し、室温に冷却した。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と共に分離漏斗に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＤＣＭ（それぞれ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を２ポーションの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（それぞれ１０ｍＬ）、１ポーションのブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、標題化合物５－（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｂ－１）（４５．３ｍｇ）を、少量の不純物を含有する暗茶色油状物として得た。物質をさらに精製せずに次で使用した。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１６．８。

【0363】

ステップ２：４－［１－シクロプロピル－４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｂ－２）の合成
５－（１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｂ－１）（１１１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、４－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１）（１７５．４ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（キサントホス）（６７．１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（８．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２８５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）およびＰｈＭｅ（２．７ｍＬ）を添加した。容器をＮ_２で５サイクルでパージした。反応混合物を１１０℃に加熱し、１５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、この段階で、出発物質が消費されなかったことを示した。追加のアリコットのＰｄ（ＯＡｃ）_２（７．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１）（６０．５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１０．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８時間、１１０℃に加熱した。反応物を加熱から外し、徐々に室温に冷却した。溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキを３ポーションのＤＣＭ（それぞれ５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、少量の不純物で汚染された所望の生成物を得た。物質を分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１）により再精製して、標題化合物４－［１－シクロプロピル－４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｂ－２）（１０９ｍｇ）を得たが、これは少量の残留物（Ｂ－１）を含有した。物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４１．２。

【0364】

ステップ３：４－［１－シクロプロピル－４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＩＢ０１）の合成
ＨＦＩＰ（２．０ｍＬ）中の４－［１－シクロプロピル－４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｂ－２）（１０９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、ＭｓＯＨ（１１８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌したが、これは、暗紫色の溶液が徐々に形成することを伴った。溶液を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（それぞれ５ｍＬ）と３回、同時蒸発させた。粗製の残渣をＤＭＳＯおよびＭｅＯＨに懸濁し、続いて、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍカラム、０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む２８～５８％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物４－［１－シクロプロピル－４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＩＢ０１）（１０ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] = 391.2実測値; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.67 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H),
7.98 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.55
(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.39 (t,
J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H).

【0365】

スキームＣによる１－エチル－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＣ０１）の調製。

【0366】

【化49】

【0367】

ステップ１：６－クロロ－１－エチル－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｃ－１）の合成
１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ａ－１）（１９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。溶液をドライアイス／ＡｃＭｅ浴内で－７８℃に冷却した。溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（５０５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を不活性な雰囲気下で滴下添加した。添加の後に、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、ＺｎＣｌ_２（１．４ｍＬ、３８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、次いで、氷浴を取り外して、反応物を室温に徐々に加温した。この段階で、４，６－ジクロロ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－２）（２３５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２５５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、不活性な雰囲気下で１４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｉｓｃｏ、１００％ＤＣＭから１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物６－クロロ－１－エチル－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｃ－１）（１１５ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 370.1実測値; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.86 (s,
1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.41
(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

【0368】

ステップ２：１－エチル－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（Ｃ－２）の合成
６－クロロ－１－エチル－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｃ－１）（１１５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ＤＭＡ（５ｍＬ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（５０．０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（１４．４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）および（ｔ－Ｂｕ_３Ｐ）_２Ｐｄ（３２．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液をＮ_２で２分間フラッシュし、密封し、１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を加熱から外し、室温に徐々に冷却した。溶液をセライトのパッドで濾過し、濾過ケーキを２ポーションのＥｔＯＡｃ（それぞれ５ｍＬ）および２ポーションのＨ_２Ｏ（それぞれ３ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離漏斗に移し、相を分離した。水相を３ポーションのＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を３ポーションのブライン（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物１－エチル－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（Ｃ－２）（１４３ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３６１．１。

【0369】

ステップ３：１－エチル－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＣ０１）の合成
１－エチル－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（Ｃ－２）（１４３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ＤＭＳＯ（２．７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ_２（２４３μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中２Ｍ、７７７μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。溶液を真空下で濃縮し、ＤＭＳＯ懸濁液を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍカラム、２１～６１％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２５ｍＬ／分）により精製して、少量の不純物を含有する所望の生成物を得た。物質をＭＴＢＥ（２ｍＬ）での摩砕によりさらに精製し、室温で１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（１ｍＬ）で洗浄した。固体を収集し、真空下で乾燥して、標題化合物１－エチル－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＣ０１）（３７ｍｇ、３１％）を淡黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 379.4実測値; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (br s,
1H), 7.89 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H),
4.55 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H),
1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

【0370】

下の表内の実施例を、１－エチル－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＣ０１）を合成するために使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0371】

【表11-1】

【0372】

【表11-2】

【0373】

スキームＤによる４－（２－エチル－１’，４－ジメチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－２’－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＤ０１）の調製。

【0374】

【化50】

【0375】

ステップ１：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－（２－エチル－１’，４－ジメチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－２’－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｄ－１）の合成
２－エチル－１’，４－ジメチル－１’Ｈ－１，４’－ビイミダゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２）（１３５ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を添加し、溶液をドライアイス／ＡｃＭｅ浴内で－７８℃に冷却した。溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を－７８℃で不活性な雰囲気下で滴下添加した。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。この段階で、ＺｎＣｌ_２（Ｍｅ－ＴＨＦ中２Ｍ、０．８８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下で添加し、反応物を１０分間、撹拌し、その時点で、ドライアイス／ＡｃＭｅ浴を取り外して、溶液を３０分かけて徐々に室温に加温した。次いで、容器に４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１）（３１７ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８２．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を装入した。得られた茶色の懸濁液をＮ_２で２分間フラッシュし、密封し、撹拌しながら、１８時間、８０℃で加熱した。反応容器を加熱から外し、徐々に室温に冷却した。溶液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、２．５～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、少量の不純物で汚染された所望の生成物を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により再精製して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－（２－エチル－１’，４－ジメチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－２’－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｄ－１）（１６２ｍｇ、４４％）を、少量の不純物を含有する黄色の固体として得た。物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１５．４。

【0376】

ステップ２：４－（２－エチル－１’，４－ジメチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－２’－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＤ０１）の合成
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－（２－エチル－１’，４－ジメチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－２’－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｄ－１）（１６０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ＨＦＩＰ（３ｍＬ）およびＭｓＯＨ（２９９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた茶色－赤色の溶液を室温で２時間撹拌すると、紫色の溶液が徐々に形成した。溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨをＮＨ_３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）の添加により調節して、ｐＨ＝約８を達成し、続いて、真空下で濃縮した。粗製の固体を撹拌しながら５分間ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍＬ）で摩砕し、濾過し、固体を３ポーションのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（それぞれ１０：１、２ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７ｕｍカラム、０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む１６～５６％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物４－（２－エチル－１’，４－ジメチル－１’Ｈ－［１，４’－ビイミダゾール］－２’－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＤ０１）（６８ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] = 365.1実測値; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (br s,
1H), 7.88 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.18 (s, 3H),
2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

【0377】

スキームＥによる４－｛４－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＥ０１）の調製。

【0378】

【化51】

【0379】

ステップ１：１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｅ－１）の合成
１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－３）（４．４０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ＴＨＦ（１４０ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴内で０℃に冷却し、続いて、ＮａＨ（６０重量％鉱油、８３１ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌すると、暗黄色の懸濁液が形成した。溶液に、ＭｅＩ（３．０８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌し、その時点で、氷浴を取り外した。反応物を１時間かけて徐々に室温に加温した。反応物を水（５０ｍＬ）を慎重に添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃと共に分離漏斗に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＥｔＯＡｃ（それぞれ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣（３．５ｇ）を別のバッチからの粗材料（１．１６ｇ）と合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、少量の不純物で汚染された所望の生成物を得た。物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により再精製して、標題化合物１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｅ－１）（２．８２ｇ、５２％）を茶色の油状物として得た。LCMS [M+H] = 311.0実測値; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.66 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 - 7.24
(m, 6H), 6.12 (s, 1H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.63 (s, 3H),
3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H).

【0380】

ステップ２：４－（４－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｅ－２）の合成
１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｅ－１）（１．０８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１）（２．８２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、ＰｈＭｅ（３６ｍＬ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．４０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３９１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（４５６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＰｉｖＯＨ（７１１ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ_２で３サイクルで脱気し、密封し、撹拌しながら１８時間、１３０℃に加熱した。反応物を加熱から外し、室温に徐々に冷却した。溶液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、３０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、２０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物４－（４－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｅ－２）（１．１０ｇ、４９％）を、いくつかの少量の不純物で汚染された薄黄色の固体として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３５．５。

【0381】

ステップ３：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛４－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｅ－３）の合成
４－（４－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｅ－２）（１．１０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ＤＣＭ（２６ｍＬ）を添加し、溶液を氷水浴内で０℃に冷却した。溶液に、ＢＣｌ_３（ＤＣＭ中１Ｍ、５．２ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。氷浴を取り外し、反応物を撹拌しながら２１時間、徐々に室温に加温した。溶液を氷水浴内で０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）で慎重にクエンチした。溶液のｐＨを、ＮＨ_３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）でｐＨ＝約８に調節し、３０分間撹拌すると、薄黄色の懸濁液の形成が生じた。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛４－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｅ－３）（６８０ｍｇ、７２％）をオフホワイト色の固体として得た。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４５．４。

【0382】

ステップ４：４－｛４－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＥ０１）の合成
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛４－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｅ－３）（６８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ＨＦＩＰ（１２．５ｍＬ）およびＭｓＯＨ（１．２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌し、その時点で、暗紫色の溶液が形成した。溶液を真空下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、３０ｍＬ）で希釈した。次いで、溶液のｐＨをＮＨ_３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）でｐＨ＝約８に調節すると、これは、固体の沈殿をもたらした。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを４ポーションのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、それぞれ５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、濃縮し、さらに凍結乾燥して、標題化合物４－｛４－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＥ０１）（４００ｍｇ、８２％）を薄黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 395.3実測値; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J =
0.9 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.65
- 4.53 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 3.45 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.18 (s,
3H), 1.97 (五重線, J = 6.7 Hz, 2H).

【0383】

下の表内の実施例を、スキームＥにより４－｛４－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＥ０１）を合成するために使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0384】

【表12-1】

【0385】

【表12-2】

【0386】

スキームＦによる１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＦ０１）の調製。

【0387】

【化52】

【0388】

ステップ１：３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール（Ｆ－１）の合成
５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－４）（４１７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、Ｋ_２ＣＯ_３（４６１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を添加した。溶液に、ＭｅＩ（９１．４μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた黄色の懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。溶液をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃと共に分離漏斗に移した。相を分離し、水相を２ポーションのＥｔＯＡｃ（それぞれ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、粗製の残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール（Ｆ－１）（２３３ｍｇ、６３％）を、少量の不純物で汚染された黄色の油状物として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２０５．０。

【0389】

ステップ２：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｆ－２）の合成
４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１）（５５３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ＰｈＭｅ（７ｍＬ）中の３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール（Ｆ－１）（２３３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８７４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（９４．３ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（５９．２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４．３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（５３．１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ_２で、０．５分間フラッシュし、密封し、１１０℃に加熱し、１６時間、撹拌した。反応物を加熱から外し、室温に徐々に冷却した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを２ポーションのＤＣＭ（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、Ｉｓｃｏ、０～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｆ－２）（４３５ｍｇ、９０％）を、少量の不純物で汚染された黄色の油状物として得た。この物質を次のステップでさらに精製せずに使用した。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２９．３。

【0390】

ステップ３：１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＦ０１）の合成
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｆ－２）（４３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ＨＦＩＰ（６ｍＬ）およびＭｓＯＨ（４９０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で、１時間撹拌し、その間に、溶液は徐々に紫色になった。溶液を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３ｕｍカラム、０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む２２～６２％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２５ｍＬ／分）により精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、標題化合物１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＦ０１）（８６ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] = 379.0実測値; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (br s,
1H), 7.88 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H),
4.24 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.84 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

【0391】

下の表内の実施例を、１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＦ０１）を合成するために使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0392】

【表13-1】

【0393】

【表13-2】

【0394】

【表13-3】

【0395】

下の表内の実施例を、１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＦ０１）を合成するためにステップ２～３で使用された方法に従って、出発物質として１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１０）を使用して、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0396】

【表14】

【0397】

下の表内の実施例を、１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＦ０１）を合成するためにステップ２～３で使用された方法に従って、出発物質として４－クロロ－１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１１）を使用して、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0398】

【表15】

【0399】

下の表内の実施例を、１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＦ０１）を合成するため使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0400】

【表16】

【0401】

下の表内の実施例を、１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＦ０１）を合成するためにステップ２～３で使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0402】

【表17】

【0403】

下の表内の実施例を、１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＦ０１）を合成するために使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0404】

【表18】

【0405】

下の表内の実施例を、１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＦ０１）を合成するためにステップ２～３で使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0406】

【表19】

【0407】

下の表内の実施例を、１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＦ０１）を合成するために使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0408】

【表20】

【0409】

スキームＧによる４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＧ０１）の調製

【0410】

【化53】

【0411】

ステップ１：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｇ－１）の合成
ＰｈＭｅ（３．８ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－３）（１７３ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ａ－１）（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（２９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、およびＰｉｖＯＨ（７８ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間、１１０℃で加熱した。反応物を加熱から外し、室温に冷却した。溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、セライト上で濾過し、セライトケーキをＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ_２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １：１０）により精製して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｇ－１）（２２ｍｇ、１２％）を黄色の油状物として得た。LC/MS m/z 516 [M+1].

【0412】

ステップ２：４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ＡＩＧ０１）の合成
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｇ－１）（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコに、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。反応物を終夜、３５℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ＰｈＭｅと共沸蒸留した。粗製の残渣をＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）に溶解し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ＡＩＧ０１）（２．６ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。LC/MS m/z 366 [M+1].

【0413】

スキームＨによる実施例ＡＩＨ０１～ＡＩＨ１９の調製。

【0414】

【化54】

【0415】

ステップ１：鈴木クロスカップリングの一般手順
各反応バイアルに、適切な市販のヘテロアリールボロン酸エステル（１２０μＭ、１．２当量）を添加し、続いて、４－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－５）（ジオキサン中０．１２５Ｍ溶液１００μｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（水中１．５Ｍ溶液３００μｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５μｍｏｌ、０．０５当量）を不活性な雰囲気下で添加した。バイアルのキャップを締め、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応溶液をＳｐｅｅｄｖａｃにより濃縮し、バイアルをＨ_２Ｏ（それぞれ１ｍＬ）で希釈した。水溶液を３ポーションのＥｔＯＡｃ（それぞれ１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を収集し、Ｓｐｅｅｄｖａｃにより濃縮した。

【0416】

ステップ２：アミド脱保護の一般手順
ステップ１からの特有の中間体を含有する各反応バイアルに、ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（１０：１）の溶液を添加した。バイアルのキャップを締め、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応溶液をＳｐｅｅｄｖａｃにより濃縮し、粗製の残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例ＡＩＨ０１～ＡＩＨ１９を得た。

【0417】

【表21-1】

【0418】

【表21-2】

【0419】

【表21-3】

【0420】

【表21-4】

【0421】

【表21-5】

【0422】

スキームＪによる１－エチル－４－｛４－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＪ０１）の調製。

【0423】

【化55】

【0424】

ステップ１：１－エチル－４－｛４－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＪ０１）の合成
氷水浴で冷却されたＤＣＭ（６ｍＬ）中の１－エチル－４－｛４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＩＣ０３）（１２０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、ＢＣｌ_３（９９．８ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）をＮ_２下で滴下添加した。得られた黄色の懸濁液を撹拌しながら４８時間、室温（２０℃）に徐々に加温した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了していないことを示したので、溶液を氷水バッチ内で冷却し、追加のアリコットのＢＣｌ３（９９．８ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）をＮ_２下で滴下で添加した。氷浴を取り外し、得られた黄色の懸濁液を撹拌しながら２１時間、室温（２０℃）に徐々に加温した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了していないことを示したので、溶液を氷水バッチ内で冷却し、追加のアリコットのＢＣｌ３（１６６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＮ_２下で滴下で添加した。氷浴を取り外し、得られた黄色の懸濁液を撹拌しながら２１時間、室温（２０℃）に徐々に加温した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）でｐＨ７～８に塩基性にし、次いで、室温に加温し、３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗製の残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に移した。溶液を２ポーションのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得た。粗製の残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ約０．３）により精製して、薄黄色の固体を得、これを１６時間、さらに凍結乾燥して、標題化合物１－エチル－４－｛４－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＪ０１）（１５．７８ｍｇ、１４％）を薄黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 409.2実測値; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84-8.01 (m, 3H), 6.32 (s, 1H),
4.55-4.68 (m, 4H), 4.23 (s, 3H), 3.46 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H),
1.93-2.03 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

【0425】

下の表内の実施例を、１－エチル－４－｛４－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＪ０１）を合成するためにスキームＣのステップ１～３で使用された方法、続いて、スキームＪにおいて使用された手順に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0426】

【表22】

【0427】

スキームＫによる４－｛１－エチル－４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＫ０１）の調製。

【0428】

【化56】

【0429】

ステップ１：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛１－エチル－４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｋ－１）の合成
無水トルエン（１６ｍＬ）中の５－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１５）（５１０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１）（９１６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２２８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、（（チオフェン－２－カルボニル）オキシ）銅（１５７ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、およびピバル酸セシウム（９６１ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２で２分間フラッシュし、密封し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、真空下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、２０～８０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛１－エチル－４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｋ－１）（１．０６７ｇ、９１％）を茶色のゴム状物として得た。LCMS [M+H] = 573.2実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.92 (s, 1H),
8.24 (s, 1H), 8.09 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (s, 1H),
6.42-6.48 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.54-4.68 (m, 6H), 4.13 (s, 3H), 3.82 (s, 3H),
3.78 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11-2.23
(m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0430】

ステップ２：４－｛１－エチル－４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＫ０１）の合成
ＨＦＩＰ（１５ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛１－エチル－４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｋ－１）（１．０６７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（８９５ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ_３／ＭｅＯＨでｐＨ＝８に塩基性にし、真空下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、９７～１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、９７～１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により再精製した。次いで、物質を凍結乾燥により乾燥し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で３時間、摩砕し、固体を濾取した。物質を再び、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、９９～１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物４－｛１－エチル－４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＫ０１）（５５９ｍｇ、５６％））を灰色の固体として得た。LCMS [M+H] = 423.3実測値. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89-7.93 (m,
2H), 7.75 (br s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.75 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 7.3
Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H),
2.01-2.09 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0431】

スキームＬによる４－（４－｛１－［３－（ジフルオロメトキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＬ０１）の調製。

【0432】

【化57】

【0433】

ステップ１：４－（４－｛１－［３－（ジフルオロメトキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｌ－１）の合成。
ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．４ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛４－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｅ－３）（１９５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌの溶液に、Ｈ_２Ｏ（０．４ｍＬ）中の（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、１８℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物にＭｅＯＨを添加し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）に入れ、相を分離した。水相を収集し、真空下で濃縮して、４－（４－｛１－［３－（ジフルオロメトキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｌ－１）（１７０ｍｇ）を茶色の固体として得、それをさらに精製せずに使用した。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９５．４。

【0434】

ステップ２：４－（４－｛１－［３－（ジフルオロメトキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドギ酸塩（実施例ＡＩＬ０１）の合成。
ＨＦＩＰ（２．５ｍＬ）中の４－（４－｛１－［３－（ジフルオロメトキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｌ－１）（２５０ｍｇ）の溶液に、メタンスルホン酸（４０２ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を室温（１８℃）で添加し、１．５時間撹拌した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍカラム、ギ酸（０．２２５％）を含む２～４２％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２５ｍＬ／分）により精製して、４－（４－｛１－［３－（ジフルオロメトキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドギ酸塩（ＡＩＬ０１）（３８ｍｇ、２バッチで１７％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] = 445.4実測値. ¹H NMR (メタノール-d₄) δ:
8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (br s, 2H), 8.22 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.26
(s, 1H), 5.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.66 (t, J = 5.8
Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.14-2.26 (m, 2H); ¹⁹F NMR (メタノール-d₄) δ: -97.73 (s, 1F).

【0435】

スキームＭによる１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－｛［（２Ｒ）－オキセタン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＭ０１）の調製。

【0436】

【化58】

【0437】

ステップ１：（Ｒａｃ）－メチル１－メチル－４－（１－メチル－４－｛３－メチル－１－［（オキセタン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｍ－１）の合成
反応容器に、（Ｒａｃ）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－［（オキセタン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２４）（２９７．８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、メチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－１ｄ）（５１９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５７．６ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８．８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（６７．３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２５０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（１５７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびＰｈＭｅ（８ｍＬ）を装入した。溶液をＮ_２で２分間フラッシュし、密封し、２０時間、１１０℃に加熱した。反応物を加熱から外し、室温に徐々に冷却した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８１５０×３０ｍｍ×５μｍカラム、２０～６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＮＨ_４ＯＨ ｖ／ｖ）、２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（Ｒａｃ）－メチル１－メチル－４－（１－メチル－４－｛３－メチル－１－［（オキセタン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｍ－１）（８０ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] = 422.3実測値; ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ =
8.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.27 (五重線, J = 6.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 6.2,
14.1 Hz, 1H), 4.83 - 4.80 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H),
4.30 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).

【0438】

ステップ２：メチル１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－｛［（２Ｒ）－オキセタン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｍ－２）およびメチル１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－｛［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｍ－３）の合成
（Ｒａｃ）－メチル１－メチル－４－（１－メチル－４－｛３－メチル－１－［（オキセタン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｍ－１）（９０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物をキラル分取ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍカラム、５０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＯ_２、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物メチル１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－｛［（２Ｒ）－オキセタン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｍ－２）（４０ｍｇ、４４％）、実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２２．３およびメチル１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－｛［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｍ－３）（５０ｍｇ、５６％）、実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２２．３をそれぞれ白色の固体として得た。鏡像異性体の絶対立体化学を任意に指定した（第１に溶離するピーク（Ｒ）および第２に溶離するピーク（Ｓ））。

【0439】

ステップ３：１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－｛［（２Ｒ）－オキセタン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＭ０１）の合成
メチル１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－｛［（２Ｒ）－オキセタン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｍ－２）（４０．０ｍｇ、０．０９４９ｍｍｏｌ）を含有する反応物容器をＮＨ_３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）（５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍカラム、１３～５３％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＮＨ_４ＯＨ ｖ／ｖ）、２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－｛［（２Ｒ）－オキセタン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＭ０１）（２８ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] = 407.4実測値; ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ =
8.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.38 (s, 1H),
5.28 (五重線, J = 6.3 Hz, 1H),
5.00 (dd, J = 6.3, 14.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.50
(td, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 2.78 - 2.58 (m, 2H),
2.28 (s, 3H).

【0440】

下の表内の実施例を、１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－メチル－１－｛［（２Ｒ）－オキセタン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＭ０１）を合成するためにスキームＭのステップ３において使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0441】

【表23】

【0442】

スキームＮによる１－シクロプロピル－４－｛４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＮ０１）の調製

【0443】

【化59】

【0444】

ステップ１：６－クロロ－１－シクロプロピル－４－｛４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｎ－１）の合成
無水トルエン（３ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－７）（１２９．４ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）および１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２５）（１６０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２５．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（６２．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート（ＣｕＴＣ）（４３．３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびＣｓＯＰｉｖ（２６６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ_２で２分間フラッシュし、密封し、１６時間、１００℃に加熱した（加熱ブロック）。反応物を加熱ブロックから取り外し、室温に徐々に冷却した。溶液を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、１２～７５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔエーテル）により精製して、標題化合物６－クロロ－１－シクロプロピル－４－｛４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｎ－１）（１６０ｍｇ、６６％）を黄色のゴム状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.84 (s, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.24 (s,
1H), 4.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.43 (t, J =
6.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (m,
4H).

【0445】

ステップ２：１－シクロプロピル－４－｛４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（Ｎ－２）の合成
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の６－クロロ－１－シクロプロピル－４－｛４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｎ－１）（１６０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（２１．１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、（ｔ－Ｂｕ_３Ｐ）_２Ｐｄ（３８．４ｍｇ、０．０７５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（９０．０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ_２で２分間フラッシュし、密封し、１２０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応物を加熱ブロックから取り外し、室温に徐々に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃと共に分離漏斗に移し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を３ポーションのＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を３ポーションのブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の１－シクロプロピル－４－｛４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（Ｎ－２）（１５０ｍｇ）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１７．３。

【0446】

ステップ３：１－シクロプロピル－４－｛４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＮ０１）の合成
ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中の粗製の１－シクロプロピル－４－｛４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（Ｎ－２）（１５０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の薄黄色の懸濁液に、ＮａＯＨ（７２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ中２Ｍ）を５℃で滴下添加して、内部温度を１０℃未満に維持した。添加が完了したら、Ｈ_２Ｏ_２（４０８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、３０％溶液）。この段階で、氷浴を取り外し、反応物を撹拌しながら３時間、室温（２７℃）に徐々に加温した。反応物を氷冷飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（１０ｍＬ）を含有するフラスコに逆クエンチした。溶液をＥｔＯＡｃと共に分離漏斗に移し、相を分離した。水相を３ポーションのＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を３ポーションのブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×７μｍカラム、２１～６１ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＮＨ_４ＯＨ ｖ／ｖ）、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物１－シクロプロピル－４－｛４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＮ０１）（８５ｍｇ、２ステップで５２％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] = 435.2実測値; 1H NMR (DMSO-d6) δ:
8.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89-7.99 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.61
(t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.19
(s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 4H).

【0447】

下の表内の実施例を、１－シクロプロピル－４－｛４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＮ０１）を合成するためにスキームＮのステップ１～３で使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0448】

【表24】

【0449】

下の表内の実施例を、１－シクロプロピル－４－｛４－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＮ０１）を合成するためにスキームＮのステップ１～３に使用された方法、続いて、スキームＢのステップ３で使用された手順に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0450】

【表25】

【0451】

スキームＰによる４－｛４－［１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＰ０１）および４－｛４－［１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＰ０２）の調製

【0452】

【化60】

【0453】

ステップ１：［３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセトニトリル（Ｐ－１）の合成
無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の［５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセトニトリル（Ｉｎｔ－ＴＧ－２７）（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１２９ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、続いて、ヨードメタン（６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をブライン（５ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_３上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物［３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセトニトリル（Ｐ－１）（６８ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 202.1実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.51 (s, 1H),
7.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.28 (s,
3H).

【0454】

ステップ２：４－｛４－［１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｐ－２）の合成
無水トルエン（５．０ｍＬ）中の［３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセトニトリル（Ｐ－１）（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１）（１４４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、（（チオフェン－２－カルボニル）オキシ）銅（２５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、およびピバル酸セシウム（１５１ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２で２分間フラッシュし、密封し、１００℃に加熱し、４０時間撹拌した。次いで、反応物をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物４－｛４－［１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｐ－２）（３０ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 526.4実測値; ¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.85 (s, 1H),
8.26-8.34 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 6.43-6.53 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.72 (s,
2H), 4.62-4.71 (m, 2H), 4.17-4.22 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.32 (s,
3H).

【0455】

ステップ３：４－｛４－［１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＰ０１）および４－｛４－［１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＰ０２）の合成
ＨＦＩＰ（１．０ｍＬ）中の４－｛４－［１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｐ－２）（３２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（５８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０：１ ｖ：ｖ、５ｍＬ）で希釈し、ＭｅＯＨ中のＮＨ_３（７Ｍ）でｐＨ７～８に塩基性にし、濾過し、濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０：１ ｖ：ｖ、１ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の混合物を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１０：１ ｖ：ｖ）により精製して、標題化合物４－｛４－［１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＰ０１）（９ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] = 376.2実測値; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85-8.02 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 5.81
(s, 2H), 4.17-4.29 (m, 6H), 2.22 (s, 3H).加えて、標題化合物４－｛４－［１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＰ０２）（４ｍｇ、１７％）を白色の固体として単離した。LCMS [M+H] = 394.4実測値; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (br s,
1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.24 (s,
2H), 4.22 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).

【0456】

下の表内の実施例を、４－｛４－［１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＰ０１）を合成するためにスキームＰのステップ１～３に使用された方法に従って、当業者が了解し得るであろう重要でない変化または置換を例示された手順に対して加えて調製した。

【0457】

【表26-1】

【0458】

【表26-2】

【0459】

スキームＱによる４－｛４－［１－（２－シアノエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＱ０１）の調製

【0460】

【化61】

【0461】

ステップ１：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－メチル－１－（３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－１）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛４－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｅ－３）（６００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のオレンジ色の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５２６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。得られた黄色の懸濁液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッド上で濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－メチル－１－（３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－１）（５００ｍｇ、８３％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 543.1実測値; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 9.86 (t, J =
1.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J
= 0.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 6.48 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H),
4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s,
3H), 3.14 (dt, J = 1.3, 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).

【0462】

ステップ２：３－｛５－［２－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸（Ｑ－２）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－メチル－１－（３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－１）（４２０ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、ｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）および２－メチル－２－ブテン（１６３０ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を氷水浴（０℃）内で冷却し、続いて、ＮａＣｌＯ_２（７００ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ_２ＰＯ_４（９２９ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液としてゆっくり添加した。添加が完了した後に、氷浴を取り外し、反応物を室温（２０℃）で１６時間撹拌した。反応物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ｐＨを飽和ＮａＨＳＯ_４水溶液の添加により約３～４に調節し、溶液をＥｔＯＡｃと共に分離漏斗に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、Ｉｓｃｏ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物３－｛５－［２－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸（Ｑ－２）（３５５ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５９．１。

【0463】

ステップ３：４－｛４－［１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－３）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－｛５－［２－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸（Ｑ－２）（３５５ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴内で０℃に冷却した。溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間、０℃で撹拌した。この段階で、ＮＨ_４Ｃｌ（１７０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物を氷水（５ｍＬ）を含有するフラスコに戻しクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃと共に分離漏斗に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１ポーションのＮＨ_４Ｃｌ水溶液、１ポーションのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物４－｛４－［１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－３）（２８０ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５８．１。

【0464】

ステップ４：４－｛４－［１－（２－シアノエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－４）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－｛４－［１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－３）（２８０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバメート（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）（３５９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ_２下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、分離漏斗にＤＣＭと共に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物４－｛４－［１－（２－シアノエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－４）（１６０ｍｇ、５９％）を黄色の固体として得た。実測ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４０．１。

【0465】

ステップ５：４－｛４－［１－（２－シアノエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＱ０１）の合成
ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中の４－｛４－［１－（２－シアノエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－４）（１６０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の薄黄色の溶液に、ＭｅＳＯ_３Ｈ（２１４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物の色が紫色に変化し、室温（２０℃）で１時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム、１５～４５ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＮＨ_４ＯＨ ｖ／ｖ）、３０ｍＬ／分）により精製した。生成物含有画分を収集し、凍結乾燥して、標題化合物４－｛４－［１－（２－シアノエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＩＱ０１）（１８ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] = 390.3実測値; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85-8.00 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 4.86
(t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.16-4.28 (m, J = 15.4 Hz, 6H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H),
2.20 (s, 3H).

【0466】

生物学的実施例
生化学アッセイ方法
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）競合結合
化合物相互作用が天然ＳＴＩＮＧリガンドのトリチウム標識バージョン、^３Ｈ－環式グアニン（２’，５’）一リン酸アデニン（３’，５’）一リン酸（^３Ｈ－ｃＧＡＭＰ）と競合するか否かを決定するために、放射性リガンド結合アッセイを開発した。ＳＴＩＮＧ構築物（ＷＴおよびＨ２３２Ｒ）は、ＮおよびＣ末端が両方とも短縮化されている残基１５５～３４１からなり；Ｎ末端の膜貫通ドメイン（１～１５４）、さらにはＣ末端テール（３４２～３７９）は除去された。高度特異的Ｎ末端ビオチン化は、酵素的にＥ．ｃｏｌｉビオチンリガーゼ（ＢｉｒＡ）および高親和性ビオチン化ペプチドＡｖｉＴａｇ（商標）の包含で達成された。１００ｎＭ ＳＴＩＮＧタンパク質を１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ－２０、１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中で、ストレプトアビジンポリビニルトルエン（ＳＡ－ＰＶＴ）ビーズ２０μｇ上に固定化した。１００ｎＭ ^３Ｈ－ｃＧＡＭＰおよび化合物を添加し、室温（２０分）で平衡化させた。化合物を１００μＭ出発濃度から３倍希釈列で試験し、^３Ｈ－ｃＧＡＭＰ結合を完全にブロックした陽性対照化合物および陰性対照ＤＭＳＯに対して正規化した。競合結合についてのＫ_ＩをＩＣ_５０から、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２２（１９７３）、ｐｐ．３０９９～３１０８）で決定した。Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式で使用された^３Ｈ－ｃＧＡＭＰについてのＫ_Ｄ値は、ＷＴ ＳＴＩＮＧについては１ｎＭ、およびＲ２３２Ｈ ＳＴＩＮＧについては７５０ｎＭであると経験的に決定された。ＳＰＡ競合結合データを表１に提示する。

【0467】

【表27】

【0468】

ＩＲＦ３のリン酸化：ＴＨＰ－１細胞ＥＬＩＳＡ
ＳＴＩＮＧ活性化は、ＴＢＫ１の動員およびＩＲＦ３転写因子のリン酸化をもたらし、その後、Ｉ型インターフェロンを誘導する。ＴＨＰ－１細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％ウシ胎児血清、および０．５％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐを含むＲＰＭＩ培地中で増殖させた。１０^４の細胞を９６ウェルプレートに播種し、終夜、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。培地中の化合物連続希釈化合物（最終０．５％ＤＭＳＯ）を細胞に添加し、さらに３時間インキュベートした。インキュベーションの後に、プレートを２０００ｒｐｍで５分間、遠心した。次いで、細胞をＲＩＰＡバッファー１００μｌに溶解し、３０分間、室温でボルテックス処理した。次いで、溶解産物２５μｌを、マウス抗ヒトＩＲＦ－３捕捉抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）で先にコーティングしておいた透明なポリスチレン製Ｈｉｇｈ Ｂｉｎｄプレートに移し、４℃で１６時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、ウサギ抗ホスホＩＲＦ３検出抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と共に１．５時間、室温でインキュベートした。最後に、ＨＲＰ結合二次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を３０分間添加し、その後、Ｇｌｏ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、発光シグナルを生成した。Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを使用して、シグナルを測定した。リン酸化ＩＲＦ３シグナルを最大化することが既知であった陽性対照ＳＴＩＮＧアゴニストおよびＤＭＳＯであった陰性対照を用いて、データを「効果％」に正規化した。ＩＲＦ３リン酸化データを表２に提示する。

【0469】

【表28】

【0470】

インターフェロン－β誘導：ＴＨＰ－１ ＩＳＧレポーター細胞系
ＴＨＰ－１ Ｌｕｃｉａ（商標）ＩＳＧ細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）は、５つのインターフェロン応答エレメントからなるＩＲＦ誘導性コンポジットプロモーターの制御下で、分泌ルシフェラーゼ「Ｌｕｃｉａ」レポーター遺伝子を発現する。ＴＨＰ－１ Ｌｕｃｉａ（商標）ＩＳＧ細胞を、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％ウシ胎児血清、および０．５％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐを含むＲＰＭＩ培地中で増殖させた。安定なトランスフェクションを維持するために、ハイグロマイシンＢおよびＺｅｏｃｉｎが存在した。１０^４の細胞を９６ウェルプレートに播種し、終夜、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。培地中で連続希釈された化合物５０μＬ（最終０．５％ＤＭＳＯ）を添加し、さらに２４時間インキュベートした。インキュベーションの後に、プレートを２０００ｒｐｍで１０分間遠心した。各ウェルの細胞培養上清５０μｌを白色不透明の９６ウェルプレートに移した。１パウチのＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）粉末を内毒素非含有水２５ｍＬ中で調製し、調製された温ＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ溶液１００μＬを、上清を含有する各ウェルに添加した。Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを使用して、ルミネセンスシグナルを測定した。ルシフェラーゼシグナルを最大化することが既知であった陽性対照ＳＴＩＮＧアゴニストおよび陰性対照ＤＭＳＯを用いて、データを、「効果％」に正規化した。インターフェロン－β誘導データを表３に提示する。

【0471】

【表29】

【0472】

これらの実施例は、例示の目的で提供されているにすぎず、本明細書において提供される特許請求の範囲を限定するものではない。特許請求の範囲の趣旨または範囲を逸脱することなく、本明細書に対してある特定の変化および変更を成すことができることは当業者には明らかであろう。

【0473】

本明細書で引用されたすべての刊行物および特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。