特許 7555406 電圧を用いてコンビナトリアル薬物送達デバイスにおいて直列接続された薬物モジュールの精度を判定するためのシステム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-12

(45)【発行日】2024-09-24

(54)【発明の名称】電圧を用いてコンビナトリアル薬物送達デバイスにおいて直列接続された薬物モジュールの精度を判定するためのシステム

(51)【国際特許分類】

   A61J 1/20 20060101AFI20240913BHJP

   A61J 3/00 20060101ALI20240913BHJP

【ＦＩ】

A61J1/20 314Z

A61J3/00 310Z

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2022526222

(86)(22)【出願日】2020-11-02

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-26

(86)【国際出願番号】 US2020058499

(87)【国際公開番号】W WO2021091813

(87)【国際公開日】2021-05-14

【審査請求日】2023-10-23

(31)【優先権主張番号】62/932,805

(32)【優先日】2019-11-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100132241

【弁理士】

【氏名又は名称】岡部 博史

(72)【発明者】

【氏名】マクローリン，マーティン ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ジーミンスキー，スティーブン ローレンス

(72)【発明者】

【氏名】グナーソン，ジェフリー マンフレッド

【審査官】山田 裕介

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１８－５１９１４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５３６９４６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｊ １／２０

Ａ６１Ｊ ３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

コンビナトリアル薬物送達デバイスであって、
それぞれが少なくとも１つの薬物構成要素を含む複数の直列接続可能なモジュールと、
電源及びグランドを有するマスタコントローラと、を備え、
前記モジュールのそれぞれは、
電源線と、
グランド線と、
複数の識別された入力チャネル及び単一の出力を有するマルチプレクサと、
前記入力チャネルを選択するように構成された第１のデジタル論理線と、
既知の値の第１の抵抗器及び既知の値の第２の抵抗器を有する電圧基準線と、
前記電圧基準線に接続された分岐線と、を含み、
前記第１の抵抗器は、第１の端子及び第２の端子を備え、
前記第２の抵抗器は、第３の端子及び第４の端子を備え、
前記第１の抵抗器の前記第１の端子は、前記マルチプレクサの出力に接続され、前記第２の端子は、前記第２の抵抗器の前記第３の端子に接続され、
前記モジュールが直列接続されると、前記電源線は、前記モジュール間で直列接続され、直列接続された前記電源線は、前記電源に接続され、
前記モジュールが直列接続されると、前記グランド線は、前記モジュール間で直列接続され、直列接続された前記グランド線は、前記グランドに接続され、
前記入力チャネルの少なくとも一部は、対応するモジュールの前記電源線及び前記グランド線のいずれかに選択的に接続され、
前記モジュールが直列接続されると、前記第１のデジタル論理線は、前記モジュール間で直列接続され、直列接続された前記第１のデジタル論理線は、前記マスタコントローラに接続され、
前記モジュールが直列接続されると、前記電圧基準線は、前記モジュール間で直列接続され、直列接続された前記電圧基準線は、前記マスタコントローラに接続され、
前記分岐線は、既知の値の第３の抵抗器と、前記分岐線を前記グランド線に接続するための常閉のスイッチとを有し、
前記スイッチは、更なるモジュールへ接続することで開放され、
前記マスタコントローラは、前記第１のデジタル論理線を用いて、全ての前記モジュール間で同一の識別された入力チャネルを順番に選択し、全てのモジュール間で前記同一の識別された入力チャネルのそれぞれについて基準電圧を測定する、
コンビナトリアル薬物送達デバイス。

【請求項2】

前記スイッチは、ｎチャネルＭＯＳＦＥＴである、請求項１に記載のコンビナトリアル薬物送達デバイス。

【請求項3】

各モジュールは、二次分岐線を含み、
前記二次分岐線は、前記電源線と、前記対応するモジュールのＭＯＳＦＥＴのゲートと、に接続され、
第４の抵抗器が、前記電源線と前記ＭＯＳＦＥＴのゲートとの間で前記二次分岐線上に配置され、
前記二次分岐線は、前記ＭＯＳＦＥＴのゲートを常閉に保つための電力を伝達する、
請求項２に記載のコンビナトリアル薬物送達デバイス。

【請求項4】

更なるモジュールと接続すると、前記二次分岐線がグランド接続され、前記ＭＯＳＦＥＴのゲートが開く、請求項３に記載のコンビナトリアル薬物送達デバイス。

【請求項5】

前記入力チャネルを選択するように構成された第２のデジタル論理線を更に備え、
前記モジュールが直列接続されると、前記第２のデジタル論理線は、前記モジュール間で直列接続され、直列接続された前記第２のデジタル論理線は、前記マスタコントローラに接続され、
前記マスタコントローラは、前記第１及び第２のデジタル論理線を選択的に用いて、全ての前記モジュール間で同一の識別された入力チャネルを順番に選択し、全てのモジュール間で前記同一の識別された入力チャネルのそれぞれについて基準電圧を測定する、
請求項１に記載のコンビナトリアル薬物送達デバイス。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

コンビナトリアル薬物送達デバイス及びシステムは、２０１８年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／６７０，２６６号、２０１９年５月１０日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７２７、２０１９年５月１０日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／２０１９／０３１７６２、及び、２０１９年５月１０日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７９１に示されて説明されている。前述の特許出願はいずれも本明細書と同一の譲受人による。前述の特許出願に示されているように、様々な液体薬物の薬物モジュールは、様々な（個別化された）薬物の組合せを提供するために、様々な組合せで提供されてもよい。薬物モジュールは、トレイ又は他のベース構造上で、ネスト化、すなわち、直列又は並列に接続されてもよい。あるいは、薬物モジュールは、互いに直接的に（垂直方向及び／又は水平方向に）直列接続されてもよい。米国仮特許出願第６２／６７０，２６６号、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７２７、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／２０１９／０３１７６２、及び、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７９１は、それぞれの全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

直列接続されたコンビナトリアルシステムは、流体接続するために別個のトレイ部品を必要とせず、したがって、部品、ひいてはサプライチェーンにおいてより効率的であるという点で、ネステッド設計と比較して有利である。

【0003】

ネステッドシステムにおいて、トレイ設計は、トレイ設計の固有の設計とレイアウトとを通じて、モジュールの正しい構成に関する情報を「保存」することができる。例えば、トレイは、正しい薬物モジュールのみがトレイのネストに挿入され、正しい薬物モジュールが正しい順序で配置されるようにする構成（例えば、「ロック及びキー」機能のような機械的協働機能）を提供し得る。これは、薬物モジュールを使用するための準備をする際の安全確認として機能する。これに対して、直列接続システムは、トレイ式の要素を有しないため、これに基づく安全確認の機能を欠く。

【0004】

直列接続された事例においては、トレイを用いる機械的なエラー防止手段は不可能であるため、直列接続システムにおいて、構成エラーを検出する他の手段を実施し、もって投薬エラーの発生を防止することが望ましい。

【発明の概要】

【0005】

本明細書において提供されるコンビナトリアル薬物送達デバイスは、それぞれが少なくとも１つの薬物構成要素を含む複数の直列接続可能なモジュールと、電源及びグランドを有するマスタコントローラと、を含む。前記モジュールのそれぞれは、電源線（ここで、モジュールが直列接続されると、電源線は、モジュール間で直列接続され、直列接続された電源線は、電源に接続される。）と、グランド線（ここで、モジュールが直列接続されると、グランド線は、モジュール間で直列接続され、直列接続されたグランド線は、グランドに接続される。）と、複数の識別された入力チャネル及び単一の出力を有するマルチプレクサ（ここで、入力チャネルの少なくとも一部は、対応するモジュールの電源線及びグランド線のいずれかに選択的に接続される。）と、入力チャネルを選択するように構成された第１のデジタル論理線（ここで、モジュールが直列接続されると、第１のデジタル論理線は、モジュール間で直列接続され、直列接続された第１のデジタル論理線は、マスタコントローラに接続される。）と、マルチプレクサの出力に並ぶ既知の値の第１の抵抗器、及び第１の抵抗器に並列である既知の値の第２の抵抗器を有する電圧基準線（ここで、モジュールが直列接続されると、電圧基準線は、モジュール間で直列接続され、直列接続された電圧基準線は、マスタコントローラに接続される。）と、電圧基準線に接続され、既知の値の第３の抵抗器及び分岐線をグランド線に接続するための常閉のスイッチを有する分岐線と、を含み、スイッチは、更なるモジュールへ接続することで開放される。マスタコントローラは、第１のデジタル論理線を用いて、全てのモジュール間で同一の識別された入力チャネルを順番に選択し、全てのモジュールにわたって、同一の識別された入力チャネルのそれぞれについて基準電圧を測定する。有利には、測定された基準電圧は、モジュールに関連するバイナリコードを識別するために使用され、したがって、各モジュールの内容及びモジュールの順序の表示を提供することができる。

【0006】

本発明のこれらの及び他の特徴は、詳細な説明及び添付の図面の検討を通じてよりよく理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】本発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【図2】本発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【図3】本発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【図4】本発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【図5】本発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【図6】本発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【図7】本発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【図8】本発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【図9】本発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【図10】本発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【図11】本発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【図12】本発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【図13A】本発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【図13B】 本発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【発明を実施するための形態】

【0008】

図１～３を参照すると、コンビナトリアル薬物送達デバイス１４の直列接続された複数の薬物モジュール１２の精度を検証するために使用可能な配置が示されている。各薬物モジュール１２は、液体薬物１８を収容するための薬物容器１６を含む。薬物容器１６は、薬物モジュール１２の部分によって規定されてもよく、又は薬物モジュール１２の中に挿入されるバイアルなどの構成要素によって規定されてもよい。その任意の態様を含むコンビナトリアル薬物送達デバイス１４は、米国仮特許出願第６２／６７０，２６６号、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７２７、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／２０１９／０３１７６２、及び、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７９１のいずれかに開示された実施形態に従って形成されてもよい。例示の目的で、コンビナトリアル薬物送達デバイス１４の例示的な特徴を本明細書で説明する。当業者によって認識されるように、本発明は、コンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかと共に使用可能であり、前述の特許出願のいずれかに開示された要素（例えば、システム１０、薬物モジュール１２、薬物モジュール１２の接続方法、フローコントローラ３４など）のいずれかと共に使用可能であることを含む。

【0009】

図１に示すように、薬物モジュール１２は、一連の薬物モジュール１２を通る薬物送達デバイス１４のための単一の流路を規定するように直列接続され、この流路を介して、各薬物モジュール１２の液体薬物１８が引き出され得る。図１に示すように、入口チューブ２０及び出口チューブ２２は、液体薬物１８が各薬物モジュール１２から連続して引き出されてもよいように、各薬物モジュール１２に設けられてもよい。図３に示すように、入口チューブ２０及び出口チューブ２２は、薬物容器１６のうちの１つの出口及び次の薬物容器１６のための入口の両方の役割を果たす長さのチューブが提供されるように、薬物容器１６間に連続的に形成されてもよい。図１は、６個の薬物モジュール１２（１２Ａ～１２Ｆ）を示す。当業者によって理解されるように、任意の量の薬物モジュール１２が利用されてもよい。ベント１３は、（最後の薬物モジュール内の）流路の終端に設けられてもよい。

【0010】

１以上のバイパス薬物モジュール１２ＢＹが、シリーズ内の場所に適合するために、しかし液体薬物を含まないように、シリーズ内に必要とされてもよいことに注意すべきである。図２に示すように、バイパス薬物モジュール１２ＢＹは、入口から出口まで延びるバイパスチューブ２４を有してもよく、これにより、流れは、薬物容器なしにバイパスチューブ２４を通ることができる。あるいは、図３に示すように、薬物モジュール１２うちの２つ、又は薬物モジュール１２のうちの１つ、及び後述のコントローラハウジングなど、薬物送達デバイス１４の２つの構成要素を接続するために、バイパスチューブ２４は、薬物モジュール１２のうちの１つに代えて提供されてもよい。

【0011】

薬物モジュール１２に含まれる液体薬物１８は、種類及び濃度が異なっていてもよい。モジュール１２のうちのいくつかの中の液体薬物１８は、薬学的又は生物学的に活性な薬剤を含まない希釈剤であってもよい。薬物モジュール１２は、液体薬物を形成するために希釈剤を流して再構成可能な１以上の固体成分を含んでもよい。直列接続された薬物モジュール１２が様々な薬物種類及び濃度を含むことができるため、薬物送達デバイス１４がコンビナトリアル薬物送達デバイス１４となり、様々な液体薬物の混合を提供することができる。ある患者用の特定の組合せのために意図された液体薬物１８は、医師によって処方される。本発明は、薬物送達デバイス１４に特定の薬物モジュール１２が正確に含まれることの確認、及び、薬物モジュール１２の順序を提供するものである。薬物モジュール１４の順序は重要であり、最終的に得られる組合せの効能に影響を与える可能性がある。

【0012】

薬物送達デバイス１４は、好ましくはコントローラハウジング２６を含み、コントローラハウジング２６には直列接続された薬物モジュール１２が接続される。（コントローラハウジング２６に最も近い）第１の薬物モジュール１２Ａの出口チューブ２２は、コントローラハウジング２６に形成された入口２８と連通し、そこに薬物モジュール１２から液体薬物１８が流れ込み得る。送達チューブ３０は、入口２８から延びて、コントローラハウジング２６を通して液体薬物１８を出口３２に搬送する。液体薬物１８を貯蔵デバイス（例えば、ＩＶバッグ、注射器）又は患者に接続された薬物送達デバイス（例えば、バタフライ針）に導くために、チューブ又は搬送装置が出口３２に固定されてもよい。

【0013】

コントローラハウジング２６内には、送達チューブ３０を通る流れを選択的に調節するフローコントローラ３４が設けられている。一実施形態では、フローコントローラ３４は、液体薬物１８を入口２８から引き込み、出口３２から送達チューブ３０（これは不連続でもよい）を介して液体薬物１８を排出するために、コントローラハウジング２６に設けられたポンプなどの作動可能な負圧源３６を含んでもよい。静止状態では、負圧源３６は、負圧を発生させず、したがって、液体薬物１８を吸引しない。更なる実施形態では、フローコントローラ３４は、コントローラハウジング２６に設けられたボールバルブなどの１以上の調節可能なバルブ３８を含んでもよく、バルブ３８は、送達チューブ３０を通る流れを選択的に調節するように構成され、特に、開放状態と閉状態との間で選択的に調節できるように構成される。バルブ３８の使用により、コントローラハウジング２６の外部の負圧源が利用されてもよい。負圧源は、出口３２に負圧を加えることによりそこから液体薬物１８を引き出すように構成される。

【0014】

演算処理装置（ＣＰＵ）４２を含む制御ユニット４０が、コントローラハウジング２６内に設けられてもよい。フローコントローラ３４は、電気的に動力供給されてＣＰＵ４２によって制御されることが好ましい。例えば、ＣＰＵ４２によって制御されるように構成されたスイッチを有する電気モータ又はアクチュエータが提供されてもよい。モータの作動は、負圧源３０を作動させる（例えば、ポンプをオンにする）一方で、アクチュエータの作動は、バルブ３８を開放状態に調整する（例えば、バルブステムを回転させて開放状態にする）原因となり得る。スイッチは、モータをオフにし、又はバルブを閉鎖するために、ＣＰＵ４２によってオフ位置に調整されてもよい。

【0015】

薬物モジュール１２は、使用の準備ができたときに直列接続されることが想定される。したがって、薬物モジュール１２の組立ては、ユーザによって、又はユーザのために行われることが必要である。フェールセーフ機構として、薬物モジュール１２が薬物送達デバイス１４に適切に、正しい順序で含まれることをより確実にするために、各薬物モジュール１２は、その中に、薬物モジュール１２に含まれる薬物１８を代表する回路を有してもよい。回路は、マルチプレクサの複数のバイナリ入力チャネルであってもよく、入力チャネルの電源状態／グランド状態は、各モジュールにバイナリユニットの列を提供するために一緒にグループ化され得る個々のバイナリユニットを定義する。バイナリユニットの列は、薬物の種類と、場合によっては薬物の濃度又は強度を指定することができる。入力チャネルがモジュール１２のオン／オフ（電源／グランド位置）に同時に調整された状態で、製造施設又は薬局において薬物モジュール１２に液体薬物１８が装填されてもよい。薬物モジュール１２における入力チャネルの設定には注意が必要である。

【0016】

具体的な液体薬物１８（種類、濃度）は、処方箋により指定される。薬物モジュール１２は、指定された液体薬物１８を収容するために用意される。利用される薬物モジュール１２の数は、処方箋によって指定された薬物成分の数に少なくとも等しい。薬物モジュール１２は、コントローラハウジング２６と共に、組立てのために、キットとして、ユーザ又はユーザに関連する場所に届けられてもよい。薬物モジュール１２の組立てに関して、薬物モジュール１２の順序、例えば、第１の位置（コントローラハウジング２６に最も近い位置）、第２の位置、などを含む指示が提供される。

【0017】

図４～６を参照すると、各モジュール１２は、既知の値を有する３つの抵抗器１ａ、１ｂ、１ｃを備えている。好ましくは、（２Ｒ抵抗器と表示された）抵抗器１ｃは、（Ｒ抵抗器と表示された）抵抗器１ａ、１ｂの２倍の抵抗値を有する。複数の入力チャネル３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄのうちの１つを単一の出力に接続するアナログマルチプレクサ２の出力に抵抗器１ｃの片側が接続される。所望のチャネル３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄは、１以上のデジタル論理線４によって選択される。このアプリケーションでは、マルチプレクサ２は、４つの入力チャネル３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄのうちの１つから電圧を通過させる。これらの入力チャネルのうちの１つ（３ａ）は電源に接続され、残りのチャネル３ｂ、３ｃ、３ｄは、スイッチを介して電源又はグランドのいずれかに接続されてもよい。これらのスイッチは、対応するモジュール１２の液体薬物１８を代表するバイナリユニットの列に構成されている。スイッチは、ハードウェアジャンパ、抵抗器ショート、又は小型ＳＰＤＴスイッチのうちの１以上の形態であってもよい。

【0018】

図４～６は、３つのスイッチを示しているが、より多くのスイッチが可能である。 以下の式は、マルチプレクサのチャネル数（Ｎ）に基づいて構成され得る可能な固有の薬物ＩＤ（Ｄ）（すなわち、バイナリユニットの列）の個数に関連する。
Ｄ＝２Ｎ－１

【0019】

Ｎ－１の指数は、好ましい実施形態において、マルチプレクサ２の１つの入力チャネルが、スイッチではなく電源に直接的に接続されてもよいという事実を説明するために使用される。後述のように、これにより、事前通知なしに、直列接続されたモジュール１２の数を決定することができる。

【0020】

マルチプレクサは、少なくとも１つのバイナリ論理線４によって制御される。論理線４の論理状態の各バイナリの組合せは、マルチプレクサ２の入力チャネル３ｂ、３ｃ、３ｄのうちのどのチャネルがマルチプレクサ２の出力に通されるべきかを示す。マルチプレクサ選択線（Ｓ）（すなわち、論理線４）の数は、チャネル数（Ｎ）と次のような関係にある。
Ｎ＝２Ｓ

【0021】

図４～６では、Ｓ＝２の選択線（論理線４）が２^２＝４個のマルチプレクサのチャネル３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄに対応するが、この値は選択線を追加するごとに２倍にされ得る。この関係は、可能な固有の薬物ＩＤの数が、次式によって選択線の数に関係することを意味する。
Ｄ＝２＾［（２＾Ｓ）－１］

【0022】

この関係から、数個の選択線を追加することで、実質的に無限の数の薬物ＩＤを符号化することができることがわかる。下記の表１は、この概念を示している。スイッチ３ｂ、３ｃ、３ｄは、抵抗の短絡又は破断可能な銅トレースの形状を取ることができ、これらはいずれも安価でありかつ薄型であるため、１５又は３１のスイッチカウントが費用的に達成可能であることを意味する。

【0023】

表１
選択線 バイナリスイッチ 薬物ＩＤ
２ ３ ８
３ ７ １２８
４ １５ ３２，７６８
５ ３１ ＞２０億

【0024】

モジュール１２が直列接続されると、各モジュールのバイナリコードに対応するアナログ電圧がそれらの結合された抵抗ネットワークによって生成されてもよい。モジュール１２が接続されると、それらの嵌合コネクタは、図５に示される接続を形成する。

【0025】

コントローラハウジング２６に最も近いモジュール１２Ａは、制御ユニット４０との動作可能な通信に接続する。図６に示すように、制御ユニット４０は、モジュール１２Ａに電源２５及びグランドを供給する。次のモジュール１２Ｂは、第１のモジュール１２ＡのコネクタＢが第２のモジュール１２ＢのコネクタＡに嵌合するように、第１のモジュール１２Ａに接続する。第１のモジュール１２Ａは、電力を第２のモジュールに渡す。この接続スキームは、制御ユニット４０からの電力が、全ての直列接続されたモジュール１２に接続されるように続く。同様に、マルチプレクサ選択線４は、制御ユニット４０が、各モジュール１２のマルチプレクサチャネル３ａ、３ｂ、３ｃ、又は３ｄのいずれを各モジュールのマルチプレクサ２の出力に通すかをグローバルに選択できるように、全てのモジュール１２に通される。選択線４は、線２３を通って制御ユニット４０に動作可能に連結される。

【0026】

電源が供給され接続されると、各モジュール１２は、アナログ抵抗ネットワークを構成し、その出力がコネクタＡの接続を介して次のモジュール１２に通される。逆に、各モジュール１２は、対応するコネクタＢの接続を介して、前のモジュール１２からアナログ入力を受ける。全ての直列接続されたモジュール１２の抵抗ネットワークは、コントローラハウジング２６内の電子機器が標準的なアナログ－デジタル変換器（ＡＤＣ）２１を使用してアナログ電圧を読み取ることができるように、第１のモジュール１２Ａの出力接続部においてアナログ電圧を形成するために結合する。図１３Ａ及び図１３Ｂに示すように、コネクタＡ及びＢは、８ピンのソケットコネクタであってもよい。

【0027】

抵抗接続スキームは、しばしばＲ－２Ｒ抵抗ラダーと呼ばれる電気的構成に基づく。この回路が機能するために、チェーンの最後のモジュールは、追加の抵抗器１ａを介して、ラダーをグランドに終端しなければならない。所定のモジュール１２に下流のモジュールが接続されていない場合（例えば、１２Ｆ）、その終端抵抗１ａは、電子スイッチとして機能するｎチャネルＭＯＳＦＥＴ９を介してグランドへ引き込まれる。ＭＯＳＦＥＴ９は、プルアップ抵抗１０によって電源に保持されている。別のモジュール１２が接続されると、その第２のモジュール１２は、グランド１３へのコネクタＡの接続を介してこのＭＯＳＦＥＴのゲートをグランドにショートさせ、これにより、第１のモジュールの終端抵抗１ａがグランドから切り離される。新しいモジュールは、下流のモジュールが接続されていないことによって、終端抵抗１ａを実装している。

【0028】

前述のように、制御ユニット４０は、Ｓ選択線４にバイナリコードを設定することによって、Ｎ個のマルチプレクサの入力チャネル３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄのいずれでも選択することができる。所定のバイナリコードｓに対して、Ｍ個のモジュールによって生成されるアナログ電圧Ｖｏｕｔ（ｓ）を算出することができる。ｂｍｓが、マルチプレクサのチャネルｓのスイッチが電源（ｂｍｓ＝１）又はグランド（ｂｍｓ＝０）に接続されているか否かを示すバイナリ値を表し、Ｖｒｅｆが基準電圧を表すとすると、

【0029】

例えば、Ｍ＝６個のモジュールを接続し、それらのマルチプレクサのチャネルｓのスイッチを１、０、０、１、０、１に設定した場合、アナログ出力電圧は、基準電圧の０．５７８１２５倍となる。マルチプレクサのセレクトコードｓ毎に異なる電圧値を得ることができ、制御ユニット４０は、Ｎ個全てのマルチプレクサの入力を繰り返すことができる。

【0030】

モジュール数に加えて、このスキームによって符号化される情報のビット数はＭ（Ｎ－１）に等しい。例えば、Ｍ＝６かつＮ＝４の値に対して、このスキームは、薬物ＩＤ（０から７まで）及び薬物のモジュール位置（１から６まで）の合計２６２，１４４個の順列を符号化する。選択線の数をＳ＝２からＳ＝３に増やすと（したがって、マルチプレクサのチャネル数をＮ＝４からＮ＝８に増やすと）、薬物ＩＤの範囲は０から１２７に増え、総順列数は４兆を超える。

【0031】

しかしながら、上記の出力電圧の式は、制御ユニット４０がモジュール数Ｍを知っていることを必要とすることに留意されたい。代替的な実施形態では、電子機器は、各モジュール１２の１つのマルチプレクサ入力（例えば、３ａ）を電源専用とすることによって、モジュール１２の数を自己決定することができる。このように、マルチプレクサチャネルが選択されると、出力電圧Ｖ_{ｃｏｕｎｔ}はモジュール数に一致し、次式に等しくなる。

【0032】

例えば、制御ユニット４０が基準電圧の０．８７５倍の電圧を読み取ると、１／２＋１／４＋１／８＝０．８７５であるので、接続モジュール数は３であると判断することができる。同様に、モジュール数が６の場合、基準電圧の０．９８４３７５倍の電圧を得る。

【0033】

図６は、コントローラハウジング２６の中に制御電子機器を有する６個のモジュール１２を全て積み上げた状態を示している。制御ユニット４０は、電池などの電源２５を有し、この電源は、全ての直列接続されたモジュール１２に通されている。組込ファームウェアを実行するマイクロコントローラ、ＣＰＬＤ、又はＦＰＧＡであり得る制御ユニット４０は、マルチプレクサのチャネル選択線２３を所定の値に設定し、これは次に選択線４を通じて送信され、次に、アナログ／デジタル変換器（ＡＤＣ）２１を介してモジュールからアナログ電圧の結果を読み出す。次に、制御ユニット４０は、マルチプレクサのチャネル選択線２３を次のバイナリ値に更新し、次のアナログ電圧を読み取り、全てのモジュール１２にわたる各マルチプレクサのチャネル３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄについて１つのアナログ電圧が得られるまで継続する。これらの電圧から、制御ユニット４０は、Ｖｏｕｔ（ｓ）及びＶｃｏｕｎｔに関する前述の関係を使用して、接続されたモジュール１２の数及び各モジュール１２のバイナリドラッグＩＤ（図６では、モジュール１のｂ１１、ｂ１２、ｂ１３、モジュール２のｂ２１、ｂ２２、２３など）を決定することができる。

【0034】

図７～８は、モジュール１２のマルチプレクサ２の異なる入力チャネルに対する異なるバイナリコードの読み取りを表す様々な基準電圧を示す。例えば、図７において、最上行では、１１で始まるバイナリユニットの列を表すＶｏｕｔ＝．７５＊Ｖｒｅｆが示されており、これは、この入力チャネルにおける両方のモジュールが電源を供給された状態を有することに対応する。一方、２行目では、左側のモジュールがグランド接続された入力チャネルを有し、右側のモジュールが電源接続された入力チャネルを有し、これは１０のバイナリ読み取り値をもたらす。最下行は、２行目とは逆の電源及びグランドの状態があるため、０１の読み取り値をもたらす。これらの読み取り値を並べると、左モジュールのバイナリユニットの列は１０１（下から上へ）と読み取れ、右モジュールは０１１と読み取れる。このように、各モジュール１２のバイナリユニットの列は、モジュール１２の配列と共に特定され得る。図８は、同様の動作原理の５つのモジュールの図を提供する。

【0035】

図９～図１２は、様々なバイナリユニットの列の指標として使用可能な電圧比を提供する。前述のようにアナログ電圧を測定することによって、各入力チャネルに対するバイナリユニットの列が決定され、次いで、各モジュール１２に対する薬物ＩＤ及び順序付けを識別するために組み合わされてもよい。

【0036】

図１３Ａ及び図１３Ｂは、各モジュール１２において使用可能な候補のプリント回路基板（ＰＣＢ）回路配置を示す。

【0037】

各モジュール１２についてのバイナリユニットの列は、活性化コードを生成するために順番に配置されてもよい。活性化コードは、その正確さを判定するために、認証コードとの比較に使用されてもよい。一実施形態では、認証コードは、コントローラハウジング２６内のＣＰＵ４２に関連する非一時的なメモリ４１に格納されてもよい。あるいは、認証コードは、（例えば、コントローラハウジング２６の受信機を介して）ＣＰＵ４２に送信され、ＣＰＵ４２が比較を実行して一致を判定してもよい。活性化コードと認証コードとが一致すると、ＣＰＵ４２は、液体薬物１８の送達を可能にするためにフローコントローラ３４を作動させてもよい。

【0038】

フローコントローラ３４は、貯蔵（すなわち、非使用）状態、例えば、流れが送達チューブ３０を通って出口３２へ到達しないように、１以上の調節可能なバルブ３８が閉位置である状態を有するように提供されてもよい。さらに、又は代わりに、貯蔵状態において、負圧源３６は静止状態である。活性化コードと認証コードとが一致すると、前述のように、ＣＰＵ４２は、フローコントローラ３４を作動させ、これにより、フローコントローラ３４を使用状態にしてもよい。フローコントローラ３４が使用状態であるときは、薬物送達デバイス１４からの液体薬物１８の送達が達成されてもよい。特に、１以上の調節可能なバルブ３８は、流れが送達チューブ３０を通って出口３２へ到達できるように、開位置に調節されてもよい。さらに、負圧源３６は、作動されてもよく、又は、その代わりに、（例えば、コントローラハウジング２６上のスイッチによる）作動を待って、活性状態に置かれてもよい。

【0039】

一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかは、広範囲の疾患又は状態、例えば、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患又は線維性疾患のいずれかを患っている患者の利益のために、２以上の薬物を送達することができる。一実施形態では、１以上の薬物モジュール１２は、単一の薬物を含んでもよい。一実施形態では、１以上の薬物モジュール１２は、２以上の共配合薬物を含んでもよい。一実施形態では、１以上の薬物モジュール１２は、（錠剤、カプセル、粉末、凍結乾燥、噴霧乾燥などの）固体形状の薬物を含んでもよく、これらは液体薬物を形成するためにそこに希釈剤を流して再構成され得る。

【0040】

一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかにおける１以上の薬物は、免疫チェックポイント阻害剤である。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死－１（ＰＤ－１）経路阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）アンタゴニスト、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ３）アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリンムチンドメイン（Ｔｉｍ－３）アンタゴニスト、ＩｇとＩＴＩＭドメインを持つＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）アンタゴニスト、インターフェロン遺伝子刺激剤（ＳＴＩＮＧ）アンタゴニスト、ＧＡＲＰアンタゴニスト、ＣＤ４０アンタゴニスト、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ａＲ）アンタゴニスト、ＣＥＡＣＡＭ１（ＣＤ６６ａ）アンタゴニスト、ＣＥＡアンタゴニスト、ＣＤ４７アンタゴニスト。受容体関連免疫グロブリンドメイン含有タンパク質（ＰＶＲＩＧ）アンタゴニスト、トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）アンタゴニスト、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制性（ＶＩＳＴＡ）アンタゴニスト、又はキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）アンタゴニストである。

【0041】

一実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ；ＭＫ－３４７５）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ；ＢＭＳ－９３６５５８）、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＡＭＰ－２２４（ＧＳＫ－２６６１３８０）、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、又はＳＨＲ－１２１０である。

【0042】

一実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ；ＲＧ７４４６；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＲＯ５５４１２６７）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（ｂａｖｅｎｃｉｏ）、ＬＹ３３０００５４、ＣＸ－０７２（Ｐｒｏｃｌａｉｍ－ＣＸ－０７２）、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、又はＭＤＸ－１１０５である。

【0043】

一実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、低分子薬物である。特定の実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、ＣＡ－１７０である。他の実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、細胞ベースの治療法である。一実施形態では、細胞ベースの治療法は、ＭｉＨＡ搭載ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２サイレンス化樹状細胞ワクチンである。他の実施形態では、細胞ベースの治療法は、抗プログラム細胞死タンパク質１抗体発現多能性キラーＴリンパ球、自己ＰＤ－１標的キメラ型スイッチ受容体修飾Ｔリンパ球、又はＰＤ－１ノックアウト自己Ｔリンパ球である。

【0044】

一実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体又はその抗原結合断片である。他の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７である。

【0045】

一実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドである。特定の実施形態では、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、融合ポリペプチドである。特定の実施形態では、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、ＰＤ－１細胞外ドメインのリガンド結合断片を含む。他の実施形態では、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、ＰＤ－１細胞外ドメインのリガンド結合断片を含む。別の実施形態では、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、Ｆｃドメインを更に含む。

【0046】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、トレメリムマブ（チシリムマブ；ＣＰ－６７５，２０６）、ＡＧＥＮ－１８８４、又はＡＴＯＲ－１０１５である。一実施形態では、本明細書において開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかは、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、及びＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）又はペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）を含む。

【0047】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３のアンタゴニストである。特定の実施形態では、ＬＡＧ３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ３抗体又はその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、レラトリマブ（ＢＭＳ－９８６０１６）、ＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０）、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５０）、ＩＭＰ３２１、ＴＳＲ－０３３、ＬＡＧ５２５、ＢＩ７５４１１１、又はＦＳ－１１８である。
一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかは、ＬＡＧ３アンタゴニスト、例えば、レラトリマブ又はＭＫ－４２８０、及びＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）又はペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）を含む。一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかは、ＬＡＧ３アンタゴニスト、例えば、レラトリマブ又はＭＫ－４２８０、及びＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）を含む。一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかは、ＬＡＧ３アンタゴニスト、例えば、レラトリマブ又はＭＫ－４２８０、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、及びＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）又はペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）を含む。

【0048】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＫＩＲアンタゴニストである。特定の実施形態では、ＫＩＲアンタゴニストは、抗ＫＩＲ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブ（１－７Ｆ９、ＢＭＳ－９８６０１５、ＩＰＨ２１０１）又はＩＰＨ４１０２である。

【0049】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴアンタゴニストである。一実施形態では、ＴＩＧＩＴアンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＢ１５４、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、又はＯＭＰ－３１３Ｍ３２である。

【0050】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔｉｍ－３アンタゴニストである。特定の実施形態では、Ｔｉｍ－３アンタゴニストは、抗Ｔｉｍ－３抗体又はその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗Ｔｉｍ－３抗体は、ＴＳＲ－０２２又はＬＹ３３２１３６７である。

【0051】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ１アンタゴニストである。他の実施形態では、ＩＤＯ１アンタゴニストは、インドキシモド（ＮＬＧ８１８９；１－メチル－Ｄ－ＴＲＰ）、エパカドスタット（ＩＮＣＢ－０２４３６０、ＩＮＣＢ－２４３６０）、ＫＨＫ２４５５、ＰＦ－０６８４０００３、ナボックスシモド（ＲＧ６０７８、ＧＤＣ－０９１９、ＮＬＧ９１９）、ＢＭＳ－９８６２０５（Ｆ００１２８７）、又はピロリジン－２，５－ジオン誘導体である。

【0052】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＳＴＩＮＧアンタゴニストである。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアンタゴニストは、２’又は３’－モノフルオロ置換環状ジヌクレオチド、２’３’－ジフルオロ置換混合連結２’，５’－３’，５’環状ジヌクレオチド、２’－フルオロ置換、ビス－３’，５’シクロジヌクレオチド、２’，２’’－ｄｉＦ－Ｒｐ，Ｒｐ，ビス－３’，５’シクロジヌクレオチド、又はフッ化環状－ジヌクレオチドである。

【0053】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２０アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０アンタゴニストは、抗ＣＤ２０抗体又はその抗原結合断片である。一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ；ＩＤＥＣ－１０２；ＩＤＥＣ－Ｃ２Ｂ８）、ＡＢＰ７９８、オクタムマブ、又はオビヌツズマブである。

【0054】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ８０アンタゴニストである。特定の実施形態では、ＣＤ８０アンタゴニストは、抗ＣＤ８０抗体又はその抗原結合断片である。一実施形態では、抗ＣＤ８０抗体は、ガリキシマブ又はＡＶ１１４２７４２である。

【0055】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＧＡＲＰアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＡＲＰアンタゴニストは、抗ＧＡＲＰ抗体又はその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗ＧＡＲＰ抗体は、ＡＲＧＸ－１１５である。

【0056】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。特定の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、その抗原結合断片のための抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＢＭＳ３ｈ－５６、ルカツムマブ（ＨＣＤ１２２及びＣＨＩＲ－１２．１２）、ＣＨＩＲ－５．９、又はダケツズマブ（ｈｕＳ２Ｃ６、ＰＲＯ６４５５３、ＲＧ３６３６、ＳＧＮ１４、ＳＧＮ－４０）である。他の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、可溶性ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０－Ｌ）である。一実施形態では、可溶性ＣＤ４０リガンドは、融合ポリペプチドである。一実施形態では、可溶性ＣＤ４０リガンドは、ＣＤ４０－Ｌ／ＦＣ２又は単量体ＣＤ４０－Ｌである。

【0057】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ａ２ａＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、低分子である。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＣＰＩ－４４４、ＰＢＦ－５０９、イストラデフィリン（ＫＷ－６００２）、プレラデナン（ＳＣＨ４２０８１４）、トザデナン（ＳＹＮ１１５）、ビパデナン（ＢＩＩＢ０１４）、ＨＴＬ－１０７１、ＳＴ１５３５、ＳＣＨ４１２３４８、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＣＨ５８２６１、ＺＭ２４１３８５、又はＡＺＤ４６３５である。

【0058】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストは、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体又はその抗原結合断片である。一実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体は、ＣＭ－２４（ＭＫ－６０１８）である。

【0059】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＥＡアンタゴニストである。一実施形態では、ＣＥＡアンタゴニストは、抗ＣＥＡ抗体又はその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗ＣＥＡ抗体は、セルグツズマブアムナレウキン（ＲＧ７８１３、ＲＯ－６８９５８８２）又はＲＧ７８０２（ＲＯ６９５８６８８）である。

【0060】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７アンタゴニストは、抗ＣＤ４７抗体又はその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、ＨｕＦ９－Ｇ４、ＣＣ－９０００２、ＴＴＩ－６２１、ＡＬＸ１４８、ＮＩ－１７０１、ＮＩ－１８０１、ＳＲＦ２３１、又はＥｆｆｉ－ＤＥＭである。

【0061】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＶＲＩＧアンタゴニストである。特定の実施形態では、ＰＶＲＩＧアンタゴニストは、抗ＰＶＲＩＧ抗体又はその抗原結合断片である。一実施形態では、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、ＣＯＭ７０１（ＣＧＥＮ－１５０２９）である。

【0062】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＤＯアンタゴニストである。一実施形態では、ＴＤＯアンタゴニストは、４－（インドール－３－イル）－ピラゾール誘導体、３－インドール置換誘導体、又は３－（インドール－３－イル）－ピリジン誘導体である。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュアルＩＤＯ及びＴＤＯアンタゴニストである。一実施形態では、デュアルＩＤＯ及びＴＤＯアンタゴニストは、低分子である。

【0063】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＶＩＳＴＡアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡアンタゴニストは、ＣＡ－１７０又はＪＮＪ－６１６１０５８８である。

【0064】

一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかにおける１以上の薬物は、免疫チェックポイントのエンハンサ又は刺激剤である。

【0065】

一実施形態では、免疫チェックポイントのエンハンサ又は刺激剤は、ＣＤ２８アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＣＤ７０アゴニスト、又はＧＩＴＲアゴニストである。

【0066】

一実施形態では、免疫チェックポイントのエンハンサ又は刺激剤は、ＯＸ４０アゴニストである。特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、抗ＯＸ４０抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、タボリキシズマブ（ＭＥＤＩ－０５６２）、ポガリズマブ（ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８）、ＧＳＫ３１７４９９８、ＡＴＯＲ－１０１５、ＭＥＤＩ－６３８３、ＭＥＤＩ－６４６９、ＢＭＳ９８６１７８、ＰＦ－０４５１８６００、又はＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）である。他の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、細胞ベースの治療法である。特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＧＩＮＡＫＩＴ細胞（ｉＣ９－ＧＤ２－ＣＤ２８－ＯＸ４０発現Ｔリンパ球）である。

【0067】

一実施形態では、免疫チェックポイントのエンハンサ又は刺激剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片である。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＡＤＣ－１０１３（ＪＮＪ－６４４５７１０７）、ＲＧ７８７６（ＲＯ－７００９７８９）、ＨｕＣＤ４０－Ｍ２、ＡＰＸ００５Ｍ（ＥＰＩ－００５０）、又はＣｈｉ Ｌｏｂ７／４である。他の実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、可溶性ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０－Ｌ）である。一実施形態では、可溶性ＣＤ４０リガンドは、融合ポリペプチドである。特定の実施形態では、可溶性ＣＤ４０リガンドは、三量体ＣＤ４０－Ｌ（ＡＶＲＥＮＤ（登録商標））である。

【0068】

一実施形態では、免疫チェックポイントのエンハンサ又は刺激剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。特定の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体又はその抗原結合断片である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、又はＭＥＤＩ１８７３である。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、可溶性ＧＩＴＲリガンド（ＧＩＴＲＬ）である。いくつかの実施形態では、可溶性ＧＩＴＲリガンドは、融合ポリペプチドである。他の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、細胞ベースの治療法である。一実施形態では、細胞ベースの治療法は、抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ ＲＮＡ／ＧＩＴＲＬ ＲＮＡ導入自己樹状細胞ワクチン又はＧＩＴＲＬ ＲＮＡ導入自己樹状細胞ワクチンである。

【0069】

一実施形態では、免疫チェックポイントのエンハンサ又は刺激剤は、４－１ＢＢアゴニストである。いくつかの実施形態では、４－１ＢＢアゴニストは、抗４－１ＢＢ抗体又はその抗原結合断片である。一実施形態では、抗４－１ＢＢ抗体は、ウレルマブ又はＰＦ－０５０８２５６６である。

【0070】

一実施形態では、免疫チェックポイントのエンハンサ又は刺激剤は、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストは、可溶性ＣＤ８０リガンド又はＣＤ８６リガンド（ＣＴＬＡ－４）である。特定の実施形態では、可溶性ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンドは、融合ポリペプチドである。一実施形態では、ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンドは、ＣＴＬＡ４－Ｉｇ（ＣＴＬＡ４－ＩｇＧ４ｍ、ＲＧ２０７７、又はＲＧ１０４６）又はアバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ、ＢＭＳ－１８８６６７）である。他の実施形態では、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストは、細胞ベースの治療法である。一実施形態では、細胞ベースの治療法は、ＭＧＮ１６０１（同種腎細胞癌ワクチン）である。

【0071】

一実施形態では、免疫チェックポイントのエンハンサ又は刺激剤は、ＣＤ２８アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８アゴニストは、抗ＣＤ２８抗体又はその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗ＣＤ２８抗体は、ＴＧＮ１４１２である。

【0072】

一実施形態では、ＣＤ２８アゴニストは、細胞ベースの治療法である。特定の実施形態では、細胞ベースの治療法は、ＪＣＡＲ０１５（抗ＣＤ１９－ＣＤ２８－ゼータ改変ＣＡＲ ＣＤ３＋Ｔリンパ球）、ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲ発現Ｔリンパ球、同種ＣＤ４＋メモリＴｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、抗ＣＤ１９／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータＣＡＲガンマレトロウィルスベクタ導入自己Ｔリンパ球ＫＴＥ－１９、抗ＣＥＡ ＩｇＣＤ２８ＴＣＲ導入自己Ｔリンパ球、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ ＣＡＲ導入同種Ｔリンパ球、自己ＣＤ１２３ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔリンパ球、自己ＣＤ１７１特異的ＣＡＲ－ＣＤ２８ゼータ－４－１－ＢＢ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔリンパ球、自己ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｃｍ濃縮Ｔ細胞、自己ＰＤ－１標的キメラ型スイッチレセプター修飾Ｔリンパ球（ＣＤ２８とのキメラ）、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｃｍ濃縮Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｎ／ｍｅｍ濃縮Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８ゼータ－４－１ＢＢ発現同種Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ３ゼータ－４－１ＢＢ－ＣＤ２８発現自己Ｔリンパ球、ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲ発現Ｔリンパ球、ＣＤ３／ＣＤ２８共刺激ワクチンプライミング化自己Ｔリンパ球、又はｉＣ９－ＧＤ２－ＣＤ２８－ＯＸ４０－発現Ｔリンパ球である。

【0073】

一実施形態では、免疫チェックポイントのエンハンサ又は刺激剤は、ＣＤ２７アゴニストである。特定の実施形態では、ＣＤ２７アゴニストは、抗ＣＤ２７抗体又はその抗原結合断片である。一実施形態では、抗ＣＤ２７抗体は、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）である。

【0074】

一実施形態では、免疫チェックポイントのエンハンサ又は刺激剤は、ＣＤ７０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ７０アゴニストは、抗ＣＤ７０抗体又はその抗原結合断片である。一実施形態では、抗ＣＤ７０抗体は、ＡＲＧＸ－１１０である。

【0075】

一実施形態では、免疫チェックポイントのエンハンサ又は刺激剤は、ＩＣＯＳアゴニストである。特定の実施形態では、ＩＣＯＳアゴニストは、抗ＩＣＯＳ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ＩＣＯＳ抗体は、ＢＭＳ９８６２２６、ＭＥＤＩ－５７０、ＧＳＫ３３５９６０９、又はＪＴＸ－２０１１である。他の実施形態では、ＩＣＯＳアゴニストは、可溶性ＩＣＯＳリガンドである。いくつかの実施形態では、可溶性ＩＣＯＳリガンドは、融合ポリペプチドである。特定の実施形態では、可溶性ＩＣＯＳリガンドは、ＡＭＧ７５０である。

【0076】

一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかにおける１以上の薬物は、抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、ＭＥＤＩ９４４７である。

【0077】

一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかにおける１以上の薬物は、ＴＬＲ９アゴニストである。一実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、アガトリモドナトリウムである。

【0078】

一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかにおける１以上の薬物は、サイトカインである。特定の実施形態では、サイトカインは、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンパカイン、又は腫瘍壊死因子ファミリのメンバである。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、又はインターフェロン－ガンマである。

【0079】

一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかにおける１以上の薬物は、ＴＧＦ－βアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－βアンタゴニストは、フレソリムマブ（ＧＣ－１００８）、ＮＩＳ７９３、ＩＭＣ－ＴＲ１（ＬＹ３０２２８５９）、ＩＳＴＨ００３６、トラベデルセン（ＡＰ１２００９）、組換トランスフォーミング成長因子－ベータ－２、自己ＨＰＶ－１６／１８ Ｅ６／Ｅ７特異的ＴＧＦ－ベータ耐性Ｔリンパ球、又はＴＧＦ－ベータ耐性ＬＭＰ特異的細胞傷害性Ｔリンパ球である。

【0080】

一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかにおける１以上の薬物は、ｉＮＯＳアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ｉＮＯＳアンタゴニストは、Ｎ－アセチル－システイン（ＮＡＣ）、アミノグアニジン、Ｌ－ニトロアルギニンメチルエステル、又はＳ，Ｓ－１，４－フェニレン－ビス（１，２－エタンジイル）ビスイソチオ尿素である。

【0081】

一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかにおける１以上の薬物は、ＳＨＰ－１アンタゴニストである。

【0082】

一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかにおける１以上の薬物は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）アンタゴニストである。特定の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒアンタゴニストは、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、エマクツズマブである。

【0083】

一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかにおける１以上の薬物は、ＴＮＦファミリメンバのアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＮＦファミリメンバのアゴニストは、ＡＴＯＲ１０１６、ＡＢＢＶ－６２１、又はアダリムマブである。

【0084】

特定の実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかにおける１以上の薬物は、アルデスロイキンなどのインターロイキン－２（ＩＬ－２）である。好ましくは、ＩＬ－２又はコンジュゲートＩＬ－２（例えば、ペギル化）は、ベムペガルデスロイキンなどの制御性Ｔ細胞上のＴエフェクタ細胞（Ｔ－ｅｆｆ ＩＬ－２）を選択的に活性化させるように改変されている。一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかは、制御性Ｔ細胞上のＴエフェクタ細胞を選択的に活性化させるベムペガルデスロイキンなどの改変ＩＬ－２と、ＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）又はペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）とを含む。一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかは、制御性Ｔ細胞上のＴエフェクタ細胞を選択的に活性化させるベムペガルデスロイキンなどの改変ＩＬ－２と、ＬＡＧ３アンタゴニスト、例えば、レラトリマブ又はＭＫ－４２８０とを含む。一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかは、制御性Ｔ細胞上のＴエフェクタ細胞を選択的に活性化させるベムペガルデスロイキンなどの改変ＩＬ－２と、ＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）又はペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）と、ＬＡＧ３アンタゴニスト、例えば、レラトリマブ又はＭＫ－４２８０とを含む。一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかは、制御性Ｔ細胞上のＴエフェクタ細胞を選択的に活性化させるベムペガルデスロイキンなどの改変ＩＬ－２と、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、例えばイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）とを含む。一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかは、制御性Ｔ細胞上のＴエフェクタ細胞を選択的に活性化させるベムペガルデスロイキンなどの改変ＩＬ－２と、ＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）又はペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）と、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、例えばイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）とを含む。一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかは、制御性Ｔ細胞上のＴエフェクタ細胞を選択的に活性化させるベムペガルデスロイキンなどの改変ＩＬ－２と、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、例えばイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）と、ＬＡＧ３アンタゴニスト、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０とを含む。一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかは、制御性Ｔ細胞上のＴエフェクタ細胞を選択的に活性化させるベムペガルデスロイキンなどの改変ＩＬ－２と、ＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）又はペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）と、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、例えばイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）と、ＬＡＧ３アンタゴニスト、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０である。

【0085】

一実施形態では、本明細書に開示されるコンビナトリアル薬物送達デバイスのいずれかにおける１以上の薬物は、ＣＤ１６０（ＮＫ１）アゴニストである。特定の実施形態では、ＣＤ１６０（ＮＫ１）アゴニストは、抗ＣＤ１６０抗体又はその抗原結合断片である。一実施形態では、抗ＣＤ１６０抗体は、ＢＹ５５である。

【0086】

一実施形態では、１以上の薬物モジュール１２は、可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチドを含んでもよく、これは、例えば、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、移植片対宿主病、及び移植拒絶などのＴ細胞媒介自己免疫疾患を治療するのに有用であり得る。一実施形態では、可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチドは、アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ）、ベラタセプト（ＮＵＬＯＪＩＸ）、ＲＧ２０７７、又はＲＧ－１０４６である。特定の実施形態では、本明細書に記載のコンビナトリアル薬物送達デバイスの１以上の薬物モジュール１２は、可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチド、例えば、アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ）と、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ブレーンブルチニブを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載のコンビナトリアル薬物送達デバイスの１以上の薬物モジュール１２は、可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチド、例えば、アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ）と、チロシンキナーゼ－２阻害剤、例えば、ＢＭＳ－９８６１６５とを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載のコンビナトリアル薬物送達デバイスの１以上の薬物モジュール１２は、可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチド、例えば、アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ）と、Ｔエフェクタ細胞とは対照的に制御性Ｔ細胞を選択的に活性化させるインターロイキン２（ＩＬ－２）又は「Ｔ－ｒｅｇ ＩＬ－２」、例えばＢＭＳ－９８６３２６及びＮＫＴＲ－３５８とを含む。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13A】

【図13B】