特許 7555915 調節卵巣刺激のための組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-13

(45)【発行日】2024-09-25

(54)【発明の名称】調節卵巣刺激のための組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/24 20060101AFI20240917BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20240917BHJP

【ＦＩ】

A61K38/24

A61P15/08

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2021521140

(86)(22)【出願日】2019-10-17

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-14

(86)【国際出願番号】 EP2019078170

(87)【国際公開番号】W WO2020079127

(87)【国際公開日】2020-04-23

【審査請求日】2022-10-14

(31)【優先権主張番号】62/746,812

(32)【優先日】2018-10-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】18203167.4

(32)【優先日】2018-10-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】500297535

【氏名又は名称】フェリング ベスローテン フェンノートシャップ

(74)【代理人】

【識別番号】230104019

【弁護士】

【氏名又は名称】大野 聖二

(74)【代理人】

【識別番号】100119183

【弁理士】

【氏名又は名称】松任谷 優子

(74)【代理人】

【識別番号】100149076

【弁理士】

【氏名又は名称】梅田 慎介

(74)【代理人】

【識別番号】100173185

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 裕

(74)【代理人】

【識別番号】100162503

【弁理士】

【氏名又は名称】今野 智介

(74)【代理人】

【識別番号】100144794

【弁理士】

【氏名又は名称】大木 信人

(72)【発明者】

【氏名】アルセ サエズ，ジョアン－カルレス

(72)【発明者】

【氏名】ヘルムガルド，リスベス

(72)【発明者】

【氏名】クレイン，ビャルケ ミルナー

(72)【発明者】

【氏名】ヘイザー，パトリック

【審査官】辰己 雅夫

(56)【参考文献】

【文献】Andersen, A.N. et al.，Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial，Fertility and Sterility，2016年11月29日，Vol. 107, No. 2，pp. 387-396

【文献】FERRING INC，PRODUCT MONOGRAPH INCLUDING PATIENT MEDICATION INFORMATION，REKOVELLE，2018年03月22日，PAGE(S):1-24，https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00044406.PDF，SUBMISSION CONTROL NO: 188743

【文献】JOAN-CARLES ARCE; ET AL，OVARIAN RESPONSE TO RECOMBINANT HUMAN FOLLICLE-STIMULATING HORMONE: A RANDOMIZED, 以下備考，FERTILITY AND STERILITY，2014年11月30日，VOL:102, NR:6，PAGE(S):1633-1640.E5，http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.08.013，ANTIMUELLERIAN HORMONE-STRATIFIED, DOSE-RESPONSE TRIAL IN WOMEN UNDERGOING IN VITRO 以下省略

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ３８／００－３８／５８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

３５歳以上の患者の不妊治療に使用するための組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、１日当たり組換えＦＳＨ１５μｇの用量で投与するためのものである組成物。

【請求項2】

３５歳以上の患者の不妊治療に使用するための組成物であって、１日当たり組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）１５μｇの用量を含む組成物。

【請求項3】

１日当たり組換えＦＳＨ１５μｇの開始用量で投与するためのものである、請求項１又は２に記載の使用のための組成物。

【請求項4】

３５歳以上の患者の不妊治療に使用するための組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、１日当たり組換えＦＳＨ１５μｇの開始用量で投与するためのものであり、前記開始用量は治療の少なくとも１日目に投与され、前記用量は（ｉ）その後の任意の治療日に最初の漸増用量増加として３μｇの組換えＦＳＨが増加され、且つ／又は（ｉｉ）その後の任意の治療日に最初の漸減用量減少として３μｇの組換えＦＳＨが減少される組成物。

【請求項5】

３５歳以上の患者の不妊治療に使用するための組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、１日当たり組換えＦＳＨ１５μｇの開始用量で投与するためのものであり、前記開始用量は治療の少なくとも１日目に投与され、前記用量は、前記治療期間中、前記開始用量に維持される、前記組成物。

【請求項6】

前記３μｇの組換えＦＳＨの最初の漸増用量増加に続いて、（ａ）前の用量変化の少なくとも２日後に、３μｇの組換えＦＳＨの少なくとも１回のさらなる漸増用量増加、及び／又は（ｂ）前の用量変化の少なくとも１日後に、３μｇの組換えＦＳＨの少なくとも１回の漸減用量減少が行われる、請求項４に記載の使用のための組成物。

【請求項7】

前記３μｇの組換えＦＳＨの最初の漸減用量減少に続いて、（ａ）前の用量変化の少なくとも２日後に、３μｇの組換えＦＳＨの少なくとも１回の漸増用量増加、及び／又は（ｂ）前の用量変化の少なくとも１日後に、３μｇの組換えＦＳＨの少なくとも１回のさら
なる漸減用量減少が行われる、請求項４に記載の使用のための組成物。

【請求項8】

前記用量は、最大１日用量の２４μｇまで増量されるか、又は最小１日用量の６μｇまで減量される、請求項４、６又は７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項9】

前記不妊治療は、前記患者の年齢を決定するステップと、所定の年齢を有する患者に所定用量の組換えＦＳＨを投与するステップとを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項10】

組換えＦＳＨがα２，６シアリル化及びα２，３シアリル化を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項11】

全シアリル化の１％～５０％がα２、６シアリル化であり、全シアリル化の５０％～９９％が２，３シアリル化である、請求項１０に記載の使用のための組成物。

【請求項12】

患者が、３０歳を超え、且つ／又は以前に少なくとも１サイクルの不妊治療に失敗したことがある、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項13】

不妊治療が、卵母細胞を回収し、前記卵母細胞を受精させ、および前記受精した卵母細胞を胚盤胞期に発達させることをさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項14】

不妊治療が、採取した卵母細胞の受精後に得られた胚盤胞の質を評価することをさらに含む、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

前記治療は、治療中に直径１２ｍｍ以上の卵胞を２０個以上有し、且つ／又は血清エストラジオール濃度が３，０００ｐｇ／ｍＬ以上である患者を特定することによって、前記患者の治療に対する過剰反応を監視するステップ、及び治療中に直径１２ｍｍ以上の卵胞を２０個以上有し且つ／又は血清エストラジオール濃度が３，０００ｐｇ／ｍＬ以上であると特定された前記患者に、ＧｎＲＨアゴニストを用量（例えば、４．０ｍｇ）投与することを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項16】

不妊治療が、生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けている排卵女性における新鮮胚及び／又は凍結保存胚移植後の複数の卵胞の発達及び妊娠のためである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項17】

不妊治療は、累積効率の最適化及び／又は卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）のリスク低減のためである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項18】

女性患者の不妊治療に使用するための組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、前記治療は、前記患者の年齢を決定し；
前記患者が３５歳以上である場合、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を１日当たりｒＦＳＨ１５μｇの開始用量で少なくとも１～４日間投与し；
その後の任意の日に、（ｉ）前記ｒＦＳＨの用量を漸増用量増加として３μｇ増加させるか、又は（ｉｉ）前記ｒＦＳＨの用量を漸減用量減少として３μｇ減少させることを含み、
前記治療を通して、ｒＦＳＨの最大１日用量は２４μｇであり、最小１日用量は６μｇである組成物。

【請求項19】

以前に調節卵巣刺激による不妊治療を受けたことがない患者の不妊治療に使用するための、以前に調節卵巣刺激による不妊治療を完了したことがない患者の不妊治療に使用するための、又は過去６ヶ月間に調節卵巣刺激による不妊治療を受けたことがない患者の不妊治療に使用するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、不妊治療のための方法、組成物及び医薬品に関する。

【背景技術】

【0002】

体外受精（ＩＶＦ）や顕微授精などの生殖補助技術（ＡＲＴ）はよく知られている。ＡＲＴは一般に調節卵巣刺激（ＣＯＳ）のステップを必要とし、そのステップでは卵胞のコホートが完全な成熟に至るまで刺激される。標準的なＣＯＳレジメンには、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）などのゴナドトロピンの単独投与又は複数の卵胞発育を刺激する黄体形成ホルモン（ＬＨ）活性との併用投与が含まれる。通常、ＣＯＳには、予定された卵母細胞の回収前に排卵を誘発する可能性のある早発ＬＨサージを予防するために、刺激前及び／又は刺激中にＧｎＲＨアナログ又はＧｎＲＨアゴニストの投与が必要である。ＣＯＳに一般に使用される医薬組成物には、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）及びＧＯＮＡＬ－Ｆ（登録商標）などの組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）、尿由来ＦＳＨ、組換えＦＳＨ＋ＬＨ調製物、尿由来メノトロピン［ヒト閉経期ゴナドトロピン（ｈＭＧ）］及び高度に精製されたヒト閉経期ゴナドトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）が含まれる。

【0003】

卵巣反応が高すぎる場合、ＣＯＳは卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）のリスクと関連する可能性があり、重症例では生命を脅かす可能性がある。ＣＯＳに対する女性の卵巣応答の可能性を予測する能力は、個人化又は個別化されたＣＯＳプロトコルの開発を可能にし得る。このような個別化されたプロトコルは、例えば、ＣＯＳに対する過剰な卵巣応答を有すると予測される女性におけるＯＨＳＳのリスクを減少させ、且つ／又は低反応者として分類される女性の妊娠の機会を改善し得る。ＡＭＨのレベルは、ＣＯＳ中のゴナドトロピンに対する卵巣の反応と直接相関している。したがって、ＡＭＨの高レベルは過剰な卵巣反応の良い予測因子であり、ＯＨＳＳのリスクの指標であるが、ＡＭＨの低レベルはＣＯＳに対する卵巣反応の不良を予測する。

【0004】

臨床研究では、ＣＯＳに対する個別の投与レジメンの開発にここ数年焦点が当てられているが、最初はＡＭＨを使用せずに、卵巣反応の他の予測因子に基づいていた。これらの予測因子には、年齢、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）、ＦＳＨ、及び胞状卵胞数（ＡＦＣ）が含まれる。

【0005】

上述したように、標準的なＣＯＳプロトコルでは、ＩＶＦに十分な卵母細胞を得るべく複数の卵胞成長を誘導するために、ＦＳＨを毎日投与する必要がある。ＦＳＨは下垂体前葉から分泌される天然ホルモンである。健康な女性では、ＦＳＨは、各自然周期の間に排卵する単一の優勢卵胞の成長を毎月誘導する。閉経後の女性の尿から精製されたＦＳＨは、自然繁殖における排卵を促進すること、及びＡＲＴのため、十分な卵母細胞を得るために複数の卵胞成長を誘導することの両方のために、不妊治療において長年使用されてきた。

【0006】

最近まで、ホリトロピンアルファ（ＧＯＮＡＬ－Ｆ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ／ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）及びホリトロピンベータ（ＰＵＲＥＧＯＮ（登録商標）／ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ（登録商標）、ＭＳＤ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）などの、卵巣刺激に唯一承認されたｒＦＳＨ製品は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株に由来するものであった。本出願人らは、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８号明細書（国際公開第２００９／１２７８２６Ａ号パンフレットとして公開）の主題であるヒト細胞株由来ｒＦＳＨを開発した。２０１６年１２月１３日、欧州委員会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）（ＥＣ）は、体外受精（ＩＶＦ）サイクルなどの生殖補助技術（ＡＲＴ）を受けている女性における複数の卵胞を発達させるための調節卵巣刺激に使用するための、ヒト細胞株由来の組換え卵胞刺激ホルモン（ヒトｒＦＳＨ）であるＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）（ＦＥ ９９９０４９としても知られる、ホリトロピンデルタ）に市販承認を与えた。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）は、ヒト細胞株に由来する最初のｒＦＳＨである。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）（ホリトロピンデルタ）製品は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８号明細書に開示されている方法によって製造される。

【0007】

ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）の用量設定は、好ましい安全性／有効性プロファイルと関連する卵巣反応を得るために、すなわち、回収する卵母細胞の適切な数を達成し、ＯＨＳＳを予防するための介入を減らすために、患者ごとに個別化されている。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）はマイクログラム（μｇ）で投与される。最初の治療サイクルでは、個々の１日用量は、女性の血清ＡＭＨ濃度と、血清ＡＭＨ濃度によっては、女性の体重に基づいて決定される。用量はＥＬＥＣＳＹＳ（登録商標）ＡＭＨ Ｐｌｕｓイムノアッセイ（Ｒｏｃｈｅ）によって測定されたＡＭＨの最近の測定（すなわち、過去１２ヶ月以内）に基づく。刺激期間を通じて個々の１日用量を維持する。＜１５ｐｍｏｌ／ＬのＡＭＨを有する女性では、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）の１日用量は、体重に関係なく１２μｇである。１５ｐｍｏｌ／Ｌ以上のＡＭＨを有する女性では、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）の１日用量はより低く、１５～≧４０ｐｍｏｌ／ＬのＡＭＨ濃度にわたって０．１９μｇ／ｋｇ～０．１０μｇ／ｋｇの範囲である。その後の治療サイクルでは、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）の１日用量は、その前のサイクルにおける患者の卵巣反応に応じて維持又は変更される。患者が、ＯＨＳＳを発症せず、前のサイクルで適切な卵巣反応を示した場合、同じ１日用量が使用される。前のサイクルで卵巣反応低下を示した場合、その後のサイクルの１日用量を、観察された反応の程度に応じて、２５％又は５０％増加させる。前のサイクルで卵巣反応亢進を示した場合、その後のサイクルの１日用量を、観察された反応の程度に応じて、２０％又は３３％減少させる。ＯＨＳＳを発症したか、又は前のサイクルでＯＨＳＳのリスクがあった患者では、その後のサイクルの１日用量は、ＯＨＳＳ又はＯＨＳＳのリスクが生じたサイクルの用量より３３％低化させる。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）の最大１日用量は２４μｇである。

【0008】

それでもなお、刺激に対する適切な反応及び／又はＯＨＳＳのリスクの減少を提供するＣＯＳプロトコルが要望されている。

【発明の概要】

【0009】

いくつかの態様によれば、３５歳以上の患者の不妊治療に使用するための組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を含む組成物であって、１日当たりｒＦＳＨ１５μｇの（例えば、開始）用量、又はそれに相当する（例えば、開始）用量で投与するためのものである組成物が提供される。また、３５歳以上の患者の不妊治療に使用するための組成物であって、１日当たりｒＦＳＨ１５μｇの（例えば、開始）用量、又はそれに相当する（例えば、開始）用量を含む組成物が提供される。組成物は、１日当たりｒＦＳＨ１５μｇの（例えば、開始）用量で投与するためのものであり得る。

【0010】

いくつかの態様によれば、３５歳以上の患者の不妊治療に使用するためのｒＦＳＨを含む組成物であって、１日当たりｒＦＳＨ１５μｇの開始用量で投与するためのものであり、開始用量は治療の少なくとも１日目に（好ましくは治療の少なくとも１日目及び２日目に、より好ましくは治療の１～４日目のそれぞれに）投与され、任意選択により、用量は（ｉ）その後の任意の治療日に最初の漸増用量増加として３μｇの組換えＦＳＨが増加され、且つ／又は（ｉｉ）その後の任意の治療日に最初の漸減用量減少として３μｇの組換えＦＳＨが減少される組成物が提供される。治療期間中、用量は開始用量を維持してもよい。或いは、３μｇのｒＦＳＨの最初の漸増用量増加に続いて、（ａ）前の用量変化の少なくとも２日後に、３μｇのｒＦＳＨの少なくとも１回のさらなる漸増用量増加、及び／又は（ｂ）前の用量変化の少なくとも１日後に、３μｇのｒＦＳＨの少なくとも１回の漸減用量減少が行われてもよい。さらに、又は代わりに、３μｇのｒＦＳＨの最初の漸減用量減少に続いて、（ａ）前の用量変化の少なくとも２日後に、３μｇのｒＦＳＨの少なくとも１回の漸増用量増加、及び／又は（ｂ）前の用量変化の少なくとも１日後に、３μｇのｒＦＳＨの少なくとも１回のさらなる漸減用量減少が行われてもよい。用量は、最大１日用量の２４μｇまで増加させるか、又は最小１日用量の６μｇまで減少させることができる。

【0011】

いくつかの態様によれば、３４歳以下であると特定される患者の不妊治療に使用するためのｒＦＳＨを含む組成物であって、１日当たりｒＦＳＨ１２μｇの（例えば、開始）用量、又はそれに相当する（例えば、開始）用量で投与するためのものである組成物を提供する。また、３４歳以下であると特定された患者の不妊治療に使用するための組成物であって、１日当たりｒＦＳＨ１２μｇの（例えば、開始）用量、又はそれに相当する（例えば、開始）用量を含む組成物が提供される。組成物は、１日当たりｒＦＳＨ１２μｇの（例えば、開始）用量で投与するためのものであり得る。

【0012】

いくつかの態様によれば、３４歳以下の患者の不妊治療に使用するためのｒＦＳＨを含む組成物であって、１日当たりｒＦＳＨ１２μｇの開始用量で投与するためのものであり、開始用量は治療の少なくとも１日目に（好ましくは、治療の少なくとも１日目及び２日目に、より好ましくは治療の１～４日目のそれぞれに）投与され、任意選択により、用量は（ｉ）その後の任意の治療日に最初の漸増用量増加として３μｇのｒＦＳＨが増加され、且つ／又は（ｉｉ）その後の任意の治療日に最初の漸減用量減少として３μｇのｒＦＳＨが減少される組成物が提供される。

【0013】

治療期間中、用量は開始用量を維持してもよい。さらに、又は代わりに、３μｇのｒＦＳＨの最初の漸増用量増加に続いて、（ａ）前の用量変化の少なくとも２日後の、３μｇのｒＦＳＨの少なくとも１回のさらなる漸増用量増加、及び／又は（ｂ）前の用量変化の少なくとも１日後の、３μｇのｒＦＳＨの少なくとも１回の漸減用量減少が行われてもよい。さらに、又は代わりに、３μｇのｒＦＳＨの最初の漸減用量減少に続いて、（ａ）前の用量変化の少なくとも２日後に、３μｇのｒＦＳＨの少なくとも１回の漸増用量増加、及び／又は（ｂ）前の用量変化の少なくとも１日後に、３μｇのｒＦＳＨの少なくとも１回のさらなる漸減用量減少が行われてもよい。用量は、最大１日用量の２４μｇまで増加させるか、又は最小１日用量の６μｇまで減少させることができる。

【0014】

いくつかの態様によれば、３５歳以上の女性患者の不妊を治療する方法であって、治療の開始１日目に、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を、１日当たりｒＦＳＨ１５μｇの用量又はそれに相当する用量で投与することを含む方法が提供される。ｒＦＳＨは、治療の開始１日目に、１日当たりｒＦＳＨ１５μｇの用量で投与され得る。

【0015】

いくつかの態様によれば、本方法は、少なくとも１～４日間、１日当たり１５μｇの開始用量でｒＦＳＨを投与し、任意選択により、その後の任意の日に、（ｉ）ｒＦＳＨの用量を漸増用量増加として３μｇ増加させるか、又は（ｉｉ）ｒＦＳＨの用量を漸減用量減少として３μｇ減少させることを含む。ｒＦＳＨの用量は、治療期間を通して、１日当たり１５μｇの開始用量を維持してもよい。さらに、又は代わりに、３μｇのｒＦＳＨの漸増用量増加に続いて、（ａ）前の漸増用量増加の少なくとも２日後に、３μｇのｒＦＳＨのさらなる漸増用量増加、又は（ｂ）前の漸増用量増加の少なくとも１日後に３μｇのｒＦＳＨの漸減用量減少が行われてもよい。さらに、又は代わりに、３μｇのｒＦＳＨの漸減用量減少に続いて、（ａ）前の漸減用量減少の少なくとも１日後、若しくは少なくとも２日後に、３μｇのｒＦＳＨの漸増用量増加、又は（ｂ）前の漸減用量減少の少なくとも１日後に、３μｇのｒＦＳＨのさらなる漸減用量減少が行われてもよい。いくつかの態様によれば、治療期間を通して、ｒＦＳＨの最大１日用量は２４μｇであり、最小１日用量は６μｇである。

【0016】

いくつかの態様によれば、３４歳以下であると特定された女性患者の不妊を治療する方法であって、治療の開始１日目に、ｒＦＳＨを、１日当たりｒＦＳＨ１２μｇの用量又はそれに相当する用量で投与することを含む方法が提供される。ｒＦＳＨは、治療の開始１日目に、１日当たりｒＦＳＨ１２μｇの用量で投与され得る。

【0017】

いくつかの態様によれば、本方法は、少なくとも１～４日間、１日当たり１２μｇの開始用量でｒＦＳＨを投与し、任意選択により、その後の任意の日に、（ｉ）ｒＦＳＨの用量を漸増用量増加として３μｇ増加させるか、又は（ｉｉ）ｒＦＳＨの用量を漸減用量減少として３μｇ減少させることを含む。ｒＦＳＨの用量は、治療期間を通して、１日当たり１２μｇの開始用量を維持してもよい。さらに、又は代わりに、３μｇのｒＦＳＨの漸増用量増加に続いて、（ａ）前の漸増用量増加の少なくとも２日後に、３μｇのｒＦＳＨのさらなる漸増用量増加、又は（ｂ）前の漸増用量増加の少なくとも１日後に３μｇのｒＦＳＨの漸減用量減少が行われる。さらに、又は代わりに、３μｇのｒＦＳＨの漸減用量減少に続いて、（ａ）前の漸減用量減少の少なくとも１日後、若しくは少なくとも２日後に、３μｇのｒＦＳＨの漸増用量増加、又は（ｂ）前の漸減用量減少の少なくとも１日後に、３μｇのｒＦＳＨのさらなる漸減用量減少が行われる。いくつかの態様によれば、治療期間を通して、ｒＦＳＨの最大１日用量は２４μｇであり、最小１日用量は６μｇである。

【0018】

いくつかの態様によれば、女性患者の不妊を治療する方法であって、患者の年齢を決定し；患者が３５歳以上である場合、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を１日当たりｒＦＳＨ１５μｇの開始用量で少なくとも１～４日間投与し；患者が３４歳以下である場合、ｒＦＳＨを１日当たりｒＦＳＨ１２μｇの開始用量で少なくとも１～４日間投与し；任意選択により、その後の任意の日に、（ｉ）ｒＦＳＨの用量を漸増用量増加として３μｇ増加させるか、又は（ｉｉ）ｒＦＳＨの用量を漸減用量減少として３μｇ減少させることを含み、治療期間を通して、ｒＦＳＨの最大１日用量は２４μｇであり、最小１日用量は６μｇである方法が提供される。

【0019】

任意の実施形態によれば、不妊治療は、患者の年齢を決定するステップと、所定の年齢を有する患者に所定用量のｒＦＳＨを投与するステップとを含み得る。任意の実施形態によれば、不妊治療は、患者の年齢を決定し、次いで、患者の年齢で本明細書に記載のｒＦＳＨの開始用量を投与することを含み得る。

【0020】

任意の実施形態によれば、不妊治療は、卵母細胞を回収し（例えば、採取し）、卵母細胞を受精させ（例えば、授精させ）、受精した卵母細胞を胚盤胞期に発達させることをさらに含む。任意の実施形態によれば、不妊治療は、採取された卵母細胞の受精後に得られた胚盤胞の質を評価することをさらに含む。

【0021】

任意の実施形態によれば、治療中に直径１２ｍｍ以上の卵胞を２０個以上有し且つ／又は血清エストラジオール濃度が３，０００ｐｇ／ｍＬ以上である患者を特定することによって、患者の治療に対する過剰反応を監視し、任意選択により、治療中に直径１２ｍｍ以上の卵胞を２０個以上有し且つ／又は血清エストラジオール濃度が３，０００ｐｇ／ｍＬ以上であると特定された患者に、ＧｎＲＨアゴニストを用量（例えば、４．０ｍｇ）投与することからなる不妊ステップの治療。

【0022】

任意の実施形態によれば、患者は、３０歳を超え、且つ／又は以前に少なくとも１サイクルの不妊治療に失敗している者であり得る。

【0023】

任意の実施形態によれば、ｒＦＳＨは、α２，６シアリル化及びα２，３シアリル化を含んでもよく、任意選択により、総シアリル化の１％～５０％がα２，６シアリル化であり、総シアリル化の５０％～９９％がα２，３シアリル化であり、任意選択により、総シアリル化の５％～２０％がα２，６シアリル化であり、総シアリル化の８０％～９５％が２，３シアリル化であり、任意選択により、総シアリル化の５０％～８０％がα２，６シアリル化であり、総シアリル化の２０％～５０％が２，３シアリル化である。

【0024】

任意の実施形態によれば、不妊治療は、補助生殖技術（ＡＲＴ）を受けている排卵女性における新鮮胚及び／又は凍結保存胚移植後の複数の卵胞の発達及び妊娠のためである。任意の実施形態によれば、不妊治療は、累積効率の最適化及び／又は卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）のリスク低減のためである。

【発明を実施するための形態】

【0025】

本出願人らは、安全性を維持しながら、卵母細胞収率及び結果として得られる累積妊娠率の両方を最大にすることを目的とした投薬プロトコルを開発した。本出願人らは、特定の用量の組換えＦＳＨを用いて患者を年齢に基づいて治療し、それによって刺激に対する適切な反応の可能性（例えば、反応の可能性が低い患者において）、及び／又はＯＨＳＳのリスクの減少の可能性（例えば、高反応者又は過剰反応者に分類される患者において）を高めるＣＯＳプロトコルを考案した。また、高い卵巣反応を示す患者を、ＧｎＲＨアゴニストトリガーとそれらの患者のための凍結肺移植のみのサイクルを用いて治療するためのプロトコル及び組成物も提供される。

【0026】

有効性に関しては、ＡＲＴの成功を規定する結果変数が胚／胚盤胞の最初の新鮮移植を超えている。新鮮サイクル後に使用可能な余剰胚の凍結保存は、今日、ＡＲＴ治療における標準的技法であり、単一刺激サイクルによる妊娠の可能性の改善に役立つ。凍結保存胚を含む移植サイクルの割合は、近年着実に増加している。したがって、新鮮サイクルとその後の凍結保存サイクルの両方の累積結果は、単一の調節卵巣刺激サイクルの臨床的有効性の総合的尺度をより完全な方法で提供し、不妊症の臨床管理における進化を反映する。

【0027】

安全性に関しては、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストトリガーの実施が、早期の重度の卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）のリスクを低下させることにより、患者の安全性を改善する。ＧｎＲＨアゴニストトリガーの実施は、新鮮移植の観点では有効性を損なうが、累積妊娠率の観点に基づく総合的有効性を損なうことはない。ＯＨＳＳのリスクを低下させるための過剰反応を示す患者におけるＧｎＲＨアゴニスト誘発の実施、並びに単胎妊娠の発生率を最大にし、多胎妊娠のリスクを低減するために必須の単一胚盤胞移植の実施は、最も一般的な安全性の懸念に対処する。

【0028】

したがって、本明細書では、過剰反応の場合にＧｎＲＨアゴニスト誘発を使用することなどによって、ＯＨＳＳ、特に中等度及び重度のＯＨＳＳのリスクを最小限に抑えながら、安全な高用量によって高い累積継続妊娠率を確立するように構築された投薬レジメンが提供される。

【0029】

定義
本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別段定義されていない限り、本発明が関連する補助生殖技術の分野の当業者によって一般に理解されている意味を有する。本明細書では、当業者に既知の様々な方法論が引用される。当業者に既知の好適な材料及び／又は方法が、本開示を実施する上で使用され得る。しかしながら、特定の材料及び方法が説明される。以下の説明及び実施例で参照される材料、試薬などは、別段の注記がない限り、商業的供給源から入手可能である。

【0030】

本明細書で定義される定義及び用語はいずれも明確な別段の記載がない限り、本発明の全ての態様及び実施形態において同じ意味及び目的を有することを意味すると理解されたい。

【0031】

本明細書で使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、単数形のみを示すと明確な定めのない限り、単数形及び複数形の両方を示す。

【0032】

本明細書で使用する場合、用語「約」は、数又は範囲が用いられる文脈に応じて当業者に理解されるように、数又は範囲が明記された厳密な数又は範囲に限定されず、列挙された数又は範囲の前後の値を包含することを意味する。文脈又は当該技術分野の慣例から別段明らかでない限り、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味する。
本明細書では、「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用される。

【0033】

対象は、初期卵胞期において、正常な血清ＦＳＨレベルの１～１６ＩＵ／Ｌ、例えば、１～１５ＩＵ／Ｌ、例えば、１～１２ＩＵ／Ｌを有し得る。したがって、本明細書に記載の組成物又は薬剤は、初期卵胞期において、正常な血清ＦＳＨレベルの１～１６ＩＵ／Ｌ、例えば、１～１５ＩＵ／Ｌ、例えば、１～１２ＩＵ／Ｌを有する対象の不妊治療（及び／又は調節卵巣刺激）（における使用）のためのものであり得る。

【0034】

対象はＢＭＩ＞１及びＢＭＩ＜４０ｋｇ／ｍ^２、例えば、ＢＭＩ＞１７．５及びＢＭＩ＜３８ｋｇ／ｍ^２、例えば、ＢＭＩ＞１８及びＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ^２、例えば、ＢＭＩ＞２０及びＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ^２を有し得る。したがって、本明細書に記載の製品は、ＢＭＩ＞１及びＢＭＩ＜４０ｋｇ／ｍ^２を有する対象、例えば、ＢＭＩ＞１７．５及びＢＭＩ＜３８ｋｇ／ｍ^２を有する対象、例えば、ＢＭＩ＞１８及びＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ^２を有する対象、例えば、ＢＭＩ＞２０及びＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ^２を有する対象の不妊治療（及び／又は調節卵巣刺激）（における使用）のためのものであり得る。

【0035】

本明細書では、「不妊治療」という用語には、調節卵巣刺激（ＣＯＳ）による不妊治療、又は調節卵巣刺激（ＣＯＳ）のステップ若しくは段階を含む方法、例えば、体外受精（ＩＶＦ）若しくは顕微授精（ＩＣＳＩ）による不妊治療が含まれる。「不妊治療」という用語には、卵管性又は原因不明の不妊症を有する対象の不妊治療、例えば、子宮内膜症、例えばステージＩ若しくはステージＩＩの子宮内膜症を有する対象の不妊治療、及び／又は男性因子不妊症のパートナーを有する対象の不妊治療が含まれる。組成物は、子宮内膜症を有する対象、例えば、子宮内膜症の様々なステージに対するアメリカ生殖医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（ＡＳＲＭ）の分類システム（ステージＩＶは最も高い重症度；ステージＩは最も低い重症度）［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｒｅｖｉｓｅｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ：１９９６．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ １９９７；６７，８１７ ８２１．］によって定義されるステージＩ若しくはステージＩＩの子宮内膜症を有する対象の不妊治療（における使用）のため（及び／又は調節卵巣刺激のため）のものであり得る。

【0036】

本明細書では、「ＧｎＲＨアゴニスト」という用語は、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを意味する。ＧｎＲＨアゴニストは、ゴナドトロピン放出ホルモンの生物学的標的であるゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨ受容体）のアゴニストとして作用する薬物の類である。

【0037】

本明細書では、「ＧｎＲＨアンタゴニスト」という用語は、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを意味する。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨ受容体）、ひいてはゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の作用に拮抗する薬物の類である。

【0038】

本明細書における「卵胞」という用語は、未成熟卵又は卵母細胞を含有する流体で満たされた嚢である卵胞を意味する。

【0039】

胚盤胞は、ヒト（又は他の哺乳動物）の初期発生において形成される。ヒトでは、受精の約５日後に胚盤胞の形成が始まる。（ＩＶＦ）における胚盤胞の使用は、一般に、調節卵巣刺激サイクルから生じた多数の卵母細胞を女性から回収する（採取する）、１つ以上の卵母細胞の受精（授精）及び受精卵（卵母細胞）を５日間培養して胚盤胞を形成する（すなわち、受精卵母細胞を胚盤胞期まで発育させる）；及び胚盤胞を子宮内に移植することを含む。

【0040】

本明細書に記載される全ての態様によれば、本明細書に記載の不妊治療は、ＣＯＳのステップであるか、又はＣＯＳの工程を含むことが好ましい。不妊の原因は、男性不妊症に罹患している女性のパートナーであり得るが、本発明によれば、ＣＯＳによって治療されるのは女性（ｗｏｍａｎ）（女性（ｆｅｍａｌｅ））であることが理解されるのであろう。

【0041】

本明細書に記載の不妊治療は、補助生殖技術（ＡＲＴ）を受けている排卵女性における新鮮及び／又は凍結保存胚移植後の複数の卵胞及び妊娠の発達のためであり得、またそのために有効であり得る。

【0042】

本明細書に記載される不妊治療は、良質の胚盤胞（例えば、カテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞、例えば、卵母細胞回収後５日目のカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を増加させるための不妊治療）を促進し、且つ／又は胚着床を改善するためであり得、またそのために有効であり得る。不妊治療は、卵母細胞回収後５日目のカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を（例えば、ＧＯＮＡＬ－Ｆ（登録商標）による治療と比較して）増加させるための不妊治療であり得る。不妊治療は、受精（２ＰＮ）卵母細胞の数を（例えば、ＧＯＮＡＬ－Ｆ（登録商標）による治療と比較して）増加させるための不妊治療であり得る。

【0043】

本明細書で使用する場合、「治療１日目」は「刺激１日目」とも称され、（例えば、組換え）ＦＳＨが患者に投与される最初の日を指す。治療（刺激）１日目は、患者の月経周期の１日目、２日目又は３日目、例えば２日目又は３日目に行われ得る。言い換えれば、治療（刺激）１日目は、例えば、患者の月経出血が始まった日の１日後、２日後又は３日後であり得、ＧｎＲＨアンタゴニスト又はＧｎＲＨアゴニストプロトコルを用いる臨床現場でのこの用語の使用と一致する。用語「治療中」は、ＦＳＨが患者に投与されている日を意味する。

【0044】

本明細書に記載される治療において、組換えＦＳＨの投与は治療１日目に開始し、２～２０日間、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０日間継続し得る。１日目に投与される用量は、本明細書において「開始用量」と呼ばれる。組換えＦＳＨの投与は治療の１日目に開始し、４～２０日間、例えば７～１３日間、例えば９～１３日間、例えば１０～１３日間、例えば１０～１１日間継続し得る。用量は毎日同じであってもよい。しかしながら、患者の（例えば、超音波検査により測定される）卵巣反応に応じて用量が変動する可能性が高い。

【0045】

本明細書に記載される全ての態様によれば、組換えＦＳＨは以下により詳細に記載されるように、ヒト細胞株由来の組換えＦＳＨであり得る。全ての態様において、組換えＦＳＨは、商標ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）（ホリトロピンデルタ）（Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｂ．Ｖ．）の下で販売されているものであり得る。全ての態様において、組換えＦＳＨは注射、例えば、皮下注射によって投与され得る。

【0046】

本明細書に記載される全ての態様によれば、組換えＦＳＨ組成物（例えば、医薬組成物）又は薬剤は、ｒＦＳＨによる治療の１日目の前に内因性ゴナドトロピンの産生を抑制する、本明細書で「組成物Ａ」と呼ばれる（異なる）医薬組成物で患者を前治療した後に投与され得る。言い換えれば、組成物（例えば、医薬組成物）又は薬剤は、対象が組成物Ａで（前）治療された後に投与され得、ここで、組成物Ａはステロイド、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニストなどである。本明細書において、「前治療された」又は「前治療」という用語は、ｒＦＳＨによる治療の１日目の前（すなわち、治療の１日目の前）に内因性ゴナドトロピンの産生を抑制する医薬組成物を投与することを指し、長期ＧｎＲＨアゴニストプロトコルでの臨床診療におけるこの用語の使用と一致する。

【0047】

したがって、本明細書に記載される使用のための組成物（例えば、医薬組成物）又は薬剤は、ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、ＳＹＮＡＲＥＬ（登録商標）、ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）、ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ（登録商標））の投与（例えば、投与の開始、例えば、連日投与の開始）から１２～１６日後、例えば、１３～１５日後、例えば、１４日後に、投与するためのものであり得る。さらに、又は代わりに、本明細書に記載される使用のための組換えＦＳＨ組成物は、ＧｎＲＨアゴニストと共に投与されるためのものであり得る。

【0048】

或いは、組換えＦＳＨ組成物（例えば、医薬組成物）又は薬剤は、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、ＧＡＮＩＲＥＬＩＸ（登録商標）、ＣＥＴＲＯＲＥＬＩＸ（登録商標））の投与の前に投与されるか、又は投与されるためのもの、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与の５日前又は６日前に投与されるためのもの（すなわち、刺激の１日目がＧｎＲＨアンタゴニストの投与の５日前又は６日前であるように投与されるためのもの）であり得る。さらに、又は代わりに、本明細書に記載される使用のための組換えＦＳＨ組成物（例えば、医薬組成物）は、ＧｎＲＨアゴニストと共に投与されるためのものであり得る。

【0049】

本明細書に記載される全ての態様によれば、一般には、組換えＦＳＨ組成物（例えば、医薬組成物）又は薬剤は、最終的な卵胞成熟を誘導するために、高（排卵）用量のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）（例えば、４，０００～１１，０００ＩＵのｈＣＧ、例えば、５，０００ＩＵのｈＣＧ、１０，０００ＩＵのｈＣＧなど；又は１５０～５００μｇの組換えｈＣＧ、例えば、２５０μｇの組換えｈＣＧ）を投与する前に投与されるか、又は投与するためのものである。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、高（排卵）用量のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の投与をさらに含む。

【0050】

本明細書に記載される全ての態様によれば、本明細書に記載される不妊治療は、卵母細胞を回収し（例えば、採取し）；卵母細胞を受精させ（例えば、授精させ）；受精した卵母細胞を胚盤胞期に発達させることをさらに含み得る。受精（例えば、授精）は、体外受精、任意選択により顕微授精（ＩＣＳＩ）であり得る。

【0051】

本明細書中に記載される全ての態様によれば、本明細書に記載される不妊治療は、採取した卵母細胞の受精後に得られる胚盤胞の質を（例えば、１つ以上の良好な質（すなわち、グレード３ＢＢ以上）の胚盤胞を特定するために）評価することをさらに含み得る。胚盤胞の質の評価は、卵母細胞回収後５日目に行うことができ、当該技術分野でよく知られているように、次の３つのパラメータを調べることができる：胚盤胞の拡大及び孵化状態（グレード１～６）、胚盤胞内細胞塊のグレーディング（グレードＡ～Ｄ）及び栄養外胚葉のグレーディング（グレードＡ～Ｄ）。胚盤胞は、当該技術分野でよく知られているように、ガードナーとスクールクラフトのシステムを使用し、内細胞塊及び栄養外胚葉についてＤカテゴリーを加えることによって、数値スコアを与えることができる。

【0052】

本明細書中に記載される全ての態様によれば、本明細書に記載される不妊治療は、胚盤胞の質の評価によって特定された１つ以上の胚盤胞を移植（例えば、新鮮な胚盤胞移植）することをさらに含み得る。特定の実施形態では、単一の胚盤胞が移植される。

【0053】

本明細書中に記載される全ての態様によれば、本明細書に記載される不妊治療は、胚盤胞の質の評価によって特定された１つ以上の胚盤胞を（後の移植のために）凍結することをさらに含み得る。

【0054】

したがって、本明細書中に記載される全ての態様によれば、本明細書に記載される不妊治療は、任意選択によるＧｎＲＨアゴニスト又はアンタゴニストの投与、組換えＦＳＨの投与、及び排卵用量のｈＣＧの投与、卵母細胞の回収（例えば、採取）、卵母細胞の受精（例えば、授精）に加えて、受精卵母細胞を胚盤胞期に発達させ、１つ以上の胚盤胞（例えば、後の移植のための、胚盤胞の質評価によって特定された胚盤胞）を凍結保存することをさらに含み得る。

【0055】

本明細書に記載される不妊治療は、累積効率を最適化すること（すなわち、新鮮な又は後続の凍結保存サイクルの後の患者の妊娠が成功する機会を最大化すること）、及び／又はＯＨＳＳリスクを低減すること（すなわち、例えば、治療に対する過剰反応を監視及び／又は制御することによってＯＨＳＳのリスクを低減すること）のためであり得、またそのために有効であり得る。

【0056】

ＯＨＳＳリスクを低減する治療
本明細書に記載される全ての態様によれば、本明細書に記載される不妊治療は、治療に対する過剰反応について患者を監視するステップを含み得る。本明細書において、「治療に対する過剰反応」とは、治療の任意の時点で、直径１２ｍｍ以上の卵胞２０個以上及び／又は血清エストラジオール濃度３，０００ｐｇ／ｍＬ以上をもたらす、患者の治療に対する反応と定義される。この患者の治療に対する過剰反応を監視するステップは、治療中に、直径が１２ｍｍ以上の卵胞を２０個以上有し、且つ／又は血清エストラジオール濃度が３，０００ｐｇ／ｍＬ以上である患者を特定することを含み得る。

【0057】

本明細書に記載される全ての態様では、本明細書に記載される不妊治療は、治療中に直径１２ｍｍ以上の卵胞を２０個以上有し、且つ／又は血清エストラジオール濃度が３，０００ｐｇ／ｍＬ以上であると特定された患者に、ＧｎＲＨアゴニストを用量（例えば、４．０ｍｇ）投与することをさらに含み得る。

【0058】

本明細書に記載される全ての態様によれば、治療中に患者が治療中に直径１２ｍｍ以上の卵胞を２０個以上有し、且つ／又は血清エストラジオール濃度が３，０００ｐｇ／ｍＬ以上であると特定される、本明細書に記載される不妊治療は、卵母細胞を回収し（例えば、採取し）；卵母細胞を受精させ（例えば、授精させ）；受精した卵母細胞の胚盤胞期に発達させ；１つ以上の胚盤胞（例えば、後の移植のための、胚盤胞の質評価によって特定された胚盤胞）を凍結保存することをさらに含み得る。このようにして、（過剰な数の卵胞及び／又は過大な血清エストラジオールレベルにより）過剰反応者であると特定された患者は、過剰反応から回復した後に、凍結保存された胚盤胞が解凍され、移植され得る（凍結サイクル、凍結保存胚移植のみのサイクル）。

【0059】

本明細書に記載される組換えＦＳＨの用量は、本明細書に記載される方法及び治療プロトコルによる、患者（対象）の最初の刺激プロトコル（最初の刺激「サイクル」）における不妊治療のためのものであり得る。したがって、組成物は、調節卵巣刺激による不妊治療歴のない患者（対象）の不妊治療における使用、調節卵巣刺激による不妊治療を以前に完了していない患者（対象）の不妊治療における使用、又は過去６ヶ月の間に調節卵巣刺激による不妊治療を受けていない患者（対象）、より好ましくは過去１２ヶ月の間に調節卵巣刺激による不妊治療を受けていない患者（対象）の不妊治療における使用のためのものであり得る。本明細書に記載の方法及び治療プロトコルによるさらなる刺激サイクル（すなわち、調節卵巣刺激による不妊治療）のために、用量は、本明細書に記載の方法及び治療プロトコルによる最初のサイクルにおける実際の卵巣反応に応じて調節され得ることは理解されるであろう。

【0060】

３５歳以上の患者に対する治療
いくつかの態様では、患者は３５歳以上、例えば３５～４２歳の、女性患者である。患者は、年齢３５歳又は３６歳以上であり得る。患者は、３６歳若しくは３６歳超、又は３７歳若しくは３７歳超、又は３８歳若しくは３８歳超、又は３９歳若しくは３９歳超、又は４０歳若しくは４０歳超、又は４１歳若しくは４１歳超、又は４２歳であり得る。

【0061】

患者は、異なるプロトコル、及び／又はｒＦＳＨの代わりにＧＯＮＡＬ－Ｆ（登録商標）などの異なる治療薬の使用による以前の不妊治療など、以前に少なくとも１サイクルの不妊治療を失敗したことがあり得る（すなわち、患者は以前に調節卵巣刺激による治療を完了したが、妊娠しなかったことがあり得る）。

【0062】

特定の実施形態では、組成物は、３５歳を超える患者であって、以前に少なくとも１サイクルの不妊治療（異なるプロトコル及び／又は異なる治療薬の使用による以前の不妊治療など）に失敗したことがある患者の治療のためのものである。患者は、３サイクルまでの不妊治療（異なるプロトコル及び／又は異なる治療薬の使用によるなど）に以前に失敗したことがあり得る。

【0063】

不妊治療は、患者の年齢を決定するステップ、及び本明細書に記載の組換えＦＳＨを３５歳以上の患者に投与するステップを含み得る。（治療前に）患者の年齢に基づいて、患者を特定するステップは、ｒＦＳＨの用量が最初に患者に投与される直前（例えば、ｒＦＳＨの開始用量が投与される直前）（例えば、０～２日前）に行われ得る。

【0064】

第１の態様では、３５歳以上の（例えば、３５歳以上であると特定された）患者の不妊治療に使用するための組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を含む組成物（例えば、医薬組成物）であって、１日当たり組換えＦＳＨ１５μｇの用量、又はそれに相当する用量で投与するためのものである組成物（例えば、医薬組成物）が提供される。例えば、組成物は、１日当たり組換えＦＳＨ１５μｇの用量で投与するためのものであり得る。組換えＦＳＨは、上記の一日用量に相当する用量で投与し得る。例えば、組成物は、毎日１５μｇの組換えＦＳＨの用量で投与するため、又はさほど一般的ではないが、３日毎に４５μｇの組換えＦＳＨに相当する用量で投与するため（例えば、１日目、４日目、７日目などに投与するため）のものであり得る。

【0065】

さらなる態様では、３５歳以上の（例えば、３５歳以上であると特定された）患者の不妊治療に使用するための組成物（例えば、医薬組成物）であって、１日当たり組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）１５μｇの用量、又はそれに相当する用量を含む組成物（例えば、医薬組成物）が提供される。例えば、組成物は、１日当たり組換えＦＳＨ１５μｇの用量で投与するためのものであり得る。

【0066】

また、３５歳以上の（例えば、３５歳以上であると特定された）不妊治療を必要とする患者における不妊の治療方法であって、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を１日当たり組換えＦＳＨ１５μｇの用量、又はそれに相当する用量で患者に投与することを含む方法が提供される。上述したように、組換えＦＳＨの投与は治療の１日目に開始され、２～２０日間継続し得る。用量は毎日同じであってもよい。しかしながら、患者の（例えば、超音波検査により測定される）卵巣反応に応じて用量が変動する可能性が高い。

【0067】

上述したように、組換えＦＳＨ組成物（例えば、医薬組成物）又は薬剤は、ステロイド、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニストなどの、ｒＦＳＨによる治療の１日目の前に内因性ゴナドトロピンの産生を抑制する、本明細書で「組成物Ａ」と呼ばれる（異なる）医薬組成物で患者を前治療した後に投与され得る。

【0068】

上述したように、一般的には、組換えＦＳＨ組成物（例えば、医薬組成物）又は薬剤は、最終的な卵胞成熟を誘導するために、高（排卵）用量のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）（例えば、４，０００～１１，０００ＩＵのｈＣＧ、例えば、５，０００ＩＵのｈＣＧ、１０，０００ＩＵのｈＣＧなど；又は１５０～５００μｇの組換えｈＣＧ、例えば、２５０μｇの組換えｈＣＧ）を投与する前に投与されるか、又は投与するためのものである。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、高（排卵）用量のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の投与をさらに含む。

【0069】

上述したように、不妊治療は、卵母細胞を回収し（例えば、採取し）；卵母細胞を受精させ（例えば、授精させ）；受精した卵母細胞を胚盤胞期に発達させることをさらに含み得る。上述したように、不妊治療は、胚盤胞の質を評価し、新鮮胚盤胞の移植又は後の移植のための胚盤胞の凍結を行うことをさらに含み得る。

【0070】

上述したように、治療は、治療に対する過剰反応（例えば、ＯＨＳＳ）を監視及び／又は制御することをさらに含み得る。

【0071】

さらなる態様によれば、３５歳以上の患者の不妊を治療する方法、及び３５歳以上の患者の不妊治療に使用するための組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物が提供され、その方法又は組成物は、１日当たり組換えＦＳＨ１５μｇの開始用量で投与することを含む又は投与するためのものであり、その開始用量は治療の少なくとも１日目に（例えば、治療の少なくとも１日目及び２日目に、例えば、治療の１～４日目のそれぞれに）投与され、任意選択により、用量は（ｉ）その後の任意の治療日に最初の漸増用量増加として２～４μｇのｒＦＳＨ（例えば、３μｇのｒＦＳＨ）が増加され、且つ／又は（ｉｉ）その後の任意の治療日に最初の漸減用量減少として２～４μｇのｒＦＳＨ（例えば、３μｇのｒＦＳＨ）が減少される。

【0072】

治療期間中、用量は開始用量を維持してもよい。用量は毎日同じであってもよい。しかしながら、例えば、患者の卵巣反応に応じて（例えば、卵胞の発育（例えば、超音波検査により測定される）に応じて）用量は変動する可能性が高い。

【0073】

不妊を治療する方法は、ｒＦＳＨの投与に対する患者の卵巣反応を監視すること（例えば、卵胞の発育（例えば、超音波検査により測定される）を監視すること）を含み得る。不妊を治療する方法は、ｒＦＳＨの投与に対する患者の卵巣反応を監視し（例えば、卵胞の発育（例えば、超音波検査により測定される）を監視し）、卵胞の発育に応じて、用量のｒＦＳＨを２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨを３μｇ）増加又は減少させることを含み得る。不妊を治療する方法は、治療の５日目、７日目、９日目、１１日目、１３日目、１５日目、１７日及び１９日目の１つ以上など、治療の過程を通して１日以上、ｒＦＳＨの投与に対する患者の卵巣反応を監視する（例えば、卵胞の発育（例えば、超音波検査により測定される）を監視する）ことを含み得る。不妊を治療する方法は、治療の５日目、７日目、９日目、１１日目、１３日目、１５日目、１７日及び１９日目の１つ以上など、治療の過程を通して１日以上、ｒＦＳＨの投与に対する患者の卵巣反応を監視し（例えば、卵胞の発育（例えば、超音波検査により測定される）を監視するステップ）、卵胞の発育に応じて、用量のｒＦＳＨを２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨを３μｇ）増加又は減少させることを含み得る。すなわち、治療の５日目、７日目、９日目、１１日目、１３日目、１５日目、１７日目及び１９日目の１日以上など、治療過程を通して１日以上、卵胞の発育に応じて、用量を増加又は減少させ得る。

【0074】

用量は、治療中に徐々に増加、治療中に徐々に減少、又は治療中に漸増用量増加及び漸減用量減少の両方により変動させることができる。通常、用量の増加は２日に２回以上の頻度で実施されない。すなわち、最初の漸増用量増加から少なくとも２日が経過するまで、２回目の漸増用量増加は実施されない。この漸増法は安全なアプローチを構成するものであり、用量を増加させる前に所与の用量レベルに対する卵巣の反応を治療担当医が評価することができる。例えば、治療担当医は、用量減少が適切な対応であることを卵胞の発育が示している対象に対し、用量を減少させることができる。用量の減少は、毎日、行うことができる。用量は、ｒＦＳＨを最大１日用量の２４μｇまで増加させるか、又はｒＦＳＨを最小１日用量の６μｇまで減少させることができる。

【0075】

したがって、ｒＦＳＨ２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨ３μｇ）の最初の漸増用量増加に続いて、（ａ）前の用量増加の少なくとも２日後に、ｒＦＳＨ２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨ３μｇ）のさらなる漸増用量増加、及び／又は（ｂ）前の用量増加の少なくとも１日後に、ｒＦＳＨ２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨ３μｇ）の漸減用量減少が行われてもよい。ｒＦＳＨ２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨ３μｇ）の最初の漸減用量減少に続いて、（ａ）前の用量減少の少なくとも１日後若しくは少なくとも２日後に、ｒＦＳＨ２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨ３μｇ）の漸増用量増加、及び／又は（ｂ）前の用量減少の少なくとも１日後に、ｒＦＳＨ２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨ３μｇ）のさらなる漸減用量減少が行われてもよい。

【0076】

この態様が、例えば、治療の１日目から４日目までの用量を１日当たり組換えＦＳＨ１５μｇとし、この用量をその後の治療日に、少なくとも１回の増量、例えば、１８μｇのｒＦＳＨへ３μｇのｒＦＳＨの増量（例えば、５又は６日目に）によって増加させることを意図していることは理解されるであろう。ｒＦＳＨ１８μｇの用量は治療の終わりまで継続されてもよく、或いは、１回若しくは２回のさらなる漸増用量増加、例えば、２１μｇのｒＦＳＨへ３μｇのｒＦＳＨの増加、又は２１μｇのｒＦＳＨへ、次いで最大用量の２４μｇのｒＦＳＨへの増加があってもよく、各漸増用量増加は前の漸増用量増加の少なくとも２日後であるか、又は用量は、上述したように、患者の卵巣反応を考慮して認められ得るように、それぞれ前の用量変化の後、適切な間隔をおいて行われる、漸増用量増加及び漸増用量減少の両方によって変化される。同様に、例えば、１２μｇのｒＦＳＨへの３μｇのｒＦＳＨの最初の用量減少が（例えば、５日目又は６日目に）実施され、そしてその用量が治療の終わりまで継続されてもよく、或いは、１回若しくは２回のさらなる漸減用量減少、例えば、９μｇのｒＦＳＨへ３μｇのｒＦＳＨの減少、又は９μｇのｒＦＳＨへ、次いで、最小容量の６μｇのｒＦＳＨへの減少があってもよく、各減少は前の漸減用量減少の少なくとも１日後であるか、又は用量は、上述したように、患者の卵巣反応を考慮して認められ得るように、それぞれ前の用量変化の後、適切な間隔をおいて行われる、漸増用量増加及び漸増用量減少の両方によって変化される。この態様は、患者の反応に基づいて安全な方法でＦＳＨの用量を変化させる手段を提供する。

【0077】

上述した第１の態様と同様に、この態様による治療は、高（排卵）用量のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を投与し、任意選択により、卵母細胞を回収し（例えば、採取し）；卵母細胞を受精させ（例えば、授精させ）；受精した卵母細胞を胚盤胞期に発達させ、さらに任意選択により、胚盤胞の質を評価し、新鮮胚盤胞の移植又は後の移植のための胚盤胞の凍結を行うことをさらに含み得る。さらに、又は代わりに、治療は、治療に対する過剰反応（例えば、ＯＨＳＳ）を監視及び／又は制御することをさらに含み得る。

【0078】

３４歳以下の患者に対する治療
いくつかの態様では、患者は３４歳以下、例えば１８～３４歳の、女性患者である。患者は、３４歳又は３４歳未満、例えば、３３歳又は３３歳未満、例えば、３０歳又は３０歳未満、例えば、２８歳又は２８歳未満であり得る。

【0079】

患者は、上述したように、異なるプロトコル、及び／又は異なる治療薬の使用による以前の不妊治療など、以前に少なくとも１サイクルの不妊治療を失敗したことがあり得る。特定の実施例では、組成物は、３４歳以下の患者であって、以前に少なくとも１サイクルの不妊治療（異なるプロトコル及び／又は異なる治療薬の使用による以前の不妊治療など）に失敗したことがある患者の治療のためのものである。特定の実施例では、組成物は、３０～３４歳の患者であって、以前に少なくとも１サイクルの不妊治療（異なるプロトコル及び／又は異なる治療薬の使用による以前の不妊治療など）に失敗したことがある患者の治療のためのものである。患者は、３サイクルまでの不妊治療（異なるプロトコル及び／又は異なる治療薬の使用によるなど）に以前に失敗したことがあり得る。

【0080】

不妊治療は、患者の年齢を決定するステップ、及び組換えＦＳＨを３４歳以下の患者に投与するステップを含み得る。（治療前に）患者の年齢に基づいて、患者を特定するステップは、ｒＦＳＨの開始用量が患者に投与される直前（例えば、０～２日前）に、例えば、ｒＦＳＨの適切な開始用量を決定又は確認するために、行われ得る。

【0081】

さらなる態様では、３４歳以下であると特定された患者の不妊治療に使用するための組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物（例えば、医薬組成物）であって、１日当たり組換えＦＳＨ１２μｇの用量、又はそれに相当する用量で投与するためのものである組成物（例えば、医薬組成物）が提供される。例えば、組成物は、１日当たり組換えＦＳＨ１２μｇの用量で投与するためのものである。

【0082】

さらなる態様では、３４歳以下であると特定された患者の不妊治療に使用するための組成物（例えば、医薬組成物）であって、１日当たり組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）１２μｇの用量、又はそれに相当する用量を含む組成物（例えば、医薬組成物）が提供される。例えば、組成物は、毎日１２μｇの組換えＦＳＨの用量で投与するため、又はさほど一般的ではないが、３日毎に３６μｇの組換えＦＳＨに相当する用量で投与するため（例えば、１日目、４日目、７日目などに投与するため）のものであり得る。例えば、組成物は、１日当たり組換えＦＳＨ１２μｇの用量で投与するためのものである。また、３５歳以下の（例えば、３５歳以下であると特定された）不妊治療を必要とする患者における不妊の治療方法であって、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を１日当たり組換えＦＳＨ１２μｇの用量、又はそれに相当する用量で患者に投与することを含む方法が提供される。

【0083】

上述したように、組換えＦＳＨの投与は治療の１日目に開始され、２～２０日間継続し得る。上述したように、用量は毎日同じであってもよい。しかしながら、例えば、患者の卵巣反応に応じて（例えば、超音波検査により測定される、例えば、卵胞の成長に応じて）用量は変動する可能性が高い。

【0084】

上述したように、組換えＦＳＨ組成物（例えば、医薬組成物）又は薬剤は、ステロイド、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニストなどの、ＦＳＨによる治療の１日目の前に内因性ゴナドトロピンの産生を抑制する、本明細書で「組成物Ａ」と呼ばれる（異なる）医薬組成物で患者を前治療した後に投与され得る。

【0085】

上述したように、一般的には、組換えＦＳＨ組成物（例えば、医薬組成物）又は薬剤は、最終的な卵胞成熟を誘導するために、高（排卵）用量のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）（例えば、４，０００～１１，０００ＩＵのｈＣＧ、例えば、５，０００ＩＵのｈＣＧ、１０，０００ＩＵのｈＣＧなど；又は１５０～５００μｇの組換えｈＣＧ、例えば、２５０μｇの組換えｈＣＧ）を投与する前に投与するためのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、高（排卵）用量のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の投与をさらに含む。

【0086】

上述したように、不妊治療は、卵母細胞を回収し（例えば、採取し）；卵母細胞を受精させ（例えば、授精させ）；受精した卵母細胞を胚盤胞期に発達させることをさらに含み得る。上述したように、不妊治療は、胚盤胞の質を評価し、新鮮胚盤胞の移植又は後の移植のための胚盤胞の凍結を行うことをさらに含み得る。
上述したように、治療は、治療に対する過剰反応（例えば、ＯＨＳＳ）を監視及び／又は制御することをさらに含み得る。

【0087】

さらなる態様においては、３４歳以下の患者の不妊を治療する方法、及び３４歳以下の患者の不妊治療に使用するための組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物が提供され、その方法及び組成物は、１日当たり組換えＦＳＨ１２μｇの開始用量で投与することを含む及び投与するためのものであり、その開始用量は治療の少なくとも１日目に（例えば、治療の少なくとも１日目及び２日目に、例えば、治療の１～４日目のそれぞれに）投与され、任意選択により、用量は（ｉ）その後の任意の治療日に最初の漸増用量増加として２～４μｇのｒＦＳＨ（例えば、３μｇのｒＦＳＨ）が増加され、且つ／又は（ｉｉ）その後の任意の治療日に最初の漸減用量減少として２～４μｇのｒＦＳＨ（例えば、３μｇのｒＦＳＨ）が減少される。

【0088】

治療期間中、用量は開始用量を維持してもよい。しかしながら、例えば、患者の卵巣反応に応じて（例えば、超音波検査により測定される、例えば、卵胞の成長に応じて）用量は変動する可能性が高い。

【0089】

不妊を治療する方法は、ｒＦＳＨの投与に対する患者の卵巣反応を監視すること（例えば、卵胞の発育（例えば、超音波検査により測定される）監視すること）を含み得る。不妊症を治療する方法は、ｒＦＳＨの投与に対する患者の卵巣反応を監視し（例えば、卵胞の発育（例えば、超音波検査により測定される）を監視するステップ）、卵胞の発育（例えば、超音波検査により測定される）に応じて、用量のｒＦＳＨを２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨを３μｇ）増加又は減少させることを含み得る。不妊を治療する方法は、治療の５日目、７日目、９日目、１１日目、１３日目、１５日目、１７日及び１９日目の１つ以上など、治療の過程を通して１日以上、ｒＦＳＨの投与に対する患者の卵巣反応を監視する（例えば、卵胞の発育（例えば、超音波検査により測定される）を監視するステップ）ことを含み得る。不妊を治療する方法は、治療の５日目、７日目、９日目、１１日目、１３日目、１５日目、１７日及び１９日目の１つ以上など、治療の過程を通して１日以上、ｒＦＳＨの投与に対する患者の卵巣反応を監視し（例えば、卵胞の発育（例えば、超音波検査により測定される）を監視し）、卵胞の発育（例えば、超音波検査により測定される）に応じて、用量のｒＦＳＨを２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨを３μｇ）増加又は減少させることを含み得る。すなわち、治療の５日目、７日目、９日目、１１日目、１３日目、１５日目、１７日目及び１９日目の１日以上など、治療過程を通して１日以上、卵胞の発育に応じて、用量を増加又は減少させ得る。

【0090】

用量は、治療中に徐々に増加、治療中に徐々に減少、又は治療中に漸増用量増加及び漸減用量減少の両方により変動させることができる。通常、用量の増加は２日に２回以上の頻度で実施されない。すなわち、最初の漸増用量増加から少なくとも２日が経過するまで、２回目の漸増用量増加は実施されない。この漸増法は安全なアプローチを構成するものであり、用量を増加させる前に所与の用量レベルに対する卵巣の反応を治療担当医が評価することができる。用量の減少は、毎日、行うことができる。例えば、治療担当医は、用量減少が適切な対応であることを卵胞の発育が示している対象に対し、用量を減少させることができる。用量は、ｒＦＳＨを最大１日用量の２４μｇまで増加させるか、又はｒＦＳＨを最小１日用量の６μｇまで減少させることができる。

【0091】

したがって、ＦＳＨ２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨ３μｇ）の最初の漸増用量増加に続いて、（ａ）前の用量増加の少なくとも２日後に、ｒＦＳＨ２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨ３μｇ）のさらなる漸増用量増加、及び／又は（ｂ）前の用量増加の少なくとも１日後に、ｒＦＳＨ２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨ３μｇ）の漸減用量減少が行われてもよい。ｒＦＳＨ２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨ３μｇ）の最初の漸減用量減少に続いて、（ａ）前の用量減少の少なくとも１日後若しくは少なくとも２日後に、ｒＦＳＨ２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨ３μｇ）の漸増用量増加、及び／又は（ｂ）前の用量減少の少なくとも１日後に、ｒＦＳＨ２～４μｇ（例えば、ｒＦＳＨ３μｇ）のさらなる漸減用量減少が行われてもよい。

【0092】

この態様が、例えば、治療の１日目から４日目まで１日当たり組換えＦＳＨ１２μｇの開始用量とし、この用量をその後の治療日に、少なくとも１回の増量、例えば、１５μｇのｒＦＳＨへ３μｇのｒＦＳＨの増量（例えば、５又は６日目に）によって増加させることを意図していることは理解されるであろう。ｒＦＳＨ１５μｇの用量は治療の終わりまで継続されてもよく、或いは、１～３回のさらなる漸増用量増加、例えば、３μｇのｒＦＳＨ（例えば、１８μｇへ；１８μｇへ、次いで２１μｇのｒＦＳＨへ；又は１８μｇ、２１μｇ、次いで最大用量の２４μｇのｒＦＳＨへ）の増加があってもよく、各漸増用量増加は前の漸増用量増加の少なくとも２日後であるか、又は用量は、上述したように、患者の卵巣反応を考慮して認められ得るように、それぞれ前の用量変化の後、適切な間隔をおいて行われる、漸増用量増加及び漸増用量減少の両方によって変化される。同様に、例えば、９μｇのｒＦＳＨへの３μｇのｒＦＳＨの最初の用量減少（例えば、５日目又は６日目に）が治療の終わりまで継続されてもよく、或いは、１回のさらなる漸減用量減少、例えば、３μｇのｒＦＳＨ（例えば、最小容量の６μｇのｒＦＳＨへ）の減少があってもよく、各漸減用量減少は前の漸減用量減少の少なくとも１日後であるか、又は用量は、上述したように、患者の卵巣反応を考慮して認められ得るように、それぞれ前の用量変化の後、適切な間隔をおいて行われる、漸増用量増加及び漸増用量減少の両方によって変化される。本発明のこの態様は、患者の反応に基づいて安全な方法でＦＳＨの用量を変化させる手段を提供する。

【0093】

上述した第１の態様と同様に、この態様による治療は、高（排卵）用量のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を投与し、任意選択により、卵母細胞を回収し（例えば、採取し）；卵母細胞を受精させ（例えば、授精させ）；受精した卵母細胞を胚盤胞期に発達させ、さらに任意選択により、胚盤胞の質を評価し、新鮮胚盤胞の移植又は後の移植のための胚盤胞の凍結を行うことをさらに含み得る。さらに、又は代わりに、治療は、治療に対する過剰反応（例えば、ＯＨＳＳ）を監視及び／又は制御することをさらに含み得る。

【0094】

組換えＦＳＨ及びｒＦＳＨ組成物
上述したように、本明細書に記載される方法及び組成物は、組換えＦＳＨ（ｒＦＳＨ）を使用する。ＦＳＨは、他の糖タンパク質ホルモンであるＬＨ及び絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）にも共通である、９２個のアミノ酸からなるアルファサブユニットと、ホルモンの生物学的特異性を付与するＦＳＨに固有の１１１個のアミノ酸からなるベータサブユニットとを含む（Ｐｉｅｒｃｅ ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ、１９８１）。各サブユニットは、複合糖質残基の付加によって翻訳後修飾される。両サブユニットは、Ｎ結合型グリカン付着のための２つの部位、アルファサブユニットのアミノ酸５２及び７８、並びにベータサブユニットのアミノ酸残基７及び２４を有する（Ｒａｔｈｎａｍ ａｎｄ Ｓａｘｅｎａ，１９７５、Ｓａｘｅｎａ ａｎｄ Ｒａｔｈｎａｍ，１９７６）。したがって、ＦＳＨは約３０質量％までグリコシル化される（Ｄｉａｓ ａｎｄ Ｖａｎ Ｒｏｅｙ．２００１．Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ．２００１）。

【0095】

ｒＦＳＨ産物のグリコシル化は、宿主細胞系に存在するグリコシルトランスフェラーゼの範囲を反映する。遺伝子工学的に作製されたＣＨＯ細胞に由来する市販のｒＦＳＨ産物は、天然産物に見られるものよりも、より限定された範囲のグリカン修飾を有する。ＣＨＯ細胞由来ｒＦＳＨにおいて見出される減少したグリカン不均一性の例には、バイセクト型グルコサミンの欠如、並びにコアフコシル化及びアセチルラクトサミン伸長の含有量の減少が含まれる（Ｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９０）。さらに、ＣＨＯ細胞はα２，３結合によってのみシアル酸を付加することができ（Ｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９８８、Ｔａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９８８、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０）；ＣＨＯ細胞由来のｒＦＳＨは、α２，３結合シアル酸のみを含み、α２，６結合シアル酸は含まない。したがって、α２，３結合型シアル酸及びα２，６結合型シアル酸の混合物を有するグリカンを含む天然に産生されるＦＳＨ（例えば、ヒト下垂体／血清／尿中ＦＳＨ）とは、α２，３結合型シアル酸が優勢なＣＨＯ細胞由来のｒＦＳＨは異なる。

【0096】

上述したように、本出願人らは国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８号明細書（国際公開第２００９／１２７８２６Ａ号パンフレットとして公開）の主題であり、またＥＣによってＲＥＶＯＫＥＬＬＥ（登録商標）（ホリトロピンデルタ、ＦＥ ９９９０４９としても知られている）として承認もされているヒト細胞株由来のｒＦＳＨを開発した。α２，３結合シアル酸及びα２，６結合シアル酸の両方を混合した組換えＦＳＨを、ｒＦＳＨとα２，３シアリルトランスフェラーゼの両方を発現するようにヒト細胞株を遺伝子操作することによって作成した。国際公開２００９／１２７８２６Ａ号パンフレットとして公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８号明細書の主題であるヒト細胞株由来組換えＦＳＨ（例えば、ＦＥ ９９９０４９）のアミノ酸配列は天然のヒトＦＳＨ配列であるが、産物は異なるグリコシル化パターンを有する。発現された産物は酸度が高く、α２，３結合シアル酸及びα２，６結合シアル酸の両方の混合物を有し、後者は、内因性シアリルトランスフェラーゼ活性によって提供されている。シアル酸結合型のα２，３－又はα２，６－は、ＦＳＨの生物学的クリアランスに劇的な影響を及ぼし得ることが分かった。したがって、ＲＥＶＯＫＥＬＬＥ（登録商標）（例えば、ＦＥ ９９９０４９）はα２，３結合シアル酸のみを有するＣＨＯ細胞由来組換え産物（Ｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９８８、Ｔａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９８８、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０）と比較してより生物学的に適切であり、シアル酸含量が減少している可能性がある（Ｕｌｌｏａ－Ａｇｕｉｒｒｅ ｅｔ ａｌ．１９９５．，Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００４）。

【0097】

したがって、本明細書に記載の方法及び組成物において使用される組換えＦＳＨは、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞株などのヒト細胞株で産生又は発現され得る。組換えＦＳＨは、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞株、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）由来細胞株、又は改変ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞株で産生又は発現され得る。ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞株で産生又は発現される組換えＦＳＨには、（細胞株の）内因性シアリルトランスフェラーゼ活性によってもたらされるいくつかのα２，６結合シアル酸（α２，６シアリル化）が含まれ、また、内因性シアリルトランスフェラーゼ活性によってもたらされるいくつかのα２，３結合シアル酸（α２，３シアリル化）が含まれるであろう。α２，３シアリルトランスフェラーゼを用いて細胞株を改変することができる。α２，６シアリルトランスフェラーゼを用いて細胞株を改変することができる。或いは、又はさらに、組換えＦＳＨは、（細胞株の）内因性シアリルトランスフェラーゼ活性によってもたらされるα２，６結合シアル酸（α２，６シアリル化）を含み得る。本明細書において、「ヒト由来組換えＦＳＨ」という用語は、ヒト細胞株において産生又は発現される組換えＦＳＨ（例えば、ヒト細胞株を遺伝子操作することによって作製される組換えＦＳＨ）を意味する。

【0098】

本明細書に記載の方法及び組成物において使用される組換えＦＳＨは、α２，３シアリル化及びα２，６シアリル化を含み得る。本発明による使用のための組換えＦＳＨは、全シアリル化の１％～９９％がα２，３シアリル化であり得る。本発明による使用のための組換えＦＳＨは、全シアリル化の１％～９９％がα２，６シアリル化であり得る。組換えＦＳＨは、全シアリル化の１％～５０％がα２、６シアリル化であり、全シアリル化の５０％～９９％が２，３シアリル化であり得る。例えば、全シアリル化の、８０％～９５％、例えば８０％～９０％、例えば８２％～８９％、例えば８５％～８９％が、α２，３シアリル化であり得る。例えば、全シアリル化の、５％～２０％、例えば１０％～２０％、例えば１１％～１８％、例えば１１％～１５％が、α２，６シアリル化であり得る。一例では、組換えＦＳＨは、全シアリル化の５％～２０％がα２、６シアリル化であり、全シアリル化の８０％～９５％が２，３シアリル化であり得る。別の例では、組換えＦＳＨは、全シアリル化の５０％～８０％がα２、６シアリル化であり、全シアリル化の２０％～５０％が２，３シアリル化であり得る。

【0099】

本明細書において、「シアリル化」は、組換えＦＳＨ糖質構造に存在するシアル残基の量を意味する。当該技術分野での使用と一致して、α２，３シアリル化は２，３位でのシアリル化を意味し、α２，６シアリル化は２，６位でのシアリル化を意味する。したがって、「全シアリル化の％はα２，３シアリル化であり得る」は、２，３位でシアリル化されているＦＳＨ（又はｈＣＧ）中に存在するシアル酸残基の総数の％を指す。「α２，６シアリル化である全シアリル化の％」は、２，６位でシアリル化されているＦＳＨ（又はｈＣＧ）中に存在するシアル酸残基の総数の％を指す。

【0100】

全ての態様において、ｒＦＳＨは、単一のアイソフォームとして、又はアイソフォームの混合物として存在し得る。

【0101】

組成物は、医薬組成物であり得る。医薬組成物は、不妊治療のためのものである。不妊治療は、ＡＲＴの前にＣＯＳを含み得る。医薬組成物は、例えば、本明細書に開示の方法及び治療プロトコルにしたがって、既知のＦＳＨ製剤が使用される医学的適応において使用され得る。

【0102】

組換えＦＳＨ、組成物、又は医薬組成物は、薬物投与の任意の経路、例えば、経口、直腸、非経口、経皮（例えば、パッチ技術）、静脈内、筋肉内、皮下（例えば、皮下注射用）、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏若しくは点滴）、又は口腔若しくは鼻腔スプレー用のよく知られた組成物に製剤化することができる。典型的な組成物は、特に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｆｉｆｔｅｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｔｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９７５）の１４０５～１４１２頁及び１４６１～８７頁、並びにｎａｔｉｏｎａｌ ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ＸＩＶ ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９７５）に記載されているように、薬学的に許容される担体、例えば水溶液、非毒性賦形剤、例えば塩及び保存剤、緩衝剤などを含む。例えば、組換えＦＳＨ、組成物又は医薬組成物は、皮下注射などの注射用に製剤化することができる。

【0103】

好適な水性及び非水性の医薬担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、並びにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。

【0104】

本発明の組成物はまた、以下に限定されないが、保存剤、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤及び分散剤などの添加剤を含み得る。抗菌剤及び抗真菌剤は、微生物の増殖を防ぐために含まれ得、例えば、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。保存剤が含まれる場合、ベンジルアルコール、フェノール及び／又はｍ－クレゾールが好ましいが、保存剤は決してこれらの例に限定されない。さらに、糖、塩化ナトリウム、アミノ酸などの等張剤を含むことが望ましい場合がある。

【0105】

例えば、組成物又は薬剤は、組換えＦＳＨ、並びにポリソルベート２０、Ｌ－メチオニン、フェノール、及び塩酸アルギニンのうちの１種以上を含み得る。このような組成物は、皮下注射などの注射用に製剤化され得る。例えば、組成物又は薬剤は、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）製剤（賦形剤フェノール、ポリソルベート２０、Ｌ－メチオニン、硫酸ナトリウム・十水和物、第二リン酸ナトリウム・十二水和物、リン酸［濃縮、ｐＨ調整用］、水酸化ナトリウム［ｐＨ調整用］及び注射用水を含むｒＦＳＨ）であり得る。

【0106】

注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、又は使用直前に滅菌水若しくは他の滅菌注射媒体に溶解又は分散することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。注射製剤は、任意の好適な容器、例えば、バイアル、プレフィルドシリンジ、注射カートリッジなどで供給され得る。

【0107】

組換えＦＳＨ、組成物又は薬剤は、単回使用又は複数回使用（複数回投与）用に製剤化され得る。組換えＦＳＨ、組成物又は薬剤が複数回使用用に製剤化される場合、通常、１種以上の保存剤が含まれる。保存剤が含まれる場合、ベンジルアルコール、フェノール又はｍ－クレゾールが好ましいが、保存剤は決してこれらの例に限定されない。単回使用又は複数回使用の製剤化された組成物又は薬剤は、アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせをさらに含み得る。一般的に、アミノ酸はアルギニンであり、例えば、アルギニンとして、又はより一般的には塩酸アルギニンとして添加される。

【0108】

組換えＦＳＨ、組成物又は薬剤は、バイアル、プレフィルドカートリッジ（例えば、単回投与用若しくは複数回使用用）、又は、例えば、複数回投与用の「ペン」などの注射器具などの容器に含まれ得る。

【0109】

組換えＦＳＨ、組成物又は医薬組成物は、ｒＦＳＨを含む製剤（例えば、注射製剤）であり得る。

【0110】

組換えＦＳＨ、組成物又は薬剤は、任意の適切なパッケージで供給することができる。例えば、組成物又は薬剤は、ＦＳＨを含有する多数の容器（例えば、プレフィルドシリンジ又はバイアル）を含み得る。シリンジ又はバイアルは、ブリスターパッケージ又は無菌性を維持する他の手段で包装され得る。任意の組成物又は薬剤は、任意選択により、ＦＳＨ製剤を使用するための説明書を含むことができる。

【0111】

医薬組成物の種々の成分のｐＨ及び正確な濃度は、この分野における日常的な業務にしたがって調節される。ＧＯＯＤＭＡＮ ａｎｄ ＧＩＬＭＡＮ’ｓ ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＦＯＲ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＥＳ，７^ｔｈｅｄを参照されたい。典型的な実施形態では、組換えＦＳＨ、組成物又は薬剤は、非経口投与用組成物として供給される。非経口製剤の一般的な調製方法は、当該技術分野で知られており、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ；ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ、前掲、７８０～８２０頁に記載されている。非経口組成物は、液体製剤で、又は投与の直前に滅菌注射媒体と混合される固体として供給され得る。非経口組成物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、単位剤形で供給され得る。

【0112】

さらなる態様において、本明細書に記載されるように、３５歳以上の（例えば、３５歳以上であると特定された）患者の不妊治療に使用するための薬剤の製造における組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の使用が提供される。

【0113】

さらなる態様において、本明細書に記載されるように、３４歳以下であると特定された患者の不妊治療に使用するための薬剤の製造における組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の使用が提供される。

【0114】

さらなる態様を以下の実施例において説明するが、これらはいかなる点においても限定的ではない。

【実施例】

【0115】

実施例１：生殖補助技術を受けている３５～４２歳の女性を対象に調節卵巣刺激におけるＦＥ ９９９０４９（Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（登録商標））の有効性と安全性を調べる無作為二重盲検プラセボ対照並行群間比較多施設試験
用量選択
用量選択については、年齢を用量選択の因子としなかった出願人らによる事前の臨床試験から情報を得た。特に、ＦＥ ９９９０４９の第２相用量反応試験は、３７歳までのＩＶＦ／ＩＣＳＩ患者２６５人を対象に実施された。本試験では、５種類の用量のＦＥ ９９９０４９（５．２μｇ、６．９μｇ、８．６μｇ、１０．３μｇ及び１２．１μｇ；固定用量）に対する卵巣の反応を、参照治療として含んだ１５０ＩＵのＧＯＮＡＬ－Ｆと共に評価した。主要エンドポイントは、回収された卵母細胞の数であった。試験した用量範囲５．２～１２．１μｇで回収された卵母細胞数に関して、ＦＥ ９９９０４９に対し統計的に有意な（ｐ＜０．００１）用量反応が確立された。刺激終了時の卵胞容積、エストラジオール、インヒビンＢ及びインヒビンＡについても用量反応関係が見られた（全てｐ＜０．００１）。対象者レベルでは、１５個以上の卵母細胞を回収した女性の割合はＦＥ ９９９０４９用量の増加に伴って増加した。１２．１μｇのＦＥ ９９９０４９のＦＥ ９９９０４９用量レベルでは、最高の平均卵母細胞数、回収卵母細胞が１５個以上の女性の割合、最小の回収卵母細胞が３個未満の患者の割合、及び最高の受精卵母細胞数が得られた。

【0116】

ＯＨＳＳリスクのモデル化は比較的低い事象率のために、第２相データに基づいては実行不可能であった。しかしながら、ＯＨＳＳの発生率は卵巣反応の程度と相関しており、したがってこれらの解析では間接的に扱われている。第２相試験では、早期の中等度ＯＨＳＳはＦＥ ９９９０４９用量の１０．３及び１２．１μｇでのみ発現した（各群１例ずつ）。その他の安全性については、第２相試験において、ＦＥ ９９９０４９ １２．１μｇの有害事象全体の発現率が、１０．３μｇで観察された発現率を上回ることはなかった。

【0117】

以上の根拠に基づき、本出願人らは、３５歳未満（例えば、３４歳以下）のＡＲＴ患者群、例えばＩＶＦ／ＩＣＳＩ患者群（以下の実施例２を参照）に対して、開始用量をＦＥ ９９９０４９ １２μｇとすることを提案する。

【0118】

上述の試験で１２μｇのＦＥ ９９９０４９による刺激後、４～７個の卵母細胞を回収した３５歳以上の対象について、未発表データを後ろ向き内部解析し、２サイクル目の試験で２５％の用量増加を決定した。以下の表に示すように、１２μｇから１５μｇへのＦＥ ９９９０４９の用量増加は、卵母細胞の平均１．２個の増加、及び受精卵母細胞平均１．２個の増加と関連し、中等度／重度ＯＨＳＳの発生率の上昇を伴うことはなかった。これらのデータは、３５歳以上の女性の一部は、安全性に問題のない１２μｇのＦＥ ９９９０４９よりむしろ１５μｇ与えられることにより恩恵を受け得ることを、出願人に示唆している。１５μｇのやや高い開始用量で治療されたこれらの高齢女性では、過度の反応は、累積する有効性転帰を損なうことなく、ＧｎＲＨアゴニストの作用によって対処することができる。

【0119】

【表1】

【0120】

結論として、上記した最初の試験は、３５歳未満（例えば、３４歳以下）の女性に対する安全且つ有効な開始用量がＦＥ ９９９０４９ １２μｇであることを本出願人らに立証し、上記した後ろ向き解析は、高齢女性、例えば３５～４２歳の女性に対する安全且つ有効な開始用量がＦＥ ９９９０４９ １５μｇであることを本出願人らに示唆している。

【0121】

本明細書に記載の３５歳以上の女性の治療では、用量増加は段階的に行い、最初の４日間は１５μｇの開始用量で固定し、その後、２日毎に１回以下の頻度で用量を増加させる。このような段階的増加は、治験責任医師が用量を増加させる前に、用量レベルに対する卵巣の反応を判断する際の安全なアプローチとなる。刺激期間中のＦＥ ９９９０４９の１日用量の減少は、減量が適切な処置であることを卵胞の発育が示している対象などに対し、治験責任医師の判断により実施される。

【0122】

本出願人らは、本試験が、投与プロトコルが安全性を維持しながら、卵母細胞の収量及び結果として得られる累積妊娠率の両方を最大にすることを示すであろうと予想する。

【0123】

このプロトコルはまた、ＧｎＲＨアゴニストトリガーとそれらの患者のための凍結胚移植のみのサイクルを用いて、高い反応を示す患者を治療するための組成物を提供する。

【0124】

方法論
本試験は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストプロトコルに従い、ＩＶＦ／ＩＣＳＩのための調節卵巣刺激を受けている３５～４２歳の対象における、組換えＦＳＨ製剤ＦＥ ９９９０４９の有効性及び安全性を評価する無作為二重盲検プラセボ対照並行群間比較多施設試験である。主要エンドポイントは、調節卵巣刺激開始から１２ヶ月以内に開始した新鮮サイクル及び凍結保存サイクル後の累積継続妊娠率である。したがって、試験は、新鮮サイクルとその後の凍結保存サイクルの両方の結果を追跡することによって、より完全な方法で単一の調節卵巣刺激サイクルの臨床的有効性を捕捉するように設計される。副次エンドポイントには、ＦＳＨ作用の薬力学的パラメータ、並びに新鮮サイクル及びその後の凍結保存サイクルからの調節卵巣刺激に関連する有効性及び安全性パラメータが含まれる。

【0125】

調節卵巣刺激及び新鮮サイクル
無作為化前９０日以内に、選択基準及び除外基準（下記を参照）を遵守しているかどうか、対象をスクリーニングする。月経周期の２～３日目に、対象をＦＥ ９９９０４９又はプラセボに対して１０：１の比率で無作為に割り付け、調節卵巣刺激を開始する。ＦＥ ９９９０４９及びプラセボは、プレフィルド注入ペンを用いて皮下に自己投与する。

【0126】

ＦＥ ９９９０４９による治療に割り付けられた対象には、開始用量１５μｇ／日を投与し、これを最初の４刺激日間固定する。卵巣の反応に基づき、用量は３μｇずつ調節し、増量は２日に１回以下の頻度で行い、且つ／又は減量は治験責任医師の判断により行う。最小１日用量は６μｇであり、最大１日用量は２４μｇである。プラセボに割り付けられた対象には、ＦＥ ９９９０４９を投与した場合と同じ値（用量）になるように注入ペンを調節する。対象にＦＥ ９９９０４９又はプラセボを最長２０日間投与することができる。なお（Ｃｏａｓｔｉｎｇ）、最終的な卵胞成熟の引き金となるＧｎＲＨアゴニストを除いて、早期の卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）を予防するドーパミンアゴニスト又はその他の薬物の使用は認められない。

【0127】

刺激期間中は、刺激１日目及び５日目、その後は少なくとも１日おきに経膣超音波検査により対象を観察する。主席卵胞が直径１４ｍｍ以上に達したなら、経膣超音波検査を毎日実施する。早発性黄体形成ホルモン（ＬＨ）サージを防ぐため、直径１０ｍｍ以上の卵胞が３個以上の対象には、刺激５日目にＧｎＲＨアンタゴニスト２５０μｇ（酢酸ガニレリクス、ＧＡＮＩＲＥＬＩＸ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ）を開始する。刺激５日目にこのＧｎＲＨアンタゴニスト基準を満たさなかった対象は少なくとも１日おきに観察を継続し、基準を満たしたとき／基準を満たしたならＧｎＲＨアンタゴニストを開始する。ＧｎＲＨアンタゴニストは刺激期間を通して継続される。最終的な卵胞成熟の誘発は、直径１７ｍｍ以上の卵胞が２個以上観察されたら直ちに行う。直径１２ｍｍ以上の卵胞が２０個未満の場合は、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ；ＮＯＶＡＲＥＬ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）１０，０００ＩＵを投与する。直径１２ｍｍ以上の卵胞が２０個以上あるか、血清エストラジオール濃度が３，０００ｐｇ／ｍＬ以上（当該技術分野でよく知られた血液検査）の場合、４．０ｍｇのＧｎＲＨアゴニスト（酢酸リュープロリド、ＬＥＵＰＲＯＬＩＤＥ ＡＣＥＴＡＴＥ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｚ）を投与し、新鮮な胚盤胞移植を取り止める。８日間の刺激後、２０日目までに誘発基準に達しない可能性が高いと治験責任医師が判断した場合、サイクルを中止する。刺激の２０日後に誘発基準が満たされない場合、サイクルを中止する。

【0128】

卵母細胞回収は最終的な卵胞成熟誘発の３６時間（±２時間）後に行い、回収の４時間（±１時間）後にＩＶＦ又はＩＣＳＩにより卵母細胞を授精させる。レスキューＩＣＳＩ（顕微授精）は禁止する。受精及び胚発生を評価する。ｈＣＧによる最終的な卵胞成熟の誘発を受け、回収した卵母細胞が２０個未満の対象については、卵母細胞回収後５日目（胚盤胞期）に移植を実施する。卵母細胞回収後５日目の胚盤胞の質の評価は、当該技術分野でよく知られているように、以下の３つのパラメータの評価である：胚盤胞の拡大及び孵化状態（グレード１～６）、胚盤胞内細胞塊のグレーディング（グレードＡ～Ｄ）及び栄養外胚葉のグレーディング（グレードＡ～Ｄ）。当該技術分野でよく知られているように、ガードナーとスクールクラフトのシステムを使用し、内細胞塊及び栄養外胚葉についてＤカテゴリーを加えることによって、胚盤胞に数値スコアを与える。少なくとも１つの良質な（すなわち、グレード３ＢＢ以上の）胚盤胞が利用可能な場合には、対象に１つの胚盤胞を移植し、良質な胚盤胞が利用できない場合には、１つ又は２つの胚盤胞を移植する。残りの胚盤胞は、ガラス化によって凍結保存する。ｈＣＧ投与後に回収した卵母細胞が２０個以上の対象、及びＧｎＲＨアゴニストによる最終的な卵胞成熟の誘発を受ける対象については、新鮮サイクルでの移植は行わず、代わりに胚盤胞を凍結保存する。

【0129】

卵巣反応不良のため誘発基準に達しなかった対象、又は回収した卵母細胞が３個以下の対象には、試験外で承認済みのゴナドトロピン製剤によるＡＲＴサイクルの投薬及び経済的支援を提供する。

【0130】

膣プロゲステロンインサート（プロゲステロン、ＥＮＤＯＭＥＴＲＩＮ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）１００ｍｇ、１日３回（ＴＩＤ）を、卵母細胞回収の翌日から黄体期サポートのために提供し、月経、βヒト絨毛性ゴナドトロピン（βｈＣＧ検査）陰性、妊娠損失、又は継続妊娠が示されるまで継続する。

【0131】

移植後１０～１４日目に血清βｈＣＧ検査を実施し、移植の５～６週後に経膣超音波検査により臨床的及び生体的妊娠を確認し、移植の８～９週後に経膣又は腹部超音波検査により継続妊娠を確認する。

【0132】

凍結保存サイクル
本試験は、調節卵巣刺激の開始から１２ヶ月以内に開始される凍結保存サイクルを対象としている。プログラムされたサイクル又は自然のサイクルが、任意の凍結保存されたサイクルのために選択され得る。

【0133】

プログラム凍結保存サイクルでは、エストラジオール（ＥＳＴＲＡＤＩＯＬ錠 ＵＳＰ、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．）２ｍｇＴＩＤ又は３ｍｇ １日２回（ＢＩＤ）（又は、１日用量６ｍｇが前サイクルで不十分であると示された場合、治験責任医師の判断により、３ｍｇＴＩＤ）の投与を月経開始から３日以内に開始する。エストラジオール処置の１０～１２日後、子宮内膜の厚さが８ｍｍ以上である場合、対象は、エストラジオール処置と併せて、次の５日以内に、５０ｍｇのプロゲステロン（ＰＲＯＧＥＳＴＥＲＯＮＥ注射 ＵＳＰ、Ｗｅｓｔ－ｗａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ又はＷａｔｓｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）の毎日の筋肉内（ＩＭ）注射を開始する。子宮内膜厚が基準を満たさない場合、超音波評価を７日以内に繰り返すことができる。プログラム凍結保存サイクルでは、加温と胚盤胞の生存及び再拡大の評価後、プロゲステロンの開始から６日目に１個又は２個の胚盤胞の移植を行う。少なくとも１つの良質な（すなわち、グレード３ＢＢ以上の）胚盤胞が利用可能な場合には、対象に１つの胚盤胞を移植し、良質な胚盤胞が利用できない場合には、１つ又は２つの胚盤胞を移植する。黄体期サポート（エストラジオール及びＩＭプロゲステロン）は、月経、βｈＣＧ検査陰性、妊娠損失、又は継続妊娠が確認されるまで継続して投与される。

【0134】

自然凍結保存サイクルは、対象による毎日の尿中ＬＨの監視と共に、月経開始の７日後に開始する。血清ＬＨによるＬＨサージが確認され（ローカル検査機関）、子宮内膜厚が８ｍｍ以上となった翌日、対象は、膣プロゲステロンインサート（プロゲステロン、ＥＮＤＯＭＥＴＲＩＮ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）１００ｍｇＴＩＤによる黄体期サポートを開始する。自然凍結保存サイクルでは、加温と胚盤胞の生存及び再拡大の評価後、ＬＨサージ＋７日目に、１個又は２個の胚盤胞の移植を行う。少なくとも１つの良質な（すなわち、グレード３ＢＢ以上の）胚盤胞が利用可能な場合には、対象に１つの胚盤胞が移植され、良質な胚盤胞が利用できない場合には、１つ又は２つの胚盤胞が移植される。黄体期サポート（膣プロゲステロン）は、月経、βｈＣＧ検査陰性、妊娠損失、又は継続妊娠が確認されるまで継続して投与される。

【0135】

最初の凍結保存サイクルにおいて子宮内膜厚８ｍｍ以上を達成できないと、サイクルは中止され、プログラムサイクルでは、１００ｍｇのＩＭプロゲステロン（ＰＲＯＧＥＳＴＥＲＯＮＥ注射 ＵＳＰ、Ｗｅｓｔ－ｗａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ又はＷａｔｓｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）を投与して消退出血を誘導する。その後の凍結保存サイクルでは、治験責任医師の判断で子宮内膜の厚さにかかわらず胚盤胞移植を行うことができる。

【0136】

プログラム凍結保存サイクル及び自然凍結保存サイクルのいずれにおいても移植の１０～１４日後に血清βｈＣＧ検査を実施し、移植の５～６週目に経膣超音波検査により臨床的及び生体的妊娠を確認し、移植の８～９週後に経膣又は腹部超音波検査により継続妊娠を確認する。

【0137】

本試験の完了後、対象は、ローカルガイドライン及び／又は規則にしたがって凍結保存胚盤胞を使用することを許される。

【0138】

新鮮サイクル又は調節卵巣刺激開始から１２ヶ月以内に開始された凍結保存サイクルで継続妊娠が得られた全対象を分娩まで追跡し、出生率に関する情報を収集する。さらに、大小の先天異常を含む新生児の健康に関するデータを、出生時、出生の４週後及び１年後に収集する。

【0139】

選択基準
１．治験に関連する手順の前に同意書に署名。
２．治験責任医師の判断により、良好な身体的・精神的健康状態にある。
３．３５～４２歳の閉経前の女性。対象は、同意書に署名した時点で少なくとも３５歳（３５回目の誕生日を含む）であり、無作為化の時点で４２歳以下（４３回目の誕生日の前日まで）でなければならない。
４．スクリーニング時の肥満度指数（ＢＭＩ）が１７．５～３８．０ｋｇ／ｍ^２（両端を含む）。
５．卵管性不妊症、原因不明の不妊症、子宮内膜症Ｉ／ＩＩ期と診断された不妊女性、又は男性因子不妊症と診断されたパートナーがあり、男性パートナー若しくは精子ドナーからの新鮮若しくは凍結精子を用いる体外受精（ＩＶＦ）及び／若しくは顕微授精（ＩＣＳＩ）に適格な不妊女性。
６．無作為化前の少なくとも６ヶ月間の不妊歴が確認されている（卵管性不妊症若しくは重度の男性因子不妊症の場合、又はドナー精子の使用が示されている場合は該当しない）。
７．２４～３５日（両端を含む）の定期的な月経周期。
８．スクリーニング時又はスクリーニング前１年以内の子宮卵管造影検査、子宮鏡検査又は生理食塩水注入超音波検査によって、子宮が予想される正常機能と一致していること（例えば、臨床的に妨害となる、任意の大きさの粘膜下筋腫又は直径３ｃｍを超える壁内筋腫と定義される子宮筋腫の証拠、ポリープ、妊娠の可能性の低下と関連する先天性の構造的異常がないこと）が確認されている。
９．スクリーニング時の経膣超音波検査で、両方の卵巣の存在と十分な視覚化が確認され、重大な異常（例えば、ゴナドトロピンの使用を禁忌とするような卵巣の腫大）の証拠がなく、付属器が正常である（例えば、卵管留水腫がない）ことが確認される。両方の卵巣は、卵母細胞回収のために接近可能でなければならない。
１０．早期卵胞期（周期２～４日目）の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の血清中濃度が１～１５ＩＵ／Ｌ（無作為化前３ヶ月以内に得られた結果）。
１１．スクリーニング時又はスクリーニング前６ヶ月以内の血清Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体検査陰性。
１２．この試験で得られた胚盤胞を用いた新鮮サイクル及び調節卵巣刺激の開始から１２ヶ月以内に開始された新鮮凍結保存サイクルに関する胚盤胞移植方針、すなわち、１つの胚盤胞の移植（良質な胚盤胞が入手可能な場合）又は１つ又は２つの胚盤胞の移植（良質な胚盤胞が入手できない場合）を受け入れる意志がある。
１３．日誌への記入、予定されている来院、及び出産の１年後までの新生児健康データの提供を含む治験手順を遵守する意志があり、且つそれを遵守することができる。

【0140】

除外基準
１．ＩＶＦ／ＩＣＳＩのための以前の複数回の調節卵巣刺激サイクル。
２．子宮内膜症ＩＩＩ～ＩＶ期（２０１２年改訂米国生殖医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（ＡＳＲＭ）分類による定義）。
３．無排卵の既往歴。
４．刺激１日目の無作為化前の経膣超音波検査で、１０ｍｍ以上の卵胞（嚢胞を含む）が１つ以上認められる。
５．反復流産（超音波による妊娠［子宮外妊娠を除く］確認後、妊娠２４週以前の、３回の連続した損失と定義）の既往歴。
６．本治験で授精に用いる精子の供給源に応じて、該当する場合、対象又は対象のパートナー／精子提供者の異常核型。パートナーの精子が使用され、精子の生成に重度の障害がある場合（濃度＜１００万／ｍＬ）、Ｙ染色体微小欠失がないことを含め、正常な核型が示されなければならない。
７．臨床的に重大な全身性疾患（例えば、インスリン依存性糖尿病）。
８．遺伝性又は後天性の血栓形成傾向。
９．活動性の動脈若しくは静脈の血栓塞栓症、又は重度の血栓性静脈炎、或いはこれらの事象の既往歴。
１０．内分泌異常又は代謝異常（下垂体、副腎、膵臓、肝臓又は腎臓）。但し、薬理学的にコントロールされている無症候性甲状腺機能低下症は除く。
１１．卵巣、乳房、子宮、副腎、下垂体又は視床下部の既知の腫瘍で、ゴナドトロピンの使用に禁忌を示す。
１２．腎機能又は肝機能の中等度又は重度の障害。
１３．スクリーニング時の臨床化学的検査、血液学的検査、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）若しくはプロラクチン、又はバイタルサインの異常所見で、治験責任医師により臨床的に重要と判断されたもの。
１４．現在授乳中である。
１５．診断未確定の腟の出血。
１６．無作為化前３年以内に認められた臨床的意義のある子宮頸部細胞診の異常値（臨床的意義が消失している場合を除く）。
１７．スクリーニング時の婦人科検査での所見で、ゴナドトロピン刺激が不可能である所見、又は妊娠の可能性の低下と関連する所見、例えば、先天性子宮異常若しくは子宮内避妊具の遺残など。
１８．妊娠（スクリーニング時及び無作為化の前に、尿妊娠検査が陰性であることが確認されなければならない）又は妊娠禁忌。
１９．現在活動性の骨盤内炎症性疾患。
２０．デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、メトホルミン、又は経口避妊薬、プロゲストゲン若しくはエストロゲン製剤によるサイクルプログラミングを含む、無作為化前の最終月経周期における不妊治療薬の使用。
２１．無作為化前の最終月経周期におけるホルモン製剤（甲状腺治療薬を除く）の使用。
２２．化学療法歴（妊娠性疾患を除く）又は放射線療法歴。
２３．現在又は過去（無作為化前の１年）にアルコール又は薬物を乱用。
２４．現在の（先月の）１週間当たり１４単位超のアルコールの摂取（１単位は、１２液量オンスのレギュラービール（５％アルコール）、５液量オンスのワイン（１２％アルコール）、又は１．５液量オンスの８０プルーフ蒸留スピリット（４０％アルコール）に相当する）。
２５．現在又は過去（無作為化前の３ヶ月）に１日１０本を超える喫煙習慣がある。
２６．本治験で使用される医薬品の有効成分又は賦形剤に対する過敏症。
２７．エストロゲン又はプロゲスチン化合物の使用を妨げる臨床症状。
２８．本治験への以前の参加。
２９．無作為化前の過去３ヶ月間における未登録の治験薬の使用。

【0141】

実施例２：生殖補助技術を受けている１８～３４歳の女性を対象に調節卵巣刺激におけるＦＥ ９９９０４９の有効性と安全性を調べる無作為二重盲検プラセボ対照並行群間比較多施設試験
用量選択
この患者集団に対する１２μｇのＦＳＨの選択の根拠は、実施例１の「用量選択」部で説明されている。本出願人らは、本試験が、投与プロトコルが安全性を維持しながら、卵母細胞の収量及び結果として得られる累積妊娠率の両方を最大にすることを示すであろうと予想する。このプロトコルはまた、ＧｎＲＨアゴニストトリガーとそれらの患者のための凍結胚移植のみのサイクルを用いて、高い反応を示す患者を治療するための組成物を提供する。

【0142】

方法論
本試験は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストプロトコルに従い、ＩＶＦ／ＩＣＳＩのための調節卵巣刺激を受けている１８～３４歳の対象における、ｒＦＳＨ製剤ＦＥ ９９９０４９の有効性及び安全性を評価する無作為二重盲検プラセボ対照並行群間比較多施設試験である。主要エンドポイントは、調節卵巣刺激開始から１２ヶ月以内に開始した新鮮サイクル及び凍結保存サイクル後の累積継続妊娠率である。したがって、試験は、新鮮サイクルとその後の凍結保存サイクルの両方の結果を追跡することによって、より完全な方法で単一の調節卵巣刺激サイクルの臨床的有効性を捕捉するように設計される。副次エンドポイントには、ＦＳＨ作用の薬力学的パラメータ、並びに新鮮サイクル及びその後の凍結保存サイクルからの調節卵巣刺激に関連する有効性及び安全性パラメータが含まれる。

【0143】

調節卵巣刺激及び新鮮サイクル
無作為化前９０日以内に、選択基準及び除外基準を遵守しているかどうか、対象をスクリーニングする。これらの基準は、選択基準３を除いて、実施例１と同様であり、この実施例２の試験では、患者は１８～３４歳の閉経前の女性である。対象は、同意書に署名した時点で少なくとも１８歳（１８回目の誕生日を含む）であり、無作為化の時点で３４歳以下（３５回目の誕生日の前日まで）でなければならない。月経周期の２～３日目に、対象をＦＥ ９９９０４９又はプラセボに対して１０：１の比率で無作為に割り付け、調節卵巣刺激を開始する。ＦＥ ９９９０４９及びプラセボは、プレフィルド注入ペンを用いて皮下に自己投与する。

【0144】

ＦＥ ９９９０４９による治療に割り付けられた対象には、開始用量１２μｇ／日を投与し、これを最初の４刺激日間固定する。卵巣の反応に基づき、用量は３μｇずつ調節し、増量は２日に１回以下の頻度で行い、且つ／又は減量は治験責任医師の判断により行う。最小１日用量は６μｇであり、最大１日用量は２４μｇである。プラセボに割り付けられた対象には、ＦＥ ９９９０４９を投与した場合と同じ値（用量）になるように注入ペンを調節する。対象にＦＥ ９９９０４９又はプラセボを最長２０日間投与することができる。なお（Ｃｏａｓｔｉｎｇ）、最終的な卵胞成熟の引き金となるＧｎＲＨアゴニストを除いて、早期の卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）を予防するドーパミンアゴニスト又はその他の薬物の使用は認められない。

【0145】

刺激期間中は、刺激１日目及び５日目、その後は少なくとも１日おきに経膣超音波検査により対象を観察する。主席卵胞が直径１４ｍｍ以上に達したなら、経膣超音波検査を毎日実施する。早発性黄体形成ホルモン（ＬＨ）サージを防ぐため、直径１０ｍｍ以上の卵胞が３個以上の対象には、刺激５日目にＧｎＲＨアンタゴニスト２５０μｇ（酢酸ガニレリクス、ＧＡＮＩＲＥＬＩＸ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ）を開始する。刺激５日目にこのＧｎＲＨアンタゴニスト基準を満たさなかった対象は少なくとも１日おきに観察を継続し、基準を満たしたとき／基準を満たしたならＧｎＲＨアンタゴニストを開始する。ＧｎＲＨアンタゴニストは刺激期間を通して継続される。最終的な卵胞成熟の誘発は、直径１７ｍｍ以上の卵胞が２個以上観察されたら直ちに行う。直径１２ｍｍ以上の卵胞が２０個未満の場合は、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ；ＮＯＶＡＲＥＬ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）１０，０００ＩＵを投与する。直径１２ｍｍ以上の卵胞が２０個以上あるか、血清エストラジオール濃度が３，０００ｐｇ／ｍＬ以上（ローカル検査機関）の場合、４．０ｍｇのＧｎＲＨアゴニスト（酢酸リュープロリド、ＬＥＵＰＲＯＬＩＤＥ ＡＣＥＴＡＴＥ、Ｓａｎｄｏｚ）を投与し、新鮮な胚盤胞移植を取り止める。８日間の刺激後、２０日目までに誘発基準に達しない可能性が高いと治験責任医師が判断した場合、サイクルを中止する。刺激の２０日後に誘発基準が満たされない場合、サイクルを中止する。

【0146】

卵母細胞回収は最終的な卵胞成熟誘発の３６時間（±２時間）後に行い、回収の４時間（±１時間）後にＩＶＦ又はＩＣＳＩにより卵母細胞を授精させる。レスキューＩＣＳＩは禁止する。受精及び胚発生を評価する。ｈＣＧによる最終的な卵胞成熟の誘発を受け、回収した卵母細胞が２０個未満の対象については、卵母細胞回収後５日目（胚盤胞期）に移植を実施する。全ての対象は、利用可能な最高品質の１つの胚盤胞の移植を受け、残りの胚盤胞はガラス化により凍結保存される。ｈＣＧ投与後に回収した卵母細胞が２０個以上の対象、及びＧｎＲＨアゴニストによる最終的な卵胞成熟の誘発を受ける対象については、新鮮サイクルでの移植は行わず、代わりに胚盤胞を凍結保存する。

【0147】

卵巣反応不良のため誘発基準に達しなかった対象、又は回収した卵母細胞が３個以下の対象には、試験外で承認済みのゴナドトロピン製剤によるＡＲＴサイクルの投薬及び経済的支援を提供する。

【0148】

膣プロゲステロンインサート（プロゲステロン、ＥＮＤＯＭＥＴＲＩＮ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）１００ｍｇ、１日３回（ＴＩＤ）を、卵母細胞回収の翌日から黄体期サポートのために提供し、月経、βヒト絨毛性ゴナドトロピン（βｈＣＧテスト）陰性、妊娠損失、又は継続妊娠が示されるまで継続する。

【0149】

移植後１０～１４日目に血清βｈＣＧ検査を実施し、移植の５～６週後に経膣超音波検査により臨床的及び生体妊娠を確認し、移植の８～９週後に経膣又は腹部超音波検査により継続妊娠を確認する。

【0150】

凍結保存サイクル
本試験は、調節卵巣刺激の開始から１２ヶ月以内に開始される凍結保存サイクルを対象としている。プログラムされたサイクル又は自然のサイクルが、任意の凍結保存されたサイクルのために選択され得る。

【0151】

プログラム凍結保存サイクルでは、エストラジオール（ＥＳＴＲＡＤＩＯＬ錠 ＵＳＰ、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．）２ｍｇＴＩＤ又は３ｍｇ １日２回（ＢＩＤ）（又は、１日用量６ｍｇが前サイクルで不十分であると示された場合、治験責任医師の判断により、３ｍｇＴＩＤ）の投与を月経開始から３日以内に開始する。エストラジオール処置の１０～１２日後、子宮内膜の厚さが８ｍｍ以上である場合、対象は、エストラジオール処置と併せて、次の５日以内に、５０ｍｇのプロゲステロン（ＰＲＯＧＥＳＴＥＲＯＮＥ注射 ＵＳＰ、Ｗｅｓｔ－ｗａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ又はＷａｔｓｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）の毎日の筋肉内（ＩＭ）注射を開始する。子宮内膜厚が基準を満たさない場合、超音波評価を７日以内に繰り返すことができる。プログラム凍結保存サイクルでは、加温と胚盤胞の生存及び再拡大の評価後、プロゲステロンの開始から６日目に利用可能な最良の品質の１個の胚盤胞の移植を行う。黄体期サポート（エストラジオール及びＩＭプロゲステロン）は、月経、βｈＣＧ検査陰性、妊娠損失、又は継続妊娠が確認されるまで継続して投与される。

【0152】

自然凍結保存サイクルは、対象による毎日の尿中ＬＨの監視と共に、月経開始の７日後に開始する。血清ＬＨによるＬＨサージが確認され（ローカル検査機関）、子宮内膜厚が８ｍｍ以上となった翌日、対象は、膣プロゲステロンインサート（プロゲステロン、ＥＮＤＯＭＥＴＲＩＮ、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）１００ｍｇＴＩＤによる黄体期サポートを開始する。自然凍結保存サイクルでは、加温と胚盤胞の生存及び再拡大の評価後、ＬＨサージ＋７日目に利用可能な最高品質の１個の胚盤胞の移植を行う。黄体期サポート（膣プロゲステロン）は、月経、βｈＣＧ検査陰性、妊娠損失、又は継続妊娠が確認されるまで継続して投与される。

【0153】

最初の凍結保存サイクルにおいて子宮内膜厚８ｍｍ以上を達成できないと、サイクルは中止され、プログラムサイクルでは、１００ｍｇのＩＭプロゲステロン（ＰＲＯＧＥＳＴＥＲＯＮＥ注射 ＵＳＰ、Ｗｅｓｔ－ｗａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ又はＷａｔｓｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）を投与して消退出血を誘導する。その後の凍結保存サイクルでは、治験責任医師の判断で子宮内膜の厚さにかかわらず胚盤胞移植を行うことができる。

【0154】

プログラム凍結保存サイクル及び自然凍結保存サイクルのいずれにおいても移植の１０～１４日後に血清βｈＣＧ検査を実施し、移植の５～６週目に経膣超音波検査により臨床的及び生体的妊娠を確認し、移植の８～９週後に経膣又は腹部超音波検査により継続妊娠を確認する。

【0155】

本試験の完了後、対象は、ローカルガイドライン及び／又は規則にしたがって凍結保存胚盤胞を使用することを許される。

【0156】

新鮮サイクル又は調節卵巣刺激開始から１２ヶ月以内に開始された凍結保存サイクルで継続妊娠が得られた全対象を分娩まで追跡し、出生率に関する情報を収集する。さらに、大小の先天異常を含む新生児の健康に関するデータを、出生時、出生の４週後及び１年後に収集する。

【0157】

実施例３－ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）は、国際公開第２０１３／０２０９９６号パンフレット及び国際公開第２００９／１２７８２６Ａ号パンフレットに開示される方法によって操作されたＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞株において発現される組換えＦＳＨである。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）の市販承認取得者は、Ｋａｙ Ｆｉｓｋｅｒｓ Ｐｌａｄｓ １１，２３００ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｓ，ＤｅｎｍａｒｋのＦｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａ／Ｓであり、ＵＫでは、Ｄｒａｙｔｏｎ Ｈａｌｌ，Ｃｈｕｒｃｈ Ｒｏａｄ，Ｗｅｓｔ Ｄｒａｙｔｏｎ，ＵＢ７ ７ＰＳ，ＵＫのＦｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能である。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）中の活性物質は、ホリトロピンデルタ（ＦＥ ９９９０４９）である。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）は、高度にシアリル化されており、α２，３シアリル化及びα２，６シアリル化が含まれ、全シアリル化の約８５～９０％がα２，３シアリル化であり、全シアリル化の約１０～１５％がα２，６シアリル化である。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）は、注射用の透明無色の溶液である。１ミリリットルの溶液は、各１ミリリットルの溶液中に３３．３マイクログラムのホリトロピンデルタを含有する。他の成分は、フェノール、ポリソルベート２０、Ｌ－メチオニン、硫酸ナトリウム十水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物、濃リン酸、水酸化ナトリウム及び注射用水である。

【0158】

参考文献
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【0159】

以下の番号付けされたパラグラフによって定義される組成物、使用のための組成物、使用及び方法（例えば、治療方法）が、上に開示されている：

【0160】

１．３５歳以上の患者の不妊治療に使用するための組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、１日当たり組換えＦＳＨ１５μｇの（例えば、開始）用量、又はそれに相当する（例えば、開始）用量で投与するためのものである組成物。

【0161】

２．３５歳以上の患者の不妊治療に使用するための組成物であって、１日当たり組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）１５μｇの（例えば、開始）用量、又はそれに相当する（例えば、開始）用量を含む組成物。

【0162】

３．１日当たり組換えＦＳＨ１５μｇの（例えば、開始）用量で投与するためのものである、パラグラフ１又はパラグラフ２に記載の使用のための組成物。

【0163】

４．３５歳以上の患者の不妊治療に使用するための組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、１日当たりＦＳＨ１５μｇの開始用量で投与するためのものであり、開始用量は治療の少なくとも１日目に（好ましくは、治療の少なくとも１日目及び２日目に、より好ましくは治療の１～４日目のそれぞれに）投与され、任意選択により、用量は（ｉ）その後の任意の治療日に最初の漸増用量増加として３μｇの組換えＦＳＨが増加され、且つ／又は（ｉｉ）その後の任意の治療日に最初の漸減用量減少として３μｇの組換えＦＳＨが減少される組成物。

【0164】

５．用量は、治療期間中、開始用量に維持される、パラグラフ４に記載の使用のための組成物。

【0165】

６．３μｇの組換えＦＳＨの最初の漸増用量増加に続いて、（ａ）前の用量変化の少なくとも２日後に、３μｇの組換えＦＳＨの少なくとも１回のさらなる漸増用量増加、及び／又は（ｂ）前の用量変化の少なくとも１日後に、３μｇの組換えＦＳＨの少なくとも１回の漸減用量減少が行われる、パラグラフ４に記載の使用のための組成物。

【0166】

７．３μｇの組換えＦＳＨの最初の漸減用量減少に続いて、（ａ）前の用量変化の少なくとも２日後に、３μｇの組換えＦＳＨの少なくとも１回の漸増用量増加、及び／又は（ｂ）前の用量変化の少なくとも１日後に、３μｇの組換えＦＳＨの少なくとも１回のさらなる漸減用量減少が行われる、パラグラフ４に記載の使用のための組成物。

【0167】

８．用量は、最大１日用量の２４μｇまで増量されるか、又は最小１日用量の６μｇまで減量される、パラグラフ４、６又は７に記載の使用のための組成物。

【0168】

９．３４歳以下であると特定された患者の不妊治療に使用するための組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、１日当たり組換えＦＳＨ１２μｇの（例えば、開始）用量、又はそれに相当する（例えば、開始）用量で投与するためのものである組成物。

【0169】

１０．３４歳以下であると特定された患者の不妊治療に使用するための組成物であって、１日当たり組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）１２μｇの（例えば、開始）用量、又はそれに相当する（例えば、開始）用量を含む組成物。

【0170】

１１．１日当たり組換えＦＳＨ１２μｇの（例えば、開始）用量で投与するためのものである、パラグラフ９又はパラグラフ１０に記載の使用のための組成物。

【0171】

１２．３４歳以下の患者の不妊治療に使用するための組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、１日当たり組換えＦＳＨ１２μｇの開始用量で投与するためのものであり、開始用量は治療の少なくとも１日目に（好ましくは治療の少なくとも１日目及び２日目に、より好ましくは治療の１～４日目のそれぞれに）投与され、任意選択により、用量は
（ｉ）その後の任意の治療日に最初の漸増用量増加として３μｇの組換えＦＳＨが増加され、且つ／又は
（ｉｉ）その後の任意の治療日に最初の漸減用量減少として３μｇの組換えＦＳＨが減少される組成物。

【0172】

１３．用量は、治療期間中、開始用量に維持される、パラグラフ１２に記載の使用のための組成物。

【0173】

１４．３μｇの組換えＦＳＨの最初の漸増用量増加に続いて、（ａ）前の用量変化の少なくとも２日後に、３μｇの組換えＦＳＨの少なくとも１回のさらなる漸増用量増加、及び／又は（ｂ）前の用量変化の少なくとも１日後に、３μｇの組換えＦＳＨの少なくとも１回の漸減用量減少が行われる、パラグラフ１２に記載の使用のための組成物。

【0174】

１５．３μｇの組換えＦＳＨの最初の漸減用量減少に続いて、（ａ）前の用量変化の少なくとも２日後に、３μｇの組換えＦＳＨの少なくとも１回の漸増用量増加、及び／又は（ｂ）前の用量変化の少なくとも１日後に、３μｇの組換えＦＳＨの少なくとも１回のさらなる漸減用量減少が行われる、パラグラフ１２に記載の使用のための組成物。

【0175】

１６．用量は、最大１日用量の２４μｇまで増量されるか、又は最小１日用量の６μｇまで減量される、パラグラフ１２、１４又は１５に記載の使用のための組成物。

【0176】

１７．不妊治療は、患者の年齢を決定するステップと、所定の年齢を有する患者に所定用量の組換えＦＳＨを投与するステップとを含む、パラグラフ１～１６のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0177】

１８．組換えＦＳＨは、α２，６シアリル化及びα２，３シアリル化を含み、任意選択により、総シアリル化の１％～５０％がα２，６シアリル化であり、総シアリル化の５０％～９９％がα２，３シアリル化である、パラグラフ１～１７のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0178】

１９．患者は、３０歳を超え、且つ／又は以前に少なくとも１サイクルの不妊治療に失敗したことがある、パラグラフ１～１８のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0179】

２０．不妊治療は、卵母細胞を回収し（例えば、採取し）；卵母細胞を受精させ（例えば、授精させ）；受精した卵母細胞の胚盤胞期に発達させることをさらに含む、パラグラフ１～１９のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0180】

２１．不妊治療は、採取された卵母細胞の受精後に得られた胚盤胞の質を評価することをさらに含む、パラグラフ２０に記載の使用のための組成物。

【0181】

２２．治療は、治療中に直径１２ｍｍ以上の卵胞を２０個以上有し、且つ／又は血清エストラジオール濃度が３，０００ｐｇ／ｍＬ以上である患者を特定することによって、患者の治療に対する過剰反応を監視するステップ、及び任意選択により、治療中に直径１２ｍｍ以上の卵胞を２０個以上有し且つ／又は血清エストラジオール濃度が３，０００ｐｇ／ｍＬ以上であると特定された患者に、ＧｎＲＨアゴニストを用量（例えば、４．０ｍｇ）投与することを含む、パラグラフ１～２１のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0182】

２３．不妊治療は、補助生殖技術（ＡＲＴ）を受けている排卵女性における新鮮胚及び／又は凍結保存胚移植後の複数の卵胞の発達及び妊娠のためである、パラグラフ１～２２のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0183】

２４．不妊治療は、累積効率の最適化及び／又は卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）のリスク低減のためである、パラグラフ１～２３のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0184】

２５．３５歳以上の女性患者の不妊を治療する方法であって、治療の開始１日目に、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を、１日当たりｒＦＳＨ１５μｇの用量又はそれに相当する用量で投与することを含む方法。

【0185】

２６．ｒＦＳＨは、治療の開始１日目に、１日当たりｒＦＳＨ１５μｇの用量で投与される、パラグラフ２５に記載の方法。

【0186】

２７．方法は
少なくとも１～４日間、１日当たり１５μｇの開始用量でｒＦＳＨを投与し、
任意選択により、その後の任意の日に、（ｉ）ｒＦＳＨの用量を漸増用量増加として３μｇ増加させるか、又は（ｉｉ）ｒＦＳＨの用量を漸減用量減少として３μｇ減少させることを含む、パラグラフ２５に記載の方法。

【0187】

２８．ｒＦＳＨの用量は、治療期間を通して、１日当たり１５μｇの開始用量に維持される、パラグラフ２７に記載の方法。

【0188】

２９．３μｇのｒＦＳＨの漸増用量増加に続いて、（ａ）前の漸増用量増加の少なくとも２日後に、３μｇのｒＦＳＨのさらなる漸増用量増加、又は（ｂ）前の漸増用量増加の少なくとも１日後に３μｇのｒＦＳＨの漸減用量減少が行われる、パラグラフ２７に記載の方法。

【0189】

３０．３μｇのｒＦＳＨの漸減用量減少に続いて、（ａ）前の漸減用量減少の少なくとも２日後に、３μｇのｒＦＳＨの漸増用量増加、又は（ｂ）前の漸減用量減少の少なくとも１日後に３μｇのｒＦＳＨのさらなる漸減用量減少が行われる、パラグラフ２７に記載の方法。

【0190】

３１．治療期間を通して、ｒＦＳＨの最大１日用量は２４μｇであり、最小１日用量は６μｇである、パラグラフ２７に記載の方法。

【0191】

３２．ｒＦＳＨは、α２，６シアリル化及びα２，３シアリル化を含む、パラグラフ２５に記載の方法。

【0192】

３３．総シアリル化の１％～５０％がα２、６シアリル化であり、総シアリル化の５０％～９９％がα２，３シアリル化である、パラグラフ３２に記載の方法。

【0193】

３４．総シアリル化の５％～２０％がα２、６シアリル化であり、総シアリル化の８０％～９５％が２，３シアリル化である、パラグラフ３２に記載の方法。

【0194】

３５．総シアリル化の５０％～８０％がα２、６シアリル化であり、総シアリル化の２０％～５０％が２，３シアリル化である、パラグラフ３２に記載の方法。

【0195】

３６．ｒＦＳＨを投与する前に、患者の年齢を決定することをさらに含む、パラグラフ２５に記載の方法。

【0196】

３７．卵母細胞を回収し、卵母細胞を受精させ、受精した卵母細胞を胚盤胞期に発達させ、任意選択により、胚盤胞の質を評価することをさらに含む、パラグラフ２５に記載の方法。

【0197】

３８．患者の治療に対する過剰反応を監視し、任意選択により、直径１２ｍｍ以上の卵胞を２０個以上有し、且つ／又は血清エストラジオール濃度が３，０００ｐｇ／ｍＬ以上であると特定された患者に、ＧｎＲＨアゴニストを投与することをさらに含む、パラグラフ２５に記載の方法。

【0198】

３９．患者は、以前に少なくとも１サイクルの不妊治療に失敗したことがある、パラグラフ２５に記載の方法。

【0199】

４０．累積効率の最適化及び／又はＯＨＳＳリスクの低減に有効である、パラグラフ２５に記載の方法。

【0200】

４１．不妊治療は、生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けている排卵女性における新鮮胚及び／又は凍結保存胚移植後の複数の卵胞の発達及び妊娠のためである、パラグラフ２５に記載の方法。

【0201】

４２．３４歳以下であると特定された女性患者の不妊を治療する方法であって、治療の開始１日目に、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を、１日当たりｒＦＳＨ１２μｇの用量又はそれに相当する用量で投与することを含む方法。

【0202】

４３．ｒＦＳＨは、治療の開始１日目に、１日当たりｒＦＳＨ１２μｇの用量で投与される、パラグラフ４２に記載の方法。

【0203】

４４．少なくとも１～４日間、１日当たり１２μｇの開始用量でｒＦＳＨを投与し、任意選択により、その後の任意の日に、（ｉ）ｒＦＳＨの用量を漸増用量増加として３μｇ増加させるか、又は（ｉｉ）ｒＦＳＨの用量を漸減用量減少として３μｇ減少させることを含む、パラグラフ４２に記載の方法。

【0204】

４５．ｒＦＳＨの用量は、治療期間を通して、１日当たり１２μｇの開始用量に維持される、パラグラフ４４に記載の方法。

【0205】

４６．３μｇのｒＦＳＨの漸増用量増加に続いて、（ａ）前の漸増用量増加の少なくとも２日後に、３μｇのｒＦＳＨのさらなる漸増用量増加、又は（ｂ）前の漸増用量増加の少なくとも１日後に３μｇのｒＦＳＨの漸減用量減少が行われる、パラグラフ４４に記載の方法。

【0206】

４７．３μｇのｒＦＳＨの漸減用量減少に続いて、（ａ）前の漸減用量減少の少なくとも２日後に、３μｇのｒＦＳＨの漸増用量増加、又は（ｂ）前の漸減用量減少の少なくとも１日後に３μｇのｒＦＳＨのさらなる漸減用量減少が行われる、パラグラフ４４に記載の方法。

【0207】

４８．治療期間を通して、ｒＦＳＨの最大１日用量は２４μｇであり、最小１日用量は６μｇである、パラグラフ４４に記載の方法。

【0208】

４９．ｒＦＳＨは、α２，６シアリル化及びα２，３シアリル化を含む、パラグラフ４２に記載の方法。

【0209】

５０．ｒＦＳＨは、α２，６シアリル化及びα２，３シアリル化を含み、総シアリル化の１％～５０％がα２，６シアリル化であり、総シアリル化の５０％～９９％がα２，３シアリル化である、パラグラフ４９に記載の方法。

【0210】

５１．総シアリル化の５％～２０％がα２、６シアリル化であり、総シアリル化の８０％～９５％が２，３シアリル化である、パラグラフ４９に記載の方法。

【0211】

５２．総シアリル化の５０％～８０％がα２、６シアリル化であり、総シアリル化の２０％～５０％が２，３シアリル化である、パラグラフ４９に記載の方法。

【0212】

５３．ｒＦＳＨを投与する前に、患者の年齢を決定することをさらに含む、パラグラフ４２に記載の方法。

【0213】

５４．卵母細胞を回収し、卵母細胞を受精させ、受精した卵母細胞を胚盤胞期に発達させ、任意選択により、胚盤胞の質を評価することをさらに含む、パラグラフ４２に記載の方法。

【0214】

５５．患者の治療に対する過剰反応を監視し、任意選択により、直径１２ｍｍ以上の卵胞を２０個以上有し、且つ／又は血清エストラジオール濃度が３，０００ｐｇ／ｍＬ以上であると特定された患者に、ＧｎＲＨアゴニストを投与することをさらに含む、パラグラフ４２に記載の方法。

【0215】

５６．患者は、３０歳を超え、且つ／又は以前に少なくとも１サイクルの不妊治療に失敗したことがある、パラグラフ４２に記載の方法。

【0216】

５７．累積効率の最適化及び／又はＯＨＳＳリスクの低減に有効である、パラグラフ４２に記載の方法。

【0217】

５８．不妊治療は、生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けている排卵女性における新鮮胚及び／又は凍結保存胚移植後の複数の卵胞の発達及び妊娠のためである、パラグラフ４２に記載の方法。

【0218】

５９．女性患者の不妊を治療する方法であって、
患者の年齢を決定し；
患者が３５歳以上である場合、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を１日当たりｒＦＳＨ１５μｇの開始用量で少なくとも１～４日間投与し；
患者が３４歳以下である場合、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を１日当たりｒＦＳＨ１２μｇの開始用量で少なくとも１～４日間投与し；
任意選択により、その後の任意の日に、（ｉ）ｒＦＳＨの用量を漸増用量増加として３μｇ増加させるか、又は（ｉｉ）ｒＦＳＨの用量を漸減用量減少として３μｇ減少させることを含み、
治療期間を通して、ｒＦＳＨの最大１日用量は２４μｇであり、最小１日用量は６μｇである方法。